特表 2022-509388 官能化されたアミノトリアジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-20

(54)【発明の名称】官能化されたアミノトリアジン

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20220113BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220113BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220113BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20220113BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220113BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20220113BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20220113BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20220113BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20220113BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04

A61P43/00 111

A61P11/00

A61P11/08

A61P29/00

A61P3/00

A61P13/12

A61P9/00

A61P37/08

A61P1/04

A61P37/06

A61P25/00

A61P35/00

A61K31/53

A61K31/5377

C07D401/14 CSP

C07D417/14

C07D413/14

C07D405/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021547894

(86)(22)【出願日】2019-10-23

(85)【翻訳文提出日】2021-06-22

(86)【国際出願番号】 EP2019078789

(87)【国際公開番号】W WO2020083957

(87)【国際公開日】2020-04-30

(31)【優先権主張番号】18202231.9

(32)【優先日】2018-10-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521177290

【氏名又は名称】リードエックスプロ アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ナイドハート， ヴェルナー

(72)【発明者】

【氏名】ビュッハー， デニス

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB01

4C063BB09

4C063CC44

4C063CC52

4C063CC62

4C063CC67

4C063CC72

4C063DD12

4C063DD44

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC64

4C086BC69

4C086BC73

4C086BC82

4C086BC85

4C086BC86

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA61

4C086ZA66

4C086ZA81

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB26

4C086ZC21

4C086ZC42

(57)【要約】

本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体の新規のアンタゴニストおよび該アンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびに喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺線維症、血管疾患、アレルギー性疾患、高血圧、網膜症、真性糖尿病、炎症性胃腸管障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、腎疾患、神経障害および特に癌などのＡ２Ｂ受容体の拮抗作用による改善を受けやすいことが知られている障害の治療および予防のためのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される［１個以上の］置換基によって任意に置換され、Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される）
またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、前記Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１置換基を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１置換基を表し、
Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、前記オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される［１個以上の］置換基によって任意に置換され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、前記ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される）
またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物。

【請求項2】

前記Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、前記ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲンおよびＣ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

前記Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノＣ_１～４_２アルキル、Ｃ１～Ｃ_４アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、前記オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

前記Ｒａが、

からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

前記Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシアルキルから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

前記Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシルから選択される、請求項３～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

前記Ｒ１が、水素、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_２ハロアルキルから選択され、
前記Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_２アルキ、およびハロゲンから選択され、
前記Ｒａが、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキル、およびＣ_１～Ｃ_２ハロアルキルから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、前記アリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキ、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される、請求項３～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

前記化合物が、
６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ，５－ジ（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）チアゾール－２－アミン、
４－クロロ－Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）チアゾール－２－アミン、
Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン、
Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン、
１－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル尿素、
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
４－クロロ－Ｎ－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）チアゾール－２－アミン、
Ｎ－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
１－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル尿素、
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（３－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
［５－［［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－３－イル］メタノール、
Ｎ－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル］－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－（６－メチル－３－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
［５－［［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］－２－ピリジル］メタノール、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－（６－メトキシ－３－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
１－（３－クロロフェニル）－３－［６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－５－（３－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］尿素、
１－［６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－５－（３－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－（４－メトキシフェニル）尿素、
１－［６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－５－（３－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－（２－モルホリノエチル）尿素、
１－（３－クロロフェニル）－３－［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］尿素、
１－［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－（４－メトキシフェニル）尿素、
１－［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－（２－モルホリノエチル）尿素、
Ｎ－（３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（３－エチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
１－シクロプロピル－３－［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］尿素、
Ｎ－［６－（２、２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－
トリアジン－３－アミン、
２－フルオロ－４－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝フェニル）メタノール、
２－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、
（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリミジン－２－イル）メタノール、
１－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル）エタン－１－オール、
３－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル）オキセタン－３－オール、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－［６－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
１－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
Ｎ－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－［３－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル］－１，２，４－トリアジン－３－アミンおよび
２－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－３－イル）プロパン－２－オールから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

医薬品として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

任意に薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。

【請求項12】

アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によって媒介される状態、障害、または疾患を治療する方法において使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

呼吸器疾患、炎症性閉塞性気道疾患、炎症性疾患、代謝疾患、腎疾患、血管疾患、アレルギー性疾患、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患、神経障害、および癌から選択される状態、障害または疾患を治療する方法において使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、前記Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１置換基を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１置換基を表し、
Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、前記オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、前記ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を製造する方法であって、
前記方法が、
（ｉ）式ＩＩの化合物

（式中、Ｒ１およびＡｒ／Ｈｅｔは、先に定義されたとおりである）を
式ＩＩＩの化合物
Ｒａ－Ｂｒ ＩＩＩ
（式中、Ｒａは、先に定義されたとおりである）と反応させること、または
（ｉｉ）式Ｖの化合物

（式中、Ｒ１およびＡｒ／Ｈｅｔは、先に定義されたとおりである）を
式ＶＩの化合物
Ｒａ－ＮＨ２ ＶＩ
（式中、Ｒａは、先に定義されたとおりである）と反応させることを含む、方法。

【請求項15】

式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、前記Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１置換基を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１置換基を表し、
Ｒａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、前記ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を製造する方法であって、
前記方法が、
（ｉ）式ＩＩの化合物

（式中、Ｒ１およびＡｒ／Ｈｅｔは、先に定義されたとおりである）を
式ＩＶの化合物
Ｒ’－ＮＨ２ ＩＶ
と、式ＩＩおよび式ＩＶの前記化合物（式中、Ｒ’は、先に定義されたとおりである）と尿素官能基を形成することができる試薬の存在下で、反応させること、または
（ｉｉ）式Ｖの化合物

（式中、Ｒ１およびＡｒ／Ｈｅｔは、先に定義されたとおりである）を
式ＶＩＩの化合物

（式中、Ｒ’は、先に定義されたとおりである）と反応させることを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体の新規のアンタゴニストおよび該アンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびに喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺線維症、血管疾患、アレルギー性疾患、高血圧、網膜症、真性糖尿病、炎症性胃腸管障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、腎疾患、神経障害および特に癌などのＡ２Ｂ受容体の拮抗作用による改善を受けやすいことが知られている障害の治療および予防のためのそれらの使用に関する。

【0002】

関連技術
本明細書における明らかに以前に公開された文書の列記または考察は、その文書が最新技術の一部であるか、または一般的知識であることの承認として必ずしも解釈されるべきではない。

【0003】

アデノシンは、血管拡張、疼痛、炎症を含む、多くの生理学的反応の内因性モジュレータである。アデノシン受容体は、Ｇ共役型シグナル伝達受容体に属し、異なる型のＧタンパク質に共役され、細胞内の様々なシグナル伝達経路を媒介する。アデノシン受容体は４つのサブタイプ、すなわちＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３の正常組織で広く発現する。Ａ２Ｂ受容体は、多くの異なる細胞型に見られるが、アデノシンに対する親和性が低いために、伝統的にＡ１、Ａ２Ａ、およびＡ３のサブタイプよりも誘発した関心が少ない。しかしながら、アデノシン、および、特にＡ２Ｂ受容体の関与は、インターロイキン分泌、Ｃａ^２＋動員、肝臓のグルコース調節、腫瘍血管形成、および心臓保護などのプロセスで実証されている。したがって、治療薬としてのアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストの可能性は、呼吸器疾患、代謝障害、腎疾患、中枢神経系に関連する障害および疾患、ならびに特に腫瘍学などの様々な適応症に対して最近示唆されている。

【0004】

したがって、アデノシン受容体経路は、癌および免疫癌療法における有望な治療標的とみなされ、アデノシンシグナル伝達は、癌細胞におけるアポトーシス、血管新生、転移および免疫抑制を調節すると考えられ、示されている（Ｄ．Ａｌｌａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．９５，３３３－３３９、Ａ．Ｂａｈｒｅｙｎｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３３，１８３６－１８４３、Ａ．Ｏｈｔａ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０３，１３１３２－１３１３７）。示されているように、Ａ２Ｂ受容体は、多くの異なる細胞型に見られるが、アデノシンに対する親和性が低いために、伝統的にＡ１、Ａ２Ａ、およびＡ３のサブタイプよりも誘発した関心が少ない。しかしながら、アデノシンの細胞外濃度は、低酸素性腫瘍微小環境で有意に増加し、Ａ２Ｂ受容体の活性化をもたらす可能性がある。近年、Ａ２Ｂと癌との間の関連が明らかになっている（Ｈ．Ｋａｓａｍａ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １５，５６３）。Ａ２Ｂの腫瘍促進活性は、Ａ２Ｂ欠損マウスにおいて最初に実証され、腫瘍成長が野生型対照物と比較して減少した。この効果は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の腫瘍内レベルの有意な減少および腫瘍浸潤性骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の制限量と関連していた（Ｓ．Ｒｙｚｈｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ Ｎ．Ｙ．Ｎ １０，９８７－９９５）。Ａ２Ｂは、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を産生することによって、肺癌、結腸癌および前立腺癌の腫瘍成長を誘導することがさらに見出されており、さらにＡ２Ｂは、腫瘍に対する炎症反応において役割を果たすことが知られている。さらに、Ａ２Ｂは、非プレニル化Ｒａｐ １Ｂ、細胞間接着を制御する低分子量ＧＴＰアーゼの蓄積により、浸潤および転移の広がりを支持する役割を果たすことが示されている（Ｅ．Ｎｔａｎｔｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．６，ｒａ３９）。最後に、Ａ２Ｂは、樹状細胞およびマクロファージの分化および機能の調節に関与し、腫瘍の免疫監視にとって重要である。Ａ２Ａ阻害剤は、細胞傷害性リンパ球のエフェクタ機能の強化、および腫瘍微小環境における免疫抑制細胞型の動員と極性化の予防など、免疫細胞機能の変調を通じて主に抗腫瘍効果を増強するという証拠がある。対照的に、データは、Ａ２Ｂの腫瘍促進効果が腫瘍内因性経路および宿主媒介性経路の両方を介して発生し、Ａ２Ｂが主に骨髄細胞を介して免疫抑制を誘導することを示唆する（Ｒ．Ｉａｎｎｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ Ｎ．Ｙ．Ｎ １５，１４００－１４０９）。

【0005】

Ａ２Ｂの高発現は、いくつかの癌の予後不良と関連付けられてきており、Ａ２Ｂの平均発現は、卵巣癌、肺癌、肝臓癌、口腔癌、結腸癌および前立腺癌を含む多様なヒト癌の隣接する正常組織と比較して増加することがわかった（Ｔ．Ｉｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３６，２０２３－２０２９）。重要なことに、Ａ２Ｂの発現レベルは、異なる卵巣癌および前立腺癌細胞株の４つのアデノシン受容体サブタイプの中で最も高かった（Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８，４８７５５－４８７６８）。選択的Ａ２ＢアゴニストＢＡＹ６０－６５８３はマウスの黒色腫の進行を増強し、選択的Ａ２ＢアンタゴニストＰＳＢ１１１５は黒色腫の成長を抑制した（Ｒ．Ｉａｎｎｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ Ｎ．Ｙ．Ｎ １５，１４００－１４０９）。口腔扁平上皮癌では、Ａ２Ｂ受容体が過剰発現し、そのサイレンシングが成長を阻害した（Ｈ．Ｋａｓａｍａ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １５，５６３）。多数のＡ２Ｂアンタゴニストが現在、特に腫瘍学で開発されているが、規制当局の承認を受けたものはまだない。

【0006】

呼吸器疾患に関連して、Ａ２Ｂ受容体は、肥満細胞、例えばＩＬ－４、ＩＬ－８、ＩＬ－１３、およびヒスタミンからの炎症促進性メディエータの産生および放出を媒介する。Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストで治療されたマウスは、未治療のマウスよりも肺の炎症、線維症が少なく、肺胞腔の拡大が大きく、インビボで肺の炎症を低減するＡ２Ｂアンタゴニストの可能性を実証している（Ｃ．－Ｘ．Ｓｕｎ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６，２１７３－２１８２）。このため、Ａ２Ｂアンタゴニストは、肺線維症、肺高血圧症（ＰＨ）、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息などの呼吸器疾患の治療における有望な治療剤と考えられる（Ｊ．Ｚａｂｌｏｃｋｉ，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１６，１３４７－１３５７）。

【0007】

その抗炎症および免疫抑制効果と一致し、代謝疾患に関連しているＡ２Ｂは、グルコース調節の様々な態様で見出されている。例えば、Ａ２Ｂアンタゴニストは、グルコースおよび脂肪代謝に影響を与えるＩＬ－６および他のサイトカインの産生を減弱させることによって、糖尿病マウス系統の炎症反応を低下させ、インスリン抵抗性を改善することが見出された（Ｒ．Ａ．Ｆｉｇｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６０，６６９－６７９）。加えて、Ａ２Ｂアンタゴニストは、マウスモデルでアルコール消費後の脂肪肝形成を予防することができることが証明された（Ｚ．Ｐｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｅｔｈａｎｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１９，５８２－５９４）。

【0008】

腎疾患に関連して、マウスモデルに関する研究は、Ａ２Ｂ阻害が、誘導された糖尿病性腎症および腎線維症から保護できることを示す。加えて、患者からの腎生検試料ならびに遺伝的および薬理学的手法はまた、慢性腎臓病（ＣＫＤ）および腎虚血の治療におけるＡ２Ｂ阻害の潜在的な役割を支持している（Ｙ．Ｓｕｎ，ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｈｅｍ．４）。

【0009】

中枢神経系におけるＡ２Ｂアンタゴニストの役割は、Ａ２Ａ阻害ほど注目されていない。しかしながら、Ａ２Ｂは、明確な抗パーキンソン病効果を示し、アルツハイマー病、脳虚血、脊髄損傷、薬物中毒および他の状態に関してより大きな興味の対象であるＡ２Ａ受容体と密接に関連している。アデノシンに対するＡ２Ｂ受容体の低い親和性は、アデノシンレベルがマイクロモル濃度まで上昇する病理学的条件下でのみ活性化されるため、それらが優れた治療標的を表す可能性があることを意味する（Ｐ．Ｐｏｐｏｌｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１２，ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ １１，６６４－６７４）。Ａ２Ｂ受容体のための安全かつ選択的なリガンドの利用可能性は、かかる仮説の調査を可能にするであろう。

【0010】

アミノトリアジン二重アデノシンＡ２Ａ、Ａ１受容体アンタゴニストは、ＷＯ２０１１／０９５６２５およびＷＯ２０１８／１３０１８４に開示されている。さらに、いくつかの他の化合物が、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、すなわち、特に、喘息の治療のためのピラジン誘導体（ＷＯ２００７／０１７０９６）、２－アミノピリジン誘導体（ＷＯ２０１６／１３５０４８）、アミノチアゾール（ＷＯ２００５／０７０９２６）、およびチエノウラシル誘導体（ＷＯ２０１６／１５０９０１、ＷＯ２０１８／０４１７７１、ＷＯ２０１８／０５４８４６）として示唆されている。

【0011】

多数のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストが現在開発されているが、規制当局の承認を受けたものはまだなく、したがって、Ａ２Ｂアデノシン受容体の新規のアンタゴニスト、特に他のアデノシン受容体サブタイプに関する選択的アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストが必要とされている。

【発明の概要】

【0012】

本発明は、式ＩのＡ２Ｂアデノシン受容体、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物の新規のアンタゴニスト、および特に癌の治療または予防における状態、障害、または疾患の治療または予防のための治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。さらに、本発明は、該化合物、中間体、ならびに該化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を含む薬学的組成物および医薬品の製造プロセス、加えて、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によって媒介される障害および疾患の予防または治療の方法のためのその使用を提供する。

【0013】

特に、本発明の式Ｉの化合物、ならびに、したがって、置換および官能化されたＮ－キャップアミノトリアジンは、特に、Ａ２Ａ、Ａ１、およびＡ３など他のアデノシン受容体サブタイプに関して、高度に選択的アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを表す。したがって、本発明の化合物は、特に、ある特定の癌において、異常に高いアデノシンＡ２Ｂ受容体シグナル伝達によって駆動される状態を寛解させる集中治療に比類なく適している。さらに、特定のＮ－キャップ置換および官能化は、それぞれ、溶解性、細胞透過性、および親油性などの特に好ましい特性をさらに提供し、その高いＡ２Ｂ受容体効力および選択性を維持しながら、特にＮ－キャップ機能性を通じてこれらの特性を調整することを可能にする。これに拘束されることなく、極性トリアジンコアとＮ－キャップとの間の相互作用により、その高いＡ２Ｂ受容体の効力および選択性を維持しながら、極性トリアジンコアとＮ－キャップ官能基の極性基との間のさらなる極性および非共有分子内結合の形成を調整することができると考えられる。かかる分子内水素結合、および例えば、孤立電子対トリアジンＮ相互作用に対する硫黄シグマホールは、例えば、溶解性および膜透過能力を改善するために有益である。結果として、本発明の化合物は、新たなクラスの有効な新しい治療薬を表す。

【0014】

したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物

、（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）
またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を提供する。

【0015】

したがって、別の態様では、本発明は式Ｉの化合物

、（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ｒａが、フェニルまたはヘテロアリールから選択され、該フェニルまたは該ヘテロアリールが、任意に、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、さらに好ましくは、該ヘテロアリールが、５または６員ヘテロアリールであり、また、さらに好ましくは、該５または６員ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）
またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を提供する。

【0016】

別の態様では、本発明は、医薬品として使用するための式Ｉの本発明の化合物を提供する。

【0017】

別の態様では、本発明は、任意に薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、式Ｉの本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。

【0018】

さらなる態様では、本発明は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によって媒介される状態、障害、または疾患を治療する方法において使用するための、式Ｉの本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を提供する。

【0019】

さらなる態様では、本発明は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の阻害によって改善される状態、障害、または疾患を治療する方法において使用するための、式Ｉの本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を提供する。

【0020】

さらなる態様では、本発明は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の拮抗作用による改善を受けやすい状態、障害、または疾患を治療する方法において使用するための、式Ｉの本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を提供する。

【0021】

別の態様では、本発明は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によって媒介される状態、障害、または疾患の治療のための医薬品の製造において、本発明に従う式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0022】

別の態様では、本発明は、本発明に従う治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によって媒介される状態、障害、または疾患を治療する方法を提供する。

【0023】

別の態様では、本発明は、呼吸器疾患、炎症性閉塞性気道疾患、炎症性疾患、代謝疾患、腎疾患、血管疾患、アレルギー性疾患、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患、神経障害、および癌から選択される状態、障害、または疾患を治療する方法において使用するための、式Ｉの本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を提供する。

【0024】

別の態様では、本発明は、呼吸器疾患、炎症性閉塞性気道疾患、炎症性疾患、代謝疾患、腎疾患、血管疾患、アレルギー性疾患、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患、神経障害、および癌から選択される状態、障害、または疾患の治療のための医薬品の製造において、本発明に従う式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0025】

別の態様では、本発明は、呼吸器疾患、炎症性閉塞性気道疾患、炎症性疾患、代謝疾患、腎疾患、血管疾患、アレルギー性疾患、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患、神経障害、および癌から選択される状態、障害、または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の式Ｉの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む。

【0026】

本発明のさらなる態様および実施形態は、この説明が続くにつれて明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0027】

別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。明確にするために、以下の定義は、例として、典型的には「Ｃ_１～Ｃ_８－」断片を使用することに留意されたい。かかる使用法は定義を目的としたものであり、これに限定されることを意図するものではない。より少ないまたはより多い数の炭素原子、例えば「Ｃ_１～Ｃ_４－」または「Ｃ_１～Ｃ_３－」類似体の定義は、それに準拠している。

【0028】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_８－アルキル」は、直鎖または分枝Ｃ_１～Ｃ_８－アルキルを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、直鎖もしくは分岐ペンチル、直鎖もしくは分岐ヘキシル、直鎖もしくは分岐ヘプチル、または直鎖もしくは分岐オクチルであり得る。好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_８－アルキルはＣ_１～Ｃ_４－アルキルである。

【0029】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_８－アルコキシ」は、直鎖または分枝Ｃ_１～Ｃ_８－アルコキシを指し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、直鎖もしくは分岐ペントキシ、直鎖もしくは分岐ヘキシルオキシ、直鎖もしくは分岐ヘプチルオキシ、または直鎖もしくは分岐オクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_８－アルコキシは、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシである。

【0030】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_８－ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンによって置換される直鎖または分岐Ｃ_１～Ｃ_８－アルコキシを指す。

【0031】

本明細書で使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指し、好ましくは、フッ素または塩素である。これは、対応して、ハロアルキルなどの他の意味と組み合わせたハロゲンにも適用される。

【0032】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_８－ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子によって置換される、上記の定義されるＣ_１～Ｃ_８－アルキルを指す。好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_８－ハロアルキルは、１、２または３個のフッ素または塩素原子によって置換されるＣ_１～Ｃ_４－アルキルである。好ましい例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、および２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。

【0033】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル」は、１個以上のアミノ（ＮＨ_２）基、好ましくは１、２または３個のアミノ（ＮＨ_２）基、最も好ましくは１個のアミノ（ＮＨ_２）基によって置換される、上記に定義されるＣ_１～Ｃ_８－アルキルを指す。

【0034】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル」は、同一または異なっていてもよい、上記に定義される２個のＣ_１～Ｃ_８－アルキル基によって置換される１個のアミノ（ＮＨ_２）基によって置換される、上記に定義されるＣ_１～Ｃ_８－アルキルを指す。好ましくは、該Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノ基の該置換は、該Ｃ_１～Ｃ_８－アルキルの末端にある。

【0035】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシル（ＯＨ）基、好ましくは１、２または３個のヒドロキシル（ＯＨ）基、最も好ましくは１個のヒドロキシル（ＯＨ）基によって置換される、上記に定義されるＣ_１～Ｃ_８－アルキルを指す。

【0036】

本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル」は、炭素原子によってカルボニル基に結合している、上記に定義されるＣ_１～Ｃ_８アミノアルキルを指す。

【0037】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式形態、典型的および好ましくは単環式形態を指し、かつ好ましくは３～８個の炭素原子、より好ましくは３～７個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の具体的および好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本明細書で使用される「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を含む単環式形態、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを指す。

【0038】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニルまたはナフチル、アントラニルまたはフェナントリルなどのＣ_６～Ｃ_１４単環式または多環式アリール、好ましくはＣ_６～Ｃ_１４単環式アリール、および最も好ましくはフェニルを指す。アリールラジカルが２個以上の置換基を有する場合、置換基は同一または異なっていてもよい。

【0039】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の芳香族複素環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５～１４員環系を指す。ヘテロアリールは、単一環または２個以上の縮合環であり得、少なくとも１個の環は、ヘテロ原子を含む。単環式ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、およびピラゾリルが挙げられる。

【0040】

本発明の好ましい実施形態では、該ヘテロアリールは、５または６員ヘテロアリールであり、さらに好ましくは、該５または６員ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択される。

【0041】

基が任意に置換されていると言われる場合、好ましくは任意に１～５個の置換基、より好ましくは任意に１～３個の置換基、また、さらに好ましくは任意に１または２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基が存在する。基が任意に置換されていると言われる場合、および該基の該任意の置換について２個以上の置換基が存在する場合、該２個以上の置換基は、同一または異なっているかのいずれかであり得る。

【0042】

本明細書で使用される「治療すること」、「治療」または「療法」という用語は、所望の生理学的効果を得る手段を指す。効果は、疾患または状態および／または疾患もしくは状態に起因する症状を部分的または完全に治癒することに関して治療的であり得る。この用語は、疾患または状態を阻害すること、すなわちその発生を阻止することまたは、疾患または状態の改善、すなわち疾患または状態の退行を引き起こすことを指す。

【0043】

本明細書で使用する場合、「疾患の治療に使用するための組成物」で使用する「使用するため」という用語は、対応する治療方法および対応する疾患の治療用医薬品の製造のための製剤の使用も開示するものとする。」

【0044】

「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている対象、好ましくはヒト対象の生物学的または医学的応答を引き出す化合物または本発明による薬学的組成物の量である。本明細書で使用される「治療的投与」という用語は、治療有効量の投与を指すべきである。

【0045】

したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）
またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を提供する。

【0046】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0047】

さらなる好ましい実施形態では、該Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0048】

さらなる好ましい実施形態では、該Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0049】

さらなる好ましい実施形態では、該Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0050】

さらなる好ましい実施形態では、該Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲンおよび、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0051】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲンおよび、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0052】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、フッ素およびメチルから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0053】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、フッ素およびメチルから選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0054】

さらなる他ならぬ実施形態では、該Ｒ１が、１または２個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、またはＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される。さらなる他ならぬ実施形態では、該Ｒ１が、１個のＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、またはＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される。さらなる他ならぬ実施形態では、該Ｒ１が、１、２、または３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルコキシアルキルから選択される。さらなる他ならぬ実施形態では、該Ｒ１が、１、２、または３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ヒドロキシアルキル、またはＣ_１～Ｃ_２アルコキシアルキルから選択される。さらなる他ならぬ実施形態では、該Ｒ１が、１、２、または３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、メチル、Ｃ_１－ハロアルキル、メトキシ、またはヒドロキシメチルから選択される。さらなる他ならぬ実施形態では、該Ｒ１が、１または２個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、またはＣ_１～Ｃ_４アルコキシアルキルから選択される。さらなる他ならぬ実施形態では、該Ｒ１が、１または２個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ヒドロキシアルキル、またはＣ_１～Ｃ_２アルコキシアルキルから選択される。さらなる他ならぬ実施形態では、該Ｒ１が、１または２個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、メチル、Ｃ_１－ハロアルキル、メトキシ、またはヒドロキシメチルから選択される。

【0055】

本明細書でＲ１をさらに説明するときに、Ｒ１置換基の数が特定されていない場合（したがって、例として、１～３個のＲ１、または１もしくは２個のＲ１）、Ｒ１への該参照は、１個のＲ１置換基のみを含む本発明の化合物を指すことに留意されたい。

【0056】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、該式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃにおける該Ｒ２のそれぞれが、１～３個の同一のまたは異なるＲ２置換基を表し、好ましくは、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシから選択される。

【0057】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、該式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃにおける該Ｒ２のそれぞれが、１または２個の同一のまたは異なるＲ２置換基を表し、好ましくは、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシから選択され、さらに好ましくは、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから選択される。

【0058】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、該式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃにおける該Ｒ２のそれぞれが、２個の同一のまたは異なるＲ２置換基を表し、好ましくは、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシから選択され、さらに好ましくは、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから選択される。

【0059】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、該式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃにおける該Ｒ２のそれぞれが、１個のＲ２置換基を表し、好ましくは、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシから選択され、さらに好ましくは、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから選択される。

【0060】

本明細書でＲ２をさらに説明するときに、Ｒ２置換基の数が特定されていない場合（したがって、例として、１～３個のＲ２、または１もしくは２個のＲ２）、Ｒ２への該参照は、１個のＲ２置換基のみを含む本発明の化合物を指すことに留意されたい。

【0061】

したがって、さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、かつＲ２が、１～３個の同一のまたは異なるＲ２置換基を表し、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシから選択され、好ましくは、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから選択される。

【0062】

したがって、さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、ハロゲン、シアノおよびＣ_１～Ｃ_８アルコキシから選択され、好ましくは、該Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノおよびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから選択される。

【0063】

本発明のさらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、式Ｉａの化合物

、（式中、Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシから選択され、好ましくは、該Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから選択される）である。

【0064】

本発明のさらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、式Ｉｂの化合物

、（式中、Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシから選択され、好ましくは、該Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから選択される）である。

【0065】

本発明のさらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、式Ｉｃの化合物

、（式中、Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシから選択され、好ましくは、該Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから選択される）である。

【0066】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_４アルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される。

【0067】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノＣ_１～_２アルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールおよび該ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0068】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールおよび該ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシアルキルから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0069】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキルＣ_１～Ｃ_２アミノアルキルならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールおよび該ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0070】

さらなる好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アミノアルキルならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールおよび該ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシアルキルから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0071】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_４アルキルならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールおよび該ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0072】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、ならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールおよび該ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0073】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、ならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールおよび該ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0074】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、ならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールおよび該ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0075】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、ならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0076】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、ならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0077】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、

からなる群から選択される。

【0078】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_４アルキルならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換される。

【0079】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_４アルキルならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から選択される１個の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換される。

【0080】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキルならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換される。

【0081】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキル、オキセタン、およびハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって置換されるオキセタンから選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0082】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、シクロプロピル、メチル置換シクロプロピル、ヒドロキシ置換オキセタン、メトキシ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＯＨ、ジメチルアミノメチル、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0083】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、シクロプロピル、メチル置換シクロプロピル、ヒドロキシ置換オキセタン、メトキシ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＯＨ、ジメチルアミノメチル、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0084】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、

からなる群から選択される。

【0085】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、アリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールが、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0086】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、アリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールが、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0087】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、アリール、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールが、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0088】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、アリール、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールが、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0089】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、メチル、フェニル、およびエチル－Ｎ－モルホリノから選択され、該フェニルが、Ｃおよびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0090】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、メチル、フェニル、およびエチル－Ｎ－モルホリノから選択され、該フェニルが、Ｃおよびメトキシから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される。

【0091】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒａが、

からなる群から選択される。

【0092】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシアルキルから選択される。

【0093】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシアルキルから選択される。

【0094】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、およびＣ_１～Ｃ_２ハロアルキルから選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、およびＣＦ_３から選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１が、水素、Ｆ、およびＣＦ_３から選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１が、水素、Ｆ、およびＣＨ_３から選択される。さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１が、Ｈである。

【0095】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１がＦであり、好ましくは、該Ｆが、トリアジン環への結合点に対してオルト位にある。

【0096】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１がＣＦ_３であり、好ましくは、該ＣＦ_３が、トリアジン環への結合点に対してメタ位にある。

【0097】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１がＣＨ_３であり、好ましくは、該ＣＨ_３が、トリアジン環への結合点に対してメタ位にある。

【0098】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、および水素から選択され、かつ該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、およびＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルから選択される置換基によって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、該Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲンおよび、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから選択される置換基によって任意に置換される。

【0099】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１が、Ｆ、ＣＦ_３、および水素から選択される。
Ｒａが、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、Ｆ、メチル、およびＣＦ_３から選択される置換基によって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、メチルであり、Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、Ｆおよびメチルから選択される置換基によって任意に置換される。

【0100】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ１が、水素、Ｆ、およびＣＦ_３から選択され、かつ該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ジアルキルアミノアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アミノアルキルから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシアルキルから選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、かつ該Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシアルキルから選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。

【0101】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物

（式中、該式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃにおける該Ｒ２のそれぞれが、１または２個の同一のまたは異なるＲ２置換基を表し、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから選択される）である。

【0102】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、該式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃにおける該Ｒ２のそれぞれが、１個のＲ２置換基を表し、Ｒ２が、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_４アルコキシから選択される。

【0103】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシルから選択される。

【0104】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、該式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃにおける該Ｒ２のそれぞれが、１または２個の同一のまたは異なるＲ２置換基を表し、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから選択される。

【0105】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、該式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃにおける該Ｒ２のそれぞれが、１個のＲ２置換基を表し、該Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから選択される。

【0106】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、該式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃにおける該Ｒ２のそれぞれが、１または２個の同一のまたは異なるＲ２置換基を表し、該Ｒ２が、各出現において独立して、水素、Ｆ、ヒドロキシメチル、およびメチルから選択される。

【0107】

さらに非常に好ましくは、該化合物が、式Ｉａ、式Ｉｂ、または式Ｉｃの化合物であり、該Ｒ２が、水素、Ｆ、およびメチルから選択される。

【0108】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａの化合物

、（式中、
該Ｒ１が、水素、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_２ハロアルキルから選択され、
該Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから選択され、かつ
該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、ならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキ、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される）である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａの化合物であり、該Ｒ１が、水素である。

【0109】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、式Ｉｂの化合物

、（式中、
該Ｒ１が、水素、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_２ハロアルキルから選択され、
該Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_２アルキ、およびハロゲンから選択され、
該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキルＣ_１～Ｃ_２ハロアルキル、ならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される）である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａの化合物であり、該Ｒ１が、水素である。

【0110】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉｂの化合物であり、該Ｒ２が、Ｆであり、好ましくは、該Ｆが、トリアジン環への結合点に対してオルト位にある。

【0111】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物は、式Ｉｃの化合物

、（式中、
該Ｒ１が、水素、ハロゲン、およびＣ_１～Ｃ_２ハロアルキルから選択され、
該Ｒ２が、水素、Ｃ_１～Ｃ_２アルキ、およびハロゲンから選択され、
該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_２ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、ならびにオキセタンおよびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個の置換基によって任意に置換され、該オキセタンおよび該アゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、およびＣ_１～Ｃ_２アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_２アルコキシから独立して選択される１個の置換基によって任意に置換される）である。さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、式Ｉａの化合物であり、該Ｒ１が、水素である。

【0112】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、
６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ，５－ジ（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）チアゾール－２－アミン、
４－クロロ－Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）チアゾール－２－アミン、
Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン、
Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン、
１－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル尿素、
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
４－クロロ－Ｎ－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）チアゾール－２－アミン、
Ｎ－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
１－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル尿素、
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（３－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
［５－［［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－３－イル］メタノール、
Ｎ－［３－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル］－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－（６－メチル－３－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
［５－［［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］－２－ピリジル］メタノール、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－（６－メトキシ－３－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
１－（３－クロロフェニル）－３－［６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－５－（３－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］尿素、
１－［６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－５－（３－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－（４－メトキシフェニル）尿素、
１－［６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－５－（３－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－（２－モルホリノエチル）尿素、
１－（３－クロロフェニル）－３－［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］尿素、
１－［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－（４－メトキシフェニル）尿素、
１－［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］－３－（２－モルホリノエチル）尿素、
Ｎ－（３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾル－５－イル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（３－エチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
１－シクロプロピル－３－［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］尿素、
Ｎ－［６－（２、２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－
トリアジン－３－アミン、
２－フルオロ－４－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝フェニル）メタノール、
２－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、
（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリミジン－２－イル）メタノール、
１－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル）エタン－１－オール、
３－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル）オキセタン－３－オール、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－［６－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
１－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オール、
Ｎ－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル］－１，２，４－トリアジン－３－
アミン、
Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－［３－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル］－１，２，４－トリアジン－３－アミンおよび
２－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－３－イル）プロパン－２－オールから選択される。

【0113】

さらなる非常に好ましい実施形態では、該化合物が、
６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ，５－ジ（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）チアゾール－２－アミン、
４－クロロ－Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）チアゾール－２－アミン、
Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン、
Ｎ－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン、
１－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル尿素、
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
４－クロロ－Ｎ－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）チアゾール－２－アミン、
Ｎ－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
Ｎ－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾル－５－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、
１－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル尿素、
（２－フルオロ－４－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝フェニル）メタノール、
２－（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール、
（５－｛［５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ｝ピリミジン－２－イル）メタノール、
Ｎ－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン、および
Ｎ－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－５－イル）－５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンから選択される。

【0114】

式Ｉの本発明の化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などのハロゲン化水素酸、ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、および酪酸などの脂肪族モノカルボン酸、乳酸酸、クエン酸、酒石酸、またはリンゴ酸などの脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸などのジカルボン酸、安息香酸、ｐ－クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、またはトリフェニル酢酸などの芳香族カルボン酸、ｏ－ヒドロキシ安息香酸、ｐヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸、または３－ヒドロキシナフタレン－２カルボキシル酸などの芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられる。これらの塩は、既知の塩形成手順によって式Ｉの化合物から調製することができる。

【0115】

酸性、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に当技術分野で周知のものなどの薬学的に許容される塩基と塩を形成することができ、好適なかかる塩としては、金属塩、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、もしくはカルシウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、またはエタノールアミン、ベンジルアミン、もしくはピリジンなどのアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンもしくは複素環塩基を有する塩が挙げられる。これらの塩は、既知の塩形成手順によって式Ｉの化合物から調製することができる。

【0116】

「水和物」は、１つ以上の水分子および本発明の化合物の会合体または複合体を指す。水和物は、化学量論的または非化学量論的であり得る。水和物の特に好ましい例としては、半水和物、一水和物、および二水和物が挙げられる。

【0117】

別の態様では、本発明は、医薬品として使用するための式Ｉの本発明の化合物を提供する。

【0118】

別の態様では、本発明は、任意に薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、式Ｉの本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。

【0119】

さらなる態様では、本発明は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によって媒介される状態、障害、または疾患を治療する方法において使用するための、式Ｉの本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を提供する。

【0120】

さらなる態様では、本発明は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の阻害によって改善される状態、障害、または疾患を治療する方法において使用するための、式Ｉの本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を提供する。

【0121】

さらなる態様では、本発明は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の拮抗作用による改善を受けやすい状態、障害、または疾患を治療する方法において使用するための、式Ｉの本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を提供する。

【0122】

別の態様では、本発明は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によって媒介される状態、障害、または疾患の治療のための医薬品の製造において、本発明に従う式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0123】

アデノシンＡ２Ｂ受容体活性化を阻害するそれらの能力のために、本発明による式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、または水和物は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によって媒介される状態、障害、および疾患の治療または予防において有用である。該状態、障害、または疾患は、特に、呼吸器疾患、炎症性閉塞性気道疾患、炎症性疾患、代謝疾患、腎疾患、血管疾患、アレルギー性疾患、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患、神経障害、および、特に、癌から選択される。したがって、本発明の化合物および薬学的組成物は、癌、特に、黒色腫および扁平上皮癌を含む卵巣癌、肺癌、肝臓癌、口腔癌、結腸癌、皮膚癌、および前立腺癌の治療において有用である。

【0124】

したがって、別の態様では、本発明は、本発明に従う治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によって媒介される状態、障害、または疾患を治療する方法を提供する。

【0125】

別の態様では、本発明は、呼吸器疾患、炎症性閉塞性気道疾患、炎症性疾患、代謝疾患、腎疾患、血管疾患、アレルギー性疾患、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患、神経障害、および癌から選択される状態、障害、または疾患を治療する方法において使用するための、式Ｉの本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を提供する。

【0126】

別の態様では、本発明は、呼吸器疾患、炎症性閉塞性気道疾患、炎症性疾患、代謝疾患、腎疾患、血管疾患、アレルギー性疾患、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患、神経障害、および癌から選択される状態、障害、または疾患の治療のための医薬品の製造において、本発明に従う式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0127】

別の態様では、本発明は、呼吸器疾患、炎症性閉塞性気道疾患、炎症性疾患、代謝疾患、腎疾患、血管疾患、アレルギー性疾患、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患、神経障害、および癌から選択される状態、障害、または疾患を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の式Ｉの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む。

【0128】

非常に好ましい実施形態では、該呼吸器疾患、炎症性閉塞性気道疾患、炎症性疾患、代謝疾患、腎疾患、血管疾患、アレルギー性疾患、炎症性胃腸管障害、自己免疫疾患、神経障害、または該癌は、肺線維症、肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、塵肺、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性鼻炎、腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、若年性糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性腎症、腎線維症、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、腎虚血、高血圧、網膜症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、卵巣癌、肺癌、肝癌、腎臓癌、直腸癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、結腸癌、皮膚癌、ならびに黒色腫および扁平上皮癌を含む前立腺癌から選択される。

【0129】

したがって、本発明の化合物および薬学的組成物は、炎症性または閉塞性気道疾患の治療において有用であり、その結果、例えば、気管支過敏症、リモデリング、または疾患の進行が減少する。本発明の化合物および薬学的組成物が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患としては、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆるタイプまたは起源の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、および細菌感染後に誘発される喘息が挙げられる。喘息の治療における予防効果は、対症療法の頻度または重症度の低下、肺機能の改善、または抗炎症（例えば、コルチコステロイド）もしくは気管支拡張療法などの他の対症療法の必要性の低下によって証明される。本発明の化合物および薬学的組成物が有用であるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患および状態としては、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、またはＣＯＬＤ）、ならびに気管支炎および塵肺が挙げられる。

【0130】

さらに、本発明の化合物および薬学的組成物は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎の治療において、ならびに結膜炎などの眼の炎症性疾患または状態の、またはアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼしている疾患の治療において有用である。

【0131】

さらに、本発明の化合物および薬物的組成物は、自己免疫反応が関与しているか、または自己免疫炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、および若年性糖尿病（真性糖尿病Ｉ型）を含む自己免疫成分を有する炎症性疾患の治療において有用である。

【0132】

本発明の化合物および薬学的組成物は、治療される障害の性質に応じて、任意の好適な経路によって、例えば、経口的に（シロップ剤、錠剤、カプセル、トローチ剤、徐放性調製物、速溶性調製物、ロゼンジなどとして）、局所的に（クリーム、軟膏剤、ローション、鼻噴霧またはエアロゾル、などとして）、注射によって（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、など）、または吸入によって（乾燥粉末、溶液、分散液などとして）投与され得る。

【0133】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の製造のためのプロセスを提供する。

【0134】

したがって、別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を製造する方法を提供し、
該方法は、式ＩＩの化合物

、（式中、Ｒ１およびＡｒ／Ｈｅｔは、先に定義されたとおりである）を
式ＩＩＩの化合物
Ｒａ－Ｂｒ ＩＩＩ
（式中、Ｒａは、先に定義されたとおりである）と反応させることを含む。

【0135】

したがって、さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ｒａが、フェニルまたはヘテロアリールから選択され、該フェニルまたは該ヘテロアリールが、任意に、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、さらに好ましくは、該ヘテロアリールが、５または６員ヘテロアリールであり、また、さらに好ましくは、該５または６員ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を製造する方法を提供し、
該方法は、式ＩＩの化合物

、（式中、Ｒ１およびＡｒ／Ｈｅｔは、先に定義されたとおりである）を
式ＩＩＩの化合物
Ｒａ－Ｂｒ ＩＩＩ
（式中、Ｒａは、先に定義されたとおりである）と反応させることを含む。

【0136】

本明細書で定義される該Ｒ１、Ｒ２を含むＡｒ／Ｈｅｔ、およびＲａの実施形態、好ましい実施形態、および非常に好ましい実施形態は、式Ｉの該化合物のこれらおよび記載されたすべての本発明の製造方法に適用されるものとする。

【0137】

したがって、該方法の好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換される。

【0138】

該本発明の方法は、バックワルドクロスカップリング反応を介して実施することができ、該バックワルドクロスカップリング反応は、典型的に、パラジウムプレ触媒ＸＰｈｏｓＰｄＧ２またはｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄＧ１および無水１，４－ジオキサン中の塩基としてのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを用いて、高温で、すなわち１２０℃で、任意にマイクロ波反応器内で行われる。

【0139】

したがって、該方法のさらなる好ましい実施形態では、式ＩＩの該化合物と式ＩＩＩの該化合物との該反応は、パラジウム触媒またはプレ触媒の存在下、および塩基の存在下である。当業者は、本発明の方法に使用可能なパラジウム触媒またはプレ触媒触媒および塩基を知っている。好ましくは、該パラジウム触媒またはプレ触媒は、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２またはｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄＧ１である。別の好ましい実施形態では、該塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。別の好ましい実施形態では、式ＩＩの該化合物と式ＩＩＩの該化合物との該反応は、８０～１４０℃の温度の溶媒中で行われ、好ましくは、該溶媒はジオキサンであり、好ましくは、該温度は１１０～１３０℃である。

【0140】

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される［１個以上の］置換基によって任意に置換される）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を製造する方法を提供し、
該方法は、式Ｖの化合物

、（式中、Ｒ１およびＡｒ／Ｈｅｔは、先に定義されたとおりである）を
式ＶＩの化合物
Ｒａ－ＮＨ２ ＶＩ
（式中、Ｒａは、先に定義されたとおりである）と反応させることを含む。

【0141】

本明細書で定義される該Ｒ１、Ｒ２を含むＡｒ／Ｈｅｔ、およびＲａの実施形態、好ましい実施形態、および非常に好ましい実施形態は、式Ｉの該化合物の本発明の製造方法に適用されるものとする。

【0142】

さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ｒａが、フェニルまたはヘテロアリールから選択され、該フェニルまたは該ヘテロアリールが、任意に、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換されるか、またはＲａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、さらに好ましくは、該ヘテロアリールが、５または６員ヘテロアリールであり、また、さらに好ましくは、該５または６員ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択される［１個以上の］置換基によって任意に置換される）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を製造する方法を提供し、
該方法は、式Ｖの化合物

、（式中、Ｒ１およびＡｒ／Ｈｅｔは、先に定義されたとおりである）を
式ＶＩの化合物
Ｒａ－ＮＨ２ ＶＩ
（式中、Ｒａは、先に定義されたとおりである）と反応させることを含む。

【0143】

本明細書で定義される該Ｒ１、Ｒ２を含むＡｒ／Ｈｅｔ、およびＲａの実施形態、好ましい実施形態、および非常に好ましい実施形態は、式Ｉの該化合物の本発明の製造方法に適用されるものとする。

【0144】

したがって、該方法の好ましい実施形態では、該Ｒａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択され、該フェニル、ピリジニル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル置換シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミノＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アミノアルキル、ならびにオキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンから選択される複素環から独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、該オキシラン、オキセタン、アジリジン、およびアゼチジンが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルコキシによって任意に置換される。

【0145】

該本発明の方法は、イソプロパノール（ＩＰＡ）などの溶媒中で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で、高温で、該化合物ＶおよびＶＩを反応させることによって実施することができる。代替的に、該本発明の方法は、当業者に知られているパラジウム触媒によるバックワルド型Ｃ－Ｎクロスカップリング反応によって実施することができる。

【0146】

したがって、該方法のさらなる好ましい実施形態では、式Ｖの該化合物と式ＶＩの該化合物との該反応は、金属触媒の存在下または塩基の存在下、好ましくは塩基の存在下である。該方法のさらなる好ましい実施形態では、式Ｖの該化合物中の該ハロゲンはヨウ素である。該方法のさらなる好ましい実施形態では、該塩基はＤＩＰＥＡである。別の好ましい実施形態では、式Ｖの該化合物と式ＶＩの該化合物との該反応は、６０～１４０℃の温度の溶媒中で行われ、好ましくは、該温度は７０～９０℃である。さらなる好ましい実施形態では、該溶媒はＩＰＡである。

【0147】

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ｒａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上の］置換基によって任意に置換される）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を製造する方法を提供し、
該方法は、式Ｖの化合物

、（式中、Ｒ１およびＡｒ／Ｈｅｔは、先に定義されたとおりである）を
式ＶＩＩの化合物

（式中、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）と反応させることを含む。

【0148】

本明細書で定義される該Ｒ１、Ｒ２を含むＡｒ／Ｈｅｔ、Ｒ’およびＲａの実施形態、好ましい実施形態、および非常に好ましい実施形態は、式Ｉの該化合物の本発明の製造方法に適用されるものとする。

【0149】

したがって、該方法の好ましい実施形態では、該Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択される。

【0150】

該本発明の方法は、１，４－ジオキサンなどの溶媒中で、高温で、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒、塩基としてのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの触媒を用いて、パラジウム触媒によるバックワルド型Ｃ－Ｎクロスカップリング反応によって実施することができる。

【0151】

代替的に、該本発明の方法は、当業者によって知られているＩＰＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、または塩化メチレンなどの溶媒中で、およびＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、室温または高温で、化合物ＶおよびＶＩＩの反応によって実施することができる。

【0152】

したがって、該方法のさらなる好ましい実施形態では、式Ｖの該化合物と式ＶＩＩの該化合物との該反応は、金属触媒もしくはプレ触媒の存在下または塩基の存在下、好ましくは塩基の存在下である。該方法のさらなる好ましい実施形態では、式Ｖの該化合物中の該ハロゲンはヨウ素である。該方法のさらなる好ましい実施形態では、式Ｖの該化合物と式ＶＩＩの該化合物との該反応は、塩基の存在下であり、該塩基は、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミン、好ましくはＤＩＰＥＡである。別の好ましい実施形態では、式Ｖの該化合物と式ＶＩの該化合物との該反応は、室温の温度、すなわち２０～２８℃、または高温、すなわち６０～１４０℃の温度の溶媒中で行われ、好ましくは、該温度は７０～１２０℃である。さらなる好ましい実施形態では、該溶媒は、ＩＰＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、または塩化メチレンから選択され、好ましくは該溶媒は、ＩＰＡである。

【0153】

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ｒａが、－ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物を製造する方法を提供し、
該方法は、式ＩＩの化合物

、（式中、Ｒ１およびＡｒ／Ｈｅｔは、先に定義されたとおりである）を
式ＩＶの化合物
Ｒ’－ＮＨ２ ＩＶ
と、式ＩＩおよびＩＶの該化合物と尿素官能基を形成することができる試薬の存在下で、反応させることを含み、
Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノから選択され、該アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_８アルキル－Ｎ－モルホリノが、独立して、ハロゲン、シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換され、式ＩＩおよびＩＶの該化合物と尿素官能基を形成することができる該試薬は、好ましくは、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン、およびトリホスゲンから選択され、さらに好ましくは、式ＩＩおよびＩＶの該化合物と尿素官能基を形成することができる該試薬は、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。

【0154】

本明細書で定義される該Ｒ１、Ｒ２を含むＡｒ／Ｈｅｔ、Ｒ’およびＲａの実施形態、好ましい実施形態、および非常に好ましい実施形態は、式Ｉの該化合物の本発明の製造方法に適用されるものとする。

【0155】

したがって、該方法の好ましい実施形態では、該Ｒ’が、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_１～Ｃ_４アルキル－Ｎ－モルホリノから選択される。

【0156】

該本発明の方法は、溶媒としてＴＨＦ中のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて実施することができる。ＣＤＩの代わりに、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンなどの尿素官能基の形成に適した他の試薬を使用することができる。

【0157】

したがって、該方法のさらなる好ましい実施形態では、式ＩＩの該化合物と式ＩＶの該化合物との該反応は、式ＩＩおよびＩＶの該化合物と尿素官能基を形成することができる試薬の存在下、ならびに塩基の存在下である。該方法のさらなる好ましい実施形態では、該塩基はＤＩＰＥＡである。別の好ましい実施形態では、式ＩＩおよびＩＶの該化合物と尿素官能基を形成することができる試薬の存在下での式ＩＩの該化合物と式ＩＶの該化合物との該反応は、溶媒中で行われ、好ましくは該溶媒は、ＴＨＦである。

【0158】

別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）を提供する。

【0159】

本明細書で定義される該Ｒ１、Ｒ２を含むＡｒ／Ｈｅｔの実施形態、好ましい実施形態、および非常に好ましい実施形態は、式ＩＩの本発明の化合物に適用されるものとする。

【0160】

式ＩＩの該化合物の非常に好ましい実施形態は、

から選択される。

【0161】

別の態様では、本発明は、式Ｖの化合物

（式中、
Ｒ１が、１～３個の同一のまたは異なるＲ１置換基を表し、該Ｒ１が、各出現において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１が、１または２個のＲ１を表し、さらに好ましくは、Ｒ１が、１個のＲ１を表し、
Ａｒ／Ｈｅｔが、ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルから選択され、該ピリジニル、フェニル、およびオキサゾリルが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_８ヒドロキシアルキル、およびＣ_１～Ｃ_８アルコキシアルキルから独立して選択される１個以上、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される）を提供し、
式ＩＩの該化合物の非常に好ましい実施形態は、Ｖ－１である。

【0162】

式Ｉの化合物の調製プロセスの詳細な説明
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次的または収束的合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示されている。得られた生成物の反応および精製を実施するために必要な技術は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基およびインデックスは、反対に示されない限り、本明細書で与えられる重要性を有する。より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応ステップに適切な反応条件は、当業者に知られている。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されないが、出発物質およびそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応ステップのシーケンスは、自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、もしくは以下に示す方法に類似した方法、実施例に記載の方法、または当技術分野で知られている方法のいずれかによって調製することができる。

【0163】

本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。

【0164】

したがって、本発明によるＲａ＝アリールまたはヘテロアリールを有する式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの適切なヘテロアリールまたは臭化アリールＲａＢｒとカップリングできる一般式ＩＩの化合物から出発して調製し、バックワルドクロスカップリング反応を介して、所望の一般式Ｉの化合物を得ることができる。該バックワルドクロスカップリング反応は、典型的に、パラジウムプレ触媒ＸＰｈｏｓＰｄＧ２またはｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄＧ１および無水１，４－ジオキサン中の塩基としてのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを用いて、高温で、すなわち１２０℃で、任意にマイクロ波反応器内で行われる（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ Ｓｃｉ．２０１３，４，９１６）。

【0165】

本発明による式ＩのＲａ＝－ＣＯＮＨＲ´を有する化合物は、溶媒としてのＴＨＦ中のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下での１，１′－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）での処理、および式ＩＶの適切なアミンＲ´ＮＨ２との中間体の後続反応を介して、ＩＩから調製することができる。ＣＤＩの代わりに、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンなどの尿素官能基の形成に適した他の試薬を使用することができる。

【0166】

代替的に、本発明の式Ｉの化合物は、スキーム２に概説されるように合成することができる。

【0167】

したがって、本発明による式ＩのＲａ＝アリールまたはヘテロアリールを有する化合物は、ハロ－トリアジンＶ、好ましくはＨａｌ＝ヨウ素、および一般式ＶＩの適切なアリールまたはヘテロアリールアミンとの反応によって、ＩＰＡなどの溶媒中およびＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を用いて、高温、すなわち８０℃で、調製することができる。

【0168】

代替的に、本質的にスキーム１に記載されているように、パラジウム触媒によるバックワルド型Ｃ－Ｎクロスカップリング反応によって達成することができる。

【0169】

本発明によるＲａ＝－ＣＯＮＨＲ´を有する式Ｉの化合物は、１，４－ジオキサンなどの溶媒中で、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒などの触媒、塩基としてのナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの触媒を用いて、高温、すなわち６０℃で、Ｖからのバックワルドカップリングおよび式ＶＩＩの対応する置換尿素によって調製することができる（Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ Ｓｃｉ．２０１３，４，９１６およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０，１３２，１５９１４）。

【0170】

式Ｉの化合物の調製のための出発物質として使用することができる、式ＩＩのアミノ－トリアジン中間体および式Ｖのハロ－トリアジン中間体は、スキーム３およびスキーム４に記載されるように調製することができる。

【0171】

したがって、スキーム３によれば、第１のステップにおいて、適切に置換されたエチルアリール－、ヘテロアリール－カルボキシレートＶＩＩＩは、例えば、塩基としてのＬｉＨＭＤＳを用いたアシル化反応において、およびＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で、置換４－メチルピリジンＩＸと反応され、ケトンＸを得る。式ＸＩの対応するジケトンへのその後の酸化は、ジメチルスルホキシド中の４８％水性臭化水素酸を用いて達成することができる（Ｍ．Ｂ．Ｆｌｏｙｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，５０２２－５０２７）。さらなる方法は、記載されているように、高温、すなわち９０℃での無水ＤＭＦ中の１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）触媒による好気性酸化を含む（Ｃ．Ｑｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１１，ｐ３８７－３９６）。代替的に、酸化はまた、当技術分野で知られているような二酸化セレンを用いて実施することができる（Ｎ．Ｒａｂｊｏｈｎ，Ｎ．Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．（Ｎ．Ｙ．）１９７６，２４，２６１）。

【0172】

その後のＸＩと重炭酸アミノグアニジンとの縮合は、２当量の酢酸の存在下で、エタノールなどの溶媒中で両方の成分を加熱することで達成することができる。得られた位置異性体を分取ＨＰＬＣによって分離して、式ＩＩの所望の化合物を得ることができる。分取ＨＰＬＣによって異性体を分離することが難しい場合、別のオプションは、後続の反応ステップで異性体混合物を使用し、反応シーケンスの後の段階で所望の異性体の分離を実行することである。好気性ＤＡＢＣＯ触媒酸化手順を使用する場合、ワンポット合成で酸化および閉環反応を実行することができる。

【0173】

一般式ＩＩのアミノ－トリアジン中間体を調製するための代替的なスキームをスキーム４に要約する。

【0174】

適切なアリール－、ヘテロリルメチルケトンＸＩＩから出発して、これらを６５℃の無水酢酸中の臭素で臭素化して、所望のジブロモメチル－ケトンＸＩＩを得る。続いて、無水ＴＨＦ中、高温、すなわち６５℃で過剰のモルホリン（すなわち４．２当量）と反応させ、続いて、酢酸の添加下でメタノール中の重炭酸アミノグアニジンを用いて７０℃で粗中間体を処理して、次いで式ＸＩＶのアミノ－トリアジンを得る。ＸＩＶの選択的臭素化は、ＤＭＦ中のＮＢＳで達成され、化合物ＸＶを提供する。次いで、ＸＶの一般式ＩＩの化合物への変換は、塩基として炭酸セシウム、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２を有する加熱下で、溶媒として１，４－ジオキサン／水（２：１）の混合物において、マイクロ波反応器内で、適切に置換されたピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステルＸＶＩで、鈴木カップリングを介して達成できる。

【0175】

式Ｉの化合物の調製に使用される一般式Ｖのハロ－トリアジンは、高温、すなわち６０℃でジヨードメタン中の亜硝酸イソアミルで処理すると、ｈａｌ＝ヨウ素の場合のように、ザントマイヤー反応によってＩＩから調製することができる。

【0176】

反応に使用される出発物質は、市販されているか、文献に知られているか、または実験の一部に記載されているかのいずれかである。式Ｉの化合物について定義された異なる基に応じて、一方の反応スキームが他方よりも好ましい場合がある。

【実施例】

【0177】

実施例１
好ましい式Ｉの化合物の合成
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、以下に記載されるように合成され、化合物１、２、３などと称され、したがって、アラビア数字により、または実施例１、２、３などの参照による。前述の定義は、本明細書で区別なく使用される。

【0178】

実施例１～６の合成：
表１は、本発明の好ましい化合物および実施例１～６をそれぞれ、その名称、構造、ＬＣＭＳおよびＮＭＲなどの特徴的なデータ、ならびにそれらが調製された中間体を列記する。

【0179】

６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの調製：
（中間体ＩＩ－１）：

ステップ１：２－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オンの合成：

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－メチルピリジン（２２．２ｇ、０．２００７ｍｏｌ）の冷却（－１０℃）溶液に、ニコチン酸メチル（２５ｇ、０．１８２４ｍｏｌ）、続いてＬｉＨＭＤＳ（１Ｍのヘキサン、２７３ｍＬ、０．２７３６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で注意深くクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄褐色の固体として２－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１４．５ｇ、３６．８％）を得た。ｍ／ｚ＝２１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0180】

ステップ２：１－（３－フルオロピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－３－イル）エタン－１，２－ジオン：

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１４．５ｇ、０．０６７１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化水素酸（４８％、３３ｍＬ、０．２０１３ｍｏｌ）を５５℃で添加した。３時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、反応物を水で希釈し、ｐＨ＝８に調整することによって固体Ｎａ_２ＣＯ_３を添加した。内容物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（３－フルオロピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－３－イル）エタン－１，２－ジオン（１１．５ｇ、７５．６％）を得た。ｍ／ｚ＝２３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0181】

ステップ３：６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－１）

エタノール（５０ｍＬ）中の１－（３－フルオロピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－３－イル）エタン－１，２－ジオン（１１．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．６ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）および重炭酸アミノグアニジン（７．４８ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。１６時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。次いで、粗製物質を、石油エーテル中の０～４５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、位置異性体を得た。位置異性体を分取ＨＰＬＣによって分離して、淡黄色の固体として、６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（１．４ｇ、１０％）を得た。ｍ／ｚ＝２６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0182】

ステップ４：バックワルドカップリングによる表１の実施例１～６の調製のための一般的な手順：
窒素雰囲気下、無水１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（１２０ｍｇ、０．４４７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化化合物（０．４４７７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０７．４ｍｇ、１．１１９２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３５．１ｍｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。１６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、反応を水（３５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物を得た。

【0183】

実施例７の合成
１－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル尿素

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－１）（１２０ｍｇ、０．４４７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１０８．７ｍｇ、０．６７１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．３４３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、次いでメチルアミン（１．１ｍＬ、２．２３８５ｍｍｏｌ）を添加し、溶封状態で７０℃に加熱した。１０時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物質を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体として、１－（６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル尿素を得た。ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）。

【0184】

実施例８～１３の合成：
表２は、本発明の好ましい化合物および実施例８～１３をそれぞれ、その名称、構造、ＬＣＭＳおよびＮＭＲなどの特徴的なデータ、ならびにそれらが調製された中間体を列記する。

【0185】

５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－２）の合成：

ステップ１：２，２－ジブロモ－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オンの合成：

無水酢酸中の１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（２０ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の溶液に、酢酸中の臭素（１０ｍｌ、０．１８８ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を６５℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。１６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、砕氷を含むビーカーに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、必要な生成物（３５ｇ、７９％）を得た。ｍ／ｚ＝２９６．９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0186】

ステップ２：５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの合成、

無水ＴＨＦ中の２，２－ジブロモ－１－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（３５ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（４２ｍｌ、０．４９８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をゆっくり６５℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して粗中間体を得、これを精製せずに次のステップに使用した。

【0187】

メタノール中の上記の粗製物の溶液に、重炭酸アミノグアニジン（１６ｇ、０．１１８ｍｏｌ）を添加し、続いて１５分かけて酢酸（２１ｍｌ、０．３５４ｍｏｌ）を滴下し、７０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、必要な生成物（４ｇ、１８％）を得た。ｍ／ｚ＝１９１．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0188】

ステップ３：６－ブロモ－５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの合成、

０℃で、ＤＭＦ中の５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ溶液としてＮＢＳ（５．５ｇ、．０３１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で撹拌し、反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。１６時間後、反応混合物を氷でクエンチし、得られた固体を濾過し、乾燥して、必要な生成物（４ｇ、７１％）を得た。ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0189】

ステップ４：５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－２）の合成：

窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン：水（２：１）中の６－ブロモ－５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（３ｇ ０．０１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３．７ｇ ０．０１６７ｍｏｌ）、炭酸セシウム（７ｇ ０．０２２ｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．６ｇ ０．００８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で埋め戻し、マイクロ波反応器で加熱した。１時間後、セライトを通して、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、必要な生成物（４００ｍｇ、１３％）を得た。ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

ステップ５：５－（２－フルオロフェニル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－３：

窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン：水（２：１）中の６－ブロモ－５－（２－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（１ｇ ０．００３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－ボロン酸、ピナコールエステル（１．２４ｇ ０．００５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ ０．０１１ｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３０ｍｇ ０．００３７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で埋め戻し、マイクロ波反応器で加熱した。１時間後、セライトを通して、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、必要な生成物（４００ｍｇ、３３％）を得た。ｍ／ｚ＝３３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0191】

ステップ６：バックワルドカップリングによる表２の実施例８～１３の調製のための一般的な手順：
窒素雰囲気下、無水１，４－ジオキサン中の５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－２）（０．１ｇ ０．３５ｍｏｌ）または５－（２－フルオロフェニル）－６－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－３）（０．１ｇ、０．３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、対応する臭化アリールまたはヘテロアリール（１．５当量）、ｔ－ブチルＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１プレ触媒（１０ｍｇ）、第三級ブトキシドナトリウム（０．０５７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃のマイクロ波反応器に加熱した。１時間後、セライトを通して、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、こうして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。

【0192】

実施例１４および１５の合成
表３は、本発明の好ましい化合物および実施例１４および１５をそれぞれ、その名称、構造、ＬＣＭＳおよびＮＭＲなどの特徴的なデータ、ならびにそれらが調製された中間体を列記する。

【0193】

５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－３－ヨード－１，２，４－トリアジン（中間体Ｖ－１）の合成：

５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－２）の代替的な合成：

ステップ１：１－（２－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オンの合成

－７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－メチルピリジン（１０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８０ｍＬ、１Ｍのヘキサン、０．０８３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ温度で撹拌させた。１５分後、ＴＨＦ中のメチル２－フルオロ安息香酸（７．２ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄褐色の油として、１－（２－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オン（１４ｇ、３６．８％）を得て、さらに精製することなく、次のステップへ採用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0194】

ステップ２：１－（２－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１，２－ジオンの合成

ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１－（２－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オン（１４ｇ、０．０６０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化水素酸（４８％、２８ｍＬ、０．１８０ｍｏｌ）を５５℃で添加した。１６時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ｐＨ＝８に調整することによって固体Ｎａ_２ＣＯ_３を添加した。内容物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（２－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１，２－ジオン（８ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0195】

ステップ３：５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１、２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－２）の合成

エタノール（５０ｍＬ）中の１－（２－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１，２－ジオン（８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）撹拌溶液に、酢酸（０．８ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）および重炭酸アミノグアニジン（４．８ｇ、０．０３５６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。１６時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、こうして得られた残留物を、石油エーテル中の０～４５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２３０～４００メッシュ）のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、淡黄色の固体として、必要な化合物（０．８ｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0196】

ステップ４：５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－３－ヨード－１，２，４－トリアジン（中間体Ｖ－１）の合成：

ジヨードメタン（１０ｍＬ）中の５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（０．５ｇ、０．００１７ｍｏｌ）撹拌溶液に、亜硝酸イソアミル（２．３ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を６０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。１６後、反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、残留物を、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、褐色のゴム状固体として、必要な化合物（０．２５ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0197】

ステップ５：表３の実施例１４および１５の調製のための一般的な手順：
ＩＰＡ（２ｍＬ）中の５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－３－ヨード－１，２，４－トリアジン（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、対応するアリールまたはヘテロアリールアミン（０．３７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。１６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（５０^＊４．６）５μ移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸 Ｂ：ＡＣＮ、流速：１．５ｍｌ／分を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。

【0198】

実施例１６の合成：
１－（５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－メチル尿素

窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中の５－（２－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－３－ヨード－１，２，４－トリアジン（中間体Ｖ－１）（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎメチル尿素（２８ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７２ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を６０℃に２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ分析によって監視し、次いで、セライトを通して、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（５０^＊４．６）５μ移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸 Ｂ：ＡＣＮ、流速：１．５ｍｌ／分を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５５－７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｑ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）。

【0199】

実施例１７の合成：
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン

６－（３－フルオロ－４－ピリジル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－４）の合成：

ステップ１：エチル２－オキソ－２－（（２－オキソプロピル）アミノ）アセテートの合成

無水トルエン（４００ｍｌ）中のアミノプロパン－２－オン塩酸塩（３５．０ｇ、０．３１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９８ｍｌ、０．７０２ｍｏｌ）を滴下した。エチル塩化オキサリル（４２ｍｌ、０．３８２ｍｏｌ）の溶液を４５℃で１５分かけて滴下した。次いで、反応混合物を２．５時間還流し、周囲温度でゆっくりと撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、内容物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、暗褐色の液体として表題化合物（２５ｇ、粗製物）を得た。粗製物を、さらに精製することなく次のステップへ採用した。

【0200】

ステップ２：エチル５－メチルオキサゾール－２－カルボキシレートの合成

無水トルエン（３００ｍＬ）中のエチル２－オキソ－２－（（２－オキソプロピル）アミノ）アセテート（２５ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（１３ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（２００ｍＬ）にゆっくり注いだ。内容物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、石油エーテル中の０～５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、褐色の油として表題化合物（７ｇ、３１％）を得た。

【0201】

ステップ３：２－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１－（５－メチルオキサゾール－２－イル）エタン－１－オンの合成

－７８℃で、無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－メチルピリジン（５．１ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中の１Ｍ）（４５ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いで、エチル５－メチルオキサゾール－２－カルボキシレート（７ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で撹拌し、反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で注意深くクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油として２－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１－（５－メチルオキサゾール－２－イル）エタン－１－オン（５ｇ、５０％）を得た。粗製物質を、さらに精製することなく、採用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0202】

ステップ４：６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（中間体ＩＩ－４）の合成：

ＤＭＦ中の２－（３－フルオロピリジン－４－イル）－１－（５－メチルオキサゾール－２－イル）エタン－１－オン（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＢＣＯ（１．０１ｇ、０．００９ｍｏｌ）、重炭酸アミノグアニジン（４．４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、および酢酸（１．３ｍｌ、０．０２２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却する周囲温度に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物をシリカゲル（２３０～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン中の０～５％メタノールで溶出して、その位置異性体５－（３－フルオロ－４－ピリジル）－６－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンを有する約１：１混合物中に所望の化合物（５００ｍｇ、１０％）を得た。淡黄色の固体、５００ｍｇ、１０％。混合物を次の反応ステップで直接使用した。

【0203】

ステップ５：Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの合成（実施例１７）

窒素雰囲気下、その位置異性体５－（３－フルオロ－４－ピリジル）－６－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（４００ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）を有する無水１，４－ジオキサン中の１：１の混合物６－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－（５－メチルオキサゾール－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの撹拌溶液に、１－フルオロ－３－ヨードベンゼン（３２６．４ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４２３ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（８０ｍｇ ０．１４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６０ｍｇ ０．０７０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、反応の進行をＴＬＣ分析によって監視した。１６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、こうして得られた残留物を、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ、移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９５：５）、移動相：Ｂ：ＡＣＮ、流速：１．５ｍｌ／分を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、淡黄色の固体として、位置異性体の混合物（２０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。２つの位置異性体を、カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８（１５０×１９ｍｍ）５μｍ、移動相：水／ＡＣＮ中の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム、流速：１．５ｍｌ／分を使用する逆相分取ＨＰＬＣで分離し、２つ異性体（Ｆ１：３．５ｍｇ）および（Ｆ２：３．１ｍｇ）を得た。異性体Ｆ１：Ｒｔ＝１．９０分。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ＝３６７．１。４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６：δ１１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｔ、Ｊ＝４．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１－７．４３（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。異性体Ｆ２：Ｒｔ＝１．９７分。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ＝３６７．１。４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ：δ８．５６（ｑ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｑ、Ｊ＝１．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１－７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０１－７．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。異性体Ｆ１よりもはるかに高い生物活性に基づいて、この異性体Ｆ２に暫定的に所望の構造を割り当てた。

【0204】

実施例１８～４８の合成
表４は、本発明のさらに好ましい化合物および実施例１８～４８をそれぞれ、その名称、構造、ならびに中間体およびそれらの調製のための手順を列記する。

【0205】

実施例２
好ましい式Ｉの化合物の生物活性
放射性リガンド結合アッセイ
４つすべてのアデノシン受容体（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３）について、濾過結合アッセイを実行した。放射性リガンド結合競合アッセイを、結合緩衝液、受容体膜抽出物、固定濃度のトレーサー、および増加する濃度の試験化合物を含む９６ウェルプレート（Ｍａｓｔｅｒ Ｂｌｏｃｋ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８６２０１）のウェルで２回行った。緩衝液成分の影響を排除するために、結合緩衝液は、４つすべての受容体に対して同じであり、５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のアジ化ナトリウム、５Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼが含まれる。非特異的結合は、２００倍過剰の低温競合物質との共インキュベーションによって決定された。すべての放射性リガンド結合実験において、試料を最終容量０．１ｍｌで２５℃で６０分間インキュベートし、次いでトレーサーの非特異的結合を制限するために２時間前処理したＵｎｉｆｉｌｔｅｒプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で濾過した。フィルタを０．５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＤＴＡ）で５回洗浄し、５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各フィルタに添加した。プレートをオービタルシェーカ上で室温で１５分間インキュベートし、次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）で１分間／ウェルでカウントした。

【0206】

Ａ１受容体の場合、アッセイを［^３Ｈ］－ＤＰＣＰＸおよびヒトＡ１受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞からの膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ ＦＡＳＴ－００１Ｂ）を使用して実行した。

【0207】

Ａ２Ａ受容体の場合、アッセイを［^３Ｈ］－ＮＥＣＡおよびヒトＡ２Ａ受容体でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞からの膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ ＦＡＳＴ－００２Ｂ）を使用して実行した。

【0208】

Ａ２Ｂ受容体の場合、アッセイを［^３Ｈ］－ＤＰＣＰＸおよびヒトＡ２Ｂ受容体でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から調製された膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ ＦＡＳＴ－００３Ｂ）を使用して実施した。

【0209】

Ａ３受容体の場合、アッセイを［^１２５Ｉ］－ＭＥＣＡおよびヒトＡ３受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞からの膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ ＦＡＳＴ－００４Ｂ）を使用して実施した。

【0210】

細胞内ｃＡＭＰアッセイ
２つのアッセイが用いられ、１つは、内因的に発現するＡ２Ｂ受容体を含むＨＥＫ２９３を使用し（以下ではｃＡＭＰアッセイ（ａ）と名付けられている）、もう１つは、組換えヒトＡ２Ｂ受容体を認識させるＨＥＫ２９３細胞を使用する（以下ではｃＡＭＰアッセイ（ｂ）と名付けられている）。

【0211】

ｃＡＭＰアッセイ（ａ）の場合：
生細胞でのリアルタイムｃＡＭＰアッセイは、ＥＰＡＣ－センサーを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞で実行された（Ｉ．Ｖｅｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２０，８４９－８５７）。ＨＥＫ２９３細胞は、Ａ２Ｂ受容体を天然に発現することが示されている（Ｓ－Ｈｉｎｚ ｅｔ ａｌ，，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．ｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２１０４，２４９，４２７）。

【0212】

それぞれ、式Ｉおよびアンタゴニストの好ましい化合物によるｃＡＭＰ阻害を本発明から試験するために、上記の細胞株における内因性Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ発現を利用した。アッセイを実行するために、細胞を８０μｌのアッセイ緩衝液中で室温で１５分間インキュベートした。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および７．５μｇ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを含むハンクス平衡塩類溶液（Ｇｉｂｃｏ）で構成された。すべてのｃＡＭＰアッセイは、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸプレートリーダーを使用して室温で実行された。ＦＲＥＴドナー（ｍＣｅｒｕｌｅａｎ）は４３０ｎｍで励起された。蛍光発光は、４８０ｎｍおよび５３０ｎｍで６５分間測定した（サイクル時間１．４５分）。刺激の前に、蛍光を１０分間測定した（ベースライン）。続いて、細胞を５μＭのＮＥＣＡ（５’－（Ｎ－エチルカルボキサミド）アデノシン、Ｔｏｃｒｉｓ、カタログ番号：３５９２０－３９－９）で刺激した。刺激の１０．１５分後に急激に化合物を増加する濃度（０～２００μＭ）で添加し、蛍光を４０分間記録した。各化合物の濃度を２回測定した。

【0213】

ＣＡＭＰアッセイ（ｂ）の場合：
抗生物質を含まない培地で試験前に増殖させた組換えヒトＡ２Ｂ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭのＥＤＴＡ）で穏やかに洗い流すことによって分離し、遠心分離によって回収し、アッセイ緩衝液（ＫＲＨ：１ｍＭのＩＢＭＸまたは２５μＭロリプラムで補充した、５ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＭｇＳＯ４、１２４ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭのグルコース、１．２５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．４５ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｇ／ｌのＢＳＡ）中で再懸濁した。

【0214】

用量反応曲線は、参照化合物と並行して実行された。１２μｌの細胞を６μｌの試験化合物と濃度を上げながら混合し、１０分間インキュベートした。その後、６μｌの参照アゴニストを、過去のＥＣ８０に対応する最終濃度で添加した。次いで、プレートを室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液を添加し、１時間インキュベートした後、ＨＴＲＦキットを使用して、製造元の仕様に従ってｃＡＭＰ濃度を推定した。

【0215】

表５は、ヒトＡ２Ｂ受容体に対する選択された化合物のインビトロ親和性データ対ヒトＡ２Ａ受容体に対する親和性を示し、ヒトＡ２Ａ受容体に対するヒトＡ２Ｂ受容体に対する高い選択性を示している。

【0216】

表６は、ヒトＡ１およびヒトＡ３受容体に対する選択した化合物のインビトロ親和性および活性データを示す（放射性リガンド結合アッセイ）。

【0217】

生物物理学的アッセイ：生物物理学的測定に使用されるＡ２ＢおよびＡ２Ａ受容体は、昆虫細胞におけるバキュロウイルス媒介性発現を使用して生成された。両方の受容体の発現コンストラクトには、受容体の熱安定性を高める点変異が含まれていた。熱安定化されたＡ２ＢおよびＡ２Ａ受容体は、中性洗剤（それぞれ、ＤＤＭおよびＤＭ）を使用して可溶化され、標準的な精製方法で精製された。Ａ２Ｂ受容体は、４０ｍＭのトリス－ＨＣｌ ｐＨ ７．４、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＤＤＭ、および０．００５％のＣＨＳを含む緩衝液で精製された。Ａ２Ａ受容体は、４０ｍＭのトリス－ＨＣｌ ｐＨ ７．４、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１５％のＤＭ、および０．００２％のＣＨＳを含む緩衝液で精製された。

【0218】

ＣＰＭ熱安定性アッセイ
本発明からの化合物は、ＣＰＭ熱安定性アッセイを使用して、Ａ２Ｂ／Ａ２Ａ受容体結合および安定化についてスクリーニングされた（Ａ．Ｉ．Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖ，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １６，３５１－３５９）。反応中のタンパク質濃度は１μＭであったが、ここに示すデータの化合物濃度は１０μＭであった。反応中のＣＰＭ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｄ３４６）の最終濃度は７．５μｇ／ｍｌであった。Ａ２Ｂ受容体の反応緩衝液は、４０ｍＭのトリス－ＨＣｌ ｐＨ ７．４、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＤＤＭ、および０．００５％のＣＨＳであった。Ａ２Ａ受容体の反応緩衝液は、４０ｍＭのトリス－ＨＣｌ ｐＨ ７．４、２００ｍＭのＮａＣｌ、および０．１５％のＤＤＭであった。結合を可能にするために、ＣＰＭ色素を添加する前に、化合物を精製受容体とともに氷上で３０分間インキュベートした。Ｒｏｔｏｒ－Ｇｅｎｅ Ｑ ｑＰＣＲ装置（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して測定を実行した。温度は２５℃～９０℃に上昇し、１分あたり６℃上昇した。ゲインは、参照として使用されたリガンドを含まないタンパク質である実行において、最初の試料に設定された。ＣＰＭ色素の結合を、３６５ｎｍの励起および４６０ｎｍの発光を使用して監視した。データは機器ソフトウェアで分析され、融解温度は各複製の平均として計算された（平均の複製は０．５℃以上で異ならなかった）。融解温度の上昇（ΔＴｍ）、すなわち各化合物の熱シフト値は、それぞれの化合物に結合した受容体の融解温度からアポ受容体の融解温度を差し引くことによって計算された。

【0219】

導波干渉法（ＷＧＩ）
Ａ２Ｂ受容体を用いたＷＧＩ実験は、ラベルのない表面バイオセンサーであるＷａｖｅ ｄｅｌｔａ機器（Ｃｒｅｏｐｔｉｘ ＡＧ）を使用して実行した。精製Ａ２Ｂタンパク質は、３５００～５０００ｐｇ／ｍｍ^２の間の典型的なレベルで、４ＰＣＰ－Ｎチップ上（Ｃｒｅｏｐｔｉｘ、疑似平面ＮＴＡ官能化ポリカルボキシレート表面）に固定化した。泳動用緩衝液は、は、２５ｍＭのトリス－ＨＣｌ ｐＨ ７．５、３５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＤＤＭ、および２％のＤＭＳＯであった。手順は、表面を平衡化および安定化させるために、４０回の起動サイクルから開始した。起動サイクルが実行されたら、様々な濃度の化合物（泳動用緩衝液で希釈し、速度論的特性に応じて調整）を、通常の会合時間１２０秒、解離時間２４０秒を有するマルチサイクル速度論的モードで注入した。ＤＭＳＯレベルを較正し、チップ上のタンパク質がとる不足量を推定するために、すべての実験に対してＤＭＳＯ較正（通常は１～３％のＤＭＳＯの５つの濃度）を実行した。データを、Ｃｒｅｏｐｔｉｘ Ｗａｖｅソフトウェア（Ｃｒｅｏｐｔｉｘ ＡＧ）で評価した。すべての最終シグナルは、参照チャネルへの同じ化合物濃度の注入とアクティブチャネル（タンパク質が固定化されている場合）への緩衝液注入で二重参照され、Ｋ_Ｄ値を取得するために１：１相互作用モデルに適合する。

【0220】

表７は、ΔＴｍとして表される活性を有する受容体安定化の生物物理学的ＣＰＭアッセイおよびＫｄとして表される動的結合親和性を有するＷＧＩアッセイにおける、ヒト熱安定化Ａ２Ｂ受容体を有する好ましい本発明の化合物の活性を示す。

【0221】

表８ａは、ＨＥＫ２９３細胞の機能的ｃＡＭＰ蓄積アッセイ（ｃＡＭＰアッセイ（ａ））における選択された分子の活性を示す。

【0222】

表８ｂは、ＨＥＫ２９３細胞の機能的ｃＡＭＰ蓄積アッセイ（ｃＡＭＰアッセイ（ｂ））における選択された分子の活性を示す。

【国際調査報告】