特表2022-511388トリウム－２２８及びその娘核を含む水溶液から鉛－２１２を生成する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-31
(54)【発明の名称】トリウム－２２８及びその娘核を含む水溶液から鉛－２１２を生成する方法
(51)【国際特許分類】
G21G 4/08 20060101AFI20220124BHJP
G01N 30/88 20060101ALI20220124BHJP
G01N 30/26 20060101ALI20220124BHJP
B01J 20/281 20060101ALI20220124BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20220124BHJP
A61K 51/00 20060101ALN20220124BHJP
【ＦＩ】
G21G4/08 G
G01N30/88 B
G01N30/26 A
B01J20/281 X
A61P35/00
A61K51/00 100
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021517761
(86)(22)【出願日】2019-09-17
(85)【翻訳文提出日】2021-05-24
(86)【国際出願番号】 FR2019052165
(87)【国際公開番号】W WO2020065180
(87)【国際公開日】2020-04-02
(31)【優先権主張番号】1858833
(32)【優先日】2018-09-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521125578
【氏名又は名称】オラノ・メッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】レミ・デュロー
(72)【発明者】
【氏名】ジュリアン・トルグ
【テーマコード（参考）】
4C084
【Ｆターム（参考）】
4C084AA12
4C084NA14
4C084ZB26
(57)【要約】
本発明は、非常に高い放射性純度の鉛－２１２を、トリウム－２２８及びその娘核を含む水溶液から生成する方法に関する。
応用：核医学、特に、癌治療のための標的アルファ放射線治療に有用な、鉛－２１２をベースとした放射性医薬品の製造。
応用：核医学、特に、癌治療のための標的アルファ放射線治療に有用な、鉛－２１２をベースとした放射性医薬品の製造。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ） トリウム－２２８及びその娘核が、第１のｐＨ値のｐＨ１とｐＨ１より大きい第２のｐＨ値のｐＨ２の間のｐＨを有する酸性水溶液中にある場合、トリウム及びラジウムに対して選択的に鉛を保持する第１の固定相（２０）を含む、第１のクロマトグラフィーカラム（１０）を用意する工程と、ｂ） 第１のクロマトグラフィーカラム（１０）に水溶液Ａ１を添加する工程であって、水溶液Ａ１が、ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨを有する工程と、
ｃ） ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨを有する酸性水溶液Ａ２で、第１の固定相（２０）を少なくとも１度洗浄する工程と、
ｄ） ｐＨ２より大きいｐＨを有する水溶液Ａ３で、鉛－２１２を第１の固定相（２０）から溶出させ、それにより鉛－２１２を含む水溶液Ａ４を得る工程と
を含む、水溶液Ａ１に存在する鉛－２１２を精製する工程と、次いで
ｅ） 第２のクロマトグラフィーカラム（４０）に水溶液Ａ４を添加する工程であって、第２のクロマトグラフィーカラム（４０）は、トリウム－２２８及びその娘核が、第１のｐＨ値のｐＨ３とｐＨ３より大きい第２のｐＨ値のｐＨ４の間のｐＨを有する酸性水溶液中にある場合、トリウム及びラジウムに対して選択的に鉛を保持する第２の固定相（５０）を含む工程と、
ｆ） ｐＨ３～ｐＨの間のｐＨを有する酸性水溶液Ａ５で、第２の固定相（５０）を少なくとも１度洗浄する工程と、
ｇ） ｐＨ４より大きいｐＨを有する水溶液Ａ６で、第２の固定相（５０）から鉛－２１２を溶出させる工程と
を含む、水溶液Ａ４に存在する鉛－２１２を精製する工程と
を含む連続的工程を含む、トリウム－２２８及びその娘核を含む酸性水溶液Ａ１から、鉛－２１２を生成するための方法。
【請求項2】
水溶液Ａ２が、水溶液Ａ１のｐＨより大きいｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
工程ｃ）が、水溶液Ａ２による第１の固定相（２０）の１度目の洗浄と、ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨであるが、水溶液Ａ２より大きいｐＨを有する水溶液Ａ２’による第１の固定相（２０）の２度目の洗浄とを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
水溶液Ａ３及びＡ６が、鉛錯化剤を含む水溶液である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
第１のクロマトグラフィーカラム（１０）が、互いに反対側の第１の末端及び第２の末端を有し、水溶液Ａ１及びＡ２が、第１のクロマトグラフィーカラム内を第１の末端から第２の末端へと循環しており、水溶液Ａ３が、第１のクロマトグラフィーカラム内を第２の末端から第１の末端へと循環している、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
工程ｄ）と工程ｅ）との間に、水溶液Ａ４を酸性化して、水溶液Ａ４のｐＨをｐＨ３～ｐＨ４の間の値にすることを更に含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
水溶液Ａ４の酸性化が、酸性水溶液Ａ７による第１の固定相（２０）の少なくとも１度の洗浄と、洗浄によって出た水溶液のすべて、又は一部を水溶液Ａ４に加えることとを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
水溶液Ａ５が、水溶液Ａ４のｐＨより大きいｐＨを有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程ｆ）が、水溶液Ａ５による第２の固定相（５０）の１度目の洗浄と、ｐＨ３～ｐＨ４の間のｐＨであるが、水溶液Ａ５より大きいｐＨを有する水溶液Ａ５’による第２の固定相（５０）の２度目の洗浄とを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
第２のクロマトグラフィーカラム（４０）が、互いに反対側の第１の末端及び第２の末端を有し、水溶液Ａ４及びＡ５が、第２のクロマトグラフィーカラム内を第１の末端から第２の末端へと循環しており、水溶液Ａ６が、第２のクロマトグラフィーカラム内を第２の末端から第１の末端へと循環している、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
第１及び／又は第２の固定相（２０、５０）が、水に対して非混和性の有機希釈剤において、好ましくは８個以上の炭素原子を有するアルコールにおいて、クラウンエーテルを含む溶液で含浸させた固体支持体を含む材料で作製される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
クラウンエーテルが、ジシクロヘキサノ－１８－クラウン－６、又はジベンゾ－１８－クラウン－６であり、シクロへキシル又はベンジル基が、１つ又は複数の直鎖又は分岐Ｃ１～Ｃ１２アルキル基で置換されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
クラウンエーテルが、４，４’（５’）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキサノ－１８－クラウン－６であり、有機希釈剤が、イソデカノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
水溶液Ａ１及びＡ４が、１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
水溶液Ａ２が、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
水溶液Ａ２が、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含み、工程ｃ）が、水溶液Ａ２による第１の固定相（２０）の１度目の洗浄と、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上０．５ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含む水溶液Ａ２’による第１の固定相（２０）の２度目の洗浄とを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
水溶液Ａ５が、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
水溶液Ａ５が、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含み、工程ｆ）が、水溶液Ａ５による第２の固定相（５０）の１度目の洗浄と、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上０．５ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含む水溶液Ａ５’による第２の固定相（５０）の２度目の洗浄とを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
水溶液Ａ３及びＡ６は、少なくとも５に等しく、多くとも９に等しいｐＨを有する、アンモニウム又はナトリウムのクエン酸塩、シュウ酸塩又は酢酸塩の水溶液である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
トリウム－２２８及びその娘核が、水溶液Ａ１中で放射平衡にある、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
工程ａ）の前に、トリウム－２２８及びその娘核が酸性水性相にある場合、選択的に鉛を保持する固定相を含むクロマトグラフィーカラム内で、水溶液Ａ１を循環させる工程と、クロマトグラフィーカラム内を循環していた水溶液Ａ１を収集する工程とを含む、水溶液Ａ１中に存在する鉛－２０８を除去する工程を更に含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ラジオアイソトープとしても知られる放射性同位元素の生成の分野に関する。
【0002】
より具体的には、トリウム－２２８及び子孫核種としても知られるその娘核を含む水溶液から、非常に高い放射性純度の鉛－２１２を生成することを可能にする方法に関する。
【0003】
この方法は、したがって、核医学での使用、特に、癌治療のための標的アルファ放射線治療での使用に適切な、鉛－２１２をベースとした放射性医薬品の製造に用途を見出す可能性がある。
【背景技術】
【0004】
鉛－２１２は、鉛の希少な放射性同位元素であり、数年の間、癌、特に、膵癌、卵巣癌、結腸癌、乳癌及び前立腺癌の、特に標的アルファ線治療としても知られる標的アルファ放射線治療による治療のための、有望な研究対象となっている。
【0005】
鉛－２１２はまた、医用画像用として、特にコンピュータ断層撮影とともに単一光子放射断層撮影による検査の実行用として関心を持たれていることが示されている、ラジオアイソトープの中の１つである。
【0006】
どちらの場合においても、鉛－２１２の使用は、鉛－２１２は、どちらも放射性医薬品の形状で、すなわち（標的アルファ線治療の場合）破壊されるべき細胞を、又は（医用画像の場合）抗体等の観察すべき細胞を、非常に特異的に標的にすることができる分子に、通常はキレート剤によって結合する生成物の形状で、患者に注入されることを意味している。
【0007】
このため、鉛－２１２は、極めて厳しい品質要件を満たさなければならず、特に放射性純度に関しては、理想的には、少なくとも９９．９５％に等しくするべきである。
【0008】
この点に関して、鉛－２１２等のラジオアイソトープの放射性純度という用語は、放射性壊変によってそれが得られる元のラジオアイソトープ、並びにその放射性壊変連鎖の一部ではない他のラジオアイソトープに対して、このラジオアイソトープが有する純度を示すが、それ自体の放射性壊変によって生じるラジオアイソトープ、すなわちその娘核に対して、このラジオアイソトープが有する純度を示すのではない。
【0009】
トリウム－２３２の放射性壊変又は崩壊連鎖を表す添付の図１に示すように、鉛－２１２は、トリウム－２３２の放射性系列に属し、その娘核種である。鉛－２１２はまた、この連鎖のトリウム－２３２と鉛－２１２の間に組み込まれている、トリウム－２２８及びラジウム－２２４の娘核種である。
【0010】
医療用の鉛－２１２を生成するために、すなわち上述の放射性純度要件を満たすために、国際ＰＣＴ出願ＷＯ第２０１３／１７４９４９号及びＷＯ第２０１７／０９３０６９号（以下、参照文献［１］及び［２］とする）は、
－ ラジウム－２２４が保持される固体媒体を含むジェネレータで、ラジウム－２２４の放射性壊変によって、鉛－２１２を生成する工程と、
－ 強酸性水溶液の形状で、鉛－２１２をジェネレータから抽出する工程と、
－ 液体クロマトグラフィーによって鉛－２１２を精製する工程と、
を含む方法を提示している。
－ ラジウム－２２４が保持される固体媒体を含むジェネレータで、ラジウム－２２４の放射性壊変によって、鉛－２１２を生成する工程と、
－ 強酸性水溶液の形状で、鉛－２１２をジェネレータから抽出する工程と、
－ 液体クロマトグラフィーによって鉛－２１２を精製する工程と、
を含む方法を提示している。
【0011】
このクロマトグラフィーは、強酸性で鉛を保持するが、この水溶液中に存在しやすい放射性不純物は保持しない固定相を含むクロマトグラフィーカラムに、強酸性水溶液を添加することによって実行され、次いで固定相を、同じく強酸性水溶液で洗浄し、カラムから前記放射性不純物を除去し、その時点までにｐＨが５～９の間の水溶液で鉛－２１２を溶出するが、これによって、鉛－２１２が精製された形状で回収できるようになる。
【0012】
参照文献［１］及び［２］に記載の方法による鉛－２１２の生成は、ラジウム－２２４が前もって生成されていることを要求する。
【0013】
ジェネレータは、通常は、固体固定相を含む液体クロマトグラフィーカラムであり、固体固定相上に親ラジオアイソトープが選択的に保持され、定期的に液相で洗浄され、それにより親ラジオアイソトープの放射性壊変によって、このカラムに形成する娘核ラジオアイソトープを溶出させることが可能になる。
【0014】
ジェネレータの固定相が、特定の金属元素に対して持たなければならない親和性を考慮して、ラジウム－２２４及び鉛－２１２のジェネレータでそれぞれ使用される固定相が、互いに異なるだけでなく、鉛－２１２を精製するために参照文献［１］及び［２］で使用する固定相材料とも異なる固定相材料からなることが理解される。
【0015】
しかし、鉛－２１２の生成を簡略化するために、同様に、その費用を低減するために、異なるジェネレータの数と、現在この生成に使用されている固定相材料の数との両方を低減できることが望ましいだろう。
【0016】
更に、各ジェネレータは、理論上、このジェネレータの固定相上に固定される親ラジオアイソトープの量が、満足な収率を有する娘核ラジオアイソトープの生成を確保するのに十分である限り、使用することができる。
【0017】
しかし実際には、親ラジオアイソトープを固定相に長時間保つと、放射線分解によるこの固定相の漸進的な分解を引き起こし、親ラジオアイソトープを保持するための固定相の能力に徐々に影響を及ぼして、このラジオアイソトープのリークが出現し、これらのリークの出現を防ぐために、ジェネレータの定期的な整備を実施しなければならなくなり、このような整備にも関わらず、ジェネレータを早期に廃棄する結果となることがわかった。しかし、この場合も、この早期の廃棄は、鉛－２１２の生成費用の増加の一因となる。
【0018】
上記を考慮して、本発明者らは、参照文献［１］及び［２］で得られた鉛－２１２の放射性純度に匹敵する放射性純度を有するが、それよりも顕著に低い費用で、顕著にこの生成の整備を低減することによって、鉛－２１２を生成することを可能にする方法を提供することを、自らの目的とした。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0019】
【特許文献1】国際ＰＣＴ出願ＷＯ第２０１３／１７４９４９号
【特許文献2】国際ＰＣＴ出願ＷＯ第２０１７／０９３０６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0020】
本発明の目的は、正確にはトリウム－２２８及びその娘核を含む酸性水溶液Ａ１から、鉛－２１２を生成するための、これらの要件を満たす方法を提示することである。
【課題を解決するための手段】
【0021】
この方法は、
ａ） トリウム－２２８及びその娘核が、第１のｐＨ値のｐＨ１とｐＨ１より大きい第２のｐＨ値のｐＨ２の間のｐＨを有する酸性水溶液中にある場合、トリウム及びラジウムに対して選択的に鉛を保持する第１の固定相を含む、第１のクロマトグラフィーカラムを用意する工程と、
ｂ） 第１のクロマトグラフィーカラムに水溶液Ａ１を添加する工程であって、水溶液Ａ１が、ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨを有する工程と、
ｃ） ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨを有する酸性水溶液Ａ２で、第１の固定相を少なくとも１度洗浄する工程と、
ｄ） ｐＨ２より大きいｐＨを有する水溶液Ａ３で、鉛－２１２を第１の固定相から溶出させ、それにより鉛－２１２を含む水溶液Ａ４を得る工程と
を含む、水溶液Ａ１に存在する鉛－２１２を精製する工程と、次いで
ｅ） 第２のクロマトグラフィーカラムに水溶液Ａ４を添加する工程であって、第２のクロマトグラフィーカラムは、トリウム－２２８及びその娘核が、第１のｐＨ値のｐＨ３とｐＨ３より大きい第２のｐＨ値のｐＨ４の間のｐＨを有する酸性水溶液中にある場合、トリウム及びラジウムに対して、選択的に鉛を保持する第２の固定相を含む工程と、
ｆ） ｐＨ３～ｐＨ４の間のｐＨを有する水溶液Ａ５で、第２の固定相を少なくとも１度洗浄する工程と、
ｇ） ｐＨ４より大きいｐＨを有する水溶液Ａ６で、第２の固定相から鉛－２１２を溶出させる工程と
を含む、水溶液Ａ４に存在する鉛－２１２を精製する工程とを含む。
ａ） トリウム－２２８及びその娘核が、第１のｐＨ値のｐＨ１とｐＨ１より大きい第２のｐＨ値のｐＨ２の間のｐＨを有する酸性水溶液中にある場合、トリウム及びラジウムに対して選択的に鉛を保持する第１の固定相を含む、第１のクロマトグラフィーカラムを用意する工程と、
ｂ） 第１のクロマトグラフィーカラムに水溶液Ａ１を添加する工程であって、水溶液Ａ１が、ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨを有する工程と、
ｃ） ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨを有する酸性水溶液Ａ２で、第１の固定相を少なくとも１度洗浄する工程と、
ｄ） ｐＨ２より大きいｐＨを有する水溶液Ａ３で、鉛－２１２を第１の固定相から溶出させ、それにより鉛－２１２を含む水溶液Ａ４を得る工程と
を含む、水溶液Ａ１に存在する鉛－２１２を精製する工程と、次いで
ｅ） 第２のクロマトグラフィーカラムに水溶液Ａ４を添加する工程であって、第２のクロマトグラフィーカラムは、トリウム－２２８及びその娘核が、第１のｐＨ値のｐＨ３とｐＨ３より大きい第２のｐＨ値のｐＨ４の間のｐＨを有する酸性水溶液中にある場合、トリウム及びラジウムに対して、選択的に鉛を保持する第２の固定相を含む工程と、
ｆ） ｐＨ３～ｐＨ４の間のｐＨを有する水溶液Ａ５で、第２の固定相を少なくとも１度洗浄する工程と、
ｇ） ｐＨ４より大きいｐＨを有する水溶液Ａ６で、第２の固定相から鉛－２１２を溶出させる工程と
を含む、水溶液Ａ４に存在する鉛－２１２を精製する工程とを含む。
【0022】
２つの固定相のみを使用し、ラジウム－２２４のジェネレータも鉛－２１２のジェネレータも使用せずに、非常に高い放射性純度の鉛－２１２を含む水溶液が、以上により得られる。
【0023】
上記及び下記で、トリウム－２２８の“娘核”という用語は、図１に示すトリウム－２３２の壊変連鎖において、トリウム－２２８から下流に組み込まれているすべてのラジオアイソトープ（すなわちラジウム－２２４、ラドン－２２０、ポロニウム－２１６、鉛－２１２、ビスマス－２１２、タリウム－２０８及びポロニウム－２１２）並びに鉛の安定同位元素であり、この連鎖を終了させる鉛－２０８を指す。
【0024】
更に、“．．．～．．．”、“．．．～．．．の範囲”、及び“．．．～．．．の間”という表現は、同等であり、境界が含まれていることを示す。
【0025】
本発明によると、第１及び第２の固定相は、同一又は異なる材料から作製でき、これらの材料が、特定の酸性度（本明細書では、第１の固定相ではｐＨ１～ｐＨ２の間、第２の固定相ではｐＨ３～ｐＨ４の間に含まれると定義する）を有し、トリウム－２２８及びその娘核が存する酸性水溶液と接触する場合は鉛を保持できるが、トリウム及びラジウムは保持しないすべての材料から選択できる。第１及び第２の固定相が同一の材料からなる場合、ｐＨ１はｐＨ３に等しく、一方ｐＨ２はｐＨ４に等しい。
【0026】
そのような材料は、不活性固体支持体、無機固体支持体（シリカ若しくはアルミナ粒子、又はシリカゲル等）、有機固体支持体（ポリマー等）、又は無機－有機固体支持体を含むことができ、イオン交換、イオン抽出、分子認識、又は他の任意の機構によって鉛イオン（Ｐｂ２＋）を保持するが、トリウム及びラジウムイオンは保持しない有機分子で、グラフト又は含浸によって官能基を持たせられる。
【0027】
更に、水溶液Ａ１、Ａ２及びＡ５に存在する酸は、強酸又は弱酸の任意の酸であってもよく、この酸は、好ましくは、水溶液Ａ１、Ａ２及びＡ５において同一である。
【0028】
上述のとおり、工程ｃ）は、酸性水溶液Ａ２で、第１の固定相を少なくとも１度洗浄する工程を含む。
【0029】
この洗浄は、第１のクロマトグラフィーカラムから、特に第１の固定相の間隙容量から、鉛以外のトリウム－２２８及びその娘核、及び特に、工程ｂ）において、第１のクロマトグラフィーカラム内で保持され得るラジウム－２２４を除去することを本質的に意図している。このため、この洗浄は、水溶液Ａ１のｐＨと同一のｐＨを有する水溶液Ａ２で実行することができる。
【0030】
しかし、有利には、この洗浄は、第１の固定相が水溶液Ａ３と接触するのを準備するために使用することもでき、上述のとおり、水溶液Ａ３は、鉛が酸性水溶液中に存在する場合、第１の固定相の材料によって鉛が保持される、ｐＨ２と呼ばれるｐＨ範囲の上限より大きいｐＨ－したがって、酸性度範囲の下限未満の酸性度－を有する。
【0031】
この場合、水溶液Ａ２は、ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨを有するが、水溶液Ａ１のｐＨより大きいｐＨを有する溶液である。
【0032】
好ましくは、工程ｃ）は、第１のクロマトグラフィーカラムから、第１のクロマトグラフィーカラム内で保持され得る、鉛以外のトリウム－２２８及びその娘核を除去するだけでなく、第１の固定相が、水溶液Ａ３と接触するのを準備する機能を有する、２度の連続する第１の固定相の洗浄を含む。
【0033】
この場合、工程ｃ）は、第１の固定相（２０）を、ｐＨ１～ｐＨ２の間であるが、水性相Ａ１のｐＨより大きいｐＨを有する水性相Ａ２で洗浄し、第２の固定相（２０）を、ｐＨ１～ｐＨ２の間であるが、水溶液Ａ２のｐＨより大きいｐＨを有する水溶液Ａ２’で洗浄する第１の洗浄を含む。
【0034】
本発明によると、工程ｄ）で使用する水溶液Ａ３は、有利には、鉛錯化剤を含む水溶液である。
【0035】
この錯化剤は、特にクエン酸イオン、シュウ酸イオン、又は酢酸イオンから選択できる。錯化剤はまた、グリシン若しくはエチレンジアミン四酢酸（又はＥＤＴＡ）等のアミノポリカルボン酸、又はナトリウム塩等のそれらの塩からなることができる。この溶液は、アンモニウム又はナトリウムのクエン酸塩、シュウ酸塩又は酢酸塩の水溶液であり、ｐＨが５～９の間であり、はるかに良好には、５～７の間であることが好ましい。
【0036】
このことを考慮して、任意のクロマトグラフィーカラムと同様に、第１のクロマトグラフィーカラムは、互いに反対側の第１の末端及び第２の末端を有し、水溶液Ａ１及びＡ２は、このカラム内をその第１の末端からその第２の末端へ循環しており、一方水溶液Ａ３は、好ましくは逆の方向、すなわちカラムの第２の末端からカラムの第１の末端へ循環している。
【0037】
水溶液Ａ４が、ｐＨ４より大きいｐＨを有する場合、本方法は、有利には、工程ｄ）とｅ）との間に、水溶液Ａ４を、そのｐＨがｐＨ３～ｐＨ４の間の値になるよう酸性化することを更に含む。明らかであるが、第２の固定相の材料が、第１の固定相の材料と同一である場合、且つ水溶液Ａ４が、ｐＨ２より大きいｐＨを有する場合、水溶液Ａ４の酸性化は、そのｐＨを、ｐＨ１～ｐＨ２の間の値にすることを目的としている。
【0038】
この酸性化は、単純に水溶液Ａ４に酸を加えることによって実行できる。
【0039】
しかし、本発明の範囲内では、第１の固定相を、酸性水溶液Ａ７で少なくとも１度洗浄し、且つ水溶液Ａ４に、この洗浄で得られた水溶液のすべて又は一部を加えることによって、水溶液Ａ４を酸性化することが好ましい。
【0040】
したがって有利には、水溶液Ａ７の容積及びその酸の濃度は、水溶液Ａ４にすべて又は一部の水溶液Ａ７を加えることが、それ自体で、第２の固定相の材料が第１の固定相の材料と同一である場合、水溶液Ａ４のｐＨをｐＨ３～ｐＨ４の間の値、又はｐＨ１～ｐＨ２の間の値にし得るように、はるかに良好には、水溶液Ａ１のｐＨ値に等しいか、実質的に等しくし得るように、選択される。
【0041】
水溶液Ａ７は、好ましくは第１のクロマトグラフィーカラム内で、このカラムの第２の末端からその第１の末端へ循環している。
【0042】
上述のとおり、工程ｆ）は、酸性水溶液Ａ５で、第２の固定相を少なくとも１度洗浄することを含む。
【0043】
この場合も、この洗浄は、上記の工程ｅ）において、第２のクロマトグラフィーカラム、特に第２の固定相の間隙容量から、第２のクロマトグラフィーカラム内で保持され得る鉛以外のトリウム－２２８及びその娘核の痕跡量を除去するにとどまらず、第２の固定相が、水溶液Ａ６と接触するのを準備することを可能にすることが好ましく、その水溶液Ａ６は、水溶液Ａ３と同様に、鉛が酸性水溶液に存在する場合、第２の固定相の材料によって鉛が保持されるｐＨ範囲の上限より大きいｐＨ－したがって、酸性度の範囲の下限未満の酸性度－を有する。
【0044】
このため、工程ｆ）の洗浄は、水溶液Ａ４のｐＨと同一のｐＨを有する水溶液Ａ５で実行できるが、ｐＨ３～ｐＨ４の間のｐＨを有するが、水溶液Ａ４のｐＨより大きいｐＨを有する水溶液Ａ５で洗浄を実行することが好ましい。
【0045】
工程ｃ）と同様に、工程ｆ）は、好ましくは２度の連続する第２の固定相の洗浄、すなわち、ｐＨ３～ｐＨ４の間のｐＨを有するが、水性相Ａ４のｐＨより大きいｐＨを有する水溶液Ａ５で実行する１度目の洗浄と、ｐＨ３～ｐＨ４の間のｐＨを有するが、水溶液Ａ５のｐＨより大きいｐＨを有する酸性水溶液Ａ５’で実行する２度目の洗浄とを含む。
【0046】
工程ｇ）で使用する水溶液Ａ６は、有利には、鉛錯化剤を含む水溶液である。
【0047】
上記のとおり、この錯化剤は、クエン酸イオン、シュウ酸イオン又は酢酸イオン、グリシン又はアミノポリカルボン酸（ＥＤＴＡ等）、及びこれらの酸の塩から選択できる。
【0048】
この場合も、この溶液は、アンモニウム若しくはナトリウムのクエン酸塩、シュウ酸塩又は酢酸塩の水溶液であり、ｐＨが５～９の間であり、特に好ましくは、ｐＨ５～７の間を示すことが好ましい。
【0049】
更に、水溶液Ａ６は、好ましくは、酸性化した水溶液Ａ４及び水溶液Ａ５が循環している方向と逆の方向に、第２のクロマトグラフィーカラム内を循環している。
【0050】
本発明の好ましい実施では、第１及び第２の固定相は、抽出によって鉛を保持する固定相材料で作製され、より具体的には、通常は、長鎖炭化水素アルコール、すなわちＣ８以上の、水に対して非混和性の有機希釈剤において、抽出用溶剤としてクラウンエーテル、特に、シクロへキシル、又はベンジル基が、１つ又は複数の直鎖、又は分岐Ｃ１～Ｃ１２アルキル基で置換されている、ジシクロヘキサノ－１８－クラウン－６、又はジベンゾ－１８－クラウン－６を含む溶液で含浸させた固体支持体を含む材料で作製される。
【0051】
より好ましくは、抽出用溶剤として４，４’（５’）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキサノ－１８－クラウン－６を含む固定相材料が使用され、好ましくはイソデカノールに溶解している。
【0052】
この種類の固定相材料は、瓶詰めされた粒子の形状だけでなく、使用準備済のクロマトグラフィーカラム、又はカートリッジの形状で、Ｔｒｉｓｋｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社及びＥｉｃｈｒｏｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．社から、商標Ｐｂ Ｒｅｓｉｎとして、特に入手可能である。
【0053】
そのような固定相材料は、例えば硝酸又は塩酸等の酸性媒体中にあり、ｐＨ値が、通常は２以下の場合、鉛を保持する。
【0054】
しかし、本発明の範囲内では、工程ｂ）で使用する水溶液Ａ１は、硝酸、有利には、１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの割合の硝酸、はるかに良好には、２ｍｏｌ／Ｌの割合の硝酸を含む溶液であることが好ましい。
【0055】
本方法で使用する他方の酸性水溶液も、硝酸を含むことがやはり好ましい。
この場合、
－ 工程ｃ）が、１度の洗浄のみを含む場合、水溶液Ａ２は、好ましくは、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、一方
－ 工程ｃ）が、２度の洗浄を含む場合、
＊ 水溶液Ａ２は、好ましくは、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、０．５ｍｏｌ／Ｌの濃度が、特に好ましく、且つ
＊ 水溶液Ａ２’は、好ましくは、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上０．５ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度が、特に好ましい。
この場合、
－ 工程ｃ）が、１度の洗浄のみを含む場合、水溶液Ａ２は、好ましくは、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、一方
－ 工程ｃ）が、２度の洗浄を含む場合、
＊ 水溶液Ａ２は、好ましくは、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、０．５ｍｏｌ／Ｌの濃度が、特に好ましく、且つ
＊ 水溶液Ａ２’は、好ましくは、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上０．５ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度が、特に好ましい。
【0056】
好ましくは、工程ｆ）で使用する水性相Ａ４は、水性相Ａ１と同様に、１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌ、はるかに良好には、２ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む。
【0057】
更に、
－ 工程ｆ）が、１度の洗浄のみを含む場合、水溶液Ａ５は、好ましくは、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、一方、
－ 工程ｆ）が、２度の洗浄を含む場合、
＊ 水溶液Ａ５は、好ましくは、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、０．５ｍｏｌ／Ｌの濃度が、特に好ましく、且つ
＊ 水溶液Ａ５’は、好ましくは、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上０．５ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度が、特に好ましい。
－ 工程ｆ）が、１度の洗浄のみを含む場合、水溶液Ａ５は、好ましくは、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、一方、
－ 工程ｆ）が、２度の洗浄を含む場合、
＊ 水溶液Ａ５は、好ましくは、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、０．５ｍｏｌ／Ｌの濃度が、特に好ましく、且つ
＊ 水溶液Ａ５’は、好ましくは、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上０．５ｍｏｌ／Ｌ未満である硝酸濃度を有し、０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度が、特に好ましい。
【0058】
水溶液Ａ３及びＡ６に関して、水溶液Ａ３及びＡ６は、好ましくは、アンモニウム又はナトリウムのクエン酸塩、シュウ酸塩又は酢酸塩の水溶液からなり、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、又は酢酸イオンが、鉛－２１２に対してその錯化力を行使できるように、且つこれにより、鉛－２１２が第１及び第２の固定相のそれぞれから溶出することを容易にするように、水溶液Ａ３及びＡ６のｐＨは、少なくとも５に等しく、多くとも９に等しく、特に好ましくは、ｐＨ５～７の間を示す。
【0059】
有利には、トリウム－２２８及びその娘核は、水溶液Ａ１中で放射平衡にある。
【0060】
生成すべき鉛－２１２の比放射能を最適化しようとする場合、工程ａ）の前に、トリウム－２３２の壊変連鎖を終了させ、鉛の安定同位元素として水溶液Ａ１中に蓄積されやすい、鉛－２０８を除去することを目的とする工程を設けることが可能である。
【0061】
この場合、この工程は、トリウム－２２８及びその娘核が、酸性水溶液中にある場合、鉛を選択的に保持する固定相を含むクロマトグラフィーカラム内で、水溶液Ａ１を循環させることと、クロマトグラフィーカラム内を循環していた水溶液Ａ１を収集することとを含む。
【0062】
次いで、鉛－２１２が、水溶液Ａ１中に存在するラジウム－２２４の壊変によって再形成され、工程ａ）に進むことができるようにするだけで済むが、これは、工程ａ）に進む前に、約４８時間の待機を伴う。
【0063】
本発明によると、鉛－２０８を水性相Ａ１から除去するのに使用する固定相は、第１及び第２の固定相と同一の材料、又は異なる材料からなることができる。しかし、使用される異なる固定相材料の数を低減することが目的であるため、水性相Ａ１から鉛－２０８を除去するために使用する固定相の構成材料は、第１及び第２の固定相を形成する材料と同一の材料であることが好ましい。
【0064】
すでに述べた利点に加えて、本方法は、参照文献［１］及び［２］の実施例で使用する酸性水溶液中に存在する酸である塩酸を使用せずに実施できるという利点を含む。塩酸は、鉛－２１２の生成を実施する機器を、長期的に損傷する高腐食性の酸であるので、塩酸の使用を回避することは実に有利である。
【0065】
本発明による方法のさらなる特徴及び利点は、下記の追加の説明を読めば明らかになり、この説明は、この方法の好ましい実施に関するものである。
【0066】
明らかに、この好ましい実施は、単に本発明の主題を説明する方法によって与えられるのみであり、決してこの主題を制限することを表すのではない。
【図面の簡単な説明】
【0067】
【発明を実施するための形態】
【0068】
本発明による方法の好ましい実施の、異なる工程（参照番号１～７）を概略的に表す図２を参照する。
【0069】
この実施で、本方法は、下記、
１． その固定相（参照符号２０）がＰｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子からなる第１のクロマトグラフィーカラム（参照符号１０）に、好ましくは放射平衡にあるトリウム－２２８及びその娘核を含む硝酸水溶液Ａ１を添加して、この溶液中に含有される鉛－２１２を、固定相２０上に固定する工程と、
２． 固定相２０を、濃度を減少させた２種類の硝酸水溶液Ａ２及びＡ２’で２度連続して洗浄して、先行する工程で、カラム１０内で保持され得る鉛－２１２以外のラジオアイソトープをカラム１０から除去し、一方では固定相２０が下記の工程で、より高いｐＨの水溶液と接触するのを準備する工程と、
３． 鉛－２１２を、酢酸アンモニウム水溶液Ａ３で固定相２０から溶出させて、ビーカー、フラスコ、又は同様のもの等の容器（参照符号３０）で鉛－２１２を含む溶出液、すなわち水溶液Ａ４を収集する工程と、
４． 固定相２０を、硝酸水溶液Ａ７で洗浄して、この洗浄によって出された溶液を容器３０で収集し、この容器中に存在する溶出液を酸性化する工程と、
５． その固定相（参照符号５０）がＰｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子からなる第２のクロマトグラフィーカラム（参照符号４０）に、容器３０中に存在する溶出液／洗浄溶液混合物、すなわち酸性化水溶液Ａ４を添加して、この混合物中に含有される鉛－２１２を、固定相５０上に固定する工程と、
６． 固定相５０を、濃度を減少させた２種類の硝酸水溶液Ａ５及びＡ５’で２度連続して洗浄し、先行する工程で、カラム４０内で保持され得る鉛－２１２以外のラジオアイソトープの痕跡量を、カラム４０から除去し、一方では固定相５０が下記の工程で、より高いｐＨの水溶液と接触するのを準備する工程と、
７． 鉛－２１２を、酢酸アンモニウム水溶液Ａ６で、固定相５０から溶出させて、容器（参照符号６０）で鉛－２１２を含む溶出液を収集する工程と
を含む。
１． その固定相（参照符号２０）がＰｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子からなる第１のクロマトグラフィーカラム（参照符号１０）に、好ましくは放射平衡にあるトリウム－２２８及びその娘核を含む硝酸水溶液Ａ１を添加して、この溶液中に含有される鉛－２１２を、固定相２０上に固定する工程と、
２． 固定相２０を、濃度を減少させた２種類の硝酸水溶液Ａ２及びＡ２’で２度連続して洗浄して、先行する工程で、カラム１０内で保持され得る鉛－２１２以外のラジオアイソトープをカラム１０から除去し、一方では固定相２０が下記の工程で、より高いｐＨの水溶液と接触するのを準備する工程と、
３． 鉛－２１２を、酢酸アンモニウム水溶液Ａ３で固定相２０から溶出させて、ビーカー、フラスコ、又は同様のもの等の容器（参照符号３０）で鉛－２１２を含む溶出液、すなわち水溶液Ａ４を収集する工程と、
４． 固定相２０を、硝酸水溶液Ａ７で洗浄して、この洗浄によって出された溶液を容器３０で収集し、この容器中に存在する溶出液を酸性化する工程と、
５． その固定相（参照符号５０）がＰｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子からなる第２のクロマトグラフィーカラム（参照符号４０）に、容器３０中に存在する溶出液／洗浄溶液混合物、すなわち酸性化水溶液Ａ４を添加して、この混合物中に含有される鉛－２１２を、固定相５０上に固定する工程と、
６． 固定相５０を、濃度を減少させた２種類の硝酸水溶液Ａ５及びＡ５’で２度連続して洗浄し、先行する工程で、カラム４０内で保持され得る鉛－２１２以外のラジオアイソトープの痕跡量を、カラム４０から除去し、一方では固定相５０が下記の工程で、より高いｐＨの水溶液と接触するのを準備する工程と、
７． 鉛－２１２を、酢酸アンモニウム水溶液Ａ６で、固定相５０から溶出させて、容器（参照符号６０）で鉛－２１２を含む溶出液を収集する工程と
を含む。
【0070】
これらのすべての工程は、下記で詳述するが、室温、すなわち２０℃～２５℃の温度で実施される。
【0071】
更に、使用するすべての溶液は、好ましくは、Ｏｐｔｉｍａ（商標）グレード、又はＯｐｔｉｍａ（商標）グレード若しくは“Ｔｒａｃｅ Ｍｅｔａｌｓグレード”の試薬を使用して調製される。
【0072】
＊工程１：
クロマトグラフィーカラム１０は、例えば、０．１０４ｍＬ～１．２５ｍＬの範囲のベッドボリューム（又はＢＶ）を有し、Ｐｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子（５０μｍ～１００μｍの間の大きさ）で、例えば、カラムのＢＶに応じて４２ｍｇ～５００ｍｇの割合の粒子で充填されているカラムである。
クロマトグラフィーカラム１０は、例えば、０．１０４ｍＬ～１．２５ｍＬの範囲のベッドボリューム（又はＢＶ）を有し、Ｐｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子（５０μｍ～１００μｍの間の大きさ）で、例えば、カラムのＢＶに応じて４２ｍｇ～５００ｍｇの割合の粒子で充填されているカラムである。
【0073】
０．０１ｍｏｌ／Ｌ～１０ｍｏｌ／Ｌの間の酸性度の硝酸で、Ｐｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）は、その同位元素（２１２Ｐｂ及び２０８Ｐｂ）に関係なく鉛を保持するが、その同位元素に関係なく、鉛以外のトリウム－２２８又はその娘核、特にラジウムは保持しない。
【0074】
ただし、鉛に対する親和性は、１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの間の硝酸濃度で最適となる。
【0075】
カラム１０への添加は、このカラム内に数ＢＶの水溶液Ａ１を循環させることによって実行し、水溶液Ａ１は、
－ 好ましくは放射平衡にあるトリウム－２２８及びその娘核、及びとりわけトリウム－２２８の放射性壊変によって出されたラジウム－２２４、及びラジウム－２２４の放射性壊変によって出された鉛－２１２と、
－ 上記を考慮して、固定相２０上で鉛－２１２を最適に保持するために、好ましくは、１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの割合、はるかに良好には２ｍｏｌ／Ｌの割合の硝酸と
を含む。
－ 好ましくは放射平衡にあるトリウム－２２８及びその娘核、及びとりわけトリウム－２２８の放射性壊変によって出されたラジウム－２２４、及びラジウム－２２４の放射性壊変によって出された鉛－２１２と、
－ 上記を考慮して、固定相２０上で鉛－２１２を最適に保持するために、好ましくは、１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの割合、はるかに良好には２ｍｏｌ／Ｌの割合の硝酸と
を含む。
【0076】
水溶液Ａ１は、カラム１０内を、好ましくは０．５ＢＶ／分～２ＢＶ／分の間の流速で循環している。
【0077】
０．１０４ｍＬ～１．２５ｍＬのＢＶに対して、使用する水溶液Ａ１の容積は、有利には８０ｍＬ～４００ｍＬの間であり、一方、この溶液中のトリウム－２２８の活性は、２ｍＣｉ～１１ｍＣｉの間である。
【0078】
＊工程２：
上述のとおり、この工程は、固定相２０を２度連続して洗浄することからなり、それぞれが、
－ カラム１０から、とりわけ固定相２０の間隙容量から、上記の工程１のカラム１０内で保持され得る鉛－２１２以外のラジオアイソトープ、特に、トリウム－２２８及びラジウム－２２４を除去することと、
－ 固定相２０が、鉛－２１２を溶出させるために、下記の工程３で使用するアンモニウム塩水溶液と接触するのを準備し、それによりこの溶出が容易になることと
の機能を有する。
上述のとおり、この工程は、固定相２０を２度連続して洗浄することからなり、それぞれが、
－ カラム１０から、とりわけ固定相２０の間隙容量から、上記の工程１のカラム１０内で保持され得る鉛－２１２以外のラジオアイソトープ、特に、トリウム－２２８及びラジウム－２２４を除去することと、
－ 固定相２０が、鉛－２１２を溶出させるために、下記の工程３で使用するアンモニウム塩水溶液と接触するのを準備し、それによりこの溶出が容易になることと
の機能を有する。
【0079】
このため、これらの洗浄で使用する水溶液Ａ２及びＡ２’は、２種類の硝酸溶液であるが、１度目の洗浄で使用する水溶液Ａ２は、上記の工程１で、固定相上に鉛－２１２を固定するのに使用する水溶液Ａ１の酸性度より低い酸性度を有し、一方、２度目の洗浄で使用する水溶液Ａ２’は、同様に、水溶液Ａ２の酸性度より低い酸性度を有する。
【0080】
ただし、水溶液Ａ２及びＡ２’の酸性度は、本方法のこの段階で、鉛－２１２が溶出することを回避するために選択されなければならない。
したがって、
－ 水溶液Ａ２は、好ましくは、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含み、はるかに良好には、０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、一方、
－ 水溶液Ａ２’は、好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上０．５ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含み、はるかに良好には、０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む。
したがって、
－ 水溶液Ａ２は、好ましくは、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含み、はるかに良好には、０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、一方、
－ 水溶液Ａ２’は、好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上０．５ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含み、はるかに良好には、０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む。
【0081】
使用するＢＶの数値は、例えば、水溶液Ａ２に対して２０ＢＶ、且つ水溶液Ａ２’に対して１０ＢＶである。
【0082】
水溶液Ａ２及びＡ２’の、カラム１０内の循環速度に関しては、例えば、両方の溶液で１．６ＢＶ／分である。
【0083】
＊工程３：
固定相２０からの鉛－２１２の溶出は、カラム１０内で数ＢＶの酢酸アンモニウム水溶液Ａ３を、上記工程１の添加、及び上記工程２の洗浄を実行した方向と逆の方向で循環させることによって実行する。
固定相２０からの鉛－２１２の溶出は、カラム１０内で数ＢＶの酢酸アンモニウム水溶液Ａ３を、上記工程１の添加、及び上記工程２の洗浄を実行した方向と逆の方向で循環させることによって実行する。
【0084】
酢酸イオンが、鉛－２１２に対してその錯化力を行使できるように、水溶液Ａ３のｐＨは、少なくとも５に等しいが、下記工程４で、溶出液を酸性化するために、過度に大きな数値のＢＶの水溶液Ａ７を使用せざるを得ないことを回避するために、好ましくは、多くとも７に等しい。
【0085】
理想的には、ｐＨが６．５に等しい０．４ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムを含み、１．６ＢＶ／分の速度でカラム１０内を循環している２５ＢＶの水溶液Ａ３を使用する。
【0086】
＊工程４：
この工程で行う固定相２０の洗浄は、カラム１０を洗浄するだけでなく、下記の工程５を実行するために、先行する工程で収集した溶出液、すなわち水溶液Ａ４を酸性化するのに役立つ。
この工程で行う固定相２０の洗浄は、カラム１０を洗浄するだけでなく、下記の工程５を実行するために、先行する工程で収集した溶出液、すなわち水溶液Ａ４を酸性化するのに役立つ。
【0087】
したがって、この洗浄は、カラム１０内で、上記の工程１の添加及び上記の工程２の洗浄が実行された方向と逆の方向に、数ＢＶの硝酸水溶液Ａ７を循環させること、及びこの洗浄によって出た溶液を、上記の工程３で溶出液を収集した容器３０に収集することによって実施する。この収集は、有利には、洗浄で得られた溶液が、カラム１０から出る時に溶出液と混合するように、撹拌しながら実行する。
【0088】
この洗浄で使用する水溶液Ａ７のＢＶの数値、及びこの溶液の硝酸濃度は、有利には、溶出液／洗浄溶液の混合液、すなわち酸性化水溶液Ａ４が得られるように選択され、硝酸濃度が、下記の工程５で使用する固定相５０上のこの混合液、すなわち換言すると、１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む酸性化水溶液Ａ４に含有される鉛－２１２を最適に固定することを可能にする。
【0089】
通常は、２ｍｏｌ／Ｌ～４ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む、１０ＢＶ～２０ＢＶの水溶液Ａ７を使用する。
【0090】
したがって、例えば０．４ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムを含む２５ＢＶの水溶液Ａ３によって得られた溶出液に対しては、３ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む１５ＢＶの水溶液Ａ７が、申し分なく適切であることがわかった。
【0091】
水溶液Ａ７のカラム１０内での循環速度は、例えば、１．６ＢＶ／分である。
【0092】
必要であれば、次の工程に進む前に、酸性化溶液Ａ４の硝酸濃度を上方に調整しようとする場合は硝酸を加え、この濃度を下方に調整しようとする場合は超純水（２５℃で、抵抗率：１８．２ＭΩ．ｃｍ）を加えることによって、酸性化溶液Ａ４の硝酸濃度を調整できる。
【0093】
＊工程５：
酸性化水溶液Ａ４中に存在する鉛－２１２は、医療用に要求される放射性純度基準をまだ満たしてない。
酸性化水溶液Ａ４中に存在する鉛－２１２は、医療用に要求される放射性純度基準をまだ満たしてない。
【0094】
したがって、工程５は、特に酸性化水溶液Ａ４中に依然として存在するトリウム－２２８及びラジウム－２２４の痕跡量に対して、鉛－２１２を更に精製するために、Ｐｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子を充填したクロマトグラフィーカラムに、この溶液をもう一度添加することからなる。
【0095】
この目的のために使用するクロマトグラフィーカラム４０は、カラム１０と全く同じであり、同一のベッドボリューム、及び同一の質量のＰｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子を有するカラムであってもよい。
【0096】
ただし、図２に見られるように、この鉛の濃度を有する鉛－２１２の精製を伴うために、カラム１０の寸法よりとりわけ小さい寸法を有するカラム４０を使用することが好ましい。
【0097】
したがって、具体的には、ＢＶ及びＰｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子の質量が、カラム１０の１／４～１／７のカラム４０を使用することが可能である。
【0098】
固定相５０への酸性化水溶液Ａ４の添加は、好ましくは、０．５ＢＶ／分～２ＢＶ／分の間の流速で、カラム４０内でこの溶液を循環させることによって実行する。
【0099】
＊工程６：
この工程で行う２度の洗浄は、上記工程２で得られるものと同一の機能、すなわち、
－ カラム４０から、とりわけ固定相５０の間隙容量から、上記工程５でカラム４０内に保持され得る鉛－２１２以外のラジオアイソトープの痕跡量、特にトリウム－２２８及びラジウム－２２４の痕跡量を除去することと、
－ 固定相５０が、下記工程７で鉛－２１２を溶出させるために使用する酢酸アンモニウム水溶液Ａ６と接触するのを準備し、それにより、鉛－２１２の溶出を容易にすることと
を有する。
この工程で行う２度の洗浄は、上記工程２で得られるものと同一の機能、すなわち、
－ カラム４０から、とりわけ固定相５０の間隙容量から、上記工程５でカラム４０内に保持され得る鉛－２１２以外のラジオアイソトープの痕跡量、特にトリウム－２２８及びラジウム－２２４の痕跡量を除去することと、
－ 固定相５０が、下記工程７で鉛－２１２を溶出させるために使用する酢酸アンモニウム水溶液Ａ６と接触するのを準備し、それにより、鉛－２１２の溶出を容易にすることと
を有する。
【0100】
このため、２度の洗浄は、好ましくは、それぞれ上記工程２で使用する水溶液Ａ２及びＡ２’と同一の濃度の硝酸水溶液Ａ５及びＡ５’で、この工程２について記載した条件と同様の条件下で実行する。
【0101】
＊工程７：
固定相２０の鉛－２１２の溶出と同様に、固定相５０からの鉛－２１２の溶出は、例えば２ＢＶ／分の流速でカラム４０内を循環しており、０．４ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムを含む溶液（ｐＨ＝６．５）等の、ｐＨが、少なくとも５に等しく、より良好には、５～７の間である、数ＢＶの酢酸アンモニウム水溶液Ａ６を、カラム４０内で循環させることによって実行する。
固定相２０の鉛－２１２の溶出と同様に、固定相５０からの鉛－２１２の溶出は、例えば２ＢＶ／分の流速でカラム４０内を循環しており、０．４ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムを含む溶液（ｐＨ＝６．５）等の、ｐＨが、少なくとも５に等しく、より良好には、５～７の間である、数ＢＶの酢酸アンモニウム水溶液Ａ６を、カラム４０内で循環させることによって実行する。
【0102】
この溶出の間に収集した溶出液画分は、好ましくは、鉛－２１２が意図される医療用途に従って保存される。
【0103】
したがって、鉛－２１２を希釈する費用のみで、すべての溶出液画分を保存することが可能であるので、鉛－２１２が豊富である溶出液画分のみを保存し、鉛－２１２が濃縮している水溶液を得ることが可能である。
【0104】
本発明による方法は、上記の実施形態に従って、
－ 工程１：２５５ｍｇのＰｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子を含有し、０．６３ｍＬに等しいＢＶのカラム１０であって、６．１ｍＣｉのトリウム－２２８及び２ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む２７５ＢＶの水溶液Ａ１が、１ｍＬ／分の流速で循環しているカラム１０と、
－ 工程２：０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、１ｍＬ／分の流速で２０ＢＶの水溶液Ａ２と、次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、１ｍＬ／分の流速で１０ＢＶの水溶液Ａ２’と、
－ 工程３：ｐＨが６．５に等しく、０．４ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムを含み、１ｍＬ／分の流速で２５ＢＶの水溶液Ａ３と、
－ 工程４：３ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、１ｍＬ／分の流速で１５ＢＶの水溶液Ａ７と、
－ 工程５：５２ｍｇのＰｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子を含有し、ＢＶが０．１０４ｍＬに等しいカラム４０であって、工程４の最後に得た酸性化水溶液Ａ４－このカラムのＢＶを考慮して、カラム４０に対して２２０ＢＶの水溶液に等しい－が、０．２ｍＬ／分の流速で循環していたカラム４０と、
－ 工程６：０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、１ｍＬ／分の流速で２０ＢＶの水溶液Ａ５と、次いで０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、０．２ｍＬ／分の流速で、１０ＢＶの水溶液Ａ５’と、
－ 工程７：ｐＨが６．５に等しく、０．４ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムを含み、０．２ｍＬ／分の流速で４０ＢＶの水溶液Ａ６と
を使用して実施した。
－ 工程１：２５５ｍｇのＰｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子を含有し、０．６３ｍＬに等しいＢＶのカラム１０であって、６．１ｍＣｉのトリウム－２２８及び２ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む２７５ＢＶの水溶液Ａ１が、１ｍＬ／分の流速で循環しているカラム１０と、
－ 工程２：０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、１ｍＬ／分の流速で２０ＢＶの水溶液Ａ２と、次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、１ｍＬ／分の流速で１０ＢＶの水溶液Ａ２’と、
－ 工程３：ｐＨが６．５に等しく、０．４ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムを含み、１ｍＬ／分の流速で２５ＢＶの水溶液Ａ３と、
－ 工程４：３ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、１ｍＬ／分の流速で１５ＢＶの水溶液Ａ７と、
－ 工程５：５２ｍｇのＰｂ Ｒｅｓｉｎ（商標）粒子を含有し、ＢＶが０．１０４ｍＬに等しいカラム４０であって、工程４の最後に得た酸性化水溶液Ａ４－このカラムのＢＶを考慮して、カラム４０に対して２２０ＢＶの水溶液に等しい－が、０．２ｍＬ／分の流速で循環していたカラム４０と、
－ 工程６：０．５ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、１ｍＬ／分の流速で２０ＢＶの水溶液Ａ５と、次いで０．１ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含み、０．２ｍＬ／分の流速で、１０ＢＶの水溶液Ａ５’と、
－ 工程７：ｐＨが６．５に等しく、０．４ｍｏｌ／Ｌの酢酸アンモニウムを含み、０．２ｍＬ／分の流速で４０ＢＶの水溶液Ａ６と
を使用して実施した。
【0105】
以上により、トリウム－２２８に対して少なくとも９９．９９％に等しく、ラジウム－２２４に対して少なくとも９９．９５％に等しい放射性純度、すなわち参照文献［１］及び［２］で得られた放射性純度に等しい放射性純度を有する鉛－２１２を含む水溶液を得た。
【0106】
この放射性純度は、鉛－２１２、トリウム－２２８及びラジウム－２２４の活性を、γスペクトロメトリーによって計測し、下記式を適用することによって測定した。
トリウム－２２８に対する鉛－２１２の純度＝［２１２Ｐｂ活性／（２１２Ｐｂ活性＋２２８Ｔｈ活性）］×１００
ラジウム－２２４に対する鉛－２１２の純度＝［２１２Ｐｂ活性／（２１２Ｐｂ活性＋２２４Ｒａ活性）］×１００
（参考文献）
［１］ＷＯ－Ａ－２０１３／１７４９４９
［２］ＷＯ－Ａ－２０１７／０９３０６９
トリウム－２２８に対する鉛－２１２の純度＝［２１２Ｐｂ活性／（２１２Ｐｂ活性＋２２８Ｔｈ活性）］×１００
ラジウム－２２４に対する鉛－２１２の純度＝［２１２Ｐｂ活性／（２１２Ｐｂ活性＋２２４Ｒａ活性）］×１００
（参考文献）
［１］ＷＯ－Ａ－２０１３／１７４９４９
［２］ＷＯ－Ａ－２０１７／０９３０６９
【符号の説明】
【0107】
１０ 第１のクロマトグラフィーカラム
２０ 固定相
３０ 容器
４０ 第２のクロマトグラフィーカラム
５０ 固定相
６０ 容器
２０ 固定相
３０ 容器
４０ 第２のクロマトグラフィーカラム
５０ 固定相
６０ 容器
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2021-05-26
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ） トリウム－２２８及びその娘核が、第１のｐＨ値のｐＨ１とｐＨ１より大きい第２のｐＨ値のｐＨ２の間のｐＨを有する酸性水溶液中にある場合、トリウム及びラジウムに対して選択的に鉛を保持する第１の固定相（２０）を含む、第１のクロマトグラフィーカラム（１０）を用意する工程と、ｂ） 第１のクロマトグラフィーカラム（１０）に水溶液Ａ１を添加する工程であって、水溶液Ａ１が、ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨを有する工程と、
ｃ） ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨを有する酸性水溶液Ａ２で、第１の固定相（２０）を少なくとも１度洗浄する工程と、
ｄ） ｐＨ２より大きいｐＨを有する水溶液Ａ３で、鉛－２１２を第１の固定相（２０）から溶出させ、それにより鉛－２１２を含む水溶液Ａ４を得る工程と
を含む、水溶液Ａ１に存在する鉛－２１２を精製する工程と、次いで
ｅ） 第２のクロマトグラフィーカラム（４０）に水溶液Ａ４を添加する工程であって、第２のクロマトグラフィーカラム（４０）は、トリウム－２２８及びその娘核が、第１のｐＨ値のｐＨ３とｐＨ３より大きい第２のｐＨ値のｐＨ４の間のｐＨを有する酸性水溶液中にある場合、トリウム及びラジウムに対して選択的に鉛を保持する第２の固定相（５０）を含む工程と、
ｆ） ｐＨ３～ｐＨ ４ の間のｐＨを有する酸性水溶液Ａ５で、第２の固定相（５０）を少なくとも１度洗浄する工程と、
ｇ） ｐＨ４より大きいｐＨを有する水溶液Ａ６で、第２の固定相（５０）から鉛－２１２を溶出させる工程と
を含む、水溶液Ａ４に存在する鉛－２１２を精製する工程と
を含む連続的工程を含む、トリウム－２２８及びその娘核を含む酸性水溶液Ａ１から、鉛－２１２を生成するための方法。
【請求項2】
水溶液Ａ２が、水溶液Ａ１のｐＨより大きいｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
工程ｃ）が、水溶液Ａ２による第１の固定相（２０）の１度目の洗浄と、ｐＨ１～ｐＨ２の間のｐＨであるが、水溶液Ａ２より大きいｐＨを有する水溶液Ａ２’による第１の固定相（２０）の２度目の洗浄とを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
水溶液Ａ３及びＡ６が、鉛錯化剤を含む水溶液である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
第１のクロマトグラフィーカラム（１０）が、互いに反対側の第１の末端及び第２の末端を有し、水溶液Ａ１及びＡ２が、第１のクロマトグラフィーカラム内を第１の末端から第２の末端へと循環しており、水溶液Ａ３が、第１のクロマトグラフィーカラム内を第２の末端から第１の末端へと循環している、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
工程ｄ）と工程ｅ）との間に、水溶液Ａ４を酸性化して、水溶液Ａ４のｐＨをｐＨ３～ｐＨ４の間の値にすることを更に含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
水溶液Ａ４の酸性化が、酸性水溶液Ａ７による第１の固定相（２０）の少なくとも１度の洗浄と、洗浄によって出た水溶液のすべて、又は一部を水溶液Ａ４に加えることとを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
水溶液Ａ５が、水溶液Ａ４のｐＨより大きいｐＨを有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程ｆ）が、水溶液Ａ５による第２の固定相（５０）の１度目の洗浄と、ｐＨ３～ｐＨ４の間のｐＨであるが、水溶液Ａ５より大きいｐＨを有する水溶液Ａ５’による第２の固定相（５０）の２度目の洗浄とを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
第２のクロマトグラフィーカラム（４０）が、互いに反対側の第１の末端及び第２の末端を有し、水溶液Ａ４及びＡ５が、第２のクロマトグラフィーカラム内を第１の末端から第２の末端へと循環しており、水溶液Ａ６が、第２のクロマトグラフィーカラム内を第２の末端から第１の末端へと循環している、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
第１及び／又は第２の固定相（２０、５０）が、水に対して非混和性の有機希釈剤において、クラウンエーテルを含む溶液で含浸させた固体支持体を含む材料で作製される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
クラウンエーテルが、ジシクロヘキサノ－１８－クラウン－６、又はジベンゾ－１８－クラウン－６であり、シクロへキシル又はベンジル基が、１つ又は複数の直鎖又は分岐Ｃ１～Ｃ１２アルキル基で置換されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
クラウンエーテルが、４，４’（５’）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキサノ－１８－クラウン－６であり、有機希釈剤が、イソデカノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
水溶液Ａ１及びＡ４が、１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの硝酸を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
水溶液Ａ２が、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
水溶液Ａ２が、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含み、工程ｃ）が、水溶液Ａ２による第１の固定相（２０）の１度目の洗浄と、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上０．５ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含む水溶液Ａ２’による第１の固定相（２０）の２度目の洗浄とを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
水溶液Ａ５が、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
水溶液Ａ５が、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上１ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含み、工程ｆ）が、水溶液Ａ５による第２の固定相（５０）の１度目の洗浄と、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上０．５ｍｏｌ／Ｌ未満の硝酸を含む水溶液Ａ５’による第２の固定相（５０）の２度目の洗浄とを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
水溶液Ａ３及びＡ６は、少なくとも５に等しく、多くとも９に等しいｐＨを有する、アンモニウム又はナトリウムのクエン酸塩、シュウ酸塩又は酢酸塩の水溶液である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
トリウム－２２８及びその娘核が、水溶液Ａ１中で放射平衡にある、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
工程ａ）の前に、トリウム－２２８及びその娘核が酸性水性相にある場合、選択的に鉛を保持する固定相を含むクロマトグラフィーカラム内で、水溶液Ａ１を循環させる工程と、クロマトグラフィーカラム内を循環していた水溶液Ａ１を収集する工程とを含む、水溶液Ａ１中に存在する鉛－２０８を除去する工程を更に含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】