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特表2022-511495ＭＣＬ－１阻害剤の新しい結晶形、その調製プロセス及びそれらを含有する医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-31
(54)【発明の名称】ＭＣＬ－１阻害剤の新しい結晶形、その調製プロセス及びそれらを含有する医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20220124BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220124BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220124BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20220124BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20220124BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220124BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105Z
C07D495/04 CSP
A61K31/519
A61P35/00
A61P37/02
A61P35/02
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021531796
(86)(22)【出願日】2019-12-05
(85)【翻訳文提出日】2021-07-27
(86)【国際出願番号】 EP2019083773
(87)【国際公開番号】W WO2020115183
(87)【国際公開日】2020-06-11
(31)【優先権主張番号】18306634.9
(32)【優先日】2018-12-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500287019
【氏名又は名称】レ ラボラトワール セルヴィエ
(71)【出願人】
【識別番号】514185839
【氏名又は名称】ヴァーナリス・（アール・アンド・ディ）・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＮＡＬＩＳ（Ｒ＆Ｄ）ＬＴＤ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】特許業務法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ドゥ・バーツ，エミリー
(72)【発明者】
【氏名】オーヴレイ，ジュリアン
(72)【発明者】
【氏名】リンチ，マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ルブラン，ニコラ
【テーマコード（参考）】
4C071
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C071AA01
4C071BB01
4C071CC02
4C071CC21
4C071EE13
4C071FF05
4C071HH05
4C071JJ01
4C071JJ05
4C071JJ08
4C071LL01
4C086AA01
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB26
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086ZB07
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC41
(57)【要約】
粉末Ｘ線回折図、固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＭＩＲスペクトル及びラマンスペクトルによって特性決定された化合物Ａ：（Ｉ）の結晶形、並びにそれを含有する医薬組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物Ａ）の結晶形Ｍ。
【請求項2】
実質的に純粋な形態である、請求項１に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
【請求項3】
少なくとも以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：8.94及び18.24を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
【請求項4】
以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
【請求項5】
以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：8.94; 13.67; 14.75; 17.22; 18.24を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項４に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
【請求項6】
以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項４に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
【請求項7】
PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用してスピナー透過モードで測定され、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項６に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ：【表13】
【請求項8】
以下のピーク（ppm±０．２ppmで表される）：175.1、153.7、134.8、108.9、71.4及び35.1を有する固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
【請求項9】
以下のピーク（ppm±０．２ppmで表される）：175.1、168.5、167.4、164.6、162.6、157.5、156.3、153.7、135.5、134.8、130.4、129.9、128.4、126.8、120.9、119.9、118.5、116.9、112.5、111.1、108.9、78.7、71.4、54.9、42.1、35.1及び18.2を有する固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
【請求項10】
活性成分として、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍを、１つ以上の薬学的に許容し得る担体、流動促進剤、希釈剤、賦形剤又は安定剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項11】
癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
癌が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌から選択される、請求項１１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項13】
医薬品として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
【請求項14】
癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
【請求項15】
癌が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌から選択される、請求項１４に記載の使用のための化合物Ａの結晶形Ｍ。
【請求項16】
化合物Ａが、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、又はトルエンとメチルtert－ブチルエーテルとの混合物から選択される溶媒中で結晶化される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
【請求項17】
化合物Ａが、化合物Ａの結晶形Ａである、請求項１６に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
【請求項18】
溶媒中の化合物Ａの濃度が、５～１５％ m/mである、請求項１６又は請求項１７に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
【請求項19】
プロセス過程で得られたスラリーが、２０℃～８０℃の間で乾燥される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
【請求項20】
結晶化が、非常に少量の化合物Ａの結晶形Ｍを使用する種晶添加で行われる、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
【請求項21】
結晶化が、２０℃～６０℃の温度で種晶添加で行われる、請求項２０に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
【請求項22】
２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物Ａ）の結晶形Ａ。
【請求項23】
少なくとも以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：7.52及び16.61を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２２に記載の化合物Ａの結晶形Ａ。
【請求項24】
以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２２に記載の化合物Ａの結晶形Ａ。
【請求項25】
以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：7.52; 8.89; 10.35; 16.61; 19.10を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２４に記載の化合物Ａの結晶形Ａ。
【請求項26】
以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２４に記載の化合物Ａの結晶形Ａ。
【請求項27】
PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用してスピナー透過モードで測定され、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２６に記載の化合物Ａの結晶形Ａ：【表14】
【請求項28】
活性成分として、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ａを、１つ以上の薬学的に許容し得る担体、流動促進剤、希釈剤、賦形剤又は安定剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項29】
癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項30】
癌が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌から選択される、請求項２９に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項31】
化合物Ａが、ジメトキシ－１，２－エタン又はジメトキシ－１，２－エタンとジイソプロピルエーテルとの混合物から選択される溶媒中で結晶化される、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ａの調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（本明細書では化合物Ａと呼ばれる）の新しい結晶形に関する。２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸の結晶形は本明細書に記載されており、結晶形Ａ及びＭとも呼ばれる。更には、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸の２つの他の結晶形も本明細書に記載されており、結晶形ＭＨ及びＭＨＤと呼ばれる。
【0002】
本発明は更に、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸の前記結晶形の調製プロセスを開示する。
【0003】
本発明は更に、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸の前記結晶形を含む医薬組成物、並びに癌、免疫系疾患及び自己免疫疾患の処置のための前記組成物の使用を開示する。
【背景技術】
【0004】
下記式：
【0005】
【化1】
で示される、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸は、癌、免疫系疾患及び自己免疫疾患の処置に有用なＭｃｌ－１阻害剤であり、その調製、使用及び医薬製剤は、WO 2015/097123に以前に報告されており、その内容は引用例として取り込まれる。その調製は、WO 2015/097123の実施例３０に具体的に開示されている。
【0006】
特定の実施態様において、化合物Ａは、下記式：
【0007】
【化2】
で示される、（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である。更なる実施態様において、本明細書に記載の組成物に使用される化合物Ａは、遊離分子である（その塩ではない）。
【0008】
化合物Ａは、非常に有望な薬物であるが、製剤化するのが難しい化合物である。水には、０．００１mg/mL（ｐＨ７．５で）よりも低い溶解度を示す。化学物質は、いずれかの結晶形で異なる物理的性質を示し得るため、薬物分子のこの多形性は、品質保持期間、溶解性、製剤特性、加工特性、及び薬物の作用に影響を与える可能性がある。更に、多形が異なれば体内への摂取速度も異なり、生物活性が望まれるよりも低くなったり高くなったりすることがある。極端な場合には、望ましくない多形が毒性を示すことさえある。よって多形性を理解して制御することは、活性が高いか、より安定であるか、又はより安価に製造される可能性のある新薬を上市する上で明らかな利点を与える。ただし、多形は集中的な調査の対象となっているが、この現象を理解して制御することは、相当な科学的挑戦を意味する。所与の分子が１つ又は幾つかの結晶形で結晶化するかを予測し、そしてそのような結晶化につながる条件を見い出すことは困難である。
【0009】
工業的観点からは、溶解、濾過、乾燥、製剤化の容易さ及び安定性の有益な特性を持ち、温度、光、湿度又は酸素レベルに対する特別な要件なしに長期保存できる、優れた純度の化合物を、特に完全に再現可能な形で合成できることが不可欠である。
【0010】
本発明は、上記の利点を有する化合物Ａの新しい結晶形に関するものであり、また、医薬組成物の調製、特に濾過、及び保存の工業上の制約に適合する非常に良好な安定性を有する、明確に定義された完全に再現可能な結晶形（特に、結晶形Ａ又は結晶形Ｍのいずれか）の化合物Ａを得るためのプロセスも記載している。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】化合物Ａ、結晶形Ｍの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図2】化合物Ａ、結晶形ＭのＸＲＰＤの拡大図を示す。
【図3】化合物Ａ、結晶形Ｍの水分収着プロファイル（ＤＶＳ）を示す。
【図4】化合物Ａ、結晶形Ｍの固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図5】化合物Ａ、結晶形Ｍの中赤外スペクトル（ＭＩＲ）を示す。
【図6】化合物Ａ、結晶形ＭのＭＩＲスペクトルの拡大図を示す。
【図7】化合物Ａ、結晶形Ｍのラマンスペクトルを示す。
【図8】化合物Ａ、結晶形Ｍのラマンスペクトルの拡大図を示す。
【図9】化合物Ａ、結晶形ＭのＯＲＴＥＰ図を示す。
【図10】化合物Ａ、結晶形ＡのＸＲＰＤを示す。
【図11】化合物Ａ、結晶形Ｍの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。
【図12】化合物Ａ、結晶形ＭＨのＸＲＰＤを示す。
【図13】化合物Ａ、結晶形ＭＨＤのＸＲＰＤを示す。
【0012】
発明の詳細な説明
「化合物Ａ」とは、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、更に詳細には（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸を意味する。
「化合物Ａ」とは、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、更に詳細には（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸を意味する。
【0013】
本明細書に使用されるとき、「含む」という用語は、「包含する」を意味し、文脈が別段の示唆を与えない限り、例えば、成分の合計が１００％になる場合を除き、任意の追加の成分の存在を排除するものではない。
【0014】
「癌」とは、細胞の一群が制御不能な増殖を示す疾患の一分類を意味する。癌の種類は、血液癌（リンパ腫及び白血病）及び癌腫、肉腫、又は芽細胞腫を包含する充実性腫瘍を包含する。「癌」は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌を包含する。
【0015】
「遊離分子」及び「遊離塩基」は、本明細書では交換可能に使用され、塩の形でない化合物Ａのことをいう。
【0016】
「実質的に純粋」とは、化合物Ａの結晶形に対して使用される場合、化合物の重量に基づいて、化合物Ａの９０重量％より高い、好ましくは９５重量％より高い、より好ましくは９７重量％より高い、更により好ましくは９９重量％より高い純度を有することを意味し、また約１００重量％相当を包含することを意味する。
【0017】
「ＩＣＨ」とは、医薬品規制調和国際会議（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）を意味する。
【0018】
本発明の実施態様
本発明の幾つかの実施態様を以下に説明する。
Ｅ１．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物Ａ）の結晶形Ｍ。
Ｅ２．実質的に純粋な形態である、Ｅ１に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ３．少なくとも以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：8.94及び18.24を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ１又はＥ２に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ４．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ１又はＥ２に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ５．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：8.94; 13.67; 14.75; 17.22; 18.24を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ４に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ６．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ４に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ７．PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用してスピナー透過モードで測定され、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ６に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ：
本発明の幾つかの実施態様を以下に説明する。
Ｅ１．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物Ａ）の結晶形Ｍ。
Ｅ２．実質的に純粋な形態である、Ｅ１に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ３．少なくとも以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：8.94及び18.24を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ１又はＥ２に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ４．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ１又はＥ２に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ５．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：8.94; 13.67; 14.75; 17.22; 18.24を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ４に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ６．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：6.27; 8.94; 9.09; 12.16; 13.67; 14.75; 15.06; 16.97; 17.22; 17.44; 18.24; 19.16; 19.93; 20.91; 25.88を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ４に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ７．PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用してスピナー透過モードで測定され、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ６に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ：
【0019】
【表1】
Ｅ８．以下のピーク（ppm±０．２ppmで表される）：175.1、153.7、134.8、108.9、71.4及び35.1を有する固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、Ｅ１～Ｅ７のいずれかに記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ９．以下のピーク（ppm±０．２ppmで表される）：175.1、168.5、167.4、164.6、162.6、157.5、156.3、153.7、135.5、134.8、130.4、129.9、128.4、126.8、120.9、119.9、118.5、116.9、112.5、111.1、108.9、78.7、71.4、54.9、42.1、35.1及び18.2を有する固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、Ｅ１～Ｅ７のいずれかに記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ１０．以下のピーク（cm－１で表される）：1516.0、1220.0、770.0、752.0、380.0を有するラマンスペクトルを有することを特徴とする、Ｅ１～Ｅ７のいずれかに記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ１１．以下のピーク（cm－１で表される）：1602.0、1544.0、1518.0、1478.0、1376.0、1286.0、1220.0、 1164.0、1130.0、1048.0、1034.0、988.0、812.0、770.0、752.0、634.0、566.0、508.0、414.0、380.0、254.0を有するラマンスペクトルを有することを特徴とする、Ｅ１～Ｅ７のいずれかに記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ１２．活性成分として、Ｅ１～Ｅ１１のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍを、１つ以上の薬学的に許容し得る担体、流動促進剤、希釈剤、賦形剤、又は安定剤と共に含む、医薬組成物。
Ｅ１３．癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、Ｅ１２に記載の医薬組成物。
Ｅ１４．癌が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌から選択される、Ｅ１３に記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ１５．医薬品として使用するための、Ｅ１～Ｅ１１のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ１６．癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、Ｅ１～Ｅ１１のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ１７．癌が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌から選択される、Ｅ１６に記載の使用のための化合物Ａの結晶形Ｍ。
Ｅ１８．化合物Ａが、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ－ＴＨＦ）又はトルエンとメチルtert－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）との混合物、より好ましくはトルエン又はトルエンとＭＴＢＥとの混合物から選択される溶媒中で結晶化される、Ｅ１～Ｅ１１のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
Ｅ１９．溶媒が、トルエンとＭＴＢＥの混合物、好ましくは７５／２５ m/mのトルエン／ＭＴＢＥ混合物である、Ｅ１８に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製方法。
Ｅ２０．溶媒中の化合物Ａの濃度が、５～１５％ m/m、好ましくは７～１３％ m/m、より好ましくは１０～１２．５％ m/mである、Ｅ１８に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
Ｅ２１．プロセス過程で得られた溶媒中の化合物Ａの懸濁液が、濾過され、そして２０℃～８０℃、好ましくは２０℃～７５℃、より好ましくは３５℃～７５℃の間で真空乾燥される、Ｅ１８～Ｅ２０のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
Ｅ２２．Ｅ１９に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセスであって、プロセス過程で得られた溶媒中の化合物Ａの懸濁液が、濾過され、そして以下：
－濾過された固体が、ＭＴＢＥのＩＣＨ残留溶媒限界に達するまで２０℃で真空乾燥される第１工程、及び
－第１工程で得られた固体が、トルエンのＩＣＨ残留溶媒限界に達するまで７０℃で真空乾燥される第２工程
を含む２工程で乾燥されるプロセス。
Ｅ２３．結晶化が、非常に少量の化合物Ａの結晶形Ｍを使用する種晶添加で行われ、詳細には結晶化が、０．５％～５％ m/m、好ましくは０．５％～３％の化合物Ａの結晶形Ｍを使用する種晶添加で行われる、Ｅ１８～Ｅ２２のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
Ｅ２４．結晶化が、２０℃～６０℃の温度で種晶添加で行われる、Ｅ２３に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
Ｅ２５．結晶化が、３０℃～４５℃の間で種晶添加で行われる、Ｅ２４に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
Ｅ２６．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物Ａ）の結晶形Ａ。
Ｅ２７．実質的に純粋な形態である、Ｅ２６に記載の化合物Ａの結晶形Ａ。
Ｅ２８．少なくとも以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：7.52及び16.61を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ２６又はＥ２７に記載の化合物Ａの結晶形Ａ。
Ｅ２９．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ２６又はＥ２７に記載の化合物Ａの結晶形Ａ。
Ｅ３０．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：7.52; 8.89; 10.35; 16.61; 19.10を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ２９に記載の化合物Ａの結晶形Ａ。
Ｅ３１．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：7.52; 8.89; 9.58; 10.35; 11.25; 13.08; 14.44; 16.61; 17.07; 17.71; 19.10; 20.60; 20.80; 21.69; 22.14; 23.63; 27.36を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ２９に記載の化合物Ａの結晶形Ａ。
Ｅ３２．PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用してスピナー透過モードで測定され、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ３１に記載の化合物Ａの結晶形Ａ：
【0020】
【表2】
Ｅ３３．活性成分として、Ｅ２６～Ｅ３２のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ａを、１つ以上の薬学的に許容し得る担体、流動促進剤、希釈剤、賦形剤又は安定剤と共に含む、医薬組成物。
Ｅ３４．癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、Ｅ３３に記載の医薬組成物。
Ｅ３５．癌が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌から選択される、Ｅ３４に記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ３６．化合物Ａが、ジメトキシ－１，２－エタン（ＤＭＥ）又はジメトキシ－１，２－エタンとジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）との混合物から選択される溶媒中で結晶化される、Ｅ２６～Ｅ３２のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形Ａの調製プロセス。
Ｅ３７．化合物Ａが、化合物Ａの結晶形Ａである、Ｅ１８に記載の化合物Ａの結晶形Ｍの調製プロセス。
Ｅ３８．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物Ａ）の結晶形ＭＨ。
Ｅ３９．実質的に純粋な形態である、Ｅ３８に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨ。
Ｅ４０．少なくとも以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：11.05及び20.04を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ３８又はＥ３９に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨ。
Ｅ４１．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：6.29、7.26、7.92、8.35、10.11、11.05、11.49、12.74、16.72、17.36、18.47、20.04、20.53、21.07、21.58、22.22、23.15、24.41の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ３８又はＥ３９に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨ。
Ｅ４２．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：7.26、7.92、11.05、12.74、20.04、20.53、24.41を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ４１に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨ。
Ｅ４３．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：6.29、7.26、7.92、8.35、10.11、11.05、11.49、12.74、16.72、17.36、18.47、20.04、20.53、21.07、21.58、22.22、23.15、24.41を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ４１に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨ。
Ｅ４４．PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用してスピナー透過モードで測定され、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ４３に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨ：
【0021】
【表3】
Ｅ４５．活性成分として、Ｅ３８～Ｅ４４のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨを、１つ以上の薬学的に許容し得る担体、流動促進剤、希釈剤、賦形剤又は安定剤と共に含む、医薬組成物。
Ｅ４６．癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、Ｅ４５に記載の医薬組成物。
Ｅ４７．癌が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌から選択される、Ｅ４６に記載の使用のための医薬組成物。
Ｅ４８．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（化合物Ａ）の結晶形ＭＨＤ。
Ｅ４９．実質的に純粋な形態である、Ｅ４８に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨＤ。
Ｅ５０．少なくとも以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：13.30及び21.00を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ４８又はＥ４９に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨＤ。
Ｅ５１．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：6.03、8.45、10.14、10.42、11.29、11.82、13.30、15.85、17.07、17.77、18.05、18.84、19.14、20.05、21.00、21.92、22.99、27.27の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個又は全てを示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ４８又はＥ４９に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨＤ。
Ｅ５２．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：10.14、13.30、15.85、18.05、18.84 、19.14、21.00を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ５１に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨＤ。
Ｅ５３．以下の回折線（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）：6.03、8.45、10.14、10.42、11.29、11.82、13.30、15.85、17.07、17.77、18.05、18.84、19.14、20.05、21.00、21.92、22.99、27.27を有する粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ５１に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨＤ。
Ｅ５４．PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用してスピナー透過モードで測定され、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔ｄ（Åで表される）によって表される、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、Ｅ５３に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨＤ：
【0022】
【表4】
Ｅ５５．活性成分として、Ｅ４８～Ｅ５４のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形ＭＨＤを、１つ以上の薬学的に許容し得る担体、流動促進剤、希釈剤、賦形剤又は安定剤と共に含む、医薬組成物。
Ｅ５６．癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、Ｅ５５に記載の医薬組成物。
Ｅ５７．癌が、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌から選択される、Ｅ５６に記載の使用のための医薬組成物。
【0023】
化合物Ａの結晶形、詳細には化合物Ａの結晶形Ｍ又は結晶形Ａを得ることには、一貫した再現可能な組成を有し、安定性の良好な特性を有する医薬製剤を調製できるという利点がある。化合物Ａの結晶形、詳細には化合物Ａの結晶形ＭＨ又は結晶形ＭＨＤを得ることには、一貫した再現可能な組成を有し、安定性の良好な特性を有する医薬製剤を調製できるという利点がある。
【0024】
本発明の更なる態様は、化合物Ａの新規結晶形、詳細には化合物Ａの結晶形Ｍ又は結晶形Ａを含む医薬組成物であり、そしてこれは、ヒトを包含する哺乳動物における癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の治療処置（予防処置を包含する）における使用のための標準的な製薬慣行により製剤化することができる。本発明の更なる態様は、化合物Ａの新規結晶形、詳細には化合物Ａの結晶形ＭＨ又は結晶形ＭＨＤを含む医薬組成物であり、そしてこれは、ヒトを包含する哺乳動物における癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の治療処置（予防処置を包含する）における使用のための標準的な製薬慣行により製剤化することができる。
【0025】
本発明の更なる態様は、化合物Ａの新規結晶形、詳細には化合物Ａの結晶形Ｍ又は結晶形Ａを含む医薬組成物であり、そしてこれは、ヒトを包含する哺乳動物における癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の治療処置（予防処置を包含する）用の併用療法における使用のための標準的な製薬慣行により製剤化することができる。本発明の更なる態様は、化合物Ａの新規結晶形、詳細には化合物Ａの結晶形ＭＨ又は結晶形ＭＨＤを含む医薬組成物であり、そしてこれは、ヒトを包含する哺乳動物における癌、自己免疫疾患及び免疫系疾患の治療処置（予防処置を包含する）用の併用療法における使用のための標準的な製薬慣行により製剤化することができる。
【0026】
本発明の更なる態様は、化合物Ａの結晶形、詳細には化合物Ａの結晶形Ｍ又は結晶形Ａを、１つ以上の薬学的に許容し得る担体、流動促進剤、希釈剤、賦形剤又は安定剤と共に含む医薬組成物である。適切な担体、希釈剤、流動促進剤、賦形剤又は安定剤は、当業者には周知であり、そして炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を包含する（Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA）。本発明の更なる態様は、化合物Ａの結晶形、詳細には化合物Ａの結晶形ＭＨ又は結晶形ＭＨＤを、１つ以上の薬学的に許容し得る担体、流動促進剤、希釈剤、賦形剤又は安定剤と共に含む医薬組成物である。適切な担体、希釈剤、流動促進剤、賦形剤又は安定剤は、当業者には周知であり、そして炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を包含する（Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA）。
【0027】
本発明の医薬組成物は、適正な医療行為と一致する方法で、即ち、量、濃度、スケジュール、クール、ビヒクル及び投与経路で服用及び投与される。これに関連して考慮すべき要因は、処置される特定の障害、個々の患者の臨床症状、病因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師には既知のその他の要因を包含する。
【0028】
更には、そうして得られた化合物Ａの結晶形、詳細には化合物Ａの結晶形Ｍ又は結晶形Ａは、温度、光、湿度又は酸素レベルの特定の条件なしに長期間保存できるほど十分に安定である。特に、化合物Ａの結晶形Ｍは、種々の条件下で６か月の保存期間の後、温度及び湿度に対して非常に安定であることが見い出された。更に詳細には、化合物Ａの結晶形Ｍは、２５℃／６０％ ＲＨ又は３０℃／６５％ ＲＨ条件下で１２か月の保存期間後も安定なままである。
【0029】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。本発明の結晶化プロセスにおいて、出発物質としての化合物Ａ（遊離塩基）は、任意のプロセスによって得ることができる。例えば、化合物Ａは、WO 2015/097123により合成することができる。
【実施例】
【0030】
実施例１：化合物Ａの結晶形Ｍを得るプロセス
周囲温度で、化合物Ａをトルエンに加えて７％ m/m（質量比）濃度にした。混合物を周囲温度で約８時間撹拌した。次に得られた懸濁液（スラリー）を濾過し、２０℃～７０℃で真空乾燥して、化合物Ａの結晶形Ｍを得た。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
融点：１４８．７℃（TA Instruments Q1000 DSCを使用して、窒素下で１０℃／分でのＤＣＳによって決定）
あるいは、濾過前に得られたスラリーを、以下の実施例２～５に示されるとおり、結晶化プロセスの種晶として直接使用することができる。
周囲温度で、化合物Ａをトルエンに加えて７％ m/m（質量比）濃度にした。混合物を周囲温度で約８時間撹拌した。次に得られた懸濁液（スラリー）を濾過し、２０℃～７０℃で真空乾燥して、化合物Ａの結晶形Ｍを得た。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
融点：１４８．７℃（TA Instruments Q1000 DSCを使用して、窒素下で１０℃／分でのＤＣＳによって決定）
あるいは、濾過前に得られたスラリーを、以下の実施例２～５に示されるとおり、結晶化プロセスの種晶として直接使用することができる。
【0031】
実施例２：化合物Ａの結晶形Ｍを得るプロセス（種晶添加）
化合物Ａ（９ｇ；遊離塩基）を、周囲温度で６．５mL/g又は１５％ m/mの濃度でトルエンに加えた。次に、化合物Ａを可溶化するために混合物を７０℃に加熱した。混合物を冷却し、温度が約３０℃に達したら、溶液に実施例１で得られた化合物Ａの未乾燥スラリー（出発物質の４．４重量％）を種晶添加した。混合物を５℃で更に２５時間撹拌した。次に懸濁液を濾過し、水で洗浄して、７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ｍが収率約８７％、純度９９．３７％で得られた。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
化合物Ａ（９ｇ；遊離塩基）を、周囲温度で６．５mL/g又は１５％ m/mの濃度でトルエンに加えた。次に、化合物Ａを可溶化するために混合物を７０℃に加熱した。混合物を冷却し、温度が約３０℃に達したら、溶液に実施例１で得られた化合物Ａの未乾燥スラリー（出発物質の４．４重量％）を種晶添加した。混合物を５℃で更に２５時間撹拌した。次に懸濁液を濾過し、水で洗浄して、７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ｍが収率約８７％、純度９９．３７％で得られた。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
【0032】
実施例３：化合物Ａの結晶形Ｍを得る代替プロセス
化合物Ａ（１０ｇ；遊離塩基）を、周囲温度で１０．４mL/g又は１０％ m/mの濃度でトルエンに入れた。次に混合物を７０℃で加熱し、６０℃で真空下で濃縮して、６．５mL/g又は１５％ m/mの濃度にした。混合物を４３℃に冷却し、実施例１で得られた化合物Ａの未乾燥スラリー（出発物質の４重量％）を種晶添加した。７５／２５ m/mのトルエン／ＭＴＢＥ溶液を得るためにＭＴＢＥを加えた。化合物Ａの最終濃度は１２％ m/mであった。混合物を冷却し、２０℃で１５時間撹拌した。次に懸濁液を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して、７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ｍが収率約８９％、純度９９．６％で得られた。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
化合物Ａ（１０ｇ；遊離塩基）を、周囲温度で１０．４mL/g又は１０％ m/mの濃度でトルエンに入れた。次に混合物を７０℃で加熱し、６０℃で真空下で濃縮して、６．５mL/g又は１５％ m/mの濃度にした。混合物を４３℃に冷却し、実施例１で得られた化合物Ａの未乾燥スラリー（出発物質の４重量％）を種晶添加した。７５／２５ m/mのトルエン／ＭＴＢＥ溶液を得るためにＭＴＢＥを加えた。化合物Ａの最終濃度は１２％ m/mであった。混合物を冷却し、２０℃で１５時間撹拌した。次に懸濁液を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して、７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ｍが収率約８９％、純度９９．６％で得られた。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
【0033】
実施例４：化合物Ａの結晶形Ｍを得る代替プロセス
化合物Ａ（２７５ｇ；遊離塩基）を、質量比７５／２５のトルエン／アセトンのトルエン／アセトン二成分系に周囲温度で１６．５％ m/mの濃度で入れた。約５０℃での真空蒸留により、アセトンをトルエンから除去した。１６．５％ m/mの濃度に達するまでトルエンを添加後、混合物を４０℃に加熱し、次に実施例１で得られた化合物Ａの未乾燥スラリー（出発物質の１重量％～２重量％）を種晶添加した。４０℃で撹拌後、７５／２５ m/mのトルエン／ＭＴＢＥ溶液を得るためにＭＴＢＥをゆっくり加えた。化合物Ａの最終濃度は１２％ m/mであった。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、２０℃で２時間冷却した。次に懸濁液を濾過し、７５／２５ m/mのトルエン／ＭＴＢＥ溶液で洗浄し、そして最初にＭＴＢＥのＩＣＨ残留溶媒限界に達するまで２０℃で真空乾燥し、次にトルエンのＩＣＨ残留溶媒限界に達するまで７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ｍが収率約９３％、純度９９％超で得られた。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
化合物Ａ（２７５ｇ；遊離塩基）を、質量比７５／２５のトルエン／アセトンのトルエン／アセトン二成分系に周囲温度で１６．５％ m/mの濃度で入れた。約５０℃での真空蒸留により、アセトンをトルエンから除去した。１６．５％ m/mの濃度に達するまでトルエンを添加後、混合物を４０℃に加熱し、次に実施例１で得られた化合物Ａの未乾燥スラリー（出発物質の１重量％～２重量％）を種晶添加した。４０℃で撹拌後、７５／２５ m/mのトルエン／ＭＴＢＥ溶液を得るためにＭＴＢＥをゆっくり加えた。化合物Ａの最終濃度は１２％ m/mであった。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、２０℃で２時間冷却した。次に懸濁液を濾過し、７５／２５ m/mのトルエン／ＭＴＢＥ溶液で洗浄し、そして最初にＭＴＢＥのＩＣＨ残留溶媒限界に達するまで２０℃で真空乾燥し、次にトルエンのＩＣＨ残留溶媒限界に達するまで７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ｍが収率約９３％、純度９９％超で得られた。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
【0034】
実施例５：化合物Ａの結晶形Ｍを得る代替プロセス
化合物Ａ（遊離塩基）を、周囲温度で約１２％ m/mの濃度で、約１０％の水m/m比を有する２－メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ－ＴＨＦ）／水の二成分混合物に入れた。混合物を真空下で４０℃で加熱して、水を（溶媒切り替えにより）Ｍｅ－ＴＨＦで置き換えた。凝縮液中の水が１％未満に達するまで、及び１２％ m/m比で混合物の最終容量に達するまで、Ｍｅ－ＴＨＦを加えた。４０℃で、濃度約７％ m/mのＭｅ－ＴＨＦ中の化合物Ａのスラリー（実施例１で得られた）を混合物に種晶添加した（出発物質の１重量％）。１時間撹拌後、懸濁液を１０℃に冷却し、更に２時間撹拌した。次に懸濁液を濾過し、Ｍｅ－ＴＨＦで洗浄して、４０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ｍが収率約６２％、純度９９．６％で得られた。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
化合物Ａ（遊離塩基）を、周囲温度で約１２％ m/mの濃度で、約１０％の水m/m比を有する２－メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ－ＴＨＦ）／水の二成分混合物に入れた。混合物を真空下で４０℃で加熱して、水を（溶媒切り替えにより）Ｍｅ－ＴＨＦで置き換えた。凝縮液中の水が１％未満に達するまで、及び１２％ m/m比で混合物の最終容量に達するまで、Ｍｅ－ＴＨＦを加えた。４０℃で、濃度約７％ m/mのＭｅ－ＴＨＦ中の化合物Ａのスラリー（実施例１で得られた）を混合物に種晶添加した（出発物質の１重量％）。１時間撹拌後、懸濁液を１０℃に冷却し、更に２時間撹拌した。次に懸濁液を濾過し、Ｍｅ－ＴＨＦで洗浄して、４０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ｍが収率約６２％、純度９９．６％で得られた。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
【0035】
実施例６：化合物Ａの結晶形Ｍを得る代替プロセス
化合物Ａ（１kg）、トルエン（４．２kg）及びアセトン（１．４kg）を、可溶化のために２０℃で反応器に導入した。凝縮トラップでトルエン密度（toluene density）に達するまで一定容量での真空蒸留（温度約５０℃）により、アセトンをトルエンに置き換えた。トルエン密度に達した時点で、質量生成物率（mass product rate）１６．５％に達するようにトルエンで容量を調整し、温度を５０℃に保持した。４０℃で冷却後、トルエン中の化合物Ａの懸濁液（実施例１のプロセスにより調製した、７％質量生成物率のスラリー）を種晶添加することにより結晶化を誘導した。４０℃で２時間の保持時間後、ＭＴＢＥ（１．８kg）を４０℃で最低１時間かけて加え、次に反応液を２０℃になるまで冷却した。反応が終了したら、懸濁液を濾過し、ＭＴＢＥ（３．８kg）で洗浄し、残留溶媒が１０％に達するまで窒素をフラッシュし、そして最初にＭＴＢＥのＩＣＨ残留溶媒限界に達するまで２０℃で真空乾燥し、次にトルエンのＩＣＨ残留溶媒限界に達するまで７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ｍが収率約９３％、純度約９９．８％で得られた。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
化合物Ａ（１kg）、トルエン（４．２kg）及びアセトン（１．４kg）を、可溶化のために２０℃で反応器に導入した。凝縮トラップでトルエン密度（toluene density）に達するまで一定容量での真空蒸留（温度約５０℃）により、アセトンをトルエンに置き換えた。トルエン密度に達した時点で、質量生成物率（mass product rate）１６．５％に達するようにトルエンで容量を調整し、温度を５０℃に保持した。４０℃で冷却後、トルエン中の化合物Ａの懸濁液（実施例１のプロセスにより調製した、７％質量生成物率のスラリー）を種晶添加することにより結晶化を誘導した。４０℃で２時間の保持時間後、ＭＴＢＥ（１．８kg）を４０℃で最低１時間かけて加え、次に反応液を２０℃になるまで冷却した。反応が終了したら、懸濁液を濾過し、ＭＴＢＥ（３．８kg）で洗浄し、残留溶媒が１０％に達するまで窒素をフラッシュし、そして最初にＭＴＢＥのＩＣＨ残留溶媒限界に達するまで２０℃で真空乾燥し、次にトルエンのＩＣＨ残留溶媒限界に達するまで７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ｍが収率約９３％、純度約９９．８％で得られた。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
【0036】
実施例７：化合物Ａの結晶形ＭのＸＲＰＤ図
スピナー透過モードでのデータの記録は、以下の条件下で、PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用して実施された：
電圧：４５kV
電流：４０mA
取付：θ／θ
陽極：銅
Ｋα１波長：１．５４０６０Å
Ｋα２波長：１．５４４４３Å
Ｋα２／Ｋα１比：０．５
測定モード：０．０１７°刻みで３．５°～５５°（ブラッグ角２θ）連続
ステップごとの測定時間：３４．９２５０ｓ
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍの粉末Ｘ線回折図は、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔（Åで表される）によって表される（図１及び２）。重要な線は、以下の表に照合されている：
スピナー透過モードでのデータの記録は、以下の条件下で、PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用して実施された：
電圧：４５kV
電流：４０mA
取付：θ／θ
陽極：銅
Ｋα１波長：１．５４０６０Å
Ｋα２波長：１．５４４４３Å
Ｋα２／Ｋα１比：０．５
測定モード：０．０１７°刻みで３．５°～５５°（ブラッグ角２θ）連続
ステップごとの測定時間：３４．９２５０ｓ
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍの粉末Ｘ線回折図は、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔（Åで表される）によって表される（図１及び２）。重要な線は、以下の表に照合されている：
【0037】
【表5】
【0038】
実施例８：吸湿性
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍの吸湿性は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）法を使用して評価された。５～１０mgの原薬試験試料を正確に秤量し、湿度制御下２５℃で動作するＤＶＳ試料皿に入れた。試料の質量は、５０％ ＲＨ（相対湿度）で安定値に達するまで記録された。その後、質量変化を１時間当たり１０％の速度で５０％ ＲＨ～９０％ ＲＨの間で記録した。質量変化はまた、９０％ ＲＨ～０％ ＲＨの間で、及び０％ ＲＨから５０％ ＲＨに戻して記録された。相対湿度が０又は９０％ ＲＨのいずれかに達したら、１５時間の制限時間内に質量変化が１分当たり０．００２％未満になるまで、相対湿度を一定に維持した。
試料が２５℃で５０％～９０％の相対湿度に曝露されたとき、ＤＶＳ分析によって試料質量の約０．４％の増加が記録された。
試料質量の約０．５％の減少が９０％～０％ ＲＨの間で記録され、一方試料質量の約０．１％の増加が０％～５０％ ＲＨの間で記録された。
ＤＶＳプロファイル（図３）は、水分の収着／脱着／収着サイクル後に、粉末Ｘ線回折図で観察された結晶形Ｍへの変化が無く、水分の収着及び脱着が実質的に可逆的であることを示す。
化合物Ａの結晶形Ｍは、欧州薬局方（Ph. Eur.）によれば、わずかに吸湿性であると見なすことができる。
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍの吸湿性は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）法を使用して評価された。５～１０mgの原薬試験試料を正確に秤量し、湿度制御下２５℃で動作するＤＶＳ試料皿に入れた。試料の質量は、５０％ ＲＨ（相対湿度）で安定値に達するまで記録された。その後、質量変化を１時間当たり１０％の速度で５０％ ＲＨ～９０％ ＲＨの間で記録した。質量変化はまた、９０％ ＲＨ～０％ ＲＨの間で、及び０％ ＲＨから５０％ ＲＨに戻して記録された。相対湿度が０又は９０％ ＲＨのいずれかに達したら、１５時間の制限時間内に質量変化が１分当たり０．００２％未満になるまで、相対湿度を一定に維持した。
試料が２５℃で５０％～９０％の相対湿度に曝露されたとき、ＤＶＳ分析によって試料質量の約０．４％の増加が記録された。
試料質量の約０．５％の減少が９０％～０％ ＲＨの間で記録され、一方試料質量の約０．１％の増加が０％～５０％ ＲＨの間で記録された。
ＤＶＳプロファイル（図３）は、水分の収着／脱着／収着サイクル後に、粉末Ｘ線回折図で観察された結晶形Ｍへの変化が無く、水分の収着及び脱着が実質的に可逆的であることを示す。
化合物Ａの結晶形Ｍは、欧州薬局方（Ph. Eur.）によれば、わずかに吸湿性であると見なすことができる。
【0039】
実施例９：電量滴定
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍの水分含量は、774オーブン試料処理装置、774 SCコントローラー、831 KF電量計及びTiamo 1.2 ソフトウェアによる846 DosingインターフェースからなるMetrohm電量計を使用する電量滴定によって決定された。正確に秤量された微粉化原薬約１０mgをバイアルに導入して１４０℃で１０分間加熱した。
試験試料中の水分含量は０．１重量％に達した。
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍの水分含量は、774オーブン試料処理装置、774 SCコントローラー、831 KF電量計及びTiamo 1.2 ソフトウェアによる846 DosingインターフェースからなるMetrohm電量計を使用する電量滴定によって決定された。正確に秤量された微粉化原薬約１０mgをバイアルに導入して１４０℃で１０分間加熱した。
試験試料中の水分含量は０．１重量％に達した。
【0040】
実施例１０：化合物Ａの結晶形Ｍの安定性試験
全ての保存条件及び保存期間について、実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍ ２０mgを、保存後ＨＰＬＣ分析のために３０mLバイアルに導入した（包装：ＰＶＯ＝開封済みガラス容器；ＶＲＡＣ ＰＡ＝二重ポリエチレン袋）。結果は以下のとおりである：
全ての保存条件及び保存期間について、実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍ ２０mgを、保存後ＨＰＬＣ分析のために３０mLバイアルに導入した（包装：ＰＶＯ＝開封済みガラス容器；ＶＲＡＣ ＰＡ＝二重ポリエチレン袋）。結果は以下のとおりである：
【0041】
【表6】
化合物Ａの結晶形Ｍは、種々の条件下で６か月の保存期間後も、温度及び湿度に対して安定したままである。更に詳細には、化合物Ａの結晶形Ｍは、２５℃／６０％ ＲＨ又は３０℃／６５％ ＲＨの条件下で１２か月の保存期間後も安定したままである。
【0042】
実施例１１：化合物Ａの結晶形Ｍの固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍは、固体１３Ｃ核磁気共鳴分光法によっても特性決定された（図４）。化合物Ａ結晶形Ｍの固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、以下の条件下で、４mm CP/MAS SB VTN型のプローブを備えたBruker SB Avance III 500分光計を使用して周囲温度で記録された：
周波数：１２５．７MHz
スペクトル幅：３７．５kHz
マジック角回転速度：１３kHz
パルスプログラム：SPINAL64デカップリングを伴う交差分極
リサイクル遅延：１０秒
取得時間：４６ミリ秒
接触時間：４ミリ秒
スキャン数：２０４８
フーリエ変換の前に５Hzの線幅拡大が適用された。そうして得られたスペクトルは、アダマンタンの試料（アダマンタンの高周波ピークを３８．５ppmに設定）を基準に参照された。化合物Ａ、結晶形Ｍは、ＮＭＲスペクトル（ppm±０．２ppmで表される）における以下のピークの存在によって定義できる：
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍは、固体１３Ｃ核磁気共鳴分光法によっても特性決定された（図４）。化合物Ａ結晶形Ｍの固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、以下の条件下で、４mm CP/MAS SB VTN型のプローブを備えたBruker SB Avance III 500分光計を使用して周囲温度で記録された：
周波数：１２５．７MHz
スペクトル幅：３７．５kHz
マジック角回転速度：１３kHz
パルスプログラム：SPINAL64デカップリングを伴う交差分極
リサイクル遅延：１０秒
取得時間：４６ミリ秒
接触時間：４ミリ秒
スキャン数：２０４８
フーリエ変換の前に５Hzの線幅拡大が適用された。そうして得られたスペクトルは、アダマンタンの試料（アダマンタンの高周波ピークを３８．５ppmに設定）を基準に参照された。化合物Ａ、結晶形Ｍは、ＮＭＲスペクトル（ppm±０．２ppmで表される）における以下のピークの存在によって定義できる：
【0043】
【表7】
更に詳細には、特徴的なピークは、175.1、153.7、134.8、108.9、71.4及び35.1（ppm±０．２ppmで表される）にある。
【0044】
実施例１２：化合物Ａの結晶形ＭのＭＩＲスペクトル
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍはまた、中赤外分光法によっても特性決定されたが、このデータは、以下の条件下でBruker Vertex MIR分光計を使用してＡＴＲモードで記録された：
スキャン数：３２
解像度：２cm－１
化合物Ａの結晶形ＭのＭＩＲスペクトルを図５及び６に示す。
特徴的なピークは、1603.7、1569.0、1556.5、1544.9、1517.9、1498.6、1475.5、1457.1、1434.0、1401.2、1374.2、1364.6、1278.7、1239.2、1226.7、1187.1、1163.0、1118.7、1072.4、1031.9 、995.2、884.3、848.6、811.0、795.6、770.5、745.5、690.5、670.2（cm－１で表される）にある。
更に詳細には、特徴的なピークは、1475.5、1457.1、1434.0、1278.7、1226.7、848.6、770.5、745.5（cm－１で表される）にある。
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍはまた、中赤外分光法によっても特性決定されたが、このデータは、以下の条件下でBruker Vertex MIR分光計を使用してＡＴＲモードで記録された：
スキャン数：３２
解像度：２cm－１
化合物Ａの結晶形ＭのＭＩＲスペクトルを図５及び６に示す。
特徴的なピークは、1603.7、1569.0、1556.5、1544.9、1517.9、1498.6、1475.5、1457.1、1434.0、1401.2、1374.2、1364.6、1278.7、1239.2、1226.7、1187.1、1163.0、1118.7、1072.4、1031.9 、995.2、884.3、848.6、811.0、795.6、770.5、745.5、690.5、670.2（cm－１で表される）にある。
更に詳細には、特徴的なピークは、1475.5、1457.1、1434.0、1278.7、1226.7、848.6、770.5、745.5（cm－１で表される）にある。
【0045】
実施例１３：化合物Ａの結晶形Ｍのラマンスペクトル
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍはまた、ラマン分光法によっても特性決定されたが、このデータは、以下の条件下でPerkin-Elmer RS400ラマン分光計を使用して記録された：
スキャン数：１０
露光時間：０．５秒
レーザー出力：１００％
化合物Ａの結晶形Ｍのラマンスペクトルを図７及び８に示す。
特徴的なピークは、1602.0、1544.0、1518.0、1478.0、1376.0、1286.0、1220.0、1164.0、1130.0、1048.0、1034.0、988.0、812.0、770.0、752.0、634.0、566.0、508.0、414.0、 380.0、254.0（cm－１で表される）にある。
更に詳細には、特徴的なピークは、1516.0、1220.0、770.0、752.0、380.0（cm－１で表される）にある。
実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた化合物Ａの結晶形Ｍはまた、ラマン分光法によっても特性決定されたが、このデータは、以下の条件下でPerkin-Elmer RS400ラマン分光計を使用して記録された：
スキャン数：１０
露光時間：０．５秒
レーザー出力：１００％
化合物Ａの結晶形Ｍのラマンスペクトルを図７及び８に示す。
特徴的なピークは、1602.0、1544.0、1518.0、1478.0、1376.0、1286.0、1220.0、1164.0、1130.0、1048.0、1034.0、988.0、812.0、770.0、752.0、634.0、566.0、508.0、414.0、 380.0、254.0（cm－１で表される）にある。
更に詳細には、特徴的なピークは、1516.0、1220.0、770.0、752.0、380.0（cm－１で表される）にある。
【0046】
実施例１４：シンクロトロン放射光（Soleil Synchrotron、Saclay、フランス）によって決定された化合物Ａの結晶形Ｍの純度
化合物Ａの結晶形Ｍの適切な結晶を選択して、シンクロトロンビームラインPROXIMA II回折計（SOLEIL、Saclay、フランス）に取り付けた。データ収集中、結晶は１００Ｋに保たれた。Olex2（Dolomanov et al., J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-3411）を使用して、Intrinsic Phasing（Sheldrick, Acta Cryst. 2015, A71, 3-8）を使用したShelXT構造解析プログラムで構造を解析して、Least Squares Minimisation（Sheldrick, Acta Cryst. 2015, C71, 3-8）を使用したShelXL精緻化パッケージで構造を精緻化した。位置及び原子変位パラメーターは、Ｆ２に対するフルマトリックスの最小二乗ルーチンによって精緻化された。水素原子はライディングモデルを使用して配置された。絶対構造が決定されており、化合物Ａの純粋なエナンチオマー相と一致している。
１．１００Ｋで記録されたシンクロトロンデータと非対称単位の熱楕円体図（化合物Ａ １分子）：
空間群 Ｐ２１２１２１（Ｎｏ．１９）
ａ＝１０．６１０Å
ｂ＝１７．４００Å
ｃ＝２３．７２０Å
Ｖ＝４３７９．０Å３
Ｚ＝４
Ｔ＝１００Ｋ
図９は、化合物Ａ、結晶形Ｍの熱楕円体図（ＯＲＴＥＰプログラムを使用して得られた）を示す。
２．室温での化合物Ａ（結晶形Ｍ）の粉末Ｘ線回折図から得られた結晶格子定数：
空間群 Ｐ２１２１２１（Ｎｏ．１９）
ａ＝１０．６４０１Å
ｂ＝１７．３６４３Å
ｃ＝２４．０４９４Å
Ｖ＝４４４３．３Å３
Ｚ＝４
Ｔ＝２９３Ｋ
３．単結晶から得られたデータから計算されたピーク位置及び面間隔（ｄｈｋｌ）（１００Ｋで）
化合物Ａの結晶形Ｍの適切な結晶を選択して、シンクロトロンビームラインPROXIMA II回折計（SOLEIL、Saclay、フランス）に取り付けた。データ収集中、結晶は１００Ｋに保たれた。Olex2（Dolomanov et al., J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-3411）を使用して、Intrinsic Phasing（Sheldrick, Acta Cryst. 2015, A71, 3-8）を使用したShelXT構造解析プログラムで構造を解析して、Least Squares Minimisation（Sheldrick, Acta Cryst. 2015, C71, 3-8）を使用したShelXL精緻化パッケージで構造を精緻化した。位置及び原子変位パラメーターは、Ｆ２に対するフルマトリックスの最小二乗ルーチンによって精緻化された。水素原子はライディングモデルを使用して配置された。絶対構造が決定されており、化合物Ａの純粋なエナンチオマー相と一致している。
１．１００Ｋで記録されたシンクロトロンデータと非対称単位の熱楕円体図（化合物Ａ １分子）：
空間群 Ｐ２１２１２１（Ｎｏ．１９）
ａ＝１０．６１０Å
ｂ＝１７．４００Å
ｃ＝２３．７２０Å
Ｖ＝４３７９．０Å３
Ｚ＝４
Ｔ＝１００Ｋ
図９は、化合物Ａ、結晶形Ｍの熱楕円体図（ＯＲＴＥＰプログラムを使用して得られた）を示す。
２．室温での化合物Ａ（結晶形Ｍ）の粉末Ｘ線回折図から得られた結晶格子定数：
空間群 Ｐ２１２１２１（Ｎｏ．１９）
ａ＝１０．６４０１Å
ｂ＝１７．３６４３Å
ｃ＝２４．０４９４Å
Ｖ＝４４４３．３Å３
Ｚ＝４
Ｔ＝２９３Ｋ
３．単結晶から得られたデータから計算されたピーク位置及び面間隔（ｄｈｋｌ）（１００Ｋで）
【0047】
【表8】
単結晶データから得られた一連のピークは、実験で測定されたものとほぼ一致している（比較のために実施例７を参照のこと）。したがって、これらの結果は、化合物Ａ、結晶形Ｍの高純度を裏付ける。
【0048】
実施例１５：化合物Ａの結晶形Ａを得るプロセス及びその粉末Ｘ線回折図
化合物Ａを２－メチルテトラヒドロフランに周囲温度で８mL/gの濃度で溶解し、ジメトキシ－１，２－エタン（ＤＭＥ）を加えて１１mL/gの濃度にした。次に混合物を３５℃で２時間、及び２０℃で３時間撹拌した。結晶化後、固体を濾過し、アセトンで洗浄して、５０℃で、次に７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ａが収率約８１％、純度９９．５％で得られた。固体は、以下に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
融点：１２５．４℃（TA Instruments Q1000 DSCを使用して窒素下で１０℃／分でＤＳＣによって決定）
化合物Ａの結晶形Ａを得るためのプロセス変法（種晶添加）は以下のとおりである：
化合物Ａを２－メチルテトラヒドロフランに周囲温度で約１１mL/gの濃度で溶解し、ＤＭＥを加えて１１mL/gの濃度にした。蒸留により溶媒の４分の１を除去し、ＤＭＥを再度加えて１１mL/gの濃度にした。次に混合物を３５℃で加熱し、化合物Ａの結晶形Ａ（出発物質の２重量％）を種晶添加した。混合物を３５℃で２時間及び２０℃で１９時間撹拌した。結晶化後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、５０℃で、次に７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ａが収率約９３％、純度９９．０％超で得られた。固体は、以下に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
スピナー透過モードでのデータの記録は、以下の条件下で、PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用して実施された：
電圧：４５kV
電流：４０mA
取付：θ／θ
陽極：銅
Ｋα１波長：１．５４０６０Å
Ｋα２波長：１．５４４４３Å
Ｋα２／Ｋα１比：０．５
測定モード：０．０１７°刻みで３．５°～５５°（ブラッグ角２θ）連続
ステップごとの測定時間：３４．９２５０ｓ
化合物Ａの結晶形Ａの粉末Ｘ線回折図は、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔（Åで表される）によって表される（図１０）。重要な線は、以下の表に照合されている：
化合物Ａを２－メチルテトラヒドロフランに周囲温度で８mL/gの濃度で溶解し、ジメトキシ－１，２－エタン（ＤＭＥ）を加えて１１mL/gの濃度にした。次に混合物を３５℃で２時間、及び２０℃で３時間撹拌した。結晶化後、固体を濾過し、アセトンで洗浄して、５０℃で、次に７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ａが収率約８１％、純度９９．５％で得られた。固体は、以下に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
融点：１２５．４℃（TA Instruments Q1000 DSCを使用して窒素下で１０℃／分でＤＳＣによって決定）
化合物Ａの結晶形Ａを得るためのプロセス変法（種晶添加）は以下のとおりである：
化合物Ａを２－メチルテトラヒドロフランに周囲温度で約１１mL/gの濃度で溶解し、ＤＭＥを加えて１１mL/gの濃度にした。蒸留により溶媒の４分の１を除去し、ＤＭＥを再度加えて１１mL/gの濃度にした。次に混合物を３５℃で加熱し、化合物Ａの結晶形Ａ（出発物質の２重量％）を種晶添加した。混合物を３５℃で２時間及び２０℃で１９時間撹拌した。結晶化後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、５０℃で、次に７０℃で真空乾燥した。乾燥後、化合物Ａの結晶形Ａが収率約９３％、純度９９．０％超で得られた。固体は、以下に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
スピナー透過モードでのデータの記録は、以下の条件下で、PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用して実施された：
電圧：４５kV
電流：４０mA
取付：θ／θ
陽極：銅
Ｋα１波長：１．５４０６０Å
Ｋα２波長：１．５４４４３Å
Ｋα２／Ｋα１比：０．５
測定モード：０．０１７°刻みで３．５°～５５°（ブラッグ角２θ）連続
ステップごとの測定時間：３４．９２５０ｓ
化合物Ａの結晶形Ａの粉末Ｘ線回折図は、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び面間隔（Åで表される）によって表される（図１０）。重要な線は、以下の表に照合されている：
【0049】
【表9】
【0050】
実施例１６：化合物Ａの結晶形Ａから化合物Ａの結晶形Ｍを得るプロセス
周囲温度で、実施例１４で得られた化合物Ａの結晶形Ａをトルエンに加えて７％ m/m濃度にした。多形転移を完了させるために、混合物を周囲温度で８時間撹拌した。得られた懸濁液（スラリー）を次に濾過し、２０℃～７０℃で真空乾燥して、化合物Ａの結晶形Ｍを得た。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
周囲温度で、実施例１４で得られた化合物Ａの結晶形Ａをトルエンに加えて７％ m/m濃度にした。多形転移を完了させるために、混合物を周囲温度で８時間撹拌した。得られた懸濁液（スラリー）を次に濾過し、２０℃～７０℃で真空乾燥して、化合物Ａの結晶形Ｍを得た。固体は、実施例７に記載されるとおり粉末Ｘ線回折図によって特性決定された。
【0051】
実施例１７：化合物Ａの結晶形Ａの安定性試験
全ての保存条件及び保存期間について、実施例１５のプロセスによって得られた化合物Ａの結晶形Ａ １．２ｇを、保存後ＨＰＬＣ分析のために特定のパッケージに導入した。結果は以下のとおりである：
全ての保存条件及び保存期間について、実施例１５のプロセスによって得られた化合物Ａの結晶形Ａ １．２ｇを、保存後ＨＰＬＣ分析のために特定のパッケージに導入した。結果は以下のとおりである：
【0052】
【表10】
化合物Ａの結晶形Ａは、２５℃／６０％ ＲＨ条件下で２４か月の保存期間後も安定したままである。化合物Ａの結晶形Ａは、より厳しい条件下で数か月の保存期間後も、温度及び湿度に対して安定したままである。
【0053】
実施例１８：化合物Ａ、結晶形ＭのＤＳＣ及びＴＧＡプロファイル
約３mgの重量の化合物Ａ、結晶形Ｍ（実施例１～６のプロセスのいずれか１つにより得られた）の試料のＤＳＣプロファイルは、TA Instruments Q2000示差走査熱量計で正の窒素流の下でピンホール穴あきアルミニウム皿で１０℃／分で２５℃から２２０℃まで記録された。約７．５mgの重量の化合物Ａ、結晶形Ｍ（実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた）の試料のＴＧＡプロファイルは、TA Instruments Q5000熱重量分析器で正の窒素流の下で蓋のないアルミニウム皿で１０℃／分で２５℃から２２０℃まで記録された。
ＤＳＣ及びＴＧＡプロファイル（図１１）は、化合物Ａの結晶形Ｍが無水であり、約１４８℃で融解することを示す。
約３mgの重量の化合物Ａ、結晶形Ｍ（実施例１～６のプロセスのいずれか１つにより得られた）の試料のＤＳＣプロファイルは、TA Instruments Q2000示差走査熱量計で正の窒素流の下でピンホール穴あきアルミニウム皿で１０℃／分で２５℃から２２０℃まで記録された。約７．５mgの重量の化合物Ａ、結晶形Ｍ（実施例１～６のプロセスのいずれか１つによって得られた）の試料のＴＧＡプロファイルは、TA Instruments Q5000熱重量分析器で正の窒素流の下で蓋のないアルミニウム皿で１０℃／分で２５℃から２２０℃まで記録された。
ＤＳＣ及びＴＧＡプロファイル（図１１）は、化合物Ａの結晶形Ｍが無水であり、約１４８℃で融解することを示す。
【0054】
実施例１９：化合物Ａの結晶形ＭＨを得るプロセス及びその粉末Ｘ線回折図
化合物Ａの水和形（結晶形ＭＨと呼ばれる）は、２５℃の水中での結晶形Ｍの熟成によって調製された。１００mlのガラス容器に入れた化合物Ａ １ｇに、精製水約１００mlを加える。懸濁液を５００rpmの速度で撹拌しながら３０℃で４日間熟成させる。４日後、懸濁液をわずかな減圧下で濾過し、更に３０分間減圧しながら濾液を乾燥させる。白色のペーストが回収され、これが粉砕によりゆっくりと白色の粉末に変化する。回収した粉末をＸＲＰＤで分析した。続いての水分含量分析と組合せた粉末Ｘ線分析は、白色粉末が水和結晶形ＭＨであることを示した。
データの記録は、以下の条件下で、PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用して、透過モードで実施された：
電圧：４５kV
電流：４０mA
取付：θ／θ
陽極：銅
Ｋα１波長：１．５４０６０Å
Ｋα２波長：１．５４４４３Å
Ｋα２／Ｋα１比：０．５
測定モード：０．０１７°刻みで３°～５５°（ブラッグ角２θ）連続
ステップごとの測定時間：３５．５３０１ｓ
化合物Ａの結晶形ＭＨの粉末Ｘ線回折図は、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）によって表される（図１２）。重要な線は、以下の表に照合されている：
化合物Ａの水和形（結晶形ＭＨと呼ばれる）は、２５℃の水中での結晶形Ｍの熟成によって調製された。１００mlのガラス容器に入れた化合物Ａ １ｇに、精製水約１００mlを加える。懸濁液を５００rpmの速度で撹拌しながら３０℃で４日間熟成させる。４日後、懸濁液をわずかな減圧下で濾過し、更に３０分間減圧しながら濾液を乾燥させる。白色のペーストが回収され、これが粉砕によりゆっくりと白色の粉末に変化する。回収した粉末をＸＲＰＤで分析した。続いての水分含量分析と組合せた粉末Ｘ線分析は、白色粉末が水和結晶形ＭＨであることを示した。
データの記録は、以下の条件下で、PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用して、透過モードで実施された：
電圧：４５kV
電流：４０mA
取付：θ／θ
陽極：銅
Ｋα１波長：１．５４０６０Å
Ｋα２波長：１．５４４４３Å
Ｋα２／Ｋα１比：０．５
測定モード：０．０１７°刻みで３°～５５°（ブラッグ角２θ）連続
ステップごとの測定時間：３５．５３０１ｓ
化合物Ａの結晶形ＭＨの粉末Ｘ線回折図は、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）によって表される（図１２）。重要な線は、以下の表に照合されている：
【0055】
【表11】
粉末の水分含量も電量法により決定した。結果は、新しい固体結晶形ＭＨがかなりの量の水（２９．３％）を含有することを示した。
【0056】
実施例２０：化合物Ａの結晶形ＭＨＤを得るプロセス及びその粉末Ｘ線回折図
水和結晶形ＭＨを１℃／分で２５℃から１００℃に加熱したときに、新しい回折プロファイルが記録された。熱処理により得られた粉末をＸＲＰＤで分析した。この新しい回折プロファイルは、結晶形ＭＨＤ（即ち、水和結晶形Ｍの脱水形）に起因すると考えられた。
データの記録は、以下の条件下で、PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用して、透過モードで実施された：
電圧：４５kV
電流：４０mA
取付：θ／θ
陽極：銅
Ｋα１波長：１．５４０６０Å
Ｋα２波長：１．５４４４３Å
Ｋα２／Ｋα１比：０．５
測定モード：０．０１７°刻みで３°～５５°（ブラッグ角２θ）連続
ステップごとの測定時間：３５．５３０１ｓ
化合物Ａの結晶形ＭＨＤの粉末Ｘ線回折図は、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）によって表される（図１３）。重要な線は、以下の表に照合されている：
水和結晶形ＭＨを１℃／分で２５℃から１００℃に加熱したときに、新しい回折プロファイルが記録された。熱処理により得られた粉末をＸＲＰＤで分析した。この新しい回折プロファイルは、結晶形ＭＨＤ（即ち、水和結晶形Ｍの脱水形）に起因すると考えられた。
データの記録は、以下の条件下で、PIXCel 1D検出器を備えたPANalytical Empyrean回折計を使用して、透過モードで実施された：
電圧：４５kV
電流：４０mA
取付：θ／θ
陽極：銅
Ｋα１波長：１．５４０６０Å
Ｋα２波長：１．５４４４３Å
Ｋα２／Ｋα１比：０．５
測定モード：０．０１７°刻みで３°～５５°（ブラッグ角２θ）連続
ステップごとの測定時間：３５．５３０１ｓ
化合物Ａの結晶形ＭＨＤの粉末Ｘ線回折図は、線位置（度±０．２°で表される、ブラッグ角２θ）及び相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）によって表される（図１３）。重要な線は、以下の表に照合されている：
【0057】
【表12】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【国際調査報告】