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▶ ティロッツ、ファーマ、アクチエンゲゼルシャフトの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-31
(54)【発明の名称】放出調節製剤のためのコーティング可能なコア
(51)【国際特許分類】
A61K 9/20 20060101AFI20220124BHJP
A61K 47/30 20060101ALI20220124BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220124BHJP
A61K 31/606 20060101ALI20220124BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20220124BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220124BHJP
【ＦＩ】
A61K9/20
A61K47/30
A61K47/38
A61K31/606
A61P1/00
A61P35/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021532422
(86)(22)【出願日】2019-12-05
(85)【翻訳文提出日】2021-08-04
(86)【国際出願番号】 EP2019083911
(87)【国際公開番号】W WO2020115256
(87)【国際公開日】2020-06-11
(31)【優先権主張番号】18211145.0
(32)【優先日】2018-12-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521246183
【氏名又は名称】ティロッツ、ファーマ、アクチエンゲゼルシャフト
【氏名又は名称原語表記】ＴＩＬＬＯＴＴＳ ＰＨＡＲＭＡ ＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(74)【代理人】
【識別番号】100172557
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 啓靖
(72)【発明者】
【氏名】トーマス、ブザー
(72)【発明者】
【氏名】ヤルチン、チェティンカヤ－コスクン
(72)【発明者】
【氏名】ロベルト、カルロス、ブラボ、ゴンザレス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA94
4C076BB01
4C076CC16
4C076CC27
4C076EE01
4C076EE32
4C076FF04
4C076FF06
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA17
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA12
4C086ZA66
(57)【要約】
経口投与用の放出調節製剤のためのコーティング可能なコアを製造する方法。コーティング可能なコアは、コーティング可能なコアの総重量を基準として少なくとも７０重量％の高薬物量を有する。本方法は、以下の工程：薬物および少なくとも１種の結合剤を含んでなる組成物を造粒して、顆粒を形成させる工程；顆粒を、薬理学的に許容可能な崩壊剤および場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤とブレンドして、圧縮ブレンドを形成させる工程であって、前記崩壊剤は、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量で存在する工程；および外部滑沢による圧縮法を使用して前記圧縮ブレンドを圧縮して、コーティング可能なコアを形成させる工程を含んでなる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
経口投与用の放出調節製剤のためのコーティング可能なコアを製造する方法であって、前記コーティング可能なコアは、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、少なくとも７０重量％の高薬物量を有し、
前記方法は、以下の工程：
薬物および少なくとも１種の結合剤を含んでなる組成物を造粒して、顆粒を形成させる工程；
前記顆粒を、薬理学的に許容可能な崩壊剤および場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤とブレンドして、圧縮ブレンドを形成させる工程であって、前記崩壊剤は、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量で存在する工程；および
外部滑沢による圧縮法を使用して前記圧縮ブレンドを圧縮して、コーティング可能なコアを形成させる工程
を含んでなる、前記方法。
【請求項2】
前記組成物が、少なくとも１種の造粒液をさらに含んでなり、前記方法が、前記顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を形成させる工程をさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記造粒液が水である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記コーティング可能なコアが、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約８５重量％以上約９５重量％以下の薬物量を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記結合剤が、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約３重量％以下、好ましくは約２重量％以下の量で存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記崩壊剤が、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約３重量％以下の量で存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤が、滑沢剤を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記滑沢剤が、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以下、好ましくは約０．２５重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以下、最も好ましくは約０．０５重量％以下の量で存在する、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記薬物が、約３５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約４５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約７５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１１５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１４５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１５５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下の量で前記コーティング可能なコア中に存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記薬物が、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約１６００ｍｇから選択される量で前記コーティング可能なコア中に存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記顆粒が、少なくとも約５４０ｇ／Ｌのかさ密度を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記圧縮ブレンドが、少なくとも約６００ｇ／Ｌのかさ密度を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
経口投与用の放出調節製剤のためのコーティング可能なコアであって、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、少なくとも７０重量％の高薬物量を有するとともに、以下の成分：
約１２００ｍｇより多い量の薬物；
前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％未満の量の薬理学的に許容可能な滑沢剤；
前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量の薬理学的に許容可能な崩壊剤；および
場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、前記コーティング可能なコア。
【請求項14】
０％より多く約０．５％以下、好ましくは約０．１％以上約０．２５％以下、最も好ましくは約０．１％以上約０．２％以下の摩損度を有する、請求項１３に記載のコーティング可能なコア。
【請求項15】
約１０分未満、好ましくは約５分未満の崩壊時間を有する、請求項１３または１４に記載のコーティング可能なコア。
【請求項16】
前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約８５重量％以上約９５重量％以下の薬物量を有する、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のコーティング可能なコア。
【請求項17】
前記崩壊剤が、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約３重量％以下の量で存在する、請求項１３～１６のいずれか一項に記載のコーティング可能なコア。
【請求項18】
前記滑沢剤が、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．２５重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以下、最も好ましくは約０．０５重量％以下の量で存在する、請求項１３～１７のいずれか一項に記載のコーティング可能なコア。
【請求項19】
前記薬物が、約１２５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１４５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１５５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１６００ｍｇの量で前記コーティング可能なコア中に存在する、請求項１３～１８のいずれか一項に記載のコーティング可能なコア。
【請求項20】
対象の腸に薬物を送達するための経口投与用の遅延放出製剤であって、前記遅延放出製剤は、コアと、前記コアのためのコーティングとを備え、
前記コアは、コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、少なくとも７０重量％の高薬物量を有するとともに、以下の成分：
約１２００ｍｇより多い量の薬物；
コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、約０．５重量％未満の量の薬理学的に許容可能な滑沢剤；
コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量の薬理学的に許容可能な崩壊剤；および
場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤
を含んでなり、
前記コーティングは、外層と、場合により、仕切り層および内層からなる群から選択される、前記コアおよび前記外層の間に位置する少なくとも１つの層とを備え、
前記外層は、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマーと、場合により結腸の酵素によって分解される酵素分解性ポリマーとを含んでなり、
前記内層は、腸液または胃腸液に可溶性であるポリマー材料を含んでなり、
前記ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されているポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、ただし、前記ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内層は、緩衝剤および塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含んでなり、
前記仕切り層は、腸液または胃腸液に可溶性である非イオン性ポリマーを含んでなる、前記遅延放出製剤。
【請求項21】
前記外層が、結腸の酵素によって分解される酵素分解性ポリマーを含んでなる、請求項２０に記載の遅延放出製剤。
【請求項22】
前記外層が、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマーと、結腸の酵素によって分解される酵素分解性ポリマーとを含んでなり、、前記外層が、水性媒体中の前記酵素分解性ポリマーを有機媒体中の前記フィルム形成性腸溶性ポリマーと混合することによって形成されたコーティング調製物を使用して前記コアに形成される、請求項２１に記載の遅延放出製剤。
【請求項23】
コーティング可能な前記コアが、０％より多く約０．５％以下、好ましくは約０．１％以上約０．２５％以下、最も好ましくは約０．１％以上約０．２％以下の摩損度を有する、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の遅延放出製剤。
【請求項24】
コーティング可能な前記コアが、約１０分未満、好ましくは約５分未満の崩壊時間を有する、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の遅延放出製剤。
【請求項25】
コーティング可能な前記コアが、コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、約８５重量％以上約９５重量％以下の薬物量を有する、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の遅延放出製剤。
【請求項26】
前記崩壊剤が、コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約３重量％以下の量で存在する、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の遅延放出製剤。
【請求項27】
前記滑沢剤が、約０．２５重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以下、最も好ましくは０．０５重量％以下の量で存在する、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の遅延放出製剤。
【請求項28】
前記薬物が、約１２５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１４５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１５５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１６００ｍｇの量で前記コア中に存在する、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の遅延放出製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、経口製剤、好ましくは経口投与用の放出調節製剤のためのコーティング可能なコアおよびそれから製造される遅延放出製剤を製造する方法に関する。特に、それは、腸に送達する薬物の遅延放出製剤のためのコーティング可能なコアに関する。本発明のコーティング可能なコアはまた、胃または小腸に薬物を送達するための製剤においても使用され得る。
【背景技術】
【0002】
薬物の腸への標的指向化はよく知られており、１００年以上の間、知られている。一般的に、薬物の標的は小腸であるが、局所療法または全身治療を達成する手段として結腸を利用することができる。薬剤コーティングの必要条件は、標的部位によって異なる。結腸に到達するためには、薬物が小腸を通過する必要があるため、結腸で薬物を放出することを目的とした遅延放出コーティングが小腸で薬物を放出しないことが必要条件である。
【0003】
小腸で放出するためのコーティング製品は、一般に、ｐＨに依存して溶解または崩壊するポリマーコーティングを使用する。胃の低ｐＨ環境において、ポリマーコーティングは不溶性である。しかしながら、小腸に到達すると、ｐＨが５以上に上昇し、ポリマーコーティングが溶解または崩壊する。一般的に使用されるコーティングは、イオン化可能なカルボキシル基を含むコーティングである。高いｐＨにおいて、カルボキシル基がイオン化し、ポリマーコーティングを崩壊または溶解させる。使用されるこのタイプの一般的なポリマーには、オイドラギット（登録商標）Ｌおよびオイドラギット（登録商標）Ｓがある。
【0004】
薬物の早期放出を確実にすることによって小腸での放出を改善する様々な方法が知られている。ＵＳ２００８／０２００４８２は、崩壊が起こるｐＨを低下させるためにカルボキシル基を部分的に中和することを開示している多くの参考文献のうちの１つである。ＷＯ２００８／１３５０９０は、部分的に中和された材料の内側コーティングと、中和が減少しているまたは全くされていない外側コーティングとを備えた錠剤を開示している。これは、胃から送達されたとき、より早い時点で崩壊すると言われている。
【0005】
結腸での薬物の放出は、代替手段を必要とする。結腸は、多くの病態、例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、便秘、下痢、感染症および癌腫に罹患しやすい。そのような状態において、結腸を標的とする薬物は、治療の治療効果を最大限に発揮するであろう。結腸はまた、薬物が全身循環に入るための入口（portal）として利用することができる。結腸薬物送達のために、プロドラッグおよび製剤化された剤形を含む様々な製剤が開発されているが、既に証明された概念がその他の薬物に適用できるため、後者がより一般的である。
【0006】
結腸内の高密度の細菌集団はまた、消化可能な担体材料として、天然に存在する多糖類であって、常在血糖細菌により産生される多数の酵素の基質を構成する多糖類の利用を通じて、結腸薬物送達用の剤形を開発する際に利用されてきた。これらの材料は、上部消化管領域を完全なままで通過することができるが、結腸に入ると消化される。例としては、デンプン、アミロペクチン、アミロース、ペクチン、キトサン、ガラクトマンナンおよびグアーガムが挙げられる。
【0007】
結腸薬物送達へのこの細菌酵素アプローチにおいて多糖類を使用することの主要な魅力の１つは、使用される材料が食品グレードであり、したがって、ヒトでの使用に安全であることである。それらは通常、コーティングとして適用されて、またはマトリックス担体としてコア材料に組み込まれて、結腸へ入る際の結腸の細菌酵素による消化により、充填薬物の放出をもたらす。アミロースコーティングを使用するそのような製剤の例は、ＥＰ０３４３９９３Ａ（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に開示されている。
【0008】
しかしながら、これら天然に存在する材料に関する主な制限は、それらが水性媒体中で過度に膨潤し、上部消化管領域での充填薬物の浸出につながることである。この問題を回避するために、天然に存在する材料が様々な不浸透性材料との混合物において使用されてきた。
【0009】
ＥＰ０５０２０３２Ａ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）は、フィルム形成性セルロース材料またはフィルム形成性アクリレートポリマー材料と、アモルファスアミロースとを含んでなる外層コーティングの、有効化合物を含んでなる錠剤のための使用を教示している。使用されるポリマー材料は、ｐＨに依存しない放出ポリマー材料である。
【0010】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅの論文（Ｍｉｌｏｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ；３８；（１９９６）；７５－８４）は、アミロースの膨潤を制御するためにアミロースコーティングに様々な不溶性ポリマーを組み込むことに関する調査結果を報告している。様々なセルロース系およびアクリレート系コポリマーが評価され、市販のエチルセルロース（エトセル（登録商標））が膨潤を最も効果的に制御することが見出されている。ｐＨ依存性可溶性コーティングであるオイドラギット（登録商標）Ｌ１００が使用されるが、アミロースの内層コーティングおよびオイドラギット（登録商標）Ｌ１００の外層コーティングによる生物活性コーティングを備える多層システムにおいてのみ使用される。
【0011】
さらなるアミロース系のコーティング組成物は、ＷＯ９９／２１５３６Ａ（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に開示されている。コーティング組成物は、アミロースと、水不溶性のセルロースまたはアクリレートポリマー材料から形成される水不溶性ｐＨ非依存性のフィルム形成性ポリマーとの混合物を含んでなる。
【0012】
ＷＯ９９／２５３２５Ａ（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）はまた、アミロースおよび（好ましくは）エチルセルロース、あるいは不溶性のアクリレートポリマーを含んでなる遅延放出コーティングを開示している。コーティング組成物はまた、可塑剤を含み、この方法は、組成物は６０℃よりも低い温度で形成されるため、６０℃を超える温度において不安定である有効物質を含んでなる剤形の調製において特別な用途を見出す。
【0013】
ＷＯ０３／０６８１９６Ａ（Ａｌｉｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ）は、ガラス状アミロース、エチルセルロースおよびジブチルセバケートを含んでなる生物活性プレドニゾロンメタスルホ安息香酸ナトリウム用の特定の遅延放出コーティングを開示している。
【0014】
遅延放出コーティングにおけるアモルファスアミロース以外の多糖類の使用は、ＧＢ２３６７００２（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓｕｇａｒ ＰＬＣ）に開示されている。例としては、グアーガム、カラヤゴム、トラガカントガムおよびキサンタンガムが挙げられる。これらの多糖類の微粒子は、例えば、セルロース誘導体、アクリルポリマーまたはリグニンから形成された水不溶性のフィルム形成性ポリマーマトリックス中に分散している。
【0015】
ＷＯ０１／７６５６２Ａ（Ｔａｍｐｅｒｅｅｎ Ｐａｔｅｎｔｔｉｔｏｉｍｉｓｔｏ Ｏｙ）は、薬物とその放出を制御するためのキトサン（キチンから得られる多糖類）とを含む経口製剤を開示している。薬物およびキトサンは、均一な機械的粉末混合物に混合され、造粒され、次いで、場合により錠剤化される。造粒は、腸溶性ポリマー（例えば、メタクリル酸のコポリマー）により実施してもよいし、あるいは、顆粒は多孔性の腸溶性コーティングにより提供されてもよい。
【0016】
ＷＯ２００４／０５２３３９Ａ（Ｓａｌｖｏｎａ ＬＬＣ）は、ｐＨ感受性ミクロスフェアのカプセルに包まれた薬物を含んでなる固体疎水性ナノスフェアの自由流動性の粉末である、ｐＨ依存性薬物放出システムを開示している。ナノスフェアは、ワックス材料と組み合わせて薬物から形成され、ｐＨ感受性ミクロスフェアは水感受性材料（例えば、多糖類）と組み合わせてｐＨ感受性ポリマー（例えば、オイドラギット（登録商標）ポリマー）から形成される。
【0017】
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの論文（Ａｋｈｇａｒｉ ｅｔ ａｌ；２８；Ｍａｒｃｈ ２００６；３０７－３１４）は、とりわけイヌリンの膨潤を制御するための特定のポリメタクリレートポリマーの使用に関する検討結果を報告している。試験したポリメタクリレートポリマーは、オイドラギット（登録商標）ＲＳ；オイドラギット（登録商標）ＲＬ；オイドラギット（登録商標）ＲＳおよびオイドラギット（登録商標）ＲＬの１：１混合物；オイドラギット（登録商標）ＦＳ；ならびにオイドラギット（登録商標）ＲＳおよびオイドラギット（登録商標）Ｓの１：１混合物であった。
【0018】
ＵＳ５４２２１２１（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ）は、フィルム形成性ポリマーと混合して結腸内で分解する多糖類を含んでなるシェル材料内に封入された少なくとも１種の有効成分を含むコアを有する経口剤形を開示している。フィルム形成性ポリマーに対する多糖類の重量比は、１：２～５：１、好ましくは１：１～４：１である。コアからの有効成分の早期拡散は、胃抵抗性の仕切り層を使用して抑制可能である。この参考文献は、とりわけオイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄからなる内側仕切り層を有し、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄおよびグアーガムを含んでなる外層を備える錠剤を例示している（実施例２）。
【0019】
ＷＯ９６／３６３２１Ａは、ビサコジルを含むコアと、コア用の腸溶性ポリマーコーティングとを備える経口剤形であって、コーティングは、少なくとも１つの内層コーティングと外層コーティングとを備える、経口剤形を開示している。その１つの内層コーティングまたは複数の内層コーティングのそれぞれは、約５～約６．３のｐＨにおいて水性媒体に溶解し始める腸溶性ポリマーであり、外層コーティングは、約６．８～約７．２のｐＨにおいて水性媒体に溶解し始める腸溶性ポリマーである。内層の腸溶性ポリマーコーティング材料は、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１およびそれらの適合性のある混合物からなる群から選択される。
【0020】
ＷＯ２０１３／１６４３１５Ａは、薬物を含んでなるコアと、内層および外層を備えるコーティングとを備える結腸薬物送達製剤を開示している。ｐＨ依存性フィルム形成性ポリマー材料と多糖類（例えば、デンプン）との混合物が外層として使用され、内層は腸液または胃腸液に可溶性である。この参考文献は、とりわけ、１２００ｍｇの５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ、メサラミンまたはメサラジンとしても知られている）を有効化合物として含む錠剤コアを例示している。これらの錠剤コアは、湿式造粒とそれに続く流動層乾燥、ブレンドおよび圧縮によって調製される。
【0021】
典型的な錠剤圧縮プロセスでは、打錠ブレンドまたは圧縮ブレンドが臼（die）に導入され、臼の上部および下部に適合する２つの杵（punch）によって錠剤に圧縮される。打錠ブレンドを錠剤に圧縮するには、一般に滑沢剤の注入が必要である。滑沢剤は、圧縮中に、充填ユニットの打錠ブレンドの粒子または顆粒と、杵および臼の表面との摩擦を低減させる。滑沢剤はまた、排出の際に、錠剤コアの表面と杵および臼の表面との間の摩擦を低減させる。滑沢剤の存在により、排出圧（ejection force）が低減され、打錠機の杵および臼に対する摩耗が低減され、錠剤が臼に付着せず、ひび割れも破損もなく打錠機からきれいに排出されることを確かにするのに役立つ。通常、滑沢剤は、打錠の直前に打錠ブレンド自体に添加される。これは内部滑沢として知られる。滑沢剤粒子は、打錠ブレンドの粒子または顆粒上に境界層を形成する。打錠ブレンドに滑沢剤が含まれていると、粒子間の摩擦が減少することにより、ブレンドの流動性が向上する。ＷＯ２０１３／１６４３１５Ａに例示される１２００ｍｇの錠剤コアは、内部滑沢剤として０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ＷＯ２０１３／１６４３１５Ａに開示されているような遅延放出製剤のパイロットプラント生産中に、特に１２００ｍｇを超える錠剤コアの場合に、錠剤あたり０．５重量％の滑沢剤の量では、特定の状況において、打錠機の適切な滑沢には不十分であることが特定されている。これは、打錠機に設定された制限を超える排出圧によって示される。
【0022】
しかしながら、内部滑沢剤の量を増加させると、錠剤硬度の望ましくない低下および錠剤の摩損度の望ましくない増加をもたらす場合があり、加えて、キャッピングが発生する傾向を生じる可能性がある。「キャッピング」とは、錠剤の上部または下部が錠剤の本体から部分的または完全に水平に分離し、帽子（cap）のように外れることを表すために使用される用語である。これは通常、打錠機からの錠剤の排出中に発生するが、その後の操作でも発生する可能性がある。高レベルの内部滑沢剤はまた、錠剤コアの崩壊時間の延長と、打錠ブレンドの粒子を取り囲む疎水性境界層の存在および最終圧縮された錠剤において形成される疎水性ブリッジ（hydrophobic bridge）の存在による溶解性低下のリスクとにつながる可能性がある。特定の医薬品有効成分（ＡＰＩ）と疎水性滑沢剤との不適合性により、保管時に安定性の問題が発生する可能性も存在する。したがって、高薬物量を有するコーティング可能なコアを製造するための改善された方法を提供することが望ましい。コーティング可能なコアは、低い摩損度および高い硬度を有する必要があり、かつ、迅速な崩壊時間および迅速な薬物放出を実現可能である必要がある。
【0023】
薬物（例えば、５－ＡＳＡ）の送達のための既存の遅延放出製剤に関するさらなる問題は、患者が薬物の必要な１日量を摂取するために複数の錠剤を服用すること必要となることが多いことである。したがって、投与頻度を減らし、患者のコンプライアンスを改善することができるため、高用量強度かつ最小限の全体サイズを有するコーティング可能なコアを有する経口投与用の放出調節製剤を提供することがさらに望ましい。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
本発明の第１の態様によれば、経口投与用の放出調節製剤のためのコーティング可能なコアを製造する方法であって、
前記コーティング可能なコアは、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として少なくとも７０重量％の高薬物量を有し、
前記方法は、以下の工程：
薬物および少なくとも１種の結合剤を含んでなる組成物を造粒して、顆粒を形成させる工程；
前記顆粒を、薬理学的に許容可能な崩壊剤および場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤とブレンドして、圧縮ブレンドを形成させる工程であって、前記崩壊剤は、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量で存在する工程；および
外部滑沢による圧縮法を使用して前記圧縮ブレンドを圧縮して、コーティング可能なコアを形成させる工程
を含んでなる、前記方法が提供される。
前記コーティング可能なコアは、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として少なくとも７０重量％の高薬物量を有し、
前記方法は、以下の工程：
薬物および少なくとも１種の結合剤を含んでなる組成物を造粒して、顆粒を形成させる工程；
前記顆粒を、薬理学的に許容可能な崩壊剤および場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤とブレンドして、圧縮ブレンドを形成させる工程であって、前記崩壊剤は、前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量で存在する工程；および
外部滑沢による圧縮法を使用して前記圧縮ブレンドを圧縮して、コーティング可能なコアを形成させる工程
を含んでなる、前記方法が提供される。
【0026】
本発明の方法は、当技術分野からは予想も予測もできなかった、摩損度が低く、硬度が高く、崩壊時間が速く、かつ、薬物放出が速いコーティング可能なコアを有利に製造する。
【0027】
湿式造粒または乾式造粒プロセスを使用して顆粒を形成させることができる。湿式造粒プロセスを使用して顆粒が形成される実施形態において、薬物および少なくとも１種の結合剤を含んでなる組成物は、造粒液をさらに含んでなる。
【0028】
造粒液は、水、有機溶媒、含水アルコール混合物（例えば、水／エタノール混合物または水／イソプロパノール混合物）または含水有機物（例えば、水／アセトン混合物）を含み得るが、これらに限定されない。適切な有機溶媒には、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、ジクロロメタンおよびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、造粒液は水である。
【0029】
結合剤は、造粒液と一緒に溶液として添加され得、あるいは、次いで造粒液により造粒される粉体層の一部であり得る。
【0030】
結合剤は、当業者に知られている任意の適切な結合剤、例えば、糖またはポリマーであり得る。好ましい合成ポリマー結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０２）、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ ４０００）、およびポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ ６０００）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい天然ポリマー結合剤には、デンプン、加工デンプン、アルファ化デンプン、アカシアガム、グアーガム、トラガカントガム、キサンサムガム、ゼラチン、スクロース溶液およびマルトデキストリン溶液が含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、好ましくは、コーティング可能なコアの総重量を基準として、約３重量％以下、好ましくは約２重量％以下、より好ましくは約１重量％以下、最も好ましくは約０．５重量％以下の量で存在する。
【0031】
造粒は、当技術分野で知られている任意の適切なミキサーまたは造粒機を使用して実施可能である。例えば、湿式造粒は、頑丈な混合装置、例えば、混練機または高せん断ミキサー造粒機を使用して実施可能である。適切な機械の例には、ホバートミキサー、シグマタイプの混練機、増圧バー付きのＶブレンダー、Ｌｏｄｉｇｅミキサーチョッパー、Ｄｉｏｓｎａ高せん断ミキサーおよびＧＥＡ高せん断ミキサーが含まれる。造粒は、流動層乾燥機（例えば、Ｄｉｏｓｎａ流動層乾燥機またはＧＥＡ流動層乾燥機）を使用して実施可能である。高せん断ミキサー造粒機を使用して造粒を実施することが好ましい。通常、必要なかさ密度の顆粒を生成するのに十分な時間で、許容可能な低レベルの残留溶媒を使用して、造粒を実行する。
【0032】
湿式造粒プロセスを使用して顆粒が形成される実施形態において、湿った顆粒を乾燥させた後にブレンドする。好ましくは、乾燥した顆粒が約０．６％未満、より好ましくは約０．４％未満、より好ましくは約０．３％未満、最も好ましくは約０．２％未満の範囲における水分含有量（乾燥減量（Loss on drying））を有するように、湿った顆粒を乾燥させる。乾燥減量（ＬＯＤ）は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．３２）に従って測定される。好ましくは、顆粒は、乾燥の前および／または後にふるいにかけられて、大きな塊または凝集物を破壊する。
【0033】
顆粒は、薬理学的に許容可能な崩壊剤および場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤と混合されて、圧縮ブレンドを形成する。好ましくは、賦形剤を事前にブレンドした後に顆粒とブレンドする。オプションの薬理学的に許容可能な賦形剤には、充填剤または希釈剤材料、例えば、乳糖またはセルロース材料、例えば、微結晶性セルロース（例えば、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）１０２）、および流量調整剤（flow regulator）、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）が含まれるが、これらに限定されない。
【0034】
崩壊剤は、コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量で存在する。好ましくは、崩壊剤は、コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約３重量％以下の量で存在する。崩壊剤は、当業者によって知られている任意の適切な崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、Ｎｙｍｃｅｌ（登録商標）ＺＳＸ、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（登録商標）およびＶｉｖａｓｏｌ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）およびＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標））、架橋アルギン酸（例えば、アルギン酸ＮＦおよびＳａｔｉａｌｇｉｎｅ（登録商標））、ケイ酸カルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）およびＶｉｖａｓｔａｒ（登録商標）Ｐ）であり得る。特に好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【0035】
圧縮ブレンドは、外部滑沢による圧縮プロセスを使用して圧縮される。外部滑沢とは、打錠機（錠剤プレスなど）に滑沢剤を適用することである。打錠機の臼および／または杵に滑沢剤を適用することができる。通常、外部滑沢システム、例えば、Ｍａｔｓｕｉ ＥｘｌｕｂシステムまたはＰｈａｒｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製ＰｈａｒｍａＳｐｒａｙシステムを使用して、乾燥状態の臼および／または杵に滑沢剤を噴霧する。正確な動作パラメータは、使用するシステムによって異なる。好ましくは、滑沢剤は、約３００ｇ／時以上約５００ｇ／時以下、より好ましくは３５０ｇ／時以上約４５０ｇ／時以下の噴霧速度、約３０ｋＰａ以上５０ｋＰａ以下の噴霧空気圧および約２５０Ｐａ以上約５００Ｐａ以下の集塵圧力（pressure of dust extraction）において、打錠機の臼および／または杵に噴霧される。このシステムにより、バッチ全体、および錠剤のバッチ間にわたって一定量の滑沢剤を錠剤に適用することができる。過剰な滑沢剤は、真空システムを使用して除去される。
【0036】
圧縮ブレンド自体は、場合により、１種または２種以上の薬理学的に許容可能な滑沢剤、すなわち内部滑沢剤を含んでなってもよい。内部滑沢剤は、好ましくは、圧縮ブレンド中に、コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以下、好ましくは約０．２５重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以下、最も好ましくは約０．０５重量％以下の量で存在する。
【0037】
外部滑沢剤または内部滑沢剤は、当業者に知られている任意の適切な滑沢剤であり得る。好ましい滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）およびＣｕｔｉｎａ（登録商標））、鉱油、ポリエチレングリコール４０００－６０００、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、グリセリルパルミトステアレート（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標））、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｉｔｒｏｌ（登録商標）８８８）、安息香酸ナトリウムまたはフマル酸ステアリン酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【0038】
圧縮ブレンドの圧縮は、当技術分野で知られている任意の適切な打錠機を使用して実施可能である。適切な打錠機の例は、回転式打錠機（例えば、Ｆｅｔｔｅ Ｐ１２００打錠機）である。打錠機の正確な操作パラメータは、使用する機械によって異なる。
【0039】
好ましくは、圧縮工程中の圧縮速度は、毎時約１，０００錠以上毎時約６０，０００錠以下、好ましくは毎時約１０，０００錠以上毎時約５０，０００錠以下、より好ましくは毎時約１５，０００錠以上毎時約４０，０００錠以下、より好ましくは毎時約２５，０００錠以上毎時約３５，０００錠以下、例えば、毎時約３０，０００錠である。毎時約３０，０００錠を超える圧縮速度は、通常、コアの品質に悪影響を及ぼす。
【0040】
打錠圧（compression force）は、圧縮ブレンドの圧縮率および錠剤コアの所望の物理的特性に依存する。本発明の方法において使用するための典型的な打錠圧は、約２５以上約３５ｋＮ以下の範囲、例えば、約２９ｋＮである。
【0041】
顆粒は、少なくとも約４５０ｇ／Ｌ以上約７５０ｇ／Ｌ以下、好ましくは約５４０ｇ／Ｌ以上約７００ｇ／Ｌ以下のかさ密度を有することが好ましい。かさ密度は、メスシリンダー中で乾燥した顆粒１００ｇを計量し、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．３４）に従って体積を記録することにより、測定された。
【0042】
圧縮ブレンドは、少なくとも約５００ｇ／Ｌ以上約８００ｇ／Ｌ以下、好ましくは約６００ｇ／Ｌ以上約７５０ｇ／Ｌ以下のかさ密度を有することが好ましい。好ましくは、圧縮ブレンドは、約０．５％以上約１．４％以下、より好ましくは約０．７％以上約１．０％以下、最も好ましくは約０．７％以上約０．８％以下の範囲の水分含有量（ＬＯＤ）を有する。
【0043】
本発明の第２の態様によれば、経口投与用の放出調節製剤のためのコーティング可能なコアであって、
前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、少なくとも７０重量％の高薬物量を有するとともに、以下の成分：
約１２００ｍｇより多い量の薬物；
前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％未満の量の薬理学的に許容可能な滑沢剤；
前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量の薬理学的に許容可能な崩壊剤；および
場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、前記コーティング可能なコアが提供される。
前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、少なくとも７０重量％の高薬物量を有するとともに、以下の成分：
約１２００ｍｇより多い量の薬物；
前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％未満の量の薬理学的に許容可能な滑沢剤；
前記コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量の薬理学的に許容可能な崩壊剤；および
場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、前記コーティング可能なコアが提供される。
【0044】
本発明の第３の態様によれば、対象の腸に薬物を送達するための経口投与用の遅延放出製剤であって、
前記遅延放出製剤は、コアと、前記コアのためのコーティングとを備え、
前記コアは、コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、少なくとも７０重量％の高薬物量を有するとともに、以下の成分：
約１２００ｍｇより多い量の薬物；
コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、約０．５重量％未満の量の薬理学的に許容可能な滑沢剤；
コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量の薬理学的に許容可能な崩壊剤；および
場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤
を含んでなり、
前記コーティングは、外層と、場合により、仕切り層（isolation layer）および内層からなる群から選択される、前記コアおよび前記外層の間に位置する少なくとも１つの層とを備え、
前記外層は、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマーと、場合により結腸の酵素によって分解される酵素分解性ポリマーとを含んでなり、
前記内層は、腸液または胃腸液に可溶性であるポリマー材料を含んでなり、
前記ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されているポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、ただし、前記ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内層は、緩衝剤および塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含んでなり、
前記仕切り層は、腸液または胃腸液に可溶性である非イオン性ポリマーを含んでなる、前記遅延放出製剤が提供される。
前記遅延放出製剤は、コアと、前記コアのためのコーティングとを備え、
前記コアは、コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、少なくとも７０重量％の高薬物量を有するとともに、以下の成分：
約１２００ｍｇより多い量の薬物；
コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、約０．５重量％未満の量の薬理学的に許容可能な滑沢剤；
コーティング可能な前記コアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量の薬理学的に許容可能な崩壊剤；および
場合により１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤
を含んでなり、
前記コーティングは、外層と、場合により、仕切り層（isolation layer）および内層からなる群から選択される、前記コアおよび前記外層の間に位置する少なくとも１つの層とを備え、
前記外層は、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマーと、場合により結腸の酵素によって分解される酵素分解性ポリマーとを含んでなり、
前記内層は、腸液または胃腸液に可溶性であるポリマー材料を含んでなり、
前記ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されているポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、ただし、前記ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内層は、緩衝剤および塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含んでなり、
前記仕切り層は、腸液または胃腸液に可溶性である非イオン性ポリマーを含んでなる、前記遅延放出製剤が提供される。
【0045】
本発明の第４の態様によれば、第１の態様に従って結腸に薬物を送達するための経口投与用の遅延放出製剤を製造する方法であって、前記方法は、以下の工程：
本発明の第１の態様の方法に従って薬物を含んでなるコアを形成させる工程；
仕切り層コーティング調製物および内層コーティング調製物からなる群から選択される少なくとも１種のコーティング調製物を使用して前記コアをコーティングして、中間コーティングされたコアを形成させる工程であって、前記仕切り層コーティング調製物は、溶媒系において腸液または胃腸液に可溶性である非イオン性ポリマーを含んでなり、前記内層コーティング調製物は、溶媒系において腸液または胃腸液に可溶性であるポリマー材料を含んでなる工程；
前記中間コーティングされたコアを外層コーティング調製物によりコーティングし、外層でコーティングされたコアを形成させる工程であって、前記外層コーティング調製物は、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマーおよび場合により溶媒系において結腸の細菌酵素によって分解される酵素分解性ポリマーを含んでなる工程
を含んでなり、
腸液または胃腸液に可溶性である前記ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されているポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、ただし、前記ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内層は、緩衝剤および塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含んでなる、前記方法が提供される。
本発明の第１の態様の方法に従って薬物を含んでなるコアを形成させる工程；
仕切り層コーティング調製物および内層コーティング調製物からなる群から選択される少なくとも１種のコーティング調製物を使用して前記コアをコーティングして、中間コーティングされたコアを形成させる工程であって、前記仕切り層コーティング調製物は、溶媒系において腸液または胃腸液に可溶性である非イオン性ポリマーを含んでなり、前記内層コーティング調製物は、溶媒系において腸液または胃腸液に可溶性であるポリマー材料を含んでなる工程；
前記中間コーティングされたコアを外層コーティング調製物によりコーティングし、外層でコーティングされたコアを形成させる工程であって、前記外層コーティング調製物は、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有するフィルム形成性腸溶性ポリマーおよび場合により溶媒系において結腸の細菌酵素によって分解される酵素分解性ポリマーを含んでなる工程
を含んでなり、
腸液または胃腸液に可溶性である前記ポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されているポリカルボン酸ポリマーと、非イオン性ポリマーとからなる群から選択され、ただし、前記ポリマー材料が非イオン性ポリマーである場合には、前記内層は、緩衝剤および塩基から選択される少なくとも１種の添加剤を含んでなる、前記方法が提供される。
【0046】
上記仕切り層コーティング調製物または上記内層コーティング調製物のいずれかを使用して、コアを直接コーティングして、上記中間コーティングされたコアを形成させることができる。あるいは、上記仕切り層コーティング調製物を使用してコアを直接コーティングして、仕切り層でコーティングされたコアを形成し、次いで、上記内層コーティング調製物を使用して直接コーティングして、上記中間コーティングされたコアを形成させることができる。
【0047】
内層の第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーである、仕切り層および内層の両方を有する別の実施形態では、異なる非イオン性ポリマーを使用することができる。しかしながら、これらの実施形態において、仕切り層の非イオン性ポリマーと同じ非イオン性ポリマーが第３のポリマー材料に使用されることが好ましい場合がある。
【0048】
内層コーティング調製物の溶媒系は、好ましくは水性である。
【0049】
外層コーティング調製物がフィルム形成性腸溶性ポリマーおよび酵素分解性ポリマーの両方を含んでなる実施形態において、外層コーティング調製物は、好ましくは、水性媒体（または溶媒）中の上記酵素分解性ポリマーを有機媒体（または溶媒）中の上記フィルム形成性腸溶性ポリマーと組み合わせることによって形成される。
【0050】
有機媒体は、Ｃ１～Ｃ４アルコール、メチルグリコール、ブチルグリコール、アセトン、酢酸メチルグリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択され得る。しかしながら、有機媒体は好ましくはエタノールを含む。好ましい実施形態において、有機媒体は、８５％以上９８％以下のエタノール、例えば、約９６％のエタノールである。
【0051】
有機媒体は、約２％以上約１０％以下、例えば約６％のポリマー固形分を含んでもよい。
【0052】
水性媒体は、水、Ｃ１～Ｃ６アルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択され得る。しかしながら、水性媒体は、好ましくは、水と、Ｃ１～Ｃ６アルコール、好ましくはブタン－１－オールとの混合物である。そのような混合物における水のアルコールに対する比は、少なくとも５：１、好ましくは約１１：１である。
【0053】
本発明による製剤からの放出は、典型的には、少なくとも回腸末端部、好ましくは結腸まで遅延される。特定の製剤からの放出は持続する可能性もある。しかしながら、好ましい製剤において、放出はパルス放出である。
【0054】
薬物放出に適した条件への最初の曝露から薬物放出の開始までの時間は「遅延時間」として知られている。遅延時間は、様々な要因、例えば、コーティングの厚みおよび組成に依存し、患者ごとに変動し得る。本発明による製剤は、通常、結腸条件において少なくとも１０分の遅延時間を示す。ほとんどの実施形態において、遅延時間は、約１０分～約８時間である。特定の場合において、薬物の完全な放出は、これらの条件に曝露後５時間以内、例えば、４時間以内に達成され得る。
【0055】
製剤は通常、２時間後に酸性媒体における薬物放出が１０重量％未満である場合に、胃抵抗性と定義される。本発明による製剤は、通常は、酸性媒体において１０重量％よりきわめて少ない薬物放出を示し、胃抵抗性であると見なされ得る。製剤は通常、酸性媒体において１重量％未満の薬物放出を示し、通常、酸性媒体において実質的に薬物放出を示さない。デンプンをアクリレートフィルム形成性材料と組み合わせてコアのコーティングの外層を形成させる場合、胃および小腸の模擬条件において、通常、５時間で５％未満の薬物放出が起こる。
【0056】
コーティング可能なコア
コーティング可能なコア（「コア」）は、圧縮によって形成され、コーティングを適用可能な固体である。好ましい実施形態において、コーティング可能なコアは錠剤である。
コーティング可能なコア（「コア」）は、圧縮によって形成され、コーティングを適用可能な固体である。好ましい実施形態において、コーティング可能なコアは錠剤である。
【0057】
コアは、コーティングされていなくてもよく、あるいは、仕切り層により、および／または外層コーティングが直接形成される内層により事前にコーティングされていてもよい。仕切り層および内層は、以下で詳しく記載される。
【0058】
コアは少なくとも１種の薬物を含んでなる。本発明の実施形態によるコアは、広範囲の薬物を投与するための製剤に使用されるように設計されている。コアは通常、唯一の治療有効成分として単一の薬物を含んでなる。しかしながら、２種以上の薬物が単一のコーティング可能なコアにおいて投与され得る。
【0059】
好適な薬物として、既知の遅延放出経口製剤を使用する腸内投与用に知られている薬物がある。本発明は、局所的または全身的効果を有する薬物を投与するために使用され得る。
【0060】
コア中の薬物の種類（identity）は、治療される状態に明確に依存する。これに関連して、この製剤は、ＩＢＤ（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、ＩＢＳ、便秘、下痢、感染症および癌腫（特に結腸癌または結腸直腸癌）の治療に特に適用される。
【0061】
本発明は、少なくとも１つの酸性基（例えば、カルボン酸基）を含む薬物の腸内投与において特に適用される。そのような薬物は、酸性薬物または双性イオン性薬物であり得る。そのような薬物の例は、５－アミノサリチル酸（「５－ＡＳＡ」またはメサラジン）である。
【0062】
ＩＢＤの治療または予防のために、コアは、抗炎症剤（例えば、５－ＡＳＡ）、ステロイド（例えば、プレドニゾロン、ブデソニドまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、およびメトトレキサート）、抗生物質ならびに生物製剤（例えば、ペプチド、タンパク質および抗体フラグメント）からなる群から選択される少なくとも１種の薬物を含んでなり得る。生物製剤の好適な例には、アルカリホスファターゼならびに抗ＴＮＦ抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブおよびウステキヌマブ）が含まれる。
【0063】
癌の治療または予防のために、コアは少なくとも１種の抗腫瘍剤を含んでなり得る。好適な抗腫瘍剤には、フルオロウラシル、メトトレキサート、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、エトポシド、タキソール、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ダウノルビシン、ＶＰ－１６、ラルチトレキセド、オキサリプラチンならびにその薬理学的に許容可能な誘導体および塩が含まれる。結腸癌または結腸直腸癌、主に大腸炎を患っている患者における結腸癌または結腸直腸癌の予防のために、製剤は、抗炎症剤である５－ＡＳＡ、スリンダク、セレコキシブおよび／またはエフロルニチン（ＤＦＭＯ）を含んでなり得る。
【0064】
ＩＢＳ、便秘、下痢または感染症の治療または予防のために、コアはこれらの状態の治療または予防に適した少なくとも１種の有効成分を含んでなり得る。
【0065】
薬物の薬理学的に許容可能な誘導体および／または塩もまた、コーティング可能なコアに使用され得る。プレドニゾロンの好適な塩の例は、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムである。さらなる例は、プロピオン酸フルチカゾンである。
【0066】
本発明は、ＩＢＤ（特に潰瘍性大腸炎）の治療または結腸癌もしくは結腸直腸癌（主に大腸炎患者）の予防において特に適用され、両方に５－ＡＳＡを使用する。また、結腸を介した全身循環への薬物の入る入口としても適用される。これは、上部消化管で不安定なペプチドおよびタンパク質の薬物にとって特に有利である。本発明はまた、時間療法（chronotherapy）の目的のために利用され得る。
【0067】
コアは、コーティング可能なコアの総重量を基準として、少なくとも約７０重量％の高薬物量を有する。好ましくは、コアは、約７５重量％以上約９５重量％以下、または約８０重量％以上約９５重量％以下、例えば約８５重量％以上約９０重量％以下の薬物量を有する。
【0068】
本発明の第１の態様による方法は、任意のサイズのコアを製造するために使用され得、例えば、薬物は、コア中に約３５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約４５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約７５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１１５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１４５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１５５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下の量で存在することができる。好ましくは、薬物は、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇまたは約１６００ｍｇから選択されるコア量で存在する。本発明の第１の態様の方法が、約１２００ｍｇを超える薬物を含んでなるコアを製造するために使用される場合、特に利点が存在する。
【0069】
本発明の第２および第３の態様に関する実施形態において、薬物は、約１２００ｍｇを超える量でコア中に存在する。薬物は、約１２５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１４５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１５５０ｍｇ以上約１６５０ｍｇ以下、または約１６００ｍｇの量でコア中に存在することが好ましい。
【0070】
コアは、コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約５重量％以下の量の崩壊剤をさらに含んでなる。好ましくは、崩壊剤は、コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％以上約３重量％以下の量で存在する。崩壊剤は、当業者によって知られている任意の適切な崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））およびデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）およびＶｉｖａｓｔａｒ（登録商標）Ｐ）であり得る。特に好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【0071】
本発明の第２および第３の態様に関する実施形態において、コアは、コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．５重量％未満の量の薬学的に許容可能な滑沢剤をさらに含む。好ましくは、滑沢剤は、コーティング可能なコアの総重量を基準として、約０．２５重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以下、最も好ましくは約０．０５重量％以下の量で存在する。好ましい滑沢剤は上記のとおりである。
【0072】
コアは、上で詳述したように、１種または２種以上の追加の薬理学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。これに関連して、コアは通常、薬物と、充填剤もしくは希釈剤材料、例えば、乳糖もしくはセルロース材料（微結晶性セルロース）；結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは微結晶性セルロース；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムもしくはデンプングリコール酸ナトリウム；流量調整剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および／または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムとの混合物からなる。
【0073】
コアは、０％以上約０．５％未満、好ましくは０％以上約０．２５％未満、より好ましくは約０％以上約０．２％未満、最も好ましくは０％以上約０．１％未満の摩損度を有することが好ましい。摩損度は、錠剤または錠剤コアが圧縮後に欠けたり、砕けたり、割れたりする傾向として定義される。摩損度は、摩損度試験装置を使用して欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．７）に従って測定される。
【0074】
コアは、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．１）に従って測定される、水中における約１０分未満、好ましくは約５分未満の崩壊時間を有する。
【0075】
好ましくは、コアは、約２００Ｎ以上約３３０Ｎ以下、より好ましくは約２３０Ｎ以上約３００Ｎ以下、最も好ましくは約２５０Ｎ以上約２８０Ｎ以下の範囲の硬度を有する。錠剤コア硬度は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．１）に従って錠剤硬度試験機を使用して測定される。
【0076】
コアは、好ましくは、約８．５ｍｍ以上約９．２ｍｍ以下の高さ（厚み）を有する。コア（錠剤）の厚みは、通常、電子ノギスを使用して測定される。
【0077】
酵素分解性ポリマー（第１のポリマー材料）
酵素分解性ポリマーは、対象の結腸に見られる１種または２種以上の細菌酵素（結腸の細菌酵素）によって分解される。このような酵素は、結腸の細菌によって産生され、アミラーゼ、例えば、α－アミラーゼ、β－アミラーゼおよびイソ－アミラーゼ；アミロプルルナーゼ、グルコアミラーゼ、α－グルコシダーゼ、マルトジェニック－アミラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼおよびアミロマルターゼを含む。
酵素分解性ポリマーは、対象の結腸に見られる１種または２種以上の細菌酵素（結腸の細菌酵素）によって分解される。このような酵素は、結腸の細菌によって産生され、アミラーゼ、例えば、α－アミラーゼ、β－アミラーゼおよびイソ－アミラーゼ；アミロプルルナーゼ、グルコアミラーゼ、α－グルコシダーゼ、マルトジェニック－アミラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼおよびアミロマルターゼを含む。
【0078】
当業者は、共通の一般知識の一部を包含する技術を使用して、材料が結腸の細菌による分解を受けやすいか否かを決定することができる。例えば、所定の量の所与の材料を、結腸に見られる細菌からの酵素を含むアッセイにさらすことができ、経時的な材料の重量変化を測定することができる。
【0079】
酵素分解性ポリマーは、好ましくは多糖類である。好適な多糖類は、デンプン、アミロース、アミロペクチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、カードラン、レバンおよびヘミセルロース（例えば、キシラン、グルクロノキシラン、アラビノキシラン、グルコマンナン、キシログルカン）を含むが、これらに限定されない。多糖類は、好ましくはデンプンである。デンプンは通常、天然物、例えば、穀物、豆類および塊茎から抽出される。本発明における使用に適したデンプンは、通常、食品グレードのデンプンであり、米デンプン、小麦デンプン、コーン（またはトウモロコシ）デンプン、エンドウ豆デンプン、ジャガイモデンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、ソルガムデンプン、サゴデンプンおよびクズウコンデンプンを含む。トウモロコシデンプンの使用を以下に例示する。
【0080】
デンプンは通常、２種の異なる多糖類、すなわちアミロースおよびアミロペクチンの混合物である。異なるデンプンは、これら２種の多糖類を異なる比率で有しているといえる。ほとんどの天然（未修飾）トウモロコシデンプンは、約２０重量％以上約３０重量％以下のアミロースを有し、残りは少なくとも実質的にアミロペクチンで構成されている。
【0081】
好適なデンプンには、「高アミロース」および「低アミロース」デンプンがある。高アミロースデンプンが特に好ましい。
【0082】
「高アミロース」デンプンは、少なくとも５０重量％のアミロースを有するデンプンである。特に好適なデンプンは、約５０重量％以上約７５重量％以下、好ましくは約５０重量％以上約７０重量％以下、より好ましくは約５０重量％以上約６５重量％以下、最も好ましくは約５０重量％以上約６０重量％以下、例えば約５５重量％のアミロースを有する。
【0083】
「低アミロース」デンプンは、５０重量％未満のアミロースおよび少なくとも５０重量％のアミロペクチン、例えば、最大７５重量％のアミロペクチン、さらには最大９９重量％のアミロペクチンを有するデンプンである。
【0084】
本発明における使用に好適なデンプンは通常は、少なくとも０．１重量％、例えば、少なくとも１０重量％または１５重量％、好ましくは少なくとも３５重量％のアミロースを有する。そのようなデンプンは、９９．９重量％以下、例えば、９０重量％または８５重量％以下、好ましくは６５重量％以下のアミロペクチンを有する。そのようなデンプンは、最大約９９重量％のアミロースおよび１重量％以上のアミロペクチンを有し得る。
【0085】
本発明における使用に好適なデンプンは、最大１００％のアミロペクチン、より一般的には約０．１重量％以上約９９．９重量％以下のアミロペクチンを有し得る。デンプンは、例えば、未修飾のワキシーコーンデンプンであり得る。これは通常、約１００％のアミロペクチンを含んでなる。
【0086】
好ましいデンプンは、５０重量％以下のアミロペクチンを有する。特に好適なデンプンは、約２５重量％以上約３５重量％以下のアミロペクチン、例えば約３０重量％のアミロペクチンを有する。
【0087】
当業者は、任意の所与のデンプン中のアミロースおよびアミロペクチンの相対的比率を決定することができる。例えば、近赤外（ＮＩＲ）分光法を使用して、実験室で生成されたこれら２種の成分の既知量の混合物を使用したＮＩＲによって得られた検量線を使用して、デンプンのアミロースおよびアミロペクチンの含有量を決定することができる。さらに、デンプンは、アミログルコシダーゼを使用してグルコースに加水分解することができる。酵素によって触媒される一連のリン酸化および酸化反応により、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）が形成される。形成されるＮＡＤＰＨの量は、元のグルコース含有量の定比である。この手順に好適なテストキットが利用可能である（例えば、Ｒ－Ｂｉｏｐｈａｒｍ ＧｍｂＨ、ドイツ）。使用可能な別の方法は、コーティングを細菌酵素、例えばα－アミラーゼによる消化に供して、キャピラリーカラムを使用した気液クロマトグラフィーによって定量することができる短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を生成することを含む。
【0088】
好ましいデンプンは、「市販の」デンプン、すなわち、本発明の文脈において使用する前に処理を必要としないデンプンである。特に好適な「高アミロース」デンプンの例としては、Ｅｕｒｙｌｏｎ（登録商標）６（またはＶＩ）およびＡｍｙｌｏＮ－４００デンプン（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｓｔｒｅｍ、フランス）またはアミロジェル０３００３（Ｃａｒｇｉｌｌ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、米国）が挙げられ、これらすべては約５０重量％以上約７０重量％以下のアミロースを有するトウモロコシデンプンである。
【0089】
好ましい実施形態では、２種の適切なポリマーの適切な比率の混合物が、コアへのフィルムコーティングとして適用され、胃および小腸における薬物放出を少なくとも最小限に抑え、実質的に排除することができることが見出された。結腸におけるその後の薬物放出は、能動的な生理学的トリガーの組み合わせによって、すなわち、第２の材料、特にオイドラギット（登録商標）の溶解、および第１の材料、例えば、デンプンまたはアミロースの消化によって起こると考えられている。
【0090】
フィルム形成性腸溶性ポリマー（第２のポリマー材料）
フィルム形成性腸溶性ポリマーは、ｐＨ感受性であり、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する。「ｐＨ閾値」は、そのｐＨ未満では不溶性であり、そのｐＨ以上では可溶性であるｐＨである。したがって、周囲媒体のｐＨがポリマー材料の溶解を引き起こす。したがって、ｐＨ閾値未満において溶解する腸溶性ポリマーはない（または実質的にない）。周囲媒体のｐＨがｐＨ閾値に達する（または超える）と、第２の材料は可溶性になる。
フィルム形成性腸溶性ポリマーは、ｐＨ感受性であり、約ｐＨ５以上のｐＨ閾値を有する。「ｐＨ閾値」は、そのｐＨ未満では不溶性であり、そのｐＨ以上では可溶性であるｐＨである。したがって、周囲媒体のｐＨがポリマー材料の溶解を引き起こす。したがって、ｐＨ閾値未満において溶解する腸溶性ポリマーはない（または実質的にない）。周囲媒体のｐＨがｐＨ閾値に達する（または超える）と、第２の材料は可溶性になる。
【0091】
「不溶性」は、第２の材料１ｇが所与のｐＨにおいて溶解するために１０，０００ｍＬより多い溶媒（周囲媒体）を必要とすることを意味する。
【0092】
「可溶性」は、第２の材料１ｇが所与のｐＨにおいて溶解するために１０，０００ｍＬ未満、好ましくは５０００ｍＬ未満、より好ましくは１０００ｍＬ未満、さらにより好ましくは１００ｍＬ未満または１０ｍＬ未満の溶媒を必要とすることを意味する。
【0093】
「周囲媒体」は、好ましくは、胃腸管内の媒体、例えば、胃液または腸液を意味する。あるいは、周囲媒体は、胃腸管内の媒体のｉｎ ｖｉｔｒｏ同等物であってもよい。
【0094】
胃液の正常なｐＨは、通常、１～３の範囲である。腸溶性ポリマーは、ｐＨ５未満において不溶性であり、約ｐＨ５以上において可溶性であるため、通常、胃液には不溶性である。このような材料は、胃抵抗性材料と呼ばれることがある。
【0095】
腸溶性ポリマーは、ｐＨ５以上、例えば、約ｐＨ５．５以上、好ましくは約ｐＨ６以上、より好ましくは約ｐＨ６以上のｐＨ閾値を有する。腸溶性ポリマーは、典型的には、約ｐＨ８以下、例えば、約ｐＨ７．５以下、好ましくは約ｐＨ７．２以下のｐＨ閾値を有する。好ましくは、第２のポリマー材料は、腸液に見られるｐＨ範囲内のｐＨ閾値を有する。
【0096】
腸液のｐＨは人によって異なる場合があるが、健康な人では一般に十二指腸において約ｐＨ５～６、空腸において約６～８、回腸において約７～８および結腸において約６～８である。第２のポリマー材料は、好ましくは、約６．５のｐＨ閾値を有し（すなわち、ｐＨ６．５未満で不溶性であり、約ｐＨ６．５以上で可溶性である）、より好ましくは、約７のｐＨ閾値を有する（すなわち、ｐＨ７未満で不溶性であり、約ｐＨ７以上で可溶性である）。
【0097】
材料が可溶性になるｐＨ閾値は、当業者に共通の一般知識の一部である単純な滴定技術によって決定可能である。
【0098】
好適なフィルム形成性腸溶性ポリマーの例には、アクリレートポリマー、セルロースポリマーまたはポリビニル系ポリマーが含まれる。好適なセルロースポリマーの例には、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリテートセルロース（ＣＡＴ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）およびヒドロプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが含まれる。好適なポリビニル系ポリマーの例には、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）が含まれる。
【0099】
フィルム形成性腸溶性ポリマーは、好ましくは、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸Ｃ１－４アルキルエステルのコポリマー、例えば、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのコポリマーである。このようなポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーとして知られている。そのようなコポリマーの好適な例として、通常、アニオン性であり、徐放性ではないポリメタクリレートがある。これらのコポリマー中のメチルエステル基に対するカルボン酸基の比（「酸：エステル比」）によって、コポリマーが可溶性であるｐＨが決定される。酸：エステル比は、約２：１～約１：３、例えば約１：１、または好ましくは約１：２であり得る。好ましいアニオン性コポリマーの分子量（ＭＷ）は、通常、約１２０，０００以上約１５０，０００以下、好ましくは約１３５，０００である。
【0100】
好ましいアニオン性ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーには、オイドラギット（登録商標）Ｌ（酸：エステル比 約１：１；ＭＷ 約１３５，０００；ｐＨ閾値 約６）、オイドラギット（登録商標）Ｓ（酸：エステル比 約１：２；ＭＷ 約１３５，０００；ｐＨ閾値 約７）およびオイドラギット（登録商標）ＦＳ（ポリ（アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸）；酸：エステル比 約１：１０；ＭＷ 約２２０，０００；ｐＨ閾値 約７）が含まれる。
【0101】
フィルム形成性腸溶性ポリマーは、メタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマーであり得る。例えば、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）；酸：エステル比 約１：１；ＭＷ 約２５０，０００；ｐＨ閾値 約６である。オイドラギット（登録商標）コポリマーはＥｖｏｎｉｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）によって製造および／または販売されている。
【0102】
フィルム形成性腸溶性ポリマーの混合物を必要に応じて使用することができる。好適な混合物の例には、オイドラギット（登録商標）Ｌおよびオイドラギット（登録商標）Ｓの混合物、例えば１：１混合物が含まれる。しかしながら、特定のフィルム形成性ポリマー材料、例えば、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマー単独の使用が好ましい。
【0103】
フィルム形成性腸溶性ポリマーとしてオイドラギット（登録商標）Ｓ単独の使用が特に好ましい。
【0104】
外層
フィルム形成性腸溶性ポリマーに対する酵素分解性ポリマーの比率は、典型的には少なくとも１：９９、例えば少なくとも１０：９０、好ましくは少なくとも２５：７５である。比率は通常、９９：１以下、例えば、７５：２５以下、好ましくは６０：４０以下である。いくつかの実施形態において、比率は、３５：６５以下であってもよい。いくつかの好ましい実施形態において、比率は１０：９０～７５：２５、例えば１０：９０～６０：４０、好ましくは２５：７５～６０：４０である。いくつかの特に好ましい実施形態において、比率は１５：８５～３５：６５、例えば２５：７５～３５：６５、好ましくは約３０：７０である。その他の特に好ましい実施形態において、比率は４０：６０～約６０：４０、例えば約５０：５０である。
フィルム形成性腸溶性ポリマーに対する酵素分解性ポリマーの比率は、典型的には少なくとも１：９９、例えば少なくとも１０：９０、好ましくは少なくとも２５：７５である。比率は通常、９９：１以下、例えば、７５：２５以下、好ましくは６０：４０以下である。いくつかの実施形態において、比率は、３５：６５以下であってもよい。いくつかの好ましい実施形態において、比率は１０：９０～７５：２５、例えば１０：９０～６０：４０、好ましくは２５：７５～６０：４０である。いくつかの特に好ましい実施形態において、比率は１５：８５～３５：６５、例えば２５：７５～３５：６５、好ましくは約３０：７０である。その他の特に好ましい実施形態において、比率は４０：６０～約６０：４０、例えば約５０：５０である。
【0105】
場合により、従来の賦形剤、例えば、フィルム形成用の可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、粘着防止剤（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはＧＭＳ）および界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）から選択される可塑剤が、外層コーティング調製物の最終組成物の３０重量％以下の量で含まれ得る。
【0106】
コアの外層コーティングの厚みは通常、約１０μｍ以上約１５０μｍ以下である。しかしながら、具体的なコーティングの厚みは、コーティングの組成およびコアのサイズに依存する。例えば、コーティングの厚みは、コーティング中の多糖類の量に正比例する。したがって、コーティングが約３０：７０～６０：４０の間の比率で高アミロースデンプンおよびオイドラギット（登録商標）Ｓを含んでなる実施形態において、コーティングの厚みは、約７０μｍ以上約１３０μｍ以下、好ましくは約９０μｍ以上約１１０μｍ以下であり得る。
【0107】
外層コーティングにおける腸溶性ポリマーの量は、コアのサイズとは関連しない。外層は通常、腸溶性ポリマーの乾燥重量を基準として、約２ｍｇ／ｃｍ２以上約１０ｍｇ／ｃｍ２以下、例えば約２ｍｇ／ｃｍ２以上約８ｍｇ／ｃｍ２以下、または約３ｍｇ／ｃｍ２以上約８ｍｇ／ｃｍ２以下、または約４ｍｇ／ｃｍ２以上約８ｍｇ／ｃｍ２以下、または約６ｍｇ／ｃｍ２以上約８ｍｇ／ｃｍ２以下、または約７ｍｇ／ｃｍ２以上約８ｍｇ／ｃｍ２以下、例えば約７．５ｍｇ／ｃｍ２の腸溶性ポリマーのコーティング量を有する。典型的なコアの直径は約５×１０－４ｍ以上約２５ｍｍ以下である。
【0108】
内層
本発明による製剤は、場合により、コアと外層との間に内層を備える。内層は、腸液または胃腸液（胃液および腸液の両方）に可溶性である第３のポリマー材料を含んでなる。
本発明による製剤は、場合により、コアと外層との間に内層を備える。内層は、腸液または胃腸液（胃液および腸液の両方）に可溶性である第３のポリマー材料を含んでなる。
【0109】
「胃液」とは、本発明者らは、哺乳動物、特にヒトの胃内の水性液体であるとする。この液体には、最大約０．１Ｎの塩酸と、かなりの量の塩化カリウムおよび塩化ナトリウムとが含まれており、この液体は、消化酵素を活性化し、摂取したタンパク質を変性させることにより、消化に重要な役割を果たす。胃酸は胃の内側を覆う細胞によって生成され、その他の細胞は重炭酸塩を生成する。重炭酸塩は、胃液が過剰に酸性になるのを防止するための緩衝剤として機能する。
【0110】
「腸液」とは、本発明者らは、哺乳動物、特にヒトの腸の内腔内の液体であるとする。腸液は、腸壁の内側を覆う腺から分泌される淡黄色の水性液体である。腸液には、小腸において見られる液体、すなわち十二指腸において見られる液体（または「十二指腸液」）、空腸において見られる液体（または「空腸液」）および回腸において見られる液体（または「回腸液」）、ならびに大腸において見られる液体、例えば「結腸液」が含まれる。
【0111】
当業者は、ポリマーが胃液および／または腸液に可溶性であるか否かを容易に判断することができる。ポリマーが１～３のｐＨにおいて水（または水溶液、例えば緩衝液）に可溶性である場合、そのポリマーは通常、胃液に可溶性である。同様に、ポリマーが５～８のｐＨにおいて水（または水溶液、例えば緩衝液）に可溶性である場合、そのポリマーは通常、腸液に可溶性である。あるいは、胃液および腸液の組成は既知であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて再現することができる。ポリマーがｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて人工の胃液または腸液に可溶性である場合、それは通常、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてそれぞれ胃液または腸液に可溶性である。
【0112】
薬理学的に許容可能な任意の水溶性フィルム形成性ポリマーは、原則として、第３のポリマー材料としての使用に適している。水溶性ポリマーの溶解度は、ｐＨに依存し得る。すなわち、ポリマー材料は、ｐＨ閾値を有するｐＨ感受性ポリマーであり得る。
【0113】
ポリマー材料は、胃液、十二指腸液、空腸液および回腸液から選択される少なくとも１種の液体に可溶性であり得る。しかしながら、好ましい実施形態において、第３のポリマー材料の水への溶解度は、ｐＨに依存せず、少なくとも腸において見られるｐＨの範囲内ではｐＨに依存しない。好ましい実施形態において、第３のポリマー材料は、胃および腸の任意の地点における液体に、すなわち、胃腸液に可溶性である。
【0114】
第３のポリマー材料として使用するのに好適なポリマーは、好ましくは、水性媒体中でイオン化してアニオンを形成することができる基を含む。そのようなポリマーは、当技術分野では「アニオン性」ポリマーとして知られている。好適なアニオン性ポリマーには、ポリカルボン酸ポリマー、すなわち、水性媒体、例えば、腸液においてイオン化してカルボン酸アニオンを形成する複数のカルボン酸官能基を含むポリマーまたはコポリマーが含まれる。
【0115】
第３のポリマー材料がポリカルボン酸ポリマーである実施形態において、第３のポリマー材料は、少なくとも部分的に中和されている（すなわち、カルボン酸基の少なくとも一部、例えば少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも９０％は、カルボン酸アニオンの形態である）ことが好ましい。特に好ましい実施形態において、第３のポリマー材料中のすべてのカルボン酸基は、カルボン酸アニオンの形態である。このようなポリマーは、本明細書において「完全に中和された」と呼ばれる。
【0116】
好ましい実施形態において、第２および第３のポリマー材料は、同一のポリカルボン酸ポリマーに基づいており、第３のポリマー材料は、第２のポリマー材料よりも高い中和度を有する。例えば、特定のポリカルボン酸ポリマーの場合、第２のポリマー材料は非中和形態であり得、第３のポリマー材料は部分的または完全に中和された形態であり得る。あるいは、第２のポリマー材料は、部分的に中和された形態であり得、第３のポリマー材料もまた、部分的に中和された形態（ただし、より高度に部分的に中和された形態であるが）または完全に中和された形態であり得る。
【0117】
適切なポリカルボン酸ポリマーの例には、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、酢酸トリメリテートセルロース（ＣＡＴ）、キサンタンガム、アルギン酸塩およびシェラック（shellac）が含まれる。しかしながら、ポリカルボン酸ポリマーは、好ましくは、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸アルキル（例えば、Ｃ１－４アルキル、エステル）のコポリマーから選択される。メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのコポリマーが特に適している。このようなポリマーは、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマーまたは「ポリメタクリレート」として知られている。これらのコポリマー中のメチルエステル基に対するカルボン酸基の比（「酸：エステル比」）は、コポリマーが可溶性であるｐＨを決定する。酸：エステル比は、約２：１～約１：３、例えば約１：１、または好ましくは約１：２であり得る。好ましいアニオン性コポリマーの分子量（「ＭＷ」）は、通常、約１２０，０００以上約１５０，０００以下、好ましくは約１２５，０００または約１３５，０００である。
【0118】
第３のポリマー材料に好ましいコポリマーは、第２のポリマー材料に関連する上記のセクションで詳細に記載されており、オイドラギット（登録商標）Ｌ、オイドラギット（登録商標）Ｓ、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５およびオイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５が含まれる。
【0119】
好ましくは、例示的なポリマーは、第３のポリマー材料が少なくとも部分的に、より好ましくは完全に中和された形態であるように使用される。
【0120】
第３のポリマー材料としての使用に適した部分的に中和されたポリマー、およびそれらの製造方法は、当技術分野において、例えば、ＵＳ２００８／０２００４８２ＡおよびＷ０２００８／１３５０９０Ａから知られている。これらのポリマーは、コーティング溶液にさらに塩基を添加することによって完全に中和可能である。
【0121】
好ましい実施形態において、第３のポリマー材料は、（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸Ｃ１－４アルキルエステルの少なくとも部分的に、好ましくは完全に中和されたコポリマーである。特に好ましい実施形態において、第３のポリマー材料は、完全に中和された（メタ）アクリル酸および（メタ）アクリル酸メチルエステルのコポリマー、特にオイドラギット（登録商標）Ｓである。
【0122】
本発明者らは、完全に中和されたオイドラギット（登録商標）Ｓは、フィルムを形成することができ、少なくとも腸に見られるｐＨの範囲（例えば、約ｐＨ５以上約ｐＨ８以下）とは無関係に、容易かつ完全に水に溶解することを観察した。完全に中和されたオイドラギット（登録商標）Ｓは、本発明の第３のポリマー材料としての使用に特に好ましい。
【0123】
第３のポリマー材料としての使用に適したその他のポリマーには、薬理学的に許容可能な非イオン性ポリマー、すなわち、水性媒体中でイオン化しない薬理学的に許容可能なポリマーが含まれる。これらの実施形態において、内層は、緩衝剤および塩基から選択される少なくとも１種の添加剤をさらに含んでなる。特に、これらの実施形態の内層は、塩基および、場合により緩衝剤を好ましくは含んでなる。好ましい実施形態において、内層は、緩衝剤および塩基の両方を含んでなる。緩衝剤および塩基の適切な例を以下に説明する。
【0124】
好適な非イオン性ポリマーの例には、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（エチレンオキシド）グラフトポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が含まれる。非イオン性ポリマーの混合物を使用してもよい。
【0125】
フィルム形成性ポリマー材料の混合物を必要に応じて使用することができる。そのような混合物中のポリマー成分は、アニオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、またはアニオン性ポリマーおよび非イオン性ポリマーの混合物であり得る。適切な混合物の例には、オイドラギット（登録商標）Ｌおよびオイドラギット（登録商標）Ｓの混合物（例えば、１：１混合物）ならびにオイドラギット（登録商標）ＳおよびＨＰＭＣの混合物（例えば、１：１混合物）が含まれる。しかしながら、特定のフィルム形成性ポリマー材料単独、例えば、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）コポリマー、特にオイドラギット（登録商標）Ｓの使用が好ましい。
【0126】
好ましい実施形態において、内層は少なくとも１種の塩基を含んでなる。塩基の目的は、腸液が外層に浸透し始めた時点で、外層の下側にアルカリ性環境を提供することである。特定の理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、アルカリ性環境のｐＨが第２のポリマー材料のｐＨ閾値より高いため、アルカリ性環境が外層の溶解と、それによる崩壊とを促進し、それにより、一度外層コーティングが溶解および／または崩壊すると、製剤からの薬物の放出が加速されると考える。
【0127】
原則として、薬理学的に許容可能な任意の塩基を使用することができる。塩基は通常、非ポリマー化合物である。好適な塩基には、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウム、ならびに有機塩基、例えば、トリエタノールアミン、重曹、炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウムまたは生理学的に許容可能なアミン（例えば、トリエチルアミン）が含まれる。
【0128】
塩基は、好ましくは、水酸化物塩基、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属クエン酸塩または生理学的に許容可能なアミンからなる群から選択される。より好ましくは、塩基は水酸化物塩基であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。
【0129】
第３のポリマー材料が完全に中和されたポリカルボン酸ポリマーである実施形態において、内層内に閉じ込められる塩基は、通常、ポリマーを中和し、内層コーティング調製物のｐＨを約ｐＨ７．５以上約ｐＨ１０以下に調整するために使用された塩基である（下記参照）。
【0130】
第３のポリマー材料が非イオン性ポリマーである実施形態において、内層は通常、塩基またはより典型的には塩基および緩衝剤の組み合わせのいずれかを含んでなる。
【0131】
内層に存在する塩基の量は、所与のバッチのコアをコーティングする前の内層コーティング調製物の最終ｐＨ、そのバッチにおいてコーティング対象のコアの数、およびバッチのコーティングプロセスにおいて使用される内層コーティング調製物の量に少なくとも部分的に依存する。
【0132】
内層コーティングは、好ましくは少なくとも１種の緩衝剤を含んでなる。緩衝剤の目的は、腸液が外層に浸透し始めた時点で、外層の下側に緩衝容量を提供することまたは増加させることである。特定の理論に拘束されることを望まないが、本発明者らは、緩衝剤が、溶解する内層における緩衝容量を増加させ、外層におけるポリマーのイオン化および溶解を助けると考える。所与のｐＨでは、緩衝容量が大きいほど、ポリマーの溶解速度が速くなる。内層に塩基が存在する実施形態では、腸液が外層に浸透すると、緩衝剤は外層の下側にアルカリ性環境を維持するのに役立つ。
【0133】
緩衝剤は、有機酸、例えば、薬理学的に許容可能な非ポリマーカルボン酸、例えば、１～１６個、好ましくは１～３個の炭素原子を有するカルボン酸であり得る。好適なカルボン酸は、ＷＯ２００８／１３５０９０Ａに開示されている。クエン酸はそのようなカルボン酸の例である。カルボン酸は、カルボン酸塩の形態において使用可能であり、カルボン酸、カルボン酸塩またはその両方の混合物もまた使用可能である。
【0134】
緩衝剤はまた、無機塩、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および可溶性金属塩であり得る。可溶性金属塩の金属としては、マンガン、鉄、銅、亜鉛およびモリブデンが挙げられる。さらに好ましくは、無機塩は、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩およびホウ酸塩から選択される。リン酸塩、例えば、リン酸二水素カリウムは、コーティング溶液のｐＨ、例えばｐＨ８におけるそれらのより大きな緩衝容量のために、その他の無機緩衝塩および有機酸緩衝剤よりも好ましい。
【0135】
緩衝剤は通常、第３のポリマー材料の乾燥重量を基準として、約０．１重量％以上約６０重量％以下、例えば、約０．１重量％以上約５０重量％以下、好ましくは約０．１重量％以上約４０重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以上約２０重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以上約４重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以上約３重量％以下、最も好ましくは約１重量％の量で内層に存在する。
【0136】
緩衝剤および／または塩基に加えて、内層は、ポリマーフィルム用の従来の賦形剤、例えば、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル）、粘着防止剤（例えば、ＧＭＳ）および界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）から選択される賦形剤を含み得る。
【0137】
コアの内層コーティングの厚みは、通常、約１０μｍ以上約１５０μｍ以下である。しかしながら、特定のコーティングの厚みは、コーティングの組成およびコアのサイズによって異なる。
【0138】
外層と同様に、内層のポリマーの量はコアのサイズとは無関係である。内層は、典型的には、第３のポリマー材料の乾燥重量を基準として、約２ｍｇ／ｃｍ２以上約１０ｍｇ／ｃｍ２以下、好ましくは約２ｍｇ／ｃｍ２以上約８ｍｇ／ｃｍ２以下、最も好ましくは約３ｍｇ／ｃｍ２以上約７ｍｇ／ｃｍ２以下、例えば、約５ｍｇ／ｃｍ２のポリマーのコーティングを有する。
【0139】
仕切り層
本発明の製剤は、活性コアと内層および／または外層との間に追加の（または仕切りの）層を有し得る。
本発明の製剤は、活性コアと内層および／または外層との間に追加の（または仕切りの）層を有し得る。
【0140】
コアの組成が遅延放出コーティングと適合しない本発明による製剤があり得る。そのような場合、コアをコーティングから仕切るために仕切り層を含めることが望ましい場合がある。例えば、内層が、外層の溶解および分解を補助すると考えられるアルカリ性環境を提供する実施形態を、本発明は包含する。しかしながら、コアが酸性基を有する薬物を含む場合には、内層はコアと適合しない可能性がある。酸性基を有する薬物の例は、５－ＡＳＡである。このような場合、通常、仕切り層を有することが適切である。
【0141】
当業者に知られている任意の好適な仕切り層を使用することができる。好ましい一実施形態において、仕切り層はフィルム形成性非イオン性ポリマーを含んでなる。好適な非イオン性ポリマーには、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（エチレンオキシド）－グラフト－ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が含まれる。非イオン性セルロース系ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）が、ＰＶＡと同様に好ましい。非イオン性ポリマーの混合物を使用することもできる。特に好ましい混合物は、ＨＰＭＣおよびＰＥＧである。仕切り層はさらに、可塑剤を含むことができる。好適な可塑剤には、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチンおよびクエン酸アセチルトリエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【0142】
中間層が製剤の放出特性に悪影響を及ぼさないという条件で、製剤は、外層と内層との間に中間層を備えることもできる。しかしながら、外層は通常、内層と接触した状態において提供される。すなわち、外層は通常、内層の上に直接設けられ、すなわち、通常、内層と外層とを分離する中間層は存在しない。
【実施例】
【0143】
以下、本発明のいくつかの好ましい実施形態を、図面を参照して説明する。
【0144】
図１は、実施例２Ａ～２Ｇに従って外部滑沢を使用して製造された１６００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアについての打錠圧と錠剤硬度との間の相互関係を示すグラフである。
【0145】
図２は、実施例２Ａ～２Ｇに従って外部滑沢を使用して製造された１６００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアについての錠剤硬度と摩損度との間の相互関係を示すグラフである。
【0146】
図３は、比較例３Ａ～３Ｈに従って内部滑沢を使用して製造された１６００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアについての打錠圧と錠剤硬度との間の相互関係を示すグラフである。
【0147】
図４は、比較例３Ａ～３Ｈに従って内部滑沢を使用して製造された１６００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアについての錠剤硬度と摩損度との間の相互関係を示すグラフである。
【0148】
図５は、０．１Ｍ ＨＣｌに２時間前曝露した後、クレブス緩衝液（ｐＨ７．４）に１０時間曝露した場合の、実施例５および６によるコーティングされた５－ＡＳＡ錠剤からの時間の関数としての薬物放出を比較するグラフである。
【0149】
材料
オイドラギット（登録商標）Ｓ１００は、Ｅｖｏｎｉｋ ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）から購入した。トウモロコシデンプン（Ｅｕｒｙｌｏｎ（登録商標）６およびＡｍｙｌｏＮ－４００）はＲｏｑｕｅｔｔｅ（Ｌｅｓｔｒｅｍ、フランス）から購入した。ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ブタン－１－オール、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、エタノール９６％、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸水素ナトリウム・二塩基二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）および水酸化ナトリウムはすべて、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｂｕｃｈｓ、スイス）から購入した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ファーマコート（登録商標）６０３）は、信越から購入した。モノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ）はＣｏｇｎｉｓから購入した。赤色酸化鉄および黄色酸化鉄（Ｓｉｃｏｖｉｔ）はＢＡＳＦから購入した。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０２）はＦＭＳ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから購入した。デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））は、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａから購入した。コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）は、Ｄｅｇｕｓｓａから購入した。
オイドラギット（登録商標）Ｓ１００は、Ｅｖｏｎｉｋ ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）から購入した。トウモロコシデンプン（Ｅｕｒｙｌｏｎ（登録商標）６およびＡｍｙｌｏＮ－４００）はＲｏｑｕｅｔｔｅ（Ｌｅｓｔｒｅｍ、フランス）から購入した。ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ブタン－１－オール、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、エタノール９６％、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸水素ナトリウム・二塩基二水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）および水酸化ナトリウムはすべて、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｂｕｃｈｓ、スイス）から購入した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ファーマコート（登録商標）６０３）は、信越から購入した。モノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ）はＣｏｇｎｉｓから購入した。赤色酸化鉄および黄色酸化鉄（Ｓｉｃｏｖｉｔ）はＢＡＳＦから購入した。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０２）はＦＭＳ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから購入した。デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））は、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａから購入した。コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）は、Ｄｅｇｕｓｓａから購入した。
【0150】
錠剤コアの調製
実施例１：外部滑沢を使用した１２００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアの調製（実験室規模）
楕円形の１２００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりの各成分の量を表１にまとめる。
実施例１：外部滑沢を使用した１２００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアの調製（実験室規模）
楕円形の１２００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりの各成分の量を表１にまとめる。
【0151】
メサラジンを高せん断ミキサー造粒機に装入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性組成物（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）を６５０ｒｐｍの混合速度で２分間かけてゆっくりと添加した。６５０ｒｐｍでさらに１分間混合し、次いで、沈殿物を混合容器の壁および上部から除去し、残りの混合物を、６００ｒｐｍの速度のチョッパーブレードとともに６５０ｒｐｍでさらに３分間混合した。湿った顆粒を振動造粒機（２ｍｍのふるい）に通し、次いで、流動層乾燥機内で約５０℃の吸気温度および３８℃の生成物温度で乾燥させた。乾燥した顆粒を振動造粒機（１ｍｍふるい）によりふるいにかけた。
【0152】
乾燥顆粒を、キューブブレンダー内で微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０２）およびデンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））と２０ｒｐｍで１０分間ブレンドした。単一杵の偏心錠剤プレスを使用して打錠を実施した。ステアリン酸マグネシウムを錠剤プレスの杵および臼にブラシに適用した。
【0153】
比較例１Ａ～１Ｃ：内部滑沢を使用した１２００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアの調製（実験室規模）
楕円形の１２００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりの各成分の量を表１にまとめる。
楕円形の１２００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりの各成分の量を表１にまとめる。
【0154】
【表1】
【0155】
メサラジンを高せん断ミキサー造粒機に装入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性組成物（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）を６５０ｒｐｍの混合速度で２分間かけてゆっくりと添加した。６５０ｒｐｍでさらに１分間混合し、次いで、沈殿物を混合容器の壁および上部から除去し、残りの混合物を、６００ｒｐｍの速度のチョッパーブレードとともに６５０ｒｐｍでさらに３分間混合した。湿った顆粒を振動造粒機（２ｍｍのふるい）に通し、次いで、流動層乾燥機内で約５０℃の吸気温度および３８℃の生成物温度で乾燥させた。乾燥した顆粒を振動造粒機（１ｍｍふるい）によりふるいにかけた。
【0156】
乾燥顆粒を、キューブブレンダー内で微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０２）およびデンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））と２０ｒｐｍで１０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を３分間混合した。単一杵の偏心錠剤プレスを使用して打錠を実施した。
【0157】
実施例２Ａ～２Ｇ：外部滑沢を使用した１６００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアの調製（パイロット規模）
楕円形の１６００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりおよび２０，０００錠剤コアのバッチあたりの各成分の量を表２にまとめる。
楕円形の１６００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりおよび２０，０００錠剤コアのバッチあたりの各成分の量を表２にまとめる。
【0158】
【表2】
【0159】
メサラジン（８ｋｇ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（１６０ｇ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）含有水溶液とを高速ミキサー造粒機内で造粒した。湿った顆粒を９．４ｍｍのふるい（Ｃｏｍｉｌ）に通した後、流動層乾燥機内で約８０℃の吸気温度において生成物温度が４２℃に達するまで乾燥させた。１．６ｍｍおろし金ふるい（grater sieve）を使用して、乾燥顆粒をふるいにかけた。さらに３つのメサラジンの８ｋｇバッチについて造粒を繰り返した。
【0160】
乾燥顆粒の混合バッチを微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０２）およびデンプングリコレートナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））と８０Ｌドラム缶内で、２８ｒｐｍで約２０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）を両方とも、約５００ｇの圧縮ブレンドと別個にプレブレンドし、１ｍｍのふるいに通した後、残りの圧縮ブレンドに添加した。混合物を２８ｒｐｍで約５分間ブレンドして、最終的な圧縮ブレンドを形成させた。
【0161】
外部滑沢システム（ＰＫＢ）と組み合わせたＦｅｔｔｅＰ１２００打錠機を使用して、最終圧縮ブレンドの圧縮を実施した。ステアリン酸マグネシウムを打錠機の杵に４００ｇ／時の用量で噴霧した。様々な打錠圧において打錠機を運転させた。
【0162】
比較例３Ａ～３Ｈ：内部滑沢を使用した１６００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアの調製（パイロット規模）
楕円形の１６００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりおよび２０，０００錠剤コアのバッチあたりの各成分の量を表３にまとめる。
楕円形の１６００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりおよび２０，０００錠剤コアのバッチあたりの各成分の量を表３にまとめる。
【0163】
【表3】
【0164】
メサラジン（８ｋｇ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（１６０ｇ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）の水溶液とを高せん断ミキサー造粒機内で造粒した。湿った顆粒を９．４ｍｍのふるい（Ｃｏｍｉｌ）に通した後、流動層乾燥機内で約８０℃の吸気温度において生成物温度が４２℃に達するまで乾燥させた。１．６ｍｍおろし金ふるいを使用して、乾燥顆粒をふるいにかけた。さらに３つのメサラジンの８ｋｇバッチについて造粒を繰り返した。
【0165】
乾燥顆粒の混合バッチを微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０２）およびデンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））と８０Ｌドラム缶内で、２８ｒｐｍで約２０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）を両方とも、メサラジン顆粒、微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムの混合物の約５００ｇと別個にプレブレンドし、１ｍｍのふるいに通した後、混合物の残りに添加した。混合物を２８ｒｐｍで約５分間ブレンドして、最終的な圧縮ブレンドを形成させた。
【0166】
ＦｅｔｔｅＰ１２００打錠機を使用して、２０，０００錠剤／時の圧縮速度で最終圧縮ブレンドの圧縮を実施した。２７～４０ｋＮの様々な打錠圧において打錠機を運転させた。
【0167】
実施例３および４：外部滑沢を使用して１６００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアを製造する方法の規模拡大
楕円形の１６００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりの各成分の量を表４にまとめる。
楕円形の１６００ｍｇコアを以下の方法に従って調製した。錠剤コアあたりの各成分の量を表４にまとめる。
【0168】
【表4】
【0169】
メサラジン（８ｋｇ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（１６０ｇ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）の水溶液とを高せん断ミキサー造粒機内で造粒した。湿った顆粒を９．４ｍｍのふるい（Ｃｏｍｉｌ）に通した後、流動層乾燥機内で吸気温度８０℃および生成物温度約４２℃で約４５分間乾燥させた。乾燥顆粒は、１．６ｍｍおろし金（grater）（Ｃｏｍｉｌ）を使用してふるいにかけた。総バッチサイズに応じて、複数の造粒バッチを実施し、混合して、最終的なブレンドを実施した。
【0170】
乾燥顆粒の混合バッチを微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０２）およびデンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））と８０Ｌのビンブレンダー内で、２８ｒｐｍでブレンドした。ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）を両方とも、メサラジン顆粒、微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムの混合物の約５００ｇと別個にプレブレンドし、１ｍｍのふるいに通した後、混合物の残りに添加した。混合物を２８ｒｐｍで約５分間ブレンドして、最終的な圧縮ブレンドを形成させた。
【0171】
以下の表５に要約されるように、顆粒および圧縮ブレンドについて様々な特性を測定した。
【0172】
【表5】
【0173】
外部滑沢システム（ＰＫＢ）と組み合わせたＦｅｔｔｅＰ１２００打錠機を使用して、２０，０００錠／時の圧縮速度で最終圧縮ブレンドの圧縮を実施した。ステアリン酸マグネシウムを打錠機の杵および臼に４００ｇ／時の用量で噴霧した。
【0174】
薬物放出試験＃１：ｐＨ７．２の０．０５Ｍリン酸緩衝液への溶解
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、ｐＨ７．２の０．０５Ｍリン酸緩衝液を使用してＵＳＰタイプＩＩ装置により実施された。５０ｒｐｍのパドル回転速度を溶解時（３０分）に使用し、次いで、１００ｒｐｍの回転速度をさらに３０分間使用して、剤形中の薬物含有量の回収を確かにした。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、ｐＨ７．２の０．０５Ｍリン酸緩衝液を使用してＵＳＰタイプＩＩ装置により実施された。５０ｒｐｍのパドル回転速度を溶解時（３０分）に使用し、次いで、１００ｒｐｍの回転速度をさらに３０分間使用して、剤形中の薬物含有量の回収を確かにした。
【0175】
結果
実施例１および比較例１Ａ～１Ｃにおいて製造された１２００ｍｇの錠剤コアの物理的特性を以下の表６にまとめる。実施例１による錠剤コアは、比較例１Ａ～１Ｃと比較した場合、優れた硬度および摩損度を示す。このデータは、実験室規模において製造した場合に、外部滑沢を使用すると、内部滑沢のみを使用して製造したものよりも優れた物理的特性を有する錠剤コアが製造されることを示している。
実施例１および比較例１Ａ～１Ｃにおいて製造された１２００ｍｇの錠剤コアの物理的特性を以下の表６にまとめる。実施例１による錠剤コアは、比較例１Ａ～１Ｃと比較した場合、優れた硬度および摩損度を示す。このデータは、実験室規模において製造した場合に、外部滑沢を使用すると、内部滑沢のみを使用して製造したものよりも優れた物理的特性を有する錠剤コアが製造されることを示している。
【0176】
【表6】
【0177】
０．０５Ｍのリン酸緩衝液への曝露後の実施例１および比較例１Ａ～１Ｃの錠剤コアの薬物放出プロファイル（薬物放出試験＃１）も表６にまとめる。データは、外部滑沢を使用して製造された本発明による錠剤コア（実施例１）が、内部滑沢を使用して調製されたもの（比較例１Ａ～１Ｃ）と比較した場合、著しく短い崩壊時間およびより速い溶解速度を有することを明確に示している。
【0178】
外部滑沢を使用した１６００ｍｇの錠剤コアのパイロットプラント規模の生産も、広範囲の打錠圧にわたって可能であった（表７）。打錠圧の増加に伴う錠剤の質量の変動が小さいことは、圧縮ブレンドが許容可能な流動特性を有していることを示している。試験したどの錠剤についても、キャッピングは見られない。打錠機の臼および杵の両方に滑沢剤処理すると、排出圧の大幅な低下が見られる（実施例２Ｇ）。
【0179】
【表7】
【0180】
【0181】
比較すると、内部滑沢のみを使用して圧縮された錠剤コアは、摩損度試験中にキャッピングする傾向がある（表８、比較例３Ｂおよび３Ｄ～３Ｆ）。打錠機の杵への錠剤のスティッキングも観察され、排出圧の高い値は、圧縮ブレンド中の滑沢剤のレベルが不十分であることを示している（表８）。しかしながら、比較例１Ａ～１Ｂに示されるように、内部滑沢剤の量のさらなる増加は、錠剤の品質に悪影響を与える。
【0182】
【表8】
【0183】
さらに、内部滑沢のみを使用すると、圧縮ブレンドの圧縮は狭い打錠圧範囲でのみ可能であり、打錠圧および硬度の間、または硬度および摩損度の間に相関関係は見られない（図３および図４を参照）。打錠圧の増加が錠剤硬度の増加をもたらさないため、圧縮ブレンド中の滑沢剤の存在（内部滑沢）は、ブレンドの圧縮を妨げる可能性があると考えられる。
【0184】
１６００ｍｇの錠剤コアを調製するための外部滑沢プロセスの規模拡大は成功し、低摩損度と高硬度に代表される許容可能な強度を有する錠剤コアが提供された（表９）。本発明による錠剤コアはまた、急速な崩壊時間を示す。
【0185】
【表9】
【0186】
コーティングされた錠剤コアの調製
実施例５および６：１２００ｍｇおよび１６００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアのコーティング
１２００ｍｇおよび１６００ｍｇのメサラジン（５－ＡＳＡ）を含む錠剤コアを準備した。
実施例５および６：１２００ｍｇおよび１６００ｍｇの５－ＡＳＡ錠剤コアのコーティング
１２００ｍｇおよび１６００ｍｇのメサラジン（５－ＡＳＡ）を含む錠剤コアを準備した。
【0187】
３ｍｇ／ｃｍ２のヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）および２０％マクロゴール６０００の仕切り層と、７０％メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー（比率１：２（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００））および５ｍｇ／ｃｍ２の３０％高アミロースデンプンの外層とにより、実施例５の錠剤コア（１２００ｍｇの５－ＡＳＡ）をコーティングした。
【0188】
実施例５と同じ仕切り層と、メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（比率１：２（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００））および５ｍｇ／ｃｍ２のｐＨ８に中和された１％リン酸二水素カリウムの内層と、メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（比率１：２（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００））の外層とにより、実施例６の錠剤コア（１６００ｍｇ ５－ＡＳＡ）をコーティングした。
【0189】
仕切り層
仕切り層は、以下の量の噴霧コーティングによって形成された。
仕切り層は、以下の量の噴霧コーティングによって形成された。
【0190】
【表10】
【0191】
ＨＰＭＣのコーティング量が３ｍｇ／ｃｍ２に達するまで、パンコーターを使用して仕切り層コーティング調製物を錠剤コアに噴霧して、中間（仕切り層で）コーティングされたコアを生成した。
【0192】
噴霧コーティングのパラメータは以下のとおりであった。
【0193】
【表11】
【0194】
（実施例６の）内層
次いで、部分的に中和されたメタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（比率１：２；オイドラギット（登録商標）Ｓ１００）および１％ＫＨ２ＰＯ４緩衝剤の内層コーティングにより、仕切り層でコーティングされた錠剤コアをコーティングした。
次いで、部分的に中和されたメタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（比率１：２；オイドラギット（登録商標）Ｓ１００）および１％ＫＨ２ＰＯ４緩衝剤の内層コーティングにより、仕切り層でコーティングされた錠剤コアをコーティングした。
【0195】
内層は、以下の量の噴霧コーティングにより形成された。
【0196】
【表12】
【0197】
ｐＨ８になるまで、１Ｍ ＮａＯＨを使用してｐＨを調整した。ＫＨ２ＰＯ４を蒸留水に溶解し、次いで、部分的に中和されたオイドラギット（登録商標）Ｓ１００を分散させた。
【0198】
オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ２に達するまで、パンコーターを使用して内層コーティング調製物を仕切り層でコーティングされたコアに噴霧して、中間（内層）コーティングされたコアを製造した。
【0199】
噴霧コーティングのパラメータは以下のとおりであった。
【0200】
【表13】
【0201】
（実施例５の）外層
７０％のメタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体（１：２；オイドラギット（登録商標）Ｓ１００）および３０％の高アミロースデンプンにより形成された外層コーティングにより、仕切り層でコーティングされた錠剤コアをコーティングした。
７０％のメタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体（１：２；オイドラギット（登録商標）Ｓ１００）および３０％の高アミロースデンプンにより形成された外層コーティングにより、仕切り層でコーティングされた錠剤コアをコーティングした。
【0202】
外層コーティングは、デンプン水性分散液およびオイドラギット（登録商標）Ｓ１００エタノール溶液の混合物から以下の量で形成された。
【0203】
【表14】
【0204】
磁気撹拌下において、高アミローストウモロコシデンプン（Ｅｕｒｙｌｏｎ（登録商標）６）をブタン－１－オールに分散させ、次いで、水に分散させることによって、デンプン水性分散液を調製した。トウモロコシデンプン：ブタン－１－オール：水の比率は１：１：１２．５であった。得られた分散液を沸騰するまで加熱し、次いで、一晩撹拌しながら冷却した。
【0205】
高速撹拌下において９６％エタノールにオイドラギット（登録商標）Ｓ１００を分散させて、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００溶液を調製した。最終的な溶液には、約６％のポリマー固形分が含まれていた。
【0206】
撹拌下において、デンプン分散液をオイドラギット（登録商標）Ｓ１００溶液に滴状に添加して、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００：デンプンの比率が７０：３０になるようにした。混合物を１時間撹拌し、４０％ＴＥＣ（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）および１０％ＧＭＳ（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）を添加し、さらに３０分間混合した。１３．１６％の赤色酸化鉄（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）および２．２３％の黄色酸化鉄（オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のポリマー重量を基準とする）の懸濁液を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。
【0207】
５％ｗ／ｗの濃度で調製されたエマルジョンの形態においてＧＭＳを添加した。ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ、ＧＭＳ重量を基準として４０％）を蒸留水に溶解させた後、ＧＭＳを分散させた。強力な磁気撹拌下において分散液を７５℃で１５分間加熱して、エマルジョンを形成させた。撹拌しながらエマルジョンを室温で冷却した。
【0208】
ホモジナイゼーション下において（under homogenization）、赤色酸化鉄および黄色酸化鉄の顔料を９６％エタノールに１０分間懸濁することによって、顔料懸濁液を形成させた。
【0209】
オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ２に達するまで、最終的な外層コーティング調製物を仕切り層でコーティングされた錠剤コアに噴霧した。
【0210】
外層（実施例６）
メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（１：２；オイドラギット（登録商標）Ｓ１００）により形成された外層コーティングにより、仕切り層および内層でコーティングされた錠剤コアをコーティングした。
メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー（１：２；オイドラギット（登録商標）Ｓ１００）により形成された外層コーティングにより、仕切り層および内層でコーティングされた錠剤コアをコーティングした。
【0211】
外層コーティングは、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００エタノール溶液から以下の量で形成された。
【0212】
【表15】
【0213】
高速撹拌下においてオイドラギット（登録商標）Ｓ１００を９６％エタノールに分散させ、次いで、ＴＥＣおよびＧＭＳエマルジョン（実施例５のように調製された）を添加することによって、外層コーティングを調製した。最後に、赤色酸化鉄および黄色酸化鉄の懸濁液（実施例５のように調製された）を混合物に添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。
【0214】
オイドラギット（登録商標）Ｓ１００のコーティング量が５ｍｇ／ｃｍ２に達するまで、最終的な外層コーティング調製物を仕切り層および内層でコーティングされた錠剤コアに噴霧した。
【0215】
外層コーティングの形成のための噴霧コーティングパラメータは以下のとおりであった。
【0216】
【表16】
【0217】
薬物放出試験＃２：空腹状態を模擬化し、次いで、ｐＨ６．８のハンクス緩衝液に溶解
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、５０ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の媒体温度を使用してＵＳＰタイプＩＩ装置により実施された。「空腹」状態を模擬化するために、錠剤を最初に０．１Ｍ ＨＣｌ中で２時間試験し、次いで、ハンクスバッファー（ｐＨ ６．８）中で１０時間試験した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、５０ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の媒体温度を使用してＵＳＰタイプＩＩ装置により実施された。「空腹」状態を模擬化するために、錠剤を最初に０．１Ｍ ＨＣｌ中で２時間試験し、次いで、ハンクスバッファー（ｐＨ ６．８）中で１０時間試験した。
【0218】
緩衝液のｐＨは、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２で連続的に散布することにより６．８±０．０５で安定した。吸光度の測定は５分間隔で実施され、吸光度の波長はＨＣｌ中で３０１ｎｍ、ハンクス緩衝液ｐＨ６．８中で３３０ｎｍであった。
【0219】
薬物放出試験＃３：空腹状態を模擬化し、次いで、ｐＨ７．４のクレブス緩衝液に溶解
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、５０ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の媒体温度を使用してＵＳＰタイプＩＩ装置により実施された。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、５０ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の媒体温度を使用してＵＳＰタイプＩＩ装置により実施された。
【0220】
「空腹」状態を模擬化するために、錠剤を最初に０．１Ｍ ＨＣｌ中で２時間試験し、次いで、クレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で１０時間試験した。
【0221】
結果
本発明の１２００ｍｇおよび１６００ｍｇの錠剤コアを既知の遅延放出コーティングによりコーティングすることが可能であった。結果は、本発明に従って調製されたコーティング錠剤が、模擬化された胃液に抵抗性であり、回腸結腸領域の模擬化された条件への曝露時に急速な薬物放出を示すことを実証している。
本発明の１２００ｍｇおよび１６００ｍｇの錠剤コアを既知の遅延放出コーティングによりコーティングすることが可能であった。結果は、本発明に従って調製されたコーティング錠剤が、模擬化された胃液に抵抗性であり、回腸結腸領域の模擬化された条件への曝露時に急速な薬物放出を示すことを実証している。
【0222】
実施例５の１２００ｍｇコーティング錠剤および実施例６の１６００ｍｇコーティング錠剤を、模擬化された胃の条件への曝露後のｐＨ６．８ハンクス緩衝液中での薬物放出についてｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて試験した。どちらの場合も、コーティングされた錠剤は胃に抵抗性であり、近位小腸の模擬化された条件（ｐＨ６．８のハンクス緩衝液）にさらされたときの薬物放出は５％未満であった。これは、小腸を通過する際のコーティングされた錠剤のロバスト性（robustness）を示している。
【0223】
しかしながら、回腸結腸領域の状態を模擬化するためにｐＨ７．４に曝露すると（薬物放出試験＃３）、本発明の１２００ｍｇおよび１６００ｍｇのコーティング錠剤の両方で急速な薬物放出が観察されたことに留意されたい（図５）。
【0224】
本発明は、好ましい実施形態に関して上記の詳細に限定されず、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲から逸脱することなく、多数の修正および変形を行うことができることが理解されよう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】