特表 2022-511715 グリコペプチド誘導体化合物およびそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-01

(54)【発明の名称】グリコペプチド誘導体化合物およびそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 9/00 20060101AFI20220125BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20220125BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20220125BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20220125BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20220125BHJP

   A61K 38/14 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20220125BHJP

【ＦＩ】

C07K9/00

A61K9/14

A61K9/72

A61K47/24

A61K47/34

A61K38/14

A61P31/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021526218

(86)(22)【出願日】2019-11-20

(85)【翻訳文提出日】2021-06-21

(86)【国際出願番号】 US2019062317

(87)【国際公開番号】W WO2020106787

(87)【国際公開日】2020-05-28

(31)【優先権主張番号】62/770,489

(32)【優先日】2018-11-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519416945

【氏名又は名称】インスメッド インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＭＥＤ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100173473

【弁理士】

【氏名又は名称】高井良 克己

(72)【発明者】

【氏名】ドンナ コニセック

(72)【発明者】

【氏名】アダム プラウント

(72)【発明者】

【氏名】ウラジミール マリニン

(72)【発明者】

【氏名】ウォルター パーキンス

(72)【発明者】

【氏名】ライアン ヘクラー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA93

4C076BB13

4C076BB16

4C076BB27

4C076CC32

4C076DD63

4C076EE24

4C076FF32

4C084AA02

4C084BA17

4C084BA25

4C084BA34

4C084MA43

4C084MA56

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZB35

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA14

4H045BA53

4H045BA55

4H045CA11

4H045EA20

4H045EA29

4H045FA10

(57)【要約】

グラム陽性菌感染症の治療のための化合物、組成物および方法が本明細書で提供される。感染症は、いくつかの実施形態では、肺感染症である。細菌感染症を治療するための方法は、１つの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物グリコペプチド誘導体、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩を含む組成物の有効量のをその必要のある患者に投与することを含む。細菌感染症は細胞内細菌、浮遊細菌および／またはバイオフィルム中に存在する細菌を含み得る。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

式中、
Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_１８直鎖アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１８分枝アルキル、Ｒ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎ、または

【化2】

であり；
Ｒ^２は－ＯＨまたは－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^７であり；
Ｒ^３はＨまたは

【化3】

であり；
Ｒ^４はジエタノールアミン、単糖、二糖、アミノ酸、またはペプチドであり、ペプチドは２～５個のアミノ酸を有し；
ｎは１または２であり；
ｑは１、２、３、４、または５であり；
ｔは１、２、３、４または５であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＨ_２であり；
各Ｚは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、または複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）であり；
Ｒ^５およびＲ^６はアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群より独立して選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は任意でアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～３個の置換基で置換され；
Ｒ^７は－Ｎ（ＣＨ_２）_２；－Ｎ^＋（ＣＨ_２）_３；または

【化4】

であり；
Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＲ^８－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－、－ＯＳＯ_２－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ^８ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＯ_２ＮＲ^８－、－ＳＯ_２Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８－または－ＮＲ^８ＳＯ_２ＮＲ^８－であり；ならびに
各Ｒ^８は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より独立して選択される。

【請求項2】

Ｒ^２はＯＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^２は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^７である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^２は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２－Ｒ^７である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_３－Ｒ^７である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^７は－Ｎ（ＣＨ_２）_２である、請求項３－５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^７は－Ｎ^＋（ＣＨ_２）_３である、請求項３－５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^７は

【化5】

である、請求項３－５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^３はＨである、請求項１－８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^３は

【化6】

である、請求項１－８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

【化7】

式中、
Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_１８直鎖アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１８分枝アルキル、Ｒ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎ、または

【化8】

であり；
Ｒ^４はジエタノールアミン、単糖、二糖、アミノ酸、またはペプチドであり、ペプチドは２～５個のアミノ酸を有し；
ｎは１または２であり；
ｔは１、２、３、４、または５であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＨ_２であり；
各Ｚは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）であり；
Ｒ^５およびＲ^６はアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群より独立して選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は任意でアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～３個の置換基で置換され；
Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＲ^８－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＯＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＲ^８－、－ＳＯ_２Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、および－ＮＲ^８ＳＯ_２ＮＲ^８－からなる群より独立して選択され；ならびに
各Ｒ^８は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より独立して選択される。

【請求項12】

ＸはＯである、請求項１－１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

ＸはＨ_２である、請求項１－１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

ＸはＳである、請求項１－１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

ＸはＮＨである、請求項１－１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^１はＲ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎである、請求項１－１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＯＳＯ_２－、－ＮＨＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ－、－ＳＯ_２Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨＳＯ_２ＮＨ－である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

ＹはＳ、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－、ＮＨＳＯ_２－；－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ_２－である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｙは－ＮＨ－である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｒ^６は非分枝Ｃ_４－Ｃ_１６アルキレンであり、ＺはＨでありかつｎは１である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ^６は非分枝Ｃ_６－Ｃ_１２アルキレンである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｒ^６は非分枝Ｃ_８－Ｃ_１０アルキレンである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｒ^６はデシレンである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１０－ＣＨ_３である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１１－ＣＨ_３である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１２－ＣＨ_３である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）_２－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）_３－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

Ｒ^１はＲ^５－Ｙ－（ＣＨ_２）_８－１０－（Ｚ）_ｎである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

Ｒ^１はＲ^５－Ｙ－（ＣＨ_２）_８－（Ｚ）_ｎである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

Ｒ^１はＲ^５－Ｙ－（ＣＨ_２）_９－（Ｚ）_ｎである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

Ｒ^１はＲ^５－Ｙ－（ＣＨ_２）_１０－（Ｚ）_ｎである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

（Ｚ）_ｎはＨである、請求項３０－３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項38】

ＹはＯでありかつ（Ｚ）_ｎはＨである、請求項３０－３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項39】

Ｙは－Ｓ－Ｓ－でありかつ（Ｚ）_ｎはＨである、請求項３０－３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項40】

Ｙは－Ｓ（Ｏ）－でありかつ（Ｚ）_ｎはＨである、請求項３０－３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項41】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）－Ｙ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である、請求項１－１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項42】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）_２－Ｙ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である、請求項１－１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項43】

Ｒ^１は（ＣＨ_２）_３－Ｙ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である、請求項１－１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項44】

ＹはＯである、請求項４１－４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項45】

ＹはＳである、請求項４１－４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項46】

Ｙは－ＮＨ－である、請求項４１－４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項47】

Ｙは－ＮＨＳＯ_２である、請求項４１－４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項48】

Ｒ^１はｎ－デシルである、請求項１－１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項49】

Ｒ^１はｎ－ウンデシルである、請求項１－１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項50】

Ｒ^１はｎ－ドデシルである、請求項１－１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項51】

Ｒ^１はｎ－トリデシル、ｎ－ブタデシル、ｎ－ヘプタデシルまたはｎ－ヘキサデシルである、請求項１－１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項52】

Ｒ^１は

【化9】

である、請求項１－１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項53】

ｔは１である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項54】

ｔは２である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項55】

前記ハロゲンはＣｌである、請求項５２－５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項56】

Ｒ^４はジエタノールアミンである、請求項１－５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項57】

Ｒ^４はアミノ酸である、請求項１－５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項58】

Ｒ^４はジペプチドである、請求項１－５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項59】

Ｒ^４は単糖である、請求項１－５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項60】

Ｒ^４は二糖である、請求項１－５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項61】

前記アミノ酸はＤ－アラニンである、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項62】

前記アミノ酸はβ－アラニンである、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項63】

前記アミノ酸はアスパラギン酸である、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項64】

前記アミノ酸はグルタミン酸である、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項65】

前記アミノ酸はイミノ二酢酸である、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項66】

前記アミノ酸はグリシンである、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項67】

Ｒ^４は単糖である、請求項１－５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項68】

Ｒ^４は二糖である、請求項１－５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項69】

前記単糖は

【化10】

（Ｄ－アロース）、

【化11】

（Ｄ－グロース）、

【化12】

（Ｄ－アルトロース）、

【化13】

（Ｄ－イドース）、

【化14】

（Ｄ－ガラクトース）、

【化15】

（Ｄ－マンノース）、

【化16】

（Ｄ－グルコース）または

【化17】

（Ｄ－タロース）
である、請求項６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項70】

前記単糖は

【化18】

（Ｄ－マンノース）
である、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項71】

請求項１－７０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩のナノ粒子を含む組成物。

【請求項72】

前記ナノ粒子は生分解性ポリマをさらに含む、請求項７１に記載の組成物。

【請求項73】

前記生分解性ポリマはポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ－（シアノアクリレート）（ＰＣＡ）、またはそれらの組み合わせである、請求項７２に記載の組成物。

【請求項74】

前記生分解性ポリマはポリ乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）である、請求項７３に記載の組成物。

【請求項75】

前記ナノ粒子の平均直径は約５０ｎｍ～約９００ｎｍである、請求項７１－７４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項76】

前記ナノ粒子の平均直径は約１００ｎｍ～約５００ｎｍである、請求項７５に記載の組成物。

【請求項77】

前記組成物はリン脂質および多価カチオンをさらに含む、請求項１－７０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項78】

前記リン脂質は飽和ホスファチジルコリンである、請求項７７に記載の組成物。

【請求項79】

前記多価カチオンは吸湿性塩の形態である、請求項７７または７８に記載の組成物。

【請求項80】

その必要のある患者において細菌感染症を治療するための方法であって、請求項１－７０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項７１－７９のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項81】

前記細菌感染症は肺細菌感染症である、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記投与することは前記患者の肺に投与することを含む、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

前記投与することはネブライザーを介して実施される、請求項８１または８２に記載の方法。

【請求項84】

前記投与することは定量噴霧式吸入器を介して実施される、請求項８１または８２に記載の方法。

【請求項85】

前記投与することはドライパウダー吸入器を介して実施される、請求項８１または８２に記載の方法。

【請求項86】

前記投与することは静脈内投与を含む、請求項８０に記載の方法。

【請求項87】

前記投与することは皮下投与を含む、請求項８０に記載の方法。

【請求項88】

前記投与することは１日１回実施される、請求項８０－８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記投与することは１日２回実施される、請求項８０－８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記投与することは１日３回以上実施される、請求項８０－８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記細菌感染症はグラム陽性菌感染症である、請求項８０－８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記グラム陽性菌感染症はグラム陽性球菌感染症である、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記グラム陽性球菌感染症はストレプトコッカス、エンテロコッカスまたはスタフィロコッカス感染症である、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

前記グラム陽性球菌感染症はスタフィロコッカス感染症である、請求項９２に記載の方法。

【請求項95】

前記グラム陽性球菌感染症はエンテロコッカス感染症である、請求項９２に記載の方法。

【請求項96】

前記グラム陽性球菌感染症はストレプトコッカス感染症である、請求項９２に記載の方法。

【請求項97】

前記スタフィロコッカス感染症はスタフィロコッカス・アウレウス（黄色ブドウ球菌）感染症である、請求項９４に記載の方法。

【請求項98】

前記黄色ブドウ球菌感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症である、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

前記黄色ブドウ球菌感染症はメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）感染症である、請求項９７に記載の方法。

【請求項100】

前記黄色ブドウ球菌感染症はバンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）感染症である、請求項９７に記載の方法。

【請求項101】

前記黄色ブドウ球菌感染症はバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）感染症である、請求項９７に記載の方法。

【請求項102】

前記スタフィロコッカス感染症はスタフィロコッカスヘモリチカス（Ｓ．ヘモリチカス）感染症である、請求項９４に記載の方法。

【請求項103】

前記スタフィロコッカス感染症はスタフィロコッカス・エピデルミデス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）（Ｓ．エピデルミデス）感染症である、請求項９４に記載の方法。

【請求項104】

前記スタフィロコッカス感染症はペニシリン耐性である、請求項９４および９７－１０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

前記スタフィロコッカス感染症はメチシリン耐性である、請求項９４および９７－１０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

前記スタフィロコッカス感染症はバンコマイシン耐性である、請求項９４および９７－１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

エンテロコッカス感染症はバンコマイシン耐性感染症（ＶＲＥ）である、請求項９５に記載の方法。

【請求項108】

エンテロコッカス感染症はバンコマイシン感受性感染症（ＶＳＥ）である、請求項９５に記載の方法。

【請求項109】

前記エンテロコッカス感染症はエンテロコッカス・フェカリス（フェカリス菌）感染症である、請求項９５に記載の方法。

【請求項110】

前記エンテロコッカス感染症はエンテロコッカス・フェシウム（フェシウム菌）感染症である、請求項９５に記載の方法。

【請求項111】

前記フェカリス菌感染症はバンコマイシン－感受性フェカリス菌感染症である、請求項１０９に記載の方法。

【請求項112】

前記フェカリス菌感染症はバンコマイシン－耐性フェカリス菌感染症である、請求項１０９に記載の方法。

【請求項113】

前記フェカリス菌感染症はアンピシリン－耐性フェシウム菌感染症である、請求項１０９に記載の方法。

【請求項114】

前記フェシウム菌感染症はバンコマイシン－耐性フェシウム菌感染症である、請求項１１０に記載の方法。

【請求項115】

前記フェシウム菌感染症はバンコマイシン－感受性フェシウム菌感染症である、請求項１１０に記載の方法。

【請求項116】

前記フェシウム菌感染症はアンピシリン－耐性フェシウム菌感染症である、請求項１１０に記載の方法。

【請求項117】

前記ストレプトコッカス感染症は化膿性連鎖球菌、Ｓ．アガラクチア、Ｓ．ジスガラクチア（ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｓ．ボビス、Ｓ．アンギノサス、Ｓ．サングイニス、Ｓ．スイス、Ｓ．ミティス、肺炎球菌、またはＳ．ミュータンス感染症である、請求項９６に記載の方法。

【請求項118】

前記ストレプトコッカス感染症はＳ．ミュータンス感染症である、請求項１１７に記載の方法。

【請求項119】

前記ストレプトコッカス感染症は肺炎球菌感染症である、請求項１１７に記載の方法。

【請求項120】

前記ストレプトコッカス感染症はＳ．ジスガラクチア（ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）感染症である、請求項９６に記載の方法。

【請求項121】

前記ストレプトコッカス感染症は化膿性連鎖球菌感染症である、請求項１１７に記載の方法。

【請求項122】

前記細菌感染症はバチルス・アントラシス（炭疽菌）感染症である、請求項８０または８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項123】

前記細菌感染症はフランシセラ・ツラレンシス（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）感染症である、請求項８０または８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項124】

前記細菌感染症はバークホルデリア感染症である、請求項８０または８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項125】

前記バークホルデリア感染症はバークホルデリア・シュードマレイ（類鼻疽菌）、Ｂ．ドローサ（ｄｏｌｏｓａ）、Ｂ．フンゴラム（ｆｕｎｇｏｒｕｍ）、Ｂ．グラディオリ、Ｂ．（マルチボランス）、Ｂ．ベトナミエンシス（ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ）、Ｂ．アンビファリア（ａｍｂｉｆａｒｉａ）、Ｂ．アンドロポゴニス（ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎｉｓ）、Ｂ．アンチナ（ａｎｔｈｉｎａ）、Ｂ．ブラジレンシス（ｂｒａｓｉｌｅｎｓｉｓ）、Ｂ．カルクドニカ（ｃａｌｃｄｏｎｉｃａ）、Ｂ．カリベンシス（ｃａｒｉｂｅｎｓｉｓ）またはＢ．カリョフィリ（ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｉ）感染症である、請求項１２４に記載の方法。

【請求項126】

前記細菌感染症はエルシニア・ペスティス（ペスト菌）感染症である、請求項８０または８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項127】

前記細菌感染症はクロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ディフィシル）感染症である、請求項８０または８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項128】

前記患者は嚢胞性線維症患者である、請求項８０－１２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項129】

前記細菌感染症は医療現場で獲得される、請求項８０－１２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項130】

前記細菌感染症は地域関連である、請求項８０－１２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項131】

前記細菌感染症は浮遊細菌を含む、請求項８０－１３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項132】

前記細菌感染症は細菌バイオフィルムを含む、請求項８０－１３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項133】

前記細菌感染症は細胞内細菌感染症である、請求項８０－１３０のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

病院および地域社会の両方において、高頻度の多剤耐性細菌、特に、グラム陽性菌は感染症の管理にとって重大な課題を示す（Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ． （２００８）． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５２（７）， ｐｐ． ２６４７－２６５２、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる）。

【0002】

侵襲性スタフィロコッカス・アウレウス（黄色ブドウ球菌）感染症の治療は著しくバンコマイシンに頼ってきた。しかしながら、そのような感染症の治療および管理は治療上の課題である。なぜなら、特定の黄色ブドウ球菌分離菌、特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌分離菌は、バンコマイシンに対して耐性であることが示されているからである（Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ． （２００５）． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４９（１）， ｐｐ． １９５－２０１； Ｍｅｎｄｅｓ ｅｔ ａｌ． （２０１５）． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５９（３）， ｐｐ． １８１１－１８１４、その各々は全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる）。

【0003】

抗生物質に対し多くのグラム陽性生物により示される耐性、および既存の抗生物質に対する感受性の全体的な欠如のため、これらの細菌による感染症と闘うための新規治療戦略が必要である。本発明はこのおよび他の要求に対処する。

【発明の概要】

【0004】

発明の１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され：

【化1】

式中、
Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_１８直鎖アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１８分枝アルキル、Ｒ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎ、または

【化2】

であり；
Ｒ^２は－ＯＨまたは－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^７であり；
Ｒ^３はＨまたは

【化3】

であり；
Ｒ^４はジエタノールアミン、単糖、二糖、アミノ酸、またはペプチドであり、ペプチドは２～５個のアミノ酸を有し；
ｎは１または２であり；
ｑは１、２、３、４、または５であり；
ｔは１、２、３、４、または５であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＨ_２であり；
各Ｚは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）であり；
Ｒ^５およびＲ^６はアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群より独立して選択され、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は任意で、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～３個の置換基で置換され；
Ｒ^７は－Ｎ（ＣＨ_２）_２；－Ｎ^＋（ＣＨ_２）_３；または

【化4】

であり；
Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＲ^８－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－、－ＯＳＯ_２－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ^８ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＯ_２ＮＲ^８－、－ＳＯ_２Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８－または－ＮＲ^８ＳＯ_２ＮＲ^８－であり；ならびに
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より独立して選択される。

【0005】

別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され：

【化5】

式中、
Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_１８直鎖アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１８分枝アルキル、Ｒ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎ、または

【化6】

であり；
Ｒ^４はジエタノールアミン、単糖、二糖、アミノ酸、またはペプチドであり、ペプチドは２～５個のアミノ酸を有し；
ｎは１または２であり；
ｔは１、２、３、４または５であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＨ_２であり；
各Ｚは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）であり；
Ｒ^５およびＲ^６はアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群より独立して選択され、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は任意で、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～３個の置換基で置換され；
Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＲ^８－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＯＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＲ^８－、－ＳＯ_２Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、または－ＮＲ^８ＳＯ_２ＮＲ^８－であり；ならびに
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より独立して選択される。

【0006】

１つの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ^１はＣ_６～Ｃ_１６直鎖アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ^１はＣ_６、Ｃ_１０またはＣ_１６アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１０アルキルである。さらなる実施形態では、細菌感染症は肺細菌感染症である。さらに別の実施形態では、投与することは吸入を介して投与することを含む。

【0007】

１つの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ^１はＲ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎであり、Ｒ^４はアミノ酸またはジエタノールアミンである。さらなる実施形態では、Ｒ^５は－（ＣＨ_２）_２－であり、Ｒ^６は－（ＣＨ_２）_１０－であり、ＸはＯであり；ＹはＮＨであり、Ｚは水素であり、ｎは１である。そのようなものとして、発明の１つの実施形態は式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり、Ｒ^４はアミノ酸またはジエタノールアミンである。さらなる実施形態では、Ｒ^４はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンおよびイミノ二酢酸から選択されるアミノ酸である。１つの実施形態では、患者は、細菌感染症について、上記化合物の１つを用いて治療される。１つの実施形態では、細菌感染症は肺細菌感染症である。さらに別の実施形態では、投与することは吸入を介して投与することを含む。

【0008】

１つの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）の薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はアミノ酸である。さらなる実施形態では、Ｒ^２はＯＨである。さらなる実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンおよびイミノ二酢酸である。１つの実施形態では、患者は、細菌感染症について、上記化合物の１つを用いて治療される。さらに別の実施形態では、投与することは、静脈内経路を介して、または吸入を介して投与することを含む。さらなる実施形態では、ＸはＯである。

【0009】

１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり、Ｒ^２は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。さらなる実施形態では、化合物は細菌感染症の治療を必要とする患者に投与される。さらなる実施形態では、化合物は静脈内もしくは肺経路を介して（例えば、吸入を介して）投与される。さらなる実施形態では、ＸはＯである。

【0010】

１つの実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ^１は

【化7】

である。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。さらに別の実施形態では、ハロゲンはＣｌであり、ｔは１または２である。さらなる実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１は

【化8】

である。

【0011】

１つの実施形態では、Ｒ^４は単糖である。例えば、単糖は、マンニッヒ反応を介してグリコペプチドレゾルシノール環に結合されてよい。そのようなものとして、１つの実施形態では、Ｒ^４は下記の１つから選択されてよい：

【化9】

（Ｄ－アロース）、

【化10】

（Ｄ－グロース）、

【化11】

（Ｄ－アルトロース）、

【化12】

（Ｄ－イドース）、

【化13】

（Ｄ－ガラクトース）、

【化14】

（Ｄ－マンノース）、

【化15】

（Ｄ－グルコース）、

【化16】

（Ｄ－タロース）。さらなる実施形態では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。

【0012】

１つの実施形態では、Ｒ^４は

【化17】

（Ｄ－マンノース）
である。さらなる実施形態では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。

【0013】

式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態では、Ｒ^１は

【化18】

であり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３は

【化19】

であり、Ｒ^４はアミノ酸またはジペプチドである。さらに別の実施形態では、ハロゲンはＣｌであり、ｔは１または２である。さらなる実施形態では、投与は、静脈内経路を介して投与することを含む。さらなる実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１は

【化20】

である。さらなる実施形態では、Ｒ^４はアミノ酸であり、Ｄ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0014】

式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^４はアミノ酸またはペプチドである。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0015】

１つの実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンである。さらなる実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。

【0016】

発明の別の態様では、細菌感染症を治療するための方法が提供される。方法は治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。細菌感染症は細胞内細菌、浮遊細菌および／またはバイオフィルム中に存在する細菌を含み得る。

【0017】

細菌感染症を治療するための方法の１つの実施形態では、細菌感染症はグラム陽性球菌感染症である。さらなる実施形態では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。さらなる実施形態では、感染症はグラム陽性感染症であり球菌感染症であり、さらなる実施形態では、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・エピデルミデス（ＭＲＳＥ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（ＶＲＥ Ｆｍ Ｖａｎ Ａ）、テイコプラニン感受性バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（ＶＲＥ Ｆｍ Ｖａｎ Ｂ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（ＶＲＥ Ｆｓ Ｖａｎ Ａ）、テイコプラニン感受性バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（ＶＲＥ Ｆｓ Ｖａｎ Ｂ）、またはペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ（ＰＲＳＰ）である。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0018】

さらに別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いて細菌感染症を治療するための方法が提供される。さらなる実施形態では、細菌感染症はグラム陽性球菌感染症であり、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。さらなる実施形態では、感染症はエリスロマイシン耐性（ｅｒｍ^Ｒ）、バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）ヘテロバンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（ｈＶＩＳＡ）、表皮ブドウ球菌コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、ペニシリン低感受性肺炎球菌（ＰＩＳＰ）、またはペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）である。

【0019】

本明細書で提供される方法のさらに別の実施形態では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり、細菌感染症はプロピオニバクテリウム・アクネス（皮膚ざ瘡）、エガセラ・レンタ（菌血症）またはペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（婦人科感染症）である。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0020】

１つの実施形態では、細菌感染症はメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）感染症であり、それを必要とする患者に投与される組成物は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩を含み、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり、Ｒ^４はアミノ酸またはペプチドである。さらなる実施形態では、投与はネブライザーまたはドライパウダー吸入器を介し、細菌感染症は肺感染症である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与は静脈内であり、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり；Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３およびＲ^４はＨである。さらなる実施形態では、ＸはＯである。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】上部はグリコペプチド誘導体に到達するバンコマイシンの還元的アミノ化を示す。反応はバンコマイシンの一級アミンで起こる。底部は、クロロエレモマイシン（ｃｈｌｏｒｏｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ）誘導体のための合成スキームを示す。

【図2】グリコペプチド誘導体ＲＶ４０およびその乳酸塩を製造するための合成スキームを示す。

【図3】グリコペプチド誘導体ＲＶ７９を製造するための合成スキームを示す。

【図4】アルキルバンコマイシン誘導体を製造するための合成スキームである。

【図5】デシル－バンコマイシン（化合物＃５）を製造するための１つの合成スキームを示す。

【図6】時間の関数としての、グリコペプチド質量ＩＰＤに対して正規化された、ラット肺におけるグリコペプチド質量のグラフである。ＩＰＤ：投与後すぐ（０．５時間）。

【発明を実施するための形態】

【0022】

医療現場および地域社会の両方において、高頻度の多剤耐性細菌、特に、グラム陽性菌は、感染症の管理にとって重大な課題を示す（Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ． （２００８）． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５２（７）， ｐｐ． ２６４７－２６５２、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる）。その上、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者におけるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症は懸念であり、そのような感染症を根絶するためのアプローチに関する臨床データが不足している（Ｇｏｓｓ ａｎｄ Ｍｕｈｌｅｂａｃｈ （２０１１）． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ １０， ｐｐ． ２９８－３０６、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる）。

【0023】

本発明は、新規細菌感染症治療法、特に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩をその必要のある患者に、例えば肺または静脈内経路を介して送達することにより細菌感染症治療法の必要性に対処する。

【0024】

１つの態様では、本発明は、細菌感染症、例えば、グラム陽性菌感染症、および、いくつかの実施形態では、グラム陽性菌肺感染症を治療するための方法に関する。１つの実施形態では、方法はその必要のある患者に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。組成物は任意の経路により投与されてよい。肺感染症の場合、１つの実施形態では、組成物は、ネブライザー、ドライパウダー吸入器または定量噴霧式吸入器を介して投与される。別の実施形態では、組成物は静脈内投与される。

【0025】

細菌感染症治療法、および特定の治療法において使用するための化合物は下記で詳細に記載される。

【0026】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩の「有効量」は、所望の治療反応を提供できる量である。有効量は、投与期間中の複数回投与の一部としての単一用量、または投与期間中に与えられるグリコペプチドの総投与量を指してよい。治療レジメンは、各グリコペプチド投与に対して実質的に同じ用量を含んでよく、または、少なくとも１つの、少なくとも２つのもしくは少なくとも３つの異なる投与量を含んでよい。

【0027】

「アルキル」という用語は、１～４０個の炭素原子、例えば、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有するモノラジカル分枝または非分枝飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－デシル、テトラデシル、などの基により例示される。直鎖および分枝アルキル基の両方が、「アルキル」という用語に包含される。

【0028】

「置換アルキル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～８個の置換基、例えば、１～５個の置換基または１～３個の置換基を有する、上で規定されるアルキル基を指す。

【0029】

「アルキレン」という用語は、例えば、１～４０個の炭素原子、例えば、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン異性体（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－および－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＣＨ_２－）、ブチレン異性体（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）などの基により例示される。

【0030】

「置換アルキレン」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキルからなる群より選択される１～５個の置換基、例えば、１～３個の置換基を有する、上で規定されるアルキレン基を指す。加えて、そのような置換アルキレン基は、アルキレン基上の２つの置換基が縮合されて、アルキレン基に縮合された１つ以上のシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素環またはヘテロアリール基を形成するものを含む。そのような縮合基は１～３個の縮合環構造を含んでよい。加えて、置換アルキレンという用語は、アルキレン炭素原子の１～５個が酸素、硫黄またはＮＲ－と置き換えられるアルキレン基を含み、Ｒは水素またはアルキルである。置換アルキレンの例はクロロメチレン（－ＣＨ（Ｃｌ）－）、アミノエチレン（－ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２－）、２－カルボキシプロピレン異性体（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２－）、エトキシエチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－）などである。

【0031】

「アルカリル」という用語は、－アルキレン－アリールおよび置換アルキレン－アリール基を指し、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは本明細書で規定される。そのようなアルカリル基は、ベンジル、フェネチルなどにより例示される。

【0032】

「アルコキシ」という用語は、アルキル－Ｏ－、アルケニル－Ｏ－、シクロアルキル－Ｏ－シクロアルケニル－Ｏ－、およびアルキニル－Ｏ－基を指し、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは本明細書で規定される通りである。アルキル－Ｏ－アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、１，２－ジメチルブトキシ、などが挙げられる。

【0033】

「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル－Ｏ－、置換アルケニル－Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｏ－、置換シクロアルケニル－Ｏ－、および置換アルキニル－Ｏ－基を指し、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書で規定される通りである。

【0034】

「アルキルアルコキシ」という用語は、－アルキレン－Ｏ－アルキル、アルキレン－Ｏ－置換アルキル、置換アルキレン－Ｏ－アルキルおよび置換アルキレン－Ｏ－置換アルキル基を指し、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは本明細書で規定される通りである。アルキルアルコキシ基はまた、アルキレン－Ｏ－アルキルとして表され、例として、メチレンメトキシ（－ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、エチレンメトキシ（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、ｎ－プロピレン－イソプロポキシ（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、メチレン－ｔ－ブトキシ（－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_３）などが挙げられる。

【0035】

「アルケニル」という用語は、２～４０個の炭素原子、例えば、２～１０個の炭素原子または２～６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ、いくつかの実施形態では、１－６個のビニル不飽和部位を有する分枝または非分枝不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。アルケニル基としては、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、ｎ－プロペニル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、などが挙げられる。

【0036】

「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される、１～５個の置換基、例えば、１～３個の置換基を有する以上で規定されるアルケニル基を指す。

【0037】

「アルケニレン」という用語は、２～４０個の炭素原子、例えば２～１０個の炭素原子または２～６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ、例えば、１－６個のビニル不飽和部位を有する分枝または非分枝不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。この用語は、エテニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、プロペニレン異性体（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ－および－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－）などの基により例示される。

【0038】

「置換アルケニレン」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～５個の置換基、例えば、１～３個の置換基を有する、上で規定されるアルケニレン基を指す。加えて、そのような置換アルケニレン基は、アルケニレン基上の２つの置換基が縮合されて、アルケニレン基に縮合された１つ以上のシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素環またはヘテロアリール基を形成するものを含む。

【0039】

「アルキニル」という用語は、２～４０個の炭素原子、例えば、２～２０個の炭素原子、または２～６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ、いくつかの実施形態では１～６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを示す。代表的なアルキニル基としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。

【0040】

「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～５個の置換基、例えば、１～３個の置換基を有する、上で規定されるアルキニル基を指す。

【0041】

「アルキニレン」という用語は、２～４０個の炭素原子、例えば２～１０個の炭素原子または２～６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ、いくつかの実施形態では、１－６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する不飽和炭化水素のジラジカルを指す。代表的なアルキニレン基としてはエチニレン（－Ｃ≡Ｃ－）、プロパルギレン（－ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ－）が挙げられる。

【0042】

「置換アルキニレン」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～５個の置換基、例えば、１～３個の置換基を有する、上で規定されるアルキニレン基を指す。

【0043】

「アシル」という用語は、ＨＣ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－および複素環－Ｃ（Ｏ）－基を指し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は本明細書で規定される通りである。

【0044】

「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、各Ｒは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環であり、または、両方のＲ基が一緒になって複素環基（例えば、モルホリノ）を形成し、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は本明細書で規定される通りである。

【0045】

「アミノアシル」という用語は、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、各Ｒは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は本明細書で規定される通りである。

【0046】

「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、各Ｒは独立して水素、アルキル、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、または複素環である。

【0047】

「アシルオキシ」という用語は、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、および複素環－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基を指し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は本明細書で規定される通りである。

【0048】

「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６～２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を指す。代表的なアリールとしてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール置換基についての定義により別段制限されない限り、そのようなアリール基は、任意で、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、スルホンアミド、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群より選択される１～５個の置換基、例えば、１～３個の置換基で置換されてよい。１つの実施形態では、アリール置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシまたはそれらの組み合わせである。

【0049】

「アリールオキシ」という用語は、アリール－Ｏ－基を指し、アリール基は上で規定され、任意で置換されたアリール基を含み、これもまた上で規定される。

【0050】

「アリーレン」という用語は、上で規定されるアリール（置換アリールを含む）から誘導されるジラジカルを指し、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、１，４－フェニレン、１，２－ナフチレンなどにより例示される。

【0051】

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。

【0052】

「置換アミノ」という用語は、－ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より独立して選択され、ただし、両方のＲ基がＨではないことを条件とする。

【0053】

「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」という用語は、「－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル」、「－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル」、「－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル」、「－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル」、「－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル」、「－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル」、「－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル」および「－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル」基を指し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルは本明細書で規定される通りである。

【0054】

「シクロアルキル」という用語は、単一環または複数の縮合した環を有する３～２０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、などの単環構造、またはアダマンタニル、などの多環構造が挙げられる。

【0055】

「置換シクロアルキル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～５個の置換基、例えば、１～３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。

【0056】

「シクロアルケニル」という用語は、単一環および少なくとも１つの内部不飽和点を有する４～２０個の炭素原子の環状アルケニル基を指す。好適なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブト－２－エニル、シクロペント－３－エニル、シクロオクト－３－エニルが挙げられる。

【0057】

「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～５個の置換基、例えば、１～３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指す。

【0058】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを指す。

【0059】

「ハロアルキル」は、本明細書で規定される１－４個のハロ基（同じであるか、または異なっていてよい）により置換された、本明細書で規定されるアルキルを指す。代表的なハロアルキル基としては、例として、トリフルオロメチル、３－フルオロドデシル、１２，１２，１２－トリフルオロドデシル、２－ブロモオクチル、３－ブロモ－６－クロロヘプチル、などが挙げられる。

【0060】

「ヘテロアリール」という用語は、１～１５個の炭素原子および少なくとも１つの環部分内の、酸素、窒素および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子の芳香族基を指す。

【0061】

ヘテロアリール置換基についての定義により別段制限されない限り、そのようなヘテロアリール基は任意で、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群より選択される１～５個の置換基、例えば１～３個の置換基で置換されてよい。代表的なアリール置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有してよい。１つの実施形態では、ヘテロアリールはピリジル、ピロリルまたはフリルである。「ヘテロアリールアルキル」は（ヘテロアリール）アルキル－を示し、ヘテロアリールおよびアルキルは本明細書で規定される通りである。代表例としては、２－ピリジルメチルなどが挙げられる。

【0062】

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール－Ｏ－基を指す。

【0063】

「ヘテロアリーレン」という用語は、上で規定されるヘテロアリール（置換ヘテロアリールを含む）から誘導されるジラジカル基を指し、２，６－ピリジレン、２，４－ピリジレン（ｐｙｒｉｄｉｙｌｅｎｅ）、１，２－キノリニレン、１，８－キノリニレン、１，４－ベンゾフラニレン、２，５－ピリジニレン（ｐｙｒｉｄｎｙｌｅｎｅ）、２，５－インドレニルなど基により例示される。

【0064】

「複素環」または「複素環式」という用語は、単環または複数の縮合した環、１～４０個の炭素原子および、環内の窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１～１０個のヘテロ原子、例えば１～４個のヘテロ原子を有するモノラジカル飽和不飽和基を指す。

【0065】

複素環置換基についての定義により別段制限されない限り、そのような複素環基は任意で、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～５個、例えば、１～３個の置換基で置換されてよい。そのような複素環基は、単環または複数の縮合した環を有してよい。１つの実施形態では、複素環は、モルホリノまたはピペリジニルである。

【0066】

窒素複素環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、など、ならびにＮ－アルコキシ－窒素含有複素環が挙げられるが、それらに限定されない。

【0067】

別のクラスの複素環は、「クラウン化合物」として知られており、それは、式［（ＣＨ_２－）_ａＡ－］の１つ以上の繰り返し単位を有する特定のクラスの複素環化合物を指し、ａは２以上であり、各別個の事象でのＡはＯ、Ｎ、ＳまたはＰであってよい。クラウン化合物の例としては、ほんの一例として、［－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－］_３、［－（（ＣＨ_２）_２－Ｏ）_４－（（ＣＨ_２）_２－ＮＨ）_２］などが挙げられる。１つの実施形態では、クラウン化合物は４～１０個のヘテロ原子および８～４０個の炭素原子を有する。

【0068】

「ヘテロシクロオキシ」という用語は、複素環式－Ｏ－基を指す。

【0069】

「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書で規定される複素環から形成されるジラジカル基を指し、２，６－モルホリノ、２，５－モルホリノ基などにより例示される。

【0070】

「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」という用語は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、各Ｒは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は本明細書で規定される通りである。

【0071】

「スピロ結合シクロアルキル基」という用語は、両方の環に共通の１つの炭素原子を介して別の環に結合されるシクロアルキル基を指す。

【0072】

「スルホンアミド」という用語は、式－ＳＯ_２ＮＲＲの基を指し、各Ｒは独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は本明細書で規定される通りである。

【0073】

「チオール」という用語は、－ＳＨ基を指す。

【0074】

「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール－Ｓ－基を指し、ヘテロアリール基は上で規定される通りであり、任意で置換アリール基を含み、これもまた、上で規定される。

【0075】

１つ以上の置換基を含む上記基のいずれに関しても、そのような基は、立体的に実際的でない、および／または合成的に実現不能である置換または置換パターンを含まないことが理解される。加えて、この発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる立体化学異性体を全て含む。

【0076】

「グリコペプチド」は、任意で、糖基で置換された多環ペプチドコアにより特徴付けられるヘプタペプチド抗生物質を指す。この定義に含まれるグリコペプチドの例は、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ． Ｒａｏ ａｎｄ Ｌｏｕｉｓｅ Ｗ． Ｃｒａｎｄａｌｌによる“Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ， ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”（“Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” Ｖｏｌｕｍｅ ６３， Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｎａｇａｒａｊａｎ編， Ｍａｒｃａｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．により発行）において見出すことができ、それはこれにより全体として参照により組み込まれる。代表的なグリコペプチドとしては、Ａ４７７、Ａ３５５１２、Ａ４０９２６、Ａ４１０３０、Ａ４２８６７、Ａ４７９３４、Ａ８０４０７、Ａ８２８４６、Ａ８３８５０、Ａ８４５７５、ＡＢ－６５、アクタプラニン、アクチノイジン（Ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ）、アルダシン（Ａｒｄａｃｉｎ）、アボパルシン、アズレオマイシン（Ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ）、バルヒマイシン（Ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ）、クロロオリエンチエイン（Ｃｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉｅｉｎ）、クロロポリスポリン（Ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ）、デカプラニン（Ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ）、Ｎ－デメチルバンコマイシン、エレモマイシン（Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ）、ガラカルジン（Ｇａｌａｃａｒｄｉｎ）、ヘルベカルジン（Ｈｅｌｖｅｃａｒｄｉｎ）、イズペプチン（Ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ）、キブデリン（Ｋｉｂｄｅｌｉｎ）、ＬＬ－ＡＭ３７４、マノペプチン（Ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉｎ）、ＭＭ４５２８９、ＭＭ４７７５６、ＭＭ４７７６１、ＭＭ４９７２１、ＭＭ４７７６６、ＭＭ５５２６０、ＭＭ５５２６６、ＭＭ５５２７０、ＭＭ５６５９７、ＭＭ５６５９８、ＯＡ－７６５３、オレンチシン（Ｏｒｅｎｔｉｃｉｎ）、パロジシン（Ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ）、リストセチン、リストマイシン（Ｒｉｓｔｏｍｙｃｉｎ）、シンモニシン（Ｓｙｎｍｏｎｉｃｉｎ）、テイコプラニン、テラバンシン、ＵＫ－６８５９７、ＵＫ－６９５４２、ＵＫ－７２０５１、バンコマイシン、などとして同定されたものが挙げられる。「グリコペプチド」という用語は、本明細書ではまた、糖部分が存在しない以上で開示される一般的クラスのペプチド、すなわち、グリコペプチドのアグリコンシリーズを含むことが意図される。例えば、穏やかな加水分解によるバンコマイシン上のフェノールに付加された二糖部分の除去により、バンコマイシンアグリコンが得られる。追加の糖残基、とりわけアミノグリコシドが、バンコサミンと同様の様式でさらに付加されているグリコペプチドもまた、発明の範囲内にある。本明細書で記載される実施形態では、１つ以上の上記グリコペプチド（ｇｌｙｃｏｐｅｏｐｔｉｄｅ）は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩と組み合わせて使用できる。

【0077】

「薬学的に許容される塩」は酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。薬学的に許容される付加塩は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持し、生物学的に、または別様に不適切でなく、例えば、限定されないが、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および、例えば、限定されないが、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（例えば、乳酸塩として）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酢酸（例えば、酢酸塩として）、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ウンデシレン酸、などの有機酸と共に形成されるそれらの塩を指す。１つの実施形態では、薬学的に許容される塩はＨＣｌ、ＴＦＡ、乳酸塩または酢酸塩である。

【0078】

薬学的に許容される塩基付加塩は、生物学的に、または別様に不適切でない、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、それらに限定されない。無機塩としては、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩を形成するために使用できる有機塩基としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインが挙げられる。

【0079】

「アミノ酸」は天然アミノ酸、合成アミノ酸、およびその誘導体のいずれかを指す。α－アミノ酸は、アミノ基、カルボキシ基、水素原子、および「側鎖」と呼ばれる特有の基が結合される炭素原子を含む。天然アミノ酸の側鎖は当技術分野でよく知られており、例えば、水素（例えば、グリシン）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン）、置換アルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリジンにおいて見られるような）、アルカリル（例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファン）、置換アリールアルキル（例えば、チロシン）、およびヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジン）が挙げられる。

【0080】

アミノ酸について本明細書で使用される略語は、従来使用されるそれらの略語である：Ａ＝Ａｌａ＝アラニン；Ｒ＝Ａｒｇ＝アルギニン；Ｎ＝Ａｓｎ＝アスパラギン；Ｄ＝Ａｓｐ＝アスパラギン酸；Ｃ＝Ｃｙｓ＝システイン；Ｑ＝Ｇｌｎ＝グルタミン；Ｅ＝Ｇｌｕ＝グルタミン酸（Ｇｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）；Ｇ＝Ｇｌｙ＝グリシン；Ｈ＝Ｈｉｓ＝ヒスチジン；Ｉ＝Ｉｌｅ＝イソロイシン；Ｌ＝Ｌｅｕ＝ロイシン；Ｋ＝Ｌｙｓ＝リジン；Ｍ＝Ｍｅｔ＝メチオニン；Ｆ＝Ｐｈｅ＝フェニルアラニン；Ｐ＝Ｐｒｏ＝プロリン；Ｓ＝Ｓｅｒ＝セリン；Ｔ＝Ｔｈｒ＝スレオニン；Ｗ＝Ｔｒｐ＝トリプトファン；Ｙ＝Ｔｙｒ＝チロシン；Ｖ＝Ｖａｌ＝バリン。本明細書で提供される組成物中のアミノ酸は、Ｌ－またはＤ－アミノ酸である。１つの実施形態では、合成アミノ酸が、本明細書で提供される組成物中で使用される。１つの実施形態では、アミノ酸は、組成物中のグリコペプチド抗生物質の半減期、有効性および／またはバイオアベイラビリティを増加させる。さらなる実施形態では、グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである。

【0081】

アミノ酸誘導体は、本明細書で記載されるアミノ酸に包含され、ＮＨ_２、ＮＨＲ、またはＮＲ_２のいずれかとして、アミン官能基、およびカルボン酸官能基の両方を有する部分を指す。「アミノ酸」という用語は天然および非天然アミノ酸の両方を包含し、α－アミノ酸、β－アミノ酸、またはγアミノ酸を指してよい。特に指定がない限り、本明細書で言及されるアミノ酸構造は、任意の可能な立体異性体、例えば、ＤまたはＬ鏡像異性体であってよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸誘導体は、ジペプチドおよびトリペプチドを含む、短ペプチドである。本発明に好適な例示的なアミノ酸およびアミノ酸誘導体としては、アラニン（ＡＬＡ）、Ｄ－アラニン（Ｄ－ＡＬＡ）、アラニン－アラニン（ＡＬＡ－ＡＬＡ）、β－アラニン（βＡＬＡ）、アラニン－β－アラニン（ＡＬＡ－βＡＬＡ）、３－アミノブタン酸（３－ＡＢＡ）、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルタミン酸（ＧＬＵまたはＧＬＵｔ）、Ｄ－グルタミン酸（Ｄ－ＧＬＵ）、グリシン（ＧＬＹ）、グリシルグリシン（ＧＬＹ－ＧＬＹ）、グリシン－アラニン（ＧＬＹ－ＡＬＡ）、アラニン－グリシン（ＡＬＡ－ＧＬＹ）、アスパラギン酸（ＡＳＰ）、Ｄ－アスパラギン酸（Ｄ－ＡＳＰ）、リジン－アラニン－アラニン（ＬＹＳ－ＡＬＡ－ＡＬＡ）、Ｌ－リジン－Ｄ－アラニン－Ｄ－アラニン（Ｌ－ＬＹＳ－Ｄ－ＡＬＡ－Ｄ－ＡＬＡ）、ビシン、トリシン、サルコシン、およびイミノ二酢酸（ＩＤＡＡ）が挙げられる。アミノ酸およびその誘導体は、公知の技術に従い合成でき、または、供給元、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から購入できる。

【0082】

１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。１つの実施形態における化合物は、細菌感染症の治療を必要とする患者に投与される。

【化21】

式中、
Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_１８直鎖アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１８分枝アルキル、Ｒ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎ、または

【化22】

であり；
Ｒ^２は－ＯＨまたは－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^７であり；
Ｒ^３はＨまたは

【化23】

であり；
Ｒ^４はジエタノールアミン、単糖、二糖、アミノ酸、またはペプチドであり、ペプチドは２～５個のアミノ酸を有し；
ｎは１または２であり；
ｑは１、２、３、４、または５であり；
ｔは１、２、３、４、または５であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＨ_２であり；
各Ｚは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）であり；
Ｒ^５およびＲ^６はアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群より独立して選択され、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は任意で、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～３個の置換基で置換され
Ｒ^７は－Ｎ（ＣＨ_２）_２；－Ｎ^＋（ＣＨ_２）_３；または

【化24】

であり；
Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＲ^８－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）－、－ＯＳＯ_２－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ^８ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＯ_２ＮＲ^８－、－ＳＯ_２Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８－または－ＮＲ^８ＳＯ_２ＮＲ^８－であり；ならびに
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より独立して選択される。

【0083】

本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する：

【化25】

式中、
Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_１８直鎖アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１８分枝アルキル、Ｒ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎ、または

【化26】

であり；
Ｒ^４はジエタノールアミン、単糖、二糖、アミノ酸、またはペプチドであり、ペプチドは２～５個のアミノ酸を有し；
ｎは１または２であり；ならびに
ｔは１、２、３、４、または５であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＨ_２であり、
各Ｚは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｒ^５およびＲ^６はアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなる群より独立して選択され、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は任意で、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリールおよび－ＳＯ_２－ヘテロアリールからなる群より選択される１～３個の置換基で置換され；
Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＲ^８－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＯＳＯ_２－、－ＮＲ^８ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＲ^８－、－ＳＯ_２Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^８）ＮＲ^８－、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８－、または－ＮＲ^８ＳＯ_２ＮＲ^８－であり；ならびに
各Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より独立して選択される。

【0084】

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、１つの実施形態では、米国特許第６，４５５，６６９号および／または米国特許第７，１６０，９８４号（その各々の開示内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる）で提供される方法により合成される。さらなる合成方法が本明細書における実施例セクションで提供される。採用できる他の調製工程および方法が、米国特許第６，３９２，０１２号；米国特許出願公開第２０１７／０１５２２９１号；米国特許出願公開第２０１６／０２７２６８２号（その各々がこれにより、全ての目的のために全体として参照により組み込まれる）で開示される。国際公開第ＷＯ２０１８／０８１９７号（その開示内容は全体として参照により組み込まれる）で記載される方法もまた、採用できる。合成スキームもまた、本明細書における実施例セクションで提供される。

【0085】

【化27】

は、グリコペプチドのレゾルシノール環に、例えば、Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ． （２０１８）． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ６１， ｐｐ． ２８６， ３０４；またはＰａｖｌｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ５０（６）， ｐｐ． ５０９－５１３（その各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる）で記載されるマンニッヒ反応を介して付加できる。

【0086】

上で提供されるように、バンコマイシンなどのグリコペプチドのレゾルシノール部分の

【化28】

基は、マンニッヒ反応を介して導入できる。そのような反応は、例えば、Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ． （２０１８）． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ６１， ｐｐ． ２８６， ３０４；またはＰａｖｌｏｖ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ５０（６）， ｐｐ． ５０９－５１３および米国特許第６，６３５，６１８号（その各々が全体として参照により本明細書に組み込まれる）において記載される。この反応では、式ＮＨＲＲ’のアミン（例えば、アミノ酸、ジエタノールアミン（ｄｉｅｔｈａｎｏｌｏａｍｉｎｅ）、またはＲおよびＲ’の１つまたは両方が単糖または二糖を含む基である化合物）、およびホルムアルデヒドまたはホルマリン（ホルムアルデヒド源）が、塩基性条件下でグリコペプチドと反応して、

【化29】

基を有するグリコペプチド誘導体を与える。

【0087】

１つの実施形態では、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物（例えば、Ｒ^１は

【化30】

であり、Ｒ^２はＯＨである）が、米国特許出願公開第２０１７／０１５２２９１号（その開示内容は全体として参照により組み込まれる）で提供される方法により合成される。

【0088】

式（Ｉ）（Ｒ^２は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^７である）の実施形態では、アミドカップリングは、Ｙａｒｌａｇａｄｄａ ｅｔ ａｌ． （２０１４）． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５７， ｐｐ． ４５５８－４５６８（その開示内容は全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる）で記載されるように実施できる。例えば、バンコマイシンまたは他のグリコペプチド誘導体（例えば、Ｒ^１は

【化31】

（例えば、

【化32】

）であり、ＸはＯである式（Ｉ）の化合物）の溶液は、２５℃にて－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^７の溶液（例えば、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_３－Ｎ（ＣＨ_２）_２、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_３－Ｎ^＋（ＣＨ_２）_３、または

【化33】

の溶液）、Ｎ－メチルモルホリンおよびＨＢＴＵと反応させてよい。反応混合物を２５℃で５分間攪拌し、２５℃でＨ_２Ｏ中の５０％ＭｅＯＨの添加により反応停止できる。混合物をセミ分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物を白色フィルムとして得ることができる。

【0089】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は、生理的に切断可能な官能基を含まない。別の言い方をすれば、Ｒ^１基は、１つの実施形態では、インビボで加水分解または酵素切断に供されない。

【0090】

別の実施形態では、Ｒ^１はアミドまたはエステル部分を含まない。

【0091】

１つの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ^１はＲ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎである。さらなる実施形態では、Ｒ^５は－（ＣＨ_２）_２－であり、Ｒ^６は－（ＣＨ_２）_１０－であり、ＸはＯであり、ＹはＮＲ^８であり、Ｚは水素であり、ｎは１である。さらなる実施形態では、Ｒ^８は水素である。そのようなものとして、本明細書で提供される方法の１つの実施形態は、患者に有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩を含む組成物を送達することを含み、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。さらなる実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３およびＲ^４はＨである（式（Ｉ）の化合物について）。さらに別の実施形態では、投与は静脈内もしくは肺経路を介する。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0092】

１つの実施形態では、Ｒ^４は単糖である。例えば、単糖は、マンニッヒ反応を介してグリコペプチドレゾルシノール環に結合されてよい。そのようなものとして、Ｒ^４は、１つの実施形態では、下記構造の１つから選択できる：

【化34】

（Ｄ－アロース）、

【化35】

（Ｄ－グロース）、

【化36】

（Ｄ－アルトロース）、

【化37】

（Ｄ－イドース）、

【化38】

（Ｄ－ガラクトース）、

【化39】

（Ｄ－マンノース）、

【化40】

（Ｄ－グルコース）、

【化41】

（Ｄ－タロース）。さらなる実施形態では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。さらに別の実施形態では、ＸはＯである。

【0093】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は－ＣＨ_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１０－ＣＨ_３である。さらなる実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３およびＲ^４はＨである。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0094】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１０－ＣＨ_３である。さらなる実施形態では、ＸはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0095】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１１－ＣＨ_３である。さらなる実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３およびＲ^４はＨである。

【0096】

式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の薬学的に許容される塩の別の実施形態では、Ｒ^１は

【化42】

であり；ＸはＯまたはＨ_２であり；ならびにＲ^２は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^７である。さらなる実施形態では、Ｒ^２は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_３－Ｒ^７である。さらなる実施形態では、Ｒ^１は

【化43】

であり、Ｒ^７は－Ｎ^＋（ＣＨ_２）_３または－Ｎ（ＣＨ_２）_２である。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0097】

さらに別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１０－Ｃ_１６アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１０アルキルである。

【0098】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）の薬学的に許容される塩のさらに別の実施形態では、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３およびＲ^４はＨであり、ＸはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ^１は

【化44】

またはＲ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎである。さらに別の実施形態では、Ｒ^１はＲ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎであり、Ｒ^５はメチレン、エチレンまたはプロピレンであり；Ｒ^６は－（ＣＨ_２）_９－、－（ＣＨ_２）_１０－、－（ＣＨ_２）_１１－、または－（ＣＨ_２）_１２－であり、ＺはＨであり、ｎは１である。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0099】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のさらに別の実施形態では、１つ以上の水素原子は重水素原子と置き換えられる。

【0100】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１はＲ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎである。さらなる実施形態では、Ｒ^５は－（ＣＨ_２）_２－であり、Ｒ^６は－（ＣＨ_２）_１０－であり、ＹはＮＲ^８であり、Ｚは水素であり、ｎは１である。さらなる実施形態では、Ｒ^８は水素である。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0101】

１つの実施形態では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0102】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のさらに別の実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ^１はＲ^５－Ｙ－Ｒ^６－（Ｚ）_ｎであり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３はＨである。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0103】

さらなる実施形態では、Ｒ^５は－（ＣＨ_２）_２－であり、Ｒ^６は－（ＣＨ_２）_１０－であり、ＹはＮＲ^８であり、Ｚは水素であり、ｎは１である。さらなる実施形態では、Ｒ^８は水素であり、ＸはＯである。さらに別の実施形態では、投与は静脈内または肺経路を介する。さらなる実施形態では、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0104】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり、ＸはＯであり、Ｒ^２は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^７であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。さらなる実施形態では、ｑは２または３であり、Ｒ^７は－Ｎ（ＣＨ_２）_２である。

【0105】

１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり、ＸはＯであり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３は

【化45】

であり、Ｒ^４はアミノ酸またはジエタノールアミンである。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0106】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり、ＸはＯであり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0107】

さらに別の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が提供され、１つ以上の水素原子は重水素原子と置き換えられる。さらなる実施形態では、Ｒ^２－Ｙ－Ｒ^３－（Ｚ）_ｎは－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。

【0108】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は（ＣＨ_２）_ｎ１－Ｙ－（ＣＨ_２）_ｎ２－ＣＨ_３であり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３およびＲ^４はＨであり、ｎ１は１～６から選択される整数であり、ｎ２は１～１５の整数である。さらなる実施形態では、ＸはＯである。

【0109】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は（ＣＨ_２）－Ｙ－（ＣＨ_２）_ｎ２－ＣＨ_３である。さらなる実施形態では、Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ_２－であり、ｎ２は５～１０の整数である。さらなる実施形態では、Ｙは－ＮＨ－である。１つの実施形態では、Ｒ^４は単糖、ジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0110】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は（ＣＨ_２）_２－Ｙ－（ＣＨ_２）_ｎ２－ＣＨ_３であり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３はＨであり、ＸはＯであり、ｎ２は５～１０の整数である。さらなる実施形態では、Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ_２－である。さらなる実施形態では、Ｙは－ＮＨ－である。さらなる実施形態では、Ｒ^４は単糖、ジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0111】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は（ＣＨ_２）_３－Ｙ－（ＣＨ_２）_ｎ２－ＣＨ_３であり、ＸはＯであり、ｎ２は５～１０の整数である。さらなる実施形態では、Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ_２－である。さらなる実施形態では、Ｙは－ＮＨ－である。さらなる実施形態では、Ｒ^４は単糖、ジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0112】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は（ＣＨ_２）_１－３－Ｙ－（ＣＨ_２）_８－ＣＨ_３であり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３はＨであり、ＸはＯである。さらなる実施形態では、Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ_２－である。さらなる実施形態では、Ｙは－ＮＨ－である。さらなる実施形態では、Ｒ^４は単糖、ジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0113】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の１つの実施形態では、Ｒ^１は（ＣＨ_２）_１－３－Ｙ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３はＨであり、ＸはＯである。さらなる実施形態では、Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ_２－である。さらなる実施形態では、Ｙは－ＮＨ－である。さらなる実施形態では、Ｒ^４は単糖、ジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0114】

別の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ^１は（ＣＨ_２）_２－Ｙ－（ＣＨ_２）_１０－ＣＨ_３であり、Ｒ^２はＯＨであり、Ｒ^３およびＲ^４はＨであり、ＸはＯである。さらなる実施形態では、Ｙは酸素、硫黄、－Ｓ－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）－または－ＳＯ_２－である。さらなる実施形態では、Ｙは－ＮＨ－である。さらなる実施形態では、Ｒ^４は単糖、ジエタノールアミンまたはアミノ酸である。１つの実施形態では、アミノ酸はＤ－アラニン、β－アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシンまたはイミノ二酢酸である。

【0115】

発明の別の態様では、有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。本明細書で提供される組成物は溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態であってよい。組成物は、当技術分野で知られている技術、例えば、限定はされないが筋肉内、静脈内、気管内、鼻腔内、眼内、腹腔内、皮下、および経皮経路により投与できる。加えて、全体を通して論じられているように、組成物はまた、肺経路を介して、例えば、ネブライザーまたはドライパウダー吸入器を用いた吸入を介して投与できる。

【0116】

１つの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の抗生物質、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩の、ポリマを伴う複数のナノ粒子を含む。複数のナノ粒子の平均直径は、１つの実施形態では、約５０ｎｍ～約９００ｎｍ、例えば約１０ｎｍ～約８００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７００ｎｍ、約１００ｎｍ～約６００ｎｍまたは約１００ｎｍ～約５００ｎｍである。

【0117】

１つの実施形態では、複数のナノ粒子は、生分解性ポリマおよび式（Ｉ）、式（ＩＩ）の抗生物質、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩を含む。さらなる実施形態では、生分解性ポリマはポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ－（シアノアクリレート）（ＰＣＡ）、またはそれらの組み合わせである。

【0118】

さらに別の実施形態では、生分解性ポリマは、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｔｉｃ ａｃｉｄ））（ＰＬＧＡ）である。

【0119】

ナノ粒子組成物は、当業者に公知の方法により調製できる。例えば、コアセルベーション、溶媒蒸発、乳化、その場重合、またはそれらの組み合わせが採用され得る（例えば、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｏｐｐｉｍａｔｈ ｅｔ ａｌ． （２００１）． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ７０， ｐｐ． １－２０を参照されたい）。

【0120】

組成物中のポリマの量は、例えば、組成物からの式の化合物の放出プロファイルを調整するために、調整されてよい。

【0121】

１つの実施形態では、米国特許第５，８７４，０６４号、５，８５５，９１３号および／または米国特許出願公開第２００８／０１６００９２号の１つで開示される乾燥粉末組成物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）のグリコペプチドの１つ、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩を処方するために使用される。米国特許第５，８７４，０６４号、５，８５５，９１３号および米国特許出願公開第２００８／０１６００９２号の開示内容はそれぞれ、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【0122】

１つの実施形態では、本明細書で提供される方法により送達される組成物は、噴霧乾燥された、中空かつ多孔性の微粒子組成物である。例えば、ＷＯ１９９９／１６４１９号（これにより全ての目的のために参照により全体として組み込まれる）において開示される中空かつ多孔性の微粒子組成物が採用され得る。そのような微粒子組成物は、大きな内部空隙を規定する相対的に薄い多孔性壁を有する粒子を含むが、他の空隙含有または穴あき構造もまた企図される。

【0123】

本明細書で提供される方法により送達される組成物は、１つの実施形態では、０．５ｇ／ｃｍ^３または０．３ｇ／ｃｍ^３未満、例えば、０．１ｇ／ｃｍ３未満、または０．０５ｇ／ｃｍ^３未満の嵩密度を有する粉末を与える。非常に低い嵩密度を有する粒子を提供することにより、単位用量容器中に充填できる最小粉末質量が低減され、これにより担体粒子の必要性が排除される。その上、担体粒子の排除は、理論に縛られることは望まないが、咽頭沈着および「催吐」効果を最小に抑えることができる。なぜなら大きなラクトース粒子は、そのサイズのために咽頭および上気道に影響を与える可能性があるからである。

【0124】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法により送達される微粒子組成物は、空隙、細孔、欠陥、中空部、空間、間質腔、開口、穿孔部または穴を示す、規定する、または含む、構造マトリクスを含む。１つの実施形態における微粒子組成物は「乾燥」状態で提供される。すなわち、微粒子組成物は、粉末が周囲温度での貯蔵中に化学的かつ物理的に安定でありかつ易分散性のままであることを可能にする、含水量を有する。そのようなものとして、微小粒子の含水量は、典型的には６重量％未満、例えば、３重量％未満である。いくつかの実施形態では、含水量は１重量％と低い。含水量は、少なくとも部分的には、製剤により決定され、採用されるプロセス条件、例えば、入口温度、供給濃度、ポンプ速度、および発泡剤タイプ、濃度および後乾燥により制御される。

【0125】

結合水の低減はリン脂質系粉末の分散性および流動性の改善をもたらす可能性があり、リン脂質中に分散された活性剤を含む粉末肺サーファクタントまたは微粒子組成物の高効率送達の可能性につながる。

【0126】

本明細書で提供される方法により投与される組成物は、１つの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、リン脂質および多価カチオンを含む微粒子組成物である。特に、本発明の組成物は、エアロゾル化による局所または全身療法のための気道への肺投与のために、リン脂質含有、分散性微粒子組成物中で多価カチオンを使用できる。

【0127】

理論に縛られることは望まないが、塩化カルシウムなどの吸湿性塩の形態での多価カチオンの使用は、水分に誘導される安定化の傾向がある乾燥粉末を安定化すると考えられる。理論に縛られることは望まないが、そのようなカチオンは、リン脂質膜にインターカレートし、これにより双性イオンの頭部の負電荷を持つ部分と直接相互作用すると考えられる。この相互作用の結果は、頭部エリアの脱水の増加およびアシル鎖パッキングの縮合であり、それらは全てリン脂質の熱力学安定性の増加をもたらす。そのような乾燥粉末組成物の他の利点は、米国特許第７，４４２，３８８号で提供され、その開示内容は全ての目的のために全体として本明細書に組み込まれる。

【0128】

１つの実施形態では本発明で使用するための多価カチオンは、二価カチオンである。さらなる実施形態では、二価カチオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛または鉄である。多価カチオンは、１つの実施形態では、微粒子組成物がその貯蔵温度Ｔｓよりも少なくとも２０℃大きなＴｍを示すように、リン脂質のＴｍを増加させるために存在する。多価カチオン対リン脂質のモル比は、１つの実施形態では、０．０５、例えば、約０．０５～約２．０、または約０．２５～約１．０である。１つの実施形態では、多価カチオン対リン脂質のモル比は約０．５０である。１つの実施形態では、多価カチオンはカルシウムであり、塩化カルシウムとして提供される。

【0129】

１つの実施形態によれば、リン脂質は飽和リン脂質である。さらなる実施形態では、飽和リン脂質は飽和ホスファチジルコリンである。採用できるアシル鎖長は、約Ｃ_１６～Ｃ_２２の範囲である。例えば、１つの実施形態では、１６：０または１８：０のアシル鎖長（すなわち、パルミトイルおよびステアロイル）が採用される。１つのリン脂質の実施形態では、天然または合成肺サーファクタントがリン脂質成分として提供される。この実施形態では、リン脂質は、肺サーファクタントの最大で９０～９９．９％ｗ／ｗを占めることができる。発明のこの態様による好適なリン脂質としては、商標ＥｘｏＳｕｒｆ、ＩｎｆａＳｕｒｆ（登録商標）（Ｏｎｙ， Ｉｎｃ．）、Ｓｕｒｖａｎｔａ、ＣｕｒｏＳｕｒｆ、およびＡＬＥＣで市販されているものなどの天然または合成肺サーファクタントが挙げられる。

【0130】

リン脂質－グリコペプチド粒子のＴｍは、１つの実施形態では、組成物中の多価カチオンの量を変化させることにより操作される。

【0131】

天然および合成源の両方由来のリン脂質は、本明細書で提供される方法により投与される組成物と適合し、かつ様々な濃度で使用されて構造マトリクスを形成できる。一般に適合性リン脂質は、約４０℃を超えるゲル～液晶相転移を有するものを含む。組み入れられるリン脂質は、１つの実施形態では、比較的長鎖（すなわち、Ｃ_１６－Ｃ_２２）飽和脂質であり、さらなる実施形態では、飽和リン脂質を含む。さらに別の実施形態では、飽和リン脂質は、飽和ホスファチジルコリンである。さらに別の実施形態では、飽和ホスファチジルコリンは、１６：０または１８：０（パルミトイルまたはステアロイル）のアシル鎖長を有する。開示された安定化調製物において有用な例示的なリン脂質は、ホスホグリセリド、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロール、長鎖飽和ホスファチジルイノシトールを含む。

【0132】

リン脂質に加えて、補助界面活性剤または界面活性剤の組み合わせ（液相の１つ以上および微粒子組成物と関連する１つ以上の使用を含む）を、本明細書で提供される方法により送達される組成物において使用できる。「と関連する、またはを含む」により、微粒子組成物が、界面活性剤を組み入れる、吸着する、吸収する、これでコートされる、またはこれにより形成され得ることが意味される。界面活性剤としてはフッ素化および非フッ素化化合物が挙げられ、飽和および不飽和脂質、非イオン性洗浄剤、非イオン性ブロックコポリマ、イオン性界面活性剤およびそれらの組み合わせを含んでよい。安定化分散物を含む１つの実施形態では、非フッ素化界面活性剤は懸濁媒体中で比較的不溶性である。

【0133】

本明細書で提供される組成物において補助界面活性剤として好適な適合性非イオン性洗浄剤としては、ソルビタンエステル、例えばトリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（商標）８５）、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）（Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ２０）、ソルビタンモノラウレート、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、グリセロールエステル、およびスクロースエステルが挙げられる。ブロックコポリマとしては、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのジブロックおよびトリブロックコポリマ、例えば、ポロクサマー１８８（プルロニック（登録商標）Ｆ－６８）、ポロクサマー４０７（プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７）、およびポロクサマー３３８が挙げられる。スルホコハク酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤、および脂肪酸せっけんもまた使用され得る。

【0134】

リン脂質－グリコペプチド微粒子組成物は、糖脂質、ガングリオシドＧＭ１、スフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、カルジオリピンなどの追加の脂質；ポリエチレングリコール、キチン、ヒアルロン酸、またはポリビニルピロリドンなどのポリマ鎖を有する脂質；スルホン化単糖、二糖、および多糖を有する脂質；パルミチン酸、ステアリン酸、および／またはオレイン酸などの脂肪酸；コレステロール、コレステロールエステル、およびコレステロールヘミスクシネートを含んでよい。

【0135】

リン脂質および多価カチオンに加えて、本明細書で提供される方法により送達される微粒子組成物はまた、生体適合性、いくつかの実施形態では、生分解性ポリマ、コポリマ、またはそれらのブレンドもしくは他の組み合わせを含んでよい。ポリマは１つの実施形態では、ポリラクチド、ポリラクチド－グリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ無水物、ポリラクタム、ポリビニルピロリドン、多糖（例えば、デキストラン、デンプン、キチン、キトサン）、ヒアルロン酸、タンパク質（例えば、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、など）である。

【0136】

上記ポリマ材料および界面活性剤の他に、例えば、粒子剛性、生産収率、放出用量および沈着、有効期間および／または患者の承諾を改善するために、他の賦形剤を微粒子組成物に添加できる。そのような任意的な賦形剤としては、着色剤、味覚マスキング剤、緩衝剤、吸湿剤、抗酸化剤、および化学安定剤が挙げられるが、それらに限定されない。他の賦形剤としては、単糖、二糖および多糖を含む炭水化物が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、単糖、例えばデキストロース（無水および一水和物）、ガラクトース、マンニトール、Ｄ－マンノース、ソルビトール、ソルボースなど；二糖、例えばラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、など；三糖、例えばラフィノースなど；ならびに他の炭水化物、例えばデンプン（ヒドロキシエチルデンプン）、シクロデキストリンおよびマルトデキストリン。炭水化物およびアミノ酸の混合物が、本発明の範囲内にあるとさらに考えられる。無機（例えば、塩化ナトリウム）、有機酸およびそれらの塩（例えば、カルボン酸およびそれらの塩、例えばクエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、トロメタミン塩酸塩、など）と緩衝剤の両方の包含もまた、企てることができる。塩および／または有機固体、例えば炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムまたはカンファーもまた、採用できる。

【0137】

１つの実施形態によれば、微粒子組成物は乾燥粉末の形態で、または、非水相を含む安定化分散物の形態で使用され得る。本発明の分散物または粉末は、肺送達を提供するために、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、アトマイザ、またはネブライザーと共に使用できる。

【0138】

いくつかの手順は一般に、本明細書で記載されるいくらかの乾燥粉末組成物の製造と適合するが、噴霧乾燥が特に有用な方法である。よく知られているように、噴霧乾燥は、液体供給物を乾燥微粒子形態に変換する一段階プロセスである。医薬用途に関して、噴霧乾燥は吸入を含む様々な投与経路のための粉末材料を提供するために使用されてきたことが認識されるであろう。例えば、Ｍ． Ｓａｃｃｈｅｔｔｉ ａｎｄ Ｍ． Ｍ． Ｖａｎ Ｏｏｒｔ ｉｎ： Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌｓ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ａ． Ｊ． Ｈｉｃｋｅｙ， ｅｄ． Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋａｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６を参照されたい。これは全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる。一般に、噴霧乾燥は、高分散液体、および十分な体積の熱気を一緒にすること、蒸発を生成させること、および液滴を乾燥させることから構成される。噴霧乾燥される調製物または供給物（または供給原料）は、選択した噴霧乾燥装置を使用して微粒化され得る任意の溶液、懸濁液、スラリー、コロイド分散物、またはペーストであってよい。１つの実施形態では、供給原料は、エマルジョン、逆エマルジョン、マイクロエマルジョン、多重エマルジョン、微粒子分散物、またはスラリーなどのコロイド系を含む。典型的には、供給物は温かい濾過空気流中に噴霧され、それは、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物をコレクタに運搬する。使用済み空気は次いで、溶媒と共に排出される。

【0139】

噴霧乾燥機、特定的にはそれらのアトマイザは、特定用途、例えば、二頭ノズル技術を使用する２つの溶液の同時噴霧のために修正またはカスタマイズされ得ることが、さらに認識されるであろう。より特定的には、油中水エマルジョンは１つのノズルから微粒化されてよく、マンニトールなどの付着防止剤を含む溶液は第２のノズルから共微粒化されてよい。１つの実施形態では、供給溶液を、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプを使用して特注設計ノズルに通過させることが望ましい可能性がある。本発明の乾燥粉末を製造するのに好適な噴霧乾燥方法およびシステムの例は、米国特許第６，０７７，５４３号、６，０５１，２５６号、６，００１，３３６号、５，９８５，２４８号、および５，９７６，５７４号で開示され、それらの各々が全ての目的のために参照により全体として組み込まれる。

【0140】

得られた噴霧乾燥粉末粒子は典型的にはおよそ球形状であり、ほぼ均一なサイズであり、およびしばしば中空であるが、組み入れられる式（Ｉ）または式（ＩＩ）のグリコペプチドおよび噴霧乾燥条件によりある程度の形状の不規則性が存在し得る。１つの実施形態では、膨張剤（または発泡剤）が、例えば、ＷＯ９９／１６４１９号（全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる）で開示されるように、噴霧乾燥粉末生成において使用される。加えて、エマルジョンは、分散相または連続相として膨張剤を含んでよい。膨張剤は界面活性剤溶液により、例えば、市販のマイクロフルイダイザーを約５０００～１５，０００ＰＳＩの圧力で用いて、分散されてよい。このプロセスは、エマルジョン、いくつかの実施形態では、組み入れられた界面活性剤により安定化されたエマルジョンを形成し、連続水相に分散された水非混和性発泡剤のサブミクロン滴を含んでよい。発泡剤は、１つの実施形態では、フッ素化化合物（例えば、パーフルオロヘキサン、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロオクチルエタン、パーフルオロデカリン、パーフルオロブチルエタン）であり、これは噴霧乾燥プロセス中に蒸発し、一般に中空で、多孔性の空気力学的に軽いミクロスフェアを後に残す。他の好適な液体発泡剤としては、非フッ素化油、クロロホルム、フレオン、酢酸エチル、アルコールおよび炭化水素が挙げられる。窒素および二酸化炭素ガスもまた、好適な発泡剤として企図される。パーフルオロオクチルエタンは、１つの実施形態では発泡剤である。

【0141】

何の成分が選択されたとしても、微粒子生成の第１の工程は、１つの実施形態では、供給原料調製を含む。選択されたグリコペプチドは溶媒、例えば水、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、エタノール、メタノール、またはそれらの組み合わせに溶解されて、濃縮溶液を生成する。多価カチオンが、以下で記載されるように、グリコペプチド溶液に添加されてもよく、またはリン脂質エマルジョンに添加されてもよい。グリコペプチドは、特に不水溶性剤の場合、エマルジョンに直接分散されてもよい。あるいは、グリコペプチドは固体微粒子分散物の形態で組み入れられる。使用されるグリコペプチドの濃度は、最終粉末中で要求されるグリコペプチドの量および採用される送達装置の性能（例えば、ＭＤＩまたはＤＰＩのための微粒子用量）に依存する。必要に応じ、ポロクサマー１８８またはスパン８０などの補助界面活性剤がこの付加溶液中に分散され得る。加えて、糖およびデンプンなどの賦形剤もまた添加され得る。

【0142】

１つの実施形態では、多価カチオン含有水中油エマルジョンが次いで、別個の容器中で形成される。１つの実施形態で採用される油は、フルオロカーボン（例えば、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロオクチルエタン、パーフルオロデカリン）であり、それは、リン脂質で乳化される。例えば、多価カチオンおよびリン脂質は、熱蒸留水（例えば、６０℃）中で好適な高せん断メカニカルミキサ（例えば、Ｕｌｔｒａ－ＴｕｒｒａｘモデルＴ－２５ミキサ）を用いて８０００ｒｐｍで２～５分間ホモジナイズされ得る。１つの実施形態では、５～２５ｇのフルオロカーボンが、混合しながら分散界面活性剤溶液に１滴ずつ添加される。得られた水エマルジョン中の多価カチオン含有パーフルオロカーボンが次いで、高圧ホモジナイザを用いて処理されて、粒子サイズを低減する。１つの実施形態では、エマルジョンは、１２，０００～１８，０００ＰＳＩ、５つの別個のパスで処理され、５０～８０℃で維持される。

【0143】

グリコペプチド溶液（または懸濁液）およびパーフルオロカーボンエマルジョンは次いで、合わせられ、噴霧乾燥機に送り込まれる。１つの実施形態では、２つの調製物は混和性である。グリコペプチドは、この議論の目的のために別々に可溶化されるが、他の実施形態では、グリコペプチドはエマルジョン中で直接可溶化（または分散）され得ることが認識されるであろう。そのような場合、グリコペプチドエマルジョンは、別々のグリコペプチド調製物を合わせずに、単純に噴霧乾燥される。

【0144】

入口および出口温度、送り速度、微粒化圧力、乾燥空気の流速、ならびにノズル構成などの動作条件は、得られる乾燥粒子の所望の粒子サイズ、および生産収率を生成させるために、製造者のガイドラインにしたがい調整できる。適切な装置および処理条件の選択は、十分、当業者の権限の範囲内である。１つの実施形態では、微粒子組成物は、中空で、多孔性の噴霧乾燥されたマイクロまたはナノ粒子を含む。

【0145】

噴霧乾燥に加えて、本発明において有用な微粒子組成物は、凍結乾燥により形成され得る。当業者であれば、凍結乾燥はフリーズドライプロセスであり、この場合、水が、それが凍結された後に組成物から昇華されることを認識するであろう。凍結乾燥された微粒子を提供するための方法は当業者に知られている。微細な泡状構造を含む凍結乾燥ケーキは、当技術分野で知られている技術を用いて微粒子化できる。

【0146】

上記技術の他に、本明細書で提供されるグリコペプチド微粒子組成物またはグリコペプチド粒子は、壁形成剤を含む供給溶液（エマルジョンまたは水性のいずれか）が減圧下で加熱油（例えば、ペルフルブロンまたは他の高沸点ＦＣ）のリザーバに迅速に添加される方法を使用して形成され得る。供給溶液の水および揮発性溶媒は急激に沸騰し、蒸発される。１つの実施形態では、壁形成剤は加熱油中で不溶である。得られた粒子は次いで、濾過技術を使用して加熱油から分離でき、次いで真空下で乾燥されてよい。

【0147】

別の実施形態では、本発明の微粒子組成物はまた、二重エマルジョン法を使用して形成されてよい。二重エマルジョン法では、薬剤が最初に、超音波処理または均質化により有機溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチル）中に溶解されたポリマ中に分散される。この一次エマルジョンは次いで、ポリビニルアルコールなどの乳化剤を含む連続水相中で多重エマルジョンを形成することにより安定化される。従来技術および装置を使用する蒸発または抽出により、次いで、有機溶媒が除去される。得られた粒子は洗浄され、濾過され、乾燥され、その後それらは、適切な懸濁媒体と合わせられる。

【0148】

分散性、分散安定性を最大化し、投与時の分配を最適化するために、１つの実施形態における微粒子組成物の平均幾何学的粒子サイズは、約０．５－５０μｍ、例えば約０．５μｍ～約１０μｍまたは約０．５～約５μｍである。１つの実施形態では、微粒子組成物の平均幾何学的粒子サイズ（または直径）は、２０μｍ未満または１０μｍ未満である。さらなる実施形態では、平均幾何学的直径は、?約７μｍまたは?５μｍである。さらに別の実施形態では、質量幾何学的直径は、?約２．５μｍである。１つの実施形態では、微粒子組成物は、約０．１～約１０μｍ、例えば、約０．５～約５μｍの直径の、およそ０．１μｍ～約０．５μｍのシェル厚を有する乾燥、中空、多孔性球状シェルの粉末を含む。

【0149】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）のグリコペプチドまたはその薬学的に許容される塩に加えて、１つ以上の追加の抗感染症薬が、同じ組成物中か、または異なる組成物中のいずれかで、その必要のある患者に投与される組成物中に含まれてよい。追加の抗感染症薬としては、追加のグリコペプチド、例えば、本明細書で記載されるグリコペプチドの１つが挙げられる。他の追加の抗感染症薬としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：アミノグリコシド（例えば、ジベカシン、Ｋ－４６１９、シソマイシン、アミカシン、ダクチミシン（ｄａｃｔｉｍｉｃｉｎ）、イセパマイシン、ロドストレプトマイシン（ｒｈｏｄｅｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、アプラマイシン、エチミシン（ｅｔｉｍｉｃｉｎ）、ＫＡ－５６８５、ソルビスチン（ｓｏｒｂｉｓｔｉｎ）、アルベカシン、フラミセチン、カナマイシン、スペクチノマイシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、スポラリシン（ｓｐｏｒａｒｉｃｉｎ）、ベカナマイシン、Ｈ１０７、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、ボホルマイシン（ｂｏｈｏｌｍｙｃｉｎ）、ハイグロマイシン、パロモマイシン、トブラマイシン、ブルラマイシン（ｂｒｕｌａｍｙｃｉｎ）、ハイグロマイシンＢ、プラゾマイシン、ベルダマイシン（ｖｅｒｄａｍｉｃｉｎ）、カプレオマイシン、イノサマイシン（ｉｎｏｓａｍｙｃｉｎ）、リボスタマイシン、ベルチルマイシン（ｖｅｒｔｉｌｍｉｃｉｎ））、テトラサイクリン（例えば、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、スルホンアミド（例えば、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルファメタオキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファセタミド）、パラアミノ安息香酸、ジアミノピリミジン（例えば、トリメトプリム）、キノロン（例えば、ナリジクス酸、シノキサシン、シプロフロキサシンおよびノルフロキサシン）、ペニシリン（例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カルベニシリンインダニル、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン）、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン（例えば、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン）、第一世代セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、セファロチン、セファピリン、セファゾリン）、第二世代セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファマンドール、セフォニシド、セフォキシチン、セフォテタン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル；セフメタゾール、セフプロジル、ロラカルベフ、セフォラニド）、第三世代セファロスポリン（例えば、セフェピム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン）、他のβ－ラクタム（例えば、イミペネム、メロペネム、アズトレオナム、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、など）、βラクタマーゼ阻害剤（例えば、クラブラン酸）、クロラムフェリイコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｒｉｉｃｏｌ）、マクロライド（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン）、リンコマイシン、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、ポリミキシンＢ、ポリミキシン（例えば、ポリミキシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ１（コリスチンＡ）、またはＥ２、コリスチンＢまたはＣ）コリスチン、バンコマイシン、テラバンシン、バシトラシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、エチオナミド、アミノサリチル酸、サイクロセリン、カプレオマイシン、スルホン（例えば、ダプソン、スルホキソンナトリウム、など）、クロファジミン、サリドマイド。

【0150】

１つの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の薬学的に許容される塩は、アミノグリコシドと組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、化合物は式（Ｉ）または式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３である。アミノグリコシドは、さらなる実施形態では、ジベカシン、Ｋ－４６１９、シソマイシン、アミカシン、ダクチミシン（ｄａｃｔｉｍｉｃｉｎ）、イセパマイシン、ロドストレプトマイシン（ｒｈｏｄｅｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、アプラマイシン、エチミシン（ｅｔｉｍｉｃｉｎ）、ＫＡ－５６８５、ソルビスチン（ｓｏｒｂｉｓｔｉｎ）、アルベカシン、フラミセチン、カナマイシン、スペクチノマイシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、スポラリシン（ｓｐｏｒａｒｉｃｉｎ）、ベカナマイシン、Ｈ１０７、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、ボホルマイシン（ｂｏｈｏｌｍｙｃｉｎ）、ハイグロマイシン、パロモマイシン、トブラマイシン、ブルラマイシン（ｂｒｕｌａｍｙｃｉｎ）、ハイグロマイシンＢ、プラゾマイシン、ベルダマイシン（ｖｅｒｄａｍｉｃｉｎ）、カプレオマイシン、イノサマイシン（ｉｎｏｓａｍｙｃｉｎ）、リボスタマイシンまたはベルチルマイシン（ｖｅｒｔｉｌｍｉｃｉｎ）である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシンまたはゲンタマイシンである。さらなる実施形態では、アミノグリコシドはゲンタマイシンである。

【0151】

別の態様では、細菌感染症、例えば、グラム陽性微生物により引き起こされるものを治療するための方法が提供される。方法は、１つの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、細菌感染症治療が必要な患者に投与することを含む。投与は、１つの実施形態では、静脈内または肺内である。

【0152】

細菌感染症は、細胞内細菌、浮遊細菌および／またはバイオフィルム中に存在する細菌を含んでよい。

【0153】

特定の理論に縛られることは望まないが、本明細書で提供されるグリコペプチドにコンジュゲートされたＲ^１基は、感染部位でのグリコペプチドの細胞取込、例えば、マクロファージ取込を促進すると考えられる。

【0154】

１つの実施形態では、感染症は、グラム陽性球菌感染症、例えば、スタフィロコッカス、エンテロコッカスまたはストレプトコッカス感染症である。ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｕｓ ｐｎｅｍｏｎｉａｅ）が、１つの実施形態では、市中感染性肺炎または化膿性髄膜炎と診断された患者において処置される。エンテロコッカス感染症が、１つの実施形態では、尿路カテーテル関連感染症と診断された患者において治療される。スタフィロコッカス感染症、例えば、黄色ブドウ球菌が、１つの実施形態では、人工呼吸関連肺炎と診断された患者において処置される。

【0155】

過去数十年間にわたり、感染症の治療のための抗菌薬に対するグラム陽性球菌の感受性が減少してきている。例えば、Ａｌｖａｒｅｚ－Ｌｅｒｍａ ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｄｒｕｇｓ ６６， ｐｐ． ７５１－７６８（全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。そのようなものとして、１つの態様では、本発明は、異なる抗菌薬に対して耐性のあるグラム陽性球菌感染症について、その必要のある患者を治療するための方法において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物を提供することにより、この要求に対処する。例えば、１つの実施形態では、グラム陽性球菌感染症は、ペニシリン耐性またはバンコマイシン耐性細菌感染症である。さらなる実施形態では、耐性細菌感染症は、メチシリン耐性スタフィロコッカス感染症、例えば、メチシリン耐性Ｓ．アエレウス（ａｅｒｅｕｓ）またはメチシリン耐性スタフィロコッカス・エピデルミデス感染症である。別の実施形態では、耐性細菌感染症は、オキサシリン耐性スタフィロコッカス（例えば、黄色ブドウ球菌）感染症、バンコマイシン耐性エンテロコッカス感染症またはペニシリン耐性ストレプトコッカス（例えば、肺炎球菌）感染症である。さらに別の実施形態では、グラム陽性球菌感染症は、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・エピデルミデス（ＭＲＳＥ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（ＶＲＥ Ｆｍ Ｖａｎ Ａ）、テイコプラニン感受性バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（ＶＲＥ Ｆｍ Ｖａｎ Ｂ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（ＶＲＥ Ｆｓ Ｖａｎ Ａ）、テイコプラニン感受性バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（ＶＲＥ Ｆｓ Ｖａｎ Ｂ）、またはペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ（ＰＳＲＰ）である。

【0156】

１つの実施形態によれば、限定されないが、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、エンテロコッカス、バチルス、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｌｅｒｉｕｍ）、ノカルジア、クロストリジウム、およびリステリア属を含む、グラム陽性菌による感染症を治療するための方法が提供される。１つの実施形態では、感染症は、グラム陽性球菌細菌による。さらなる実施形態では、感染症は肺感染症である。別の実施形態では、感染症はクロストリジウム・ディフィシル感染症である。

【0157】

さらに別の実施形態では、細菌感染症は、プロピオニバクテリウム・アクネス（皮膚ざ瘡）、エガセラ・レンタ（菌血症）またはペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（婦人科感染症）である。さらなる実施形態では、その必要のある患者に投与される組成物は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含み、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３であり、ＸはＯである。

【0158】

スタフィロコッカスは、皮膚および粘膜にコロニー形成するグラム陽性非運動性細菌である。ブドウ球菌は球状であり、ぶどうに似た顕微鏡的クラスターで発生する。スタフィロコッカスの自然生息地は鼻であり；健常者の５０％において単離され得る。２０％の人々が皮膚保菌者であり、１０％の人々がスタフィロコッカスを彼らの腸内に保有する。本明細書で提供される方法および組成物で治療可能なブドウ球菌感染症の例としては、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、Ｓ．アウリキュラリス（ａｕｒｉｃｕｌａｒｉｓ）、Ｓ．カルノサス（ｃａｒｎｏｓｕｓ）、Ｓ．ヘモリチカス、Ｓ．ヒイカス（ｈｙｉｃｕｓ）、Ｓ．インターメディウス、Ｓ．ルグドゥネンシス、Ｓ．サプロフィティクス、Ｓ．シウリ、Ｓ．シミュランス、およびＳ．ワルネリが挙げられる。

【0159】

約２０種のスタフィロコッカスが報告されているが、スタフィロコッカス・アウレウスおよびスタフィロコッカス・エピデルミデス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）のみが、ヒトとのそれらの相互作用において重要であることが知られている。

【0160】

１つの実施形態では、スタフィロコッカス種は、メチシリンなどのペニシリンに耐性である。さらなる実施形態では、スタフィロコッカス種は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）またはメチシリン耐性スタフィロコッカス・エピデルミデス（ＭＲＳＥ）である。スタフィロコッカス感染症は、別の実施形態では、メチシリン感受性Ｓ．アエレウス（ａｅｒｅｕｓ）（ＭＳＳＡ）感染症、バンコマイシン低感受性Ｓ．アエレウス（ａｅｒｅｕｓ）（ＶＩＳＡ）感染症、またはバンコマイシン耐性Ｓ．アエレウス（ａｅｒｅｕｓ）（ＶＲＳＡ）感染症である。

【0161】

黄色ブドウ球菌は、主に鼻腔にコロニー形成するが、皮膚、口腔、および胃腸管を含むほとんどの解剖学的場所に普通に見出され得る。１つの実施形態では、黄色ブドウ球菌感染症は、本明細書で提供される方法および／または組成物の１つで治療される。さらなる実施形態では、黄色ブドウ球菌感染症は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）感染症である。別の実施形態では、黄色ブドウ球菌感染症は、Ｓ．アエレウス（ａｅｒｅｕｓ）（ＶＩＳＡ）感染症、またはバンコマイシン耐性Ｓ．アエレウス（ａｅｒｅｕｓ）（ＶＲＳＡ）感染症である。

【0162】

黄色ブドウ球菌感染症は、医療関連であり得、すなわち、病院または他の医療現場で獲得される可能性があり、または市中感染型であり得る。

【0163】

１つの実施形態では、本明細書で提供される方法および／または組成物の１つで治療されるブドウ球菌感染症は、心内膜炎または敗血症（セプシス）を引き起こす。そのようなものとして、本明細書で提供される方法および／または組成物の１つを用いた治療が必要な患者は、１つの実施形態では、心内膜炎患者である。別の実施形態では、患者は敗血症（セプシス）患者である。

【0164】

１つの実施形態では、細菌感染症は、エリスロマイシン耐性（ｅｒｍ^Ｒ）、バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）ヘテロバンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（ｈＶＩＳＡ）、表皮ブドウ球菌コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、ペニシリン低感受性肺炎球菌（ＰＩＳＰ）、またはペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）である。さらに別の実施形態では、投与は吸入を介する投与を含む。さらに別の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ^１が－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－（ＣＨ_２）_９－ＣＨ_３または

【化46】

である化合物である。

【0165】

連鎖球菌は、一面で分裂し、細胞の鎖を生成するグラム陽性、非運動性球菌である。一次病原体としては、化膿性連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）および肺炎球菌が挙げられるが、他の種も日和見であり得る。化膿性連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）は、細菌性咽頭炎および扁桃炎の主因である。それはまた、副鼻腔炎、耳炎、関節炎、および骨感染症を引き起こす可能性がある。いくつかの菌株は皮膚を好み、表在（膿痂疹）または深部（蜂巣炎）感染症のいずれかを引き起こす。

【0166】

肺炎球菌は、成人における細菌性肺炎の主原因であり、１つの実施形態では、肺炎球菌による感染症は、本明細書で提供される方法および／または組成物の１つにより治療される。その病原性はその莢膜により決定される。連鎖球菌により生成される毒素としては、下記が挙げられる：ストレプトリジン（Ｓ＆Ｏ）、ＮＡＤａｓｅ、ヒアルロニダーゼ、ストレプトキナーゼ、ＤＮＡｓｅ、発赤毒素（血管へのダメージを生成することにより猩紅熱発疹を引き起こし；細菌細胞が毒素をコードするファージにより溶原化されることを要求する）。本明細書で提供される組成物および方法で治療可能なストレプトコッカス感染症の例としては、下記が挙げられる：Ｓ．アガラクチア、Ｓ．アンギノサス、Ｓ．ボビス、Ｓ．カニス、Ｓ．コンステラータス、Ｓ．ジスガラクチア（ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｓ．エキ、Ｓ．エクイヌス、Ｓ．マエ（Ｓ．Ｍａｅ）、Ｓ．インターメディウス（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｎｓ）、Ｓ．ミティス、Ｓ．ミュータンス、Ｓ．オラリス、Ｓ．パラサングイニス、Ｓ．ペロリス、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、Ｓ．ラッティ、Ｓ．サリバリウス、Ｓ．サリバリウス亜種サーモフィリクス（ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｉｃｓ）、Ｓ．サングイニス、Ｓ．ソブリナス、Ｓ．スイス、Ｓ．ウテリス（ｕｔｅｒｉｓ）、Ｓ．ベスチブラリス（ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｉｓ）、緑色連鎖球菌、およびＳ．ズーエピデミカス。

【0167】

腸球菌属は、卵形形状であり、かつ短鎖で、対で、または単細胞としてスメアで現れる通性嫌気性グラム陽性生物から構成される。腸球菌は抗菌薬に対し耐性を増すヒト病原体である。本明細書で提供される方法および組成物で治療可能な腸球菌の例は、Ｅ．アビウム、Ｅ．デュランス、フェカリス菌、フェシウム菌、Ｅ．ガリナラム、およびＥ．ソリタリウス（ｓｏｌｉｔａｒｉｕｓ）である。

【0168】

本明細書で提供される方法の１つの実施形態では、その必要のある患者は、エンテロコッカス・フェカリス（フェカリス菌）感染症について治療される。さらなる実施形態では、感染症は肺感染症である。別の実施形態では、その必要のある患者は、エンテロコッカスフェシウム（フェシウム菌）感染症について治療される。さらなる実施形態では、感染症は肺感染症である。１つの実施形態では、その必要のある患者は、バンコマイシンに耐性または感受性である、または、ペニシリンに耐性または感受性であるエンテロコッカス感染症について治療される。さらなる実施形態では、感染症は、フェカリス菌またはフェシウム菌感染症である。

【0169】

バチルス属の細菌は、好気性、内生胞子形成、グラム陽性桿菌であり、そのような細菌による感染症は本明細書で提供される方法および組成物により治療可能である。バチルス種は、土、空気、および水中で見出すことができ、そこでは、それらは広範な化学変換に関与する。１つの実施形態では、本明細書では、バチルス・アントラシス（炭疽菌）感染症を、グリコペプチド組成物を用いて治療するための方法が提供される。バチルス・アントラシス、炭疽を引き起こす感染症は、感染草食動物との直接接触により、またはそれらの産物を介して間接的に獲得される。臨床型は、感染材料のハンドリングによる皮膚炭疽、感染肉を食することによる腸炭疽、および胞子を含むほこりを吸入することによる肺炭疽を含む。グリコペプチドの投与経路は、患者がどのように炭疽菌感染症を獲得したかによって変動するであろう。例えば、肺炭疽の場合、患者は、１つの実施形態では、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、ネブライザーまたは定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介して治療される。

【0170】

いくつかの他のバチルス種、特に、Ｂ．セレウス、枯草菌およびＢ．リケニフォルミスは、菌血症／敗血症、心内膜炎、髄膜炎、ならびに創傷、耳、目、気道、尿路、および胃腸管の感染症と周期的に関連し、よって、本明細書で提供される方法および組成物で治療可能である。その感染症が本明細書で提供される方法および組成物で治療可能な病原性バチルス種の例としては、炭疽菌、Ｂ．セレウスおよびＢ．コアグランスが挙げられるが、それらに限定されない。

【0171】

コリネバクテリウムは、小さな、一般に非運動性、グラム陽性、非芽胞性、多形性桿菌であり、これらの細菌による感染症は本明細書で提供される方法により治療可能である。コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）は、ジフテリア、主に子供に影響する上気道疾患の病原因子であり、本明細書で提供される方法により治療可能である。本明細書で提供される方法および組成物で治療可能な他のコリネバクテリウム種の例としては、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、ヒツジ偽結核菌、コリネバクテリウム・テナース、コリネバクテリウム・ストリアツム、およびコリネバクテリウム・ミヌチシマムが挙げられる。

【0172】

ノカルジア属の細菌は、グラム陽性、部分抗酸桿菌であり、真菌菌糸に似ている鎖を分岐させて徐々に増殖する。３つの種がほとんど全てのヒト感染症を引き起こし：Ｎ．アステロイデス、Ｎ．ブラシリエンシス、およびＮ．カビアエ（ｃａｖｉａｅ）、そのような感染症を有する患者は、本明細書で提供される組成物および方法で治療できる。感染は、環境（土または有機材料）由来の空中桿菌の吸入による。本明細書で提供される方法で治療可能な他のノカルジア種としては、Ｎ．アエロコロニゲネス（ａｅｒｏｃｏｌｏｎｉｇｅｎｅｓ）、Ｎ．アフリカナ（ａｆｒｉｃａｎａ）、Ｎ．アルゲンチネンシス（ａｒｇｅｎｔｉｎｅｎｓｉｓ）、Ｎ．アステロイデス、Ｎ．ブラックウェル（ｂｌａｃｋｗｅｌｌｕ）、Ｎ．ブラシリエンシス、Ｎ．ブレビカレナ（ｂｒｅｖｉｃａｌｅｎａ）、Ｎ．コルネア（ｃｏｒｎｅａ）、Ｎ．カビアエ（ｃａｖｉａｅ）、Ｎ．セラドエンシス（ｃｅｒｒａｄｏｅｎｓｉｓ）、Ｎ．コラリナ（ｃｏｒａｌｌｉｎａ）、Ｎ．シリアシゲオルジカ（ｃｙｒｉａｃｉｇｅｏｒｇｉｃａ）、Ｎ．ダソンビレイ（ｄａｓｓｏｎｖｉｌｌｅｉ）、Ｎ．エレガンス（ｅｌｅｇａｎｓ）、Ｎ．ファルシニカ、Ｎ．ニジイタンシス（ｎｉｇｉｉｔａｎｓｉｓ）、Ｎ．ノバ（ｎｏｖａ）、Ｎ．オパカ（ｏｐａｃａ）、Ｎ．オチチジス－カバリウム（ｏｔｉｔｉｄｉｓ－ｃａｖａｒｉｕｍ）、Ｎ．パウシボランス（ｐａｕｃｉｖｏｒａｎｓ）、Ｎ．シュードブラシリエンシス、Ｎ．ルブラ（ｒｕｂｒａ）、Ｎ．トランスバレンシス、Ｎ．ユニフォルミス（ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｎ．バシーニ（ｖａｃｃｉｎｉｉ）、およびＮ．ベテラナが挙げられる。

【0173】

クロストリジウムは、芽胞形成、グラム陽性嫌気性菌であり、そのような細菌による感染症は本明細書で提供される方法および組成物により治療可能である。１つの実施形態では、本明細書で提供される方法の１つを使用して、破傷風の病原因子である、クロストリジウム・テタニ（破傷風菌）感染症を治療する。別の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つを使用して、ボツリヌス中毒の病原因子である、クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｉｄｉｎｕｍ）（Ｃ．ボツリヌム（ｂｏｔｉｄｉｎｕｍ））感染症を治療する。さらに別の実施形態では、本明細書で提供される方法の１つを使用して、ガス壊疽の病原因子の１つである、ウェルシュ菌感染症を治療する。本発明の方法を用いて治療可能な他のクロストリジウム種としては、Ｃ．ディフィシル、ウェルシュ菌、および／またはＣ．ソルデリが挙げられる。１つの実施形態では、治療される感染症はＣ．ディフィシル感染症である。

【0174】

リステリアは、個々に発生する、または短鎖を形成する、非芽胞形成、非分岐グラム陽性桿菌である。リステリア・モノサイトゲネス（Ｌ．モノサイトゲネス）は、リステリア症の原因物質であり、１つの実施形態では、Ｌ．モノサイトゲネスに感染した患者は、本明細書で提供される方法および組成物の１つで治療される。本明細書で提供される方法および組成物で治療可能なリステリア種の例としては、Ｌ．グレイイ（ｇｒａｙｉ）、Ｌ．イノキュア（ｉｎｎｏｃｕａ）、Ｌ．イバノビ（ｉｖａｎｏｖｉｉ）、Ｌ．モノサイトゲネス、Ｌ．シーリゲリ（ｓｅｅｌｉｇｅｒｉ）、Ｌ．ムレイイ（ｍｕｒｒａｙｉ）、およびＬ．ウェルシメリ（ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉ）が挙げられる。

【0175】

細菌感染症は、１つの実施形態では、気道感染症である。さらなる実施形態では、感染症は、耐性細菌感染症、例えば、上で提供される感染症の１つである。本明細書で提供される方法により治療可能な患者は、１つの実施形態では、市中気道感染症、例えば、肺炎と診断されている。１つの実施形態では、肺炎患者において治療される細菌感染症は、肺炎球菌感染症である。別の実施形態では、肺炎患者において治療される細菌感染症は、マイコプラズマ肺炎またはレジオネラ種である。別の実施形態では、肺炎患者における細菌感染症は、ペニシリン耐性であり、例えば、ペニシリン耐性肺炎球菌である。

【0176】

細菌感染症は、１つの実施形態では、院内感染症（ＨＡＩ）であり、または別の医療施設、例えば、ナーシングホーム、リハビリテーション施設、外来診療所、などで獲得される。そのような感染症は、病院内感染症とも呼ばれる。さらなる実施形態では、感染症は、気道感染症または皮膚感染症である。１つの実施形態では、ＨＡＩは肺炎である。さらなる実施形態では、肺炎は、黄色ブドウ球菌、例えば、ＭＲＳＡによる。

【0177】

本明細書で提供される方法、例えば、細菌肺感染症を治療するための方法の実施形態で採用される吸入送達装置は、ネブライザー、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、または定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、または当業者に知られている任意の他の好適な吸入送達装置であってよい。装置は、単一用量の組成物を含んでよく、これを送達するために使用でき、または、装置は多用量の本発明の組成物を含んでよく、かつこれを送達するために使用できる。

【0178】

１つの実施形態によれば、乾燥粉末微粒子組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、アトマイザ、ネブライザーまたはグリコペプチド送達を提供するための液体用量滴下（ＬＤＩ）技術によりその必要のある患者に送達される。吸入療法に関しては、当業者であれば、中空かつ多孔性の微小粒子組成物が使用される場合、組成物は、ＤＰＩによる送達に特に適していることを認識するであろう。従来のＤＰＩは、粉末製剤および装置を含み、あらかじめ決められた用量の薬剤が、単独で、またはラクトース担体粒子とのブレンドで、吸入のための乾燥粉末のエアロゾルとして送達される。

【0179】

薬剤は、０．５～２０μｍの、例えば０．５－５μｍのＭＭＤを有する別個の粒子中に容易に分散するように製剤化され、約１０μｍ未満の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）、いくつかの実施形態では、５．０μｍ未満のエアロゾル粒子サイズ分布によりさらに特徴付けられる。粉末のＭＭＡＤは特質上、約０．５－１０μｍ、約０．５－５．０μｍ、または約０．５－４．０μｍの範囲である。

【0180】

粉末は、吸気による、または加圧空気などのいくらかの外部送達力によるいずれかで駆動される。本発明の微粒子組成物の投与に好適なＤＰＩの例は、米国特許第５，７４０，７９４号、５，７８５，０４９号、５，６７３，６８６号、および４，９９５，３８５号ならびにＰＣＴ出願第２０００／７２９０４号、２０００／２１５９４号、および２００１／００２６３号で開示され、その各々の開示内容は、全ての目的のために全体として参照により組み込まれる。ＤＰＩ製剤は典型的には、上記特許において開示されるものなどの単一用量単位でパッケージングされ、または、それらは用量の装置への手動移転により複数回投与を計量できるリザーバシステムを採用する。

【0181】

本明細書で開示される組成物はまた、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）によるなどの、エアロゾル化を介して患者の鼻または肺の通気道に投与され得る。呼吸活性化型ＭＤＩはまた、本明細書で提供される方法と適合する。

【0182】

上記実施形態に加えて、本明細書で開示される組成物は、患者の肺通気道に投与され得るエアロゾル化薬剤を提供するために、ネブライザー、例えば、ＰＣＴＷＯ９９／１６４２０号（その開示内容はこれにより全体として参照により組み込まれる）で開示されるネブライザーによりその必要のある患者に送達され得る。ネブライザー型吸入送達装置は、本発明の組成物を溶液、通常水溶液、または懸濁液として含んでよい。例えば、プロスタサイクリン化合物または組成物を、生理食塩水に懸濁させ、吸入送達装置に投入できる。吸入のための組成物の噴霧スプレーの生成では、ネブライザー送達装置は、超音波により、圧縮空気により、または他のガスにより、電子的にまたは機械的に（例えば、振動メッシュまたは開口板）駆動され得る。振動メッシュ式ネブライザーは、微粒子、低速エアロゾルを発生させ、治療溶液および懸濁液を、従来のジェットまたは超音波ネブライザーより速い速度で、噴霧化する。したがって、処置期間は、振動メッシュ式ネブライザーを用いて、ジェットまたは超音波ネブライザーと比べて短くできる。本明細書で記載される方法と共に使用するのに適した振動メッシュ式ネブライザーとしては、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ｉ－Ｎｅｂ（登録商標）、Ｏｍｒｏｎ ＭｉｃｒｏＡｉｒ、Ｎｅｋｔａｒ Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、およびＰａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）が挙げられる。

【0183】

ネブライザーは携帯用であり、設計がハンドヘルドであってよく、自己内蔵型電気ユニットが取り付けられ得る。ネブライザー装置は、規定された開口サイズの２つの一致した出口チャネル（これを通して液体製剤を加速できる）を有するノズルを含み得る。これは、２つのストリームの衝突および製剤の微粒化をもたらす。ネブライザーは、機械式アクチュエータを使用して、液体製剤を、規定された開口サイズ（複数可）のマルチオリフィスノズルを通し押し進めて、吸入のための製剤のエアロゾルを生成する。単一用量ネブライザーの設計では、単一用量の製剤を含むブリスター包装が採用され得る。

【0184】

本発明では、ネブライザーを使用して、粒子のサイジングが、例えば、肺膜内の粒子の配置に最適であることを確実にし得る。

【0185】

噴霧される際、噴霧組成物（「エアロゾル化組成物」とも呼ばれる）はエアロゾル化粒子の形態である。エアロゾル化組成物は、例えば、エアロゾル化組成物と関連する「空気動力学的中央粒子径」または「微粒子分率」を測定することにより、エアロゾルの粒子サイズにより特徴付けることができる。「空気動力学的中央粒子径」または「ＭＭＡＤ」は、アクアエアロゾル滴の空気力学的分離に関し正規化され、インパクター測定、例えば、Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）またはＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）により決定される。ガス流速は、１つの実施形態では、ＡＣＩでは８リットル毎分、ＮＧＩでは１５リットル毎分である。

【0186】

「幾何標準偏差」または「ＧＳＤ」は、空気力学的粒子サイズ分布の広がりの測定値である。低ＧＳＤは、狭い滴サイズ分布（均一サイズ滴）を特徴付け、これはエアロゾルを呼吸器系にターゲティングさせるのに有利である。本明細書で提供される噴霧組成物の平均滴サイズは、１つの実施形態では５μｍ未満または約１μｍ～約５μｍであり、１．０～２．２、または約１．０～約２．２、または１．５～２．２、または約１．５～約２．２の範囲のＧＳＤを有する。

【0187】

「微粒子分率」または「ＦＰＦ」は、本明細書では、カスケードインパクションにより測定すると、５μｍ未満の直径の粒子サイズを有するエアロゾルの分率を指す。ＦＰＦは、通常、パーセンテージとして表される。

【0188】

１つの実施形態では、噴霧組成物の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は、Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）またはＮｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）により測定すると、約１μｍ～約５μｍ、または約１μｍ～約４μｍ、または約１μｍ～約３μｍまたは約１μｍ～約２μｍである。別の実施形態では、噴霧組成物のＭＭＡＤは、カスケードインパクションにより、例えば、ＡＣＩまたはＮＧＩにより測定すると、約５μｍ以下、約４μｍ以下、約３μｍ以下、約２μｍ以下、または約１μｍ以下である。

【0189】

１つの実施形態では、医薬組成物のエアロゾルのＭＭＡＤは、カスケードインパクションにより測定すると、約４．９μｍ未満、約４．５μｍ未満、約４．３μｍ未満、約４．２μｍ未満、約４．１μｍ未満、約４．０μｍ未満または約３．５μｍ未満である。

【0190】

１つの実施形態では、医薬組成物のエアロゾルのＭＭＡＤは、カスケードインパクションにより測定すると（例えば、ＡＣＩまたはＮＧＩによる）、約１．０μｍ～約５．０μｍ、約２．０μｍ～約４．５μｍ、約２．５μｍ～約４．０μｍ、約３．０μｍ～約４．０μｍまたは約３．５μｍ～約４．５μｍである。

【0191】

１つの実施形態では、エアロゾル化組成物のＦＰＦは、ＡＣＩまたはＮＧＩにより測定すると、約５０％以上、ＡＣＩまたはＮＧＩにより測定すると、約６０％以上、またはＡＣＩまたはＮＧＩにより測定すると、約７０％以上である。別の実施形態では、エアロゾル化組成物のＦＰＦは、ＮＧＩまたはＡＣＩにより測定すると、約５０％～約８０％、または約５０％～約７０％または約５０％～約６０％である。

【0192】

１つの実施形態では、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）が、本発明の組成物のための吸入送達装置として採用される。さらなる実施形態では、プロスタサイクリン化合物が、噴射剤（例えば、ヒドロフルオロカーボン）に懸濁され、その後ＭＤＩ中に投入される。ＭＤＩの基本構造は、絞り弁、アクチュエータおよび容器を含む。噴射剤を使用して、装置から製剤を放出する。組成物は、加圧噴射剤（複数可）液中に懸濁された規定されたサイズの粒子から成ってよく、または組成物は、加圧液体噴射剤（複数可）の溶液または懸濁液であってよい。使用される噴射剤は主に、１３４ａおよび２２７などの大気に優しいヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）である。吸入システムの装置は、単一用量を、例えば、ブリスター包装により送達でき、またはそれは多用量設計であってもよい。吸入システムの加圧定量噴霧式吸入器は、呼吸により駆動されて、正確な用量の脂質含有製剤を送達する。投薬の正確さを確保するために、製剤の送達は、吸入サイクルのある一点で起こるようにマイクロプロセッサによりプログラムされてよい。ＭＤＩは携帯用であっても、ハンドヘルドであってもよい。

【0193】

１つの実施形態では、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）が、本発明の組成物のための吸入送達装置として採用される。

【0194】

１つの実施形態では、ＤＰＩは、ＮＧＩまたはＡＣＩにより測定すると、約１μｍ～約１０μｍ、または約１μｍ～約９μｍ、または約１μｍ～約８μｍ、または約１μｍ～約７μｍ、または約１μｍ～約６μｍ、または約１μｍ～約５μｍ、または約１μｍ～約４μｍ、または約１μｍ～約３μｍ、または約１μｍ～約２μｍの直径のＭＭＡＤを有する粒子を発生させる。別の実施形態では、ＤＰＩは、ＮＧＩまたはＡＣＩにより測定すると、約１μｍ～約１０μｍ、または約２μｍ～約１０μｍ、または約３μｍ～約１０μｍ、または約４μｍ～約１０μｍ、または約５μｍ～約１０μｍ、または約６μｍ～約１０μｍ、または約７μｍ～約１０μｍ、または約８μｍ～約１０μｍ、または約９μｍ～約１０μｍのＭＭＡＤを有する粒子を発生させる。

【0195】

１つの実施形態では、ＤＰＩにより生成される粒子のＭＭＡＤは、ＮＧＩまたはＡＣＩにより測定すると、約１μｍ以下、約９μｍ以下、約８μｍ以下、約７μｍ以下、６μｍ以下、５μｍ以下、約４μｍ以下、約３μｍ以下、約２μｍ以下、または約１μｍ以下である。

【0196】

１つの実施形態では、各投与は、ＤＰＩからの１～５用量（ひと吹き）、例えば１用量（１回のひと吹き）、２用量（２回のひと吹き）、３用量（３回のひと吹き）、４用量（４回のひと吹き）または５用量（５回のひと吹き）を含む。ＤＰＩは、１つの実施形態では、小さく、かつ患者により輸送可能である。

【0197】

１つの実施形態では、ＤＰＩにより生成される粒子のＭＭＡＤは、ＮＧＩまたはＡＣＩにより測定すると、約９．９μｍ未満、約９．５μｍ未満、約９．３μｍ未満、約９．２μｍ未満、約９．１μｍ未満、約９．０μｍ未満、約８．５μｍ未満、約８．３μｍ未満、約８．２μｍ未満、約８．１μｍ未満、約８．０μｍ未満、約７．５μｍ未満、約７．３μｍ未満、約７．２μｍ未満、約７．１μｍ未満、約７．０μｍ未満、約６．５μｍ未満、約６．３μｍ未満、約６．２μｍ未満、約６．１μｍ未満、約６．０μｍ未満、約５．５μｍ未満、約５．３μｍ未満、約５．２μｍ未満、約５．１μｍ未満、約５．０μｍ未満、約４．５μｍ未満、約４．３μｍ未満、約４．２μｍ未満、約４．１μｍ未満、約４．０μｍ未満または約３．５μｍ未満である。

【0198】

１つの実施形態では、ＤＰＩにより生成される粒子のＭＭＡＤは、約１．０μｍ～約１０．０μｍ、約２．０μｍ～約９．５μｍ、約２．５μｍ～約９．０μｍ、約３．０μｍ～約９．０μｍ、約３．５μｍ～約８．５μｍまたは約４．０μｍ～約８．０μｍである。

【0199】

１つの実施形態では、ＤＰＩにより生成されるプロスタサイクリン微粒子組成物のＦＰＦは、ＡＣＩまたはＮＧＩにより測定すると、約４０％以上、ＡＣＩまたはＮＧＩにより測定すると、約５０％以上、ＡＣＩまたはＮＧＩにより測定すると、約６０％以上、またはＡＣＩまたはＮＧＩにより測定すると、約７０％以上である。別の実施形態では、エアロゾル化組成物のＦＰＦは、ＮＧＩまたはＡＣＩにより測定すると、約４０％～約７０％、または約５０％～約７０％または約４０％～約６０％である。

【0200】

実施例
本発明について、下記実施例を参照してさらに説明する。しかしながら、これらの実施例は、上記実施形態のように、例示であり、決して発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではないことに注意すべきである。

【0201】

実施例１－還元的アミノ化によるグリコペプチド誘導体の合成
グリコペプチド誘導体を下記の通り調製した。合成スキームをまた、図１で提供する。

【0202】

温度制御およびかくはんが取り付けられた反応容器に、無水ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡを添加した。得られた溶液をかくはんしながら６５℃に加熱し、バンコマイシンＨＣｌまたはテラバンシンＨＣｌを徐々に少しずつ添加した。加熱を、全てのバンコマイシンＨＣｌまたはテラバンシンＨＣｌが溶解するまで続けた（５－１０分）。

【0203】

ベージュ色の溶液を冷却させ、その後ＤＭＦに溶解した所望のアルデヒドの溶液を５－１０分にわたり添加した。得られた溶液を一晩攪拌させ、典型的には透明な赤／黄色の溶液を生成した。ＭｅＯＨおよびＴＦＡを導入し、攪拌を、少なくとも２時間さらに続けた。攪拌期間の終わりに、イミン形成反応混合物をＨＰＬＣにより分析し、それは特質上典型的であった。ボランｔｅｒｔ－ブチルアミン錯体を少しずつ添加し、反応混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌し、その後、反応混合物のインプロセスＨＰＬＣ分析は、中間イミン基のほぼ定量的減少を示した。反応が終了した後、反応混合物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ １０μＭ ＰＲＥＰ Ｃ１８（２） ２５０×２１．２ｍｍカラム）を使用し、各々が０．１％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む水とアセトニトリルの勾配を用いて精製した。画分をＨＰＬＣを用いて評価し、次いで標的生成物を含む関連画分を、凍結乾燥による生成物の単離のために一緒にプールした。典型的な生成物を綿毛状の白色固体として単離した。手順を下記スキーム１で示し、バンコマイシンＨＣを代表的な開始化合物として用いる。

【0204】

実施例２－バンコマイシン誘導体ＲＶ４０（化合物４０）の合成
一般的合成：オーバーヘッドスターラーが取り付けられた温度制御反応容器に、好適な反応溶媒（ＤＭＦまたはＤＭＡ）および有機塩基（典型的にはＤＩＰＥＡ）を添加した。温度をおよそ６０℃に増加させ、バンコマイシンＨＣｌを添加した。温かい反応混合物を高温でおよそ２０分間かくはんし、その時点で全てのバンコマイシンＨＣｌは溶解し、反応混合物を室温に戻した。次いで反応混合物に、好適な反応溶媒（ＤＭＦまたはＤＭＡ）に溶解した９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－デシル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメート（Ｎ－Ｆｍｏｃ－Ｎ－デシルアミノアセトアルデヒド）を添加した。反応混合物を、オーバーヘッドスターラーを用いて一晩かくはんし、その時点で好適な還元剤、酸触媒（例えば、ＴＦＡ）、およびプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）を添加した。反応混合物をオーバーヘッドスターラーにより室温でおよそ２時間かくはんし、その時点で溶媒体積を回転蒸発により半分だけ低減させた。次いで濃縮反応混合物に、有機塩基を添加してＦＭＯＣ保護基を除去し、粗生成物（化合物４０、「ＲＶ４０」とも呼ばれる）を得た。次いで溶媒を回転蒸発により蒸発させ、粗材料を、Ｃ１８シリカを用いてドライパックし、逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を＞９７％純度で単離した。溶媒を、回転蒸発、凍結乾燥、および噴霧乾燥を含む技術の組み合わせを用いて精製材料から除去して、生成物（化合物４０またはＲＶ４０）を白色粉末として、典型的には４０－７５％全収率で得た。好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはそれらの組み合わせが挙げられる。好適な有機塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリメチルアミンが挙げられる。好適な還元剤としては、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ボラン－ピリジン錯体、またはボラン－ｔｅｒｔブチルアミン錯体が挙げられる。ＦＭＯＣ脱保護のための好適な有機塩基としては、ピペリジン、メチルアミン、およびｔｅｒｔブチルアミンが挙げられる。

【0205】

塩形態：アルキル－バンコマイシン誘導体についての塩形態および関連する対イオンの制御を、フラッシュクロマトグラフィー中に使用する酸種を変化させることにより管理した。乳酸、酢酸、ＨＣｌ、およびＴＦＡ塩を調製した。アルキルバンコマイシン誘導体の遊離塩基誘導体を単離するために、精製材料のｐＨを７－８に調整して沈殿を誘導し；次いで精製遊離塩基材料を、濾過、回転蒸発、凍結乾燥、または噴霧乾燥により収集した。

【0206】

化合物４０（ＲＶ４０）に到達するための１つの合成スキームを、図２（上部）で提供する。ここで、ジャケット付き１Ｌ反応容器に、オーバーヘッドスターラーを取り付け、６５℃に調整した再循環水浴に接続した。温かい反応槽に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６４０μＬ、３．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶媒を２０分間攪拌させ、６５℃に温め、その時点でバンコマイシンＨＣｌ（２．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応混合物に添加した。全てのバンコマイシンＨＣｌが溶解するとすぐに、温度を２５℃に低下させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－デシル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメート（８９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌させた。次いで反応混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３３０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、２．８９当量）、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、およびＴＦＡ（３．０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応混合物を３時間ＲＴで攪拌させ、その時点で溶媒体積を、回転蒸発により半分だけ低減させた。次いで濃縮反応混合物に、ピペリジン（３６０μＬ、３．７ｍｍｏｌ、２．００当量）を撹拌しながら添加した。反応進行を、ＨＰＬＣによりモニタした。ＨＰＬＣ分析が脱保護の完了を示すとすぐに、溶媒を減圧下で反応混合物から除去して、粗生成物（化合物４０）をオフホワイト固体として得た。粗材料を、Ｃ１８シリカを用いてドライパックし、逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を＞９７％純度で単離した。

【0207】

実施例３－バンコマイシン誘導体ＲＶ４０（化合物４０）の合成
一般的合成：オーバーヘッドスターラーが取り付けられた温度制御反応容器に、好適な反応溶媒（ＤＭＦまたはＤＭＡ）および有機塩基（典型的にはＤＩＰＥＡ）を添加した。温度をおよそ６０℃に増加させ、バンコマイシンＨＣｌを添加した。温かい反応混合物を高温でおよそ２０分間かくはんし、その時点で全てのバンコマイシンＨＣｌは溶解し、反応混合物を室温に戻した。次いで反応混合物に、好適な反応溶媒（ＤＭＦまたはＤＭＡ）に溶解した９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－デシル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメート（Ｎ－Ｆｍｏｃ－Ｎ－デシルアミノアセトアルデヒド）を添加した。反応混合物を、オーバーヘッドスターラーを用いて一晩かくはんした。反応混合物に、プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）および酸触媒（例えば、ＴＦＡ）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌させ、その後好適な還元剤（例えば、ボランｔｅｒｔブチルアミン錯体）を添加した。

【0208】

反応混合物をオーバーヘッドスターラーにより室温でおよそ２時間かくはんし、その時点で有機塩基（例えば、ｔｅｒｔブチルアミン）を添加して、ＦＭＯＣ保護基を除去した。温度を５５℃に上昇させ、混合物を２時間攪拌させた。次いで溶媒を回転蒸発により蒸発させ、粗材料を、Ｃ１８シリカを用いてドライパックし、逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を＞９７％純度で単離した。溶媒を、回転蒸発、凍結乾燥、および噴霧乾燥を含む技術の組み合わせを用いて精製材料から除去して、生成物（ＲＶ４０）を白色粉末として、典型的には７５％全収率で得た。好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはそれらの組み合わせが挙げられる。好適な有機塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリメチルアミンが挙げられる。好適な還元剤としては、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ボラン－ピリジン錯体、またはボラン－ｔｅｒｔブチルアミン錯体が挙げられる。ＦＭＯＣ脱保護のための好適な有機塩基としては、ピペリジン、メチルアミン、およびｔｅｒｔブチルアミンが挙げられる。

【0209】

塩形態：アルキル－バンコマイシン誘導体についての塩形態および関連する対イオンの制御を、フラッシュクロマトグラフィー中に使用する酸種を変化させることにより管理した。乳酸、酢酸、ＨＣｌ、およびＴＦＡ塩を調製した。バンコマイシン誘導体の遊離塩基誘導体を単離するために、精製材料のｐＨを７－８で調整して沈殿を誘導し；次いで精製遊離塩基材料を、濾過、回転蒸発、凍結乾燥、または噴霧乾燥により収集した。

【0210】

化合物４０（ＲＶ４０）に到達するための１つの合成スキームを図２で提供し、以下でさらに詳細に記載する。オーバーヘッドスターラー、温度計、およびｐＨ計が取り付けられた４００ｍＬ反応容器に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を５５℃に加熱し、その時点でバンコマイシンＨＣｌ（５．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を、５５℃で約１５分間、または全てのバンコマイシンが溶解するまで攪拌し、その時点で温度を２５℃に低下させた。反応混合物に、ＤＭＦ（１６．３２ｍＬ）に溶解したＮ－Ｆｍｏｃ－デシルアミノアセトアルデヒド（１．６３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．１５当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌させた。反応混合物に、ＭｅＯＨ（１４．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０３ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加し、混合物を２５℃で１５分間攪拌させ、その時点でボランｔｅｒｔ－ブチルアミン錯体（２９４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌させ、その時点でｔｅｒｔ－ブチルアミン（４．２４ｍＬ、４０．３８ｍｍｏｌ、１２．０当量）を添加し、温度を５５℃に上昇させた。反応混合物を５５℃で２時間攪拌させた。次いでＣ１８官能化シリカゲルを反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で除去した。ドライパックした材料を、逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ－ＫＰ－Ｃ１８－ＨＳカラム）を使用して精製した。

【0211】

実施例４－ＲＶ４０の一乳酸塩の調製
３Ｌ三つ口フラスコに、メカニカルスターラー、窒素入口、凝縮器および添加漏斗を取り付けた。無水ＤＭＦ（９００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２１．０６ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を５５－６０℃に加熱し、バンコマイシン・ＨＣｌ（９０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。加熱を、全てのバンコマイシン・ＨＣｌが溶解するまで続けた（１５－３０分）。ベージュ色の溶液を周囲温度に冷却させ、その後Ｎ－ＦＭＯＣ－Ｎ－デシルアミノアセトアルデヒド（２９．３４ｇ、０．０６９ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２９３．４ｍＬ）の溶液を、添加漏斗により５－１０分にわたって添加した。得られた溶液を一晩攪拌させて、透明な赤－黄色の溶液を得た。攪拌期間の終わりでの反応混合物のインプロセスＨＰＬＣ分析は、典型的であった。ＭｅＯＨ（２５２ｍＬ）およびＴＦＡ（１８．５４ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を導入し、攪拌を、少なくとも２時間さらに続けた。攪拌期間の終わりに、イミン形成反応混合物をＨＰＬＣにより分析し、それは特質上典型的であった。ボランｔｅｒｔ－ブチルアミン錯体（５．２８ｇ、０．６１ｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌し、その後反応混合物のインプロセスＨＰＬＣ分析は、中間イミン基のほぼ定量的減少を示し、３％未満の未反応バンコマイシンが残った。Ｔｅｒｔ－ブチルアミン（７６．３２ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を添加漏斗により添加し、得られた反応物を５５℃に加熱した。攪拌を５５℃で続け、ＦＭＯＣ基脱保護反応の進行をＨＰＬＣによりモニタした。

【0212】

反応が終了した後（約２時間）、加熱を除去し、Ｃ１８シリカゲル（Ｃ－１８（炭素１７％）６０Ａ、４０－６３μｍ、２７０ｇ）を添加し、混合物を、Ｃ－１８シリカ吸着粗ＲＶ４０の流動性固体が得られるまで（３－７時間）ｒｏｔａｖａｐ上５２℃／１５トールで濃縮した。Ｃ－１８シリカ吸着粗ＲＶ４０（化合物４０）を３つの等しい部分に分け、各部分－ロットを、各々が０．１％（ｖ／ｖ）の８５％Ｌ－（＋）－乳酸水溶液を含む、水とアセトニトリルの勾配を用いてＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによりＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ Ｃ１８ １８５０ｇカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ２５μｍ）上で精製し、２４０ｍＬ画分を収集した。各部分ロットは約５０リットルの溶離剤を必要とした。各Ｂｉｏｔａｇｅ実行後に、Ｃ－１８カラムを、６０リットルのメタノールを通過させることにより次の実行のために調整した。画分を、ＨＰＬＣを用いて評価し、次いでＲＶ４０を含む関連のある画分を、凍結乾燥により生成物の単離のために一緒にプールした。

【0213】

凍結乾燥により、ＲＶ４０乳酸塩を白色固体として得た。この時点で凍結乾燥したＲＶ４０乳酸塩は典型的には、過剰の乳酸を含み、また、その自己縮合反応から生じる乳酸関連不純物をも含んだ。この実行からの単離ＲＶ４０乳酸塩を２つの他のバッチの同様に単離した凍結乾燥ＲＶ４０乳酸塩と合わせて、合計１０５ｇ（ロット６３７－１４０Ａ）のＲＶ４０乳酸塩の複合バッチを形成した。ＲＶ４０乳酸塩の上記複合バッチ中に存在する過剰乳酸およびその関連不純物を、ＴＨＦを用いるトリチュレーションにより除去し、次いで最終のトリチュレートした材料（ＲＶ４０一乳酸塩）を再凍結乾燥に供して、捕捉された残留ＴＨＦを除去した；どちらの工程も以下に記載される。

【0214】

５Ｌ三つ口フラスコに、メカニカルスターラー、窒素入口、および凝縮器を取り付けた。ＲＶ４０乳酸塩（１０５ｇ）および阻害剤を含まない無水ＴＨＦ（１Ｌ）を入れた。得られた混合物を、窒素下で攪拌した。一晩攪拌した後、得られた混合物を、中フリットブフナー濾過用漏斗を用いて濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを、窒素下で真空に引くことにより濾過用漏斗上で乾燥させた。５時間乾燥させた後、ケーキを乳酸の残留レベルについて１Ｈ ＮＭＲにより分析し、それは３．５当量と測定された。ＴＨＦを用いたトリチュレーションのプロセスをさらに２回繰り返し、その後単離された生成物は、推定１当量の乳酸／乳酸塩およびＴＨＦを含むと決定された。単離した材料を再凍結乾燥させて、残留ＴＨＦを下記の通り除去した：

【0215】

上記ＴＨＦでトリチュレートした材料を最初に、８．１ｍＬ毎グラムの濃度でアセトニトリル水溶液（３：１水：アセトニトリル）に溶解し、次いで複数のフラスコを用いて数回に分けて凍結乾燥した。典型的には、約１０－１２グラム（最大）の材料を各２Ｌフラスコに入れ、続いてアセトニトリル水溶液（１２５ｍＬ）を入れて溶液を調製し、これを凍結乾燥した。凍結乾燥および乾燥の終わりに、生成物をＴＨＦレベルについてＮＭＲにより分析して、凍結乾燥を繰り返す必要があるかどうか決定した。今回の場合、ＮＭＲにより残ったＴＨＦが検出できなくなった時に、各フラスコの内容物をもう一度凍結乾燥した（１２５ｍＬのアセトニトリル水溶液に再溶解させた後）。この時点で最終凍結乾燥生成物は、ＮＭＲにより推定すると平均０．８ｗｔ％のアセトニトリルを含んだ。各フラスコの内容物を、スパチュラを使用してより小さな粒子に微粉砕し、次いで高真空ポンプ上に置いて、アセトニトリルを除去した。アセトニトリルレベルのさらなる低減は、真空ポンプ上での５６－６０時間後に観察されなかった。各フラスコの内容物を合わせて、白色固体として合計７４．３ｇ（１８０ｇのバンコマイシン・ＨＣｌの総変換に基づき３５．５％収率）のＲＶ４０一乳酸塩の複合バッチを得た。これは、ＨＰＬＣにより＞９９面積％純粋であると見出され、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）分析により決定されるように１当量の乳酸塩を含んだ。生成物中の含水量は、Ｋ－Ｆ分析により決定されるように５．６ｗｔ％であると見出された。

【0216】

実施例５－バンコマイシン誘導体ＲＶ７９の合成
グリコペプチド誘導体ＲＶ７９に到達するための合成スキームを以下に記載し、また、図３で提供する。撹拌子が取り付けられた４０ｍＬバイアルに、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、インキュベートされた振盪機上で６５℃に加熱し、バンコマイシン・ＨＣｌ（７００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を徐々に少しずつ添加した。加熱を、全てのバンコマイシン・ＨＣｌが溶解するまで続けた（５－１０分）。ベージュ色の溶液を、室温に冷却させ、その時点で４’－クロロ－ビフェニル－４－カルバルデヒド（０．１ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を一晩攪拌させた。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を導入し、攪拌を、少なくとも２時間さらに続けた。ボランｔｅｒｔ－ブチルアミン錯体（４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、各々が０．１％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む、水とアセトニトリルの勾配を用いる、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ １０μＭ ＰＲＥＰ Ｃ１８（２） ２５０×２１．２ｍｍカラム）を使用して精製する。画分を、ＨＰＬＣを用いて評価し、次いでＲＶ７９を含む関連のある画分を、凍結乾燥により生成物の単離のために一緒にプールした。標的化合物、ＲＶ７９（８１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０％全収率）を、白色固体として＞９７％純度（ＨＰＬＣにより）で得た。反応スキームを図３で示す。

【0217】

実施例６－アルキル－バンコマイシン誘導体の合成
アルキルバンコマイシン誘導体を、わずかに改変した、Ｎａｇａｒａｊａｎら（Ｎａｇａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ． （１９８９）． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４２（１）， ｐｐ． ６３－７２、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる）で開示される手順に従い、調製した。

【0218】

アルキルバンコマイシン誘導体のための一般的合成を図４に示す。簡単に言うと、温度制御された反応容器に、バンコマイシンＨＣｌ、好適な反応溶媒、有機塩基、および適切なアルデヒドを添加した。反応混合物を、高温でオーバーヘッドスターラーを用いてかくはんし、反応進行を、バンコマイシンの消費およびイミン形成を見ながらＨＰＬＣによりモニタした。次いで反応容器に、好適な還元剤、酸触媒（ＴＦＡ）、およびプロトン性溶媒（ＭｅＯＨ）を添加した。反応混合物を、およそ２時間オーバーヘッドスターラーによりかくはんした。次いで反応混合物を、水に注ぎ入れてアルキルバンコマイシン誘導体の沈殿を誘導するか、または溶媒を、減圧下で除去した。

【0219】

粗材料を、好適な移動相に溶解し、分取クロマトグラフィーにより精製した。溶媒を、回転蒸発、凍結乾燥、および噴霧乾燥を含む技術の組み合わせを用いて精製材料から除去して、白色粉末としてバンコマイシンアルキル誘導体を、典型的には４０－６０％全収率で得た。好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのいずれかが挙げられる。好適な有機塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリメチルアミンが挙げられる。好適な還元剤としては、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ボラン－ピリジン錯体、またはボラン－ｔｅｒｔブチルアミン錯体が挙げられる。

【0220】

Ｎ－デシルバンコマイシン（化合物５）の合成：化合物５、デシルバンコマイシンへの合成経路を図５で提供する。ジャケット付き１Ｌ反応容器に、オーバーヘッドスターラーを取り付け、６５℃に調整した再循環水浴に接続した。温かい反応槽に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１６０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、２．９２当量）を添加し、溶媒をおよそ２０分間攪拌させた。溶媒温度が６５℃に到達するとすぐに、バンコマイシンＨＣｌ（１９．８ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応容器に添加した。反応容器に１－デカナール（２．５４ｍＬ、１３．５０ｍｍｏｌ、１．０１当量）を添加し、反応混合物を２時間６５℃で攪拌させた。次いで反応混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２．３１ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ、２．７５当量）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、およびＴＦＡ（３．１ｍＬ、４０．４８ｍｍｏｌ、３．０３当量）を添加した。反応混合物を、室温に冷却しながら２時間攪拌させた。次いで反応混合物を、アセトニトリル（１Ｌ）に注ぎ入れて、沈殿を誘導した。デカントを除去し、残りのオフホワイトスラリーを遠心分離し、デカントして過剰の溶媒を除去し、Ｎ－デシルバンコマイシンおよび未反応バンコマイシンを含むスラリーを生成させた。粗Ｎ－デシルバンコマイシンを、０．０５％ＨＯＡｃを有する、３０：７０アセトニトリル：Ｈ_２Ｏに溶解し、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣを使用して精製した。純粋画分を、回転蒸発に供して有機物を除去し、急速冷凍および凍結乾燥して、綿毛状の白色粉末として精製Ｎ－デシルバンコマイシンを単離した。

【0221】

実施例７－クロロエレモマイシン誘導体ＲＶ７９の合成
撹拌子が取り付けられた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、クロロエレモマイシンおよび酢酸銅（ＩＩ）のＭｅＯＨ溶液を添加した。反応混合物を、クロロエレモマイシンが溶解するまで、室温で攪拌した。次いで反応混合物に、適切なアルデヒドおよびＴＨＦ中の１Ｍ溶液としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を、４５℃に設定されたインキュベートされた振盪機に移し、反応進行を、ＨＰＬＣによりモニタした。場合によっては、追加のアリコートのアルデヒド試薬を添加することが必要であった。反応混合物を一晩４５℃で振盪させた。反応混合物をＲＴに冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを添加して、残留アルデヒド試薬を対応するアルコールに変換させた。ｐＨを、酢酸または０．１Ｍ ＮａＯＨのいずれかを使用して７－８に調整し、揮発性溶媒を、穏やかに加熱しながらＮ_２（ｇ）をブローイングすることにより除去した。反応混合物に、アセトニトリルを添加して、オフホワイト固体として粗生成物を沈殿させた。反応混合物を遠心分離し、液体をデカントした。固体を、０．１％リン酸を含む１０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏに溶解して銅を脱錯化させ（ｄｅｃｏｍｐｌｅｘ）、その時点で溶液は、短時間紫になり、次いで黄色味を帯びた。分取ＨＰＬＣを使用して、最終生成物を精製し、ＬＣＭＳを使用して化合物アイデンティティおよび純度を確認した。

【0222】

反応の図式を図１、下部で提供する。

【0223】

実施例８－グリコペプチド誘導体のＣ末端修飾
撹拌子が取り付けられた丸底フラスコに、グリコペプチド誘導体、ＤＭＦ：ＤＭＳＯの１：１溶液、およびＤＩＰＥＡを添加した。次いで反応混合物に、ＨＢＴＵおよび適切なアミン（例えば、３－（ジメチルアミノ）－１－プロピルアミン）を添加した。反応進行をＨＰＬＣによりモニタした。完了するとすぐに、反応を、１：１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨの添加で停止させた。次いで粗材料を、逆相Ｃ１８分取ＨＰＬＣを用いて精製した。精製画分を凍結乾燥させて、標的生成物を、典型的には白色綿毛状の粉末として適度な収率、かつ高純度で得た。

【0224】

実施例９－グリコペプチドレゾルシノール基のアミノメチル化
オーバーヘッド機械的撹拌および温度制御が取り付けられた反応容器に、アセトニトリル、水、およびＤＩＰＥＡを添加する。攪拌を室温で開始し、約１０分間続ける。次いで反応混合物温度を－１０℃に減少させ、その時点で３７％ホルムアルデヒドの水溶液および所望のアミン試薬を、反応混合物に添加する。反応混合物を－１０℃でおよそ６０分間攪拌し、その時点でレゾルシノール含有グリコペプチドを、固体として添加する。反応混合物を、温度を－１０℃で一定に維持しながら５００ｒｐｍで一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去して、粗材料を得る。粗材料を、０．１％ＴＦＡを含む３０％アセトニトリルの水溶液に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製する。分取ＨＰＬＣから収集した画分をアッセイし；純粋画分を合わせ、凍結乾燥して乾固させて、標的生成物を白色粉末として高純度かつ適度な収率で得る。

【0225】

実施例１０－吸入を介して投与される式（ＩＩ）の化合物の薬物動態
薬物動態分析を受ける化合物を下記表１に示す。

【表1】

【0226】

噴霧され吸入される化合物の１２０時間単一用量インビボＰＫ実験を、Ａｅｒｏｇｅｎ Ａｅｒｏｎｅｂ Ｐｒｏメッシュ式ネブライザーが取り付けられた１２－ポート鼻専用チャンバ（ＣＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｗｅｓｔｗｏｏｄ， ＮＪ， ＵＳＡ）を使用して、１０ｍｇ／ｋｇ（ＲＶ４０）または１．５ｍｇ／ｋｇ（ＴＬＶ、ＲＶ１０４、ＲＶ１０６）の標的体重用量で、健康な雄スプラーグドーリーラットにおいて実施した。エアロゾルを６Ｌ／分の流速でチャンバに提供した。肺を収集し、薬物濃度をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。

【0227】

半合成グリコペプチドＲＶ４０は黄色ブドウ球菌メチシリン感受性および耐性分離菌を含むグラム陽性病原体に対して強力な抗菌活性を示すが、スプラーグドーリーラットにおいて単一用量で吸入により与えられると、それは肺組織で顕著に長い半減期を示した（ｔ_１／２＝３００時間）。Ｒ＝ｘで追加の部分を含む化合物の化学修飾が達成されて、化合物の予測疎水性を低減するように改善した。実験的に、この戦略は、図６に示されるように、１２０時間の実験過程にわたる、修飾物対ＲＶ４０の相対肺組織クリアランスの観点から、吸入された化合物のより有利な薬物動態プロファイルを示した。

【0228】

本出願を通して引用される文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明、およびプロトコルは全て、全ての目的のために全体として、参照により本明細書に組み込まれる。

【0229】

この明細書で説明され、議論される実施形態は、発明を製造し、使用するための、発明者らに知られている最良の方法を当業者に教示することのみを意図する。発明の上記実施形態の改変および変更は、当業者により認識されるように、以上の教示を考慮すると、発明から逸脱せずに可能である。そのため、特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内で、発明は特定的に記載されているものとは別様に実施できることが理解される。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】