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▶ エヌエイチダブリュエイ、ファーマ．コーポレイションの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-01
(54)【発明の名称】プロピオンアミド系誘導体の結晶形態及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20220125BHJP
A61K 31/4725 20060101ALI20220125BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20220125BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
A61K31/4725
A61P25/18
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021532154
(86)(22)【出願日】2019-12-09
(85)【翻訳文提出日】2021-06-04
(86)【国際出願番号】 CN2019123939
(87)【国際公開番号】W WO2020114514
(87)【国際公開日】2020-06-11
(31)【優先権主張番号】201811499965.4
(32)【優先日】2018-12-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517223897
【氏名又は名称】エヌエイチダブリュエイ、ファーマ．コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】ＮＨＷＡ ＰＨＡＲＭＡ． ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】ハオ、チャオ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB01
4C063CC51
4C063DD10
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC68
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA20
4C086ZA18
(57)【要約】
本発明はプロピオンアミド系誘導体の結晶形Ａ及びその製造方法に関する。本発明で得られた式（１）の化合物の結晶形Ａは、良好な結晶形の安定性及び化学的安定性を有し、臨床治療に好適に用いられる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）で示される化合物の結晶形Ａであって、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．４６、１１．３０、１３．５９、１８．１７、２１．３８、２２．０３、２５．８９の回折角２θに特徴ピークを有し、各特徴ピークの２θの誤差範囲が±０．２である、結晶形Ａ。
【化1】
【請求項2】
前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．４６、９．０１、１１．３０、１２．５５、１３．５９、１４．２１、１５．６７、１６．４５、１７．２５、１８．１７、１８．５４、１８．８５、１９．５１、２０．８９、２１．３８、２２．０３、２２．９３、２４．４３、２５．０７、２５．８９、２７．０９、２７．８１、２８．１４、２９．３１、３０．０２及び３１．８５の回折角２θに特徴ピークを有し、各特徴ピークの２θの誤差範囲が±０．２である、請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項3】
前記結晶形Ａのラマンスペクトルにおいて、３０６５．５±２ｃｍ－１、２９５８．４±２ｃｍ－１、１６０７．８±２ｃｍ－１、１４４７．８±２ｃｍ－１、１３２０．２±２ｃｍ－１、１２７１．５±２ｃｍ－１、１１２５．３±２ｃｍ－１、１００９．３±２ｃｍ－１、９１８．９４±２ｃｍ－１、７１４．８±２ｃｍ－１、３０９．２±２ｃｍ－１、２３３．２±２ｃｍ－１に特徴ピークを有する、請求項２に記載の結晶形Ａ。
【請求項4】
前記結晶形Ａは、ＤＳＣにおける溶融吸熱ピークの値が、１１６．４～１２２．０℃の範囲にあり、好ましくは１１９．４℃である、請求項３に記載の結晶形Ａ。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶形Ａの製造方法であって、（１）式（１）の化合物を溶媒に溶解し、式（１）の化合物を含む溶液を得る工程と、
（２）工程（１）で得られた溶液における溶媒を蒸発法により除去し、沈殿物を得る工程と、を含み、
工程（１）における前記溶媒は、Ｃ１－６のアルコール系、エステル系、ケトン系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｃ５－１０の飽和炭化水素、ニトリル系、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドから選ばれる１種以上であり、前記Ｃ１－６のアルコール系は、メタノール、エタノール又はプロパノールから選ばれる１種以上であり、前記エステル系は、酢酸エチル又は酢酸メチルから選ばれる１種又は２種であり、前記ケトン系は、アセトン又はブタノンから選ばれる１種又は２種であり、前記エーテル系は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル又はテトラヒドロフランから選ばれる１種又は２種であり、前記ハロゲン化炭化水素系は、ジクロロメタン又はクロロホルムから選ばれる１種以上であり、前記Ｃ５－１０の飽和炭化水素は、好ましくはｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタンから選ばれる１種又は２種であり、前記ニトリル系は、アセトニトリルである、結晶形Ａの製造方法。
【請求項6】
請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶形Ａの製造方法であって、（１）式（１）の化合物を溶媒に溶解し、式（１）の化合物を含む溶液を得る工程と、
（２）工程（１）で得られた溶液から沈殿法により沈殿物を得る工程と、を含み、
工程（１）における前記溶媒は、Ｃ１－５のアルコール系、エステル系、ケトン系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｃ５－１０の飽和炭化水素、ニトリル系、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドから選ばれる１種以上であり、前記Ｃ１－５のアルコール系は、メタノール、エタノール又はプロパノールから選ばれる１種以上であり、前記エステル系は、酢酸エチル又は酢酸メチルから選ばれる１種又は２種であり、前記ケトン系は、アセトン又はブタノンから選ばれる１種又は２種であり、前記エーテル系は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル又はテトラヒドロフランから選ばれる１種又は２種であり、前記ハロゲン化炭化水素系は、ジクロロメタン又はクロロホルムから選ばれる１種以上であり、前記Ｃ５－１０の飽和炭化水素は、好ましくはｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタンから選ばれる１種又は２種であり、前記ニトリル系は、アセトニトリルであり、
前記沈殿法は、冷却法又は沈殿剤法であり、
前記冷却法は、工程（１）で得られた溶液を冷却させることで、結晶を沈殿析出させることであり、
前記沈殿剤法は、工程（１）で得られた溶液に、式（１）で示される化合物の沈殿剤を加えることにより、結晶を沈殿析出させることである、
結晶形Ａの製造方法。
【請求項7】
前記冷却は、工程（１）で得られた溶液の温度を０～６０℃まで、好ましくは１０～４０℃まで、より好ましくは１５～２５℃まで下げること、又は、
工程（１）で得られた溶液の温度より２０～１００℃低い温度まで、好ましくは工程（１）で得られた溶液の温度より３０～１００℃低い温度まで、より好ましくは工程（１）で得られた溶液の温度より６０～１００℃低い温度まで温度を下げることである、
請求項６に記載の結晶形Ａの製造方法。
【請求項8】
前記沈殿剤は、Ｃ５－１０飽和アルカン又は水から選ばれ、前記Ｃ５－１０飽和アルカンは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン又はｎ－ヘプタンから選ばれる１種以上である請求項６に記載の結晶形Ａの製造方法。
【請求項9】
請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶形Ａと、１種以上の賦形剤、担体、補助剤、溶媒又はこれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
【請求項10】
精神疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶形Ａ又は請求項９に記載の医薬組成物の使用であって、前記精神疾患は好ましくは統合失調症である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はプロピオンアミド系誘導体の結晶形態及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
統合失調症は、全ての精神疾患の中で最も深刻で有害な疾患である。最新の研究によると、精神疾患の社会的負担は中国における疾患の中で第１位である。
【0003】
これまでの抗精神病薬としては主に、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬という２タイプがある。定型抗精神病薬（クロルプロマジンやハロペリドールなど）は、統合失調症の陽性症状に良好な効果はあるが、重度の錐体外路症状（ＥＰＳ）、遅発性ジスキネジー及びプロラクチンの増加などの副作用を伴う。非定型抗精神病薬（クロザピンやリスペリドンなど）は、錐体外路症状の発生を大幅に減少させたが、ＱＴ間隔の延長や高プロラクチンなどの副作用は依然として存在する。
【0004】
数十年にわたる研究の結果、Ｄ２、５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ２Ａ及びＨ１などの５つの受容体が統合失調症において非常に重要な役割を果たすことが発見された。ＷＯ２０１７０８４６２７Ａ１には、統合失調症を治療するためのプロピオンアミド系誘導体が開示され、その化学名は、７－（３－（４－（６－フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンであり、下記の構造を有する。
【0005】
【化1】
【0006】
医薬有効成分の結晶形の構造は通常、薬剤の化学的安定性に影響を与える。結晶形態、製造方法及び貯蔵条件によって、化合物の結晶形の構造が変化する可能性があり、他の形態の結晶形が生じたりすることもある。一般的には、アモルファス形態の医薬品は、規則的な結晶構造を有せず、また、製品の安定性が悪く、ろ過が困難で、ケーキングしやすく、流動性が悪いなどという他の欠点が伴う場合が多い。これらの問題は量産時の困難につながるため、結晶形態により化合物の各特性を改善する必要があり、鋭意な研究を通じて、高純度で良好な化学的安定性を有する新しい結晶形を探し出すことが望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明が解決しようとする課題は、良好な結晶形の安定性及び化学的安定性を有し、臨床上好適に用いられる下記式（１）で示される化合物の結晶形Ａであるプロピオンアミド系誘導体の結晶形態及びその製造方法を提供することである。
【0008】
【化2】
【発明の具体的説明】
【0009】
本発明の一側面によれば、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．４６、１１．３０、１３．５９、１８．１７、２１．３８、２２．０３、２５．８９の回折角２θに、±０．３、±０．２又は±０．１の誤差範囲を許容するように特徴ピークを有することを特徴とする下記式（１）で示される化合物の結晶形Ａを提供する。
【0010】
【化3】
【0011】
本発明の一実施形態において、前記結晶形Ａは、４．４６、９．０１、１１．３０、１２．５５、１３．５９、１４．２１、１５．６７、１６．４５、１７．２５、１８．１７、１８．５４、１８．８５、１９．５１、２０．８９、２１．３８、２２．０３、２２．９３、２４．４３、２５．０７、２５．８９、２７．０９、２７．８１、２８．１４、２９．３１、３０．０２及び３１．８５の回折角２θに特徴ピークを有し、且つ±０．３、±０．２又は±０．１の誤差範囲を許容する。
【0012】
本発明の一実施形態において、前記結晶形Ａは、３０６５．５±２ｃｍ－１、２９５８．４±２ｃｍ－１、１６０７．８±２ｃｍ－１、１４４７．８±２ｃｍ－１、１３２０．２±２ｃｍ－１、１２７１．５±２ｃｍ－１、１１２５．３±２ｃｍ－１、１００９．３±２ｃｍ－１、９１８．９４±２ｃｍ－１、７１４．８±２ｃｍ－１、３０９．２±２ｃｍ－１、２３３．２±２ｃｍ－１に、ラマンスペクトルの特徴ピークを有する。
【0013】
本発明の一実施形態において、前記結晶形ＡのＤＳＣ溶融吸熱ピークの値は１１６．４～１２２．０℃の範囲にあり、好ましくは１１９．４℃である。
【0014】
本発明の一実施形態において、前記結晶形Ａは下記一つ以上の固体的特徴を満足する。
（Ｉ）図１の粉末Ｘ線回折パターンに実質的に一致すること。
（ＩＩ）図２のＤＳＣサーモグラムに実質的に一致すること。
（ＩＩＩ）図３のラマンスペクトルに実質的に一致すること。
（Ｉ）図１の粉末Ｘ線回折パターンに実質的に一致すること。
（ＩＩ）図２のＤＳＣサーモグラムに実質的に一致すること。
（ＩＩＩ）図３のラマンスペクトルに実質的に一致すること。
【0015】
本発明の別の側面によれば、下記の方法１及び方法２から選ばれる結晶形Ａの製造方法を提供する。
（方法１）
（１）式（１）の化合物を溶媒に溶解し、式（１）の化合物を含む溶液を得る。
（２）工程（１）で得られた溶液から溶媒を蒸発により除去することで、沈殿物を得る。
（方法２）
（１）方法１の工程（１）と同じである。
（２）沈殿法により、工程（１）で得られた溶液から沈殿物を得る。
（方法１）
（１）式（１）の化合物を溶媒に溶解し、式（１）の化合物を含む溶液を得る。
（２）工程（１）で得られた溶液から溶媒を蒸発により除去することで、沈殿物を得る。
（方法２）
（１）方法１の工程（１）と同じである。
（２）沈殿法により、工程（１）で得られた溶液から沈殿物を得る。
【0016】
方法１による一実施形態において、工程（１）の前記溶媒は、Ｃ１－６のアルコール系、エステル系、ケトン系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、Ｃ５－１０の飽和炭化水素、水、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドから選ばれる１種以上である。
【0017】
具体的には、方法１による一実施形態において、前記Ｃ１－６のアルコール系は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール又はｎ－ブタノールから選ばれる１種以上であり、前記エステル系は、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル又は酢酸イソブチルから選ばれる１種以上であり、前記ケトン系は、アセトン、２－ブタノン、２－ペンタノン、３－ペンタノン、２－ヘキサノン又は３－ヘキサノンから選ばれる１種以上であり、前記エーテル系は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又は１，４－ジオキサンから選ばれる１種以上であり、前記ニトリル系は、アセトニトリルから選ばれるものであり、前記ハロゲン化炭化水素系は、ジクロロメタン又はクロロホルムから選ばれる１種以上であり、前記Ｃ５－１０飽和炭化水素は、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン又はｎ－ヘプタンから選ばれる１種以上である。
【0018】
方法１による一実施形態において、工程（１）の前記溶媒は、クロロホルム、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン又はｎ－ヘプタンから選ばれる１種以上である。
【0019】
方法１による一実施形態において、工程（１）の前記溶媒は、Ｃ５－１０飽和炭化水素と、アルコール系、ケトン系及びハロゲン化炭化水素系から選ばれるいずれか１種以上との混合溶媒、水と、ケトン系、アルコール系から選ばれるいずれか１種以上との混合物、又は、アルコール系とエステル系との混合溶媒である。
【0020】
方法１による一実施形態において、前記混合溶媒は、エタノール／酢酸エチル、ｎ－ヘプタン／エタノール、ｎ－ヘプタン／アセトン、ｎ－ヘプタン／クロロホルム、ｎ－ヘキサン／エタノール、ｎ－ヘキサン／アセトン、ｎ－ヘキサン／クロロホルムから選ばれるものである。
【0021】
方法１による一実施形態において、前記エタノールの含水率は５％（ｖ／ｖ）以下である。
【0022】
方法１による一実施形態において、前記工程（１）は、さらに、工程（１）で使用される溶媒の沸点温度より低い温度で加熱する加熱工程を含む。
【0023】
方法１による一実施形態において、前記工程（１）は、２０～８０℃、好ましくは２０～６０℃の温度で加熱する加熱工程をさらに含む。
【0024】
方法１による一実施形態において、前記工程（２）における溶媒の蒸発法は、好ましくは真空蒸発法であり、前記真空蒸発法は好ましくはロータリーエバポレーターによる蒸発法である。
【0025】
方法１による一実施形態において、前記蒸発法は、工程（２）における溶媒をガス流中で蒸発し、前記ガス流は好ましくは空気流又は不活性ガス流であり、前記不活性ガスは好ましくはアルゴン、窒素ガス流である。
【0026】
方法２による一実施形態において、工程（２）における沈殿法は、冷却法又は沈殿剤法から選ばれる。
【0027】
方法２による一実施形態において、工程（２）における冷却法は、工程（１）で得られた溶液を冷却させることで、結晶を沈殿析出させる方法である。
【0028】
方法２による一実施形態において、前記冷却は、工程（１）で得られた溶液の温度を－１０～１５℃まで、好ましくは－１０～９℃まで、より好ましくは０～９℃まで下げる。
【0029】
方法２による別の実施形態において、前記冷却は、工程（１）で得られた溶液の温度を０～６０℃まで、好ましくは１０～４０℃まで、より好ましくは１５～２５℃まで下げる。
【0030】
方法２による別の実施形態において、前記冷却は、工程（１）で得られた溶液の温度より２０～１００℃低い温度まで、好ましくは工程（１）で得られた溶液の温度より３０～１００℃低い温度まで、より好ましくは工程（１）で得られた溶液の温度より６０～１００℃低い温度まで温度を下げる。
【0031】
方法２による一実施形態において、工程（２）における沈殿剤法とは、工程（１）で得られた溶液に式（１）で示される化合物の沈殿剤を加えることで、結晶を沈殿析出させることを意味し、前記沈殿剤は、Ｃ５－１０飽和アルカン又は水である。
【0032】
方法２による上記実施形態において、前記Ｃ５－１０飽和アルカンは、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタンから選ばれる１種以上である。
【0033】
方法２による実施形態において、前記工程（２）は、工程（１）で得られた溶液から沈殿物を得る沈殿時間をさらに含み、前記沈殿時間は、０～１２０分間、０～６０分間、０～３０分間、０～１０分間、０～５分間、０～２分間、０～３０秒又は０秒であり、好ましくは０～１０分間、０～５分間、０～２分間、０～３０秒又は０秒である。ここで、前記「０」又は「０秒」とは、沈殿剤を直ちに加えた時点を指す。
【0034】
方法２による実施形態において、前記工程（２）の沈殿時間は、最大沈殿量の沈殿時間であり、前記最大沈殿量の沈殿時間は、０～９０分間、０～８０分間、０～７０分間又は０～６０分間であり、好ましくは０～７０分間又は０～６０分間であり、最も好ましくは０～６０分間である。ここで、前記「０」とは、沈殿剤を完全に加えた時点を指す。なお、前記最大沈殿量とは、式（１）の化合物が沈殿物として、工程（１）で得られた溶液から完全に沈殿したか、又は、少なくとも８５％の量（式（１）の化合物の溶解量に対する沈殿量の質量比）が、工程（１）で得られた溶液から沈殿したことを指す。
【0035】
本発明の好ましい実施形態において、方法１又は方法２は、さらに、
（３）方法１又は方法２の工程（２）で得られた沈殿物を単離する工程、及び、
（４）工程（３）で得られた固体を乾燥させる工程、
を含む。
（３）方法１又は方法２の工程（２）で得られた沈殿物を単離する工程、及び、
（４）工程（３）で得られた固体を乾燥させる工程、
を含む。
【0036】
一実施形態において、工程（３）はさらに単離温度を含み、前記単離温度は、０～６０℃であり、好ましくは５～４０℃であり、より好ましくは１５～２５℃である。
【0037】
一実施形態において、工程（４）はさらに乾燥温度を含み、前記乾燥温度は、０～６０℃であり、好ましくは５～４０℃であり、より好ましくは１５～２５℃である。
【0038】
本発明の別の側面によれば、Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．４６、１０．３５、１０．９９、１３．５０、１８．１３、２４．１３、２７．８２、２９．２３の回折角２θに、±０．３、±０．２又は±０．１の誤差範囲を許容するように特徴ピークを有することを特徴とする下記式（１）で示される化合物の結晶形Ｂを提供する。
【0039】
【化4】
【0040】
一実施形態において、前記結晶形Ｂは、３０８２．３±２ｃｍ－１、２９２７．６．３±２ｃｍ－１、１６１０．１±２ｃｍ－１、１５１５．８±２ｃｍ－１、１４４６．４±２ｃｍ－１、１３５２．６±２ｃｍ－１、１２６１．２±２ｃｍ－１、１１７１．５±２ｃｍ－１、９１４．４±２ｃｍ－１、７０９．７±２ｃｍ－１、３０７．０±２ｃｍ－１、２５７．６±２ｃｍ－１に、ラマンスペクトルの特徴ピークを示す。
【0041】
一実施形態において、前記結晶形ＢのＤＳＣは、２本の溶融吸熱ピーク及び１本の放熱ピークを有し、一つ目の吸熱ピークの値は１０１．６℃であり、二つ目の吸熱ピークの値は１１６．２～１２０．６℃の範囲内で、好ましくは１１９．０℃であり、放熱ピークの値は１０４．７℃である。
【0042】
一実施形態において、前記結晶形Ｂは下記一つ以上の固体的特徴を満足する。
（Ｉ）図４の粉末Ｘ線回折パターンに実質的に一致すること。
（ＩＩ）図５のＤＳＣパターンに実質的に一致すること。
（ＩＩＩ）図６のラマンスペクトルに実質的に一致すること。
（Ｉ）図４の粉末Ｘ線回折パターンに実質的に一致すること。
（ＩＩ）図５のＤＳＣパターンに実質的に一致すること。
（ＩＩＩ）図６のラマンスペクトルに実質的に一致すること。
【0043】
本発明の別の側面によれば、
溶融再結晶化法であって、
（１）式（１）で示される化合物を昇温条件下で完全に溶融させる工程、
（２）工程（１）で溶融された試料を降温条件下で再結晶化させる工程、
を含むことを特徴とする結晶形Ｂの製造方法を提供する。
溶融再結晶化法であって、
（１）式（１）で示される化合物を昇温条件下で完全に溶融させる工程、
（２）工程（１）で溶融された試料を降温条件下で再結晶化させる工程、
を含むことを特徴とする結晶形Ｂの製造方法を提供する。
【0044】
一実施形態において、工程（１）の昇温条件は、１２０～１４０℃であり、好ましくは１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃又は１４０℃であり、より好ましくは１２５℃である。
【0045】
一実施形態において、工程（２）の降温条件は、２０～７０℃であり、好ましくは４５～６０℃であり、より好ましくは６０℃である。
【0046】
本発明の別の側面によれば、有効成分として結晶形Ａの形態又は結晶形Ｂの形態である式（１）の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、補助剤、溶媒又はこれらの組み合わせとを含む医薬組成物。
【0047】
一実施形態において、有効成分は、少なくとも５０～９９％の結晶形Ａ、好ましくは少なくとも７０～９９％の結晶形Ａ、より好ましくは少なくとも９０～９９％の結晶形Ａを含む。
【0048】
一実施形態において、結晶形Ａは実質的純粋な形態で有効成分中に存在する。
【0049】
一実施形態において、前記医薬組成物は、例えば、カプセルの形態による経口投与、注射剤の形態による非経口投与、軟膏や洗薬の形態による局所投与、坐剤の形態による直腸投与、貼付剤の送達系による経皮投与などの任意の適切な経路による投与が可能である。好ましい実施形態において、前記医薬組成物は経口投与が好ましい。
【0050】
本発明はさらに、精神疾患の治療及び／又は予防への使用に適する医薬組成物を製造するための上記結晶形Ａ又は結晶形Ｂの使用を提供する。前記精神疾患は好ましくは統合失調症である。
【0051】
本発明はさらに、疾患の治療、特に精神疾患の治療及び／又は予防のための上記結晶形Ａ又は結晶形Ｂの使用を提供する。前記精神疾患は好ましくは統合失調症である。
【0052】
［用語の説明］
本願の明細書及び特許請求の範囲において、特に説明がない限り、本明細書で使用される全ての科学・技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有する。一方、本発明の理解の便宜上、以下にいくつかの用語の定義及び解釈を示す。なお、本願で提示される用語の定義及び解釈と、当業者が一般に理解する意味との間に不一致がある場合は、本願で提示される用語の定義及び解釈を優先する。
本願の明細書及び特許請求の範囲において、特に説明がない限り、本明細書で使用される全ての科学・技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有する。一方、本発明の理解の便宜上、以下にいくつかの用語の定義及び解釈を示す。なお、本願で提示される用語の定義及び解釈と、当業者が一般に理解する意味との間に不一致がある場合は、本願で提示される用語の定義及び解釈を優先する。
【0053】
本発明に記載の「アルコール系」とは、「Ｃ１－６アルキル」における１個以上の水素原子が１個以上の「ヒドロキシル基」で置換されたものを指す。前記「Ｃ１－６アルキル」は前述の定義のとおりである。その具体例として、特に制限されていないが、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール又はイソプロパノールが挙げられる。
【0054】
本発明に記載の「エステル系」とは、有機酸とアルコール又はフェノールが反応して水を失うことによって形成される炭素数１５未満の化合物、あるいは、官能基－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を有し且つ炭素数１５未満の低級エステル系化合物を指す。その具体例として、特に制限されていないが、酢酸メチル、酢酸エチル、フタル酸ジメチル、酢酸ブチル又は酢酸プロピルが挙げられる。
【0055】
本発明に記載の「エーテル系」とは、エーテル結合－Ｏ－を有し且つ炭素数１～１０の鎖状化合物又は環状化合物を指す。具体例として、特に制限されていないが、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は１，４－ジオキサンが挙げられる。
【0056】
本発明に記載の「ハロゲン化炭化水素系」とは、「Ｃ１－６アルキル」における１個以上の水素原子が１個以上の「ハロゲン原子」で置換されたものを指す。前記「Ｃ１－６アルキル」は前述の定義のとおりである。具体例として、特に制限されていないが、クロロメタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素が挙げられる。
【0057】
本発明に記載の「ケトン系」とは、カルボニル基（－Ｃ（Ｏ）－）が２個の炭化水素基に結合している化合物を指す。分子中の炭化水素基によって、ケトンは、脂肪族ケトン、脂環式ケトン、芳香族ケトン、飽和ケトン及び不飽和ケトンに分類できる。具体例として、特に制限されていないが、アセトン、アセトフェノン、メチルイソブチルケトン又はメチルピロリドンが挙げられる。
【0058】
本発明に記載の「ニトリル系」とは、「Ｃ１－６アルキル」における１個以上の水素原子が１個以上の「シアノ基」で置換されたものを指す。前記「シアノ基」及び「Ｃ１－６アルキル」は前述の定義のとおりである。具体例として、特に制限されていないが、アセトニトリル又はプロピオニトリルが挙げられる。
【0059】
本発明に記載の「飽和炭化水素」とは、Ｃ５－１０の鎖状又は環状アルカンであって、分子中の炭素原子が全て単結合で接続され、残りの結合が全て水素との結合である化合物を指す。具体例として、特に制限されていないが、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン及びｎ－ヘプタンが挙げられる。
【0060】
本発明に記載の「混合溶媒」とは、異なる１種以上の溶媒を所定の割合で混合した溶媒を指す。前記所定の割合は０．０５：１～１：０．０５であり、好ましくは１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：８、１：１０である。
【0061】
本発明に記載の「沈殿剤」とは、「抗溶媒」又は「貧溶媒」を指し、ある成分を単離又は除去する際に、当該物質を事前に適切な溶媒に溶解し、単離対象である成分に不溶な溶媒を加えることを表す。前記沈殿剤は、式（１）で示される化合物を溶解する溶媒には可溶である。
【0062】
本発明における「沸点」とは、単一溶媒又は混合溶媒の沸点又は共沸点を指す。
【0063】
本発明における「粉末Ｘ線回折パターン又はＸＲＰＤ」とは、ブラッグ式２ｄ ｓｉｎθ＝ｎλ（式中、λはＸ線の波長であり、λ＝１．５４０５６Åであり、回折次数ｎは任意の正整数である。一般的には、ｎ＝１の一次回折ピークとする。）に基づき、Ｘ線がかすめ角θ（入射角の相補角。ブラッグ角とも呼ばれる。）で結晶又は一部の結晶試料のｄ格子面間隔を有する原子面に入射し、ブラッグ方程式が満たされることで、測定されたＸ線粉末回折パターンを指す。
【0064】
本発明における「２θ又は２θ角度」とは、回折角を指す。θはブラッグ角であり、単位が°又は度である。２θの誤差範囲は±０．１～±０．５であり、好ましくは±０．１～±０．３であり、より好ましくは±０．２である。
【0065】
本発明における「結晶面の面間隔又は結晶面の面間隔（ｄ値）」とは、空間格子における２つの隣接する格子点を結ぶ３つの非平行な単位ベクトルａ、ｂ、ｃによって、空間格子が並進的な平行六面体単位に分割され、結晶面の面間隔と呼ばれる。空間格子を、決定された平行六面体単位をつなぐ線により分割して得られた線形格子は、立体格子又は単位格子と呼ばれる。空間格子や単位格子は、幾何学の点や線により結晶構造の周期性を表すものである。結晶面によって、面間隔（すなわち、２つの隣接する平行な結晶面間の距離）が異なる。単位はÅ又はオングストロームである。
【0066】
本発明における「示差走査熱量測定又はＤＳＣ」は、結晶構造の変化や結晶の溶融によって結晶が熱を吸収・放出するときの転移温度を測定するものである。同じ化合物の同じ結晶形の場合、連続分析では、熱転移温度及び融点の誤差は約５℃以内であり、通常は約３℃以内である。ある化合物が特定のＤＳＣピーク又は融点を有すると説明する場合、当該ＤＳＣピーク又は融点±５℃を意味する。「実質的に」という表現も、このような温度の変化を考えたものである。ＤＳＣは、異なる結晶形を識別するための補助的な方法を提供する。異なる転移温度特性から、異なる結晶形態を識別することができる。なお、混合物の場合、そのＤＳＣピーク又は融点はより広範囲に変動することがある。さらに、溶融過程で物質が分解するため、溶融温度は昇温速度に関係する。
【0067】
本発明で使用される「ＦＴラマンスペクトル（ＦＴ－Ｒａｍａｎ）」は、一般には分子の構造や化学結合の研究に用いられるが、化学物質の特定や識別の方法としても利用できる。本発明において、ＦＴラマンスペクトルにより表される分子構造及び結晶形のＦＴ－Ｒａｍａｎピークの誤差範囲は±２ｃｍ－１である。
【発明の効果】
【0068】
従来技術と比較して、本発明は次のような利点を有する。研究によれば、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の結晶形Ａは純度が高く、結晶形の安定性が良好であり、ＨＰＬＣで測定した純度の変化が少なく、化学的安定性が高い。本発明で得られた式（Ｉ）で示される化合物の結晶形Ａは、製造、輸送、貯蔵に関する医薬用の要求を満足でき、製造方法は安定で再現可能・制御可能であり、工業的生産に適する。
【図面の簡単な説明】
【0069】
【実施例】
【0070】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の実施例は本発明の構成を説明するためのものにすぎず、本発明の本質・範囲を限定するものではない。
【0071】
＜実験で使用された装置及び測定条件＞
１．粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ， ＸＲＰＤ）
装置の品番：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｆｏｃｕｓ 粉末Ｘ線回折装置
Ｘ線の詳細：Ｃｕ／Ｋα（λ＝１．５４０５９８Å）
電圧：４０キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０～６０度
走査ステップ：０．０２度
走査速度：１ステップ当たり０．５秒
１．粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ， ＸＲＰＤ）
装置の品番：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｆｏｃｕｓ 粉末Ｘ線回折装置
Ｘ線の詳細：Ｃｕ／Ｋα（λ＝１．５４０５９８Å）
電圧：４０キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０～６０度
走査ステップ：０．０２度
走査速度：１ステップ当たり０．５秒
【0072】
２．ＤＳＣ熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ，ＤＳＣ）
装置の品番：ドイツＮＥＴＺＳＣＨ社製ＤＳＣ ２００Ｆ３ 示差走査熱量測定装置
パージガス：窒素ガス
昇温速度：１０．０Ｋ／ｍｉｎ
温度範囲：３０～２５０℃
装置の品番：ドイツＮＥＴＺＳＣＨ社製ＤＳＣ ２００Ｆ３ 示差走査熱量測定装置
パージガス：窒素ガス
昇温速度：１０．０Ｋ／ｍｉｎ
温度範囲：３０～２５０℃
【0073】
３．ＦＴラマン分光計（ＦＴ－Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，ＦＴ－ＲＭ）
装置の品番：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤＸＲ Ｓｍａｒｔ Ｒａｍａｎ 分光計
スリット：５０μｍ
露光時間：１０ｓ
露光回数：３２回
レーザー：７８０ｎｍ
レーザーエネルギー：１５０ｍｗ
装置の品番：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＤＸＲ Ｓｍａｒｔ Ｒａｍａｎ 分光計
スリット：５０μｍ
露光時間：１０ｓ
露光回数：３２回
レーザー：７８０ｎｍ
レーザーエネルギー：１５０ｍｗ
【0074】
４．高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ，ＨＰＬＣ）
装置の品番：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０（ＤＡＤ） バイナリポンプ付き液体クロマトグラフ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ） Ｃ１８カラム
移動相：
Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ３．０）－メタノール（９０：１０）
Ｂ：メタノール－水（９０：１０）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ カラム温度：３５℃
波長：２１０ｎｍ 注入量：５μｌ
グラジエント条件（体積比）：
装置の品番：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０（ＤＡＤ） バイナリポンプ付き液体クロマトグラフ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ） Ｃ１８カラム
移動相：
Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ３．０）－メタノール（９０：１０）
Ｂ：メタノール－水（９０：１０）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ カラム温度：３５℃
波長：２１０ｎｍ 注入量：５μｌ
グラジエント条件（体積比）：
【0075】
【表1】
【0076】
＜実験で使用された試薬＞
メタノール（分析純度）、アセトン（分析純度）、エタノール（分析純度）、ｎ－ヘキサン（分析純度）（いずれも上海凌峰試薬より購入）
メタノール（分析純度）、アセトン（分析純度）、エタノール（分析純度）、ｎ－ヘキサン（分析純度）（いずれも上海凌峰試薬より購入）
【0077】
（実施例１）式（１）で示される化合物の調製
式（１）で示される化合物は、特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／１０６５９１に記載の方法に従って調製した（実施例１及び実施例５に記載の方法を参照）。
式（１）で示される化合物は、特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／１０６５９１に記載の方法に従って調製した（実施例１及び実施例５に記載の方法を参照）。
【0078】
【化5】
【0079】
（実施例２）結晶形Ａの調製
式（１）で示される化合物１ｇをナスボトルに量り取り、メタノール６０ｍｌを加え、真空度０．０９ＭＰａ及び４０℃の条件下で真空回転蒸発して溶媒を除去し、固体を収集した。次に、６０℃で一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。ＬＣ純度は９７．２％であった。粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、ＤＳＣパターンを図２に示し、ラマンスペクトルを図３に示す。ＤＳＣの昇温過程で、吸熱ピークの開始点は１１６．４℃であり、終了点は１２２．０℃であり、ピーク値は１１９．４℃であった。当該結晶形を結晶形Ａとして定義し、その特徴ピークの位置は下記表１のとおりである。
式（１）で示される化合物１ｇをナスボトルに量り取り、メタノール６０ｍｌを加え、真空度０．０９ＭＰａ及び４０℃の条件下で真空回転蒸発して溶媒を除去し、固体を収集した。次に、６０℃で一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。ＬＣ純度は９７．２％であった。粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、ＤＳＣパターンを図２に示し、ラマンスペクトルを図３に示す。ＤＳＣの昇温過程で、吸熱ピークの開始点は１１６．４℃であり、終了点は１２２．０℃であり、ピーク値は１１９．４℃であった。当該結晶形を結晶形Ａとして定義し、その特徴ピークの位置は下記表１のとおりである。
【0080】
【表2】
【0081】
（実施例３）結晶形Ａの調製
式（１）で示される化合物１ｇをナスボトルに量り取り、アセトン３５ｍｌを加え、真空度０．０９ＭＰａ及び３５℃の条件下で真空回転蒸発して溶媒を除去し、固体を収集した。６０℃で一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
式（１）で示される化合物１ｇをナスボトルに量り取り、アセトン３５ｍｌを加え、真空度０．０９ＭＰａ及び３５℃の条件下で真空回転蒸発して溶媒を除去し、固体を収集した。６０℃で一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
【0082】
（実施例４）結晶形Ａの調製
式（１）で示される化合物１ｇをナスボトルに量り取り、エタノール８０ｍｌ及びｎ－ヘキサン２０ｍｌを加え、真空度０．０９ＭＰａ及び４０℃の条件下で真空回転蒸発して溶媒を除去し、固体を収集した。６０℃で一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
式（１）で示される化合物１ｇをナスボトルに量り取り、エタノール８０ｍｌ及びｎ－ヘキサン２０ｍｌを加え、真空度０．０９ＭＰａ及び４０℃の条件下で真空回転蒸発して溶媒を除去し、固体を収集した。６０℃で一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
【0083】
（実施例５）結晶形Ａの調製
式（１）で示される化合物０．５ｇをアセトン１０ｍｌに加え、還流するように加熱して、溶液が透明になり、加熱を続け、攪拌して還流させた。３０分後に攪拌を停止し、静置して室温まで空冷し、大量の固形物が沈殿した。ろ過してケーキを収集し、６０℃の真空乾燥オーブンで一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
式（１）で示される化合物０．５ｇをアセトン１０ｍｌに加え、還流するように加熱して、溶液が透明になり、加熱を続け、攪拌して還流させた。３０分後に攪拌を停止し、静置して室温まで空冷し、大量の固形物が沈殿した。ろ過してケーキを収集し、６０℃の真空乾燥オーブンで一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
【0084】
（実施例６）結晶形Ａの調製
式（１）で示される化合物０．５ｇをアセトン１２ｍｌ及び水５ｍｌに加え、還流するように加熱して、溶液が透明になり、加熱を続け、攪拌して還流させた。３０分後に攪拌を停止し、静置して室温まで空冷し、大量の固形物が沈殿した。ろ過してケーキを収集し、６０℃の真空乾燥オーブンで一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
式（１）で示される化合物０．５ｇをアセトン１２ｍｌ及び水５ｍｌに加え、還流するように加熱して、溶液が透明になり、加熱を続け、攪拌して還流させた。３０分後に攪拌を停止し、静置して室温まで空冷し、大量の固形物が沈殿した。ろ過してケーキを収集し、６０℃の真空乾燥オーブンで一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
【0085】
（実施例７）結晶形Ａの調製
式（１）で示される化合物０．５ｇを無水エタノール５．０ｍｌに加え、透明な溶液とした。前記透明な溶液に水１００ｍｌを速やかに注ぎ、大量の白い固形物が析出し、懸濁液を静置して沈降させた。ろ過してケーキを収集し、６０℃の真空乾燥オーブンで一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
式（１）で示される化合物０．５ｇを無水エタノール５．０ｍｌに加え、透明な溶液とした。前記透明な溶液に水１００ｍｌを速やかに注ぎ、大量の白い固形物が析出し、懸濁液を静置して沈降させた。ろ過してケーキを収集し、６０℃の真空乾燥オーブンで一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
【0086】
（実施例８）結晶形Ａの調製
式（１）で示される化合物０．５ｇを無水エタノール５．０ｍｌに加え、透明な溶液とした。前記透明な溶液にｎ－ヘキサン１００ｍｌを速やかに注ぎ、大量の白い固形物が析出し、懸濁液を静置して沈降させた。ろ過してケーキを収集し、６０℃の真空乾燥オーブンで一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
式（１）で示される化合物０．５ｇを無水エタノール５．０ｍｌに加え、透明な溶液とした。前記透明な溶液にｎ－ヘキサン１００ｍｌを速やかに注ぎ、大量の白い固形物が析出し、懸濁液を静置して沈降させた。ろ過してケーキを収集し、６０℃の真空乾燥オーブンで一晩乾燥させることで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ａであった。
【0087】
（実施例９）結晶形Ｂの調製
式（１）で示される化合物約５００ｍｇを小さいビーカーに量り取り、該小さいビーカーを１２０℃の真空乾燥オーブンに入れ、試料が完全に溶融すると、該小さいビーカーを取り出して６０℃の条件下に速やかに移して急冷し、完全に結晶化するまで６０℃の条件下で８時間維持することで、最終生成物を得た。ＬＣ純度は９６．７％であった。粉末Ｘ線回折パターンを図４に示し、ＤＳＣパターンを図５に示し、ラマンスペクトルを図６に示す。ＤＳＣの昇温過程で、吸熱ピーク２本及び放熱ピーク１本が現れた。一つ目の吸熱ピークの値は１０１．６℃であった。二つ目の吸熱ピークは開始点が１１６．２℃であり、終了点が１２０．６℃であり、ピーク値が１１９．０℃であった。放熱ピークの値は１０４．７℃であった。当該結晶形を結晶形Ｂとして定義し、その特徴ピークの位置は表２のとおりである。
式（１）で示される化合物約５００ｍｇを小さいビーカーに量り取り、該小さいビーカーを１２０℃の真空乾燥オーブンに入れ、試料が完全に溶融すると、該小さいビーカーを取り出して６０℃の条件下に速やかに移して急冷し、完全に結晶化するまで６０℃の条件下で８時間維持することで、最終生成物を得た。ＬＣ純度は９６．７％であった。粉末Ｘ線回折パターンを図４に示し、ＤＳＣパターンを図５に示し、ラマンスペクトルを図６に示す。ＤＳＣの昇温過程で、吸熱ピーク２本及び放熱ピーク１本が現れた。一つ目の吸熱ピークの値は１０１．６℃であった。二つ目の吸熱ピークは開始点が１１６．２℃であり、終了点が１２０．６℃であり、ピーク値が１１９．０℃であった。放熱ピークの値は１０４．７℃であった。当該結晶形を結晶形Ｂとして定義し、その特徴ピークの位置は表２のとおりである。
【0088】
【表3】
【0089】
（実施例１０）結晶形Ｂの調製
式（１）で示される化合物約５００ｍｇを小さいビーカーに量り取り、該小さいビーカーを１２０℃の真空乾燥オーブンに入れ、試料が完全に溶融すると、該小さいビーカーを取り出して室温下（約２５℃）に移し、完全に結晶化するまで室温下で４８時間維持することで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ｂであった。
式（１）で示される化合物約５００ｍｇを小さいビーカーに量り取り、該小さいビーカーを１２０℃の真空乾燥オーブンに入れ、試料が完全に溶融すると、該小さいビーカーを取り出して室温下（約２５℃）に移し、完全に結晶化するまで室温下で４８時間維持することで、最終生成物を得た。この生成物を粉末Ｘ線回折法で確認した結果、結晶形Ｂであった。
【0090】
（実施例１１）結晶形の安定性
＜実験方法＞
中国薬典２０１５年版四部通則９００１「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」（中国薬典第４部第３５４頁）に基づき、結晶形Ａ及び結晶形Ｂについてそれぞれ、高湿（Ｒ．Ｈ．９２．５％）、高温（６０℃）及び光（４５００±５００ｌｘ）の条件下での安定性影響要因試験を行い、５日目、１０日目にサンプリングしてＰＸＲＤ（多結晶Ｘ線回折）測定を行うとともに、ＨＰＬＣ含有量（ｗ／ｗ、％）測定を行い、０日目の結果と比較した。
＜実験方法＞
中国薬典２０１５年版四部通則９００１「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」（中国薬典第４部第３５４頁）に基づき、結晶形Ａ及び結晶形Ｂについてそれぞれ、高湿（Ｒ．Ｈ．９２．５％）、高温（６０℃）及び光（４５００±５００ｌｘ）の条件下での安定性影響要因試験を行い、５日目、１０日目にサンプリングしてＰＸＲＤ（多結晶Ｘ線回折）測定を行うとともに、ＨＰＬＣ含有量（ｗ／ｗ、％）測定を行い、０日目の結果と比較した。
【0091】
【表4】
【0092】
＜実験結果＞
表３のデータから明らかなように、結晶形Ａは、高湿下で１０日、高温下で１０日及び光条件下で１０日保存した結果、いずれも結晶形態が安定して維持され、化学的特性も安定であり、０日目と比較してほとんど変化がなく、含有量がいずれも９７．０％以上であった。
表３のデータから明らかなように、結晶形Ａは、高湿下で１０日、高温下で１０日及び光条件下で１０日保存した結果、いずれも結晶形態が安定して維持され、化学的特性も安定であり、０日目と比較してほとんど変化がなく、含有量がいずれも９７．０％以上であった。
【0093】
結晶形Ｂは、高湿下で１０日、高温下で１０日及び光条件下で１０日保存した結果、結晶形態が安定して維持されず、結晶形Ａへと変わったが、化学的特性が安定であり、含有量も０日目と比較して変化がなく、いずれも９６．０％以上であった。
このように、結晶形Ａは結晶形Ｂより安定性に優れることが分かった。
このように、結晶形Ａは結晶形Ｂより安定性に優れることが分かった。
【0094】
（実施例１２）結晶形の機械的応力に関する考察
＜実験方法＞
ボールミルのメノウ乳鉢に結晶形Ａの試料及び結晶形Ｂの試料約１０００ｍｇを量り取り、ボールミルを回転速度４００ｒ／ｍｉｎで３０分ごとに１５分間停止するように設定し、ボールミルによる処理開始から３０ｍｉｎ、４ｈ、６ｈ後にそれぞれサンプリングして、ＰＸＲＤ測定を行い、結晶形の変化を確認した。このような実験を２回行い、実験結果を表４に示す。
＜実験方法＞
ボールミルのメノウ乳鉢に結晶形Ａの試料及び結晶形Ｂの試料約１０００ｍｇを量り取り、ボールミルを回転速度４００ｒ／ｍｉｎで３０分ごとに１５分間停止するように設定し、ボールミルによる処理開始から３０ｍｉｎ、４ｈ、６ｈ後にそれぞれサンプリングして、ＰＸＲＤ測定を行い、結晶形の変化を確認した。このような実験を２回行い、実験結果を表４に示す。
【0095】
【表5】
【0096】
（実施例１３）結晶形Ａ及び結晶形Ｂの薬物動態に関する考察
本実施例は、ビーグル犬における本発明の結晶形Ａ、結晶形Ｂの薬物動態に関する比較研究を提供する。
本実施例は、ビーグル犬における本発明の結晶形Ａ、結晶形Ｂの薬物動態に関する比較研究を提供する。
【0097】
＜被験物質＞
新たに調製した結晶形Ａ、結晶形Ｂ（結晶形Ａは実施例１に記載の方法で調製し、結晶形Ｂは実施例９に記載の方法で調製した。結晶形ＡのＬＣ純度は９７．０％であり、結晶形ＢのＬＣ純度は９６．９％であった。）
新たに調製した結晶形Ａ、結晶形Ｂ（結晶形Ａは実施例１に記載の方法で調製し、結晶形Ｂは実施例９に記載の方法で調製した。結晶形ＡのＬＣ純度は９７．０％であり、結晶形ＢのＬＣ純度は９６．９％であった。）
【0098】
＜実験動物＞
上海交通大学農学部教育実験場から提供された実験用ビーグル犬１２匹は、雄雌半々で、体重１１．０～１４．１ｋｇであり、１匹１ケージで飼育した。給餌量は動物の体重や動物の飼料摂取量に応じて適宜調整し、水の摂取は自由とした。１２／１２時間の明暗サイクル、温度２３±１℃（一定）、湿度５０～６０％の環境で飼育した。投与前に、実験動物を一晩絶食させた。
上海交通大学農学部教育実験場から提供された実験用ビーグル犬１２匹は、雄雌半々で、体重１１．０～１４．１ｋｇであり、１匹１ケージで飼育した。給餌量は動物の体重や動物の飼料摂取量に応じて適宜調整し、水の摂取は自由とした。１２／１２時間の明暗サイクル、温度２３±１℃（一定）、湿度５０～６０％の環境で飼育した。投与前に、実験動物を一晩絶食させた。
【0099】
＜実験装置及び材料＞
高速液体クロマトグラフィーＷａｔｅｒｓ２６９０、エレクトロスプレー質量分析計（ＥＳＩ）ＭｉｃｒｏＭａｓｓＺＭＤ４００、高速冷蔵遠心分離機Ｂｅｃｋｍａｎ、遠心分離機Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ。
高速液体クロマトグラフィーＷａｔｅｒｓ２６９０、エレクトロスプレー質量分析計（ＥＳＩ）ＭｉｃｒｏＭａｓｓＺＭＤ４００、高速冷蔵遠心分離機Ｂｅｃｋｍａｎ、遠心分離機Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ。
【0100】
＜被験物質のカプセルの準備＞
新たに調製した結晶形Ａ、結晶形Ｂをそれぞれカプセルシェル（市販）に注ぎ、実験的使用のために室温で乾燥した場所に保存した。
新たに調製した結晶形Ａ、結晶形Ｂをそれぞれカプセルシェル（市販）に注ぎ、実験的使用のために室温で乾燥した場所に保存した。
【0101】
＜実験方法＞
［グループ分け方法］
ビーグル犬は体重に応じて、結晶形Ａグループ（ｎ＝６、雄雌半々）、結晶形Ｂグループ（ｎ＝６、雄雌半々）とランダムにグループ分けした。
［グループ分け方法］
ビーグル犬は体重に応じて、結晶形Ａグループ（ｎ＝６、雄雌半々）、結晶形Ｂグループ（ｎ＝６、雄雌半々）とランダムにグループ分けした。
【0102】
［投与方法］
投与当日に動物の体重を測定し、動物の体重に応じて投与量を決定した。上記のとおりグループ分けしたビーグル犬に対し、下記の表５に示す方法で投与をした。
投与当日に動物の体重を測定し、動物の体重に応じて投与量を決定した。上記のとおりグループ分けしたビーグル犬に対し、下記の表５に示す方法で投与をした。
【0103】
【表6】
【0104】
＜試料の採取及び処理＞
投与後０．０８３０、０．２５０、０．５００、１．００、２．００、４．００、８．００、２４．００時間の採血時点で、橈側皮静脈から１ｍＬの全血を採取した。血液試料を採取した後、直ちにヘパリンナトリウム（２０μＬ、１０００ＩＵ）抗凝固剤を含むラベルの付いた遠心分離管に移し、遠心分離管を数回穏やかに反転させた。その後、遠心分離処理（１，５００ｇ、１０分間、４℃）を行って血漿を取った。
投与後０．０８３０、０．２５０、０．５００、１．００、２．００、４．００、８．００、２４．００時間の採血時点で、橈側皮静脈から１ｍＬの全血を採取した。血液試料を採取した後、直ちにヘパリンナトリウム（２０μＬ、１０００ＩＵ）抗凝固剤を含むラベルの付いた遠心分離管に移し、遠心分離管を数回穏やかに反転させた。その後、遠心分離処理（１，５００ｇ、１０分間、４℃）を行って血漿を取った。
【0105】
［試料の分析］
分析方法として、液体クロマトグラフィータンデムトリプル四重極質量分析（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）で操作を行った。犬血漿中の式（１）で示される化合物の定量下限（ＬＬＯＱ）は２．０ｎｇ／ｍＬであり、定量上限（ＵＬＯＱ）は１０００ｎｇ／ｍＬであった。
分析方法として、液体クロマトグラフィータンデムトリプル四重極質量分析（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）で操作を行った。犬血漿中の式（１）で示される化合物の定量下限（ＬＬＯＱ）は２．０ｎｇ／ｍＬであり、定量上限（ＵＬＯＱ）は１０００ｎｇ／ｍＬであった。
【0106】
［データの分析］
薬物動態ソフトウェア ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ６．２．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いて、血管外投与の非線形コンパートメントモデル（ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ）により結晶形Ａ及び結晶形Ｂの血漿中薬物濃度データを処理した。血漿中濃度－時間曲線からピーク濃度（Ｃｍａｘ）及びピーク時間（Ｔｍａｘ）を求めた。対数線形台形法（Ｇａｂｒｉｅｌｓｓｏｎ Ｊ， Ｗｅｉｎｅｒ Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｄａｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ：ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｍ］．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００１、第１４１－１４６頁参照）により、消失半減期（Ｔ１／２）、時間ゼロから無限大まで推定された平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｉｎｆ）、時間ゼロから濃度検出可能な最終時点までの平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｌａｓｔ）、時間ゼロから濃度検出可能な最終時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、時間ゼロから無限大まで推定された血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）を求めた。
薬物動態ソフトウェア ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ６．２．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いて、血管外投与の非線形コンパートメントモデル（ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ）により結晶形Ａ及び結晶形Ｂの血漿中薬物濃度データを処理した。血漿中濃度－時間曲線からピーク濃度（Ｃｍａｘ）及びピーク時間（Ｔｍａｘ）を求めた。対数線形台形法（Ｇａｂｒｉｅｌｓｓｏｎ Ｊ， Ｗｅｉｎｅｒ Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｄａｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ：ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｍ］．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００１、第１４１－１４６頁参照）により、消失半減期（Ｔ１／２）、時間ゼロから無限大まで推定された平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｉｎｆ）、時間ゼロから濃度検出可能な最終時点までの平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｌａｓｔ）、時間ゼロから濃度検出可能な最終時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、時間ゼロから無限大まで推定された血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）を求めた。
【0107】
本実験において、全ての採血時点の実際の採血時間と、実験プロトコルで指定された採血時間との誤差は所定の範囲内であるため、理論的な採血時間を用いて薬物動態パラメータを計算した。
【0108】
実験データを平均数（Ｍｅａｎ）±標準偏差（Ｓ．Ｄ．）で示す。ソフトウェア Ｅｘｃｅｌのｔ検定により統計的比較を行った。各結晶形の投与グループ間で関連データの分析比較を行い、有意な統計的差異があるかを確認した。なお、「＊」はＰ＜０．０５であり、結晶形Ａはそれぞれ結晶形Ｂと比較して有意な差異を有することを表す。実験結果の詳細を表６に示す。
【0109】
【表7】
【0110】
下記の式により相対的な生物学的利用能を求めた。
【0111】
【数1】
【0112】
計算した結果、結晶形Ｂに対する結晶形Ａの生物学的利用能は１３７％であり、生物学的利用能について、結晶形Ａは結晶形Ｂより遥かに優れることが分かった。
【0113】
表６の実験結果から明らかなように、結晶形Ａは結晶形Ｂに比べて薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０－ｌａｓｔ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ）が明らかに高く、有意な統計的差異（Ｐ＜０．０５）があった。つまり、結晶形Ｂと比較して、結晶形Ａは、原薬として用いられる場合、薬物の生物学的利用能を高め、薬物の作用時間を延長させ、臨床応用時に投与回数を減らし、投与コストを削減することができ、医薬製剤の観点から好適な結晶形であることが分かった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【手続補正書】
【提出日】2021-06-07
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0040】
一実施形態において、前記結晶形Ｂは、３０８２．３±２ｃｍ－１、２９２７．６±２ｃｍ－１、１６１０．１±２ｃｍ－１、１５１５．８±２ｃｍ－１、１４４６．４±２ｃｍ－１、１３５２．６±２ｃｍ－１、１２６１．２±２ｃｍ－１、１１７１．５±２ｃｍ－１、９１４．４±２ｃｍ－１、７０９．７±２ｃｍ－１、３０７．０±２ｃｍ－１、２５７．６±２ｃｍ－１に、ラマンスペクトルの特徴ピークを示す。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0095】
【表5】
【手続補正3】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項10】
精神疾患、好ましくは統合失調症である精神疾患、の治療及び／又は予防のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】