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特表2022-511947１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-01
(54)【発明の名称】１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07D 405/14 20060101AFI20220125BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20220125BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220125BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20220125BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20220125BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14 CSP
A61K31/4439
A61P43/00 111
A61P37/08
A61P17/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021533235
(86)(22)【出願日】2019-12-12
(85)【翻訳文提出日】2021-08-05
(86)【国際出願番号】 EP2019084898
(87)【国際公開番号】W WO2020120679
(87)【国際公開日】2020-06-18
(31)【優先権主張番号】18212191.3
(32)【優先日】2018-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】510000976
【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】チャセイン，クリストフ・ピエール・アラン
(72)【発明者】
【氏名】ジン，シャオリン
(72)【発明者】
【氏名】ペトロヴァ，ロシツァ・イオダノヴァ
(72)【発明者】
【氏名】バルソロナ，リチャード・ジェー
(72)【発明者】
【氏名】コーダン，ロレンソ
(72)【発明者】
【氏名】クリエーター，エドワード
(72)【発明者】
【氏名】グッドイヤー，エイドリアン
(72)【発明者】
【氏名】シモンズ，ジョナサン
(72)【発明者】
【氏名】シュヴァイゼル，タニア
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB02
4C063CC78
4C063DD22
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC36
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086ZA89
4C086ZB13
4C086ZC20
(57)【要約】
本願は、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態及びそれの製造方法に関するものである。その化合物は、アトピー性皮膚炎などのＪＡＫ介在疾患若しくは症状の治療に有用である。
【化１】
【図１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の特徴：６．９、１３．９、１７．８、１９．６、２０．４、２０．９、２４．７、２５．０、２６．６及び２９．１からなる群から選択される゜２θ（±０．２）での少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
３０．６１、３２．６０、５３．４０、５９．５９、６７．２１、７１．９３、８８．５０、９６．３５、１０４．４７、１２０．３９、１２１．９５、１３１．４５、１５３．３１、１６１．４１、１６３．３６及び１６６．７０ｐｐｍからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有する炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム、
又は
約２５７℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム
のうちの少なくとも一つを有する、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態（形態１）。
【請求項2】
実質的に図１に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項3】
実質的に図２に示した炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項4】
実質的に図３に示した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項5】
次の特徴：７．３、１２．６、１２．９、１３．１、１６．２、１７．４、２１．８、２７．８及び２８．４からなる群から選択される°２θ（±０．２）での少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトラム；
２９．８０、３０．５２、５４．３５、６０．６７、６５．４５、７０．６２、８９．０８、９２．５２、１０２．１７、１２１．９６、１２３．４８、１３１．０５、１５２．２１、１６３．４６、１６４．５３及び１６８．４０ｐｐｍからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有する炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム；又は
開始温度約２７℃を有する第１の吸熱ピーク及び約２５４℃での第２の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム
のうちの少なくとも一つを有する、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶水和物形態。
【請求項6】
実質的に図７に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトラムを有する、請求項５に記載の結晶水和物形態。
【請求項7】
実質的に図８に示した炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムを有する、請求項５に記載の結晶水和物形態。
【請求項8】
実質的に図９に示した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項５に記載の結晶水和物形態。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか１項に記載の結晶形態及び医薬賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項10】
前記結晶形態が実質的に精製されている、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
哺乳動物におけるＪＡＫが介在する疾患若しくは症状の治療若しくは予防方法であって、請求項９～１０のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項12】
前記ＪＡＫが介在する疾患若しくは症状がアトピー性皮膚炎である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド及び溶媒の溶液から当該結晶形態を析出させることを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の結晶形態の製造方法であって；ここで、前記溶液は、還流温度で加熱され、次に冷却される方法。
【請求項14】
前記溶媒が、メタノール、ＤＭＡｃ、トルエン、キシレン、酢酸エチル又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記還流温度が約６０℃～約７０℃であり、そして、前記溶液は、約２５℃より低い温度まで冷却される、請求項１３～１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
ＷＯ２０１８／１０８９６９には、選択的ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であり、従ってアトピー性皮膚炎、関節炎及びがんのようなＪＡＫ介在疾患の治療に有用な式Ｉの化合物が開示されている。具体的には、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）が開示されている。
【化1】
【0002】
この参考文献は、上記化合物が黄色固体として製造されたことも開示している。
【0003】
ＷＯ２０１３／０４１０４２には、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及びがんの治療において有用なヤヌスキナーゼ阻害剤としてピラゾールカルボキサミドが開示されている。この開示の化合物は、下記式のものである。
【化2】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】ＷＯ２０１８／１０８９６９
【特許文献2】ＷＯ２０１３／０４１０４２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
次の特徴の少なくとも一つを有する１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態（形態１）：
６．９、１３．９、１７．８、１９．６、２０．４、２０．９、２４．７、２５．０、２６．６及び２９．１゜２θ（±０．２）からなる群から選択される少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
３０．６１、３２．６０、５３．４０、５９．５９、６７．２１、７１．９３、８８．５０、９６．３５、１０４．４７、１２０．３９、１２１．９５、１３１．４５、１５３．３１、１６１．４１、１６３．３６及び１６６．７０ｐｐｍのシグナルからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有する炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム、又は
約２５７（±１）℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。
６．９、１３．９、１７．８、１９．６、２０．４、２０．９、２４．７、２５．０、２６．６及び２９．１゜２θ（±０．２）からなる群から選択される少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
３０．６１、３２．６０、５３．４０、５９．５９、６７．２１、７１．９３、８８．５０、９６．３５、１０４．４７、１２０．３９、１２１．９５、１３１．４５、１５３．３１、１６１．４１、１６３．３６及び１６６．７０ｐｐｍのシグナルからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有する炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム、又は
約２５７（±１）℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図1】結晶形態１の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図2】結晶形態１の炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムである。星印で標識したピークは、回転サイドバンドに相当する。
【図3】結晶形態１の典型的なＤＳＣサーモグラムである。
【図4】結晶形態２の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図5】結晶形態２の炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムである。星印で標識したピークは、回転サイドバンドに相当する。
【図6】結晶形態２の典型的なＤＳＣサーモグラムである。
【図7】結晶水和物形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図8】結晶水和物形態の炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムである。星印で標識したピークは、回転サイドバンドに相当する。
【図9】結晶水和物形態の典型的なＤＳＣサーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【0007】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドは、３種類の結晶形態である形態１及び形態２並びに水和物で存在することが見いだされている。
【0008】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態１及び形態２は、モノトロピー的に関連している。形態１は、全ての温度で熱力学的に最も安定な形態である。
【0009】
形態１多形結晶には、形態２多形結晶に勝るいくつかの利点がある。最初に、それは熱力学的に最も安定な形態である。さらに、形態１は、高湿度条件下で水和物に変換されるリスクが低い。
【0010】
本発明の１実施形態は、次の特徴：
６．９、１３．９、１７．８、１９．６、２０．４、２０．９、２４．７、２５．０、２６．６及び２９．１からなる群から選択される゜２θ（±０．２）での少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
３０．６１、３２．６０、５３．４０、５９．５９、６７．２１、７１．９３、８８．５０、９６．３５、１０４．４７、１２０．３９、１２１．９５、１３１．４５、１５３．３１、１６１．４１、１６３．３６、及び１６６．７０ｐｐｍのシグナルからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有する炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム；又は
約２５７（±１）℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム
のうちの少なくとも一つを有する、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の結晶形態（形態１）である。
６．９、１３．９、１７．８、１９．６、２０．４、２０．９、２４．７、２５．０、２６．６及び２９．１からなる群から選択される゜２θ（±０．２）での少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
３０．６１、３２．６０、５３．４０、５９．５９、６７．２１、７１．９３、８８．５０、９６．３５、１０４．４７、１２０．３９、１２１．９５、１３１．４５、１５３．３１、１６１．４１、１６３．３６、及び１６６．７０ｐｐｍのシグナルからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有する炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム；又は
約２５７（±１）℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム
のうちの少なくとも一つを有する、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の結晶形態（形態１）である。
【0011】
１実施形態において、結晶形態１は、６．７、１３．９及び１９．９゜２θ（±０．２）でのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0012】
１実施形態において、結晶形態１は、５．０の゜２θ（±０．２）でのピーク、２０．４及び２０．９の二重項ピーク、及び２２．２及び２２．６の二重項ピークをさらに含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0013】
１実施形態において、結晶形態１は、２４．７、２６．６及び２９．１゜２θ（±０．２）でのピークセットをさらに含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0014】
１実施形態において、結晶形態１は、実質的に図１に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0015】
１実施形態において、結晶形態１は、実質的に図２に示した炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムを有する。
【0016】
１実施形態において、結晶形態１は、実質的に図３に示した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
【0017】
本発明の別の実施形態は、次の特徴：
６．３、７．９、１２．７、１４．９、１５．１、１６．９及び１７．１からなる群から選択される゜２θ（±０．２）での少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
２９．３９、３０．６７、３２．０６、５２．４０、５４．８０、５９．９２、６５．５７、６７．６４、７１．０１、７２．３０、８８．５２、９２．３３、９３．０２、１０３．９６、１２１．３２、１２２．７９、１３０．８５、１５２．１０、１６２．１６、１６３．０５、１６４．４５及び１６８．１２ｐｐｍのシグナルからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有する炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム；又は
約２５２（±２）℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム
のうちの少なくとも一つを有する、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の結晶形態（形態２）である。
６．３、７．９、１２．７、１４．９、１５．１、１６．９及び１７．１からなる群から選択される゜２θ（±０．２）での少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
２９．３９、３０．６７、３２．０６、５２．４０、５４．８０、５９．９２、６５．５７、６７．６４、７１．０１、７２．３０、８８．５２、９２．３３、９３．０２、１０３．９６、１２１．３２、１２２．７９、１３０．８５、１５２．１０、１６２．１６、１６３．０５、１６４．４５及び１６８．１２ｐｐｍのシグナルからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有する炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム；又は
約２５２（±２）℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム
のうちの少なくとも一つを有する、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の結晶形態（形態２）である。
【0018】
１実施形態において、結晶形態２は、６．３、７．９及び１２．７の゜２θ（±０．２）でのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0019】
１実施形態において、結晶形態２は、１４．９及び１５．１の゜２θ（±０．２）二重項ピーク及び１６．９及び１７．１の二重項ピークでのピークをさらに含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0020】
１実施形態において、結晶形態２は、実質的に図４に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0021】
１実施形態において、結晶形態２は、実質的に図５に示した炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムを有する。
【0022】
１実施形態において、結晶形態２は、実質的に図６に示した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
【0023】
本発明の別の実施形態は、次の特徴：
７．３、１２．６、１２．９、１３．１、１６．２、１７．４、２１．８、２７．８及び２８．４の゜２θ（±０．２）でのピークからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
２９．８０、３０．５２、５４．３５、６０．６７、６５．４５、７０．６２、８９．０８、９２．５２、１０２．１７、１２１．９６、１２３．４８、１３１．０５、１５２．２１、１６３．４６、１６４．５３及び１６８．４０ｐｐｍのシグナルからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有する炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム；又は
約２７℃の開始温度を有する第１の吸熱ピーク及び約２５４（±２）℃の第２の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム
のうちの少なくとも一つを有する、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の結晶水和物形態である。
７．３、１２．６、１２．９、１３．１、１６．２、１７．４、２１．８、２７．８及び２８．４の゜２θ（±０．２）でのピークからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
２９．８０、３０．５２、５４．３５、６０．６７、６５．４５、７０．６２、８９．０８、９２．５２、１０２．１７、１２１．９６、１２３．４８、１３１．０５、１５２．２１、１６３．４６、１６４．５３及び１６８．４０ｐｐｍのシグナルからなる群から選択される少なくとも一つのピークを有する炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム；又は
約２７℃の開始温度を有する第１の吸熱ピーク及び約２５４（±２）℃の第２の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム
のうちの少なくとも一つを有する、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の結晶水和物形態である。
【0024】
１実施形態において、前記結晶水和物形態は、７．３の゜２θ（±０．２）でのピーク、１２．６、１２．９及び１３．１の三重項及び１７．４のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0025】
１実施形態において、前記結晶水和物形態は、１６．２、２１．８、２７．８及び２８．４の゜２θ（±０．２）でのピークをさらに含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0026】
１実施形態において、前記結晶水和物形態は、実質的に図７に示したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0027】
１実施形態において、前記結晶水和物形態は、実質的に図８に示した炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムを有する。
【0028】
１実施形態において、前記結晶水和物形態は、実質的に図９に示した示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
【0029】
別の実施形態は、上記結晶形態のいずれか一つ及び医薬賦形剤を含む医薬組成物である。
【0030】
医薬組成物の実施形態は、前記結晶形態が実質的に精製されている。
【0031】
別の実施形態は、哺乳動物におけるＪＡＫが介在する疾患若しくは症状の治療若しくは予防方法であって、上記組成物のいずれか一つを投与することを含む方法である。
【0032】
１実施形態において、前記ＪＡＫが介在する疾患若しくは症状は、アトピー性皮膚炎である。
【0033】
別の実施形態は、請求項１～１２のいずれか１項の結晶形態の製造方法であって、前記結晶形態を溶液から沈殿させること、又は１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）のスラリーを加熱することのいずれか、及び、任意に、得られた混合物に所望の形態のシードをシード添加することでその所望の形態の形成を誘発することを含む方法である。
【0034】
１実施形態において、溶媒又は溶媒混合物は、メタノール、ＤＭＡｃ、トルエン、キシレン及び酢酸エチル又はそれらの混合物からなる群から選択される。
【0035】
上記方法の１実施形態において、ある量の結晶形態シードを溶液又はスラリーに加える。別の実施形態において、シードの量は、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）の重量の約０．１％～約１０．０％、好ましくは約１．０～約５．０％である。
【0036】
上記方法の１実施形態において、溶液又はスラリーは、加熱還流される。別の実施形態において、溶媒は、少量ずつ加えられる。
【0037】
上記方法の１実施形態において、還流温度は約６０℃～約７０℃であり、そして、溶液は、約２５℃より低い温度に冷却される。
【0038】
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ又はＤＭＡ）は、溶媒として一般に使用される式ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２の有機化合物である。
【0039】
結晶水和物は、非水和結晶形態より含水製剤中で安定であるという利点を有することが予想される。
【0040】
本明細書で使用される「実質的に～に示した」という用語は、本明細書において描かれたものと同一ではないが、当業者が考えた場合に実験誤差の範囲内であり得る、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトラム、炭素－１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム、又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを指す。当業者であれば、Ｘ線粉末回折スペクトラムが、図１のスペクトラムに含まれるピークの±０．２゜２θに入るピークを含み得ること、図３に描かれた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムが描かれているものの±３℃での吸熱を含み得ることは理解するであろう。
【0041】
本明細書で使用される場合、「実質的に精製された」という用語は、少なくとも純度９０％の化合物の結晶形態を指す。別の実施形態において、「実質的に精製された」は、少なくとも純度９５％、９９％又は９９．９％である化合物の結晶形態を指す。
【実施例】
【0042】
形態１及び２及び水和物形態のサンプルを、下記の方法に従って調製した。
【0043】
実施例１－形態１
１Ａ
１６０リットルのガラスライニング容器に１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（３．７２ｋｇ、１０．３２ｍｏｌ）及びメタノール（８０．８リットル）を入れた。内容物を加熱還流し（６５℃）、真正の１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド形態１シード（１０９ｇ、３０２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．９リットル）中スラリーとして入れた。形態１シードは、還流メタノール（３０体積）中のスラリー対スラリー移動を介して得た。その混合物を２７５ｒｐｍで攪拌し、１４．５時間熟成させた。スラリーを１２時間かけて６５℃から２０℃まで冷却し、次に２０℃で６時間熟成させた。
１Ａ
１６０リットルのガラスライニング容器に１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（３．７２ｋｇ、１０．３２ｍｏｌ）及びメタノール（８０．８リットル）を入れた。内容物を加熱還流し（６５℃）、真正の１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド形態１シード（１０９ｇ、３０２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．９リットル）中スラリーとして入れた。形態１シードは、還流メタノール（３０体積）中のスラリー対スラリー移動を介して得た。その混合物を２７５ｒｐｍで攪拌し、１４．５時間熟成させた。スラリーを１２時間かけて６５℃から２０℃まで冷却し、次に２０℃で６時間熟成させた。
【0044】
バッチを濾過し、湿ケーキをメタノール（５．４リットル）で洗浄した。固体を窒素を流しながら真空乾燥機中、４０℃で２３時間乾燥させた。次に、取得物をコミル（Ｃｏ－Ｍｉｌｌ）に通して塊を破砕し、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド形態１（２．２１ｋｇ、６．１４ｍｏｌ）を白色粉末として得た。
【0045】
１Ｂ
粗ＡＰＩ（１５０ｇ）を精製し、水和物として得た。次に、その水和物を、５％形態１シードとともに１４時間にわたり還流メタノール中で攪拌した。スラリーを還流下にＸＲＰＤ用にサンプリングしたところ、少量の形態２（＜５％）が存在することが示された。そのスラリーを冷却して２０℃とし、ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ湿式ミルを用いて５２００ｒｐｍで３０分間湿式粉砕した。次に、それを還流に戻してさらに１６時間経過させた。
粗ＡＰＩ（１５０ｇ）を精製し、水和物として得た。次に、その水和物を、５％形態１シードとともに１４時間にわたり還流メタノール中で攪拌した。スラリーを還流下にＸＲＰＤ用にサンプリングしたところ、少量の形態２（＜５％）が存在することが示された。そのスラリーを冷却して２０℃とし、ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ湿式ミルを用いて５２００ｒｐｍで３０分間湿式粉砕した。次に、それを還流に戻してさらに１６時間経過させた。
【0046】
還流下でのサンプリング後、ＸＲＰＤによって、かなりレベルは低下しているが、形態２がまだ存在していることが示された。そこで、スラリーを冷却して２０℃とし、５２００ｒｐｍで３０分間にわたり再度湿式粉砕した。次に、それを還流に戻してさらに１６時間経過させた。
【0047】
この時のＸＲＰＤにより、取得物が１００％形態１であることが示された。スラリーを１２時間かけて冷却して２０℃とし、２０℃で６時間熟成させた。その取得物が形態１であることを再度確認してから、濾過及び乾燥を行った。形態１ ＡＰＩ合計１０９ｇを、オフホワイト粉末として得た（アッセイに関して補正して回収率８２％）。
【0048】
１Ｃ
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（５２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１７０ｍＬ）及びメタノール（５２ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを、４００ｒｐｍで５～１０分間にわたり２０～２５℃の温度で攪拌した。混合物を加熱して６０℃とした。温度が５２℃に達した時点で、混合物は透明になり、溶液となった。追加のメタノール（６１ｍＬ）を溶液に加え、それをさらに６０℃で５～１０分間攪拌した。１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの形態１のシード（２６０ｍｇ又は０．５％の合計ａｐｉ）を加えたところ、直ちにスラリーが生成した。攪拌を５００ｒｐｍまで高め、メタノール（６６１ｍＬ）を１０時間かけて加えた。得られたスラリーを６０℃で熟成させ、次に５時間かけて冷却して０℃とした。スラリーを６０分間粉砕し、０℃で２時間熟成させ、濾過した。単離された生成物をメタノールで洗浄し（１６０ｍＬで２回）、次いで、室温で２時間にわたり真空乾燥し、次に５０℃の真空乾燥機で１６時間乾燥させた。形態１結晶４６．６ｇを得た。
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド（５２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１７０ｍＬ）及びメタノール（５２ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを、４００ｒｐｍで５～１０分間にわたり２０～２５℃の温度で攪拌した。混合物を加熱して６０℃とした。温度が５２℃に達した時点で、混合物は透明になり、溶液となった。追加のメタノール（６１ｍＬ）を溶液に加え、それをさらに６０℃で５～１０分間攪拌した。１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミドの形態１のシード（２６０ｍｇ又は０．５％の合計ａｐｉ）を加えたところ、直ちにスラリーが生成した。攪拌を５００ｒｐｍまで高め、メタノール（６６１ｍＬ）を１０時間かけて加えた。得られたスラリーを６０℃で熟成させ、次に５時間かけて冷却して０℃とした。スラリーを６０分間粉砕し、０℃で２時間熟成させ、濾過した。単離された生成物をメタノールで洗浄し（１６０ｍＬで２回）、次いで、室温で２時間にわたり真空乾燥し、次に５０℃の真空乾燥機で１６時間乾燥させた。形態１結晶４６．６ｇを得た。
【0049】
実施例２－形態２
ＷＯ２０１８／１０８９６９に記載の方法に従って、形態２を得た。
ＷＯ２０１８／１０８９６９に記載の方法に従って、形態２を得た。
【0050】
実施例３－水和物
３Ａ
形態２（０．２ｇ）を、室温で１４日間にわたり水（１０ｍＬ）中でスラリー化した。次に、その懸濁液を濾過し、環境条件で真空乾燥した（０．１８ｇを単離）。ＰＸＲＤにより、水和物生成が確認された。
３Ａ
形態２（０．２ｇ）を、室温で１４日間にわたり水（１０ｍＬ）中でスラリー化した。次に、その懸濁液を濾過し、環境条件で真空乾燥した（０．１８ｇを単離）。ＰＸＲＤにより、水和物生成が確認された。
【0051】
３Ｂ
形態２（０．１ｇ）を、室温で１日間にわたり、７０／３０（体積比）ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中でスラリー化した。次に、懸濁液を濾過し、環境条件で真空乾燥した（Ｘｇを単離）。ＰＸＲＤにより、水和物生成が確認された。
形態２（０．１ｇ）を、室温で１日間にわたり、７０／３０（体積比）ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中でスラリー化した。次に、懸濁液を濾過し、環境条件で真空乾燥した（Ｘｇを単離）。ＰＸＲＤにより、水和物生成が確認された。
【0052】
形態１及び２及び水和物のこれらのサンプルのそれぞれについて、下記の方法に従って特性決定を行った。
【0053】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折試験は、分子構造、結晶性及び多形性の特性決定を行うのに広く使用されている。形態１及び形態２及び水和物のＸ線粉末回折パターンを、反射モードのＬＹＮＸＥＹＥ ＸＥ－Ｔ検出器を搭載したＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅで得た。
Ｘ線粉末回折試験は、分子構造、結晶性及び多形性の特性決定を行うのに広く使用されている。形態１及び形態２及び水和物のＸ線粉末回折パターンを、反射モードのＬＹＮＸＥＹＥ ＸＥ－Ｔ検出器を搭載したＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅで得た。
【0054】
固体ＮＭＲ
上記のＸ線粉末回折パターンに加えて、形態１、２及び水和物サンプルを、それらの炭素－１３固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムに基づいてさらに特性決定した。炭素－１３スペクトラムは、Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ Ｈ／Ｆ／Ｘ ＢＢ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを用い、キャリア周波数４００．１４ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶ４００ ＮＭＲスペクトル計で記録した。接触時間３ｍｓで８０ｋＨｚでプロトン／炭素－１３変動振幅交差分極（ＶＡＣＰ）を用いて、スペクトラムを収集した。データ獲得に用いた他の実験パラメータは、１００ｋＨｚのプロトン９０度パルス、１００ｋＨｚでのＳＰＩＮＡＬ６４デカップリング、パルス遅延３０．０秒、及び２９００スキャンについてのシグナル加算平均であった。マジック角回転（ＭＡＳ）速度は１３ｋＨｚに設定した。３０Ｈｚのローレンツ（Ｌｏｒｅｎｔｚｉａｎ）線広がりをスペクトラムに適用してから、フーリエ変換を行った。化学シフトは、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．７０ｐｐｍ）を用い、ＴＭＳスケールで報告される。
上記のＸ線粉末回折パターンに加えて、形態１、２及び水和物サンプルを、それらの炭素－１３固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムに基づいてさらに特性決定した。炭素－１３スペクトラムは、Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ Ｈ／Ｆ／Ｘ ＢＢ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを用い、キャリア周波数４００．１４ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶ４００ ＮＭＲスペクトル計で記録した。接触時間３ｍｓで８０ｋＨｚでプロトン／炭素－１３変動振幅交差分極（ＶＡＣＰ）を用いて、スペクトラムを収集した。データ獲得に用いた他の実験パラメータは、１００ｋＨｚのプロトン９０度パルス、１００ｋＨｚでのＳＰＩＮＡＬ６４デカップリング、パルス遅延３０．０秒、及び２９００スキャンについてのシグナル加算平均であった。マジック角回転（ＭＡＳ）速度は１３ｋＨｚに設定した。３０Ｈｚのローレンツ（Ｌｏｒｅｎｔｚｉａｎ）線広がりをスペクトラムに適用してから、フーリエ変換を行った。化学シフトは、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．７０ｐｐｍ）を用い、ＴＭＳスケールで報告される。
【0055】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０００又は等価な機器を用いて得た。１～６ｍｇの重量を有するサンプルをオープンパンに量り入れる。このパンを、熱量計セルのサンプル位置に置く。空のパンを基準位置に置く。熱量計セルを閉じ、窒素流をセルに通す。加熱プログラムを、１０℃／分の加熱速度でサンプルを加熱して約２７５℃の温度とするように設定する。実施を完了したら、システムソフトウェア中のＤＳＣ分析プログラムを用いてデータを解析する。観察される吸熱及び発熱を、その吸熱若しくは発熱が観察される温度範囲の上及び下である基底線温度点間で積分する。報告されるデータは、開始温度、ピーク温度及びエンタルピーである。
ＤＳＣデータは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ Ｑ２０００又は等価な機器を用いて得た。１～６ｍｇの重量を有するサンプルをオープンパンに量り入れる。このパンを、熱量計セルのサンプル位置に置く。空のパンを基準位置に置く。熱量計セルを閉じ、窒素流をセルに通す。加熱プログラムを、１０℃／分の加熱速度でサンプルを加熱して約２７５℃の温度とするように設定する。実施を完了したら、システムソフトウェア中のＤＳＣ分析プログラムを用いてデータを解析する。観察される吸熱及び発熱を、その吸熱若しくは発熱が観察される温度範囲の上及び下である基底線温度点間で積分する。報告されるデータは、開始温度、ピーク温度及びエンタルピーである。
【0056】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド結晶形態１の物理特性決定
図１は、形態１のＸ線粉末回折パターンを示している。形態１は、１２．７、６．４、及び４．５Åのｄ－間隔に相当する特徴的な回折ピークを示した。形態１はさらに、５．０のｄ－間隔、４．４及び４．２Åの二重項ピーク及び４．０及び３．９Åの別の二重項ピークを特徴とした。形態１はさらに、３．６、３．４及び３．１Åのピークセットのｄ－間隔を特徴とした。
図１は、形態１のＸ線粉末回折パターンを示している。形態１は、１２．７、６．４、及び４．５Åのｄ－間隔に相当する特徴的な回折ピークを示した。形態１はさらに、５．０のｄ－間隔、４．４及び４．２Åの二重項ピーク及び４．０及び３．９Åの別の二重項ピークを特徴とした。形態１はさらに、３．６、３．４及び３．１Åのピークセットのｄ－間隔を特徴とした。
【0057】
表１．結晶形態１についての特徴的ピーク位置及び相当するｄ－間隔
【表1】
【0058】
【0059】
形態１は、それの固体炭素－１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム（図２参照）に基づいて特性決定した。炭素－１３スペクトラムは、Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ Ｈ／Ｆ／Ｘ ＢＢ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを用い、キャリア周波数４００．１４ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶ４００ ＮＭＲスペクトル計で記録した。接触時間３ｍｓで８０ｋＨｚでプロトン／炭素－１３変動振幅交差分極（ＶＡＣＰ）を用いて、スペクトラムを収集した。データ獲得に用いた他の実験パラメータは、１００ｋＨｚのプロトン９０度パルス、１００ｋＨｚでのＳＰＩＮＡＬ６４デカップリング、パルス遅延３０．０秒、及び２９００スキャンについてのシグナル加算平均であった。マジック角回転（ＭＡＳ）速度は１３ｋＨｚに設定した。３０Ｈｚのローレンツ（Ｌｏｒｅｎｔｚｉａｎ）線広がりをスペクトラムに適用してから、フーリエ変換を行った。化学シフトは、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．７０ｐｐｍ）を用い、ＴＭＳスケールで報告される。
【0060】
形態１についての特徴的な炭素－１３等方性化学シフトは、３０．６１、３２．６０、５３．４０２２、５９．５９、６７．２１、７１．９３、８８．５０、９６．３５、１０４．４７、１２０．３９、１２１．９５、１３１．４５、１５３．３１、１６１．４１、１６３．３６及び１６６．７０ｐｐｍで観察される。
【0061】
図３は、結晶形態１の典型的なＤＳＣサーモグラムである。そのＤＳＣサーモグラムは、外挿開始温度２５６．９℃での融解吸熱、ピーク温度２５７．２℃及びエンタルピー１２７．１ Ｊ／ｇを特徴とする。
【0062】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド結晶形態２の物理特性決定
図４は、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド結晶形態２のＸ線粉末回折パターンが１３．９、１１．２及び７．０Åのｄ－間隔に相当する特徴的な回折ピークを示したことを示している。形態２はさらに、６．０及び５．９Åの二重項ピーク及び５．３及び５．２Åの別の二重項ピークのｄ－間隔を特徴とした。
図４は、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド結晶形態２のＸ線粉末回折パターンが１３．９、１１．２及び７．０Åのｄ－間隔に相当する特徴的な回折ピークを示したことを示している。形態２はさらに、６．０及び５．９Åの二重項ピーク及び５．３及び５．２Åの別の二重項ピークのｄ－間隔を特徴とした。
【0063】
表２．結晶形態２についての特徴的ピーク位置及び相当するｄ－間隔
【表2】
【0064】
【0065】
形態２は、それの固体炭素－１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラム（図５参照）に基づいて特性決定した。炭素－１３スペクトラムは、Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ Ｈ／Ｆ／Ｘ ＢＢ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを用い、キャリア周波数４００．１４ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶ４００ ＮＭＲスペクトル計で記録した。接触時間３ｍｓで８０ｋＨｚでプロトン／炭素－１３変動振幅交差分極（ＶＡＣＰ）を用いて、スペクトラムを収集した。データ獲得に用いた他の実験パラメータは、１００ｋＨｚのプロトン９０度パルス、１００ｋＨｚでのＳＰＩＮＡＬ６４デカップリング、パルス遅延１７．０秒、及び５９１６スキャンについてのシグナル加算平均であった。マジック角回転（ＭＡＳ）速度は１３ｋＨｚに設定した。３０Ｈｚのローレンツ（Ｌｏｒｅｎｔｚｉａｎ）線広がりをスペクトラムに適用してから、フーリエ変換を行った。化学シフトは、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．７０ｐｐｍ）を用い、ＴＭＳスケールで報告される。
【0066】
形態２についての特徴的な炭素－１３等方性化学シフトは、２９．３９、３０．６７、３２．０６、５２．４０、５４．８０、５９．９２、６５．５７、６７．６４、７１．０１、７２．３０８８．５２、９２．３３、９３．０２、１０３．９６、１２１．３２、１２２．７９、１３０．８５、１５２．１０、１６２．１６、１６３．０５、１６４．４５及び１６８．１２ｐｐｍで観察される。
【0067】
図６は、結晶形態２の典型的なＤＳＣサーモグラムである。そのＤＳＣサーモグラムは、外挿開始温度２５１．８℃での融解吸熱、ピーク温度２５２．９℃及びエンタルピー１２４．６ Ｊ／ｇを特徴とする。
【0068】
１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド結晶水和物形態の物理特性決定
図７は、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド結晶水和物形態のＸ線粉末回折パターンが１２．１のｄ－間隔、７．０、６．９及び６．７Åの三重項ピーク、及び５．１Åのピークに相当する特徴的な回折ピークを示したことを示している。その水和物形態はさらに、５．５、４．１、３．２及び３．１Åのｄ－間隔を特徴とした。
図７は、１－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－シアノテトラヒドロピラン－３－イル］－３－［（２－フルオロ－６－メトキシ－４－ピリジル）アミノ］ピラゾール－４－カルボキサミド結晶水和物形態のＸ線粉末回折パターンが１２．１のｄ－間隔、７．０、６．９及び６．７Åの三重項ピーク、及び５．１Åのピークに相当する特徴的な回折ピークを示したことを示している。その水和物形態はさらに、５．５、４．１、３．２及び３．１Åのｄ－間隔を特徴とした。
【0069】
表３．結晶水和物についての特徴的ピーク位置及び相当するｄ－間隔
【表3】
【0070】
【0071】
前記水和物は、それの固体炭素－１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムに基づいて特性決定した。炭素－１３スペクトラムは、Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ Ｈ／Ｆ／Ｘ ＢＢ三重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを用い、キャリア周波数４００．１４ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶ４００ ＮＭＲスペクトル計で記録した。接触時間３ｍｓで８０ｋＨｚでプロトン／炭素－１３変動振幅交差分極（ＶＡＣＰ）を用いて、スペクトラムを収集した。データ獲得に用いた他の実験パラメータは、１００ｋＨｚのプロトン９０度パルス、１００ｋＨｚでのＳＰＩＮＡＬ６４デカップリング、パルス遅延１．６秒、及び８０００スキャンについてのシグナル加算平均であった。マジック角回転（ＭＡＳ）速度は１３ｋＨｚに設定した。３０Ｈｚのローレンツ（Ｌｏｒｅｎｔｚｉａｎ）線広がりをスペクトラムに適用してから、フーリエ変換を行った。化学シフトは、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．７０ｐｐｍ）を用い、ＴＭＳスケールで報告される。
【0072】
当該水和物についての特徴的な炭素－１３等方性化学シフトは、２９．８０、３０．５２、５４．３５、６０．６７、６５．４５、７０．６２、８９．０８、９２．５２、１０２．１７、１２１．９６、１２３．４８、１３１．０５、１５２．２１、１６３．４６、１６４．５３及び１６８．４０ｐｐｍで観察される。
【0073】
図９は、結晶水和物形態の典型的なＤＳＣ曲線である。そのＤＳＣ曲線は、二つの吸熱及び一つの発熱を特徴とする。外挿開始温度２７．４℃、ピーク温度５２．１℃、及びエンタルピー４６．６ Ｊ／ｇでの最初の吸熱は脱水によるものである。外挿開始温度１６４．１℃での発熱は、形態２への固体相転移によるものである。外挿開始温度２５３．９℃、ピーク温度２５５．１℃及びエンタルピー１２４．６Ｊ／ｇでの吸熱は、形態２の融解によるものである。
【0074】
形態１、形態２及び水和物の相対的熱力学的安定性
形態１及び形態２はモノトロピー的に関連している。形態１の方が形態２より安定である。水和物が、水溶液中で最も安定な形態である。
形態１及び形態２はモノトロピー的に関連している。形態１の方が形態２より安定である。水和物が、水溶液中で最も安定な形態である。
【0075】
形態１及び形態２についての加工性評価
形態１及び形態２の両方が、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）及び５５℃で１２ヶ月間保存した後、物理的及び化学的に安定である。水和物のシードが存在する場合、典型的な湿式造粒温度での形態２の水和物への変換のリスクがある。小規模結晶化プロセス研究によって、形態１が一貫して送達され得ることが明らかになった。
形態１及び形態２の両方が、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）及び５５℃で１２ヶ月間保存した後、物理的及び化学的に安定である。水和物のシードが存在する場合、典型的な湿式造粒温度での形態２の水和物への変換のリスクがある。小規模結晶化プロセス研究によって、形態１が一貫して送達され得ることが明らかになった。
【0076】
形態１は、ＭｅＯＨ中、室温（ＲＴ）で３週間にわたりスラリー化した後に形態１のままであった。形態１及び形態２のそれぞれ約１０ｍｇを５０℃でＭｅＯＨ １ｍＬ中でスラリー化した場合、４日後に、形態１への完全変換が認められた。
【0077】
形態２を、５０℃で２－Ｍｅ－ＴＨＦ、酢酸エチル、ＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ／トルエン（体積比７０：３０）中でスラリー化し、１４日目で形態１によるシード添加を行い、さらに１４日間（合計２８日間）平衡化した場合、形態１への完全な（ｏｒ）変換が認められた。２５℃で酢酸エチル及び酢酸イソプロピル中にて、２８日後には部分変換が認められた。これは、形態１の方が形態２より熱力学的に安定であることの証拠である。
【0078】
形態２より形態１の方が溶解度が低いことも、形態１がより安定な形態であることを示した。
【表4】
【0079】
水和物への変換リスク
５％ＳＬＳを含む水中でのスラリー実験を用いて、湿式造粒時の形態変換リスクを評価した。典型的な湿式造粒条件には、６０～７０℃での１．５～２時間の乾燥を含む。
５％ＳＬＳを含む水中でのスラリー実験を用いて、湿式造粒時の形態変換リスクを評価した。典型的な湿式造粒条件には、６０～７０℃での１．５～２時間の乾燥を含む。
【0080】
５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）水溶液中に２０ｍｇ／ｍＬの形態１若しくは形態２を含むスラリーに、５％水和物シードをシード添加し、室温及び８０℃で２４時間にわたり、ＰＸＤによって形態変化をモニタリングした。形態１サンプルについては水和物ピークの増大は認められず、それは、形態１が室温及び８０℃で水和物の存在下に２４時間にわたって安定であることを示していた。形態２サンプルに関しては８０℃で水和物ピークの増大は全く認められなかったが、室温での形態２サンプルについては水和物ピークの増大が認められた。これは、形態２が室温で水和物シード存在下で安定ではないことを示している。これらの結果は、水和物シードが存在する場合に、水和物への形態変換のリスクが、形態２より形態１において低いことを示していた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】