特表 2022-511952 カンナビゲロールキノン酸およびその塩

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-01

(54)【発明の名称】カンナビゲロールキノン酸およびその塩

(51)【国際特許分類】

   C07C 66/00 20060101AFI20220125BHJP

   C07C 51/373 20060101ALI20220125BHJP

   C07C 51/41 20060101ALI20220125BHJP

   C07C 211/63 20060101ALI20220125BHJP

   C07C 229/26 20060101ALI20220125BHJP

   C07C 279/14 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 5/48 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20220125BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220125BHJP

   A61K 31/122 20060101ALI20220125BHJP

【ＦＩ】

C07C66/00 CSP

C07C51/373 ZNA

C07C51/41

C07C211/63

C07C229/26

C07C279/14

A61P43/00 111

A61P9/10

A61P1/04

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P1/16

A61P13/12

A61P17/06

A61P17/02

A61P5/48

A61P25/00

A61P9/12

A61P35/00

A61P3/04

A61P3/10

A61K31/122

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021533246

(86)(22)【出願日】2019-12-11

(85)【翻訳文提出日】2021-07-09

(86)【国際出願番号】 EP2019084764

(87)【国際公開番号】W WO2020120637

(87)【国際公開日】2020-06-18

(31)【優先権主張番号】18382908.4

(32)【優先日】2018-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521251268

【氏名又は名称】エメラルド ヘルス ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001656

【氏名又は名称】特許業務法人谷川国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ムノス ブランコ，エドアルド

(72)【発明者】

【氏名】アペンディノ，ジオバニ

【テーマコード（参考）】

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206CB27

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA01

4C206ZA42

4C206ZA45

4C206ZA66

4C206ZA68

4C206ZA70

4C206ZA75

4C206ZA81

4C206ZA89

4C206ZA96

4C206ZB11

4C206ZB26

4C206ZC41

4H006AA01

4H006AA02

4H006AA03

4H006AB20

4H006AC44

4H006BR80

4H006BS30

4H006NB23

(57)【要約】

本出願は、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）のその薬学的塩、ならびに該化合物を得るためのプロセスおよび該塩を得るためのプロセスに関する。さらに開示されるのは、薬剤として、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニストとして使用するための、式（Ｉ）の化合物、または式（ＩＩ）のその該薬学的塩である。該化合物は、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症性障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、および２型糖尿病などのＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患の治療または予防に適している。
【化１】

【化２】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

または式Ｉの前記化合物の式ＩＩの薬学的塩であって、

【化2】

［式中、Ｒ_１ ^ｎ＋が、
金属カチオン、
アミノ酸カチオン、
式ＩＩＩのアンモニウムカチオン

【化3】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の２つが、連結して複素環基を形成する）、ならびに
式（ＩＶ）のグアニジニウムカチオン

【化4】

（式中、Ｒ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６が各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６の２つが、連結して複素環基を形成する）からなる群から選択され、
ｎが、１、２、３、および４からなる群から選択される数である］、化合物または薬学的塩。

【請求項2】

前記化合物が、式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【化5】

【請求項3】

前記化合物が、式（ＩＩ）の薬学的塩

【化6】

（式中、ｎが、１または２から選択される数である）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１ ^ｎ＋が、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンである、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４またはＲ_５のうちの少なくとも１つが、アルキル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリールアキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_１ ^ｎ＋が、アミノ酸カチオンである、請求項３に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_１ ^ｎ＋が、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、またはトロメタミン、エチレンジアミン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン、２－（ジメチルアミノ）エタノール、ジシクロヘキシルアミン、メグルミン、およびベンザチンのカチオンからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。

【請求項8】

式Ｉの化合物を得るためのプロセスであって、

【化7】

前記プロセスが、
ａ．少なくとも１１．５のｐＫａを有する塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中の酸化剤でカンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）を酸化させるステップであって、前記ｐＫａが２５℃の水中で測定されて、式Ｉの化合物を得る、ステップ、

【化8】

および
ｂ．式Ｉの前記化合物を単離するステップを含む、プロセス。

【請求項9】

ステップ（ａ）の前記非プロトン性溶媒が、エーテルまたはエステルである、請求項８に記載のプロセス。

【請求項10】

前記酸化剤が、亜塩素酸塩、硝酸塩、過ヨウ素酸塩、タングステン酸塩、および空気からなる群から選択される、請求項８または９に記載のプロセス。

【請求項11】

前記塩基が、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、またはアルカリ金属アルキルシリルアミドである、請求項８～１０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項12】

式ＩＩの薬学的塩を得るためのプロセスであって、

【化9】

［式中、Ｒ_１ ^ｎ＋が、
金属カチオン、
アミノ酸カチオン、
式ＩＩＩのアンモニウムカチオン

【化10】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の２つが、連結して複素環基を形成する）、ならびに
式（ＩＶ）のグアニジニウムカチオン

【化11】

（式中、Ｒ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６が各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６の２つが、連結して複素環基を形成する）であり、
前記プロセスが、
ｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、金属カチオンである場合、
ｉ．ａ．式Ｉの化合物の溶液を前記金属カチオンと接触させること、
ｉ．ｂ．式Ｉの前記化合物の溶液を第１のカチオンと接触させて、式Ｉの前記化合物および前記第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの前記化合物および前記第１のカチオンの前記塩を前記金属カチオンと接触させること、または
ｉ．ｃ．式Ｉの前記化合物の溶液を、前記金属カチオンが誘導される金属もしくは前記金属の無機化合物と接触させること、
ｉｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、アミノ酸カチオンである場合、
ｉｉ．ａ．式Ｉの前記化合物の溶液を前記アミノ酸カチオンと接触させること、
ｉｉ．ｂ．式Ｉの前記化合物の溶液を第１のカチオンと接触させて、式Ｉの前記化合物および前記第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの前記化合物および前記第１のカチオンの前記塩を前記アミノ酸カチオンと接触させること、または
ｉｉ．ｃ．式Ｉの前記化合物の溶液を、前記アミノ酸カチオンがプロトン化によって誘導されるアミノ酸と接触させること、
ｉｉｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンである場合、
ｉｉｉ．ａ．式Ｉの前記化合物の溶液を式ＩＩＩの前記アンモニウムカチオンと接触させること、
ｉｉｉ．ｂ．式Ｉの前記化合物の溶液として第１のカチオンと接触させて、式Ｉの前記化合物および前記第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの前記化合物および前記第１のカチオンの前記塩を式ＩＩＩの前記アンモニウムカチオンと接触させること、または
ｉｉｉ．ｃ．Ｒ_５が、Ｈである場合、式Ｉの前記化合物の溶液を式ＩＩＩの前記アンモニウムカチオンがプロトン化によって誘導される式Ｖのアミンと接触させること、

【化12】

ｉｖ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＶのグアニジン誘導体のグアニジニウムカチオンである場合、
ｉｖ．ａ．式Ｉの前記化合物を式ＩＶの前記グアニジニウムカチオンと接触させること、
ｉｖ．ｂ．式Ｉの前記化合物の溶液として第１のカチオンと接触させて、式Ｉの前記化合物および前記第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの前記化合物および前記第１のカチオンの前記塩を式ＩＶの前記グアニジニウムカチオンと接触させること、または
ｉｖ．ｃ．式Ｉの前記化合物の溶液を式ＩＶの前記グアニジウムカチオンがプロトン化によって誘導される式ＩＶｂの前記グアニジン誘導体と接触させること、を含み、

【化13】

ｎが、１、２、３、および４からなる群から選択される数である］、プロセス。

【請求項13】

薬剤として使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または式ＩＩのその薬学的塩。

【請求項14】

ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患の治療または予防に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または式ＩＩのその薬学的塩。

【請求項15】

ＰＰＡＲγアゴニストに応答する前記疾患が、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症性障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、および２型糖尿病からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用のための式Ｉの化合物、または式ＩＩのその薬学的塩。

【請求項16】

請求項１に記載の、有効量の式Ｉの化合物、または式ＩＩのその薬学的塩を患者に投与することを含む、ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患を治療または予防するための、方法。

【請求項17】

ＰＰＡＲγアゴニストに応答する前記疾患が、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症性障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、および２型糖尿病からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、カンナビゲロールキノン酸およびその塩、ならびに該酸およびその塩の合成に関する。さらに、本発明は、該カンナビゲロールキノン酸およびその塩の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

核内受容体（ＮＲ）は、創薬の主要な標的である。ＮＲは、リガンド依存性の転写因子であり、それらの標的遺伝子の転写活性を調節するＤＮＡと直接相互作用する能力を有している。これらの受容体は、発達、細胞のホメオスタシス、および代謝に必要不可欠な役割を果たす。

【0003】

核内受容体に関する命名法では、核内サブファミリー１Ｃ（ＮＲ１Ｃ）のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）グループは、哺乳動物のＰＰＡＲの３つのサブタイプ：ＰＰＡＲα（ＮＲ１Ｃ１とも呼ばれる）、ＰＰＡＲβ／δ（ＮＲ１Ｃ２とも呼ばれる）、およびＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲγ、グリタゾン受容体、またはＮＲ１Ｃ３とも呼ばれる）を含む。

【0004】

キノンは、急性の細胞毒性および免疫毒性を含む様々なインビボの危険な効果を引き起こし得る毒性学的な中間体のクラスを表す。キノンがこれらの効果を引き起こすメカニズムは非常に複雑になり得る。キノンはマイケルアクセプターであり、細胞の損傷は重要な細胞タンパク質および／またはＤＮＡのアルキル化を通じて生じる可能性がある。あるいは、キノンは、高酸化還元活性の分子であり、セミキノンラジカルと酸化還元サイクルすることができ、脂質、タンパク質、およびＤＮＡを含む酸化された細胞高分子の形成を通じて細胞内に重篤な酸化ストレスを引き起こす可能性がある活性酸素種（ＲＯＳ）の形成をもたらす。治療用に使用されるキノン系化合物の多数の例があるが、非特異的な毒性および選択性の欠如が懸念されるため、マイケルアクセプターモチーフは、薬物リードにおける設計によって導入されることはめったにない。

【0005】

キノン系治療化合物の一例は、ＷＯ２０１１／１１７４２９に報告されており、カンナビゲロールヒドロキシキノン（前述の国際特許出願ではＣＢＧ－ＱまたはＶＣＥ－００３とも呼ばれる）の合成は、ＰＰＡＲγ調節に応答する疾患および状態における使用と併せて記載されている。ＰＰＡＲγ調節に応答する疾患は、ＷＯ２０１１／１１７４２９に含まれるように、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、癌；高血圧、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満および２型糖尿病である。カンナビゲロール分子にキノンモチーフを導入すると、ＰＰＡＲγへのその親和性が高まり、かつその転写活性が高まる。

【0006】

さらなる研究により、ＷＯ２０１１／１１７４２９に記載されているカンナビゲロールヒドロキシキノン（ＣＢＧ－Ｑ）が、酸化／親電子性ストレスの細胞センサーである転写因子Ｎｒｆ２も活性化することが示されている。したがって、カンナビゲロールにキノンモチーフを導入することによって、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＮｒｆ２アクチベーターとして発揮されるような２つの独立した活性が生じる。ＷＯ２０１５／１２８２００は、位置２での特異的な修飾により、ＰＰＡＲγアゴニスト効果を示すが、親電子性（Ｎｒｆ２活性化）および細胞毒性活性を欠くＰＰＡＲγ関連疾患の治療に適した化合物を開示している。

【0007】

したがって、これまで合成することができなかった、ＰＰＡＲγアゴニスト効果を示すが、親電子性（Ｎｒｆ２活性化）および細胞毒性活性を欠く化合物を提供する必要がある。該化合物は、必然的に、ＰＰＡＲγ調節に応答する疾患および状態の治療または予防における薬学的使用に適しているべきである。好ましくは、該化合物は、先行技術に記載されている、ＰＰＡＲγアゴニスト効果を示すが、親電子性（Ｎｒｆ２活性化）および細胞毒性活性を欠く化合物よりも改善された薬力学的および薬物動態学的特性を示す。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、式Ｉの化合物

【化1】

または式Ｉの薬学的塩に関する。一実施形態では、式Ｉの薬学的塩は、式ＩＩ

【化2】

［式中、Ｒ_１ ^ｎ＋は、
金属カチオン、
アミノ酸カチオン、および
式ＩＩＩのアンモニウムカチオン

【化3】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の２つは、連結して複素環基を形成する）、ならびに
式（ＩＶ）のグアニジニウムカチオン

【化4】

（式中、Ｒ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６の２つは、連結して複素環基を形成する）からなる群から選択され、
ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される数である］によって表される。

【0009】

本発明はまた、式ＩＩの薬学的塩

【化5】

［式中、Ｒ_１ ^ｎ＋は、
アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオン、
アミノ酸カチオン、および
式ＩＩＩのアンモニウムカチオン

【化6】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の２つは、連結して複素環基を形成する）からなる群から選択され、
ｎは、１または２から選択される数である］を指す。

【0010】

本発明はまた、式ＩＩの薬学的塩

【化7】

［式中、式ＩＩの薬学的塩は、式Ｉの化合物のアニオン

【化8】

ならびに
アルカリ金属塩基のカチオンと、
アルカリ土類金属塩基のカチオンと、
Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、トリメチルアミン、プロピルアミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、２－（ジメチルアミン）エタノール、トロメタミン、メグルミン、シクロブチルアミン、シクロプロパンメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１－ビシクロ［１．１．１］ペンチルアミン、エチレンジアミン、ジアミノプロパン、アニリン、ピリジン、キノリン、フェニレンジアミン、およびベンザチンからなる群から選択される化合物から、プロトン化によって、誘導されたカチオンと、からなる群から選択されるカチオンを含む塩であり、
ｎは、１または２から選択される数である］に関する。

【0011】

加えて、本発明はまた、式Ｉの化合物を得るためのプロセスに関し、

【化9】

該プロセスは、
ａ．少なくとも１１．５のｐＫａを有する塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中の酸化剤でカンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）を酸化させるステップであって、該ｐＫａが２５℃の水中で測定されて、式Ｉの化合物を得る、ステップ、

【化10】

ｂ．式Ｉの化合物を単離する、ステップを含む。

【0012】

本発明はまた、式Ｉの化合物を得るためのプロセスに関し、

【化11】

該プロセスは、
ａ．少なくとも１１．５のｐＫａを有する塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中の酸化剤でカンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）を酸化させるステップであって、該ｐＫａが２５℃の水中で測定されて、式Ｉの化合物を得る、ステップ、

【化12】

ｂ．式Ｉの化合物を単離する、ステップを含み、
該酸化剤は、空気であり、該塩基は、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、またはアルカリ金属アルキルシリルアミンから選択され、該非プロトン性溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、および酢酸エチルからなる群から選択される。

【0013】

さらに、本発明はまた、式ＩＩの薬学的塩

【化13】

［式中、Ｒ_１ ^ｎ＋は、
金属カチオン、アミノ酸カチオン、または式ＩＩＩのアンモニウムカチオン

【化14】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の２つは、連結して複素環基を形成する）、ならびに
式（ＩＶ）のグアニジニウムカチオン

【化15】

（式中、Ｒ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６の２つは、連結して複素環基を形成する）であり、
該プロセスは、
ｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、金属カチオンである場合、
ｉ．ａ．式Ｉの化合物の溶液を該金属カチオンと接触させること、または
ｉ．ｂ．式Ｉの化合物の溶液を第１のカチオンと接触させて、式Ｉの化合物および該第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの化合物および該第１のカチオンの該塩を該金属カチオンと接触させること、または
ｉ．ｃ．式Ｉの化合物の溶液を、該金属カチオンが誘導される金属もしくは該金属の無機化合物と接触させること、
ｉｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、アミノ酸カチオンである場合、
ｉｉ．ａ．式Ｉの化合物の溶液を該アミノ酸カチオンと接触させること、
ｉｉ．ｂ．式Ｉの化合物の溶液を第１のカチオンと接触させて、式Ｉの化合物および該第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの化合物および該第１のカチオンの該塩を該アミノ酸カチオンと接触させること、または
ｉｉ．ｃ．式Ｉの化合物の溶液を、該アミノ酸カチオンがプロトン化によって誘導されるアミノ酸と接触させること、
ｉｉｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンである場合、
ｉｉｉ．ａ．式Ｉの化合物の溶液を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンと接触させること、または
ｉｉｉ．ｂ．式Ｉの化合物の溶液として第１のカチオンと接触させて、式Ｉの化合物および該第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの化合物および該第１のカチオンの該塩を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンと接触させること、または
ｉｉｉ．ｃ．Ｒ_５が、Ｈである場合、式Ｉの化合物の溶液を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンがプロトン化によって誘導される式Ｖのアミンと接触させること、

【化16】

ｉｖ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＶのグアニジニウムカチオンである場合、
ｉｖ．ａ．式Ｉの化合物を式ＩＶの該グアニジニウムカチオンと接触させること、または
ｉｖ．ｂ．式Ｉの化合物の溶液として第１のカチオンと接触させて、式Ｉの化合物および該第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの化合物および該第１のカチオンの該塩を式ＩＶの該グアニジニウムカチオンと接触させること、または
ｉｖ．ｃ．式Ｉの化合物の溶液を式ＩＶの該グアニジウムカチオンがプロトン化によって誘導される式ＩＶｂのグアニジン誘導体と接触させること、を含み、

【化17】

ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される数である］を得るためのプロセスに関する。

【0014】

さらに、本発明はまた、式ＩＩの薬学的塩

【化18】

［式中、Ｒ_１ ^ｎ＋は、
金属カチオン、
アミノ酸カチオン、または
式ＩＩＩのアンモニウムカチオン

【化19】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の２つは、連結して複素環基を形成する）、ならびに
式（ＩＶ）のグアニジニウムカチオン

【化20】

（式中、Ｒ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６の２つは、連結して複素環基を形成する）であり、
該プロセスは、
ｉ．ａ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、金属カチオンである場合、式Ｉの化合物式Ｉの化合物の溶液を金属カチオンと接触させること、
ｉｉ．ｃ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、アミノ酸カチオンである場合、式Ｉの化合物の溶液を、該アミノ酸カチオンがプロトン化によって誘導されるアミノ酸と接触させること、
ｉｉｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンである場合、
ｉｉｉ．ａ．式Ｉの化合物の溶液を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンと接触させること、または
ｉｉｉ．ｂ．式Ｉの化合物の溶液として第１のカチオンと接触させて、式Ｉの化合物および該第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの化合物および該第１のカチオンの該塩を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンと接触させること、または
ｉｉｉ．ｃ．Ｒ_５が、Ｈである場合、式Ｉの化合物の溶液を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンがプロトン化によって誘導される式Ｖのアミンと接触させること、

【化21】

ｉｖ．ｃ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＶのグアニジニウムカチオンである場合、式Ｉの化合物の溶液を式ＩＶの該グアニジウムカチオンがプロトン化によって誘導される式ＩＶｂのグアニジン誘導体と接触させること、を含み、

【化22】

好ましくは、
該金属カチオンは、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンであり、
該アミノ酸カチオンは、プロトン化によってＬ－リジンまたはＬ－アルギニンから誘導されたカチオンであり、
式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンは、プロトン化によってトリメチルアミン、プロピルアミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、２－（ジメチルアミノ）－エタノール、トロメタミン、メグルミン、シクロブチルアミン、シクロプロパンメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１－ビシクロ［１．１．１］ペンチルアミン、エチレンジアミン、ジアミノプロパン、アニリン、ピリジン、キノリン、フェニレンジアミン、またはベンザチンから誘導されたカチオンであり、
ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される数である］を得るためのプロセスに関する。

【0015】

さらに、本発明は、薬剤として使用するための、本発明による式Ｉの化合物、または式ＩＩのその薬学的塩に関する。

【0016】

そのうえ、本発明は、ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患の治療または予防に使用するための、本発明による式Ｉの化合物、または式ＩＩのその薬学的塩に関する。

【0017】

本発明はまた、式ＩＩの薬学的塩

【化23】

［式中、式ＩＩの薬学的塩は、式Ｉの化合物のアニオン

【化24】

ならびに
アルカリ金属無機化合物から誘導されたカチオンと、
アルカリ土類金属無機化合物から誘導されたカチオンと、
Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、トリメチルアミン、プロピルアミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、２－（ジメチルアミノ）－エタノール、トロメタミン、メグルミン、シクロブチルアミン、シクロプロパンメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１－ビシクロ［１．１．１］ペンチルアミン、エチレンジアミン、ジアミノプロパン、アニリン、ピリジン、キノリン、フェニレンジアミン、およびベンザチンからなる群から選択される化合物から、プロトン化によって、誘導されたカチオンと、からなる群から選択されるカチオンを含む、
ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患の治療または予防に使用するための塩であり、ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患は、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症性障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、および２型糖尿病からなる群から選択され、
ｎは、１または２から選択される数である］に関する。

【0018】

いくつかの態様では、本発明は、本発明による有効量の式Ｉの化合物、または式ＩＩのその薬学的塩を患者に投与することを含む、ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患を治療または予防するための方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のトロメタミン塩（ＩＩａ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図2】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のエチレンジアミン塩（ＩＩｂ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図3】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のベンザチン塩（ＩＩｃ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図4】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のカルシウム塩（ＩＩｄ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図5】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（ＩＩｅ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図6】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のジシクロヘキシルアミン塩（ＩＩｆ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図7】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のＬ－アルギニン塩（ＩＩｇ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図8】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のメグルミン塩（ＩＩｈ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図9】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のＬ－リジン塩（ＩＩｉ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図10】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のカリウム塩（ＩＩｊ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図11】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸の２－ジメチルアミノエタノール塩（ＩＩｋ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図12】カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）の濃度（濃度の対数として）に対してプロットした分極のパーセンテージとして表されるＰＰＡＲγに対する相対的親和性。

【図13】２９３Ｔ細胞におけるＰＰＡＲγトランス活性化アッセイ。試験した化合物の濃度（μＭ）をｘ軸に示し、ＰＰＡＲγ誘導倍率をｙ軸に示す。ＶＣＥ－００３を比較対照として使用した。倍数活性化レベルは、基準として、任意のＰＰＡＲγアゴニストまたは活性化剤の存在なしで、対照サンプル（－）を取り上げて計算された。データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±ＳＤとして表される。

【図14】３ＮＰ（３－ニトロプロピオン酸）中毒の後、およびカンナビゲロールキノン酸（Ｉ）による処置の後のマウスの行動スコア。 マウスは、経口カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）（ゴマ油で溶解した１０ｍｇ／Ｋｇ）による処置の後、および腹腔内送達（エタノール／クレモホル／生理食塩水で溶解した１０ｍｇ／Ｋｇ）の後、それらの神経学的なステータスを判定するため、行動試験を受けた。後肢の抱擁、自発運動活動性、後弯症を重症度に基づいて０から２で評価した：０のスコアは典型的には正常機能を示し、２は深刻な影響を受けていることを示す。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。

【図15】３ＮＰ中毒の後、および式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（ＩＩｅ）による処置の後のマウスの行動スコア。 マウスは、カンナビゲロールキノン酸の経口ナトリウム塩（生理食塩水に溶解した３０ｍｇ／Ｋｇ）による処置の後、および腹腔内送達（生理食塩水で溶解した１０ｍｇ／Ｋｇ）の後、それらの神経学的なステータスを判定するため、行動試験を受けた。後肢の抱擁、自発運動活動性、後弯症を重症度に基づいて０から２で評価した：０のスコアは典型的には正常機能を示し、２は深刻な影響を受けていることを示す。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。

【図16】３ＮＰ中毒マウスにおけるカンナビゲロールキノン酸（Ｉ）の神経保護および抗炎症活性。 線条体（ニッスル染色）およびＩｂａ１（ミクログリアマーカー）の神経細胞の損失は、ビヒクル、３ＮＰ＋ビヒクル、３ＮＰ＋化合物Ｉ（経口および腹腔内）で処置されたマウスの線条体の冠状切片を免疫染色することにより、検出された。マウス線条体中のニッスル染色（Ａ）およびＩｂａ１（Ｂ）陽性細胞の定量化。神経細胞およびミクログリアの合計の平均数量が示される。値は１つの群当たり３匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。

【図17】３ＮＰ中毒マウスにおける式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（ＩＩｅ）の神経保護および抗炎症活性。 線条体（ニッスル染色）およびＩｂａ１（ミクログリアマーカー）の神経細胞の損失は、ビヒクル、３ＮＰ＋ビヒクル、３ＮＰ＋式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（経口および腹腔内）で処置されたマウスの線条体の冠状切片を免疫染色することにより、検出された。マウス線条体中のニッスル染色（Ａ）およびＩｂａ１（Ｂ）陽性細胞の定量化。神経細胞およびミクログリアの合計の平均数量が示される。値は１つの群当たり３匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。

【図18】３ＮＰ中毒マウスの脳における炎症誘発性メディエーターの発現に対するカンナビゲロールキノン酸（Ｉ）の効果。 炎症マーカーＴＮＦα（Ａ）およびＩＬ－６（Ｂ）の遺伝子発現は、３ＮＰ＋ビヒクルマウスと比較して、３ＮＰ＋カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）処置マウス（１０ｍｇ／ｋｇ、経口および腹腔内）において下方調節された。発現レベルは２^{－ΔΔＣｔ}法を用いて計算された。値は１つの群当たり３匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。

【図19】３ＮＰ中毒マウスの脳における炎症誘発性メディエーターの発現に対する式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（ＩＩｅ）の効果。 炎症マーカーＴＮＦα（Ａ）およびＩＬ－６（Ｂ）の遺伝子発現は、３ＮＰ＋ビヒクルマウスと比較して、３ＮＰ＋式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（ＩＩｅ）処置マウス（３０ｍｇ／ｋｇ経口および１０ｍｇ／Ｋｇ腹腔内）において下方調節された。発現レベルは２^{－ΔΔＣｔ}法を用いて計算された。値は１つの群当たり３匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。

【図20】カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）は、６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨ－ＤＡ）投与マウスにおける臨床症状を緩和する。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）または生理食塩水（対照マウス）を脳室内に片側に注入され、６－ＯＨＤＡ注入の１６時間後に開始される、カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）（ゴマ油中の２０ｍｇ／ｍＬ経口、およびＴｗｅｅｎ８０／生理食塩水（１／１６）中の１０ｍｇ／Ｋｇ腹腔内）またはビヒクル（１４日）を用いた慢性型の腹腔内処置を受けた。ＳＨＡＭ群は、６－ＯＨＤＡの注入をせず、外科処置を受けたマウスに相当する。運動協調性は、ロータロッドのパフォーマンスで評価され、運動活性はコンピュータ支援アクチメータを使用して評価された。Ａ：経口処置後のポール試験の結果、Ｂ：経口処置後のシリンダー立ち上がり試験の結果、Ｃ：腹腔内処置後のポール試験の結果、Ｄ：腹腔内処置後のシリンダー立ち上がり試験の結果。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。

【図21】式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（化合物ＩＩｅ）は、６－ＯＨ－ＤＡ投与マウスにおける臨床症状を緩和する。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）または生理食塩水（対照マウス）を脳室内に片側に注入され、６－ＯＨＤＡ注入の１６時間後に開始される、生理食塩水で溶解した式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（４０ｍｇ／ｍＬ経口および１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）またはビヒクル（１４日）を用いた慢性型の腹腔内処置を受けた。運動協調性は、ロータロッドのパフォーマンスで評価され、運動活性はコンピュータ支援アクチメータを使用して評価された。Ａ：経口処置後のポール試験の結果、Ｂ：経口処置後のシリンダー立ち上がり試験の結果、Ｃ：腹腔内処置後のポール試験の結果、Ｄ：腹腔内処置後のシリンダー立ち上がり試験の結果。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明は、式Ｉの化合物

【化25】

または式Ｉの該化合物の式ＩＩの薬学的塩

【化26】

［式中、Ｒ_１ ^ｎ＋は、
金属カチオン、
アミノ酸カチオン、および
式ＩＩＩのアンモニウムカチオン

【化27】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の２つは、連結して複素環基を形成する）、ならびに
式（ＩＶ）のグアニジニウムカチオン

【化28】

（式中、Ｒ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６の２つは、連結して複素環基を形成する）からなる群から選択され、
ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される数である］を指す。

【0021】

本発明はまた、該式Ｉの化合物または式ＩＩのその該薬学的塩を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、薬剤として使用するための式Ｉの該化合物または式ＩＩのその該薬学的塩、ならびにＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患の治療または予防に使用するための、式Ｉの該化合物または式ＩＩのその該薬学的塩を指す。同様に、本発明はまた、有効量の式Ｉの該化合物、または式ＩＩのその該薬学的塩を患者に投与することを含む、ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患を治療または予防するための方法を指す。本発明はまた、式Ｉの該化合物を得るためのプロセス、および式ＩＩの該薬学的塩を得るためのプロセスを指す。

【0022】

本明細書に記載の式Ｉの化合物、およびその式ＩＩの薬学的塩はまた、それらの互変異性体、異性体、立体異性体、多形体、およびこれらを含む組成物を含む。

【0023】

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関する。

【化29】

本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の、式Ｉの化合物の薬学的塩

【化30】

（式中、ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される数である）に関する。

【0024】

指数「ｎ」は、カチオンＲ_１ ^ｎ＋の電荷、および式ＩＩのカルボキシレートアニオンの数を指し、１、２、３および４、好ましくは１または２からなる群から選択される全ての数である。

【0025】

好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は金属カチオンであり、該金属カチオンはアルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンであり、より好ましくはＲ_１ ^ｎ＋は、Ｃａ^２＋（ｎが２である）、またはＫ^＋もしくはＮａ^＋（ｎが１である）である。

【0026】

好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は式ＩＩＩのアンモニウムカチオンであり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は各々、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、およびアリールアルキルアミノアルキルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、アルキルはＣ_１～６アルキルであり、最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、ヒドロキシアルキルは、Ｃ_１～６ヒドロキシアルキルであり、より好ましくは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、ポリ（ヒドロキシ）アルキルは、エタニル－１，２－ジオール、２－（ヒドロキシメチル）プロパニル－１，３－ジオール、ブタニル－１，２，３，４－テトロール、（２Ｒ，４Ｒ）－ペンタニル－１，２，３，４，５－ペントール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－ヘキサニル－１，２，３，４，５－ペントール、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－ヘキサニル－１，２，３，４，５，６－ヘキソールからなる群から選択される。好ましい実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびビシクロヘキシルからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、アリールアルキルは、ベンジルである。好ましい実施形態では、アミノアルキルは、Ｃ_１～６アミノアルキルであり、最も好ましくは、アミノメチルおよびアミノエチルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、アリールアルキルアミノアルキルは、ベンジルアミノエチルである。

【0027】

好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋はアルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、および式ＩＩＩのアンモニウムカチオンからなる群から選択され、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は各々、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エタニル－１，２－ジオールの、２－（ヒドロキシメチル）プロパニル－１，３－ジオール、ブタニル－１，２，３，４－テトロール、（２Ｒ，４Ｒ）－ペンタニル－１，２，３，４，５－ペントール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－ヘキサニル－１，２，３，４，５－ペントール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－ヘキサニル－１，２，３，４，５，６－ヘキソール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロヘキシル、アミノメチル、アミノエチル、およびベンジルアミノエチルからなる群から選択される。

【0028】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンであり、Ｒ_５はＨであり、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンは、プロトン化によって式Ｖのアミンから誘導されたアンモニウムカチオンであり、

【化31】

部分Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式ＩＩＩにおいて、その式ＩＩＩのアンモニウムカチオンの少なくとも１つの置換基がＨであり、少なくともＲ_５がＨである場合、本発明では、式Ｖと同じである。より好ましくは、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は各々、独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリールアキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択される。

【0029】

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋が式ＩＩＩのアンモニウムカチオンであり、Ｒ_５がＨである場合、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４のうちの少なくとも１つは、アルキルまたはシクロアルキルである。さらにより好ましくは、該アルキルは、直鎖アルキルまたは分岐鎖のアルキル部分である。さらにより好ましくは、アルキルまたはシクロアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはビシクロヘキシルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンは、プロトン化によって、トリメチルアミン、プロピルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、２－プロパンアミン、ジエチルアミン、ジ（シクロヘキシル）アミン、シクロブチルアミン、シクロプロパンメチルアミン、１－ビシクロ［１．１．１］ペンチルアミン、メグルミン、または２－（ジメチルアミノ）エタノールから誘導されたアンモニウムカチオンである。最も好ましくは、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンは、プロトン化によって、ジ（シクロヘキシル）アミン、メグルミン、または２－（ジメチルアミノ）エタノールから誘導されたアンモニウムカチオンである。

【0030】

別のさらにより好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋が式ＩＩＩのアンモニウムカチオンであり、Ｒ_５がＨである場合、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４のうちの少なくとも１つは、直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキルまたはポリ（ヒドロキシ）アルキル基である。さらにより好ましくは、Ｒ_５がＨであり、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４のうちの少なくとも１つが、直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキルまたはポリ（ヒドロキシ）アルキル基である場合、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンは、プロトン化によって、トロメタミン、メグルミンまたは２－（ジメチルアミノ）エタノールから誘導されたアンモニウムカチオンである。

【0031】

別のさらにより好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋が式ＩＩＩのアンモニウムカチオンであり、Ｒ_５がＨである場合、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４またはＲ_５のうちの少なくとも１つは、アミノアルキルまたはアリールアルキルアミノアルキル部分である。さらにより好ましくは、アミノアルキルまたはアリールアルキルアミノアルキル部分は、アミノエチル、ベンジルアミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピルまたはアミノブチル部分から選択される。一実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋が式ＩＩＩのアンモニウムカチオンであり、Ｒ_５がＨである場合、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４のうちの少なくとも１つは、アミノアルキルまたはアリールアルキルアミノアルキル部分であり、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンは、プロトン化によって、エチレンジアミン、ベンザチンまたはジアミノプロパンから誘導されたアンモニウムカチオンである。最も好ましくは、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンは、プロトン化によって、エチレンジアミンまたはベンザチンから誘導されたアンモニウムカチオンである。

【0032】

別のさらにより好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋が式ＩＩＩのアンモニウムカチオンであり、Ｒ_５がＨである場合、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４またはＲ_５のうちの少なくとも１つは、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアリールまたはアミノアリールから選択されるか、あるいはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の２つは、連結して複素環基を形成する。さらにより好ましくは、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４のうち少なくとも１つが、アリールアルキルまたはアリールアルキルアミノアルキルから選択される場合、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンは、プロトン化によって、ベンザチンから誘導されたアンモニウムカチオンであり、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４のうち少なくとも１つがアリールまたはアミノアリールから選択されるか、あるいはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の２つが、連結して複素環基を形成する場合、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンは、プロトン化によって、アニリン、ピリジン、キノリンまたはフェニレンジアミンから誘導されたアンモニウムカチオンである。

【0033】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は、ＮＨ_４ ^＋、Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタノールアンモニウムおよびキノロニウムからなる群から選択される式ＩＩＩのアンモニウムカチオンである。

【0034】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は、アミノ酸カチオンである。より好ましくは、該アミノ酸カチオンは、プロトン化によってアミノ酸から誘導され、該アミノ酸は天然アミノ酸である。最も好ましくは、アミノ酸は、Ｌ－リジンまたはＬ－アルギニンである。

【0035】

本発明で定義される式ＩＶのグアニジニウムカチオンは、以下の式ＩＶの異なる標準的表現のいずれかによって表されるように、電荷が非局在化されるカチオンおよび電荷が窒素原子のいずれかに局在化されるカチオンを含む。

【化32】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は、式ＩＶのグアニジニウムカチオンであり、プロトン化によってＬ－アルギニンから誘導される。

【0036】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、ならびにプロトン化によって、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、トリメチルアミン、プロピルアミン、メチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、２－（ジメチルアミノ）－エタノール、トロメタミン、メグルミン、シクロブチルアミン、シクロプロパンメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１－ビシクロ［１．１．１］ペンチルアミン、エチレンジアミン、ジアミノプロパン、アニリン、ピリジン、キノリン、フェニレンジアミン、およびベンザチンから誘導されたカチオンからなる群から選択される。所与のカチオンが所与の化合物から「誘導されたカチオン」として本明細書に開示される場合、該カチオンは、該化合物のアミノまたはグアニジン部分のプロトン化によって得られるものである。したがって、別の好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は、それぞれ、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、Ｌ－リシネートカチオン、Ｌ－アルギネートカチオン、トリメチルアンモニウムカチオン、プロピルアンモニウムカチオン、メチルアンモニウムカチオン、イソプロピルアンモニウムカチオン、ブチルアンモニウムカチオン、ジエチルアンモニウムカチオン、２－ヒドロキシエチル－ジメチルアンモニウムカチオン、（ＨＯＣＨ_２）_３ＣＮＨ_３ ^＋カチオン、Ｎメチル－Ｎ－ソルビチルアンモニウムカチオン、シクロブチルアンモニウムカチオン、シクロプロパンメチルアンモニウムカチオン、ジシクロヘキシルアンモニウムカチオン、１－ビシクロ［１．１．１］ペンチルアンモニウムカチオン、２－アミノ－エチルアンモニウムカチオン、アミノプロピルアンモニウムカチオン、フェニルアンモニウムカチオン、ピリジニウムカチオン、キノリニウムカチオン、アミノフェニルアンモニウムカチオンまたはＮ－［Ｎ’－（フェニルメチル）－アミノエチル］－Ｎ－（フェニルメチル）アンモニウムカチオンからなる群から選択される。

【0037】

本発明の好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、またはプロトン化によってトロメタミン、エチレンジアミン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン、２－（ジメチルアミン）エタノール、メグルミン、もしくはベンザチンから誘導されたカチオンから選択される。

【0038】

カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）は、式Ｉの化合物および本発明の式ＩＩのその全ての薬学的塩の前駆体である。

【0039】

本発明は、本明細書に記載されるように、式Ｉの化合物を得るためのプロセスに関し、

【化33】

該プロセスは、
ａ．少なくとも１１．５のｐＫａを有する塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中の酸化剤でカンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）を酸化させるステップであって、該ｐＫａが２５℃の水中で測定されて、式Ｉの化合物を得る、ステップ、

【化34】

および
ｂ．ステップ（ａ）で形成された式Ｉの化合物を単離する、ステップを含む。

【0040】

好ましい実施形態では、該非プロトン性溶媒は、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２－メチルテトラヒドロフラン、または酢酸エチルである。好ましい実施形態では、ステップ（ａ）の好適な溶媒は、エーテルまたはエステル溶媒である。より好ましくは、エーテル溶媒は、テトラヒドロフランまたはジオキサンであり、エステル溶媒は、酢酸エチルである。

【0041】

好ましい実施形態では、酸化剤は、亜塩素酸塩、硝酸塩、過ヨウ素酸塩、タングステン酸塩、または空気から選択される。より好ましくは、酸化剤は、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、タングステン酸ナトリウム二水和物、または空気である。最も好ましくは、酸化剤は、空気である。

【0042】

本出願で言及されるｐＫａ値は、２５℃の水中で、好ましくは電位差滴定、分光法、ボルタンメトリー、電気伝導法または電気泳動によって測定される。

【0043】

好ましい実施形態では、ステップ（ａ）で使用される塩基は、少なくとも１４、より好ましくは少なくとも１５、最も好ましくは約１５～３８のｐＫａを有する。より好ましい実施形態では、ステップ（ａ）で使用される塩基は、アルコキシド、アルカリ性アミド塩基、またはアルカリ性アルキルシリルアミド塩基である。さらにより好ましい実施形態では、ステップ（ａ）で使用される塩基は、アルコキシド、またはアルカリ性アルキルシリルアミドである。

【0044】

本発明の目的で、用語アルコキシドは、アニオンＲＯ^－を含む塩基を指し、Ｒは、アルキル基である。好適なアルコキシドの例としては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド、特に、リチウム、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、エトキシド、イソプロポキシド、プロポキシド、ブトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ステップ（ａ）で使用されるアルコキシドは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、最も好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。

【0045】

本発明の目的で、用語アルカリ性アミド塩基は、Ｒ_２Ｎ^－を含むアルカリ性アザニド塩基を指し、Ｒは、Ｈまたはアルキル基であり得る。好適なアルカリ性アミド塩基の例としては、リチウムジエチルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

本発明の目的で、用語アルカリ性アルキルシリルアミド塩基は、アニオンＲ_２Ｎ^－を含むアザニド塩基を指し、Ｒは、Ｈまたはアルキルシリル基である。好ましくは、アルキルシリルアミドは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、最も好ましくは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。

【0047】

特に好ましい実施形態では、ステップ（ａ）は、アルコキシドおよびエーテル溶媒の存在下で、空気でカンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）を酸化させることを含む。

【0048】

好ましくは、ステップ（ａ）は、１５℃～２５℃で少なくとも１時間実施される。より好ましくは１～１０時間、最も好ましくは２～５時間である。

【0049】

本発明はまた、本明細書に開示されるように、式ＩＩの薬学的塩

【化35】

［式中、Ｒ_１ ^ｎ＋は、
金属カチオン、
アミノ酸カチオン、
式ＩＩＩのアンモニウムカチオン

【化36】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の２つは、連結して複素環基を形成する）、ならびに
式（ＩＶ）のグアニジニウムカチオン

【化37】

（式中、Ｒ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ポリ（ヒドロキシ）アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミノアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アリールアルキルアミノアルキル、およびアルキルアミノアリールからなる群から選択されるか、またはＲ´_２、Ｒ´_３、Ｒ´_４、Ｒ´_５およびＲ´_６の２つは、連結して複素環基を形成する）からなる群から選択され、
該プロセスは、
ｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、金属カチオンである場合、
ｉ．ａ．式Ｉの化合物の溶液を該金属カチオンと接触させること、または
ｉ．ｂ．式Ｉの化合物の溶液を第１のカチオンと接触させて、式Ｉの化合物および該第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの化合物および該第１のカチオンの該塩を該金属カチオンと接触させること、
ｉ．ｃ．式Ｉの化合物の溶液を、該金属カチオンが誘導される金属もしくは該金属の無機化合物と接触させること、
ｉｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、アミノ酸カチオンである場合、
ｉｉ．ａ．式Ｉの化合物の溶液を該アミノ酸カチオンと接触させること、
ｉｉ．ｂ．式Ｉの化合物の溶液を第１のカチオンと接触させて、式Ｉの化合物および該第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの化合物および該第１のカチオンの該塩を該アミノ酸カチオンと接触させること、または
ｉｉ．ｃ．式Ｉの化合物の溶液を、該アミノ酸カチオンがプロトン化によって誘導されるアミノ酸と接触させること、
ｉｉｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンである場合、
ｉｉｉ．ａ．式Ｉの化合物の溶液を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンと接触させること、または
ｉｉｉ．ｂ．式Ｉの化合物の溶液として第１のカチオンと接触させて、式Ｉの化合物および該第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの化合物および該第１のカチオンの該塩を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンと接触させること、または
ｉｉｉ．ｃ．Ｒ_５が、Ｈである場合、式Ｉの化合物の溶液を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンがプロトン化によって誘導される式Ｖのアミンと接触させること、

【化38】

および
ｉｖ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＶのグアニジニウムカチオンである場合、
ｉｖ．ａ．式Ｉの化合物を式ＩＶの該グアニジニウムカチオンと接触させること、
ｉｖ．ｂ．式Ｉの化合物の溶液として第１のカチオンと接触させて、式Ｉの化合物および該第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの化合物および該第１のカチオンの該塩を式ＩＶの該グアニジニウムカチオンと接触させること、または
ｉｖ．ｃ．式Ｉの化合物の溶液を式ＩＶの該グアニジウムカチオンがプロトン化によって誘導される式ＩＶｂのグアニジン誘導体と接触させること、を含み、

【化39】

ｎは、１、２、３、および４からなる群から選択される数である］を得るためのプロセスに関する。

【0050】

（ｉ．ｂ）、（ｉｉ．ｂ）、（ｉｉｉ．ｂ）および（ｉｖ．ｂ）で定義される第１のカチオンは、アンモニウムカチオンまたはグアニジンカチオンなどのアルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、遷移金属カチオンまたは有機カチオン、好ましくはアルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたは遷移金属カチオンであり得る任意のカチオンを指す。この意味で、（ｉ．ｂ）、（ｉｉ．ｂ）、（ｉｉｉ．ｂ）および（ｉｖ．ｂ）は、２つのサブステップで式ＩＩの薬学的塩を提供し、第１のサブステップで、式Ｉの化合物の塩および第１のカチオンが形成され、第２のサブステップで、該第１のカチオンがカチオンＲ_１ ^＋ｎに置き換えられて、式ＩＩの薬学的塩を形成する。該置き換えは、カチオンＲ_１ ^＋ｎの塩および第１のアニオンを使用してイオン交換によって行われ、該第１のアニオンは、好ましくは、ハロゲン化物アニオン、酢酸塩アニオン、乳酸塩アニオン、安息香酸アニオン、トリフレートアニオン（ＣＦ_３ＳＯ_３ ^－）、メシル酸アニオン（ＣＨ_３ＳＯ_３ ^－）、チオシアン酸アニオン（ＳＣＮ^－）、ｔＢｕ_２ＰＯ_４ ^－アニオン、ＰＦ_６ ^－アニオン、Ｆ_４Ｂ^－またはＰｈ_４Ｂ^－アニオン、より好ましくは、Ｃｌ^－アニオン、Ｂｒ^－アニオンまたはＩ^－アニオンまたは酢酸塩アニオン、トリフレートアニオン、メシル酸アニオン、ＰＦ_６ ^－アニオンまたはＦ_４Ｂ^－アニオンから選択されるハロゲン化物アニオンである。

【0051】

（ｉ．ｃ）では、該金属カチオンが誘導される金属は、金属カチオンの還元型を指す。好ましくは、該金属は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である。

【0052】

（ｉ．ｃ）では、金属カチオンの無機化合物は、イオン結合による金属カチオンを含む、Ｃ－ＣまたはＣ－Ｈ結合を含まない化合物を指す。好ましくは、金属カチオンの該無機化合物は、水酸化物、酸化物、炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩からなる群から選択され得る。

【0053】

好ましい実施形態では、該プロセスは、
ｉ．ａ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、金属カチオンである場合、式Ｉの化合物の溶液を該金属カチオンと接触させること、
ｉｉ．ｃ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、アミノ酸カチオンである場合、式Ｉの化合物の溶液を、該アミノ酸カチオンがプロトン化によって誘導されるアミノ酸と接触させること、
ｉｉｉ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＩＩのアンモニウムカチオンである場合、
ｉｉｉ．ａ．式Ｉの化合物の溶液を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンと接触させること、または
ｉｉｉ．ｂ．式Ｉの化合物の溶液として第１のカチオンと接触させて、式Ｉの化合物および該第１のカチオンの塩を形成すること、ならびに式Ｉの化合物および該第１のカチオンの該塩を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンと接触させること、または
ｉｉｉ．ｃ．Ｒ_５が、Ｈである場合、式Ｉの化合物の溶液を式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンがプロトン化によって誘導される式Ｖのアミンと接触させること、

【化40】

ｉｖ．ｃ．Ｒ_１ ^ｎ＋が、式ＩＶのグアニジニウムカチオンである場合、式Ｉの化合物の溶液を式ＩＶの該グアニジウムカチオンがプロトン化によって誘導される式ＩＶｂのグアニジン誘導体と接触させること、を含む。

【化41】

【0054】

本明細書に記載の式ＩＩの薬学的塩を得るためのプロセスの特に好ましい実施形態では、式Ｉの化合物を、等モル量で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、トロメタミン、エチレンジアミン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン、２－（ジメチルアミノ）－エタノール、ジシクロヘキシルアミン、メグルミン、およびベンザチンからなる群から選択される化合物と接触させることを含む。

【0055】

より特に好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は金属カチオンであり、ステップ（ｉ．ａ）で使用される該金属カチオンは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化カルシウムから選択される化合物に含まれる。

【0056】

式ＩＩの薬学的塩を得るためのプロセスの別のより特に好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋はアミノ酸カチオンであり、ステップ（ｉｉ．ｃ）で使用されるアミノ酸は、天然アミノ酸である。さらにより好ましくは、該アミノ酸は、Ｌ－リジンまたはＬ－アルギニンである。

【0057】

式ＩＩの薬学的塩を得るためのプロセスの別のより特に好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋は式ＩＩＩのアンモニウムカチオンであり、式ＩＩＩの該アンモニウムカチオンは、本明細書に記載のように、プロトン化によって式Ｖのアミンから誘導されたアンモニウムカチオンであり、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルジアミン、アリールアルキルジアルキルミン、シクロアルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、またはポリ（ヒドロキシ）アルキルアミンからなる群から選択される。さらに好ましくは、式Ｖの該アミンは、トロメタミン、メグルミン、２－（ジメチルアミノ）－エタノール、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、およびベンザチンからなる群から選択される。

【0058】

式ＩＩの薬学的塩を得るためのプロセスの別のより特に好ましい実施形態では、Ｒ_１ ^ｎ＋はグアニジニウムカチオンであり、ステップ（ｉｖ．ｃ）で使用される式（ＩＶｂ）のグアニジン誘導体は、Ｌ－アルギニンである。

【0059】

好ましくは、本明細書に記載の式ＩＩの薬学的塩を得るためのプロセスの各実施形態で使用される溶液は、水、アルコール、エーテルまたはエステルからなる群から選択される溶媒を含む。最も好ましくは、該溶媒は、酢酸エチル、イソプロパノール、エタノール、メタノール、およびエチルエーテルのうちの１つ以上から選択される。

【0060】

本発明はまた、本明細書で上記のように、式Ｉの化合物を得るためのプロセスによって得られる式Ｉの化合物、または式ＩＩの薬学的塩を得るためのプロセスによって得られ得る式ＩＩの薬学的塩に関する。

【0061】

本発明の別の実施形態は、有効量の式Ｉの該化合物および少なくとも１つの薬学的賦形剤または担体を含む薬学的組成物を指す。

【0062】

本発明のさらなる実施形態は、有効量の式ＩＩの該薬学的塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む薬学的組成物を指す。

【0063】

以下の実施例および図から推測されるように、本発明の式Ｉの化合物およびその式ＩＩの全ての薬学的塩の化合物は、ＰＰＡＲγを活性化する能力を示す。

【0064】

本発明はまた、薬剤として使用するための、式Ｉの化合物または式ＩＩのその該薬学的塩、または式Ｉの該化合物もしくは式ＩＩのその該薬学的塩を含む薬学的組成物に関する。

【0065】

さらに、本発明は、ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患の治療または予防に使用するための、式Ｉの該化合物または式ＩＩのその該薬学的塩、または式Ｉの該化合物もしくは式ＩＩのその該薬学的塩を含む薬学的組成物を指す。ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患は、その治療が該ＰＰＡＲγアゴニストの投与から利益を得る疾患である。好ましくは、ＰＰＡＲγに応答する疾患は、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症性障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、および２型糖尿病からなる群から選択される。

【0066】

好ましくは、式Ｉの該化合物または式ＩＩのその該薬学的塩、または式Ｉの該化合物もしくは式ＩＩのその該薬学的塩を含む薬学的組成物は、Ｎｆｒ２の活性化を誘導しないＰＰＡＲγ受容体のＰＰＡＲγアゴニストとして使用するためのものである。好ましくは、該薬剤は、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症性障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、および２型糖尿病などの疾患、ならびにＰＰＡＲγアゴニストで治療することができる他の疾患の治療に使用するためのものである。

【0067】

本発明の他の実施形態は、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症性障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、２型糖尿病などのＰＰＡＲγ関連疾患、ならびにＰＰＡＲγアゴニストで治療することができる他の疾患を治療するための細胞毒性が低下した組成物の製造における、式Ｉの該化合物または式ＩＩのその該薬学的塩の使用に関する。

【0068】

同様に、本発明は、本明細書に記載されるように、有効量の式Ｉの該化合物、または式ＩＩのその該薬学的塩を患者に投与することを含む、ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患を治療または予防するための方法に関する。

【0069】

同様に、本発明は、本明細書に記載されるように、式Ｉの該化合物または式ＩＩのその該薬学的塩を含む有効量の該組成物、および少なくとも１つの賦形剤を患者に投与することを含む、ＰＰＡＲγアゴニストに応答する疾患を治療または予防するための方法に関する。

【0070】

本発明の代替の実施形態は、式Ｉの該化合物または式ＩＩのその該薬学的塩を、単独で、または組成物、特に薬学的組成物（相加的または相乗的な生物学的活性を有する少なくとも１つの他の活性化合物と組み合わせた、少なくとも式Ｉの該化合物または式ＩＩのその該薬学的塩を含む）に処方して使用することに関する。あるいは、該組成物は、共溶媒、界面活性剤、油、保湿剤、皮膚軟化剤、防腐剤、安定剤、および抗酸化剤などの担体または賦形剤として少なくとも１つの不活性成分とともに処方することができる。薬理学的に許容される任意の緩衝液、例えば、ＴＲＩＳまたはリン酸緩衝液を使用することができる。

【0071】

本記載の目的で、用語「活性化合物」は、ヒトまたは動物に投与されたときに治療効果を発揮する化学物質または活性成分を意味する。

【0072】

典型的な組成物は、一例として、担体または希釈剤であり得る少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と関連する、本発明の該化合物、または式ＩＩのその該薬学的塩を含む。そのような組成物は、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であり得る。組成物を作製する際に、薬学的組成物を調製するための従来の技術を使用してもよい。例えば、対象の化合物は、通常、アンプル、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態であり得る担体と混合されるか、担体によって希釈されるか、または担体内に封入される。担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性化合物のビヒクル、賦形剤、または培地として作用する固体、半固体、または液体の物質であり得る。対象の化合物は、例えば小袋の中の粒状固体容器に吸着させることができる。好適な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、単独でまたはワックスと混合した、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で既知の任意の徐放物質を含み得る。製剤はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含み得る。本発明の製剤は、当該技術分野で周知の手順を利用することにより、患者への投与後に、活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように処方され得る。

【0073】

薬学的組成物は、必要に応じて、滅菌され、活性化合物と有害に反応しない助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液および／または着色物質などと混合することができる。

【0074】

本発明の１つの好ましい実施形態は、経口、頬側、経鼻、局所、肺、経皮、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼または眼などの作用の適切なまたは所望の部位に、対象の化合物を有効に輸送する任意の経路であり得る、投与経路を指す。

【0075】

経鼻投与の場合、調製物は、エアロゾル用途のために、液体担体、特に水性担体に溶解または懸濁された対象の化合物を含有し得る。担体は、可溶化剤などの添加剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）などの吸収促進剤、またはシクロデキストリン、あるいはパラベンなどの防腐剤を含有し得る。

【0076】

局所製剤を調製するために、対象の化合物は、当該技術分野で知られているように皮膚科学的ビヒクル内に置かれる。投与される対象の化合物の量および局所製剤中の化合物の濃度は、ビヒクル、選択される送達システムまたはデバイス、患者の臨床状態、副作用、および製剤中の化合物の安定性に依存する。したがって、医師は、当該患者または同様の患者の臨床経験に応じて、適切な濃度の対象の化合物を含有している適切な調製物を利用し、投与される製剤の量を選択する。

【0077】

眼科用途の場合、対象の化合物は、眼における使用に適した溶液、懸濁液、および軟膏に処方される。濃度は、通常、局所調製物について上述した通りである。

【0078】

経口投与の場合、固体または液体の単位剤形のいずれかが調製され得る。錠剤などの固形組成物の調製のために、対象の化合物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アカシア、メチルセルロース、および薬学的希釈剤または担体と機能的に類似した物質などの従来の成分と混合されて製剤される。

【0079】

カプセルは、対象の化合物を不活性な薬学的希釈剤と混合し、その混合物を適切なサイズの硬ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに充填することによって調製される。軟ゼラチンカプセルは、対象の化合物のスラリーを許容可能な植物油、軽流動ワセリンまたは他の不活性な油で機械的にカプセル化することによって調製される。シロップ、エリキシル剤、および懸濁液などの経口投与用の液体単位剤形が調製され得る。水溶性剤形は、糖、芳香性の香味剤および防腐剤と一緒に水性ビヒクル中に溶解されて、シロップを形成することができる。エリキシル剤は、芳香性の香味剤と一緒に、糖およびサッカリンなどの適切な甘味剤を有する水アルコール性（例えば、水／エタノール）ビヒクルを使用することによって調製される。懸濁液は、アカシア、トラガカントゴム、メチルセルロースなどの懸濁化剤の助けとともに、水性ビヒクルで調製され得る。

【0080】

非経口使用のための適切な製剤は、適切な注入可能な溶液または懸濁液の使用など、当該技術の開業医には明らかである。無菌である製剤は、皮膚内、筋肉内、血管内、および皮下を含む、様々な局所または非経口の経路に適している。

【0081】

対象の化合物に加えて、組成物は、所望される製剤および送達の様式に依存して、動物またはヒトへの投与用に薬学的組成物を形成するために一般に使用されるビヒクルを含む、薬学的に許容される、無毒の担体または希釈剤を含み得る。希釈剤は、組み合わせの生物学的活性に過度に影響を与えないように選択される。

【0082】

注入可能な製剤に特に有用であるそのような希釈剤の例は、水、様々な生理食塩水、有機塩溶液または無機塩溶液、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。加えて、薬学的組成物または製剤は、他の担体などの添加剤；アジュバント；または無毒で、非治療的な、非免疫原性の安定剤などを含み得る。

【0083】

さらに、賦形剤を製剤中に含まれ得る。例としては、共溶媒、界面活性剤、油、保湿剤、皮膚軟化剤、防腐剤、安定剤、および抗酸化剤が挙げられる。薬理学的に許容される任意の緩衝液、例えば、トリスまたはリン酸緩衝液を使用することができる。希釈剤、添加剤、および賦形剤の有効量は、溶解性または生物活性の観点から薬学的に許容される製剤を得るのに有効な量である。

【0084】

対象の化合物は、ミクロスフェアに組み込まれ得る。対象の化合物をアルブミンミクロスフェアにロードすることができ、そこから、経鼻投与のためにそのようなミクロスフェアを乾燥粉末に回収することが可能である。ミクロスフェアの調製に適した他の物質としては、寒天、アルギン酸塩、キトサン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、アルブミン、アガロース、デキストラン、ヒアルロン酸、ゼラチン、コラーゲン、およびカゼインが挙げられる。ミクロスフェアは、噴霧乾燥プロセスまたは乳化プロセスなどの当業者に既知の様々なプロセスによって生成され得る。

【0085】

例えば、アルブミンミクロスフェアは、リン酸緩衝液中のウサギ血清アルブミンをオリーブ油に撹拌しながら加えることによって調製され、油中水型エマルジョンを生成することができる。次いで、グルタルアルデヒド溶液は、エマルジョンに加えられ、エマルジョンは撹拌されて、アルブミンを架橋結合する。次いで、ミクロスフェアは、遠心分離によって単離され得、油は除去され、その球は、例えば、石油エーテルで、続いてエタノールで洗浄され得る。最終的に、ミクロスフェアは、ふるいにかけられ、収集され、濾過によって乾燥され得る。

【0086】

デンプンミクロスフェアは、例えばジャガイモデンプンの温かい水性デンプン溶液を、水中のポリエチレングリコールの加熱した溶液に撹拌しながら加えることによって調製され、エマルジョンを形成することができる。（内相としてのデンプン溶液を用いて）二相系が形成された場合、混合物は撹拌を続けながら室温まで冷却され、その上で、内相はゲル粒子に変換される。次いで、これらの粒子は、室温で濾別され、エタノールなどの溶媒中でスラリー状にされ、その後、粒子は再度濾別され、空気中で乾燥するように静置される。ミクロスフェアは、熱処理などの周知の架橋結合手順によって、または化学的架橋結合剤の使用によって、硬化され得る。好適な薬剤としては、グリオキサール、マロンジアルデヒド、スクシンアルデヒド、アジポアルデヒド、グルタルアルデヒド、およびフタルアルデヒドを含むジアルデヒド、ブタジオン、エピクロロヒドリン、ポリリン酸塩、およびホウ酸塩などのジケトンが挙げられる。ジアルデヒドは、アミノ基との相互作用によってアルブミンなどのタンパク質を架橋結合するために使用され、ジケトンは、アミノ基を有するシッフ塩基を形成する。エピクロロヒドリンは、アミノまたはヒドロキシルなどの求核試薬を持つ化合物をエポキシド誘導体に活性化する。

【0087】

本発明の別の好ましい実施形態は、投薬スキームである。用語「単位剤形」は、対象、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、およびげっ歯類などの哺乳動物対象のための一体型の剤形として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的な希釈剤、担体、またはビヒクルに関連して所望の薬学的効果を生成するために計算される、予め定められた量の活性物質を含有している。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）活性物質の固有の特性および達成される特定の効果、ならびに（ｂ）ヒトおよび動物での使用のためにそのような活性物質を調合する技術に固有の制限によって、かつそれらに依存して決定される。単位剤形の例は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末パケット、ウェーハ、坐剤、顆粒、カシェ剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯、スポイト１滴、アンプル、バイアル、定量的排出を伴うエアロゾル、前述のいずれかの分離した倍数、および本明細書に記載されるような他の形態である。組成物は、組成物の１つ以上の単位剤形および本明細書に記載される障害の１つ以上の処置に使用するための説明書を含み得る、キットに含まれ得る。

【0088】

多数の生体高分子のいずれかを含む遅延放出または徐放性送達システム（生物学ベースのシステム）、リポソーム、コロイド、樹脂を利用するシステム、および他のポリマー送達システム、または区画化されたリザーバは、治療用化合物の連続的または長期的なソースを提供するために、本明細書に記載される組成物とともに利用される。そのような遅延放出システムは、局所、眼内、経口、および非経口経路を介した送達のための製剤に適用可能である。それらはまた、凍結乾燥組成物などの無菌固形組成物の形態で製造され得、これは、使用直前に無菌の注入可能培地に溶解または懸濁され得る。それらは、例えば、当該技術分野で既知の懸濁剤または分散剤を含有し得る。

【0089】

有効量の対象の化合物が治療に利用される。本発明に従って使用される化合物の投与量は、化合物および治療される状態、例えば、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態に応じて変化する。他の因子としては、投与経路、患者、患者の病歴、疾患プロセスの重症度、および特定の化合物の効力が挙げられる。投与量は、患者に許容できない毒性を生じさせることなく、治療された疾患の症状または徴候を改善するのに十分でなければならない。一般に、化合物の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者によって指摘されるように、症状の主観的な軽減または客観的に識別可能な改善のいずれかを提供する量である。

【0090】

本発明の最後の実施形態は、ＰＰＡＲγアゴニストで治療することができるか、またはＰＰＡＲγアゴニストに応答する、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症性障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、および２型糖尿病などの疾患を治療するための方法に関し、該方法は、有効量の式Ｉの化合物または式ＩＩのその薬学的塩、あるいは本発明による式Ｉの化合物または式ＩＩのその薬学的塩の少なくとも１つを含む組成物の患者への投与を含む。

【実施例】

【0091】

以下に記載される本発明の例は、その保護の範囲を制限することなく、開示された実施形態のいくつかを説明することを目的としている。

【0092】

実施例１：式Ｉの化合物および式ＩＩのその薬学的塩の合成。
式Ｉの化合物は、それが脱炭酸を受けるほとんどの反応条件において不安定であることを示した。

【0093】

カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、（Ｚ）－３－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエニル）－２，４－ジヒドロキシ－６－ペンチル安息香酸）（０．９９５ｇ；２．７６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を２０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＫＯｔＢｕ（０．８６７ｇ；７．７３ｍｍｏｌ）を加えた（スキーム１）。混合物を空気に開放して３時間撹拌し、反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄し、水層をｐＨ＝５．５～６．０に酸性化し、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で抽出した。酸性有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、化合物１を赤色油として得た（６９１ｍｇ、６７％、サンプルはＥｔＯＡｃを含有していた）。

【0094】

【化42】

ＮＭＲ－^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：５．０８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0095】

ＭＳ－ＥＳＩ－ｍ／ｚ：３７３（Ｍ－１、１００）；ＥＳＩ＋ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋１、７０）、３９２（Ｍ＋ＮＨ_４、１００）
これらの条件により、高収率および高純度の式Ｉの化合物が得られた。

【0096】

式Ｉの化合物に構造が最も近い化合物であるＷＯ２０１５１２８２００（スキーム１）に開示されたＣＢＧＡメチルエステルの酸化を行う、式Ｉの化合物を合成する別の代替法が検討された。その合成的経路によって、式Ｉの酸は提供されなかった。実際、ＣＢＧＡメチルエステルの酸化はＣＢＧＡキノンエステルをもたらしたが、それを式Ｉの所望の化合物に加水分解する試みは成功しなかった。ＣＢＧＡの酸化反応には、式Ｉの化合物の代わりに、ＶＣＥ－００３（ＣＢＧ－Ｑ）が得られる、脱炭酸を引き起こし得る過酷な条件が必要である。

【化43】

該ＶＣＥ－００３は、位置２に置換がないため、親電子性（Ｎｒｆ２活性化）および細胞毒性活性をもたらす。この意味で、本発明に記載の方法は、単一の合成ステップで式Ｉの化合物を得るのに成功した方法を提供する。

【0097】

【化44】

【0098】

トロメタミン塩（ＩＩａ）
式Ｉの化合物（０．１０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。トロメタミン（３４ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、沈殿物は観察されなかった。混合物を蒸留して残留させ、ＥｔＯＡｃを加えてゴム油を得、これをデカントして、トロメタミン塩（５１ｍｇ、３７％、純度９５．６１％）を得た。

【0099】

ＮＭＲ－^１Ｈ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：５．１４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0100】

Ｌ－リジン塩（ＩＩｉ）
式Ｉの化合物（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１ｍＬ）に溶解した。Ｌ－リジン（２５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の水（０．２ｍＬ）中溶液を、滴加した。形成された紫色の油をデカントし、エタノールを加え、真空下で濃縮して、微量の水を除去し、残油をＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）で処理して、リジン塩を暗色の固体として得た（４８ｍｇ、５３％、純度９３．１４％）。

【0101】

ＮＭＲ－^１Ｈ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：５．１５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０（ｍ，８Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１，４４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ）。

【0102】

Ｌ－アルギニン塩（ＩＩｇ）
式Ｉの化合物（０．０９７ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１ｍＬ）に溶解した。Ｌ－アルギニン（４５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の水（０．２ｍＬ）中溶液を、滴加して、暗色の油を形成した。溶媒を真空下で除去し、エタノール（２×３ｍＬ）を加え、真空下で濃縮して、微量の水を除去した。油性残留物をＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）で処理して、アルギニン塩を暗色の固体として得た（８７ｍｇ、６１％、純度９８．２３％）。

【0103】

ＮＭＲ－^１Ｈ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：５．１３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）。

【0104】

ベンザチン塩（ＩＩｃ）
式Ｉの化合物（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１ｍＬ）に溶解した。ベンザチン（０．０６７ｇ；０．２８３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えたところ、わずかな沈殿物が観察された。混合物を０～５℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過して、ベンザチン塩を暗色の固体として得た（９３ｍｇ、５３％、純度９５．１３％）。

【0105】

ＮＭＲ－^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：７．３９（ｍ，１２Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）。

【0106】

エチレンジアミン塩（ＩＩｂ）
式Ｉの化合物（０．０９９ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．０１８ｍＬ；０．２６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。形成された暗色の粘着性ペーストを濾過し、ケーキをＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄して、エチレンジアミン塩４０ｍｇを暗紫色の固体として得た（４０ｍｇ、３５％；９６．４６％）。

【0107】

ＮＭＲ－^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：４．９９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｍ，５Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，４Ｈ），０．６８（ｍ，３Ｈ）。

【0108】

メグルミン塩（ＩＩｈ）
式Ｉの化合物（０．１０６ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。メグルミン（５５ｍｇ；０．２８３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。沈殿物は観察されなかった。混合物を残留物まで蒸留し、ＡｃＯＥｔ（１ｍＬ）を加えて油を得、これをデカントし、Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄した。高真空で乾燥すると、油は暗色の固体になった（４３ｍｇ、２７％；純度９９．２９％）。

【0109】

ナトリウム塩（ＩＩｅ）
式Ｉの化合物（０．０８６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ １Ｎの溶液（０．０４５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を蒸留して残留させ、ＡｃＯＥｔ（１ｍＬ）中でスラリー化し、室温で撹拌し、濾過して、ナトリウム塩を褐色がかった固体として得た（１８ｍｇ、２０％、純度９９．３４％）。

【0110】

ＮＭＲ－^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：５．０４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0111】

カリウム塩（ＩＩｊ）
式Ｉの化合物（０．１０６ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（０．０１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の水（０．０５ｍＬ）中溶液を加えて、油を形成した。混合物を濃縮して水を除去し、残留物をＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）中でスラリー化して、カリウム塩を粘着性固体として得た（２９ｍｇ、２５％、純度９０．０９％）。母液をメタノール／水 ５：０．２（０．５ｍＬ）中のＫＯＨ（７ｍｇ）で処理し、濃縮し、残留物をＥｔ_２Ｏでスラリー化して、カリウム塩の２番目の収穫物を得た（５１ｍｇ、４４％、９１．０９％純度）。

【0112】

カルシウム塩（ＩＩｄ）
式Ｉの化合物（０．０９９ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、水（０．０５ｍＬ）中のＣａ（ＯＨ）_２（０．０２０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴加した。混合物を濃縮して残留させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）を加え、真空下で濃縮して、微量の水を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中で０．５時間スラリー化し、濾過して、カルシウム塩を暗色の固体として得た（１０５ｍｇ、１００％、９８．６６％）。

【0113】

ＮＭＲ－^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：５．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0114】

ジシクロヘキシルアミン塩（ＩＩｆ）
式Ｉの化合物（０．１０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の０～５℃のｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ジシクロヘキシルアミン（０．０５１ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を低温で２時間撹拌し、濾過して、ジシクロヘキシルアミン塩を暗色の固体として得た（７６ｍｇ、４９％収率；純度９８．７４％）。

【0115】

ＮＭＲ－^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｓ，４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１２Ｈ），１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｍ，２３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0116】

２－（ジメチルアミノ）エタノール塩（ＩＩｋ）
式Ｉの化合物（０．０９７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、２－（ジメチルアミノ）エタノール（０．０２３ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。形成された油をデカントし、次いで、Ｅｔ_２Ｏで処理したが、固体は形成されなかった。混合物を濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させて、表題塩を暗色の油として得た（５９ｍｇ、４９％、純度９５．７６％）。

【0117】

ＮＭＲ－^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：５．０８（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓａ，７Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）。

【0118】

実施例２：ＰＰＡＲγ結合アッセイ。
ＰＰＡＲγ結合活性は、ＰｏｌａｒＳｃｒｅｅｎ（商標）ＰＰＡＲ競合アッセイキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、製造元の仕様に従って判定された。ＰｏｌａｒＳｃｒｅｅｎ（商標）ＰＰＡＲ競合アッセイは、ＰＰＡＲγに結合する化合物のＩＣ_５０値を判定するための結合アッセイである。

【0119】

図１～１２に示されるように、分極のパーセンテージとしてのＰＰＡＲγに対する相対的親和性を、実施例１で得られた式Ｉの化合物および式ＩＩの塩の濃度に対してプロットした。

【0120】

式Ｉの化合物および式ＩＩの塩の濃度は、分極値において最大半分のシフトをもたらし、ＩＣ_５０を判定する。表１は、基準ＰＰＡＲγアゴニストＶＣＥ－００３と比較して、トロメタミン（ＩＩａ）、エチレンジアミン（ＩＩｂ）、ベンザチン（ＩＩｃ）、カルシウム（ＩＩｄ）、ナトリウム（ＩＩｅ）、ジシクロヘキシルアミン（ＩＩｆ）、Ｌ－アルギニン（ＩＩｇ）、メグルミン（ＩＩｈ）、Ｌ－リジン（ＩＩｉ）、カリウム（ＩＩｊ）、および２－ジメチルアミノエタノール（ＩＩｋ）の式ＩＩの式Ｉ（Ｉ）および塩のＩＣ_５０値を含む。

【0121】

【表1】

【0122】

実施例３：ＰＰＡＲγ転写活性
式（Ｉ）の酸および式（ＩＩ）の塩の生物学的活性を調査するために、ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞でＰＰＡＲγトランス活性化アッセイを実施した。

【0123】

ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）で補充したＤＭＥＭ中に５％のＣＯ_２、および１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシンを含む湿気のある大気中で３７℃で維持した。全ての試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃｏ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から入手した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（２ｘ１０^３／ウェル）を、２４時間、Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ ９６ウェルのＭｉｃｒｏｔｅｓｔ（商標）Ｏｐｔｉｌｕｘ（商標）プレートを備えたＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標）Ｗｈｉｔｅに播種した。その後、製造元の説明書に従って、Ｒｏｔｉ（著作権）－Ｆｅｃｔ（Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、細胞を、発現ベクターＧＡＬ４－ＰＰＡＲγおよびルシフェラーゼレポーターベクターＧＡＬ４－ｌｕｃで一時的に同時トランスフェクトした。２４時間のトランスフェクション後、細胞を６時間、化合物の漸増用量で前処理した。次いで、細胞を、２５ｍＭのトリス－リン酸塩ｐＨ７．８、８ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、１％のトリトンＸ－１００、および７％のグリセロール中に溶解させた。ルシフェラーゼ活性は、ＴｒｉＳｔａｒ ＬＢ ９４１マルチモードマイクロプレートリーダー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）を使用して、ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）の説明書に従って、細胞溶解物中で測定された。タンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）によって測定された。溶解緩衝液で得られたバックグラウンドを各実験値で差し引き、特定のトランス活性化を未処理細胞に対する誘導倍率として表した。実験は全て、少なくとも３回繰り返された。使用されるプラスミドは、Ｇａｌ４－ｈＰＰＡＲガンマ（プラスミド名：ｐＣＭＶ－ＢＤ－ｈＰＰＡＲγ、Ｓｉｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｄａｌｈｏｕｓｉｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ製）およびルシフェラーゼ遺伝子に融合した５つのＧａｌ４ ＤＮＡ結合部位を含むＧａｌ４－Ｌｕｃレポータープラスミドであった。上記のアッセイの結果は、図１３によって例証され、これは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＰＰＡＲγ－ＧＡＬ４／ＧＡＬ４－Ｌｕｃ）と組み合わせて、６時間化合物で処理したＰＰＡＲγを一時的に過剰発現する細胞で実施されるトランス活性化アッセイによる、ＰＰＡＲγ活性に対するＣＢＧＡ－Ｑ（化合物Ｉ）および式ＩＩの塩（Ｒ_１ ^ｎ＋は、トロメタミン、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、ベンザチン、エチレンジアミン、メグルミン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、ジシクロヘキシルアミン、およびジメチルアミンから選択される化合物から誘導されたカチオンである）の効果を示す。データは、３回の繰り返しの偏差標準エラーバーの平均として示される。

【0124】

実施例４：ハンチントン病の３ＮＰマウスモデルにおけるカンナビゲロールキノン誘導体の有効性。
ミトコンドリア複合体ＩＩ酵素の強力な不可逆的阻害剤である、３－ニトロプロピオン酸（３ＮＰ）によるマウスの中毒は、動物モデルにおいてミトコンドリア機能障害および酸化ストレスを引き起こし、その結果、ハンチントン病（ＨＤ）の病理学のいくつかの側面を彷彿とさせる無数の神経学的、生化学的、組織学的効果がもたらされる。例えば、３ＮＰ処置マウスは、対照動物と比較して、後肢の抱擁、ジストニア、後弯症、および一般的な自発運動活動性において高いスコアを示した。

【0125】

線条体の病変を、成体（１６週齢；３０ｇ）オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｈａｒｌａｎ Ｉｂｅｒｉｃａ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａｉｎ）の３－ＮＰにより誘導した。この目的のために、マウスを３日間、（リン酸緩衝生理食塩水において調製された）５０ｍｇ／ｋｇの用量で３ＮＰの７回の腹腔内（ｉ．ｐ．）注入（１２時間毎に１回の注入）に供した。このような動物およびそれらのそれぞれの病変のない対照を、カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）または式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩のいずれかを用いた薬理学的研究に使用した。１つの実験群当たり少なくとも５～６匹の動物を使用した。処置は、３ＮＰの注入の３０分前の、示された用量での化合物の４回の腹腔内注入もしくは経口強制注入（２４時間毎に１回の処置）、またはビヒクルからなる。最後の３ＮＰの注入の１２時間後に全ての動物を安楽死させた。安楽死させたら、動物を解剖し、それらの脳を迅速に摘出した。右半球を使用して線条体を解剖して、それをＲＮＡｌａｔｅｒ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で急速に凍結させて、Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ ＰＣＲによって炎症マーカーを分析した。左半球を４℃で４８時間、新鮮な４％のパラホルムアルデヒド（０．１Ｍのリン酸緩衝生理食塩水中）に固定し、組織学的分析のためにパラフィンワックスに包埋した。神経状態を判定するための行動試験にマウスを供した。一般的な自発運動活動性、後肢の抱擁およびジストニア、および躯幹ジストニアを評価した。調査中の化合物の急性効果を回避するために、全ての行動試験を薬物注入前に実施した。カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）（図１４）および式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（図１５）は、３－ＮＰ中毒によって誘導される臨床症状を明らかに緩和する。

【0126】

実施例５．組織学的分析。
３ＮＰモデルの脳を、ミクログリア細胞のマーカーであるＩｂａ－１のニッスル染色および免疫組織化学的分析のために、４％のパラホルムアルデヒドおよび５μｍ厚の切片に固定した。免疫組織化学のために、切片を１／５０希釈で使用したモノクローナル抗マウスＩｂａ－１抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）とともに４℃で一晩インキュベートした。対応する一次抗体によるインキュベーションの後、切片を０．１ＭのＰＢＳの中で洗浄し、ヤギ抗マウス（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）二次抗体とともに４℃でＯ／Ｎでインキュベートした。ジアミノベンジジンとの反応が明らかになった。一次抗体を省略した同じプロトコルを使用して、陰性対照切片を得た。各免疫組織化学的手順の全てのセクションを、同時に同じ条件下で処理した。Ｌｅｉｃａ ＤＭ２５００顕微鏡およびＬｅｉｃａ ＤＦＣ ４２０Ｃカメラをスライド観察および写真撮影に使用し、米国衛生研究所（Ｂｅｔｈｅｓｄａ．ＭＤ、ＵＳＡ）が開発し、無料で配布したソフトウェアであるＩｍａｇｅＪを使用して、全ての画像処理を行った。これらの３ＮＰ病変動物の線条体実質は、ニッスル染色によって確認された重要な程度の神経細胞死を示した。神経細胞（ニッスル陽性細胞）の損失は、Ｉｂａ－１^＋細胞の顕著な発現増加（反応性小膠細胞症）を伴った。カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）（図１６）および式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（ＩＩｅ）（図１７）は、ニッスル染色によって明らかにされたように、３ＮＰ毒性に対する線条体神経細胞の保存を引き起こした。さらに、両方の化合物での処置により、反応性小膠細胞症（Ｉｂａ－１^＋細胞）の誘導を妨げた。

【0127】

実施例６．本発明で使用されるリアルタイム定量ＰＣＲ。
ＲＮｅａｓｙ Ｌｉｐｉｄ Ｔｉｓｓｕｅミニキット（Ｑｉａｇｅｎ、ＧｍｂＨ）を使用して、線条体（３ＮＰモデル）から全ＲＮＡを単離した。抽出されたＲＮＡの総量は２６０ｎｍでの分光法によって定量化され、その純度は２６０ｎｍおよび２８０ｎｍでの吸光度値の比率から定量化された。ＤＮＡ汚染を排除するためにゲノムＤＮＡを除去した。一本鎖相補的ＤＮＡは、ｉＳｃｒｉｐｔ（商標）ｃＤＮＡ合成キット（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、最大１μｇの総ＲＮＡ（１つの群当たり少なくとも３匹の動物からのプール）から合成された。反応混合物は、酵素増幅までー２０℃で凍結保存した。ｉＱ（商標）ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－６のｍＲＮＡレベルを定量化した。ＣＦＸ９６ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ検出システム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して、リアルタイムＰＣＲを行った。ＧＡＰＤＨハウスキーピング遺伝子を使用して、全てのサンプルにおけるｍＲＮＡ発現レベルを標準化した。発現レベルは２^{－ΔΔＣｔ}法を用いて計算された。オリゴヌクレオチドプライマーの配列を表２に示す。炎症性サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ－６の発現は、３ＮＰ病変マウスにおいて有意に上方調節された。カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）（図１８）および式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（ＩＩｅ）（図１９）により、３ＮＰで処置されたマウスの線条体の炎症促進性マーカーＴＮＦαおよびＩＬ－６の上方調節は減弱した。表２：定量的ポリメラーゼ連鎖反応で使用されるマウスプライマー配列のリスト。

【表2】

【0128】

実施例７．パーキンソン病の誘導（６－ＯＨＤＡモデル）。
カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）および式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（ＩＩｅ）はまた、パーキンソン病（ＰＤ）のマウスモデルにおいて治療的に使用された。

【0129】

脳室内で前処理されたＣ５７ＢＬ／６マウスは、２００ｍｇ／Ｋｇの２，２，２－トリブロモエタノール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の腹腔内注入で麻酔され、マウスアダプター（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｔｕｊｕｎｇａ、ＣＡ、ＵＳＡ）で定位固定フレームに配置された。ハミルトンシリンジ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｂｏｎａｄｕｚ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、０．０２％のアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中の４μＬの６－ＯＨＤＡ－ＨＢｒ溶液（５μｇ／μＬ）を、次の定位座標（ブレグマからｍｍ）：側背の線条体を標的としてＡＰ、＋０．６５；Ｌ－２．０；Ｖ１－４およびＶ２－３．５で２つの沈着物の左線条体に注入した。注入後、皮膚を縫合し、動物を定位固定装置から取り出し、加熱パッド上に３０分間置いた。マウスは、６－ＯＨＤＡ注入の１６時間後に開始され、かつ１４日間のカンナビゲロールキノン酸（Ｉ）および式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（ＩＩｅ）、またはビヒクルによる慢性型の経口または腹腔内処置を受けた。ポール試験およびシリンダー立ち上がり試験を使用して、運動活性を評価した。ポール試験を使用して運動緩慢を検出し、運動試験およびシリンダー立ち上がり試験を使用して、ＰＤマウスの感覚運動障害を評価した。ポール試験では、マウスを垂直の粗面ポール（直径８ｍｍ、高さ５５ｃｍ）の頂上に上向きに置き、マウスが床に降りるまでの時間を最大９０秒で記録した。試行は１回のトレーニング後に行われた。マウスが下向きに方向転換できず、代わりにポールから落下した場合、時間は９０秒（デフォルト値）とみなされた。シリンダー立ち上がり試験（ＣＲＴ）では、直径１５．５ｃｍおよび高さ１２．７ｃｍのメタクリレート透明シリンダー内にマウスを置いた後の初期の前肢（左、右、または両方）の選好性を測定した。各スコアは、最低４つの壁接触で使用した３分間の試行から作成された。カンナビゲロールキノン酸（Ｉ）（図２０）および式ＩＩのカンナビゲロールキノン酸のナトリウム塩（ＩＩｅ）（図２１）により、６－ＯＨＤＡ投与マウスにおける運動緩慢および運動障害は減弱した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【配列表】

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【国際調査報告】