(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-01
(54)【発明の名称】ドンペリドンを含む製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/454 20060101AFI20220125BHJP
A61K 47/14 20060101ALI20220125BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20220125BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20220125BHJP
A61P 1/14 20060101ALI20220125BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20220125BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220125BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220125BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20220125BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20220125BHJP
【ＦＩ】
A61K31/454
A61K47/14
A61K47/10
A61P1/00
A61P1/14
A61P15/00 171
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/107
A61K9/10
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021547549
(86)(22)【出願日】2019-10-25
(85)【翻訳文提出日】2021-06-18
(86)【国際出願番号】 US2019058037
(87)【国際公開番号】W WO2020086950
(87)【国際公開日】2020-04-30
(31)【優先権主張番号】62/750,480
(32)【優先日】2018-10-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521176525
【氏名又は名称】シンドーム ファーマ、インク．
(74)【代理人】
【識別番号】100104411
【弁理士】
【氏名又は名称】矢口 太郎
(72)【発明者】
【氏名】パテル、ピユシュ
(72)【発明者】
【氏名】ピアース、キャサリン
(72)【発明者】
【氏名】イサクソン、ジョナサン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA22
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076BB11
4C076BB21
4C076BB31
4C076CC16
4C076DD46
4C076EE23
4C076FF51
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC39
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA16
4C086MA23
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA63
4C086NA05
4C086NA06
4C086ZA66
4C086ZA81
(57)【要約】
【要約】
【解決手段】 本開示は、ドンペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤を提供する。この製剤はまた、（ｉ）ステアリン酸グリセリル、および中鎖トリグリセリド、または（ｉｉ）ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリド、または（ｉｉｉ）非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、およびポリエチレングリコールを含む。本開示はまた、患者において、胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法であって、本明細書に記載の製剤を患者に投与する工程を含む方法を提供するものである。いくつかの態様では、障害は胃不全麻痺である。他の態様では、障害は胃食道逆流症である。さらなる態様では、障害は授乳不足である。
【選択図】 なし
【解決手段】 本開示は、ドンペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤を提供する。この製剤はまた、（ｉ）ステアリン酸グリセリル、および中鎖トリグリセリド、または（ｉｉ）ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリド、または（ｉｉｉ）非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、およびポリエチレングリコールを含む。本開示はまた、患者において、胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法であって、本明細書に記載の製剤を患者に投与する工程を含む方法を提供するものである。いくつかの態様では、障害は胃不全麻痺である。他の態様では、障害は胃食道逆流症である。さらなる態様では、障害は授乳不足である。
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬製剤であって、（ｉ）ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、ステアリン酸グリセリル、および中鎖トリグリセリド、または
（ｉｉ）ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリド、または
ｉｉｉ）ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、およびポリエチレングリコール
を含む、医薬製剤。
【請求項2】
請求項１に記載の医薬製剤において、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩と、ステアリン酸グリセリルと、および中鎖トリグリセリドとを含む、医薬製剤。
【請求項3】
請求項１または２に記載の医薬製剤において、前記ステアリン酸グリセリルが、パルミトステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセリル、またはそれらの組み合わせである、医薬製剤。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約２～約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）の前記ステアリン酸グリセリルを含む、医薬製剤。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約７０～約９０％（ｗ／ｗ）、または好ましくは約８０～約８５％（ｗ／ｗ）の前記中鎖トリグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ステアリン酸グリセリルがＰｒｅｃｉｒｏｌ（商標登録）ＡＴＯ ５である、医薬製剤。
【請求項7】
請求項１記載の医薬製剤において、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩と、ステアロイルポリオキシルグリセリドと、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーと、および中鎖トリグリセリドとを含む、医薬製剤。
【請求項8】
請求項７記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約３～約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約７％（ｗ／ｗ）の前記ステアロイルポリオキシルグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項9】
請求項７または８記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約５～約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１２～約２５％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１９％（ｗ／ｗ）の前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む、医薬製剤。
【請求項10】
請求項７～９のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約４０～約８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５０～６８％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約６４％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項11】
請求項７～１０のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ステアロイルポリオキシルグリセリドがＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）５０／１３である、医薬製剤。
【請求項12】
請求項７～１１のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが、ポリエチレンオキシド３０３である、医薬製剤。
【請求項13】
請求項１記載の医薬製剤において、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩と、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーと、およびポリエチレングリコールとを含む、医薬製剤。
【請求項14】
請求項１３記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約５～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０～約２０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１５％（ｗ／ｗ）の前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む、医薬製剤。
【請求項15】
請求項１３記載の医薬製剤であって、前記製剤の重量に基づいて、約７０～約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約７０～約８０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約７５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む、医薬製剤。
【請求項16】
請求項１３～１５のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが、約４００，０００～約８，０００，０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項17】
請求項１３～１６のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが、約７，０００，０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項18】
請求項１３～１７のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ポリエチレングリコールが、約３００～約１０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項19】
請求項１３～１８のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ポリエチレングリコールが約４００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項20】
請求項１～１９の請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤であって、さらに抗酸化剤を含む、医薬製剤。
【請求項21】
請求項２０記載の医薬製剤において、前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、またはビタミンＥであり、または好ましくはブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエンである、医薬製剤。
【請求項22】
請求項１～２１の請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約１～約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１２％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）の前記ドンペリドンを含む、医薬製剤。
【請求項23】
請求項１～２２の請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤において、約１～約５０ｍｇのドンペリドンを含む、医薬製剤。
【請求項24】
患者における胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法であって、請求項１～２３のいずれか１項に記載の製剤を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項25】
請求項２４に記載の方法において、前記投与が、経口、経皮、非経口、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項26】
請求項２４または２５に記載の方法において、前記投与が経口である、方法。
【請求項27】
請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法において、前記製剤が、錠剤、カプセル、ソフトジェル、懸濁液、液体、またはそれらの組み合わせの形態である、方法。
【請求項28】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記障害が胃不全麻痺である、方法。
【請求項29】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記疾患が胃食道逆流症である、方法。
【請求項30】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記障害が授乳不足である、方法。
【請求項31】
胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を、それを必要とする対象において治療するための、請求項１～２３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項32】
請求項３１に記載の製剤において、前記製剤が、錠剤、カプセル、ソフトジェル、懸濁液、液体、またはそれらの組み合わせの形態である、製剤。
【請求項33】
請求項３１または３２に記載の方法において、前記疾患が胃不全麻痺である、方法。
【請求項34】
請求項３１または３２に記載の方法において、前記疾患が胃食道逆流症である、方法。
【請求項35】
請求項３１または３２に記載の方法において、前記障害が不十分な授乳である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０１８年１０月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／７５０，４８０号の利益を主張するものであり、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、ドンペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）を含む医薬製剤に関するものである。
【背景技術】
【0003】
胃不全は、胃の運動が機能しない、または正常に機能しない状態で、胃が空にならず、消化を妨げる。胃不全麻痺の治療には、胃の筋肉を刺激するメトクロプラミド、エリスロマイシン、またはシサプリドなどの薬が必要である。メトクロプラミドは運動障害の発生や他の薬剤との相互作用などの重篤な副作用があり、エリスロマイシンは患者の薬物耐性が高まると効果がなくなる可能性があり、シサプリドは使用方法が限られる。
【0004】
胃不全麻痺の治療には、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、ジフェンヒドラミン、オンダンセトロンなどの吐き気や嘔吐を抑える薬が投与されることもある。また、胃不全麻痺の症状を外科的に治療することも可能であり、例えば、空腸切開チューブ、胃排出チューブ、栄養チューブなどを設置することができる。
【0005】
ドンペリドンは、血液脳関門を通過しにくい効果的なドパミン拮抗薬であり、胃不全麻痺の治療に使用される可能性がある。安全で効果的なドンペリドンの製剤が求められる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
いくつかの実施形態では、本開示は、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩；ステアリン酸グリセリル、および中鎖トリグリセリドを含む医薬製剤を提供する。
【0007】
他の実施形態では、本開示は、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩；ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリドを含む医薬製剤を提供する。
【0008】
さらなる実施形態では、本開示は、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩；非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、およびポリエチレングリコールを含む医薬製剤を提供する。
【0009】
さらに他の実施形態では、本開示は、患者において、胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法であって、本明細書に記載の製剤を患者に投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの態様では、障害は胃不全麻痺である。他の態様では、障害は胃食道逆流症である。さらなる態様では、障害は授乳不足である。
【0010】
本発明の他の態様および実施形態は、以下の発明の詳細な説明から容易に明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【0011】
本出願は、添付の図面と併せて読むことでさらに理解される。主題を説明する目的で、図面には主題の例示的な実施形態が示されるが、現在開示される主題は、開示される特定の組成物、方法、装置、およびシステムに限定されない。加えて、図面は必ずしも縮尺通りに描かれているわけではない。
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
本開示では、単数形の「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、複数形の参照を含み、特定の数値への参照は、文脈が明確に他を示さない限り、少なくともその特定の数値を含む。したがって、例えば、「材料」への言及は、当業者やその類似者に知られるそのような材料およびその等価物のうちの少なくとも１つへの言及である。
【0014】
ある値が「約」という記述を用いて近似値として表現されている場合、その特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるだろう。一般に、「約」という用語の使用は、開示された主題によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値を示し、その機能に基づいて使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者であれば、これを日常的に解釈することができるだろう。いくつかのケースでは、特定の値に使用される有効数字の数は、「約」という言葉の範囲を決定する１つの非限定的な方法かもしれない。他のケースでは、一連の値に使用されるグラデーションを使用して、各値の「約」という言葉に利用可能な意図された範囲を決定しても良い。存在する場合、すべての範囲は包括的で組み合わせ可能である。すなわち、範囲で示された値への言及は、その範囲内のすべての値を含む。
【0015】
リストが提示されている場合、特に明記されていない限り、そのリストの個々の要素およびそのリストのすべての組み合わせは、個別の実施形態として解釈されることが理解される。例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣ」として提示された実施形態のリストは、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「ＡまたはＢ」、「ＡまたはＣ」、「ＢまたはＣ」、または「Ａ、Ｂ、またはＣ」という実施形態を含むものと解釈される。
【0016】
本明細書では、明確にするために個別の実施形態の文脈で説明している本発明の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできることを理解されたい。すなわち、明らかに互換性がない、または除外されない限り、個々の実施形態は、他の実施形態（複数可）と組み合わせ可能であるとみなされ、そのような組み合わせは、別の実施形態であるとみなされる。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別個に、または任意のサブコンビネーションで提供することもできる。さらに、特許請求の範囲は、任意の要素を除外するように起草することができることに留意されたい。このように、本明細書は、請求項の要素の記載に関連して「もっぱら」、「唯一」などの排他的な用語を使用すること、または「否定的な」限定を使用することの先行根拠となることを意図する。最後に、ある実施形態が一連の工程の一部またはより一般的な構造の一部として記述されることがあるが、各前記工程はそれ自体が独立した実施形態であると考えることもできる。
【0017】
「被験者」および「患者」という用語は、互換的に使用され、典型的には哺乳類を指す。いくつかの実施形態では、患者または被験者はヒトである。他の実施形態では、患者または被験者は、獣医または農場の動物、家畜またはペット、または臨床研究を行うために使用される動物である。
【0018】
「治療」またはそれらのバリエーションは、疾患または障害の少なくとも１つの物理的パラメータを排除または低減することを意味する。
【0019】
本明細書に記載される「ドンペリドン」とは、５－クロロ－１－（１－［３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル］ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンを指し、これは以下の構造を持ち、すべての原子は天然に存在する量で存在する。
【化1】
【0020】
また、ドンペリドンには、薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、およびこれらの誘導体が含まれる。これらは、修飾または部分的に置換されたドンペリドン化合物として広く定義され、その例としては、単一原子の付加、反応性基の付加、官能基の付加、二量体または多量体の形成、抗体などの別の分子との結合などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0021】
「薬学的に許容される」とは、組成、処方、安定性、患者の受容性、生物学的利用能に関して、薬理学的／毒性学的には患者に受け入れられ、物理的／化学的には製造業の製薬化学者に受け入れられる特性および／または物質を意味する。
【0022】
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される酸または塩基との塩が含まれ、例えば、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸などの無機酸や、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウム、およびアルカリ土類金属、例えばカルシウムまたはマグネシウム、水酸化物、および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、および複素環アミンが挙げられる。
【0023】
本明細書に記載されているドンペリドンを含む医薬製剤は、ｉｎ ｖｉｖｏに投与されると、様々な予期せぬ効果を示す。いくつかの実施形態では、これらの医薬製剤は、当技術分野における他のドンペリドン製剤と比較して、Ｃｍａｘの低下をもたらす。他の実施形態では、これらの医薬製剤は、当技術分野における他のドンペリドン製剤と比較して、ＡＵＣの低下をもたらす。さらなる実施形態では、これらの医薬製剤は、Ｃｍａｘの低下およびＡＵＣの同等化をもたらす。さらに、本明細書に開示されるように、記載されたドンペリドン製剤は、当該技術分野における他のドンペリドン製剤と比較して、はるかに高い生物学的利用能を有する。
【0024】
医薬製剤は、製剤の重量を基準にして、約１～約２０％（ｗ／ｗ）のドンペリドンを含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約２～約１９％（ｗ／ｗ）、約３～約１８％（ｗ／ｗ）、約４～約１７％（ｗ／ｗ）、約５～約１６％（ｗ／ｗ）、約６～約１５％（ｗ／ｗ）、約７～約１５％（ｗ／ｗ）、約８～約１４％（ｗ／ｗ）、約９～約１３％（ｗ／ｗ）、約１０～約１２％（ｗ／ｗ）、約５～約１５％（ｗ／ｗ）、約５～約１４％（ｗ／ｗ）、約５～約１３％（ｗ／ｗ）、約５～約１２％（ｗ／ｗ）、約５～約１１％（ｗ／ｗ）、約５～約１０％（ｗ／ｗ）、約５～約９％（ｗ／ｗ）、約１～約１５％（ｗ／ｗ）、または約１～約１０％（ｗ／ｗ）のドンペリドンを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約５～約１２％（ｗ／ｗ）のドンペリドンを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０％（ｗ／ｗ）のドンペリドンを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約１０％（ｗ／ｗ）のドンペリドンを含む。
【0025】
また、医薬製剤中のドンペリドンの量は、量によって表されても良い。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１～約５０ｍｇのドンペリドンを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約５～約４５ｍｇ、約１０～約４０ｍｇ、約１５～約３５ｍｇ、約２０～約３０ｍｇ、約１～約４５ｍｇ、約１～約４０ｍｇ、約１～約３５ｍｇ、約１～約３０ｍｇ、約１～約２５ｍｇ、約１～約２０ｍｇ，約１～約１５ｍｇ、約５～約５０ｍｇ、約５～約４０ｍｇ、約５～約３５ｍｇ、約５～約３０ｍｇ、約５～約２５ｍｇ、約５～約２０ｍｇ、約５～約１５ｍｇ、約１０～約５０ｍｇ、約２０～約５０ｍｇ、約３０～約５０ｍｇ、または約４０～約５０ｍｇのドンペリドンを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３．約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、または約５０ｍｇのドンペリドンを含む。
【0026】
ステアリン酸グリセリルと中鎖トリグリセリドとを含むドンペリドン製剤
【0027】
いくつかの実施形態では、本開示は、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩と、ステアリン酸グリセリルと、中鎖トリグリセリドとを含む医薬製剤を提供する。
【0028】
１つの成分として、医薬製剤はステアリン酸グリセリルを含む。本明細書で使用される用語「ステアリン酸グリセリル」とは、以下に示すようなグリセリル成分とステアリン酸成分を有する化合物であり、これらの成分が結合して化学的に安定した分子を形成する。
【化2】
【0029】
いくつかの実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、パルミトステアリン酸グリセリルである。他の実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、グリセロールジステアレートである。さらなる実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、ジステアリン酸グリセリルである。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、グリセリルステアレートの組み合わせを含んでいても良い。したがって、医薬製剤は、１、２、３、４、またはそれ以上のグリセリルステアレートを含んでいても良い。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、パルミトステアリン酸グリセリルおよびジステアリン酸グリセリルを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、パルミトステアリン酸グリセリルおよびジステアリン酸グリセリルを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、グリセロールジステアレートおよびグリセリルジステアレートを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、パルミトステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、およびジステアリン酸グリセリルを含む。さらに他の実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標登録）ＡＴＯ ５である。
【0030】
医薬製剤は、製剤の重量を基準にして、約２～約２０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約５～約１５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約６～約１４％（ｗ／ｗ）、約７～約１３％（ｗ／ｗ）、約８～約１２％（ｗ／ｗ）、約９～約１１％（ｗ／ｗ）、または５～約１５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、または約１５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約９％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約１０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。
【0031】
本明細書で使用する「中鎖トリグリセリド」という用語は、脂肪酸部分が約６～約１２個の炭素原子の脂肪族尾部を有するトリグリセリドを指す。いくつかの実施形態では、脂肪酸部分は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子の脂肪族尾部を有する。さらなる実施形態では、脂肪酸の脂肪族尾部は同じである。他の実施形態では、脂肪酸の脂肪族尾部は異なる。さらに他の実施形態では、脂肪酸は、６個の炭素原子の脂肪族尾部を有し、すなわち、中鎖トリグリセリドはカプロン酸である。さらに他の実施形態では、脂肪酸は、約８個の炭素原子の脂肪族尾部を有し、すなわち、中鎖トリグリセリドはカプリル酸である。他の実施形態では、脂肪酸は、約１０個の炭素原子の脂肪族尾部を有し、すなわち、中鎖トリグリセリドはカプリン酸である。さらなる実施形態では、脂肪酸は、約１２個の炭素原子の脂肪族尾部を有し、すなわち、中鎖トリグリセリドはラウリン酸である。
【0032】
中鎖トリグリセリドは、製剤の重量に基づいて、約７０～約９０％（ｗ／ｗ）で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約７２～約８８％（ｗ／ｗ）、約７４～約８６％（ｗ／ｗ）、約７６～約８４％（ｗ／ｗ）、約７８～約８２％（ｗ／ｗ）、約７０～約８５％（ｗ／ｗ）、約７０～約８０％（ｗ／ｗ）、約７５～約９０％（ｗ／ｗ）、約７５～約８５％（ｗ／ｗ）、約７５～約８０％（ｗ／ｗ）、約８０～約９０％（ｗ／ｗ）、約８０～約８５％（ｗ／ｗ）、または約８０～約９０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約８０～約８５％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、または約９０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約９０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドの含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約９１％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。
【0033】
いくつかの態様では、医薬製剤は、約１～約２０％（ｗ／ｗ）のドンペリドンまたはその医薬的に許容される塩、約２～約２０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリル、および約７０～約９０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。他の態様では、医薬製剤は、約５～約１５％（ｗ／ｗ）のドンペリドンまたはその医薬的に許容される塩、約５～約１５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリル、および約８０～約８５％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。さらに、この医薬製剤は、約１０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルと約９０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。
【0034】
ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリドを含むドンペリドン製剤
【0035】
また、本開示は、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリドを含む医薬製剤を提供する。
【0036】
第一成分として、医薬製剤は、ステアロイルポリオキシルグリセリドを含む。本明細書で使用される用語「ステアロイルポリオキシルグリセリド」は、グリセロールエステルとポリエチレングリコールの混合物を指す。典型的には、ポリエチレングリコールは、約３５０～約１７００の平均分子量（Ｍｎ）を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４００～約１５００、約５００～約１４００、約６００～約１３００、約７００～約１２００、約８００～約１１００、約４００～約１３００、約４００～約１１００、約４００～約９００、約４００～約７００、約５００～約１５００、約７００～約１５００、約９００～約１５００、約１１００～約１５００、または約１３００～約１５００のＭｎを有する。他の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１０５０、約１１００、約１１５０、約１２００、約１２５０、約１３００、約１３５０、約１４００、約１４５０、約１５００、約１５５０、約１６００、約１６５０、または約１７００のＭｎを有する。さらなる実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１４５０～約１５５０のＭｎを有する。さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコールとグリセロールエステルの混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）製品（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社から入手可能）、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４４／１４（モノ－、ジ－、トリグリセリド、ＰＥＧ－３２（分子量約１４５０～約１５５０）約４２．５～約４７．５℃の融解範囲または約２５℃での臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）７２±５３ｇ／ｍＬを有するラウリン酸（Ｃ１２）のモノ－およびジエステル、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）５０／１３（モノ－、ジ－、トリグリセリド、ＰＥＧ－３２（約１４５０～約１５５０のＭｎ）（パルミチン酸（Ｃ１６）とステアリン酸（Ｃ１８）のモノおよびジエステルを含み、融解範囲が約４６～約５１℃、親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）が約１３、約２５℃でのＣＭＣが約１００ｍｇ／Ｌ）などがある。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４３／０１（脂肪酸（Ｃ８－１８）のモノ－、ジ－およびトリグリセリドエステルを含み、融解範囲が約４２～約４６℃、および／またはＨＬＢが約１を含み）、またはＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４８／１６（脂肪酸のＰＥＧ－３２（分子量約１４５０～約１５５０）エステルを含み、融解範囲が約４６～約５０℃、ＨＬＢが約１６、および／またはＣＭＣが約２５℃で１５３±３１ｍｇ／Ｌを含む）。いくつかの実施形態では、ステアロイルポリオキシルグリセリドは、グリセロールのモノエステル、ジエステル、およびトリエステルを含む。他の実施形態では、ステアロイルポリオキシルグリセリドは、ポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルを含む。さらなる実施形態では、ステアロイルポリオキシルグリセリドは、（ｉ）グリセロールのモノエステル、ジエステル、および／またはトリエステルと、（ｉｉ）ポリエチレングリコールのモノエステルおよび／またはジエステルとを含む。さらに他の実施形態では、ステアロイルポリオキシルグリセリドは、ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド（３２個の繰り返しオキシエチレン単位を含む）である。さらに他の実施形態では、ステアロイルポリオキシルグリセリドは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）５０／１３である。
【0037】
医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、約３～約１５％（ｗ／ｗ）のステアロイルポリオキシルグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約４～約１４％（ｗ／ｗ）、約５～約１３％（ｗ／ｗ）、約６～約１２％（ｗ／ｗ）、約７～約１１％（ｗ／ｗ）、約８～約１０％（ｗ／ｗ）、約５～約１２％（ｗ／ｗ）、約５～約１０％（ｗ／ｗ）、または約６～約８％（ｗ／ｗ）のステアロイルポリオキシルグリセリドを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、または約１５％（ｗ／ｗ）のステアロイルポリオキシルグリセリドを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約７％（ｗ／ｗ）のステアロイルポリオキシルグリセリドを含む。
【0038】
医薬製剤はまた、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。本明細書で使用される用語「非イオン性ポリ（エチレンオキシド）」は、室温で液体である以下の構造を有するポリマーを意味する。
いくつかの実施形態では、ｎは約２，０００～約１００，０００である。他の実施形態では、ｎは、約２，０００～約９０，０００、約２，０００～約８０，０００、約２，０００～約６０，０００、約２，０００～約４０，０００、約２，０００～約２０，０００、約２，０００～約１０，０００、約２，０００～約８，０００、約２，０００～約６，０００、約２，０００～約４，０００、約４，０００～約１００，０００、約８，０００～約１００，０００、約１０，０００～約１００，０００、約２０，０００～約１００，０００、約４０，０００～約１００，０００、約６０，０００～約１００，０００、約８０，０００～約１００，０００、約４，０００～約８０，０００、約６，０００～約６０，０００、約８，０００～約４０，０００、約１０，０００～約２０，０００である。さらなる実施形態では、ｎは、約２，０００、約３，０００、約４，０００、約５，０００、約６，０００、約７，０００、約８，０００、約９，０００、約１０，０００、約１５，０００、約２０，０００、約２５，０００、約３０，０００、約３５，０００、約４０，０００、約４５，０００、約５０，０００、約５５，０００、約６０，０００、約６５，０００、約７０，０００、約７５，０００、約８０，０００、約８５，０００、約９０，０００、約９５，０００、または約１００，０００である。
【化3】
【0039】
いくつかの実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、約４００，０００～約８，０００，０００の分子量（Ｍｗ）を有する。他の実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、約５００，０００～約８，０００，０００、約６００，０００～約８，０００，０００、約７００，０００～約８，０００，０００、約８００，０００～約８，０００，０００、約９００，０００～約８，０００，０００、約１，０００，０００～約８，０００，０００、約２，０００，０００～約８，０００，０００、約３，０００，０００～約８，０００，０００、約４，０００，０００～約８，０００，０００、約５，０００，０００～約８，０００，０００、約６，０００，０００～約８，０００，０００である。さらなる実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、約２，０００，０００、約３，０００，０００、約４，０００，０００、約５，０００，０００、約６，０００，０００、約７，０００，０００、または約８，０００，０００のＭｗを有する。さらに他の実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、約７，０００，０００のＭｗを有する。さらに他の実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、ポリエチレンオキシド３０３である。さらに他の実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、ＰＯＬＹＯＸ（商標登録）ＷＳＲ ３０３である。
【0040】
非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、製剤の重量に基づいて、約５～約４０％（ｗ／ｗ）で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１０～約３５％（ｗ／ｗ）、約１５～約３０％（ｗ／ｗ）、約２０～約２５％（ｗ／ｗ）、約５～約３５％（ｗ／ｗ）、約５～約３０％（ｗ／ｗ）、約５～約２５％（ｗ／ｗ）、約５～約２０％（ｗ／ｗ）、約５～約１５％（ｗ／ｗ）、約５～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０～約４０％（ｗ／ｗ）、約１０～約３０％（ｗ／ｗ）、約１０～約２０％（ｗ／ｗ）、約１０～約２５％（ｗ／ｗ）、約５～約３５％（ｗ／ｗ）、約５～約３０％（ｗ／ｗ）、約５～約２５％（ｗ／ｗ）、または約５～約２０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約１２～約２５％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０％（ｗ／ｗ）のノニオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約１９％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。
【0041】
医薬製剤は、上記で定義した中鎖トリグリセリドをさらに含む。いくつかの実施形態では、脂肪酸部分は、約６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪族尾部を有する。さらなる実施形態では、中鎖トリグリセリドはカプロン酸である。他の実施形態では、中鎖トリグリセリドはカプリル酸である。さらに他の実施形態では、中鎖トリグリセリドはカプリン酸である。さらに他の実施形態では、中鎖トリグリセリドはラウリン酸である。
【0042】
中鎖トリグリセリドは、製剤の重量に基づいて、約４０～約８０％（ｗ／ｗ）で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約４５～約７５％（ｗ／ｗ）、約５０～約７０％（ｗ／ｗ）、約５５～約６５％（ｗ／ｗ）、約５０～約８０％（ｗ／ｗ）、約６０～約８０％（ｗ／ｗ）、約７０～約８０％（ｗ／ｗ）、約４０～約７０％（ｗ／ｗ）、約４０～約６０％（ｗ／ｗ）、または約５０～約７０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約５０～約６８％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９，約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、または約８０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドである。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、中鎖トリグリセリドを約６４％（ｗ／ｗ）含む。
【0043】
いくつかの態様では、医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、約１～約２０％（ｗ／ｗ）のドンペリドンまたはその医薬的に許容される塩、約３～約１５％（ｗ／ｗ）のステアロイルポリオキシルグリセリド、約５～約４０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および約４０～約８０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。他の態様では、医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、ドンペリドンまたはその医薬的に許容される塩を約５～約１０％（ｗ／ｗ）、ステアロイルポリオキシルグリセリドを約５～約１０％（ｗ／ｗ）、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを約１２～約２５％（ｗ／ｗ）、および中鎖トリグリセリドを約５０～約６８％（ｗ／ｗ）含む。
【0044】
非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーとポリエチレングリコールとを含むドンペリドン製剤
【0045】
さらなる実施形態では、本開示は、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩と、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーと、ポリエチレングリコールとを含む医薬製剤を提供する。
【0046】
１つの成分として、医薬製剤は、上で定義したような非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、ポリエチレンオキシド３０３である。さらなる実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、ＰＯＬＹＯＸ（商標登録）ＷＳＲ ３０３である。
【0047】
非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、製剤の重量に基づいて、約５～約３０％（ｗ／ｗ）で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１０～約３０％（ｗ／ｗ）、約１５～約３０％（ｗ／ｗ）、約２０～約２５％（ｗ／ｗ）、約５～約３０％（ｗ／ｗ）、約５～約２５％（ｗ／ｗ）を含む。約５～約２０％（ｗ／ｗ）、約５～約１５％（ｗ／ｗ）、約５～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０～約２０％（ｗ／ｗ）、約１０～約２５％（ｗ／ｗ）、または約５～約２０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが含まれる。他の実施形態では、医薬製剤は、約１０～約２０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０％（ｗ／ｗ）のノニオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約１５％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。
【0048】
また、医薬製剤はポリエチレングリコールを含む。本明細書で使用される用語「ポリエチレングリコール」は、室温で液体である以下の構造を有する化学化合物を指し、ｍは約７～約２０である。
いくつかの実施形態では、ｍは、約７～約１５、約７～約１０、約８～約１５、約８～約１０、約９～約１５、または約９～約１３である。他の実施形態では、ｍは約８～約９である。さらなる実施形態では、ｍは、約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または約２０である。さらに他の実施形態では、ｍは約８であり、さらに他の実施形態では、ｍは約９である。ポリエチレングリコールはまた、約３００～約１，０００の分子量（Ｍｗ）を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４００～約９００、約５００～約８００、約６００～約７００、約３００～約９００、約３００～約８００、約３００～約７００、約３００～約６００、約３００～約５００、約４００～約１，０００、約５００～約１，０００、約６００～約１，０００、約７００～約１，０００、約８００～約１，０００、または約９００～約１，０００のＭｗを有する。さらなる実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４００、約４５０、約５００、約５５０、６約００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１，０００のＭｗを有する。さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４００のＭｗを有する。さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００である。
【化4】
【0049】
医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、ポリエチレングリコールを約７０～約９０％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ポリエチレングリコールの約７０～約８５％（ｗ／ｗ）、約７０～約８０％（ｗ／ｗ）、約７０～約７５％（ｗ／ｗ）、約７５～約９０％（ｗ／ｗ）、約８０～約９０％（ｗ／ｗ）、または約８５～約９０％（ｗ／ｗ）を含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、または約９０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、ポリエチレングリコールを約７５％（ｗ／ｗ）含む。
【0050】
いくつかの態様では、医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、約１～約２０％（ｗ／ｗ）のドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、約５～約３０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーおよび約７０～約９０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。他の態様では、医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、約５～約１０％（ｗ／ｗ）のドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、約１０～約２０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および約７０～約８０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。
【0051】
本明細書に記載の医薬製剤は、１つ以上の抗酸化剤を含むこともできる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は１つの抗酸化剤を含む。他の実施形態では、医薬製剤は２つの抗酸化剤を含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は３つの抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、当業者が選択することができる。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、またはビタミンＥである。さらなる実施形態では、抗酸化剤はＢＨＴである。さらに他の実施形態では、抗酸化剤はＢＨＡおよびＢＨＴである。
【0052】
医薬製剤中の抗酸化剤の総量は、製剤の総重量に対して、約０．０１～約０．５％（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、医薬製剤中の１つ以上の抗酸化剤の量は、約０．０１～約０．４、約０．０１～約０．３、約０．０１～約０．２、約０．０１～約０．１、約０．０１～約０．０５、約０．０５～約０．４、約０．０５～約０．３、約０．０５～約０．２、約０．０５～約０．１％（ｗ／ｗ）である。他の実施形態では、医薬製剤は、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．０１３、約０．０１４、約０．０１５、約０．０１６、約０．０１７、約０．０１８、約０．０１９、約０．２０、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、約０．４０、約０．４１、約０．４２、約０．４３、約０．４４、約０．４５、約０．４６、約０．４７、約０．４８、約０．４９、または約０．５０％（ｗ／ｗ）である。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約０．１５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）のＢＨＡを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）のＢＨＴを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）のＢＨＡおよび約０．０５％（ｗ／ｗ）のＢＨＴを含む。
【0053】
本明細書に記載のドンペリドン製剤は、胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、化学療法に関連する吐き気および／または嘔吐、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法を含むが、これらに限定されない、様々な治療方法に有用である。本方法は、本明細書に記載の医薬製剤を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、胃不全麻痺の治療に有用である。他の実施形態では、本方法は、胃不全麻痺とは別の吐き気の治療に有用である。さらなる実施形態では、本方法は、胃不全麻痺とは別に嘔吐を治療するのに有用である。さらに他の実施形態では、本方法は、胃不全麻痺に伴う吐き気を治療するのに有用である。さらに他の実施形態では、本方法は、胃不全麻痺に関連する嘔吐の治療に有用である。他の実施形態では、本方法は、胃食道逆流症の治療に有用である。さらなる実施形態では、本方法は、不十分な授乳の治療に有用である。さらに他の実施形態では、本方法は、化学療法に伴う吐き気および／または嘔吐の治療に有用である。
【0054】
医薬製剤は、任意の許容可能な経路で投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬製剤の投与は、経口、経皮、非経口、またはそれらの組み合わせである。さらなる実施形態では、投与は経口である。
【0055】
医薬製剤は、固体または液体の形態で投与するように製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、錠剤、カプレット、カプセル、粉末、ソフトジェル、懸濁液もしくは液体、またはそれらの組み合わせの形で製剤化される。他の実施形態では、医薬製剤は、錠剤の形態で製剤化される。さらなる実施形態では、医薬製剤は、カプレットの形態で製剤化される。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、カプセルの形態で製剤化される。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、粉末の形態で製剤化される。他の実施形態では、医薬製剤は、ソフトゲルの形態で製剤化される。さらなる実施形態では、医薬製剤は、懸濁液の形態で製剤化される。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、液体の形態で製剤化される。
【0056】
以下の実施例は、本開示内で説明される概念のいくつかを説明するために提供される。各実施例は、製剤、調製方法、および使用の具体的な個々の実施形態を提供すると考えられるが、いずれの実施例も、本明細書に記載されたより一般的な実施形態を制限するものと考えるべきではない。
【0057】
以下の実施例では、使用した数値（量、温度など）に関して正確性を確保するように努めたが、多少の実験誤差や偏差を考慮する必要がある。別段の指示がない限り、温度はＣ度である、Ｃｍａｘ＝最大血漿濃度、ｔｍａｘ＝最大血漿濃度の時間、ＭＲＴｌａｓｔ＝観察可能な最後の時点まで計算した平均滞留時間、ＡＵＣｌａｓｔ＝観察可能な最後の時点まで計算した曲線下面積である。
【実施例1】
【0058】
実施例１：製剤の調製
表１に示す成分を組み合わせて、ドンペリドンを含む５つの製剤（Ａ～Ｅ）を調製した。
表１に示す成分を組み合わせて、ドンペリドンを含む５つの製剤（Ａ～Ｅ）を調製した。
【表1】
【0059】
製剤Ａ～ＣおよびＥは液体または半固体として製剤化され、カプセルに充填され、製剤Ｄはシングルステーションのカーバープレスを用いて圧縮され、錠剤となる。
【実施例2】
【0060】
実施例２
ドンペリドン医薬製剤を調製し、表２～４に記載された量を用いてＧＭＰカプセル化装置でカプセル化する。具体的には、窒素ブランケットとイエローライトの下で化合活性を行うものである。次に、２Ｃオーバルダイと０．０４０インチホールのシングルボトムショットウェッジを用いて、約３８．７～５１．７℃の温度でバッチをカプセル化する。カプセルは中鎖トリグリセリドとレシチンの混合物（ＭＣＴ９７％／レシチン３％）で手で磨かれる。
ドンペリドン医薬製剤を調製し、表２～４に記載された量を用いてＧＭＰカプセル化装置でカプセル化する。具体的には、窒素ブランケットとイエローライトの下で化合活性を行うものである。次に、２Ｃオーバルダイと０．０４０インチホールのシングルボトムショットウェッジを用いて、約３８．７～５１．７℃の温度でバッチをカプセル化する。カプセルは中鎖トリグリセリドとレシチンの混合物（ＭＣＴ９７％／レシチン３％）で手で磨かれる。
【表2】
【表3】
【表4】
【0061】
本発明をその好ましい具体的な実施形態に関連して説明してきたが、前述の説明およびそれに続く実施例は、本発明の範囲を説明することを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えたり、等価物を代用したりすることができ、さらに、本発明が関係する技術分野の当業者には、他の態様、利点、および変更が明らかになることが、当業者には理解されるだろう。本明細書に記載された実施形態に加えて、本発明は、本明細書に引用された本発明の特徴と、本発明の特徴を補完する引用された先行技術文献の特徴との組み合わせから得られるそれらの発明を企図し、請求するものである。同様に、記載された任意の材料、特徴、または物品は、他の任意の材料、特徴、または物品と組み合わせて使用することができ、そのような組み合わせは本発明の範囲内とみなされることが理解されるだろう。
【0062】
本書に引用または記載されている各特許、特許出願、および出版物の開示内容は、すべての目的のために、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2021-08-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬製剤であって、（ｉ）ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、ステアリン酸グリセリル、および中鎖トリグリセリド、または
（ｉｉ）ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリド、または
（ｉｉｉ）ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、およびポリエチレングリコール
を含む、医薬製剤。
【請求項2】
請求項１に記載の医薬製剤において、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩と、ステアリン酸グリセリルと、および中鎖トリグリセリドとを含む、医薬製剤。
【請求項3】
請求項１または２に記載の医薬製剤において、前記ステアリン酸グリセリルが、パルミトステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセリル、またはそれらの組み合わせである、医薬製剤。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約２～約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１５％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）の前記ステアリン酸グリセリルを含む、医薬製剤。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約７０～約９０％（ｗ／ｗ）、または好ましくは約８０～約８５％（ｗ／ｗ）の前記中鎖トリグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ステアリン酸グリセリルがＰｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ ５である、医薬製剤。
【請求項7】
請求項１記載の医薬製剤において、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩と、ステアロイルポリオキシルグリセリドと、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーと、および中鎖トリグリセリドとを含む、医薬製剤。
【請求項8】
請求項７記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約３～約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約７％（ｗ／ｗ）の前記ステアロイルポリオキシルグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項9】
請求項７または８記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約５～約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１２～約２５％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１９％（ｗ／ｗ）の前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む、医薬製剤。
【請求項10】
請求項７～９のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約４０～約８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５０～６８％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約６４％（ｗ／ｗ）の前記中鎖トリグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項11】
請求項７～１０のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ステアロイルポリオキシルグリセリドがＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３である、医薬製剤。
【請求項12】
請求項７～１１のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが、ポリエチレンオキシド３０３である、医薬製剤。
【請求項13】
請求項１記載の医薬製剤において、ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩と、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーと、およびポリエチレングリコールとを含む、医薬製剤。
【請求項14】
請求項１３記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約５～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０～約２０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１５％（ｗ／ｗ）の前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む、医薬製剤。
【請求項15】
請求項１３記載の医薬製剤であって、前記製剤の重量に基づいて、約７０～約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約７０～約８０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約７５％（ｗ／ｗ）の前記ポリエチレングリコールを含む、医薬製剤。
【請求項16】
請求項１３～１５のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが、約４００，０００～約８，０００，０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項17】
請求項１３～１６のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが、約７，０００，０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項18】
請求項１３～１７のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ポリエチレングリコールが、約３００～約１０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項19】
請求項１３～１８のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ポリエチレングリコールが約４００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項20】
請求項１～１９の請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤であって、さらに抗酸化剤を含む、医薬製剤。
【請求項21】
請求項２０記載の医薬製剤において、前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、またはビタミンＥであり、または好ましくはブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエンである、医薬製剤。
【請求項22】
請求項１～２１の請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約１～約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１２％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）の前記ドンペリドンを含む、医薬製剤。
【請求項23】
請求項１～２２の請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤において、約１～約５０ｍｇのドンペリドンを含む、医薬製剤。
【請求項24】
患者における胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法であって、請求項１～２３のいずれか１項に記載の前記製剤を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項25】
請求項２４に記載の方法において、前記投与が、経口、経皮、非経口、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項26】
請求項２４または２５に記載の方法において、前記投与が経口である、方法。
【請求項27】
請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法において、前記製剤が、錠剤、カプセル、ソフトジェル、懸濁液、液体、またはそれらの組み合わせの形態である、方法。
【請求項28】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記障害が胃不全麻痺である、方法。
【請求項29】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記障害が胃食道逆流症である、方法。
【請求項30】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記障害が授乳不足である、方法。
【請求項31】
胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を、それを必要とする対象において治療するための、請求項１～２３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項32】
請求項３１に記載の製剤において、前記製剤が、錠剤、カプセル、ソフトジェル、懸濁液、液体、またはそれらの組み合わせの形態である、製剤。
【請求項33】
請求項３１または３２に記載の方法において、前記障害が胃不全麻痺である、方法。
【請求項34】
請求項３１または３２に記載の方法において、前記障害が胃食道逆流症である、方法。
【請求項35】
請求項３１または３２に記載の方法において、前記障害が不十分な授乳である、方法。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0005】
ドンペリドンは、血液脳関門を通過しにくい効果的なドパミン拮抗薬であり、胃不全麻痺の治療に使用される可能性がある。安全で効果的なドンペリドンの製剤が求められる。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許出願公開第２００５／２２０８２５号明細書
（特許文献２） 米国特許出願公開第２０１７／２９８０４６号明細書
（特許文献３） 中国特許出願公開第１０２１２５５２８号明細書
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許出願公開第２００５／２２０８２５号明細書
（特許文献２） 米国特許出願公開第２０１７／２９８０４６号明細書
（特許文献３） 中国特許出願公開第１０２１２５５２８号明細書
【国際調査報告】