(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-01
(54)【発明の名称】重水素化ドンペリドンを含む製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/454 20060101AFI20220125BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20220125BHJP
A61K 47/14 20060101ALI20220125BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20220125BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20220125BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20220125BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220125BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220125BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20220125BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220125BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20220125BHJP
【ＦＩ】
A61K31/454
A61K47/34
A61K47/14
A61K47/22
A61K47/10
A61K47/02
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/10
A61K9/08
A61P1/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021547550
(86)(22)【出願日】2019-10-25
(85)【翻訳文提出日】2021-06-18
(86)【国際出願番号】 US2019058033
(87)【国際公開番号】W WO2020086947
(87)【国際公開日】2020-04-30
(31)【優先権主張番号】62/750,491
(32)【優先日】2018-10-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521176525
【氏名又は名称】シンドーム ファーマ、インク．
(74)【代理人】
【識別番号】100104411
【弁理士】
【氏名又は名称】矢口 太郎
(72)【発明者】
【氏名】パテル、ピユシュ
(72)【発明者】
【氏名】ピアース、キャサリン
(72)【発明者】
【氏名】イサクソン、ジョナサン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA11
4C076AA22
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076BB31
4C076CC16
4C076DD24S
4C076DD37S
4C076DD46
4C076DD59S
4C076EE23
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA10
4C086BC39
4C086GA07
4C086MA17
4C086MA23
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA63
4C086NA20
4C086ZA66
(57)【要約】
【要約】
【解決手段】 本開示は、式（Ｉ）のｄ４－ドンペリドンを含む医薬製剤を提供するものである。Ｉ）またはその薬剤的に許容される塩を含む。製剤はまた、（ｉ）ステアリン酸グリセリル、および中鎖トリグリセリド、または（ｉｉ）ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリド、または（ｉｉｉ）非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、およびポリエチレングリコールを含む。本開示はまた、患者において、胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法であって、本明細書に記載の製剤を患者に投与する工程を含む方法を提供するものである。いくつかの態様では、障害は胃不全麻痺である。他の態様では、障害は胃食道逆流症である。さらなる態様では、障害は授乳不足である。
【選択図】 化１
【解決手段】 本開示は、式（Ｉ）のｄ４－ドンペリドンを含む医薬製剤を提供するものである。Ｉ）またはその薬剤的に許容される塩を含む。製剤はまた、（ｉ）ステアリン酸グリセリル、および中鎖トリグリセリド、または（ｉｉ）ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリド、または（ｉｉｉ）非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、およびポリエチレングリコールを含む。本開示はまた、患者において、胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法であって、本明細書に記載の製剤を患者に投与する工程を含む方法を提供するものである。いくつかの態様では、障害は胃不全麻痺である。他の態様では、障害は胃食道逆流症である。さらなる態様では、障害は授乳不足である。
【選択図】 化１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬製剤であって、（ｉ）式（Ｉ）の重水素化ｄ４－ドンペリドン：
【化1】
または
（ｉｉ）式（Ｉ）の重水素化ｄ４－ドンペリドン：
【化2】
または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の重水素化ｄ４－ドンペリドン：
【化3】
【請求項2】
請求項１記載の医薬製剤において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ステアリン酸グリセリルと、中鎖トリグリセリドとを含む、医薬製剤。
【請求項3】
請求項１または２記載の医薬製剤において、前記ステアリン酸グリセリルが、パルミトステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセリル、またはそれらの組み合わせである、医薬製剤。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約２～約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１５％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）の前記ステアリン酸グリセリルを含む、医薬製剤。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約７０～約９０％（ｗ／ｗ）、または好ましくは約８０～約８５％（ｗ／ｗ）の前記中鎖トリグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ステアリン酸グリセリルがＰｒｅｃｉｒｏｌ（商標登録）ＡＴＯ ５である、医薬製剤。
【請求項7】
請求項１記載の医薬製剤において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ステアロイルポリオキシルグリセリドと、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーと、および中鎖トリグリセリドとを含む、医薬製剤。
【請求項8】
請求項７記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約３～約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約７％（ｗ／ｗ）の前記ステアロイルポリオキシルグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項9】
請求項７または８記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約５～約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１２～約２５％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１９％（ｗ／ｗ）の前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む、医薬製剤。
【請求項10】
請求項７～９のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約４０～約８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５０～６８％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約６４％（ｗ／ｗ）の前記中鎖トリグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項11】
請求項７～１０のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ステアロイルポリオキシルグリセリドがＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）５０／１３である、医薬製剤。
【請求項12】
請求項７～１１のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーがポリエチレンオキシド３０３である、医薬製剤。
【請求項13】
請求項１記載の医薬製剤において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーと、およびポリエチレングリコールとを含む、医薬製剤。
【請求項14】
請求項１３記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約５～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０～約２０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１５％（ｗ／ｗ）の前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む、医薬製剤。
【請求項15】
請求項１３記載の医薬製剤であって、前記製剤の重量に基づいて、約７０～約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約７０～約８０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約７５％（ｗ／ｗ）の前記ポリエチレングリコールを含む、医薬製剤。
【請求項16】
請求項１３～１５のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが、約４００，０００～約８，０００，０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項17】
請求項１３～１６のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが、約７，０００，０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項18】
請求項１３～１７のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ポリエチレングリコールが、約３００～約１０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項19】
請求項１３～１８のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ポリエチレングリコールが、約４００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬製剤であって、さらに抗酸化剤を含む、医薬製剤。
【請求項21】
請求項２０記載の医薬製剤において、前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、またはビタミンＥであり、または好ましくはブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエンである、医薬製剤。
【請求項22】
請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約１～約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１２％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンを含む、医薬製剤。
【請求項23】
請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬製剤において、約１～約５０ｍｇのｄ４－ドンペリドンを含む、医薬製剤。
【請求項24】
患者における胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法であって、請求項１～２３のいずれか１項に記載の製剤を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項25】
請求項２４記載の方法において、前記投与が、経口、経皮、非経口、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項26】
前記投与が経口である、請求項２４または２５記載の方法。
【請求項27】
請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法において、前記製剤が、錠剤、カプセル、ソフトジェル、懸濁液、液体、またはそれらの組み合わせの形態である、方法。
【請求項28】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記障害が胃不全麻痺である、方法。
【請求項29】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記疾患が胃食道逆流症である、方法。
【請求項30】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記障害が授乳不足である、方法。
【請求項31】
患者における胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害の治療に使用するための、請求項１～２３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項32】
請求項３１記載の医薬組成物において、前記製剤が、錠剤、カプセル、ソフトジェル、懸濁液、液体、またはそれらの組み合わせの形態である、医薬製剤。
【請求項33】
請求項３１または３２記載の医薬製剤において、前記障害が胃不全麻痺である、医薬製剤。
【請求項34】
請求項３１または３２に記載の医薬製剤において、前記障害が胃食道逆流症である、医薬製剤。
【請求項35】
請求項３１または３２に記載の医薬製剤において、前記障害が授乳不足である、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０１８年１０月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／７５０，４９１号の優先権を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、ｄ４－ドンペリドン（ｄ４－ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）を含む医薬製剤に関するものである。
【背景技術】
【0003】
胃不全は、胃の運動が機能しない、または正常に機能しない状態で、胃が空にならず、消化を妨げる。胃不全麻痺の治療には、胃の筋肉を刺激するためにメトクロプラミド、エリスロマイシン、またはシサプリドなどの薬が必要である。メトクロプラミドは運動障害の発生や他の薬剤との相互作用などの重篤な副作用があり、エリスロマイシンは患者の薬物耐性が高まると効果がなくなる可能性があり、シサプリドは使用方法が限られる。
【0004】
胃不全麻痺の治療には、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、ジフェンヒドラミン、またはオンダンセトロンなどの吐き気や嘔吐を抑える薬が投与されることもある。また、胃不全麻痺の症状を外科的に治療することも可能であり、例えば、空腸切開チューブ、胃排出チューブ、または栄養チューブなどを設置することができる。
【0005】
重水素化型および非重水素化型のドンペリドンは、血液脳関門を容易に通過しない効果的なドパミン拮抗薬であり、胃不全麻痺の治療に使用される可能性がある。安全で効果的なドンペリドンの製剤が求められる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）のｄ４－ドンペリドン：
（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩；ステアリン酸グリセリル、および中鎖トリグリセリドを含む医薬製剤を提供する。。
【化1】
【0007】
他の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）のｄ４－ドンペリドン：
（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩；ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリドを含む医薬製剤を提供する。
【化2】
【0008】
さらなる実施形態では、本開示は、式（Ｉ）のｄ４－ドンペリドン：
（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩；非イオン性のポリ（エチレンオキシド）ポリマー、およびポリエチレングリコールを含む医薬製剤を提供する。
【化3】
【0009】
さらに他の実施形態では、本開示は、患者において、胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法であって、本明細書に記載の製剤を患者に投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの態様では、障害は胃不全麻痺である。他の態様では、障害は胃食道逆流症である。さらなる態様では、障害は授乳不足である。
【0010】
本発明の他の側面および実施形態は、以下の発明の詳細な説明から容易に明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【0011】
本出願は、添付の図面と併せて読むことでさらに理解される。主題を説明する目的で、図面には主題の例示的な実施形態が示されるが、現在開示される主題は、開示される特定の組成物、方法、装置、およびシステムに限定されない。加えて、図面は必ずしも縮尺通りに描かれているわけではない。
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
本開示では、単数形の「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、複数形の参照を含み、特定の数値への参照は、文脈が明確に他を示さない限り、少なくともその特定の数値を含む。したがって、例えば、「材料」への言及は、当業者等に知られるそのような材料およびその等価物のうちの少なくとも１つへの言及である。
【0014】
ある値が「約」という記述を用いて近似値として表現される場合、その特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるだろう。一般に、「約」という用語の使用は、開示された主題によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値を示し、その機能に基づいて使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者であれば、これを日常的に解釈することができるだろう。いくつかのケースでは、特定の値に使用される有効数字の数は、「約」という言葉の範囲を決定する１つの非限定的な方法かもしれない。他のケースでは、一連の値に使用されるグラデーションを使用して、各値の「約」という言葉に利用できる意図された範囲を決定しても良い。存在する場合、すべての範囲は包括的で組み合わせ可能である。すなわち、範囲で示された値への言及は、その範囲内のすべての値を含む。
【0015】
リストが提示される場合、特に明記されていない限り、そのリストの個々の要素およびそのリストのすべての組み合わせは、個別の実施形態として解釈されることが理解されるべきである。例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣ」として提示された実施形態のリストは、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「ＡまたはＢ」、「ＡまたはＣ」、「ＢまたはＣ」、または「Ａ、Ｂ、またはＣ」という実施形態を含むものと解釈される。
【0016】
本明細書では、明確にするために個別の実施形態の文脈で説明している本発明の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできることを理解されたい。すなわち、明らかに互換性がない、または除外されない限り、個々の実施形態は、他の実施形態（複数可）と組み合わせ可能であるとみなされ、そのような組み合わせは、別の実施形態であるとみなされる。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴は、別個に、または任意のサブコンビネーションで提供することもできる。さらに、特許請求の範囲は、任意の要素を除外するように起草することができることに留意されたい。このように、本明細書は、請求項の要素の記載に関連して「単一に」、「のみ」などの排他的な用語を使用すること、または「否定的な」限定を使用することの先行根拠となることを意図する。最後に、ある実施形態が一連の工程の一部またはより一般的な構造の一部として記述されることがあるが、各前記工程はそれ自体が独立した実施形態であると考えることも可能である。
【0017】
「被験者」および「患者」という用語は、互換的に使用され、典型的には哺乳類を指す。いくつかの実施形態では、患者または被験者は、ヒトである。他の実施形態では、患者または被験者は、獣医または農場の動物、家畜またはペット、または臨床研究を行うために使用される動物である。
【0018】
「治療」またはそのバリエーションは、疾患または障害の少なくとも１つの物理的パラメータを排除または低減することを意味する。
【0019】
本明細書で言及されている「ドンペリドン（Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）」とは、５－クロロ－１－（１－［３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル］ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンのことであり、以下の構造を有する：
【化4】
【0020】
本明細書で言及されている「Ｄ４－ドンペリドン（Ｄ４－ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）」とは、１－｛３－［４－（５－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－１イル］プロピル｝－２，３－ジヒドロ（４，５，６，７－Ｄ４）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－オンのことであり、以下の構造を有する：
【化5】
【0021】
ｄ４－ドンペリドンには、薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、プロドラッグ形態、およびこれらの誘導体も含まれ、これらは、修飾または部分的に置換されたｄ４－ドンペリドン化合物として広く定義され、その例としては、単原子の付加、反応性基の付加、官能基の付加、二量体または多量体の形成、抗体などの別の分子との結合などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0022】
「薬学的に許容される」とは、組成、処方、安定性、患者の受容性、生物学的利用能に関して、薬理学的／毒性学的には患者に許容可能であり、物理的／化学的には製造業の製薬化学者に許容可能な特性および／または物質を意味する。
【0023】
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される酸または塩基との塩が含まれ、例えば、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸などの無機酸や、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウム、およびアルカリ土類金属、例えばカルシウムまたはマグネシウム、水酸化物、および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、および複素環アミンが挙げられる。
【0024】
本明細書で使用される略語「Ｄ」は、重水素（重水素または２Ｈ）である水素の安定同位体を意味する。このような「Ｄ」の実施例は、重水素の自然発生的な分布を上回る量の重水素を含む。いくつかの実施形態では、Ｄは、約１％以上の重水素の濃縮度を有する。他の実施形態では、Ｄは、約５％以上の重水素濃縮度を有する。さらなる実施形態では、Ｄは、約１０％以下の重水素濃縮度を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは、約２０％以下の重水素濃縮度を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは、約３０％以下の重水素濃縮度を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは、約４０％以下の重水素濃縮度を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは、約５０％以上の重水素濃縮度を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは、約６０％以上の重水素濃縮度を有する。他の実施形態では、Ｄは、約７０％以下の重水素濃縮度を有する。さらなる実施形態では、Ｄは、約８０％以下の重水素濃縮度を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは、約９０％以上の重水素濃縮度を有する。さらに他の実施形態では、Ｄは、約９８％以上の重水素の濃縮度を有する。さらにさらなる実施形態では、Ｄは、約９９％以上の重水素の濃縮度を有する。さらに別の実施形態では、Ｄは重水素の少なくとも９９％の重水素濃縮度を有する。
【0025】
今回、重水素化していないドンペリドン製剤が、死に至る可能性のある補正ＱＴ（ＱＴｃ）延長を示すことが判明した。特定の理論にとらわれることなく、ＱＴ延長は、非重水素化ドンペリドン製剤で観察された比較的高いＣｍａｘと関連しているのではないかと推測される。
【0026】
本明細書に記載されるｄ４－ドンペリドンを含む医薬製剤は、ｉｎ ｖｉｖｏに投与されると、様々な予期せぬ効果を示す。いくつかの実施形態では、これらの医薬製剤は、ドンペリドンを含む製剤と比較して、Ｃｍａｘの低下をもたらす。他の実施形態では、これらの医薬製剤は、ドンペリドンを含む製剤と比較して、ＡＵＣの低下をもたらす。さらなる実施形態では、これらの医薬製剤は、Ｃｍａｘが低下し、ＡＵＣが同等になる。さらに、本明細書で開示するように、記載されたｄ４－ドンペリドン製剤は、非重水素化ドンペリドンと比較して、はるかに高い生物学的利用能を有する。
【0027】
医薬製剤は、製剤の重量を基準にして、約１～約２０％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンを含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約２～約１９％（ｗ／ｗ）、約３～約１８％（ｗ／ｗ）、約４～約１７％（ｗ／ｗ）、約５～約１６％（ｗ／ｗ）、約６～約１５％（ｗ／ｗ）、約７～約１５％（ｗ／ｗ）、約８～約１４％（ｗ／ｗ）、約９～約１３％（ｗ／ｗ）、約１０～約１２％（ｗ／ｗ）、約５～約１５％（ｗ／ｗ）、約５～約１４％（ｗ／ｗ）、約５～約１３％（ｗ／ｗ）、約５～約１２％（ｗ／ｗ）、約５～約１１％（ｗ／ｗ）、約５～約１０％（ｗ／ｗ）、約５～約９％（ｗ／ｗ）、約１～約１５％（ｗ／ｗ）、または約１～約１０％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約５～約１２％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約１０％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンを含む。
【0028】
また、医薬製剤中のｄ４－ドンペリドンの量は、量によって表されても良い。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１～約５０ｍｇのｄ４－ドンペリドンを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約５～約４５ｍｇ、約１０～約４０ｍｇ、約１５～約３５ｍｇ、約２０～約３０ｍｇ、約１～約４５ｍｇ、約１～約４０ｍｇ、約１～約３５ｍｇ、約１～約３０ｍｇ、約１～約２５ｍｇ、約１～約２０ｍｇ，約１～約１５ｍｇ、約５～約５０ｍｇ、約５～約４０ｍｇ、約５～約３５ｍｇ、約５～約３０ｍｇ、約５～約２５ｍｇ、約５～約２０ｍｇ、約５～約１５ｍｇ、約１０～約５０ｍｇ、約２０～約５０ｍｇ、約３０～約５０ｍｇ、または約４０～約５０ｍｇのｄ４－ドンペリドンが含まれます。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３．約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、または約５０ｍｇのｄ４－ドンペリドンが含まれる。
【0029】
ステアリン酸グリセリルおよび中鎖トリグリセリドを含むＤ４－ドンペリドン製剤
【0030】
いくつかの実施形態では、本開示は、ｄ４－ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩と、ステアリン酸グリセリルと、および中鎖トリグリセリドとを含む医薬製剤を提供する。
【0031】
１つの成分として、医薬製剤は、ステアリン酸グリセリルを含む。本明細書で使用される用語「ステアリン酸グリセリル」とは、以下に示すようなグリセリル成分とステアリン酸成分を有する化合物であり、これらの成分が結合して化学的に安定した分子を形成する。
【化6】
【0032】
いくつかの実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、パルミトステアリン酸グリセリルである。他の実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、グリセロールジステアレートである。さらなる実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、ジステアリン酸グリセリルである。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、グリセリルステアレートの組み合わせを含んでも良い。したがって、医薬製剤は、１、２、３、４、またはそれ以上のグリセリルステアレートを含んでも良い。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、パルミトステアリン酸グリセリルおよびジステアリン酸グリセリルを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、パルミトステアリン酸グリセリルおよびジステアリン酸グリセリルを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、グリセロールジステアレートおよびグリセリルジステアレートを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、パルミトステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、およびジステアリン酸グリセリルを含む。さらに他の実施形態では、ステアリン酸グリセリルは、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標登録）ＡＴＯ ５である。
【0033】
医薬製剤は、製剤の重量を基準にして、約２～約２０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約５～約１５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約６～約１４％（ｗ／ｗ）、約７～約１３％（ｗ／ｗ）、約８～約１２％（ｗ／ｗ）、約９～約１１％（ｗ／ｗ）、または５～約１５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、または約１５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約９％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約１０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルを含む。
【0034】
本明細書で使用する「中鎖トリグリセリド」という用語は、脂肪酸部分が約６～約１２個の炭素原子の脂肪族尾部を有するトリグリセリドを指す。いくつかの実施形態では、脂肪酸部分は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子の脂肪族尾部を有する。さらなる実施形態では、脂肪酸の脂肪族尾部は同じである。他の実施形態では、脂肪酸の脂肪族尾部は異なる。さらに他の実施形態では、脂肪酸は、６個の炭素原子の脂肪族尾部を有し、すなわち、中鎖トリグリセリドはカプロン酸である。さらに他の実施形態では、脂肪酸は約８個の炭素原子の脂肪族尾部を有し、すなわち、中鎖トリグリセリドはカプリル酸である。他の実施形態では、脂肪酸は、約１０個の炭素原子の脂肪族尾部を有し、すなわち、中鎖トリグリセリドはカプリン酸である。さらなる実施形態では、脂肪酸は、約１２個の炭素原子の脂肪族尾部を有し、すなわち、中鎖トリグリセリドはラウリン酸である。
【0035】
中鎖トリグリセリドは、製剤の重量に基づいて、約７０～約９０％（ｗ／ｗ）で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約７２～約８８％（ｗ／ｗ）、約７４～約８６％（ｗ／ｗ）、約７６～約８４％（ｗ／ｗ）、約７８～約８２％（ｗ／ｗ）、約７０～約８５％（ｗ／ｗ）、約７０～約８０％（ｗ／ｗ）、約７５～約９０％（ｗ／ｗ）、約７５～約８５％（ｗ／ｗ）、約７５～約８０％（ｗ／ｗ）、約８０～約９０％（ｗ／ｗ）、約８０～約８５％（ｗ／ｗ）、または約８０～約９０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約８０～約８５％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、中鎖トリグリセリドの約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、または約９０％（ｗ／ｗ）を含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、中鎖トリグリセリドを約９０％（ｗ／ｗ）含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、中鎖トリグリセリドを約９１％（ｗ／ｗ）含む。
【0036】
いくつかの態様では、医薬製剤は、約１～約２０％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンまたはその医薬的に許容される塩、約２～約２０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリル、および約７０～約９０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。他の態様では、医薬製剤は、約５～約１５％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンまたはその医薬的に許容される塩、約５～約１５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリル、および約８０～約８５％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。さらに、この医薬製剤は、約１０％（ｗ／ｗ）のステアリン酸グリセリルと約９０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。
【0037】
ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリドを含むＤ４－ドンペリドン製剤
【0038】
本開示はまた、ｄ４－ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、ステアロイルポリオキシルグリセリド、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および中鎖トリグリセリドを含む医薬製剤を提供する。
【0039】
第一成分として、医薬製剤は、ステアロイルポリオキシルグリセリドを含む。本明細書で使用される用語「ステアロイルポリオキシルグリセリド」は、グリセロールエステルとポリエチレングリコールの混合物を指す。典型的には、ポリエチレングリコールは、約３５０～約１７００の平均分子量（Ｍｎ）を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４００～約１５００、約５００～約１４００、約６００～約１３００、約７００～約１２００、約８００～約１１００、約４００～約１３００、約４００～約１１００、約４００～約９００、約４００～約７００、約５００～約１５００、約７００～約１５００、約９００～約１５００、約１１００～約１５００、または約１３００～約１５００のＭｎを有する。他の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１０５０、約１１００、約１１５０、約１２００、約１２５０、約１３００、約１３５０、約１４００、約１４５０、約１５００、約１５５０、約１６００、約１６５０、または約１７００のＭｎを有する。さらなる実施形態では、ポリエチレングリコールは、約１４５０～約１５５０のＭｎを有する。さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコールとグリセロールエステルの混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）製品（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社から入手可能）、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４４／１４（モノ－、ジ－、トリグリセリド、ＰＥＧ－３２（分子量約１４５０～約１５５０）約４２．５～約４７．５℃の融解範囲または約２５℃での臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）７２±５３ｇ／ｍＬを有するラウリン酸（Ｃ１２）のモノ－およびジエステル、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）５０／１３（モノ－、ジ－、トリグリセリド、ＰＥＧ－３２（約１４５０～約１５５０のＭｎ）（パルミチン酸（Ｃ１６）とステアリン酸（Ｃ１８）のモノおよびジエステルを含み、融解範囲が約４６～約５１℃、親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）が約１３、約２５℃でのＣＭＣが約１００ｍｇ／Ｌ）などがある。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４３／０１（脂肪酸（Ｃ８－１８）のモノ－、ジ－およびトリグリセリドエステルを含み、融解範囲が約４２～約４６℃、および／またはＨＬＢが約１を含み）、またはＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４８／１６（脂肪酸のＰＥＧ－３２（分子量約１４５０～約１５５０）エステルを含み、融解範囲が約４６～約５０℃、ＨＬＢが約１６、および／またはＣＭＣが約２５℃で１５３±３１ｍｇ／Ｌを含む）。いくつかの実施形態では、ステアロイルポリオキシルグリセリドは、グリセロールのモノエステル、ジエステル、およびトリエステルを含む。他の実施形態では、ステアロイルポリオキシルグリセリドは、ポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルを含む。さらなる実施形態では、ステアロイルポリオキシルグリセリドは、（ｉ）グリセロールのモノエステル、ジエステル、および／またはトリエステルと、（ｉｉ）ポリエチレングリコールのモノエステルおよび／またはジエステルとを含む。さらに他の実施形態では、ステアロイルポリオキシルグリセリドは、ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド（３２個の繰り返しオキシエチレン単位を含む）である。さらに他の実施形態では、ステアロイルポリオキシルグリセリドは、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）５０／１３である。
【0040】
医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、約３～約１５％（ｗ／ｗ）のステアロイルポリオキシルグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ステアロイルポリオキシルグリセリドを約４～約１４％（ｗ／ｗ）、約５～約１３％（ｗ／ｗ）、約６～約１２％（ｗ／ｗ）、約７～約１１％（ｗ／ｗ）、約８～約１０％（ｗ／ｗ）、約５～約１２％（ｗ／ｗ）、約５～約１０％（ｗ／ｗ）、または約６～約８％（ｗ／ｗ）含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、または約１５％（ｗ／ｗ）のステアロイルポリオキシルグリセリドを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約７％（ｗ／ｗ）のステアロイルポリオキシルグリセリドを含む。
【0041】
医薬製剤はまた、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。本明細書で使用される用語「非イオン性ポリ（エチレンオキシド）」は、室温で液体である以下の構造を有するポリマーを意味する。
いくつかの実施形態では、ｎは約２，０００～約１００，０００である。他の実施形態では、ｎは、約２，０００～約９０，０００、約２，０００～約８０，０００、約２，０００～約６０，０００、約２，０００～約４０，０００、約２，０００～約２０，０００、約２，０００～約１０，０００、約２，０００～約８，０００、約２，０００～約６，０００、約２，０００～約４，０００、約４，０００～約１００，０００、約８，０００～約１００，０００、約１０，０００～約１００，０００、約２０，０００～約１００，０００、約４０，０００～約１００，０００、約６０，０００～約１００，０００、約８０，０００～約１００，０００、約４，０００～約８０，０００、約６，０００～約６０，０００、約８，０００～約４０，０００、約１０，０００～約２０，０００である。さらなる実施形態では、ｎは、約２，０００、約３，０００、約４，０００、約５，０００、約６，０００、約７，０００、約８，０００、約９，０００、約１０，０００、約１５，０００、約２０，０００、約２５，０００、約３０，０００、約３５，０００、約４０，０００、約４５，０００、約５０，０００、約５５，０００、約６０，０００、約６５，０００、約７０，０００、約７５，０００、約８０，０００、約８５，０００、約９０，０００、約９５，０００、または約１００，０００である。
【化7】
【0042】
いくつかの実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、約４００，０００～約８，０００，０００の分子量（Ｍｗ）を有する。他の実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、約５００，０００～約８，０００，０００、約６００，０００～約８，０００，０００、約７００，０００～約８，０００，０００、約８００，０００～約８，０００，０００、約９００，０００～約８．０００，０００、約１，０００，０００～約８，０００，０００、約２，０００，０００～約８，０００，０００、約３，０００，０００～約８，０００，０００、約４，０００，０００～約８，０００，０００、約５，０００，０００～約８，０００，０００、約６，０００，０００～約８，０００，０００のＭｗを有する。さらなる実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、約５００，０００、約６００，０００、約７００，０００、約８００，０００、約９００，０００、約１，０００，０００、約２，０００，０００、約３，０００，０００、約４，０００，０００、約５，０００，０００、約６，０００，０００、約７，０００，０００、または約８，０００，０００のＭｗを有する。さらに他の実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、約７，０００，０００のＭｗを有する。さらに他の実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、ポリエチレンオキシド３０３である。さらに他の実施形態では、非イオン性性ポリ（エチレンオキシド）は、ＰＯＬＹＯＸ（商標登録）ＷＳＲ ３０３である。
【0043】
非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、製剤の重量に基づいて、約５～約４０％（ｗ／ｗ）で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１０～約３５％（ｗ／ｗ）、約１５～約３０％（ｗ／ｗ）、約２０～約２５％（ｗ／ｗ）、約５～約３５％（ｗ／ｗ）、約５～約３０％（ｗ／ｗ）、約５～約２５％（ｗ／ｗ）、約５～約２０％（ｗ／ｗ）、約５～約１５％（ｗ／ｗ）を含む。約５～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０～約４０％（ｗ／ｗ）、約１０～約３０％（ｗ／ｗ）、約１０～約２０％（ｗ／ｗ）、約１０～約２５％（ｗ／ｗ）、約５～約３５％（ｗ／ｗ）、約５～約３０％（ｗ／ｗ）、約５～約２５％（ｗ／ｗ）、または約５～約２０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが含まれる。他の実施形態では、医薬製剤は、約１２～約２５％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０％（ｗ／ｗ）の非イオン性性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約１９％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。
【0044】
医薬製剤は、上記で定義した中鎖トリグリセリドをさらに含む。いくつかの実施形態では、脂肪酸部分は、約６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪族尾部を有する。さらなる実施形態では、中鎖トリグリセリドはカプロン酸である。他の実施形態では、中鎖トリグリセリドはカプリル酸である。さらに他の実施形態では、中鎖トリグリセリドはカプリン酸である。さらに他の実施形態では、中鎖トリグリセリドはラウリン酸である。
【0045】
中鎖トリグリセリドは、製剤の重量に基づいて、約４０～約８０％（ｗ／ｗ）で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約４５～約７５％（ｗ／ｗ）、約５０～約７０％（ｗ／ｗ）、約５５～約６５％（ｗ／ｗ）、約５０～約８０％（ｗ／ｗ）、約６０～約８０％（ｗ／ｗ）、約７０～約８０％（ｗ／ｗ）、約４０～約７０％（ｗ／ｗ）、約４０～約６０％（ｗ／ｗ）、または約５０～約７０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約５０～約６８％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９，約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、または約８０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドである。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、中鎖トリグリセリドを約６４％（ｗ／ｗ）含む。
【0046】
いくつかの態様では、医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、約１～約２０％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンまたはその医薬的に許容される塩、約３～約１５％（ｗ／ｗ）のステアロイルポリオキシルグリセリド、約５～約４０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および約４０～約８０％（ｗ／ｗ）の中鎖トリグリセリドを含む。他の態様では、医薬製剤は、製剤の重量に基づき、ｄ４－ドンペリドンまたはその医薬的に許容される塩を約５～約１０％（ｗ／ｗ）、ステアロイルポリオキシルグリセリドを約５～約１０％（ｗ／ｗ）、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを約１２～約２５％（ｗ／ｗ）、および中鎖トリグリセリドを約５０～約６８％（ｗ／ｗ）含む。
【0047】
非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーおよびポリエチレングリコールを含むＤ４－ドンペリドン製剤
【0048】
さらなる実施形態では、本開示は、ｄ４－ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩と、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーと、ポリエチレングリコールとを含む医薬製剤を提供する。
【0049】
１つの成分として、医薬製剤は、上記で定義したような非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、ポリエチレンオキシド３０３である。さらなる実施形態では、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）は、ＰＯＬＹＯＸ（商標登録）ＷＳＲ３０３である。
【0050】
非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーは、製剤の重量に基づいて、約５～約３０％（ｗ／ｗ）で医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約１０～約３０％（ｗ／ｗ）、約１５～約３０％（ｗ／ｗ）、約２０～約２５％（ｗ／ｗ）、約５～約３０％（ｗ／ｗ）、約５～約２５％（ｗ／ｗ）を含む。約５～約２０％（ｗ／ｗ）、約５～約１５％（ｗ／ｗ）、約５～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０～約２０％（ｗ／ｗ）、約１０～約２５％（ｗ／ｗ）、または約５～約２０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約１０～約２０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、または約３０％（ｗ／ｗ）の非イオン性性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約１５％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む。
【0051】
また、医薬製剤はポリエチレングリコールを含む。本明細書で使用される用語「ポリエチレングリコール」は、室温で液体である以下の構造を有する化学化合物を指し、ｍは約７～約２０である。
いくつかの実施形態では、ｍは、約７～約１５、約７～約１０、約８～約１５、約８～約１０、約９～約１５、または約９～約１３である。他の実施形態では、ｍは約８～約９である。さらなる実施形態では、ｍは、約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または約２０である。さらに他の実施形態では、ｍは約８である。さらに他の実施形態では、ｍは約９である。ポリエチレングリコールはまた、約３００～約１，０００の分子量（Ｍｗ）を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４００～約９００、約５００～約８００、約６００～約７００、約３００～約９００、約３００～約８００、約３００～約７００、約３００～約６００、約３００～約５００、約４００～約１，０００、約５００～約１，０００、約６００～約１，０００、約７００～約１，０００、約８００～約１，０００、または約９００～約１，０００のＭｗを有する。さらなる実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１，０００のＭｗを有する。さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４００のＭｗを有する。さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００である。
【化8】
【0052】
医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、ポリエチレングリコールを約７０～約９０％（ｗ／ｗ）含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ポリエチレングリコールの約７０～約８５％（ｗ／ｗ）、約７０～約８０％（ｗ／ｗ）、約７０～約７５％（ｗ／ｗ）、約７５～約９０％（ｗ／ｗ）、約８０～約９０％（ｗ／ｗ）、または約８５～約９０％（ｗ／ｗ）を含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、または約９０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、ポリエチレングリコールを約７５％（ｗ／ｗ）含む。
【0053】
いくつかの態様では、医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、約１～約２０％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、約５～約３０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、および約７０～約９０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。他の態様では、医薬製剤は、製剤の重量に基づいて、約５～約１０％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンまたはその薬学的に許容される塩、約１０～約２０％（ｗ／ｗ）の非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーおよび約７０～約８０％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコールを含む。
【0054】
本明細書に記載の医薬製剤は、１つ以上の抗酸化剤を含むこともできる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は１つの抗酸化剤を含む。他の実施形態では、医薬製剤は２つの抗酸化剤を含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は３つの抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、当業者が選択することができる。いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、またはビタミンＥである。さらなる実施形態では、抗酸化剤はＢＨＴである。さらに他の実施形態では、抗酸化剤はＢＨＡおよびＢＨＴである。
【0055】
医薬製剤中の抗酸化剤の総量は、製剤の総重量に対して、約０．０１～約０．５％（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、医薬製剤中の１つ以上の抗酸化剤の量は、約０．０１～約０．４、約０．０１～約０．３、約０．０１～約０．２、約０．０１～約０．１、約０．０１～約０．０５、約０．０５～約０．４、約０．０５～約０．３、約０．０５～約０．２、約０．０５～約０．１％（ｗ／ｗ）である。他の実施形態では、医薬製剤は、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．０１３、約０．０１４、約０．０１５、約０．０１６、約０．０１７、約０．０１８、約０．０１９、約０．２０、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、約０．４０、約０．４１、約０．４２、約０．４３、約０．４４、約０．４５、約０．４６、約０．４７、約０．４８、約０．４９、または約０．５０％（ｗ／ｗ）である。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約０．１５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤を含む。他の実施形態では、医薬製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）のＢＨＡを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）のＢＨＴを含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）のＢＨＡおよび約０．０５％（ｗ／ｗ）のＢＨＴを含む。
【0056】
本明細書に記載のｄ４－ドンペリドン製剤は、胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、化学療法に関連する吐き気および／または嘔吐、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法を含むが、これらに限定されない、様々な治療方法に有用である。本方法は、本明細書に記載の医薬製剤を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、胃不全麻痺の治療に有用である。他の実施形態では、本方法は、胃不全麻痺とは別の吐き気の治療に有用である。さらなる実施形態では、本方法は、胃不全麻痺とは別に嘔吐を治療するのに有用である。さらに他の実施形態では、本方法は、胃不全麻痺に伴う吐き気を治療するのに有用である。さらに他の実施形態では、本方法は、胃不全麻痺に関連する嘔吐の治療に有用である。他の実施形態では、本方法は、胃食道逆流症の治療に有用である。さらなる実施形態では、本方法は、不十分な授乳の治療に有用である。さらに他の実施形態では、本方法は、化学療法に伴う吐き気および／または嘔吐の治療に有用である。
【0057】
本製剤は、非重水素化ドンペリドンの投与に適した任意の経路で投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬製剤の投与は、経口、経皮、非経口、またはそれらの組み合わせである。さらなる実施形態では、投与は経口である。
【0058】
医薬製剤は、固体または液体の形態で投与するように製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、錠剤、カプレット、カプセル、粉末、ソフトジェル、懸濁液もしくは液体、またはそれらの組み合わせの形態で製剤化される。他の実施形態では、医薬製剤は、錠剤の形態で製剤化される。さらなる実施形態では、医薬製剤は、カプレットの形態で製剤化される。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、カプセルの形態で製剤化される。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、粉末の形態で製剤化される。他の実施形態では、医薬製剤は、ソフトゲルの形態で製剤化される。さらなる実施形態では、医薬製剤は、懸濁液の形態で製剤化される。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、液体の形態で製剤化される。
【0059】
以下の実施例は、本開示内で説明される概念のいくつかを説明するために提供される。各実施例は、製剤、調製方法、および使用の具体的な個々の実施形態を提供すると考えられるが、いずれの実施例も、本明細書に記載されたより一般的な実施形態を制限するものと考えるべきではない。
【0060】
以下の実施例では、使用した数値（量、温度など）に関して正確性を確保するように努めたが、多少の実験誤差や偏差を考慮する必要がある。別段の指示がない限り、温度はＣ度である、Ｃｍａｘ＝最大血漿濃度、ｔｍａｘ＝最大血漿濃度の時間、ＭＲＴｌａｓｔ＝観察可能な最後の時点まで計算した平均滞留時間、ＡＵＣｌａｓｔ＝観察可能な最後の時点まで計算した曲線下面積である。
【実施例1】
【0061】
実施例１：製剤の調製
表１の成分を組み合わせて、ｄ４－ドンペリドンを含む５つの製剤（Ａ～Ｅ）を調製した。
表１の成分を組み合わせて、ｄ４－ドンペリドンを含む５つの製剤（Ａ～Ｅ）を調製した。
【表1】
【0062】
製剤Ａ－ＣおよびＥは液体または半固体として製剤化され、カプセルに充填され、製剤Ｄはシングルステーションカーバープレスを用いて圧縮され、錠剤となった。
【実施例2】
【0063】
実施例２：ｄ４－ドンペリドン製剤を用いたイヌのＰＫ試験
本試験では、雄のビーグル犬を対象に、実施例１に示したｄ４－ドンペリドンの各種カプセル剤または錠剤、および０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標登録）セルロースエーテル、０．２％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８０）、０．７２％の乳酸を配合して調製したドンペリドンの懸濁液製剤を経口投与し、ドンペリドンおよびｄ４－ドンペリドンの経口曝露量を評価した。
本試験では、雄のビーグル犬を対象に、実施例１に示したｄ４－ドンペリドンの各種カプセル剤または錠剤、および０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標登録）セルロースエーテル、０．２％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８０）、０．７２％の乳酸を配合して調製したドンペリドンの懸濁液製剤を経口投与し、ドンペリドンおよびｄ４－ドンペリドンの経口曝露量を評価した。
【0064】
各ｄ４－ドンペリドン製剤は１０ｍｇ／イヌ、ドンペリドン製剤は１ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）した。投与後２４時間まで血液を採取し，ドンペリドンまたはドンペリドン－ｄ４の血漿中濃度をＬＣＭＳ／ＭＳで測定した。薬物動態パラメータは，Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアを用いて決定した。平均血漿濃度および薬物動態パラメータを表２にまとめた。
【表2】
【0065】
表２は、測定されたＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＭＲＴｌａｓｔ、およびＡＵＣｌａｓｔを示し、製剤ＡＣがＣｍａｘの有意な減少、製剤Ｆと比較して長いＭＲＴおよび同等のＡＵＣを示したことを示す。しかしながら、製剤Ｅは、製剤Ｆと比較して、はるかに高いＣｍａｘおよびＡＵＣを示した。図１～２参照。
【実施例3】
【0066】
実施例３：ｄ４－ドンペリドンによるＱＴｃ最小化を示すイヌの心血管試験
ビーグル犬を用いて、非重水素化ドンペリドンおよびｄ４－ドンペリドンの潜在的な心血管系への影響を評価した。比較のために経口懸濁液を強制経口投与した。
ビーグル犬を用いて、非重水素化ドンペリドンおよびｄ４－ドンペリドンの潜在的な心血管系への影響を評価した。比較のために経口懸濁液を強制経口投与した。
【0067】
ある試験では、０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標登録）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、０．２％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８０）、０．７２％の乳酸を注射用滅菌水に溶解した製剤を用いて、非重水素化ドンペリドンが評価された。ＵＳＰ。ｄ４－ドンペリドン製剤は製剤Ａ、実施例１であった。非重水素化ドンペリドンについては、適切な量の担体と適切な量の非重水素化ドンペリドンを混合して製剤を調製し、０．２、１および４ｍｇ／ｍＬの公称濃度を達成したビーグル犬は、１、５および２０ｍｇ／ｋｇの用量および担体対照を提供するために、強制経口投与により５ｍＬ／ｋｇの容量で投薬した。表３を参照。各動物がすべての治療を受けるまで、投与の間に少なくとも２日間のウォッシュアウト期間を設けて、毎週１匹の動物／治療を投薬した。同じ４匹の動物が、ラテンスクエアデザインに従って治療を受けた。収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数およびＬｅａｄＩＩ心電図を連続的に記録した。測定は投与の１．５時間前に開始し、最後の動物の投与終了から２４時間後にすべてのパラメータを継続的に記録した。
【表3】
【0068】
個々の動物の補正値（ＱＴｃＶｄＷ）をＶａｎ ｄｅ Ｗａｔｅｒ式で算出した。Ｖａｎ ｄｅ Ｗａｔｅｒ式で補正すると、非重水素化ドンペリドンを投与した場合、５および２０ｍｇ／ｋｇの用量でＱＴｃＶｄＷはそれぞれ２３および２１ｍｓｅｃまで増加した。
【0069】
表４は、重水素化ドンペリドンの各治療法について、適切な時間をマッチさせた対照からの変化（％およびｍｓ）を示す。
【表4】
【0070】
重水素化ドンペリドンについては，雄イヌに単独で，担体（０ｍｇ；カプセル）およびｄ４－ドンペリドンを含むカプセルを２０，１１０または３８５ｍｇの用量で経口投与した。毎週、１匹の動物／治療法を投与し、投与の間に少なくとも３日間の洗浄期間を設け、各動物がすべての治療法を受けるまで投与した。表５を参照。同じ５匹の動物が、治療の間に少なくとも３日間のウォッシュアウトを伴うラテンスクエアデザインに従って、すべての治療を受けた。体温，血圧，心拍数，および心電図（ＥＣＧ）は，投与前の少なくとも２時間および投与後の少なくとも２４時間，連続的にモニターした。
【表5】
【0071】
試験の３日前、ストックコロニーの間（初回投与の１０日前）に、体温と心血管のエンドポイントを少なくとも２４時間連続してモニターした。これらのデータは１分間隔で収集した。ＱＴｃ間隔の算出には、最初の２４時間のデータを用いた。体温、血圧、心拍数（血圧と心電図から算出）、および心電図は、投与前の少なくとも２時間から投与後の少なくとも２４時間まで継続的にモニターした。データは１分間隔で収集・分析し、１５分間隔で報告した。ＱＴｃ間隔は、Ｓｐｅｎｃｅ（"Ｔｈｅ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｏｆ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇｓ：ａ ｆｏｒｍｕｌａ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ，"Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｓｃｉ，１９９８；４５：２４７ ２５８）が記載した方法に基づいた手順で算出し、ＭｉｙａｚａｋｉおよびＴａｇａｗａ（"Ｒａｔｅ－ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｉｎ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ ＥＣＧ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｉｎ ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇｓ，"Ｅｘｐ．Ａｎｉｍ．，２００２；５１：４６５ ４７５）によって修正された。投与後８時間および２４時間に頸静脈から血液を採取（約１ｍＬ）し、曝露を確認した。
【0072】
１１０ｍｇおよび３８５ｍｇの投与後、時間に依存してＱＴｃ間隔の増加が見られたが、その大きさは投与間で同程度であった。１１０ｍｇ及び３８５ｍｇ投与後の９～２０時間の各時間間隔では、時間を一致させた担体投与と比較して最大１３％（３０ｍｓ）の増加となり、統計的有意性を示した。表６は，各ｄ４－ドンペリドン投与群の，適切な時間にマッチした対照群からの変化（％およびｍｓ）を示す。
【表6】
【0073】
図９および図１０は、異なる用量のｄ４－ドンペリドンおよび非重水素化ドンペリドンがＱＴｃ変化に及ぼす影響を示す。このグラフから、重水素化していない製剤の低用量では、重水素化した製剤の高用量と比較して、ＱＴｃ変化に対する影響が大きいことがわかる。このことは、最大血漿濃度におけるＱＴｃ変化の影響を示す図１１及び１２にも表れる。
【実施例4】
【0074】
実施例４：ｄ４－ドンペリドンとドンペリドンの懸濁液製剤のＰＫパラメータの比較
イヌに異なる用量で投与したドンペリドンおよびｄ４－ドンペリドンのＣｍａｘおよびＡＵＣ値を比較した。非重水素化ドンペリドンのデータは、Ｈｅｙｋａｎｔｓの"Ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ ｉｎ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｍａｎ Ｉ．Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｄｏｇｓ」に記載される方法で得られた。Ａｇｅ ｒｅｌａｔｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｓｓａｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｒａｔｓ"Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，１９８１，６（１）：２７－３６（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、イヌに異なる量のドンペリドンを含むカプセルを投与した。
イヌに異なる用量で投与したドンペリドンおよびｄ４－ドンペリドンのＣｍａｘおよびＡＵＣ値を比較した。非重水素化ドンペリドンのデータは、Ｈｅｙｋａｎｔｓの"Ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ ｉｎ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｍａｎ Ｉ．Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｄｏｇｓ」に記載される方法で得られた。Ａｇｅ ｒｅｌａｔｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｓｓａｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎ ｒａｔｓ"Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，１９８１，６（１）：２７－３６（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、イヌに異なる量のドンペリドンを含むカプセルを投与した。
【0075】
ｄ４－ドンペリドン懸濁製剤を調製し、０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ、０．１％のポリソルベート８０および０．７２％の乳酸を含有した。次に、このｄ４－ドンペリドン懸濁液を、表７に示す異なる用量で、実施例２または３に記載のイヌに投与した。
【表7】
【0076】
表７および図８に示したデータによると、ｄ４－ドンペリドンはドンペリドンに比べてＣｍａｘ（４～５倍）およびＡＵＣ（２～４倍）が高いなど、生物学的利用能が著しく高いことがわかった。
【実施例5】
【0077】
実施例５：Ｃｍａｘを鈍化させるイヌのＰＫ試験
この試験では、実施例１のｄ４－ドンペリドンの製剤ＡおよびＢを独立して含むカプセルと、０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標登録）セルロースエーテル、０．２％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８０）および０．７２％の乳酸を組み合わせて調製したドンペリドンの懸濁液製剤を経口投与した後、雄のビーグル犬において、ドンペリドンおよびｄ４－ドンペリドンの経口曝露を評価した。ｄ４－ドンペリドン製剤（ＡおよびＢ）の組成を表８に繰り返し示す。
この試験では、実施例１のｄ４－ドンペリドンの製剤ＡおよびＢを独立して含むカプセルと、０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標登録）セルロースエーテル、０．２％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８０）および０．７２％の乳酸を組み合わせて調製したドンペリドンの懸濁液製剤を経口投与した後、雄のビーグル犬において、ドンペリドンおよびｄ４－ドンペリドンの経口曝露を評価した。ｄ４－ドンペリドン製剤（ＡおよびＢ）の組成を表８に繰り返し示す。
【表8】
【0078】
ｄ４－ドンペリドン製剤は１０ｍｇ／ｄｏｇ、ドンペリドン製剤は１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。投与後２４時間までに血液を採取し，ＬＣＭＳ／ＭＳによりドンペリドンまたはｄ４－ドンペリドンの血漿中濃度を測定した。薬物動態パラメータは，Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアを用いて決定した。平均血漿濃度および薬物動態パラメータを表９にまとめた。
【表9】
【0079】
図５参照。これらのデータは、製剤Ａが非重層化されたドンペリドンと比較してＣｍａｘの有意な減少を示し、製剤ＡおよびＢの両方が、非重層化されたドンペリドンと比較してＡＵＣ平均滞留時間の有意な増加を示したことを示す。
【実施例6】
【0080】
実施例６：製剤Ａを用いたイヌのＰＫ試験
本試験では、雄のビーグル犬を用いて、ドンペリドンおよびｄ４－ドンペリドン製剤の経口曝露量を評価した。表１０に繰り返し記載されるｄ４－ドンペリドンのカプセル製剤（実施例１の「製剤Ａ」）と、０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標登録）セルロースエーテル、０．２％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８０）、０．７２％の乳酸を配合して調製したドンペリドンの懸濁液製剤を、それぞれ独立して調製した。
本試験では、雄のビーグル犬を用いて、ドンペリドンおよびｄ４－ドンペリドン製剤の経口曝露量を評価した。表１０に繰り返し記載されるｄ４－ドンペリドンのカプセル製剤（実施例１の「製剤Ａ」）と、０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標登録）セルロースエーテル、０．２％のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８０）、０．７２％の乳酸を配合して調製したドンペリドンの懸濁液製剤を、それぞれ独立して調製した。
【表10】
【0081】
ｄ４－ドンペリドン製剤は１０ｍｇ／イヌ、ドンペリドン製剤は１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。投与後３６時間までに血液を採取し，ＬＣＭＳ／ＭＳによりドンペリドンまたはｄ４－ドンペリドンの血漿中濃度を測定した。薬物動態パラメータは，Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ８．０）ソフトウェアを用いて決定した。平均血漿濃度および薬物動態パラメータを表１１にまとめた。
【表11】
【0082】
図６参照。これらのデータは、重水素化されていないドンペリドンと比較して、製剤Ａが同様のＡＵＣ、Ｃｍａｘの大幅な減少、および平均滞留時間の増加を示すことを示す。
【実施例7】
【0083】
実施例７：抗酸化剤の使用
ｄ４－ドンペリドンの分解に対する抗酸化剤の効果を評価する研究を行った。サンプルは最初に調製して分析し、６０℃で保存して２８日後に再度分析した。ｄ４－ドンペリドンの不純物の定量には、逆相ＨＰＬＣ法を用いた。Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（または同等品）カラム、メタノール含有酢酸アンモニウム移動相、ＵＶ検出器を用いて、グラジエントＨＰＬＣ分析を行った。表１２に製剤を示し、表１３に抗酸化剤を含む製剤と含まない製剤の結果を示す。
ｄ４－ドンペリドンの分解に対する抗酸化剤の効果を評価する研究を行った。サンプルは最初に調製して分析し、６０℃で保存して２８日後に再度分析した。ｄ４－ドンペリドンの不純物の定量には、逆相ＨＰＬＣ法を用いた。Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（または同等品）カラム、メタノール含有酢酸アンモニウム移動相、ＵＶ検出器を用いて、グラジエントＨＰＬＣ分析を行った。表１２に製剤を示し、表１３に抗酸化剤を含む製剤と含まない製剤の結果を示す。
【表12】
【表13】
【0084】
これらのデータは、抗酸化剤を含む製剤が６０℃の加熱条件で酸化に耐えることを示す。しかし、抗酸化剤を含まないサンプルは、同じ加熱条件で、かなりの量の酸化が見られた。
【実施例8】
【0085】
実施例８
Ｄ４－ドンペリドン医薬製剤を調製し、表１４～１６に記載された量を用いて、ＧＭＰカプセル化装置でカプセル化した。具体的には、配合活動は、窒素ブランケットおよび黄色光の下で行った。図７参照。次に、２Ｃオーバルダイと０．０４０インチホールのシングルボトムショットウェッジを用いて、約３８．７～５１．７℃の温度でバッチをカプセル化した。カプセルは、中鎖トリグリセリドとレシチンの混合物（ＭＣＴ９７％／レシチン３％）を用いて手作業で研磨した。
Ｄ４－ドンペリドン医薬製剤を調製し、表１４～１６に記載された量を用いて、ＧＭＰカプセル化装置でカプセル化した。具体的には、配合活動は、窒素ブランケットおよび黄色光の下で行った。図７参照。次に、２Ｃオーバルダイと０．０４０インチホールのシングルボトムショットウェッジを用いて、約３８．７～５１．７℃の温度でバッチをカプセル化した。カプセルは、中鎖トリグリセリドとレシチンの混合物（ＭＣＴ９７％／レシチン３％）を用いて手作業で研磨した。
【表14】
【表15】
【表16】
【0086】
本発明をその好ましい具体的な実施形態に関連して説明したが、前述の説明およびそれに続く実施例は、本発明の範囲を説明することを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、等価物を置換することができ、さらに、本発明が属する技術分野の当業者には、他の態様、利点、および変更が明らかになることが、当業者には理解されるだろう。本明細書に記載された実施形態に加えて、本発明は、本明細書に引用された本発明の特徴と、本発明の特徴を補完する引用された先行技術文献の特徴との組み合わせから得られるそれらの発明を企図し、請求するものである。同様に、記載された任意の材料、特徴、または物品は、他の任意の材料、特徴、または物品と組み合わせて使用することができ、そのような組み合わせは本発明の範囲内とみなされることが理解されるだろう。
【0087】
本書に引用または記載されている各特許、特許出願、および出版物の開示内容は、すべての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【手続補正書】
【提出日】2021-08-14
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
医薬製剤であって、（ｉ）式（Ｉ）の重水素化ｄ４－ドンペリドン：
【化1】
または
（ｉｉ）式（Ｉ）の重水素化ｄ４－ドンペリドン：
【化2】
または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の重水素化ｄ４－ドンペリドン：
【化3】
【請求項2】
請求項１記載の医薬製剤において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ステアリン酸グリセリルと、中鎖トリグリセリドとを含む、医薬製剤。
【請求項3】
請求項１または２記載の医薬製剤において、前記ステアリン酸グリセリルが、パルミトステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセリル、またはそれらの組み合わせである、医薬製剤。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約２～約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１５％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）の前記ステアリン酸グリセリルを含む、医薬製剤。
【請求項5】
請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約７０～約９０％（ｗ／ｗ）、または好ましくは約８０～約８５％（ｗ／ｗ）の前記中鎖トリグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ステアリン酸グリセリルがＰｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ ５である、医薬製剤。
【請求項7】
請求項１記載の医薬製剤において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ステアロイルポリオキシルグリセリドと、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーと、および中鎖トリグリセリドとを含む、医薬製剤。
【請求項8】
請求項７記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約３～約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約７％（ｗ／ｗ）の前記ステアロイルポリオキシルグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項9】
請求項７または８記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約５～約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１２～約２５％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１９％（ｗ／ｗ）の前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む、医薬製剤。
【請求項10】
請求項７～９のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約４０～約８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５０～６８％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約６４％（ｗ／ｗ）の前記中鎖トリグリセリドを含む、医薬製剤。
【請求項11】
請求項７～１０のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ステアロイルポリオキシルグリセリドがＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３である、医薬製剤。
【請求項12】
請求項７～１１のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーがポリエチレンオキシド３０３である、医薬製剤。
【請求項13】
請求項１記載の医薬製剤において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーと、およびポリエチレングリコールとを含む、医薬製剤。
【請求項14】
請求項１３記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約５～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０～約２０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１５％（ｗ／ｗ）の前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーを含む、医薬製剤。
【請求項15】
請求項１３記載の医薬製剤であって、前記製剤の重量に基づいて、約７０～約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約７０～約８０％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約７５％（ｗ／ｗ）の前記ポリエチレングリコールを含む、医薬製剤。
【請求項16】
請求項１３～１５のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが、約４００，０００～約８，０００，０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項17】
請求項１３～１６のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記非イオン性ポリ（エチレンオキシド）ポリマーが、約７，０００，０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項18】
請求項１３～１７のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ポリエチレングリコールが、約３００～約１０００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項19】
請求項１３～１８のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記ポリエチレングリコールが、約４００のＭｗを有する、医薬製剤。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬製剤であって、さらに抗酸化剤を含む、医薬製剤。
【請求項21】
請求項２０記載の医薬製剤において、前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、またはビタミンＥであり、または好ましくはブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエンである、医薬製剤。
【請求項22】
請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬製剤において、前記製剤の重量に基づいて、約１～約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約１２％（ｗ／ｗ）、またはより好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）のｄ４－ドンペリドンを含む、医薬製剤。
【請求項23】
請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬製剤において、約１～約５０ｍｇのｄ４－ドンペリドンを含む、医薬製剤。
【請求項24】
患者における胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害を治療する方法であって、請求項１～２３のいずれか１項に記載の製剤を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項25】
請求項２４記載の方法において、前記投与が、経口、経皮、非経口、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項26】
前記投与が経口である、請求項２４または２５記載の方法。
【請求項27】
請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法において、前記製剤が、錠剤、カプセル、ソフトジェル、懸濁液、液体、またはそれらの組み合わせの形態である、方法。
【請求項28】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記障害が胃不全麻痺である、方法。
【請求項29】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記障害が胃食道逆流症である、方法。
【請求項30】
請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記障害が授乳不足である、方法。
【請求項31】
患者における胃不全麻痺、胃不全麻痺とは別の吐き気、胃不全麻痺とは別の嘔吐、胃不全麻痺に伴う吐き気、胃不全麻痺に伴う嘔吐、胃食道逆流症、授乳不全、またはそれらの組み合わせである障害の治療に使用するための、請求項１～２３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項32】
請求項３１記載の医薬組成物において、前記製剤が、錠剤、カプセル、ソフトジェル、懸濁液、液体、またはそれらの組み合わせの形態である、医薬組成物。
【請求項33】
請求項３１または３２記載の医薬組成物において、前記障害が胃不全麻痺である、医薬組成物。
【請求項34】
請求項３１または３２に記載の医薬組成物において、前記障害が胃食道逆流症である、医薬組成物。
【請求項35】
請求項３１または３２に記載の医薬組成物において、前記障害が授乳不足である、医薬組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0005】
重水素化型および非重水素化型のドンペリドンは、血液脳関門を容易に通過しない効果的なドパミン拮抗薬であり、胃不全麻痺の治療に使用される可能性がある。安全で効果的なドンペリドンの製剤が求められる。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許出願公開第２０１７／２９８０４６号明細書
（特許文献２） 米国特許出願公開第２００５／２２０８２５号明細書
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許出願公開第２０１７／２９８０４６号明細書
（特許文献２） 米国特許出願公開第２００５／２２０８２５号明細書
【国際調査報告】