▶ エコール ポリテクニーク フェデラル デ ローザンヌ （イーピーエフエル）の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-03
(54)【発明の名称】非侵襲性グルコースセンサ
(51)【国際特許分類】
A61B 5/1455 20060101AFI20220127BHJP
【ＦＩ】
A61B5/1455
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021533325
(86)(22)【出願日】2019-09-09
(85)【翻訳文提出日】2021-07-29
(86)【国際出願番号】 IB2019057576
(87)【国際公開番号】W WO2020121073
(87)【国際公開日】2020-06-18
(31)【優先権主張番号】01546/18
(32)【優先日】2018-12-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CH
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512008613
【氏名又は名称】エコール ポリテクニーク フェデラル デ ローザンヌ （イーピーエフエル）
(74)【代理人】
【識別番号】100106002
【弁理士】
【氏名又は名称】正林 真之
(74)【代理人】
【識別番号】100120891
【弁理士】
【氏名又は名称】林 一好
(74)【代理人】
【識別番号】100165157
【弁理士】
【氏名又は名称】芝 哲央
(74)【代理人】
【識別番号】100126000
【弁理士】
【氏名又は名称】岩池 満
(72)【発明者】
【氏名】ボウカイマ アッシム
【テーマコード（参考）】
4C038
【Ｆターム（参考）】
4C038KK10
4C038KL07
4C038KX01
(57)【要約】
ラマン分光法及びＰＰＧの組み合わせを使用して、血液中のグルコース又は別の分析物の濃度を非侵襲的に測定するための光学デバイス。このデバイスは、時間可変の信号を収集するための光検出器、好ましくは、埋込フォトダイオード（ＰＰＤ）を含むＣＭＯＳイメージング装置と、心律動に適合する周波数範囲で発生する光信号の変化に基づいてグルコース濃度を決定するように配置された論理回路とを含む。
【選択図】図１ａ
【選択図】図１ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血液中の分析物の濃度をインビボで決定するための光学デバイスであって、指又は手首等の身体の感知された領域への光学的結合のための光学インターフェースと、
紫外光、可視光又は赤外光を前記感知された領域に送るために配置された光源と、
前記感知領域からの散乱光を受ける集光システムと、
前記分析物の濃度によって影響を受ける時間可変の信号を生成する光学検出器と、
前記時間可変の信号に基づいて、前記感知領域の血液中の前記分析物の濃度を決定するように配置された論理回路と
を含む光学デバイス。
【請求項2】
前記感知領域に存在する血液の量を示す時間可変のＰＰＧ信号を生成するフォトプレチスモグラフィデバイスを含む請求項１に記載の光学デバイス。
【請求項3】
前記散乱光から、前記分析物の分子における非弾性散乱で生成されたスペクトル成分を選択するために配置された光学フィルタを含み、前記光学検出器が、前記スペクトル成分の強度に比例する時間可変のラマン信号を生成する請求項１又は請求項２に記載の光学デバイス。
【請求項4】
前記フォトプレチスモグラフィデバイスが、前記感知領域からの散乱した光放射の強度を取得して、前記散乱した光放射の前記強度から心律動に対応する周期的なＰＰＧ信号を抽出するように配置されている請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の光学デバイス。
【請求項5】
前記光源がパルス化されており、前記光学検出器が前記光源のパルスと同期して読み取られる請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の光学デバイス。
【請求項6】
前記フォトプレチスモグラフィデバイスが第２の時間可変の信号を提供する第２の別個の光学検出器を含む請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の光学デバイス。
【請求項7】
前記論理回路が、前記時間可変の信号を前記ＰＰＧ信号によってスケーリングし、かつ／又は前記ラマン信号を前記ＰＰＧ信号と相関させるように配置されている請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の光学デバイス。
【請求項8】
前記光源が、レーザダイオード又は発光ダイオードであり、前記光源が前記可視領域又は近赤外領域の光を発する請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の光学デバイス。
【請求項9】
前記フィルタが、波長分散回折格子又は干渉フィルタを含む請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の光学デバイス。
【請求項10】
前記フィルタが、グルコースラマン散乱光に対応する波長を通過させるように調整されている請求項２から請求項９のいずれか１項に記載の光学デバイス。
【請求項11】
ウェアラブルデバイスに含まれ、前記分析物の前記濃度の連続測定又は擬連続測定を提供するために配置されている請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の光学デバイス。
【請求項12】
前記分析物がグルコースである請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の光学デバイス。
【請求項13】
前記光学検出器が、感光性ピクセルのアレイを有するＣＭＯＳ集積回路と、前記ピクセルから又は前記ピクセルの一部から平均的な照明値を同時に読み取るための回路とを含む請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の光学デバイス。
【請求項14】
身体の一部における分析物の濃度を非侵襲的に決定する方法であって、指又は手首等の前記身体の感知された領域を、実質的に単色の可視光又は赤外光で照明する工程と、
前記感知された領域から散乱された光を受ける工程と、
前記分析物のラマン散乱に帰属することができる前記散乱光の成分の強度を決定する工程と、
前記散乱光から、前記感知領域に存在する血液の量を示す時間可変のＰＰＧ信号を決定する工程と、
前記成分の前記強度及び前記ＰＰＧ信号に基づいて前記濃度を決定する工程と
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、血液中の分析物の濃度をインビボで決定するための非侵襲性の装置、及び好ましい実施形態では、ヒトにおいて血糖値を決定するための非侵襲性のセンサに関する。
【背景技術】
【0002】
血漿中を循環するグルコースの量である血糖は、糖尿病、低血糖、及び他の代謝障害の管理、診断、及び予防において最も重要な臨床パラメータである。一般に、適正な糖尿病治療は、血中グルコース濃度を可能な限り長く正常に近い値に維持することを目指すべきであると認識されている。栄養補給、ストレス、運動及び他の事象が血糖値に強く影響するため、糖尿病の管理には頻繁な血糖値の測定が不可欠である。
【0003】
血糖値は、血中濃度に結びついた臨床パラメータの一例に過ぎない。糖尿病治療だけでも、他の糖分や、血中タンパク質に結びついたグルコース画分は非常に重要である。血液中で日常的に測定されている他の分析物としては、酸素、ＣＯ２、電解質、タンパク質、窒素物質、栄養素、脂肪、コレステロール等が挙げられる。
【0004】
既存の血糖値測定器では、指先をランセットで刺して少量の血液を採取する必要がある。糖尿病患者は１日に何度も糖値を測定しなければならない可能性があるため、この採取は非常に好ましくないことは明らかであり、グルコース及びその他の代謝産物の血中濃度を測定する非侵襲性の技術の開発に拍車をかけている。それにもかかわらず、血液中の臨床的に重要な分析物の非侵襲性のインビボ測定は依然として困難である。
【0005】
血液中のグルコース又は他の分析物のポータブルメータを開発する試みとして、多くの光学的測定技術が研究されてきた。これらには、吸収分光法（特に赤外スペクトル）、弾性散乱、及び様々なタイプのラマン（非弾性）散乱が含まれる。多くの努力にもかかわらず、これらの手段によって、臨床使用に十分な精度の測定値を得ることは依然として困難である。
【0006】
実験室の試料において、ラマン散乱により試料中の様々な分析物の濃度を定量的に測定することが知られている。これらの技術は、原則として、濃度が既知の標準溶液による較正が必要である。
【0007】
インビボ測定から得たラマンスペクトルの中のグルコースのピークを検出することができる機器が知られている。これらのスペクトルを処理して、臨床的に価値のある血糖の測定値を得るための信頼できる方法は、特に、従来の較正がないためにまだ不足している。というのも、特に、照明の条件と調べられる組織の光学的特性が、被験者（対象）ごとに、及び位置ごとに大きく変化する可能性があるからである。
【0008】
フォトプレチスモグラフィ（光電式容積脈波記録法）（ＰＰＧ）は、不均一な（ｉｒｒｏｒａｔｅｄ）組織における、例えば皮膚における光の吸収の変化を観察することによって心律動を検出するために使用される光学技術である。このような技術は、特に個人用の運動モニターに使用されている。
【0009】
ラマン分光法及びＰＰＧでは、ｐ－ｎ接合フォトダイオード、ｐ－ｉ－ｎフォトダイオード（ＰＩＮダイオードとしても公知）、単一光子アバランシェダイオード（ＳＰＡＤ）、光電子増倍管、マイクロチャンネルプレート等、いくつかの公知のタイプの光子検出器が使用されている。
【0010】
固体イメージセンサは、携帯電話、カメラ及び科学イメージング機器に広く使われている。これらのデバイスでは、光を電気信号に変換することは、埋込光検出器（ｐｉｎｎｅｄ ｐｈｏｔｏｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＰＰＤ。ＰＩＮダイオードと混同しないように）のアレイによって行われ、各ＰＰＤは、入射光によって生成された光電子が所望の時間だけ集積されることが可能な埋設されたポテンシャルウェル領域と、集積された電荷をセンスノードに転送するために開くことができる転送ゲートとを有する。ＣＭＯＳイメージセンサは、通常、各ピクセルに何らかの形の増幅装置を含み、それは、多くの場合、ソースフォロワートランジスタである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、非侵襲的に、好ましくは連続的に信頼性の高い測定を提供するという点で先行技術の制限を克服する、血液中の分析物の濃度を決定するための光学デバイスを提案する。
【0012】
本発明によれば、これらの目的は、添付の請求項によって達成される。
【0013】
本開示は、血糖がラマン分光法によって決定される好ましい場合について詳細に説明しているが、実際には、本発明は、ラマン分光法、蛍光、吸収分光法、又は任意の他の適切な光学分析技術のいずれかによって、血液中の他の分析物の濃度を決定することに拡張することができる。
【図面の簡単な説明】
【0014】
本発明は、例示として与えられ、図によって示される実施形態の説明の助けを借りて、よりよく理解されるであろう。
【0015】
【発明を実施するための形態】
【0016】
図１ａは、本発明の一態様に係るデバイスを簡略化して模式的に示す。このデバイスは、光放射で組織をプローブし、後方散乱光を収集して測定するために、指の皮膚又は手首の皮膚等、身体の血管のある部分に適用することができる、表されていない光学インターフェースを有する。
【0017】
表された例では、励起光源６０は、適切な光学装置６１と共に、光のビーム６２を組織１０に向けるために使用される。好ましくは、光源６０は、狭いスペクトルの発光を有し、例えばＶＣＳＥＬレーザ等の固体レーザであってもよい。光源６０の発光は、電磁スペクトルの近紫外、可視、近赤外、又は中赤外の領域に集中していてもよい。
【0018】
本発明のデバイスは、試料１０から散乱して戻ってきた光放射を収集するように配置されている。好ましくは、集光装置７１は、検出器上の受けた光の強度を高めるために使用される。試料１０から出てくる光はコリメートされていないので、検出器４１及び４２上により多くの光を送るために、鏡等の非イメージング集光装置が有利に使用されてもよい。
【0019】
他の変形例では、集光装置７１が撮像対物レンズであってもよく、検出器４１がイメージセンシングアレイであってもよい。このような実現例は、分析物の濃度を検出して測定するだけでなく、その分布を画像上に表示することも可能である。
【0020】
本実施形態によれば、試料１０から受け取った散乱光の少なくとも一部は、調べられた分析物から予想される特徴的なラマン放射を選択するように選択された関心領域の波長のみを本質的に通過させる光学バンドパスフィルタ又はモノクロメータフィルタ７２によってフィルタリングされる。
【0021】
図２は、グルコースを含む試料から散乱された光のスペクトルを示す。このプロットは、光の強度を、シフトΔｗ＝１／λ０－１／λ１に対して報告しており、λ０及びλ１は、それぞれ励起光及び散乱光の波長を表す。このスペクトルは、連続したバックグラウンド、及び様々な分子における励起光の非弾性（ラマン）散乱に由来するいくつかのピークを提示する。ダブルピーク１０４は、グルコースの存在を明らかにしている。ハッシュ化された領域１０５は、モノクロメータ７２によって選択された関心領域である。
【0022】
本発明の実現例の非図示の態様は、モノクロメータフィルタ７２の代わりに、回折格子又は分光器のような分散装置を含んでもよく、関心領域における強度ではなく、ラマンスペクトル１０２のプロファイルを再構成するように配置されるであろう。この変形例は、複数の分析物を同時に検出して測定し、ラマンスペクトルの特定のピークやシグネチャによってそれらを識別することができる。この変形例は、連続的なバックグラウンド成分を推定して差し引くこともでき、測定の精度を向上させることができる。
【0023】
本発明の別の変形例では、光源６０は、調整可能なレーザ等の調整可能な狭帯域光源であってもよいし、複数の個別に選択可能な固定波長の狭帯域光源を組み合わせてもよい。光源の波長を変更することは、モノクロメータ７２によって定められたウィンドウ１０５を維持したまま、図２のスペクトル１０２をシフトさせることになり、本発明は、様々な波長での異なるピークによって明らかにされる異なる分析物を検出することができるようになる。この変形例では、マイクロメカニカルな可動ミラーを備えたＶＣＳＥＬレーザが有利に使用されてもよいが、適切にコンパクトな調整可能な光源であればいずれも適用可能である。
【0024】
別の変形例では、モノクロメータ７２を調整可能にすることで、発光源６０の波長を一定に保ちながら、複数の分析物の特徴的な発光ピークを選択することが可能になる。この目的のために、ＭＥＭＳ調整可能なファブリ・ペロー（Ｆａｂｒｙ－Ｐｅｒｏｔ）フィルタ及び他の光学デバイスが採用されてもよい。
【0025】
上述したラマン散乱は自然発生的なプロセスであり、得られる放射線は弱い。グルコースの特徴的なピークを検出するには、弾性的に散乱した放射線を減衰させるための選択的な光学フィルタと、高感度の光検出器が必要である。後述する高性能の検出器デバイスを採用することにより、及びシグネチャ（特徴的な）ピークの振幅をバックグラウンドよりも大きくすることにより、この技術の精度を向上させることができる。誘導ラマン散乱（ＳＲＳ）やコヒーレントラマン散乱（ＣＡＲＳ／ＣＳＲＳ）は、複数のレーザ光を用いて共鳴により増幅されたラマン信号を生成する物理的プロセスである。他の増幅メカニズムも知られており、本発明に組み込むことができる。
【0026】
一実施形態では、本発明は、身体の感知された領域に任意の瞬間に存在する血液の量を示す時間可変のＰＰＧ信号を生成するフォトプレチスモグラフィデバイスも含む。この技術も、身体１０の感知された領域から散乱された光の検出に基づいており、ある任意の瞬間に感知された領域に存在する血液量に対応する強度のほぼ周期的な成分を見つけることで構成されている。この成分は、心律動と同調しており、心臓の活動を測定するために、とりわけ個人の運動モニターに使用されている。
【0027】
図３は、典型的なＰＰＧ装置で収集された、時間の関数としての光強度をプロットする。ＰＰＧ信号２０２は、予想される心臓のリズムと適合する周波数によって特徴付けられる。それは、ゆっくりと変化するバックグラウンドの上に位置し、明確にするためにここでは表されていない、様々な性質のノイズ及び妨害物を常に伴うものである。妨害物及びノイズは、電子的な制限、被験者の動き、その他の原因による可能性があり、ＰＰＧ信号を容易に圧倒してしまう。いくつかの信号処理技術を使用して、これらの不要な効果からＰＰＧ信号２０２を抽出することができる。
【0028】
図１に戻ると、両方の検出器４１及び４２の出力は、ＡＤＣ５１によってデジタル化され、マイクロコントローラユニットでありうる論理回路５２によって処理され、センサ４１からのラマン信号及びセンサ４２からのＰＰＧ信号に基づいて、感知領域の血液中の分析物の濃度が決定される。
【0029】
本発明の実現のこの例では、ＰＰＧ信号は、ラマン検出器４１とは別の特定の光検出器４２に由来する。ＰＰＧ検出器４２によって感知された光はモノクロメータ７２によってフィルタリングされないので、ＰＰＧ検出器４２は、強度がラマン放射よりもはるかに高い弾性散乱光に対して作用する。これは、より高い信号が得られるので有利であるが、本発明の変形例では、単一のフォトセンサセンサ４１が時間可変のラマン信号を生成する。図１ｂは、別個の光学ＰＰＧ検出器を使用しない可能な配置を示す。プロセッサユニット５２は、心律動に適合した方法で変化するラマン信号の成分を検出するようにプログラムされている。この成分は、照明された領域内の血液の脈動画分におけるグルコースの濃度に関連する。
【0030】
この実施形態では、ＰＰＧ光検出器は、光源６０から放出され、試料１０から弾性的に散乱された光に感応する。本発明は、ＰＰＧセンサのための別個の光源を有する変形例も含むことができる。
【0031】
図４に示すように、光源（複数可）は、心律動に関連する過渡的な現象を認識するのに十分な反復率で一連のパルスを発してもよい。本発明に制限を加えることなく、このアイデアを固定するために、心律動は、０．６７Ｈｚ～３．３Ｈｚの基本周波数に対応する、４０～２００ｂｐｍの間で変化すると仮定してもよい。光源は１５０Ｈｚの反復率でパルスを発してもよい。
【0032】
示された例では、グルコース濃度は誘導ラマン散乱によって測定される。２つの光源が異なる周波数の光を放出する：ポンプ光源６０ａは角周波数ｗｐの光子を放出し、ストークス光源６０ｂは角周波数ｗｓの光子ａを放出する。両光子の周波数の差（ｗｐ－ｗｓ）がグルコースの分子における固有の振動回転遷移の周波数に対応する場合、周波数ｗｐの光子の強度は減少するのに対して、周波数ｗｓの光子の強度はそれに応じて増加する。この信号は共鳴的に増強され、自然ラマン散乱の信号よりもかなり高い。好ましくは、光源６０ａ及び６０ｂの少なくとも一方（場合によっては両方）は、心律動（プロット６６）に関連する現象を認識するのに十分な高さの反復率、例えば１５０Ｈｚでパルス化される。
【0033】
ポンプビーム６２ａ及びストークスビーム６２ｂが、図４の上方部のように、グルコース溶液１７によって吸収されると、フォトセンサ４１によって収集される信号２１１は、溶液１７の濃度によって決定される一定の減衰を有する一連の等しいパルスからなる。
【0034】
グルコース溶液がある量の生きた不均一な組織１０で置き換えられた場合、ラマン信号２１２は、組織の不均一さの瞬間的な値及び血糖に応じて変化する。図４を参照すると、受信したラマン信号２１２の強度は、一定又は緩やかに変化するバックグラウンドの上に、心律動に相関した変動成分２１５を有する。論理回路５２は、試料２１２から心拍数と適合する変動成分２１５を抽出するようにプログラムされている。変動成分２１５は、血液の脈動画分中のグルコース濃度に相関しており、その振幅は血糖を計算するために使用され、一方、バックグラウンド照明、ランダムノイズ、組織中のグルコースに起因する一定成分は破棄される。
【0035】
別の図示しない変形例では、モノクロメータ７２が省略され、二重の検出器４１、４２が単一の波長分解検出システムに置き換えられ、ラマン信号とＰＰＧ信号の両方が生成される。ＰＰＧ信号を生成するために広帯域の波長の光に反応するものと、調べられた分析物の関心領域１０５の光にのみ反応する他のものとがある、感光性ピクセルのアレイを含む複合検出器を想像することもできよう。これは、既に述べたように、吸収フィルタのモザイク、又は回折格子や分散装置によって得られる可能性がある。
【0036】
好ましくは、光検出器で生成された信号は、ＡＤＣ５１によってデジタル化される前に、適切な回路によって前処理される。このフロントエンドは、図面には明示されていないが、光検出器に含まれていてもよく、別個のものであってもよく、状況に応じて、アナログ増幅、集積、フィルタリング、ベースライン減算等の機能を実装することができる。論理回路５２は、例えば、自動ゲイン制御又は自動ベースライン減算を実施するために、フロントエンドのパラメータを制御するように配置されてもよい。
【0037】
重要なことに、論理回路５２は、予想される心臓の周波数で調整されたデジタルバンドパスフィルタ、又は他の適切な処理によって、ＰＰＧ信号の振幅２０５を抽出するようにプログラムされている。この値は、励起光源の強度、及び身体の感知された領域に存在する血液の量によって決定される。本発明によれば、ＰＰＧ信号の振幅は、ラマンデータから分析物濃度の定量を抽出するために使用され、標準化された試料での較正ができないことを回避することができる。論理回路ＭＣＵは、Ｇ∝ＩＲ／ＩＰとして濃度を決定することができ、この式中、ＩＲはラマン信号の強度を表し、ＩＰはＰＰＧ信号の強度を表す。
【0038】
ラマン信号の強度ＩＲは、試料中のグルコースの濃度に依存し、一方、ＰＰＧ信号の振幅は、脈動する血液の分量に関係する。両方の信号が入射ビーム６２に由来するので、ラマン信号とＰＰＧ信号との間の比ＩＲ／ＩＰは、変動する照明及び光伝播からほとんど独立している。
【0039】
一実施形態では、ラマン信号の強度が十分である場合、論理回路５２は、ＩＲ信号の時間変化を分析し、ＰＰＧ信号の時間変化と相関がある、又はＰＰＧ信号と同じ周波数を有する成分を抽出するようにプログラムされている。このようにして、論理回路は、試料１０中の脈動血液画分に含まれるグルコースの寄与分のみを保持し、Ｇ∝Ｉ’Ｒ／ＩＰとして血糖を推定する。この式中、Ｉ’Ｒは、ＰＰＧ信号と時間的に相関しているか、又は同じ周波数を有するラマン強度の成分を表す。
【0040】
いくつかのデバイスを光検出器４１及び４２に使用することができる。好ましい実現例では、本発明のデバイスは、ＣＭＯＳイメージングセンサのピクセルに、主な要素が図５に模式的に表されている埋込フォトダイオード（ＰＰＤ）を採用する。それらは、下層のｐ層１５１（基準ポテンシャルに接続されていてもよい）とｐ＋埋込み層（ｐｉｎｎｉｎｇ ｌａｙｅｒ）１５３に挟まれたｎ型の埋設されたポテンシャルウェル領域１５２を含む。光子誘起キャリアが存在しない空乏状態では、図６ａに示すように、ウェル領域１５２のポテンシャルは、埋込みポテンシャルと呼ばれる正の値Ｖｐを自発的にとる。転送ゲート領域１５５は、ゲート１５４上のポテンシャルＶ＿ＴＧによって高さを制御できるポテンシャル障壁であり、センスノード領域１５８は、トランジスタ１５７によって所定の値ＶＲＳＴで帯電され、ソースフォロワー１６０によって読み出されることができるｎ＋領域である。この図及び以下の図では、ＰＰＤのｐ＋－ｎ－ｐ構造は、２つの向かい合った従来の接合ダイオードを含むシンボルで示されているが、文献では、このような構造は様々な方法で示されている。
【0041】
重要なことに、そしてフォトダイオード及び他の光検出器とは異なって、ＰＰＤは入射光強度に比例した光電流を生成しない。なぜなら、通常の状態では、光電子はｎ領域１５２のポテンシャルウェルに集まるからである。光電子は、ゲート電極１５４に十分なポテンシャルを印加することによって転送ゲート下の障壁が下がるまで、収集領域１５２に蓄積される。ＰＰＤは本質的に集積素子である。ＰＰＤの別の利点は、非常に低い暗電流及びショットノイズ、並びに低照度レベルでの優れた性能にある。
【0042】
図６ａ～図６ｄは、このようなピクセルの読み出しに含意される一連の動作を示しており、図６ａは集積段階を示している。このサイクルは、ＰＰＤのポテンシャルウェルが空乏状態にあり、バリアＶＢが閉じていて、ゲート電極１５４が低ポテンシャルになっている状態から始まる。入射する放射線は、ウェルに蓄積される光電子に変換される。
【0043】
図６ｂは、図６ａの集積の直前又は最中に行われる可能性のあるリセット操作を示しており、トランジスタ１５７は一瞬導通状態に設定され、それによってセンスノードは決定された正のポテンシャルＶＲＳＴに帯電され、その後は浮いたままとなる。
【0044】
集積段階の終わりに、図６ｃに示す転送段階が行われる。転送ゲート電極１５４に適切な高いポテンシャルを印加することによって、ポテンシャル障壁が一瞬下げられる。光電子は、より低いポテンシャルのセンスノードに移行する。
【0045】
図６ｄに見える読み出し最終段階では、ポテンシャル障壁が再び上昇し、ソースフォロワーは値ＶＴＲＡＮを感知する。集積電荷値は、Ｑ＝（ＶＴＲＡＮ－ＶＲＳＴ）・ＣＳＮであり、この式中、ＣＳＮはセンスノードの容量を表す。
【0046】
好ましくは、ソースフォロワー１６０は、リセット時のセンスノードのポテンシャルＶＲＳＴ及び転送後のポテンシャルＶＴＲＡＮの相関二重サンプリングを行う。差ＶＴＲＡＮ－ＶＲＳＴは、数値的に求めてもよいし、よりよいのは、専用のアナログ回路によって求めることである。相関関係のある二重サンプリングは、一定のＶＲＳＴ値を除去するだけでなく、フリッカーノイズを低減する。
【0047】
図８は、本発明の範囲内で、連続する２つの相関試料間の差を計算するために使用されてもよいスイッチドキャパシタ回路２２２の簡略化された回路図を示す。この回路は、同じ値の２つのキャパシタＣ１、Ｃ２を含み、これらのキャパシタＣ１、Ｃ２は、スイッチＳ１、Ｓ２をそれぞれ瞬間的に閉じることによって、入力から別々に帯電することができ、また、スイッチＳ３を閉じてスイッチＳ１、Ｓ２を開いたままにすることによって、反対の極性で並列に接続することができる。これらのスイッチは、ＭＯＳＦＥＴで実装してもよいし、その他の方法で実装してもよい。
【0048】
可能な動作シーケンス（ただし、唯一の可能性ではない）では、図８の二重相関サンプリング回路の入力をピクセルの出力に接続し、そして、リセットスイッチ１６０が閉じている間に、スイッチＳ１を閉じて、値ＶＲＳＴをキャパシタＣ１にコピーしてもよい。連続して、上述の集積と転送のフェーズの後、スイッチＳ２を瞬間的に閉じて、値ＣＴＲＡＮをキャパシタＣ２にコピーする。Ｓ１、Ｓ２を開き、Ｓ３を閉じることで、キャパシタＣ１、Ｃ２は並列に接続されるが、Ｃ１の極性は逆になる。この段階の出力は、（ＶＴＲＡＮ－ＶＲＳＴ）／２である。
【0049】
有利には、二重相関サンプリングステージ２２２は、ポータブル及びウェアラブルな用途において最も重要である無視できる電力消費で、高速かつ正確な方法でＶＲＳＴ値の減算を実行することができる。本発明のデバイスは、上で例示したように、ピクセルのリセット電圧ＶＲＳＴを減算するために、あるいはバックグラウンド照明値を減算するために、あるいはデータ処理で必要とされる他の値を減算するために、複数のこのような段階を含んでもよい。本発明のデバイスは、例えば、キャパシタの値を選択して加重減算を行うことや、出力バッファのゲインを１（ユニティ）とは異なるものにすること等、様々な状況で有用である可能性があるいくつかの変更が可能である。
【0050】
図８は、本発明の好ましい実施形態で使用される光検出器デバイスの一部の構造を表している。図５のピクセルに関して、各ピクセルはここでは、ＰＰＤポテンシャルウェルと正電圧源との間に追加のシンク（ｓｉｎｋ）ゲート１９４を有している。この追加のシンクゲートにより、電荷をセンスノードに転送することなく、ＰＰＤの蓄積ウェルを空にすることができる。これは、例えば、電子グローバルシャッターを実装するために使用されてもよい。
【0051】
図８のデバイスの別の改良点は、複数のＰＰＤが相互に接続されて「マクロピクセル」１８０を形成することである。マクロピクセルの各セルは、ＰＰＤと２つの転送ゲートを有するが、それらはすべて同じセンスノードＳＮを共有し、ソースフォロワーとリセットトランジスタを共通して有する。マクロピクセルの中の個々のピクセルは、すべてのシンクゲートの制御電極が相互に接続され、転送ゲートのすべての制御電極が相互に接続された状態で配置されており、蓄積ウェルの空化、集積、転送の各フェーズがマクロピクセルのすべてのピクセルにおいて同時に行われるようになっている。これは、複数のピクセルから共有のセンスノードにローリング方式で電荷を転送するアーキテクチャとは異なる。
【0052】
マクロピクセルは、ピクセルの空間的にコンパクトなクラスタ、アレイの行／列、又はアレイ内のピクセルの任意の配列に対応してもよく、それらは、図示のように電気的に接続されていれば、表面上にどのように配置されていても構わない。
【0053】
図８のマクロピクセルの配置が有利なのは、複数の個別のＰＰＤからの光電子が共有のセンスノードに転送され、マクロピクセルが大きな面積を持つ単一の光検出器のように動作するが、ＰＰＤの固有の低ノイズ能力を備えているからである。ピクセルは同期して動作するので、集積ウィンドウを時間的に正確に決定することができる。
【0054】
図６ｅに示す図６ａ～６ｄの動作サイクルの興味深い変形例は、転送ゲート電圧Ｖ＿ＴＧの値を、ポテンシャル障壁がずっと下がらず、値ＶＢ＜ＶＰに低下するように適応させることからなる。このようにして、ＰＰＤのポテンシャルウェルを一部だけ空にする。これは、ＶＴＲＡＮから一定の値を差し引くことになり、例えば、バックグラウンド照明の値をゼロにするために使用することができる。重要なのは、ポテンシャルウェルに残された電荷は、次の集積の前にシンクトランジスタ１９４によって放電され、連続するサイクルには影響しないことである。
【0055】
図９は、図１のラマン検出器４１及び／又はＰＰＧ検出器４２の位置にある、本発明の実現例に適したＰＰＤ光検出器の可能な実装を示す。この図は、関連する読み出し及びデジタル化エレクトロニクスの一部も示しており、これらのサブ回路は、光検出器と同じチップに全体的又は部分的に組み込まれてもよい。
【0056】
図９の検出器は、図７に示すように、マクロピクセルで編成された複数のＰＰＤピクセルを含む。各マクロピクセルは、ピクセルの列に対応してもよく、１００，０００以上の個々のピクセルを含んでもよいアレイの受光面全体をカバーするように、列と同じ数のマクロピクセルがあってもよい。
ｃｏｖｅｒｅｄ。
ｃｏｖｅｒｅｄ。
【0057】
マクロピクセルは、各マクロピクセルから電荷を集めて平均化する平均化ステージ４４に接続されている。各ピクセルの最初の試料は、スイッチＳ２及びＳ３を開き、スイッチＳ１を閉じることによって、キャパシタＣに蓄積される。次に、スイッチＳ１が開かれ、スイッチＳ２が閉じられ、第２の試料がキャパシタＣ'に蓄積される。これらの試料の平均化は、スイッチＳ３を閉じることで行われる。これにより、すべてのキャパシタＣ、Ｃ’それぞれが並列に接続され、実質的にそれぞれの試料の電荷全体を蓄積する２つの大きなキャパシタになる。このプロセスにより、平均化と複数のサンプリングを無視できる程度の電力消費で行うことができる。
【0058】
キャパシタＣに蓄積された電荷は、スイッチＳ４を瞬間的に閉じることによってサンプル・アンド・ホールド・ステージ４５に転送され、ＡＤＣ５１によってデジタル化される。その後、サンプル・アンド・ホールドはＳＺによってリセットされ、スイッチＳ％が閉じられてキャパシタＣ’に蓄積された電荷がサンプリングされてデジタル化される。
【0059】
本発明の回路は、個々のピクセルがローリング方式で別々に読み取られる従来のイメージセンサとは対照的に、（アレイ全体の）マクロピクセルのすべてのピクセルを、一貫したタイミングで同時に読み取り、平均的な照明値を提供することに留意されたい。
【0060】
図９の回路は、リセット電圧ＶＲＳＴやバックグラウンド照明値のような基礎値の特定の減算をハードウェアで実装するために、図７に関連して上述したような二重相関サンプリングステージ、又は機能的に同等のステージを含んでもよい。これにより、ＡＤＣ５１のレートを低減することができる可能性があり、また、図７の二重サンプリングステージの消費電力は非常に低いため、携帯機器のバッテリ寿命の向上につながる。
【符号の説明】
【0061】
１０ 不均一な組織
１７ 標準溶液
４１ ラマンフォトセンサ
４２ ＰＰＧフォトセンサ
４４ 平均化機構
４５ サンプル・アンド・ホールド
５１ ＡＤＣ
５２ 論理回路、マイクロコントローラ
５９ ディスプレイ
６０ 光源、レーザ
６０ａ ラマンポンプ光源
６０ｂ ラマン誘導源
６１ 照明光学系
６２ 入射ビーム
６６ 光パルス
７１ 集光装置
７２ フィルタ、モノクロメータ
１０２ ラマンスペクトル
１０５ 関心領域
１５０ ピクセル
１５１ 下層
１５２ 蓄積ウェル
１５３ 埋込み層
１５４ 転送ゲート電極
１５５ 転送チャンネル
１５７ リセットトランジスタ
１５８ センスノード
１６０ ソースフォロワー
１８０ マクロピクセル
１９４ シンクトランジスタ
２０２ ＰＰＧ信号
２０５ ＰＰＧ信号のＡＣ成分の振幅
２１１ 定常ラマン信号
２１２ 時間可変のラマン信号
２１５ ラマン信号の脈動成分
２２２ 二重相関サンプリングステージ
１７ 標準溶液
４１ ラマンフォトセンサ
４２ ＰＰＧフォトセンサ
４４ 平均化機構
４５ サンプル・アンド・ホールド
５１ ＡＤＣ
５２ 論理回路、マイクロコントローラ
５９ ディスプレイ
６０ 光源、レーザ
６０ａ ラマンポンプ光源
６０ｂ ラマン誘導源
６１ 照明光学系
６２ 入射ビーム
６６ 光パルス
７１ 集光装置
７２ フィルタ、モノクロメータ
１０２ ラマンスペクトル
１０５ 関心領域
１５０ ピクセル
１５１ 下層
１５２ 蓄積ウェル
１５３ 埋込み層
１５４ 転送ゲート電極
１５５ 転送チャンネル
１５７ リセットトランジスタ
１５８ センスノード
１６０ ソースフォロワー
１８０ マクロピクセル
１９４ シンクトランジスタ
２０２ ＰＰＧ信号
２０５ ＰＰＧ信号のＡＣ成分の振幅
２１１ 定常ラマン信号
２１２ 時間可変のラマン信号
２１５ ラマン信号の脈動成分
２２２ 二重相関サンプリングステージ
【図1a】
【図1b】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6a】
【図6b】
【図6c】
【図6d】
【図6e】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】