特表 2022-512510 ヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む徐放性組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-04

(54)【発明の名称】ヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む徐放性組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/38 20060101AFI20220128BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20220128BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20220128BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220128BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220128BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20220128BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20220128BHJP

   A61K 31/616 20060101ALI20220128BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20220128BHJP

【ＦＩ】

A61K47/38

A61K9/14

A61K9/48

A61P3/10

A61P29/00

A61K31/155

A61K31/167

A61K31/616

A61K47/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021534784

(86)(22)【出願日】2019-12-17

(85)【翻訳文提出日】2021-07-16

(86)【国際出願番号】 US2019066728

(87)【国際公開番号】W WO2020131795

(87)【国際公開日】2020-06-25

(31)【優先権主張番号】18213429.6

(32)【優先日】2018-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519415100

【氏名又は名称】ディディピー スペシャルティ エレクトロニック マテリアルズ ユーエス，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100191938

【弁理士】

【氏名又は名称】高原 昭典

(71)【出願人】

【識別番号】521153216

【氏名又は名称】ニュートリション アンド バイオサイエンシズ ユーエスエー １，リミティド ライアビリティ カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】110000589

【氏名又は名称】特許業務法人センダ国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ピーターマン、オリバー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076AA54

4C076BB01

4C076CC04

4C076CC21

4C076DD25V

4C076EE27

4C076EE32

4C076FF31

4C076FF43

4C086AA10

4C086DA17

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA37

4C086MA43

4C086MA52

4C086NA12

4C086ZA07

4C086ZA08

4C206AA10

4C206GA02

4C206GA31

4C206HA31

4C206KA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA57

4C206MA63

4C206MA72

4C206NA12

4C206ZA07

4C206ZA08

4C206ZB11

4C206ZC35

(57)【要約】

経口投与用の徐放性組成物は、ヒドロキシアルキルメチルセルロースと一緒に混合された生理活性成分の粒子を含み、エーテル置換基は、メチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択的にメチルとは異なるアルキル基であり、
ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、０．０５～１．００のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有し、且つ
アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基は、
［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３０以下であるようにメチル基によって置換され、且つ
ヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度は、活性成分の乾燥重量を基準として０．１～１０％である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒドロキシアルキルメチルセルロースと一緒に混合された生理活性成分の粒子を含む、経口投与用の徐放性組成物であって、エーテル置換基は、メチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択的にメチルとは異なるアルキル基であり、
前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、０．０５～１．００のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有し、且つ
アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基は、［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３０以下であるようにメチル基によって置換され、
ｓ２３は、アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、且つ
ヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度は、前記活性成分の乾燥重量を基準として０．１～１０％である、徐放性組成物。

【請求項2】

前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度は、前記活性成分の乾燥重量を基準として０．２～５％、好ましくは０．５～４％、より好ましくは０．７５～２％、さらにより好ましくは１～１．８％である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度は、前記活性成分の乾燥重量を基準として約１．５％である、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、且つ［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］は０．２７以下である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースはヒドロキシエチルメチルセルロースであり、且つ［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］は０．３０以下である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、１．２～２．２のＤＳ（メチル）を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、前記活性成分の粒子が包埋されるポリマーマトリックスの少なくとも５０重量％、好ましくは６０～１００重量％を構成する、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

界面活性剤をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記界面活性剤の濃度は、前記組成物の０．１～１．５重量％の範囲にある、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

胃液と反応して、ガスを発生させることが可能である添加剤をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記添加剤は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えばＣａＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３から選択される、請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

乾燥粉末の形態である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物を含む単位剤形。

【請求項14】

５００～１０００ｍｇの前記活性成分を含む、請求項１３に記載の単位剤形。

【請求項15】

前記活性成分は、メトホルミン、塩酸メトホルミン、アセトアミノフェン及びアセチルサルチル酸からなる群から選択される、請求項１４に記載の単位剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生理活性成分と、ヒドロキシアルキルメチルセルロースとを含む、新規徐放性組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

徐放性剤形は、パーソナルケア及び農業用途、水処理、並びに特に製薬用途などの様々な技術分野における広範囲の用途が見出された。徐放性剤形は、長期間、水性環境中に有限量の活性成分を放出するように設計されている。徐放性製薬剤形は、過量服用することなく１回の適用で持続的な用量を送達する方法を提供するため、望ましい。既知の徐放性製薬剤形は薬剤又はビタミンを含み、その放出は、例えば１つ又はそれ以上の水溶性セルロースエーテルを含み得るポリマーマトリックスによって制御される。水溶性セルロースエーテルは、錠剤の表面上で水和して、ゲル層を形成する。ゲル層の急速な形成は、内部の湿潤及び錠剤中心部の崩壊を防ぐために重要である。ゲル層が形成されると、それは錠剤中への追加的な水の侵入を制御する。外層は完全に水和し、溶解するため、内部層はそれに代わらなければならず、且つ水の流入を遅らせるため、及び薬剤拡散を制御するために十分に凝集性であり、連続的でなければならない。

【0003】

経口剤形から活性成分の徐放を提供するために一般に使用されるセルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。例えば、米国特許第４，７３４，２８５号明細書は、固体錠剤の賦形剤として微粒子サイズのＨＰＭＣを利用することによって、活性成分の放出を長期化することができることを開示する。ＨＰＭＣは、ポリマーマトリックスの成分として市販の経口製薬配合物中で使用され、通常、経口剤形の３０重量％～６０重量％の濃度で薬剤の徐放をもたらす。

【0004】

患者の中には、特に小児若しくは高齢者、又は嚥下障害のある患者の中には、カプセル又は錠剤などの従来の経口剤形を飲み込むことが困難であるものがいることは、製薬技術における周知の課題である。特に、そのような剤形で投与される薬剤が高用量薬剤であり、市販の剤形に含まれる典型的な量の製薬賦形剤と一緒に薬剤が配合される場合、それぞれの剤形を非常に長く製造するか、又は同時に飲み込まれなければならない２つ以上の剤形に用量が分割される必要がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

したがって、剤形の全体的なサイズの減少を可能にするため、そしてその徐放性特性を損なうことなく飲み込み性を改善するために、減少された量の賦形剤と一緒に薬剤が配合される経口剤形を開発することが望ましい。

【課題を解決するための手段】

【0006】

驚くべきことに、特定の置換パターンによるヒドロキシアルキルメチルセルロースが、生理活性成分との混合物中で賦形剤として使用される場合、体温（すなわち、約３７℃）における水性環境で安定なヒドロゲルを形成することが可能であり、そして活性成分の徐放がもたらされることが判明した。それが市販の配合物中で使用されるＨＰＭＣの濃度よりもはるかに低い濃度で使用される場合でも該当する。

【0007】

したがって、本発明は、ヒドロキシアルキルメチルセルロースと一緒に混合された生理活性成分の粒子を含む、経口投与用の徐放性組成物であって、エーテル置換基は、メチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択的にメチルとは異なるアルキル基であり、
ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、０．０５～１．００のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有し、且つ
アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基は、［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３０以下であるようにメチル基によって置換され、
ｓ２３は、アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、且つ
ヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度は、活性成分の乾燥重量を基準として０．１～１０％である、経口投与用の徐放性組成物に関する。

【0008】

驚くべきことに、［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３０以下であるヒドロキシアルキルメチルセルロースエーテルは、体温において低濃度でヒドロゲルを形成することが可能であることが判明した。このため、それは徐放性剤形用の賦形剤として特に有用となり、このことは、それが長期間、剤形からの活性成分の放出を調節する機能を有することを意味する。本目的のために、これらのヒドロキシアルキルメチルセルロースは、以下、「Ｇ」（ゲル化を意味する）ヒドロキシアルキル（ヒドロキシプロピル又ははヒドロキシエチル）メチルセルロースと記載される（実施例においてはＧ－ＨＰＭＣと略される）。対照的に、［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３０より高い、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ及びＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ４Ｍなどの市販のＨＰＭＣグレードは、低濃度で沈澱し、体温においてヒドロゲルを形成しない。

【0009】

欧州特許第２６２７６７６Ｂ１号明細書は、０．０５～１．００のＭＳ（ヒドロキシアルキル）及び０．３０以下の［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースを開示する。ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、剤形のためのカプセル及びコーティングの製造のために提案されている。その徐放性特性を保持しながら、活性成分の濃度と比較して固体剤形中で非常に低濃度でポリマーマトリックス材料としてヒドロキシアルキルメチルセルロースを使用することができることは示唆されていない。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】組成物を含有し、そして５０℃で一晩乾燥させたゼラチンカプセルを９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）に浸漬させた場合の、本明細書に記載されるヒドロゲル形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｇ－ＨＰＭＣ）の３％溶液を含有する本発明の組成物からのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の経時的放出を示すグラフである。

【図2】組成物を含有するゼラチンカプセルを９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）に浸漬させた場合の、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ ＨＰＭＣの３％溶液を含有する組成物からのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の経時的放出を示すグラフである。湿潤カプセルからの放出は－◆－として示され、そして５０℃で一晩乾燥させたカプセルからの放出は－■－として示される。

【図3】９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）に浸漬させた、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ４Ｍ ＨＰＭＣの３％溶液を含有する組成物を含有するゼラチンカプセルからのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の経時的放出を示すグラフである。湿潤カプセルからの放出は－◆－として示され、そして５０℃で一晩乾燥させたカプセルからの放出は－■－として示される。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本組成物において徐放性マトリックス材料として使用されるＧヒドロキシアルキルメチルセルロースエーテル中、エーテル置換基は、メチル基、ヒドロキシアルキル基、及び任意選択的にメチルとは異なるアルキル基である。

【0012】

ヒドロキシアルキル基は、同一であることも、又は互いに異なることも可能である。好ましくは、ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、１種又は２種のヒドロキシアルキル基、より好ましくは１種又はそれ以上の種のヒドロキシ－Ｃ_１～３－アルキル基、例えばヒドロキシプロピル及び／又はヒドロキシエチルを含む。有用な任意選択的なアルキル基は、例えば、エチル又はプロピルであり、エチルが好ましい。好ましい３元セルロースエーテルは、エチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルメチルセルロース又はヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましいＧヒドロキシアルキルメチルセルロースは、Ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｇ－ＨＰＭＣ）又はＧヒドロキシエチルメチルセルロース（Ｇ－ＨＥＭＣ）であり、Ｇヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。

【0013】

Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースエーテルの本質的な特徴は、［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３０以下、好ましくは０．２７以下、より好ましくは０．２５以下、例えば０．２３以下であるようなアンヒドログルコース単位上のメチル基のそれらのユニークな分布である。典型的に［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］は、０．０７以上、より典型的に０．１０以上、そして最も典型的に０．１３以上である。さらに特に、ヒドロキシエチルメチルセルロースの場合、［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］の上限は、０．３０、好ましくは０．２７である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、［ｓ２３／ｓ２６－０．２＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］の上限は、０．３０、好ましくは０．２７；より好ましくは０．２５、そして最も好ましくは０．２３である。０．３０より高いｓ２３／ｓ２６比を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースは室温（２１～２５℃）において溶解するのに対して、この置換パターンを有するヒドロキシアルキルメチルセルロースは、１０℃以下の溶解温度などの低い溶解温度を有することが判明した。低い溶解温度のため、Ｇ－ヒドロキシアルキルメチルセルロースは体温で溶解することがなくて、それにもかかわらず、薬剤物質と一緒に配合される場合、おそらく膨潤のため、体温において水性液体中でヒドロゲルを形成する。

【0014】

本明細書で使用される場合、記号「＊」は、掛け算演算子を表す。比率ｓ２３／ｓ２６において、ｓ２３は、アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、そしてｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である。ｓ２３の決定に関して、「アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率」という用語は、６位がメチルによって置換されないことを意味し；例えば、それらは、未置換ヒドロキシ基であることが可能であるか、又はそれらは、ヒドロキシアルキル基、メチル化ヒドロキシアルキル基、メチルとは異なるアルキル基、又はアルキル化ヒドロキシアルキル基によって置換されることが可能である。ｓ２６の決定に関して、「アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率」という用語は、３位がメチルによって置換されないことを意味し；例えば、それらは、未置換ヒドロキシ基であることが可能であるか、又はそれらは、ヒドロキシアルキル基、メチル化ヒドロキシアルキル基、メチルとは異なるアルキル基、又はアルキル化ヒドロキシアルキル基によって置換されることが可能である。

【0015】

下記の式Ｉは、アンヒドログルコース単位中のヒドロキシ基の番号付けを示す。式Ｉは、実例となる目的のためにのみ使用され、本Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースを表すわけではなく；ヒドロキシアルキル基による置換は式Ｉに示されない。

【化1】

【0016】

Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースは、好ましくは１．２～２．２、より好ましくは１．２５～２．１０、そして最も好ましくは１．４０～２．００のＤＳ（メチル）を有する。セルロースエーテルのメチル置換度、ＤＳ（メチル）は、アンヒドログルコース単位あたりのメチル基によって置換されたＯＨ基の平均数である。ＤＳ（メチル）の決定に関して、「メチル基によって置換されたＯＨ基」という用語は、ポリマー主鎖におけるメチル化ＯＨ基、すなわち、直接的にアンヒドログルコース単位の一部であるものを含むのみならず、ヒドロキシアルキル化後に形成されたメチル化ＯＨ基も含む。

【0017】

Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースは、０．０５～１．００、好ましくは０．０７～０．８０、より好ましくは０．０８～０．７０、最も好ましくは０．１０～０．６０、特に０．１０～０．５０のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する。ヒドロキシアルキル置換度は、ＭＳ（モル置換）によって説明される。ＭＳ（ヒドロキシアルキル）は、アンヒドログルコース単位１モルあたりのエーテル結合によって結合されるヒドロキシアルキル基の平均数である。ヒドロキシアルキル化の間、複数の置換によって、側鎖が得られる可能性がある。

【0018】

ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の％メトキシル及び％ヒドロキシプロポキシの測定は、米国薬局方（ＵＳＰ ３２）に従って実行される。得られる値は、％メトキシル及び％ヒドロキシプロポキシである。これらを、その後、メチル置換基に関する置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロピル置換基に関するモル置換（ＭＳ）に変換する。塩の残留量は、変換において考慮された。ヒドロキシエチルメチルセルロースのＤＳ（メチル）及びＭＳ（ヒドロキシエチル）は、ヨウ化水素によるザイゼル裂開と、それに続くガスクロマトグラフィーによって行われる。（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ ａｎｄ Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（１９７７）１６１－１９０）。

【0019】

ヒドロキシアルキルメチルセルロースの製造方法は、参照によって本明細書に組み込まれる、欧州特許第２６２７６７６Ｂ１号明細書に詳細に記載される。ヒドロキシアルキルメチルセルロースの製造プロセスのいくつかの態様は、以下のより多くの一般用語に記載される。

【0020】

一般的に、セルロースパルプに、又はヒドロキシアルキルメチルセルロースへのセルロースパルプの反応が進行した場合、部分的に反応したセルロースパルプは、２段階以上の段階で、好ましくは２段階又は３段階で、アルカリ金属水酸化物、より好ましくは水酸化ナトリウムの水性アルカリ性溶液を含む１つ又はそれ以上の反応器中でアルカリ化される。水性アルカリ性溶液は、水性アルカリ性溶液の全重量に基づき、好ましくは、３０～７０パーセント、より好ましくは３５～６０パーセント、最も好ましくは４８～５２パーセントのアルカリ金属水酸化物含有量を有する。

【0021】

一実施形態において、ジメチルエーテルなどの有機溶媒は、希釈剤及び冷却剤として反応器に添加される。同様に、反応器のヘッドスペースは、任意選択的にセルロースエーテル生成物の酸素によって触媒作用を及ぼされる解重合を制御するために、不活性気体（窒素など）でパージされる。

【0022】

典型的に、セルロース中のアンヒドログルコース単位１モルあたり１．２～２．０モル当量のアルカリ金属水酸化物が第１段階において添加される。パルプの均一な膨潤及び分布は、任意選択的に混合及びかき混ぜによって制御される。第１段階において、アルカリ金属水酸化物剤の添加の速度は、あまり重要ではない。それを数回に分けて、例えば２～４回にわけて、又は連続的に添加することができる。アルカリ金属水酸化物をセルロースパルプと接触させる第１段階の温度は、典型的に約４５℃以下に保持される。アルカリ化の第１段階は、典型的に１５～６０分間継続される。

【0023】

塩化メチル又は硫酸ジメチルなどのメチル化剤も、典型的にアルカリ金属水酸化物の添加の後にセルロースパルプに添加される。メチル化剤の総量は、一般に、アンヒドログルコース単位１モルあたり２～５．３モルである。メチル化剤を、セルロースパルプに、又はヒドロキシアルキルメチルセルロースへのセルロースパルプの反応が進行した場合、部分的に反応したセルロースパルプに単一段階で添加することができるが、好ましくはそれは２段階以上の段階で、より好ましくは２段階又は３段階で、最も好ましくは２段階で添加される。

【0024】

メチル化剤を単一段階で添加する場合、一般に、それは、アンヒドログルコース単位１モルあたり３．５～５．３モルのメチル化剤の量で添加されるが、いずれにしても、それは、反応混合物を加熱する前に、アルカリ金属水酸化物の添加された全モル量と比較して、少なくとも等モル量で添加される。メチル化剤を単一段階で添加する場合、それは、好ましくは、１分あたりアンヒドログルコース単位１モルあたり０．２５～０．５モル当量のメチル化剤の速度で添加される。

【0025】

メチル化剤を２段階で添加する場合、第１段階において、一般に、それは、反応混合物を加熱する前に、アンヒドログルコース単位１モルあたり２～２．５モルのメチル化剤の量で添加されるが、いずれにしても、それは、アルカリ金属水酸化物添加の第１段階において添加されたアルカリ金属水酸化物のモル量と比較して、少なくとも等モル量で添加される。メチル化剤を２段階で添加する場合、第１段階のメチル化剤は、好ましくは、１分あたりアンヒドログルコース単位１モルあたり０．２５～０．５モル当量のメチル化剤の速度で添加される。単一段階、又は第１段階のメチル化剤は、懸濁化剤と予混合されていてもよい。この場合、懸濁化剤とメチル化剤との混合物は、メチル化剤及び懸濁化剤の全重量に基づき、好ましくは、２０～５０重量パーセント、より好ましくは３０～５０重量パーセントの懸濁化剤を含む。セルロースをアルカリ金属水酸化物及びメチル化剤と接触させたら、反応温度を、典型的に３０～８０分間、より典型的に５０～７０分間の期間で、約７０～８５℃、好ましくは約７５～８０℃の温度まで増加させ、そしてこの温度で１０～３０分間、反応させる。

【0026】

メチル化剤を２段階で添加する場合、第２段階のメチル化剤は、一般に、反応混合物を１０～３０分間、約７０～８５℃の温度まで加熱した後に反応混合物に添加される。第２段階のメチル化剤は、一般に、アンヒドログルコース単位１モルあたり１．５～３．４モルの量で添加されるが、いずれにしても、それは、反応混合物中に存在するアルカリ金属水酸化物のモル量と比較して、少なくとも等モル量で添加される。したがって、第２段階のメチル化剤は、存在する場合、アルカリ金属水酸化物がセルロースパルプと過剰量で接触しないような様式で、第２及び任意選択的に第３段階のアルカリ金属水酸化物添加の前又は後に反応混合物に添加される。第２段階のメチル化剤は、好ましくは、１分あたりアンヒドログルコース単位１モルあたり０．２５～０．５モル当量のメチル化剤の速度で添加される。メチル化剤を２段階で添加する場合、第１段階のメチル化剤と第２段階のメチル化剤との間のモル比は、一般に０．６８：１～１．３３：１である。

【0027】

アルカリ金属水酸化物を２段階で添加する場合、典型的に、単一段階又は第１段階のメチル化剤の添加後、そして存在する場合、第２段階のメチル化剤の添加と同時に、又はその後に、アンヒドログルコース単位１モルあたり１．０～２．９モル当量のアルカリ金属水酸化物が第２段階において添加される。第１段階のアルカリ金属水酸化物と第２段階のアルカリ金属水酸化物との間のモル比は、一般に０．６：１～１．２：１である。第２段階で使用されるアルカリ金属水酸化物を、ゆっくり、すなわち、１分あたりアンヒドログルコース単位１モルあたり０．０４モル当量未満のアルカリ金属水酸化物の速度で、典型的に０．０３モル当量未満の速度で添加することは重要である。第２段階のアルカリ金属水酸化物は、一般に、５５～８０℃、好ましくは６０～８０℃の温度で添加される。

【0028】

メチル化剤及びアルカリ金属水酸化物のそれぞれが２段階で添加される上記の手順の代わりに、第２段階のアルカリ金属水酸化物の一部分を添加した後、第２段階のメチル化剤を反応混合物に添加し、続いて、アルカリ金属水酸化物のその後の添加を行う。すなわち、メチル化剤は第２段階で添加され、それに続いて、アルカリ金属水酸化物の第３段階の添加が行われる。プロセスのこの実施形態において、第２及び第３段階において添加されるアンヒドログルコース１モルあたりのアルカリ金属水酸化物の総量は、一般にアンヒドログルコース単位１モルあたり１．０～２．９モルであり、好ましくは、その４０～６０パーセントが第２段階で添加され、そして６０～４０パーセントが第３段階で添加される。好ましくは、第３段階で使用されるアルカリ金属水酸化物を、ゆっくり、すなわち、１分あたりアンヒドログルコース単位１モルあたり０．０４モル当量未満のアルカリ金属水酸化物の速度で、典型的に０．０３モル当量未満の速度で添加する。第３段階のメチル化剤及びアルカリ金属水酸化物は、一般に５５～８０℃、好ましくは６５～８０℃の温度で添加される。

【0029】

１種又はそれ以上、好ましくは１種又は２種のヒドロキシアルキル化剤、例えばエチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドも、セルロースパルプに、又はヒドロキシアルキルメチルセルロースへのセルロースパルプの反応が進行した場合、部分的に反応したセルロースパルプに、第１段階において添加されるアルカリ金属水酸化物の前、後又はそれと同時に添加される。好ましくは、１種のみのヒドロキシアルキル化剤が使用される。ヒドロキシアルキル化剤は、一般に、アンヒドログルコース単位１モルあたり０．２～２．０モルのヒドロキシアルキル化剤の量で添加される。ヒドロキシアルキル化剤は、有利には、反応混合物を反応温度まで加熱する前に、すなわち、３０～８０℃、好ましくは４５～８０℃の温度で添加される。

【0030】

メチル化剤とは異なる追加的なアルキル化剤が、第１段階において添加されるアルカリ金属水酸化物の前、後又はそれと同時に、セルロースパルプに添加されてもよい。有用なアルキル化剤は、エチル化剤、例えば塩化エチルである。追加的なアルキル化剤は、一般に、アンヒドログルコース単位１モルあたり０．５～６モルのアルキル化剤の量で添加される。アルキル化剤は、有利には、反応混合物を反応温度まで加熱する前に、すなわち、３０～８０℃、好ましくは４５～８０℃の温度で添加される。

【0031】

塩及び他の反応副産物を除去するために、ヒドロキシアルキルメチルセルロースを洗浄する。塩が可溶性であるいずれの溶媒も利用されてよいが、水が好ましい。ヒドロキシアルキルメチルセルロースは反応器中で洗浄されてもよいが、好ましくは反応器の下流に位置する別々の洗浄機において洗浄される。洗浄の前又は後に、残留する有機含有量を減少させるために、蒸気に曝露することによってヒドロキシアルキルメチルセルロースがストリッピングされてもよい。

【0032】

ヒドロキシアルキルメチルセルロース及び揮発性物質の重量の合計に基づき、好ましくは約０．５～約１０．０重量パーセントの水、より好ましくは約０．８～約５．０重量パーセントの水及び揮発性物質の減少された水及び揮発性物質含有量になるまで、ヒドロキシアルキルメチルセルロースを乾燥させる。水及び揮発性物質含有量を減少させることによって、ヒドロキシアルキルメチルセルロースを粒子形態へとミル粉砕することが可能となる。ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、所望のサイズの微粒子へとミル粉砕される。必要に応じて、乾燥及びミル粉砕は同時に行われてもよい。

【0033】

上記プロセスによって、一般に、２．５５秒^－１の剪断速度で、Ｈａａｋｅ ＲＳ６００中、２０℃において１．５重量％水溶液中で決定された場合に１５０ｍＰａ・秒超、好ましくは５００～２００，０００ｍＰａ・秒、より好ましくは５００～１００，０００ｍＰａ・秒、最も好ましくは１，０００～８０，０００、特に１，０００～６０，０００の粘度を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースが得られる。

【0034】

２０℃及び２．５５秒^－１の剪断速度において１．５重量％水溶液中で決定された場合に１５０ｍＰａ・秒より高い粘度を有する本発明のＧヒドロキシアルキルメチルセルロースが高いゲル強度を有することが判明した。Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースの水溶液がＧ’／Ｇ’’≧１によって特徴づけられる場合、すなわち、それがゲルを形成する場合、ゲル強度は貯蔵弾性率Ｇ’として測定される。２０℃及び２．５５秒^－１の剪断速度において１．５重量％水溶液中で決定された場合に１５０ｍＰａ・秒より高い粘度を有するＧヒドロキシアルキルメチルセルロースは、一般に、８０℃において１．５重量パーセント水溶液として測定された場合、少なくとも５０Ｐａ、好ましくは少なくとも１００Ｐａ、より好ましくは少なくとも１５０、最も好ましくは少なくとも２００Ｐａの貯蔵弾性率Ｇ’を有する。そのような貯蔵弾性率Ｇ’は、一般に、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が＞０．３０及び最高１．００まで、より典型的に最高０．８０まで、最も典型的に最高０．６０までの範囲内にある場合に達成される。ＭＳ（ヒドロキシアルキル）が０．０５～０．３０の範囲内にある場合、本ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、一般に、８０℃において１．５重量パーセント水溶液として測定された場合、少なくとも１００Ｐａ、好ましくは少なくとも１５０Ｐａ、より好ましくは少なくとも２００Ｐａ、最も好ましくは少なくとも２５０Ｐａ、そして多くの場合、少なくとも３００Ｐａの貯蔵弾性率Ｇ’を有する。最適化された条件において、８０℃において１．５重量パーセント水溶液として測定された場合、最高２０，０００Ｐａまで、典型的に最高１０，０００Ｐａまで、より典型的に最高５，０００Ｐａまでの貯蔵率を達成可能である。上記で定義された通り、２０℃及び２．５５秒^－１の剪断速度において１．５重量％水溶液中で決定された場合に１５０ｍＰａ・秒より高い粘度を有するＧヒドロキシアルキルメチルセルロースのゲル強度は、相当する粘度及び種類並びに置換の百分率を有する比較セルロースエーテルのゲル強度より高い。このことによって、それらは、固体徐放性剤形を製造するためのポリマーマトリックス材料として高度に有利となる。

【0035】

別の態様において、ヒドロキシアルキルメチルセルロースの粘度は、ＡＳＴＭ Ｄ２３６３－７９（Ｒｅａｐｐｒｏｖｅｄ ２００６）に従って、２０℃において２重量％水溶液として測定した場合、典型的に２～２００ｍＰａ・秒、好ましくは２～１００ｍＰａ・秒、より好ましくは２．５～５０ｍＰａ・秒、特に３～３０ｍＰａ・秒である。そのような低粘度ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、活性成分がポリマーのマトリックス中に包埋される固体剤形の製造のために特に有用である。そのようなヒドロキシアルキルメチルセルロースは、同一粘度及び水溶液中濃度の既知のヒドロキシアルキルメチルセルロースよりも、水溶液中で低いゲル化温度を有する。ゲル化温度は、ＭＳ（ヒドロキシアルキル）次第である。低粘度Ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース又は低粘度Ｇヒドロキシエチルメチルセルロースなどの低粘度Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースの２０重量％水溶液は、一般に次の関係［（ゲル化温度［℃］／１［℃］）－（１５０＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］＜２０、好ましくは＜１０、より好ましくは＜０、最も好ましくは＜－５に適合することが判明した。ここでは、ゲル化温度は、Ｇ’／Ｃ’’＝１である℃での温度であり、Ｇ’は貯蔵弾性率であり、そしてＧ’’は、セルロースエーテルの２０重量％水溶液の損失弾性率である。水溶液のゲル化を引き起こすために本発明のそのような低粘度セルロースエーテルの２０重量％水溶液を加熱する場合、沈殿は検出されない。

【0036】

それぞれ、セルロースエーテルの２０重量％水溶液の貯蔵弾性率Ｇ’、損失弾性率Ｇ’’及びＧ’／Ｇ’’＝１のゲル化温度は、振動剪断流において、ペルティエ温度制御システムを用いて、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｐｈｙｓｉｃａ ＭＣＲ ５０１を使用する温度スイープ実験で測定される。１ｍｍの測定間隙を有する平行プレート（ＰＰ－５０）ジオメトリーを使用する。ジオメトリーは、ジオメトリー周囲に金属環（内径６５ｍｍ、幅５ｍｍ及び長さ１５ｍｍ）で被覆され、そして溶液の外側表面はパラフィン油で被覆される。２Ｈｚの一定振動数、及び５℃～７５℃まで、又は５℃がＧ’及びＧ’’の交差にすでに近い場合、－２℃～７５℃まで０．５％の一定歪み（変形振幅）において測定を実行する。これらの測定は、４ポイント／分のデータ収集速度で、１℃／分の加熱速度を用いて実行される。振動測定から得られる貯蔵弾性率Ｇ’は、溶液の弾性特性を表す。振動測定から得られる損失弾性率Ｇ’’は、溶液の粘性特性を表す。試料のゲル化プロセスの間、Ｇ’はＧ’’を上回る。Ｇ’及びＧ’’の交差は、ゲル化温度を表す。本発明のいくつかのセルロースエーテルは、２点のＧ’及びＧ’’の交差を示し得る。そのような場合、ゲル化温度は、Ｇ’／Ｇ’’＝１の温度、及びＧ’／Ｇ’’＝１より１℃低い温度におけるＧ’’＞Ｇ’の温度である。

【0037】

低い粘度を有するＧヒドロキシアルキルメチルセルロースは、部分的脱重合プロセスによって適切に調製され得る。部分的脱重合プロセスは周知の技術であり、例えば、欧州特許第１，１４１，０２９号明細書；同第２１０，９１７号明細書；同第１，４２３，４３３号明細書；及び米国特許第４，３１６，９８２号明細書に記載されている。或いは、部分的脱重合は、Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースの製造の間、例えば酸素又は酸化剤の存在によって達成可能である。そのような部分的脱重合プロセスにおいて、ＡＳＴＭ Ｄ２３６３－７９（Ｒｅａｐｐｒｏｖｅｄ ２００６）に従って、２０℃において２重量％水溶液として決定された場合、２～２００ｍＰａ・秒、好ましくは２～１００ｍＰａ・秒、より好ましくは２．５～５０ｍＰａ・秒、特に３～３０ｍＰａ・秒の粘度を有するＧヒドロキシアルキルメチルセルロースを得ることができる。

【0038】

Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースは、徐放性剤形のための賦形剤として有用であり、すなわち、長期間、剤形からの活性成分の放出を調整する機能を有することを意味する。「徐放性」という用語は、本明細書中、「放出制御」という用語と同義的に使用される。徐放は、生理活性化合物などの活性成分を、意図された効果を達成するように設計された速度及び期間で利用可能にさせるアプローチである。Ｇヒドロキシプロピルメチルセルロースは、活性成分が包埋されるポリマーマトリックスの全部又は一部を形成するために有用である。ポリマーマトリックスは、剤形からの活性成分の徐放をもたらすことができる１つ又はそれ以上の他のポリマーを追加的に含んでもよい。Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースは、典型的に、ポリマーマトリックスの少なくとも５０重量％、好ましくは６０～１００重量％、より好ましくは７０～１００重量％、さらにより好ましくは８０～１００重量％、そして最も好ましくは９０～１００重量％を構成する。１つ又はそれ以上の他のポリマーがポリマーマトリックス中に含まれる場合、それらは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテルから選択され得るか、或いはそれらは、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カルシウムなどの他の多糖類から選択されてもよい。

【0039】

Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースは、徐放性剤形、特に所望の血漿プロファイルを達成するために活性成分の吸収速度を制御するための薬剤又は他の生理活性成分の経口投与、及び消化管中へのその放出が意図される剤形に含まれてよい。剤形中のＧヒドロキシアルキルメチルセルロース及び活性成分の合計量は、剤形の乾燥重量を基準として、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも９０％であり、そして剤形の乾燥重量を基準として、好ましくは最高１００％まで、より好ましくは最高９８％まで、最も好ましくは最高９５％までである。剤形は、剤形から全て又はほぼ全ての活性成分を放出するために４～３０時間、好ましくは８～２４時間などの長期間をかけての活性成分の遅く連続的な放出を介して、変動が減少した状態で、血漿中一定又はほぼ一定濃度の活性成分を提供するように設計されている。

【0040】

ポリマーマトリックスが部分的に、又は完全にＧヒドロキシアルキルメチルセルロースから形成される錠剤及びカプセルなどの徐放性剤形は、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間、そして最適化条件下では少なくとも８時間などの長期間にわたって損傷がないままであることが判明した。理論に束縛されることを望まないが、Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースが水和し、体温において水性液体との接触時に剤形の外側表面上で強膨張層を形成すると考えられる。強膨張層は、剤形の腐食によって引き起こされる活性成分の放出を最小化する。錠剤又はカプセル含有物が分散しない（すなわち、任意の有意な程度まで分離しない）ため、活性成分の放出は、剤形の外側表面上のＧヒドロキシアルキルメチルセルロースの水和によって形成された膨張層からの遅い拡散によって制御される。強膨張層は徐放性剤形中への水の侵入を減少させ、そしてその中に水が拡散し、活性成分を溶解させる剤形の領域における水の量が減少したために、水性環境中への活性成分、特に水溶性活性成分の放出が遅くなる。

【0041】

組成物中のＧヒドロキシアルキルメチルセルロースの濃度は広範な限度の間で変動し得るが、驚くべきことに、非常に低量のＧヒドロキシアルキルメチルセルロースがポリマーマトリックスの全部又は部分として含まれる場合、活性成分の本質的に同一の放出速度を達成可能であることが判明した。したがって、活性成分の乾燥重量を基準として、０．１～１０％、好ましくは０．２～５．０％、より好ましくは０．５～４．０％、より好ましくは０．７５～２．０％、なおより好ましくは１～１．８％の濃度で単独マトリックスポリマーとして剤形中にＧヒドロキシアルキルメチルセルロースが含まれる場合、約３０重量％のＨＰＭＣを典型的に含有する市販の徐放性剤形と比較して、活性成分の容認できる放出速度を達成することができることが判明した。一実施形態において、Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースは、活性成分の乾燥重量を基準として約１．５％の濃度で単独マトリックスポリマーとして剤形中に含まれる。錠剤又はカプセルなどの得られた徐放性剤形はサイズがより小さく、したがって、摂取がより容易である。剤形に他の任意の賦形剤を添加することなく、満足な放出速度が得られ得ることがさらに判明したが、任意選択的に消泡剤として界面活性剤が製造プロセスの間に添加されてもよい。

【0042】

一実施形態において、組成物は、摂取時に胃液と反応し、ＣＯ_２などのガスを生成させる添加剤を含む。発生したガスはヒドロゲル中に捕捉され、その結果として、胃内容物の表面に浮いて、長期の胃保持時間がもたらされる。長期の胃保持時間は、活性成分の生物学的利用能を改善して、放出の期間を増加させて、腸の高ｐＨ環境では容易に溶解しない活性成分の溶解度を改善する。胃液との接触時にガスを生成する添加剤の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えばＣａＣＯ_３及びＮａ_２ＣＯ_３である。添加剤の濃度は、組成物の１～５重量％の範囲、好ましくは１．５～３重量％、例えば２重量％であり得る。

【0043】

本組成物は、任意選択的に加工助剤として界面活性剤を溶液に添加して、液体希釈剤中のＧヒドロキシアルキルメチルセルロースの溶液を提供することによって適切に調製され得る。次いで、粉末又は結晶形態の活性成分、及び任意選択的に１つ又はそれ以上の固体賦形剤（集合的に本明細書中「固体」と記載される）を、Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロース溶液対活性成分の重量比が０．１：１～０．８５：１の範囲であるように、Ｇヒドロキシアルキルメチルセルロースと混合してよい。液体希釈剤は、好ましくは５０～１００％の水を含有する水性液体であり、そして例えば、純水、又は組成物の調製の間に消泡助剤として作用する界面活性剤を含有する水から選択され得る。液体希釈剤対固体の重量比は、好ましくは０．１：１～０．７５：１、０．１：１～０．７０：１、０．１：１～０．６５：１、０．１：１～０．６０：１、０．１：１～０．６０：１、０．１：１～０．５５：１、０．１：１～０．５０：１、０．１：１～０．４５：１又は０．１：１～０．４０：１の範囲にある。

【0044】

界面活性剤の添加は、低濃度の液体希釈剤を均質に分布させ、おそらく消泡及び乳化によって、平滑な高粘性半固体ペーストを製造することの補助となる。界面活性剤は、アニオン官能基を有するアニオン界面活性剤、例えば、スルフェート、スルホネート、ホスフェート及びカルボキシレート、例えばアルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、ＳＬＳ又はＳＤＳ）及びアルキルエーテル硫酸塩、例えば、ラウレス硫酸ナトリウム（ラウリルエーテル硫酸ナトリウム又はＳＬＥＳ）及びミレス硫酸ナトリウムなど；カチオン官能基を有するカチオン界面活性剤、例えば、臭化セトリモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム（ＤＯＤＡＢ）など；双性イオン界面活性剤、例えば、コカミドプロピルベタインなど；並びにノニオン界面活性剤、例えば、変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤などのシロキサン界面活性剤、エトキシレート、グリセロールの脂肪酸エステル、ソルビトール及びサッカロースなどからなる群から選択される従来の消泡剤から選択されてよい。界面活性剤の濃度は、組成物の０．１～１．５重量％の範囲にあってよい。

【0045】

本発明の一実施形態において、活性成分と混合させたＧヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む組成物は、乾燥粉末の形態である。本明細書に添付された図１から明らかであるように、乾燥組成物は、下記の実施例に記載される条件下で経時的に活性成分の遅い放出をもたらす。乾燥粉末は、当該技術分野において既知の様式で、混合物が１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％、特に２重量％未満、例えば１重量％未満の含水量を有するようになるまで、４０～１００℃の温度でＧヒドロキシアルキルメチルセルロース溶液及び活性成分の混合物を乾燥させ、続いて、所望の粒径の顆粒になるまで、混合物をミル粉砕又は製粉することによって調製されてよい。乾燥粉末は、典型的に、上記で示したように活性成分の徐放を促進するＧヒドロキシアルキルメチルセルロース中に部分的に又は完全に包埋された活性成分を含む顆粒を含有するであろう。

【0046】

一実施形態において、本発明は、本組成物を含む単位剤形に関する。単位剤形は、経口投与が意図されたものであり、乾燥組成物の圧縮顆粒を含む錠剤の形態であってよい。或いは、単位剤形は、上記で記載されたように調製される半固体ペーストを押出成形し、押出成形された物体を適切な径に切り分け、続いて乾燥することによって調製される錠剤、顆粒又はペレットの形態であってもよい。錠剤は、任意選択的に１つ又はそれ以上の他の賦形剤を含んでもよいが、上記で示されるように界面活性剤も任意選択的に含まれ得ることを除き、好ましくはＧヒドロキシアルキルメチルセルロースが剤形中に含まれる唯一の賦形剤である。単位剤形は、好ましくはＧヒドロキシアルキルメチルセルロース及び活性成分の混合物を含有する乾燥顆粒の形態で、乾燥組成物を含むカプセルでもあり得る。

【0047】

単位剤形は、１つ又はそれ以上の生理活性成分、好ましくは１つ又はそれ以上の薬剤、１つ又はそれ以上の診断薬、或いは美容目的又は栄養目的のために有用である１つ又はそれ以上の生理活性成分を含有する。「薬剤」という用語は、個体、典型的に哺乳類、特にヒト個体に投与される時に有益な予防及び／又は治療特性を有する化合物を意味する。摂取がより容易となる径で活性成分の必要量を含む単位用量を提供することが可能であるため、この剤形は、高用量薬剤、すなわち、５００ｍｇ以上の単位用量で投与される薬剤を投与するために特に適切であると考えられる。高用量薬剤の例は、メトホルミン、塩酸メトホルミン、アセトアミノフェン（パラセタモール）又はアセチルサルチル酸である。したがって、各単位剤形は、典型的に５００～１０００ｍｇの活性成分を含み得る。

【0048】

本発明のいくつかの実施形態を以下の実施例で詳細に記載する。

【0049】

特に明記されない限り、全ての部及び百分率は、重量による。本実施例においては、以下の試験手順を用いる。

【0050】

ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の％メトキシル及び％ヒドロキシプロポキシの測定は、米国薬局方（ＵＳＰ ３２）に従って実行される。得られる値は、％メトキシル及び％ヒドロキシプロポキシである。これらを、その後、メチル置換基に関する置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロピル置換基に関するモル置換（ＭＳ）に変換する。塩の残留量は、変換において考慮された。

【0051】

ヒドロキシエチルメチルセルロースのＤＳ（メチル）及びＭＳ（ヒドロキシエチル）は、ヨウ化水素によるザイゼル裂開と、それに続くガスクロマトグラフィーによって決定される。（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ ａｎｄ Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（１９７７）１６１－１９０）。

【0052】

ｓ２３／ｓ２６の決定
セルロースエーテル中のエーテル置換基の決定は一般に知られており、例えば、Ｂｅｎｇｔ Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｕｌｆ Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ及びＯｌｌｅ Ｓｔｅｎｂｅｒｇによる、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６（１９８８）１３７－１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ ＯＦ ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ ＩＮ Ｏ－ＥＴＨＹＬ－Ｏ－（２－ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥに記載される。

【0053】

具体的には、ｓ２３／ｓ２６の決定は、以下の通りに実行される：
１０～１２ｍｇのセルロースエーテルを、撹拌下、約９０℃で４．０ｍＬの乾燥分析グレードジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ、０．３ｎｍモレキュラーシーブビーズ上で貯蔵されたもの）中に溶解し、次いで再び室温まで冷却させる。完全な可溶化を確実にするために、溶液を一晩、室温で撹拌させたままにする。セルロースエーテルの可溶化を含む全ての反応は、４ｍＬのスクリューキャップバイアル中、乾燥窒素雰囲気を使用して実行される。可溶化後、溶解されたセルロースエーテルを２２ｍＬのスクリューキャップバイアル中に移す。アンヒドログルコース単位のヒドロキシル基あたり３０倍のモル過剰量の試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルで、粉末状の水酸化ナトリウム（新たに乳棒ですったもの、分析グレード、Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びヨウ化エチル（分析用、銀で安定化されたもの、Ｍｅｒｃｋ－Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ，Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加し、そして溶液を周囲温度で３日間、暗室中、窒素下で強力に撹拌する。第１の試薬添加と比較して３倍量の試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルを添加し、室温でさらに２日間、さらに撹拌することによって、ペルエチル化を繰り返す。反応経過中の良好な混合を確実にするために、任意選択的に、反応混合物を最高１．５ｍＬまでのＤＭＳＯで希釈することができる。５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを反応混合物中に注ぎ入れ、次いで、得られた溶液を４ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。組み合わせた抽出物を２ｍＬの水で３回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）によって乾燥させる。濾過後、穏やかな窒素流中で溶媒を除去し、そしてさらなる試料調製まで４℃で試料を貯蔵する。

【0054】

約５ｍｇのペルエチル化された試料の加水分解は、１００℃で１時間の撹拌下、１ｍＬの９０％含水ギ酸を含む２ｍＬのスクリューキャップバイアル中、窒素下で実行される。３５～４０℃の窒素流中で酸を除去し、そして撹拌下、不活性窒素雰囲気中、１２０℃で３時間、１ｍＬの２Ｍ含水トリフルオロ酢酸を用いて加水分解を繰り返す。完了後、共蒸留のために約１ｍＬのトルエンを使用して、周囲温度において窒素流中で酸を除去乾固する。

【0055】

加水分解の残留物は、撹拌下、室温で３時間、２Ｎアンモニア水溶液（新たに調製されたもの）中０．５Ｍ重水素化ホウ素ナトリウム０．５ｍＬによって還元される。過剰量の試薬は、約２００μＬの濃酢酸の液滴添加によって破壊される。得られた溶液を約３５～４０℃の窒素流中で蒸発乾固させ、その後、室温で１５分間、真空中で乾燥させる。粘性の残留物をメタノール中１５％の酢酸０．５ｍＬ中に溶解し、室温で蒸発乾固させる。これを５回実行し、純粋なメタノールを用いて４回繰り返す。最終蒸発後、試料を室温で一晩、真空乾燥させる。

【0056】

還元の残留物を、９０℃で３時間、６００μＬの無水酢酸及び１５０μＬのピリジンを用いてアセチル化する。冷却後、試料バイアルにトルエンを充填し、室温において窒素流中で蒸発乾固させる。残留物を４ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、２ｍＬの水中に注ぎ入れ、２ｍＬのジクロロメタンで抽出する。抽出を３回繰り返す。組み合わせた抽出物を４ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。その後、乾燥ジクロロメタン抽出物にＧＣ分析を受けさせる。ＧＣシステムの感度次第で、抽出物のさらなる希釈が必要となり得る。

【0057】

１．５バールのヘリウムキャリアガスを用いて操作された、Ｊ＆ＷキャピラリーカラムＤＢ５、３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、０．２５μｍ相層厚を備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０Ａ及び５８９０Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ型のガスクロマトグラフによって、ガス－液体（ＧＬＣ）クロマトグラフィ分析を実行する。ガスクロマトグラフは、１分間６０℃で一定に保持し、２０℃／分の速度で２００℃まで加熱し、４℃／分の速度で２５０℃までさらに加熱し、２０℃／分の速度で３１０℃までさらに加熱し、さらに１０分間一定に保持されるという温度プロファイルでプログラムされる。インジェクター温度を２８０℃に設定し、そして水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）の温度を３００℃に設定する。１μＬの試料を０．５分のバルブ時間でスプリットレスモードで注入する。ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ Ａｔｌａｓワークステーションによってデータを入手し、処理する。

【0058】

ＦＩＤ検出を用いてＧＬＣによって測定されるピーク面積から定量的なモノマー組成データが得られる。モノマーのモル応答は、下記の表に記載される通りに変更された有効炭素数（ＥＣＮ）の概念と同調して算出される。有効炭素数（ＥＣＮ）の概念は、Ａｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２（１９６４）１７３－１７９及びＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，６（１９６８）１３５－１３８）によって説明され、そしてＳｗｅｅｔ ｅｔ．ａｌ（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，４０（１９７５）２１７－２２５）によって、部分的にアルキル化されたアルジトールアセテートの定量的な分析に適用される。

【0059】

【表1】

【0060】

モノマーの種々のモル応答に関して補正するために、ピーク面積は、２，３，６－Ｍｅモノマーに対して応答として定義されるモル応答因子ＭＲＦモノマーによって乗算される。２，３，６－Ｍｅモノマーは、ｓ２３／ｓ２６の決定において分析された全ての試料中にそれが存在するため、参照として選択される。
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６－Ｍｅ／ＥＣＮモノマー。

【0061】

モノマーのモル分率は、以下の式：
ｓ２３＝［（２３－Ｍｅ＋２３－Ｍｅ－６－ＨＡＭｅ＋２３－Ｍｅ－６－ＨＡ＋２３－Ｍｅ－６－ＨＡＨＡＭｅ＋２３－Ｍｅ－６－ＨＡＨＡ］；及び
ｓ２６＝［（２６－Ｍｅ＋２６－Ｍｅ－３－ＨＡＭｅ＋２６－Ｍｅ－３－ＨＡ＋２６－Ｍｅ－３－ＨＡＨＡＭｅ＋２６－Ｍｅ－３－ＨＡＨＡ］
に従って、補正されたピーク面積を、全ての補正されたピーク面積によって分割することによって算出される。
ここで、ｓ２３は、以下の条件を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計である：
ａ）アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシ基はメチル基で置換され、そして６位は置換されない（＝２３－Ｍｅ）；
ｂ）アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシ基はメチル基で置換され、そして６位は、メチル化ヒドロキシアルキルによって置換される（＝２３－Ｍｅ－６－ＨＡＭｅ）、又は２つのヒドロキシアルキル基を含むメチル化側面鎖によって置換される（＝２３－Ｍｅ－６－ＨＡＨＡＭｅ）；及び
ｃ）アンヒドログルコース単位の２位及び３位の２つのヒドロキシ基はメチル基で置換され、そして６位は、ヒドロキシアルキルによって置換される（＝２３－Ｍｅ－６－ＨＡ）、又は２つのヒドロキシアルキル基を含む側面鎖によって置換される（＝２３－Ｍｅ－６－ＨＡＨＡ）。
ｓ２６は、以下の条件を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計である：
ａ）アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシ基はメチル基で置換され、そして３位は置換されない（＝２６－Ｍｅ）；
ｂ）アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシ基はメチル基で置換され、そして３位は、メチル化ヒドロキシアルキルによって置換される（＝２６－Ｍｅ－３－ＨＡＭｅ）、又は２つのヒドロキシアルキル基を含むメチル化側面鎖によって置換される（＝２６－Ｍｅ－３－ＨＡＨＡＭｅ）；及び
ｃ）アンヒドログルコース単位の２位及び６位の２つのヒドロキシ基はメチル基で置換され、そして３位は、ヒドロキシアルキルによって置換される（＝２６－Ｍｅ－３－ＨＡ）、又は２つのヒドロキシアルキル基を含む側面鎖によって置換される（＝２６－Ｍｅ－３－ＨＡＨＡ）。

【0062】

ＨＡＭＣの置換基の決定の結果は、下記の表４に列挙される。ＨＰＭＣのヒドロキシアルキル（ＨＡ）の場合、ヒドロキシプロピル（ＨＰ）及びメチル化ヒドロキシアルキル（ＨＡＭｅ）はメチル化ヒドロキシプロピル（ＨＰＭｅ）である。

【0063】

Ｇ－ＨＰＭＣの２％純粋水溶液の製造
Ｇ－ＨＰＭＣの２％水溶液を得るために、３－ウィング（ウイング＝２ｃｍ）ブレード撹拌器を備えた、７５０ｒｐｍでオーバーヘッド研究室撹拌器を用いて撹拌しながら、（メチルセルロースの含水量を考慮しながら）ミル粉砕、製粉及び乾燥が行われた３ｇのＧ－ＨＰＭＣを室温で１４７ｇの水道水（温度２０～２５℃）に添加した。次いで、溶液を約１．５℃まで冷却した。１．５℃の温度に達した後、溶液を７５０ｒｐｍで１８０分間撹拌した。使用又は分析の前に、溶液を氷浴中で１５分間、１００ｒｐｍで撹拌した。

【0064】

Ｇ－ＨＰＭＣの粘度の決定
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｐｈｙｓｉｃａ ＭＣＲ ５０１レオメーター並びにカップ及びボブ備品（ＣＣ－２７）を用いて、５℃、１０秒^－１の剪断速度で、２重量％のＧ－ＨＰＭ水溶液の一定－剪断－流粘度η（２０℃、１０秒^－１、２重量％ＭＣ）を測定した。

【0065】

貯蔵弾性率Ｇ’、損失弾性率Ｇ’’、ゲル化温度ｔ及びゲル強度の決定
１．５重量パーセントのセルロースエーテル水溶液の沈殿又はゲル化の温度依存的な特性を特徴づけるために、カップ及びボブセットアップ（ＣＣ－２７）並びにペルティエ温度制御システムを備えたＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｐｈｙｓｉｃａ ＭＣＲ ５０１レオメーター（Ｏｓｔｆｉｌｄｅｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を振動剪断流で使用する。これらの溶液は、粘度測定のために記載されるものと同一の溶解手順によって調製される。１℃／分の加熱速度、４点／分のデータ収集速度で、２Ｈｚの一定振動数、及び１０℃～８５℃まで０．５％の一定歪み（変形振幅）において測定を実行する。振動測定から得られる貯蔵弾性率Ｇ’は、溶液の弾性特性を表す。振動測定から得られる損失弾性率Ｇ’’は、溶液の粘性特性を表す。低温で、損失弾性率Ｇ’’は貯蔵弾性率Ｇ’より高く、そして両値は、温度が増加すると、わずかに減少する。高温で沈殿が生じた場合、貯蔵弾性率は低下する。この沈殿温度は、２つの接線の交差として、ログ貯蔵弾性率Ｇ’対温度のプロットから分析される。第１の接線は、温度増加による貯蔵弾性率の減少に適合し、そして第２の接線は、１～３℃の温度領域上の貯蔵弾性率の低下に適合する。温度がさらに増加すると、貯蔵弾性率値は増加し、そして貯蔵弾性率と損失弾性率の間の交差が得られる。Ｇ’及びＧ’’の交差は、ゲル化温度であると決定される。本発明のいくつかのセルロースエーテルは、２点のＧ’及びＧ’’の交差を示し得る。そのような場合、ゲル化温度は、Ｇ’／Ｇ’’＝１の温度、及びＧ’／Ｇ’’＝１より１℃低い温度におけるＧ’’＞Ｇ’の温度である。

【実施例】

【0066】

実施例１：Ｇ－ＨＰＭＣの調製
ＨＰＭＣは、以下の手順によって製造された。微細製粉された木材セルロースパルプを、ジャケット付きの撹拌反応器に装填した。酸素を除去するために反応器を脱気し、窒素パージして、次いで再び脱気した。反応を２段階で実行した。第１段階において、セルロース中のアンヒドログルコース単位１モルあたり１．２モルの水酸化ナトリウムの量で５０重量％の水酸化ナトリウム水溶液をセルロース上に噴霧し、そして温度を４０℃に調整した。４０℃で約３０分間、水酸化ナトリウム水溶液及びセルロースの混合物を撹拌した後、アンヒドログルコース単位１モルあたり１．５モルのジメチルエーテル、３．５モルの塩化メチレン、及び０．３３モルのプロピレンオキシドを反応器に添加した。次いで、反応器の含有物を６０分間、８０℃まで加熱した。８０℃に達した後、第１段階の反応を２０分間進行させた。

【0067】

次いで、アンヒドログルコース単位１モルあたり１．０モルの水酸化ナトリウムの量の５０重量％の水酸化ナトリウム水溶液を９０分間かけて添加した。添加速度は、１分あたりアンヒドログルコース単位１モルあたり０．０１１モルの水酸化ナトリウムであった。第２段階の添加が完了した後、反応器の含有物を１２０分間、８０℃の温度に保持した。

【0068】

反応後、反応器を開放し、そして約５０℃まで冷却した。反応器の含有物を除去し、熱水を含有するタンク中に移した。次いで、粗製ＨＰＭＣをギ酸で中和し、熱水を用いて塩化物がなくなるまで洗浄し（ＡｇＮＯ_３凝集試験によって評価する）、室温まで冷却し、空気が掃除された乾燥機中、５５℃で乾燥させた。次いで、材料を製粉した。

【0069】

得られたＧ－ＨＰＭＣは、１．５０のＤＳ（メチル）及び０．１４のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有し、これは２４．３％のメトキシル含有量及び５．５％のヒドロキシプロポキシル含有量に相当する。Ｇ－ＨＰＭＣは、２０℃、１０秒^－１の剪断速度で２重量％溶液として測定した場合、４８９０ＭＰａ・秒の粘度を有し、０．１８の比率ｓ２３／ｓ２６を有した。

【0070】

実施例２：Ｇ－ＨＰＭＣを含む乾燥ゼラチンカプセルからのアセトアミノフェンの放出
実施例１に記載されるように調製されたＧ－ＨＰＭＣの３重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、３．５ｇのアセトアミノフェン（本明細書中、ＡＰＡＰと略される）を１．５ｇのＧ－ＨＰＭＣ溶液と十分混合した。ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．１１５ｇであった。混合物をシリンジに充填し、ゼラチンカプセル（サイズ０００）に注入し、これをその後、閉鎖し、密閉した。混合物を５０℃で一晩、慎重に乾燥させた。

【0071】

乾燥カプセルを３７℃で９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）中に配置し、そして２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。

【0072】

乾燥カプセルからのＡＰＡＰの放出を図１に示す。この図から、約９０％の薬剤が２１時間後に放出されたことが明らかである（図中、－●－として示す）。

【0073】

実施例３：Ｋ４Ｍ ＨＰＭＣを含むゼラチンカプセルからのアセトアミノフェンの放出
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ ＨＰＭＣ（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）の２重量％水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのアセトアミノフェン（本明細書中、ＡＰＡＰと略される）を５．２５ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ ＨＰＭＣ溶液と十分混合した。ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．１１５ｇであった。混合物をシリンジに充填し、ゼラチンカプセル（サイズ０００）に注入し、これをその後、閉鎖した。充填カプセルを３７℃で９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）中に即座に配置し、そして５０時間、１５０ｒｐｍで振とうした。間隔を置いて２５０μｌの試料を採取し、ＡＰＡＰの含有量に関して分析した。

【0074】

カプセルからのＡＰＡＰの放出を図２に示す。この図から、約９０％のＡＰＡＰが６時間以内にカプセルから放出されたことが明らかである（図中、－◆－として示す）。

【0075】

ゼラチンカプセル（サイズ０００）に約１ｇの混合物を充填し、その後、閉鎖した。混合物を５０℃で一晩、乾燥させた。乾燥カプセルを３７℃で９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）中に配置し、そして２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。

【0076】

カプセルからのＡＰＡＰの放出を図２に示す。この図から、約９０％の薬剤が１時間後に放出されたことが明らかである（図中、－■－として示す）。したがって、乾燥カプセルからの放出速度は、湿潤カプセルからの放出速度より急速である。

【0077】

したがって、マトリックスポリマーとしてＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍ ＨＰＭＣを含有する湿潤又は乾燥カプセルは、いずれも活性成分の徐放を提供しなかった。

【0078】

実施例４：Ｅ４Ｍ ＨＰＭＣを含むゼラチンカプセルからのアセトアミノフェンの放出
ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ４Ｍ ＨＰＭＣ（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）の２重量％水溶液を調製し、白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのアセトアミノフェン（本明細書中、ＡＰＡＰと略される）を５．２５ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ４Ｍ ＨＰＭＣ溶液と十分混合した。混合物をシリンジに充填し、ゼラチンカプセル（サイズ０００）に注入し、これをその後、閉鎖した。充填カプセルを３７℃で９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）中に即座に配置し、そして５０時間、１５０ｒｐｍで振とうした。間隔を置いて２５０μｌの試料を採取し、ＡＰＡＰの含有量に関して分析した。

【0079】

カプセルからのＡＰＡＰの放出を図３に示す。この図から、約８５％のＡＰＡＰがカプセルから３時間以内に放出されたこと、そして約９０％のＡＰＡＰがカプセルから６時間以内に放出されたことが明らかである（図中、－◆－として示す）。

【0080】

ゼラチンカプセル（サイズ０００）に約１ｇの混合物を充填し、その後、閉鎖した。混合物を５０℃で一晩、乾燥させた。乾燥カプセルを３７℃で９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．１）中に配置し、そして２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。

【0081】

カプセルからのＡＰＡＰの放出を図３に示す。この図から、約９０％の薬剤が１時間後に放出されたことが明らかである（図中、－■－として示す）。したがって、乾燥カプセルからの放出速度は、湿潤カプセルからの放出速度より急速である。

【0082】

したがって、マトリックスポリマーとしてＥ４Ｍ ＨＰＭＣを含有する湿潤又は乾燥カプセルは、いずれも活性成分の徐放を提供しなかった。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】