(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-07
(54)【発明の名称】キノリン誘導体と抗体による薬物の組み合わせ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4709 20060101AFI20220131BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20220131BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20220131BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20220131BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220131BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20220131BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4709
A61K39/395 N
A61P43/00 121
A61P35/00
A61P35/04
A61P11/00
A61P1/16
A61K45/00
C07K16/28 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021502798
(86)(22)【出願日】2019-07-18
(85)【翻訳文提出日】2021-01-18
(86)【国際出願番号】 CN2019096540
(87)【国際公開番号】W WO2020015703
(87)【国際公開日】2020-01-23
(31)【優先権主張番号】201810790198.6
(32)【優先日】2018-07-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910149525.4
(32)【優先日】2019-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201811346173.3
(32)【優先日】2018-11-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】特許業務法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ティアン，シン
(72)【発明者】
【氏名】シェン，チェン
(72)【発明者】
【氏名】リュ，ペン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，シャンジャン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，シーチュアン
(72)【発明者】
【氏名】リュウ，ジェン
(72)【発明者】
【氏名】シャ，ユ
(72)【発明者】
【氏名】ジン，シャオピン
(72)【発明者】
【氏名】リ，バイヨン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ジョンミン マックスウェル
(72)【発明者】
【氏名】ハン，バオフイ
(72)【発明者】
【氏名】チュ，ティエンチン
(72)【発明者】
【氏名】ジョン，ファ
(72)【発明者】
【氏名】リ，ロン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZA591
4C084ZA751
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC75
4C085AA14
4C085CC23
4C085DD62
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC28
4C086GA07
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA07
4C086NA05
4C086ZA59
4C086ZA75
4C086ZB26
4C086ZC75
4H045AA11
4H045AA30
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
4H045GA26
(57)【要約】
免疫チェックポイント阻害剤と、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩であるチロシンキナーゼ阻害剤とを含む、キノリン誘導体と抗体による薬物の組み合わせを提供する。薬物の組み合わせは良好な抗肺腫瘍活性及び抗肝腫瘍活性を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ａ）ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤と、ｂ）
【化1】
【請求項2】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンの塩酸塩である請求項１に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項3】
前記ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤は抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又はその抗原結合フラグメントである請求項１又は２に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項4】
前記抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ、ペンブロリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１、ゲノリムズマブ、リズマブ、ＨＬＸ－１０、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＣＳ１００３、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＧＬＳ－０１０のいずれか１種又は２種以上から選ばれる請求項３に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項5】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－３３３、ＪＳ００３、ＳＴＩ－Ａ１０１４（ＺＫＡＢ００１１）、ＫＮ０３５、ＭＳＢ２３１１、ＨＬＸ－２０、ＣＳ－１００１のいずれか１種又は２種以上から選ばれる請求項３に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項6】
前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号３１、配列番号３２、または配列番号３３から選ばれるアミノ酸配列又はそれと少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号９、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号３４、配列番号３５、または配列番号３６から選ばれるアミノ酸配列又はそれと少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む請求項３に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項7】
前記抗ＰＤ－１抗体は、ａ．配列番号１に示す重鎖可変領域と、配列番号４に示す軽鎖可変領域と、
ｂ．配列番号２に示す重鎖可変領域と、配列番号５に示す軽鎖可変領域と、
ｃ．配列番号３に示す重鎖可変領域と、配列番号６に示す軽鎖可変領域と、
ｄ．配列番号７に示す重鎖可変領域と、配列番号９に示す軽鎖可変領域と、
ｅ．配列番号８に示す重鎖可変領域と、配列番号１０に示す軽鎖可変領域と、
ｆ．配列番号１１に示す重鎖可変領域と、配列番号１４に示す軽鎖可変領域と、
ｇ．配列番号１２に示す重鎖可変領域と、配列番号１５に示す軽鎖可変領域と、
ｈ．配列番号１３に示す重鎖可変領域と、配列番号１６に示す軽鎖可変領域と、
ｉ．配列番号１７に示す重鎖と、配列番号１８に示す軽鎖と、
ｊ．配列番号３１に示す重鎖可変領域と、配列番号３４に示す軽鎖可変領域と、
ｋ．配列番号３２に示す重鎖可変領域と、配列番号３５に示す軽鎖可変領域と、
ｌ．配列番号３３に示す重鎖可変領域と、配列番号３６に示す軽鎖可変領域と、
ｍ．配列番号３７に示す重鎖と、配列番号４０に示す軽鎖と、
ｎ．配列番号３８に示す重鎖と、配列番号４１に示す軽鎖と、又は
ｏ．配列番号３９に示す重鎖と、配列番号４２に示す軽鎖とを含む請求項６に記載の薬物の組み合わせ。
【請求項8】
ａ）抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又はその抗原結合フラグメントと、ｂ）式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩であるチロシンキナーゼ阻害剤とを含む治療有効量の薬物の組み合わせを対象に投与することを含む対象におけるがんの治療方法。
【請求項9】
前記抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ、ペンブロリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１、ゲノリムズマブ、リズマブ、ＨＬＸ－１０、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＣＳ１００３、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＧＬＳ－０１０のいずれか１種又は２種以上から選ばれる請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－３３３、ＪＳ００３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＫＮ０３５、ＭＳＢ２３１１、ＨＬＸ－２０、ＣＳ－１００１のいずれか１種又は２種以上から選ばれる請求項８に記載の方法。
【請求項11】
約週に１回（ｑ１ｗ）、約２週に１回（ｑ２ｗ）、約３週に１回（ｑ３ｗ）、又は約４週に１回（ｑ４ｗ）の頻度で抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与する請求項８～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記がんはドライバー遺伝子陰性であり、例えば、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１遺伝子の１種、２種又は３種は変異陰性である請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記がんは再発性及び／又は転移性肺がんである請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記がんは晩期肺がんである請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
前記がんは小細胞又は非小細胞肺がんである請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
前記がん治療は再発性又は転移性非小細胞肺がんの第一選択治療である請求項８～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記非小細胞肺がんは肺腺がん、肺扁平上皮がん又は肺大細胞がんである請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項18】
前記がんは原発性肝腫瘍又は続発性肝腫瘍である請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記がんは肝細胞がんである請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記がんは転移性肝がんである請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記転移性肝がんは肺がん、胃がん、直腸がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん又は乳がんから転移している転移性がんである請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメント及びチロシンキナーゼ阻害剤はそれぞれ医薬組成物として提供され、同時に投与され、連続して投与され、又は間隔投与される請求項８～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩は投与２週（１４日）と休薬１週（７日）の治療期間で投与する請求項８～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
前記各治療期間に投与する薬物の組み合わせは約８４～１６８ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む請求項８～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記薬物の組み合わせは約８４ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６８ｍｇ、又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む請求項８～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
毎日に約８ｍｇ、約１０ｍｇ又は約１２ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与し、投与２週後、１週休薬する請求項２５に記載の用途又は方法。
【請求項27】
約２週に１回（ｑ２ｗ）又は約３週に１回（ｑ３ｗ）の頻度で１００～６００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を投与する請求項８～２６のいずれか１項に記載の用途又は方法。
【請求項28】
約２週に１回（ｑ２ｗ）又は約３週に１回（ｑ３ｗ）の頻度で約２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を投与する請求項８～２７のいずれか１項に記載の用途又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、医薬品分野に関し、抗腫瘍のための併用療法に関する。具体的には、キノリン誘導体と抗体の組み合わせ及びその抗腫瘍のための用途に関する。
【背景技術】
【0002】
チロシンキナーゼは、タンパク質チロシン残基のリン酸化を触媒する一連の酵素であり、細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たし、正常な細胞の調節、シグナル伝達、発達に関与し、腫瘍細胞の増殖、分化、移動、アポトーシスと深い関係がある。腫瘍の形成に関係する受容体チロシンキナーゼは多く存在し、その細胞外ドメインの構造によって、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）等に分類される。
【0003】
アンロチニブ（Ａｎｌｏｔｉｎｉｂ）は１種のキノリン誘導体系チロシンキナーゼ阻害剤であり、多標的チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）として腫瘍の血管新生と増殖シグナルの伝達に影響を与える役割があり、受容体チロシンキナーゼ血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）１～３、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）１～４、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）α、β、幹細胞因子受容体（ＳＣＦＲ）７、８、９が主な標的である。第２相試験では、アンロチニブが無増悪生存期間を改善でき、全生存期間に潜在的なメリットがあることが示される（Ｈａｎ Ｂ，ｅｔ
ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８，１１８（５）：６５４－６６１）。多施設で二重盲検の第３相無作為化臨床試験では、アンロチニブが中国患者において全生存期間、無増悪生存期間を延長していることが示される。これは晩期ＮＳＣＬＣ患者にアンロチニブは良好な忍容性があり、第三選択治療又は更なる治療として有望であることを示唆する（Ｈａｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｎｏｖ，４（１１）：１５６９－１５７５）。
ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８，１１８（５）：６５４－６６１）。多施設で二重盲検の第３相無作為化臨床試験では、アンロチニブが中国患者において全生存期間、無増悪生存期間を延長していることが示される。これは晩期ＮＳＣＬＣ患者にアンロチニブは良好な忍容性があり、第三選択治療又は更なる治療として有望であることを示唆する（Ｈａｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｎｏｖ，４（１１）：１５６９－１５７５）。
【0004】
文献ＷＯ２００８１１２４０７の実施例２４は、キノリン誘導体系チロシンキナーゼ阻害剤、１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン及びその製造方法を開示し、構造式は式Ｉのとおりである。
【化1】
【0005】
Ｔリンパ球を含む自然免疫系は、強力な抗がん作用を持ち、作用範囲が幅広く高度な特異性を有するため、様々な腫瘍抗原に応答を与える。最近のがん免疫療法では、活性化されたエフェクター細胞の養子移入、関連の抗原に対する免疫接種又は非特異的免疫刺激剤
の提供により抗腫瘍免疫応答を増強させる。過去の２０年、研究者ががん治療のための新たな免疫療法を生み出そうとして、特異的免疫チェックポイント阻害剤の開発に取り込む。晩期黒色腫患者の治療薬として、ＣＴＬＡ－４と結合してこれを抑制する抗体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））の開発（Ｈｏｄｉ，ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６３：７１１－２３）や、プログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）と特異的に結合し阻害性ＰＤ－１／ＰＤ－１リガンド経路を遮断するニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））等抗体の開発（Ｔｏｐａｌｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２０１２ａ）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：２４４３－５４）などである。ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－１、略称ＰＤ－１）は活性化されたＴリンパ球及びＢリンパ球によって発現された、免疫抑制を仲介する重要な免疫チェックポイント受容体であり、そのリガンドは少なくともＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２を含む。ＰＤ－Ｌ１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １）はＣＤ２７４、Ｂ７－Ｈ１とも呼ばれ、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされる４０ｋＤａの１型膜貫通タンパク質であり、ＰＤ－１のリガンドである。ＰＤ－Ｌ１もＰＤ－１も免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、いずれも２つの細胞外Ｉｇドメイン、即ちＮ末端Ｖドメイン及びＣ末端定常ドメインからなる。プログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）及びＢ７－１（ＣＤ８０）に対するＰＤ－Ｌ１の結合インターフェースはＩｇＶ様ドメインにある（Ｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００８）ＰＮＡＳ １０５：３０１１－３０１６）。ＰＤ－Ｌ１は保存された短い細胞質尾部（約３０のアミノ酸）を含み、ＰＤ－１は２つの細胞質チロシン依存性シグナルモチーフ（免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフ（ＩＴＩＭ）、免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ（ＩＴＳＭ））を含む。Ｔ細胞の刺激後、ＰＤ－１がチロシンホスファターゼＳＨＰ－２をその細胞質尾部内のＩＴＳＭモチーフに動員することで、ＣＤ３＋Ｔ細胞シグナル伝達カスケードに関与するエフェクター分子（例えば、ＣＤ３ζ、ＰＫＣθ、ＺＡＰ７０）は脱リン酸化する（Ｆｒｅｅｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ
１９２：１０２７－３４、Ｌａｔｃｈｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２：２６１－８、Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｅｕｒ Ｊ
Ｉｍｍｕｎｏｌ３２：６３４－４３）。ＰＤ－Ｌ１はリンパ組織及び非リンパ組織内の白血球及び非造血細胞に幅広く分布しているだけでなく、様々ながん細胞にも幅広く分布しており、様々な腫瘍細胞の表面に高度に発現され、腫瘍の悪性度及び予後不良はＰＤ－Ｌ１の発現レベルにも密接に関連する。腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１の高発現が腫瘍の攻撃性の増加や予後不良と関連があることは既に臨床データから判明する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１複合体の形成により抑制性シグナルが伝達されＴ細胞の免疫応答が負に調節され、その結果、ＴＣＲが仲介するＴ細胞活性化、サイトカイン産生、Ｔ細胞増殖は阻害される（Ｆｉｆｅ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １０：１１８５－１１９３）。相同抗原特異性Ｔ細胞の消耗又はアネルギーは誘導され（Ｈｏｆｍｅｙｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１１：１－９）、Ｔｈ１細胞のＦｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞への分化は促進され（Ａｒｍａｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ＴｒａｎｓＭｅｄ ３：１－１３、Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０６：３０１５－３０２９）、エフェクターＴ細胞のアポトーシスは誘導される。ＰＤ－Ｌ１遺伝子の破壊により、Ｔ細胞応答がアップレギュレーションされ自己反応性Ｔ細胞が産生される（Ｌａｔｃｈｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００４）ＰＮＡＳ １０１：１０６９１－１０６９６）。ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１による抗体遮断は抗腫瘍免疫の増加につながる（Ｉｗａｉ，ｅｔ ａｌ．，（２００２）ＰＮＡＳ ９９：１２２９３－１２２９７）。
の提供により抗腫瘍免疫応答を増強させる。過去の２０年、研究者ががん治療のための新たな免疫療法を生み出そうとして、特異的免疫チェックポイント阻害剤の開発に取り込む。晩期黒色腫患者の治療薬として、ＣＴＬＡ－４と結合してこれを抑制する抗体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））の開発（Ｈｏｄｉ，ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６３：７１１－２３）や、プログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）と特異的に結合し阻害性ＰＤ－１／ＰＤ－１リガンド経路を遮断するニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））等抗体の開発（Ｔｏｐａｌｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２０１２ａ）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：２４４３－５４）などである。ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－１、略称ＰＤ－１）は活性化されたＴリンパ球及びＢリンパ球によって発現された、免疫抑制を仲介する重要な免疫チェックポイント受容体であり、そのリガンドは少なくともＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２を含む。ＰＤ－Ｌ１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ １）はＣＤ２７４、Ｂ７－Ｈ１とも呼ばれ、ＣＤ２７４遺伝子によってコードされる４０ｋＤａの１型膜貫通タンパク質であり、ＰＤ－１のリガンドである。ＰＤ－Ｌ１もＰＤ－１も免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、いずれも２つの細胞外Ｉｇドメイン、即ちＮ末端Ｖドメイン及びＣ末端定常ドメインからなる。プログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）及びＢ７－１（ＣＤ８０）に対するＰＤ－Ｌ１の結合インターフェースはＩｇＶ様ドメインにある（Ｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００８）ＰＮＡＳ １０５：３０１１－３０１６）。ＰＤ－Ｌ１は保存された短い細胞質尾部（約３０のアミノ酸）を含み、ＰＤ－１は２つの細胞質チロシン依存性シグナルモチーフ（免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフ（ＩＴＩＭ）、免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ（ＩＴＳＭ））を含む。Ｔ細胞の刺激後、ＰＤ－１がチロシンホスファターゼＳＨＰ－２をその細胞質尾部内のＩＴＳＭモチーフに動員することで、ＣＤ３＋Ｔ細胞シグナル伝達カスケードに関与するエフェクター分子（例えば、ＣＤ３ζ、ＰＫＣθ、ＺＡＰ７０）は脱リン酸化する（Ｆｒｅｅｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ
１９２：１０２７－３４、Ｌａｔｃｈｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２：２６１－８、Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｅｕｒ Ｊ
Ｉｍｍｕｎｏｌ３２：６３４－４３）。ＰＤ－Ｌ１はリンパ組織及び非リンパ組織内の白血球及び非造血細胞に幅広く分布しているだけでなく、様々ながん細胞にも幅広く分布しており、様々な腫瘍細胞の表面に高度に発現され、腫瘍の悪性度及び予後不良はＰＤ－Ｌ１の発現レベルにも密接に関連する。腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１の高発現が腫瘍の攻撃性の増加や予後不良と関連があることは既に臨床データから判明する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１複合体の形成により抑制性シグナルが伝達されＴ細胞の免疫応答が負に調節され、その結果、ＴＣＲが仲介するＴ細胞活性化、サイトカイン産生、Ｔ細胞増殖は阻害される（Ｆｉｆｅ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １０：１１８５－１１９３）。相同抗原特異性Ｔ細胞の消耗又はアネルギーは誘導され（Ｈｏｆｍｅｙｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１１：１－９）、Ｔｈ１細胞のＦｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞への分化は促進され（Ａｒｍａｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ＴｒａｎｓＭｅｄ ３：１－１３、Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０６：３０１５－３０２９）、エフェクターＴ細胞のアポトーシスは誘導される。ＰＤ－Ｌ１遺伝子の破壊により、Ｔ細胞応答がアップレギュレーションされ自己反応性Ｔ細胞が産生される（Ｌａｔｃｈｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００４）ＰＮＡＳ １０１：１０６９１－１０６９６）。ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１による抗体遮断は抗腫瘍免疫の増加につながる（Ｉｗａｉ，ｅｔ ａｌ．，（２００２）ＰＮＡＳ ９９：１２２９３－１２２９７）。
【0006】
これまでの腫瘍免疫療法で最大の課題は、腫瘍の免疫耐性及び回避による効果不良である。したがって、小分子抗腫瘍化合物と抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体を組み合わせて使用
することで腫瘍細胞に形成されていた免疫耐性を解消することは、理論研究にとっても実際の応用にとっても大きな価値がある。
することで腫瘍細胞に形成されていた免疫耐性を解消することは、理論研究にとっても実際の応用にとっても大きな価値がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第ＷＯ２００８１１２４０７号
【特許文献2】中国公開特許第ＣＮ１０８４７３９７７Ａ号
【特許文献3】中国公開特許第ＣＮ１０６９７７６０２Ａ号
【特許文献4】中国公告特許第ＣＮ１０５０２６４２８Ｂ号
【特許文献5】国際公開第ＷＯ２０１５０８５８４７Ａ１号
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｈａｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８，１１８（５）：６５４－６６１．
【非特許文献2】Ｈａｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ｎｏｖ，４（１１）：１５６９－１５７５．
【非特許文献3】Ｈｏｄｉ，ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６３：７１１－２３．
【非特許文献4】Ｔｏｐａｌｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２０１２ａ）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：２４４３－５４．
【非特許文献5】Ｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００８）ＰＮＡＳ １０５：３０１１－３０１６．
【非特許文献6】Ｆｒｅｅｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９２：１０２７－３４．
【非特許文献7】Ｌａｔｃｈｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２：２６１－８．
【非特許文献8】Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ３２：６３４－４３．
【非特許文献9】Ｆｉｆｅ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １０：１１８５－１１９３．
【非特許文献10】Ｈｏｆｍｅｙｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１１：１－９．
【非特許文献11】Ａｒｍａｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ＴｒａｎｓＭｅｄ ３：１－１３．
【非特許文献12】Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０６：３０１５－３０２９．
【非特許文献13】Ｌａｔｃｈｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００４）ＰＮＡＳ １０１：１０６９１－１０６９６．
【非特許文献14】Ｉｗａｉ，ｅｔ ａｌ．，（２００２）ＰＮＡＳ ９９：１２２９３－１２２９７．
【発明の概要】
【0009】
本願の目的は、少なくとも、チロシンキナーゼ阻害剤と、ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤とを含む薬物の組み合わせを提供することである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、いくつかの特定の実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物の塩酸塩、即ち塩酸アンロチニブである。
【0010】
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用
の阻害剤はプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）と結合し且つ／もしくはＰＤ－１活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分であり、又は、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）と結合し且つ／もしくはＰＤ－Ｌ１活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分であり、例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの特定の実施形態では、前記抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）ヒトＰＤ－１と特異的に結合し且つヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１の結合を遮断するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、又は（ｂ）ヒトＰＤ－Ｌ１と特異的に結合し且つヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１の結合を遮断するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである。
の阻害剤はプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）と結合し且つ／もしくはＰＤ－１活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分であり、又は、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）と結合し且つ／もしくはＰＤ－Ｌ１活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分であり、例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの特定の実施形態では、前記抗体又はその抗原結合部分は、（ａ）ヒトＰＤ－１と特異的に結合し且つヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１の結合を遮断するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメント、又は（ｂ）ヒトＰＤ－Ｌ１と特異的に結合し且つヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１の結合を遮断するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである。
【0011】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体は抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。
【0012】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体はヒト抗体又はマウス抗体である。
【0013】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、トリパリマブ（ＪＳ－００１）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、カムレリズマブ（Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１（康方生物）、ゲノリムズマブ（ＧＢ２２６）、リズマブ（ＬＺＭ００９）、ＨＬＸ－１０、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３（ＨＸ００８）、ＡＫ１０４（康方生物）、ＣＳ１００３、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＧＬＳ－０１０のいずれか１種又は２種以上から選ばれてもよい。
【0014】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－３３３、ＪＳ００３、ＳＴＩ－Ａ１０１４（ＺＫＡＢ００１１）、ＫＮ０３５、ＭＳＢ２３１１、ＨＬＸ－２０、ＣＳ－１００１のいずれか１種又は２種以上から選ばれてもよい。
【0015】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体は、
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性、好ましくは少なくとも８５％の同一性、好ましくは９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号９、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性、好ましくは少なくとも８５％の同一性、好ましくは９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性、好ましくは少なくとも８５％の同一性、好ましくは９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号９、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性、好ましくは少なくとも８５％の同一性、好ましくは９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
【0016】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１７、配列番号３７、配列番号３９から選ばれる重鎖と、配列番号１８、配列番号４０、配列番号４２から選ばれる軽鎖とを含む。
【0017】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体は、
ａ．配列番号１に示す重鎖可変領域と、配列番号４に示す軽鎖可変領域と、
ｂ．配列番号２に示す重鎖可変領域と、配列番号５に示す軽鎖可変領域と、
ｃ．配列番号３に示す重鎖可変領域と、配列番号６に示す軽鎖可変領域と、
ｄ．配列番号７に示す重鎖可変領域と、配列番号９に示す軽鎖可変領域と、
ｅ．配列番号８に示す重鎖可変領域と、配列番号１０に示す軽鎖可変領域と、
ｆ．配列番号１１に示す重鎖可変領域と、配列番号１４に示す軽鎖可変領域と、
ｇ．配列番号１２に示す重鎖可変領域と、配列番号１５に示す軽鎖可変領域と、
ｈ．配列番号１３に示す重鎖可変領域と、配列番号１６に示す軽鎖可変領域と、
ｉ．配列番号１７に示す重鎖と、配列番号１８に示す軽鎖と、
ｊ．配列番号３１に示す重鎖可変領域と、配列番号３４に示す軽鎖可変領域と、
ｋ．配列番号３２に示す重鎖可変領域と、配列番号３５に示す軽鎖可変領域と、
ｌ．配列番号３３に示す重鎖可変領域と、配列番号３６に示す軽鎖可変領域と、
ｍ．配列番号３７に示す重鎖と、配列番号４０に示す軽鎖と、
ｎ．配列番号３８に示す重鎖と、配列番号４１に示す軽鎖と、又は
ｏ．配列番号３９に示す重鎖と、配列番号４２に示す軽鎖とを含む。
ａ．配列番号１に示す重鎖可変領域と、配列番号４に示す軽鎖可変領域と、
ｂ．配列番号２に示す重鎖可変領域と、配列番号５に示す軽鎖可変領域と、
ｃ．配列番号３に示す重鎖可変領域と、配列番号６に示す軽鎖可変領域と、
ｄ．配列番号７に示す重鎖可変領域と、配列番号９に示す軽鎖可変領域と、
ｅ．配列番号８に示す重鎖可変領域と、配列番号１０に示す軽鎖可変領域と、
ｆ．配列番号１１に示す重鎖可変領域と、配列番号１４に示す軽鎖可変領域と、
ｇ．配列番号１２に示す重鎖可変領域と、配列番号１５に示す軽鎖可変領域と、
ｈ．配列番号１３に示す重鎖可変領域と、配列番号１６に示す軽鎖可変領域と、
ｉ．配列番号１７に示す重鎖と、配列番号１８に示す軽鎖と、
ｊ．配列番号３１に示す重鎖可変領域と、配列番号３４に示す軽鎖可変領域と、
ｋ．配列番号３２に示す重鎖可変領域と、配列番号３５に示す軽鎖可変領域と、
ｌ．配列番号３３に示す重鎖可変領域と、配列番号３６に示す軽鎖可変領域と、
ｍ．配列番号３７に示す重鎖と、配列番号４０に示す軽鎖と、
ｎ．配列番号３８に示す重鎖と、配列番号４１に示す軽鎖と、又は
ｏ．配列番号３９に示す重鎖と、配列番号４２に示す軽鎖とを含む。
【0018】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体は、６Ｆ５抗体に由来するＣＤＲ配列を含み、ＰＤ－１と結合する分離された抗体又は抗体フラグメントであり、前記６Ｆ５抗体のＣＤＲ配列は次のとおりである。
ＨＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＹＧ（配列番号１９）、
ＨＣＤＲ２：ＩＳＧＧＧＳＤＴ（配列番号２０）、
ＨＣＤＲ３：ＡＲＱＬＮＹＡＷＦＡＹ（配列番号２１）、
ＬＣＤＲ１：ＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦ（配列番号２２）、
ＬＣＤＲ２：ＴＳＳ（配列番号２３）、及び
ＬＣＤＲ３：ＱＱＳＫＥＶＰＷＴ（配列番号２４）。
ＨＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＹＧ（配列番号１９）、
ＨＣＤＲ２：ＩＳＧＧＧＳＤＴ（配列番号２０）、
ＨＣＤＲ３：ＡＲＱＬＮＹＡＷＦＡＹ（配列番号２１）、
ＬＣＤＲ１：ＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦ（配列番号２２）、
ＬＣＤＲ２：ＴＳＳ（配列番号２３）、及び
ＬＣＤＲ３：ＱＱＳＫＥＶＰＷＴ（配列番号２４）。
【0019】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体は、１４Ｃ１２抗体に由来するＣＤＲ配列を含み、ＰＤ－１と結合する分離された抗体又は抗体フラグメントであり、前記１４Ｃ１２抗体のＣＤＲ配列は次のとおりである。
ＨＣＤＲ１：ＧＦＡＦＳＳＹＤ（配列番号２５）、
ＨＣＤＲ２：ＩＳＧＧＧＲＹＴ（配列番号２６）、
ＨＣＤＲ３：ＡＮＲＹＧＥＡＷＦＡＹ（配列番号２７）、
ＬＣＤＲ１：ＱＤＩＮＴＹ（配列番号２８）、
ＬＣＤＲ２：ＲＡＮ（配列番号２９）、及び
ＬＣＤＲ３：ＬＱＹＤＥＦＰＬＴ（配列番号３０）。
ＨＣＤＲ１：ＧＦＡＦＳＳＹＤ（配列番号２５）、
ＨＣＤＲ２：ＩＳＧＧＧＲＹＴ（配列番号２６）、
ＨＣＤＲ３：ＡＮＲＹＧＥＡＷＦＡＹ（配列番号２７）、
ＬＣＤＲ１：ＱＤＩＮＴＹ（配列番号２８）、
ＬＣＤＲ２：ＲＡＮ（配列番号２９）、及び
ＬＣＤＲ３：ＬＱＹＤＥＦＰＬＴ（配列番号３０）。
【0020】
いくつかの実施形態では、前記式Ｉの化合物は薬学的に許容される塩又は薬学的に許容されるその製剤として存在してもよく、その塩酸塩であることが好ましい。
【0021】
いくつかの特定の実施形態では、前記化合物は１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンの塩酸塩であり、即ち塩酸アンロチニブである。
【0022】
いくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは、式Ｉの化合物又はその塩酸塩（例えば二塩酸塩）と、シンチリマブもしくはその抗原結合フラグメント、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１もしくはその抗原結合フラグメントとを含む。
【0023】
本願の更なる目的は、少なくとも、チロシンキナーゼ阻害剤と、ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤とを含む薬物の組み合わせの抗腫瘍のための用途を提供することである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物又はその塩酸塩であり、且つ前記ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤は抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラ
グメントである。いくつかの特定の実施形態では、前記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３から選ばれるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号９、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６から選ばれるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
グメントである。いくつかの特定の実施形態では、前記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３から選ばれるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号９、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６から選ばれるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
【0024】
本願は、さらに、治療有効量のチロシンキナーゼ阻害剤及び治療有効量の、ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤を対象に投与することを含む、がん又は腫瘍に罹患する対象の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物又はその塩酸塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤はプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）と結合し且つ／もしくはＰＤ－１活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分であり、例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントである。
【0025】
本願は、さらに、対象に、治療有効量のチロシンキナーゼ阻害剤を単独で投与し、且つＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ１結合活性を阻害する治療有効量の抗体又はその抗原結合部分を単独で投与することを含む、がん又は腫瘍に罹患する対象を治療するための併用療法を提供する。
【0026】
本願は、さらに、がん又は腫瘍に罹患する対象の治療方法を提供する。前記がん又は腫瘍は肺がんであり、前記方法は、（ｉ）前記対象の検体におけるＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１レベルを測定するステップであって、前記対象はＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１陽性であるステップと、（ｉｉ）治療有効量の抗ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合部分を前記対象に投与するステップとを含む。
【0027】
本願は、がん又は腫瘍に罹患する対象の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記対象は肺がんが確診された患者であり、例えば、非小細胞肺がんが確診された患者であり、又は小細胞肺がんが確診された患者であり、前記がんは難治性、再発性又は転移性の肺がんであってもよい。例えば、一部の患者では、前記肺がんは再発性であり、一部の患者では、前記肺がんは転移性であり、一部の患者では、前記肺がんは難治性である。本願のいくつかの特定の実施形態では、非小細胞肺がんとは扁平上皮非小細胞がんであり、本願の他の特定の実施形態では、非小細胞肺がんとは非扁平上皮非小細胞がんである。本願のいくつかの特定の実施形態では、非小細胞肺がんとは肺腺がん、肺扁平上皮がん又は肺大細胞がんである。
【0028】
本願のいくつかの実施形態では、前記対象は既に手術、化学療法及び／又は放射線療法を受けている。いくつかの特定の実施形態では、前記対象は手術、化学療法及び／又は放射線療法により完全寛解後に再び疾患が進行している。いくつかの特定の実施形態では、前記対象は手術、化学療法及び／又は放射線療法後に完全寛解又は部分寛解と認められない。
【0029】
本願のいくつかの実施形態では、対象は系統的化学療法を受けたことはない。いくつかの実施形態では、対象は既に手術治療、放射線療法、誘導化学療法及び／又は補助化学療法を受けており、又は対象は同時化学療法を受ける。いくつかの特定の実施形態では、対象は系統的化学療法を受けたことはなく、手術治療、放射線療法、誘導化学療法及び／又は補助化学療法を受けたことがあり又は同時化学療法を受ける。いくつかの特定の実施形態では、対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び／又は補助化学療法により完全寛解後に、疾患が再び進行している。いくつかの特定の実施形態では、対
象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び／又は補助化学療法後に完全寛解又は部分寛解と認められない。いくつかの特定の実施形態では、対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び／又は補助化学療法後に、がんが転移している。
象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び／又は補助化学療法後に完全寛解又は部分寛解と認められない。いくつかの特定の実施形態では、対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び／又は補助化学療法後に、がんが転移している。
【0030】
本願のいくつかの実施形態では、前記がん又は腫瘍は肺がん（Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ）又は肺悪性腫瘍である。いくつかの特定の実施形態では、前記がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。他のいくつかの特定の実施形態では、前記がんは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの特定の実施形態では、前記がんは再発性又は難治性肺がんである。いくつかの特定の実施形態では、前記肺がんは再発性である。いくつかの特定の実施形態では、前記肺がんは難治性である。いくつかの特定の実施形態では、前記肺がんは転移性である。いくつかの特定の実施形態では、前記がん治療は再発性又は難治性非小細胞肺がんの第一選択治療である。いくつかの特定の実施形態では、前記がん治療は転移性非小細胞肺がんの第一選択治療であり、例えば、リンパ転移、脳転移及び／又は骨転移のある非小細胞肺がんの第一選択治療である。
【0031】
本願のいくつかの実施形態では、前記肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、前記肺がんは肺扁平上皮細胞がん、肺腺がんを含む。いくつかの特定の実施形態では、前記肺がんは晩期肺がんである。いくつかの特定の実施形態では、前記肺がんはＥＧＦＲ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１野生型非小細胞肺がんである。いくつかの特定の実施形態では、前記肺がんは晩期扁平上皮がん型非小細胞肺がん、晩期腺がん型非小細胞肺がんから選ばれる。いくつかの特定の実施形態では、前記肺がんはｉ）ＥＧＦＲ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１野生型扁平上皮がん型非小細胞肺がん、及びｉｉ）ＥＧＦＲ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１野生型腺がん型非小細胞肺がんから選ばれる。いくつかの実施形態では、前記肺がんは第一選択治療として標準化学療法を受け治療が失敗した、又は化学療法に忍容性がない晩期（ＩＩＩＢ／ＩＶ期）肺がんである。
【0032】
本願のいくつかの実施形態では、がんは再発性及び／又は転移性非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは再発性及び／又は転移性小細胞肺がんである。
【0033】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは原発性肺腫瘍又は続発性肺腫瘍である肺悪性腫瘍を治療又は予防するために用いられる。
【0034】
本願のいくつかの実施形態では、前記肺悪性腫瘍は転移性肺がんである。他のいくつかの実施形態では、前記転移性肺がんは肺がん、胃がん、直腸がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん又は乳がんから転移している転移性がんである。
【0035】
本願のいくつかの実施形態では、前記対象はドライバー遺伝子陰性（即ちＥＧＦＲ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１変異陰性）の局所晩期（ＩＩＩＢ期）、転移性又は再発性（ＩＶ期）ＮＳＣＬＣ患者である。いくつかの例では、前記患者は手術治療を実施できず且つ根治的な同時化学放射線療法を受けられないと組織学的に又は細胞学的に判断される。いくつかの非限定的な例では、前記ＥＧＦＲ変異は第１９又は第２１エキソン変異を含むが、これに限られない。
【0036】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは原発性肝腫瘍又は続発性肝腫瘍である肝悪性腫瘍を治療又は予防するために用いられる。
【0037】
本願のいくつかの実施形態では、前記肝悪性腫瘍は肝細胞がんである。
【0038】
本願のいくつかの実施形態では、前記肝悪性腫瘍は転移性肝がんである。他のいくつか
の実施形態では、前記転移性肝がんは肺がん、胃がん、直腸がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん又は乳がんから転移している転移性がんである。
の実施形態では、前記転移性肝がんは肺がん、胃がん、直腸がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん又は乳がんから転移している転移性がんである。
【0039】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは固定の組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記固定の組み合わせは固体医薬組成物又は液体医薬組成物として提供される。
【0040】
本願のいくつかの実施形態では、前記薬物の組み合わせは非固定の組み合わせである。いくつかの実施形態では、前記非固定の組み合わせで抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体、式Ｉの化合物はそれぞれ医薬組成物として提供される。
【0041】
いくつかの実施形態では、さらに、肺腫瘍又は肝悪性腫瘍を治療する薬物の組み合わせとして、（ａ）有効成分として抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体を含む第１医薬組成物と、（ｂ）有効成分として式Ｉの化合物を含む第２医薬組成物とを含むキットを提供する。
【0042】
本願のいくつかの実施形態では、前記キットは５６～１６８ｍｇ、例えば８４～１６８ｍｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、前記キットは５６ｍｇ、７０ｍｇ、８４ｍｇ、１１２ｍｇ、１４０ｍｇ、１６８ｍｇ、又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる量の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、前記キットは１１２～１６８ｍｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、前記用量範囲内の式Ｉの化合物は一体的に包装されてもよい。他のいくつかの実施形態では、前記用量範囲内の式Ｉの化合物は単位用量で個別に包装されてもよく、例えば、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの単位用量で個別に包装される。
【0043】
本願の更なる目的は、治療有効量のチロシンキナーゼ阻害剤及び治療有効量の、ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤を適用者に（連続して又は同時に）投与する、がん又は腫瘍を予防又は治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物又はその塩酸塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤はプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）と結合し且つ／もしくはＰＤ－１活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分であり、例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、前記がん又は腫瘍は肝腫瘍（例えば、肝細胞がん等肝悪性腫瘍）又は肺腫瘍（例えば、非小細胞肺がん等肺がん）から選ばれる。
【0044】
本願の更なる目的は、少なくとも、がんの治療における、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせ使用されるＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１拮抗剤の用途を提供することである。
【0045】
本願の更なる目的は、少なくとも、がんの治療における、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１拮抗剤と組み合わせて使用される式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の用途を提供することである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１拮抗剤はヒトＰＤ－１と特異的に結合し且つヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１の結合を遮断するＰＤ－１モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントであり、且つ／又は、ＰＤ－Ｌ１拮抗剤はヒトＰＤ－１と特異的に結合し且つヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１の結合を遮断するＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである。
【0046】
本願の更なる目的は、少なくとも、独立している容器にそれぞれ別個包装される医薬組成物を含み、第１の容器に式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含み、且つ第２の容器にＰＤ－１拮抗剤又はＰＤ－Ｌ１拮抗剤を含む医薬組成物を含む
医薬品パックを提供することである。
医薬品パックを提供することである。
【0047】
本願のいくつかの実施形態では、前記医薬組成物は５６～１６８ｍｇ、例えば、８４～１６８ｍｇの式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は５６ｍｇ、７０ｍｇ、８４ｍｇ、１１２ｍｇ、１４０ｍｇ、１６８ｍｇ、又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる量の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は１１２～１６８ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【0048】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体は１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【0049】
いくつかの実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体は前記がんの治療に有効な１つ以上の所定の用量で投与される。いくつかの特定の実施形態では、前記所定の用量は抗ＰＤ－１抗体約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲内である。いくつかの特定の実施形態では、前記所定の用量は抗ＰＤ－１抗体約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇから選ばれる。いくつかの特定の実施形態では、前記所定の用量は抗ＰＤ－１抗体約２００ｍｇである。
【0050】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体を投与する治療は２週（１４日）又は３週（２１日）が一期間であり、各期間の初日（Ｄ１）に抗ＰＤ－１抗体を静脈投与することが好ましい。即ち、前記抗ＰＤ－１抗体は２週間に１回（ｑ２ｗ）又は３週間に１回（ｑ３ｗ）の頻度で投与される。
【0051】
本発明は固定用量の抗ＰＤ－１抗体を含む容器を含む製品を提供する。本発明はさらに、がんを治療するための、固定用量の抗ＰＤ－１抗体を含む容器を含む製品の製造における抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用途を提供する。いくつかの特定の実施形態では、前記容器はバイアルである。前記固定用量は抗ＰＤ－１抗体約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇから選ばれる。いくつかの特定の実施形態では、前記製品は前記固定用量の抗ＰＤ－１抗体をがん患者に投与するよう使用者に指示する、包装に添付する印刷物又は取扱説明書をさらに含む。いくつかの特定の実施形態では、前記製品は１つ以上のバイアルを含み、前記バイアルは抗ＰＤ－１抗体約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇを含む。いくつかの特定の実施形態では、前記製品は１つのバイアルを含み、前記バイアルは抗ＰＤ－１抗体約５０ｍｇを含む。いくつかの特定の実施形態では、前記製品は１つのバイアルを含み、前記バイアルは抗ＰＤ－１抗体約２００ｍｇを含む。いくつかの特定の実施形態では、前記製品は１つのバイアルを含み、前記バイアルは抗ＰＤ－１抗体約３５０ｍｇを含む。いくつかの特定の実施形態では、前記製品は抗ＰＤ－１抗体溶液を５０ｍｇ／５ｍＬ／瓶、１００ｍｇ／１０ｍＬ／瓶、２００ｍｇ／１０ｍＬ／瓶、又は３５０ｍｇ／３５ｍＬ／瓶の規格で包装したものである。
【0052】
本願の更なる目的は、がん又は腫瘍を予防又は治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤と、ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤とを含む薬物の組み合わせを提供することである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物又はその塩酸塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤はプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）と結合し且つ／もしくはＰＤ－１活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分であり、例えば
、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、前記がん又は腫瘍は肝腫瘍（例えば、肝細胞がん等肝悪性腫瘍）又は肺腫瘍（例えば、非小細胞肺がん等肺がん）から選ばれる。
、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、前記がん又は腫瘍は肝腫瘍（例えば、肝細胞がん等肝悪性腫瘍）又は肺腫瘍（例えば、非小細胞肺がん等肺がん）から選ばれる。
【0053】
本願の更なる目的は、がん又は腫瘍を予防又は治療するための製剤の製造における、チロシンキナーゼ阻害剤と、ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤とを含む薬物の組み合わせの用途を提供することである。いくつかの実施形態では、前記チロシンキナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物又はその塩酸塩である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤はプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）と結合し且つ／もしくはＰＤ－１活性を阻害する抗体又はその抗原結合部分であり、例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、前記がん又は腫瘍は肝腫瘍（例えば、肝細胞がん等肝悪性腫瘍）又は肺腫瘍（例えば、非小細胞肺がん等肺がん）から選ばれる。
【0054】
本願の更なる目的は、化合物成分として６～１２ｍｇの式Ｉの化合物又はその塩酸塩と、抗体成分として５０～３５０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントとを含み、化合物成分及び抗体成分はそれぞれ個別に包装される単位製剤を提供することである。
【0055】
本願の更なる目的は、１つ以上の前記単位製剤を適用者に投与する、がん又は腫瘍を予防又は治療する方法を提供することである。前記単位製剤の化合物成分及び抗体成分はそれぞれ投与されることが好ましい。
【0056】
「アンロチニブ医薬組成物」
本願では、アンロチニブ医薬組成物は有効成分としてアンロチニブ又は塩酸アンロチニブ（即ち、式Ｉの化合物又はその塩酸塩）を含む任意の医薬組成物である。
本願では、アンロチニブ医薬組成物は有効成分としてアンロチニブ又は塩酸アンロチニブ（即ち、式Ｉの化合物又はその塩酸塩）を含む任意の医薬組成物である。
【0057】
本願のいくつかの実施形態では、前記アンロチニブ医薬組成物の単位用量には、アンロチニブ２ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２ｍｇを含む。
【0058】
本願のいくつかの実施形態では、投与２週と休薬１週が１つの治療期間であり、各治療期間に投与する前記アンロチニブ医薬組成物の総用量は８４～１６８ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記アンロチニブ医薬組成物の総用量は８４ｍｇ、１１２ｍｇ、１４０ｍｇ、１６８ｍｇ、又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記アンロチニブ医薬組成物の総用量は１１２～１６８ｍｇであることが好ましい。
【0059】
「アンロチニブ」
本願では、アンロチニブ（即ち、式Ｉの化合物）の化学名は１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、構造式は次のとおりである。
本願では、アンロチニブ（即ち、式Ｉの化合物）の化学名は１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、構造式は次のとおりである。
【化2】
【0060】
本願では、アンロチニブには、その非塩形態（例えば、遊離酸、遊離塩基）、薬学的に許容されるその塩を含み、前記非塩形態も塩も本願の保護範囲に含まれる。例えば、アンロチニブの薬学的に許容される塩は塩酸塩、二塩酸塩であってもよい。本願でアンロチニブ又はその塩の用量は、特に説明がない限り、アンロチニブ遊離塩基によって算出される。
【0061】
「シンチリマブ」
本願では、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、ＩＢＩ３０８、ＩＢＩ－３０８）とは、配列及び構造が文献ＣＮ１０８４７３９７７Ａの抗体Ｄに示される抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。信達生物のＰＤ－１抗体薬「シンチリマブ注射液」は、２０１８年１２月２７日に中国国家食品薬品監督管理局（ＮＭＰＡ）によって、少なくとも第二系統的化学療法を受けていた再発性又は難治性古典的ホジキンリンパ腫の治療薬として承認される。
本願では、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、ＩＢＩ３０８、ＩＢＩ－３０８）とは、配列及び構造が文献ＣＮ１０８４７３９７７Ａの抗体Ｄに示される抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。信達生物のＰＤ－１抗体薬「シンチリマブ注射液」は、２０１８年１２月２７日に中国国家食品薬品監督管理局（ＮＭＰＡ）によって、少なくとも第二系統的化学療法を受けていた再発性又は難治性古典的ホジキンリンパ腫の治療薬として承認される。
【0062】
シンチリマブの重鎖全長配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＬＩＩＰＭＦＤＴＡＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＡＩＴＶＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＥＨＳＳＴＧＴＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＬＩＩＰＭＦＤＴＡＧＹＡＱＫＦＱＧＲＶＡＩＴＶＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡＥＨＳＳＴＧＴＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ。
【0063】
シンチリマブの軽鎖全長配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＨＬＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＳＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＨＬＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ。
【0064】
「１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１」
本願では、１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１とは、配列及び構造が文献ＣＮ１０６９７７６０２Ａに
示される抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１モノクローナル抗体において、ＨＣＤＲ１は配列ＧＦＡＦＳＳＹＤ（配列番号２５）を含み、ＨＣＤＲ２は配列ＩＳＧＧＧＲＹＴ（配列番号２６）を含み、ＨＣＤＲ３は配列ＡＮＲＹＧＥＡＷＦＡＹ（配列番号２７）を含み、ＬＣＤＲ１は配列ＱＤＩＮＴＹ（配列番号２８）を含み、ＬＣＤＲ２は配列ＲＡＮ（配列番号２９）を含み、ＬＣＤＲ３は配列ＬＱＹＤＥＦＰＬＴ（配列番号３０）を含む。
本願では、１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１とは、配列及び構造が文献ＣＮ１０６９７７６０２Ａに
示される抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１モノクローナル抗体において、ＨＣＤＲ１は配列ＧＦＡＦＳＳＹＤ（配列番号２５）を含み、ＨＣＤＲ２は配列ＩＳＧＧＧＲＹＴ（配列番号２６）を含み、ＨＣＤＲ３は配列ＡＮＲＹＧＥＡＷＦＡＹ（配列番号２７）を含み、ＬＣＤＲ１は配列ＱＤＩＮＴＹ（配列番号２８）を含み、ＬＣＤＲ２は配列ＲＡＮ（配列番号２９）を含み、ＬＣＤＲ３は配列ＬＱＹＤＥＦＰＬＴ（配列番号３０）を含む。
【0065】
関連の用語及び定義
特に説明がない限り、本明細書で使用される下記の用語は以下記載の意味を有する。特定の用語は、特に定義されなければ、確定しない又は不明瞭なものとしてではなく、本分野通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合、対応する製品、組成物又はその有効成分を指す。
特に説明がない限り、本明細書で使用される下記の用語は以下記載の意味を有する。特定の用語は、特に定義されなければ、確定しない又は不明瞭なものとしてではなく、本分野通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合、対応する製品、組成物又はその有効成分を指す。
【0066】
本明細書で使用される用語「抗体」とは、少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む抗原結合タンパク質である。本願の抗体及びそのフラグメントは抗体全体であってもよいし、その任意のフラグメントであってもよい。したがって、本願の抗体及びそのフラグメントにはモノクローナル抗体又はそのフラグメント、抗体バリアント又はそのフラグメント、免疫複合体を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ）’フラグメント、Ｆｖフラグメント、分離されたＣＤＲ領域、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、本分野で知られる他の抗体フラグメントを含む。抗体及びそのフラグメントにはさらに組換えポリペプチド、融合タンパク質、二重特異性抗体を含む。本明細書で抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４アイソタイプであってもよい。
【0067】
用語「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体種である。一実施形態では、本明細書で抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントはＩｇＧ１又はＩｇＧ４アイソタイプである。本願で抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントは、非限定的な例としてマウス、ラット、ウサギ、霊長類、ラマ、ヒトなど、任意の生物種から誘導されてもよい。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体及びそのフラグメントはキメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体であってもよい。
【0068】
用語「ヒト化抗体」とは、抗原結合部位が非ヒト生物種に由来し且つ可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体である。ヒト化抗体はフレームワーク領域に置換をも含むため、当該フレームワークは発現されるヒト免疫グロブリン又は生殖細胞系遺伝子配列の正確なコピーでないこともある。
【0069】
「分離された抗体」とは、異なる抗原特異性を持つ他の抗体を実質的に含まない抗体である（例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１と特異的に結合する分離された抗体は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、抗体と特異的に結合する分離されたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は他の抗原（例えば、異なる生物種からのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１分子）との交差反応性を有してもよい。また、分離された抗体は他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まないものであってもよい。
【0070】
用語「モノクローナル抗体（ｍＡｂ）」とは、単一の分子組成物からなる抗体分子である。モノクローナル抗体組成物は特定のエピトープに単一の結合特異性及び親和性を示し、又は二重特異性モノクローナル抗体である場合に、２種の異なるエピトープに二重の結合特異性を示す。ｍＡｂは分離された抗体の一例である。当業者が周知するハイブリドーマ技術、遺伝子組換え技術、又は他の技術で、ｍＡｂを生産することができる。分離された抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の非限定的な例は、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕ
ｍａｂ）（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、トリパリマブ（ＪＳ－００１、君実生物）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、ＩＢＩ３０８、信達生物）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、恒瑞医薬、ＣＮ１０５０２６４２８Ｂ又はＷＯ２０１５０８５８４７Ａ１を参照）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７、百済神州）、１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１（中山康方）、ゲノリムズマブ（ＧＢ２２６、嘉和生物）、リズマブ（ＬＺＭ００９、麗珠製薬）、ＨＬＸ－１０（復宏漢霖）、ＢＡＴ－１３０６（百奥泰）、ＨＸ００８（ＡＫ１０３、康方生物／翰中生物）、ＡＫ１０４（中山康方）、ＣＳ１００３（基石薬業）、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ（神州細胞）、Ｆ５２０（山東新時代薬業／魯南制薬）、ＳＧ００１（尚健生物）、ＧＬＳ－０１０（誉衡薬業）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、エフ・ホフマン・ラ・ロシュ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、メルク／ファイザー）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、アストラゼネカ）、ＫＬ－Ａ１６７（科倫薬業）、ＳＨＲ－１３１６（恒瑞医薬）、ＢＧＢ－３３３（百済神州）、ＪＳ００３（君実生物）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（ＺＫＡＢ００１１、兆科薬業）、ＫＮ０３５（康寧傑瑞／思路迪）、ＭＳＢ２３１１（ＭａｂＳｐａｃｅ製）、ＨＬＸ－２０（復宏漢霖）、ＣＳ－１００１（基石薬業）等である。
ｍａｂ）（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、トリパリマブ（ＪＳ－００１、君実生物）、シンチリマブ（Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ、ＩＢＩ３０８、信達生物）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、恒瑞医薬、ＣＮ１０５０２６４２８Ｂ又はＷＯ２０１５０８５８４７Ａ１を参照）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７、百済神州）、１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１（中山康方）、ゲノリムズマブ（ＧＢ２２６、嘉和生物）、リズマブ（ＬＺＭ００９、麗珠製薬）、ＨＬＸ－１０（復宏漢霖）、ＢＡＴ－１３０６（百奥泰）、ＨＸ００８（ＡＫ１０３、康方生物／翰中生物）、ＡＫ１０４（中山康方）、ＣＳ１００３（基石薬業）、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ（神州細胞）、Ｆ５２０（山東新時代薬業／魯南制薬）、ＳＧ００１（尚健生物）、ＧＬＳ－０１０（誉衡薬業）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、エフ・ホフマン・ラ・ロシュ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、メルク／ファイザー）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、アストラゼネカ）、ＫＬ－Ａ１６７（科倫薬業）、ＳＨＲ－１３１６（恒瑞医薬）、ＢＧＢ－３３３（百済神州）、ＪＳ００３（君実生物）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（ＺＫＡＢ００１１、兆科薬業）、ＫＮ０３５（康寧傑瑞／思路迪）、ＭＳＢ２３１１（ＭａｂＳｐａｃｅ製）、ＨＬＸ－２０（復宏漢霖）、ＣＳ－１００１（基石薬業）等である。
【0071】
抗体の「抗原結合部分（抗原結合フラグメントともいう）」は、無傷抗体と結合される抗原と特異的に結合する能力が保持された抗体の１つ以上のフラグメントである。
【0072】
本明細書で使用される用語「誘導」とは、参照抗体又は他の結合タンパク質の分子又はポリペプチドに対して用いる場合に、参照抗体又は他の結合タンパク質と同じエピトープと特異的に結合する分子又はポリペプチドである。
【0073】
本明細書で使用される用語「ＥＣ５０」とは、抗体の５０％最大応答の有効濃度である。本明細書で使用される用語「ＩＣ５０」とは、抗体の５０％最大応答の阻害濃度である。ＥＣ５０、ＩＣ５０はＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ解析又は本分野周知の他の任意の方法で測定することができる。
【0074】
用語「治療」とは一般に所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得るための操作である。当該効果は疾患又は症状を完全に又は部分的に予防する場合に、予防用であり、且つ／又は、疾患及び／もしくは疾患に伴う副作用を部分的に又は完全に安定させ又は治癒する場合に、治療用である。本明細書で使用される用語「治療」には、患者の疾患に対する任意の治療として、（ａ）疾患又は症状が発生しやすいが確診はされていない患者に発生する疾患又は症状の予防、（ｂ）疾患の症状の抑制、即ちその進行に対する阻止、又は（ｃ）疾患の症状の寛解、即ち、疾患又は症状を解消させることを含む。
【0075】
本明細書で使用される用語「全身的な治療」とは、薬物の成分が血流によって輸送されることで、全身の細胞に届いて影響を与える治療をいう。
【0076】
本明細書で使用される用語「系統的化学療法」とは、集学的治療の一環として局所晩期疾患に対する化学療法を含まない全身的化学療法をいう。局所晩期疾患に対して行われる化学療法には、誘導化学療法、放射線療法との同時化学療法、補助化学療法を含む。
【0077】
本明細書で使用される用語「適用者」とは、哺乳類であり、例えば、げっ歯類、ネコ、イヌ、霊長類である。本願で適用者はヒトであることが好ましい。
【0078】
用語「投与」とは、当業者が周知する様々な方法及び送達システムのいずれかを利用して、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することである。免疫チェックポイント阻
害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の投与経路は静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、髄腔内、又は他の非経口投与経路（例えば、注射又は注入）を含む。本明細書で使用される用語「非経口投与」とは、腸内及び局所投与以外の一般に注射で行われる投与経路であり、その非限定的な例は、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内、硬膜外、胸骨内の注射及び注入、生体内エレクトロポレーションである。いくつかの実施形態では、前記免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）は非経口経路で投与され、いくつかの実施形態では、経口投与される。他の非経口経路は、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、局所を含む。投与は１回であってもよいし、複数回であってもよく、且つ／又は１つ以上の延長した期間内において行われてもよい。
害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の投与経路は静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、髄腔内、又は他の非経口投与経路（例えば、注射又は注入）を含む。本明細書で使用される用語「非経口投与」とは、腸内及び局所投与以外の一般に注射で行われる投与経路であり、その非限定的な例は、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内、硬膜外、胸骨内の注射及び注入、生体内エレクトロポレーションである。いくつかの実施形態では、前記免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）は非経口経路で投与され、いくつかの実施形態では、経口投与される。他の非経口経路は、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、局所を含む。投与は１回であってもよいし、複数回であってもよく、且つ／又は１つ以上の延長した期間内において行われてもよい。
【0079】
本明細書で使用される「有害事象（ＡＥ）」とは、医学的治療としての用途に関連する不利な及び一般には非意図的な又は望ましくない任意の兆候（異常な検査所見を含む）、症状又は疾患である。例えば、有害事象は治療に応答する免疫系の活性化又は免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の増加に関連するものである。医学的治療ではそれぞれ重症度が異なる１種以上の関連のＡＥがあってもよい。「有害事象を改善する」方法が言及される場合には、様々な治療計画の適用に関連する１種以上のＡＥの発生率及び／又は重症度を低減する治療計画をいう。
【0080】
本明細書で使用される用語「投与間隔」とは、本明細書の製剤を複数の用量で対象に投与する場合に、用量間の経過時間のことである。投与間隔は範囲として示されてよい。
【0081】
本明細書で使用される用語「投与頻度」とは、所定期間における本明細書の製剤の投与用量の頻度である。投与頻度は各所定期間における投与回数として示されてもよく、例えば、週に１回、２週に１回である。
【0082】
用語「所定の用量（ｆｌａｔ ｄｏｓｅ）」とは、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量である。所定の用量はｍｇ／ｋｇ用量ではなく、薬物（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の絶対量として規定される。例えば、６０ｋｇのヒトと１００ｋｇのヒトには同じ用量の抗体（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体）を投与する。
【0083】
本願で組成物に対して使用される用語「固定用量」とは、１つの対象組成物で２種以上の異なる抗体が互いに特定（固定）の比率で前記組成物に存在することである。いくつかの実施形態では、前記固定用量は前記抗体の重量（例えば、ｍｇ）に基づく。いくつかの実施形態では、前記固定用量は前記抗体の濃度（例えば、ｍｇ／ｍＬ）に基づく。いくつかの実施形態では、前記第１抗体（ｍｇ）：第２抗体（ｍｇ）の比率は少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１である。例えば、第１抗体と第２抗体の比率が３：１であるとは、瓶内に第１抗体約２４０ｍｇ及び第２抗体８０ｍｇを含むことであってもよいし、又は第１抗体は約３ｍｇ／ｍＬ、第２抗体は１ｍｇ／ｍＬということであってもよい。
【0084】
本明細書で使用される用語「体重に基づく用量」とは、患者の体重に基づいて算出される患者への投与用量である。例えば、体重６０ｋｇの患者に３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗
体及び１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ－４抗体が必要である場合には、抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体の比率が３：１の固定用量製剤から適量の抗ＰＤ－１抗体（１８０ｍｇ）及び抗ＣＴＬＡ－４抗体（６０ｍｇ）を一度に抽出してもよい。
体及び１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ－４抗体が必要である場合には、抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体の比率が３：１の固定用量製剤から適量の抗ＰＤ－１抗体（１８０ｍｇ）及び抗ＣＴＬＡ－４抗体（６０ｍｇ）を一度に抽出してもよい。
【0085】
用語「免疫療法」とは、所定の方法で疾患に罹患している対象や感染又は再発のリスクのある対象を治療することであり、前記方法は誘導、増強、阻害又は他の方法で免疫応答を変えることを含む。対象の「治療」又は「療法」とは、症状、合併症又は症状の発作、進行、重症度もしくは再発、又は疾患に関連する生化学的指標の逆転、軽減、改善、阻害、遅延又は阻止のために、対象に任意のタイプの処置又はプロセスを行い、又は対象に活性剤を投与することである。
【0086】
本明細書で使用される用語「ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１陽性」は「少なくとも約１％のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１発現」と入れ替えて使用される。一実施形態では、本分野で周知される任意の方法でＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を発現させる。別の実施形態では、自動化ＩＨＣでＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の発現を測定する。いくつかの実施形態では、「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１陽性」とは、細胞表面上でＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞が少なくとも１００個存在することである。
【0087】
「プログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性受容体である。ＰＤ－１は主に生体内の既に活性化されたＴ細胞に発現され、且つ２種のリガンドＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２と結合する。本明細書で使用される用語「ＰＤ－１」にはヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１のバリアント、同族体、種間同族体、ｈＰＤ－１と少なくとも１つの共通のエピトープを含む類似体を含む。
【0088】
「プログラム細胞死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）」はＰＤ－１を対象とする２種の細胞表面糖タンパク質リガンドの１つであり（もう１つはＰＤ－Ｌ２）、ＰＤ－１と結合するとＴ細胞の活性化及びサイトカインの分泌をダウンレギュレートする。
【0089】
「対象」にはヒト又は非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」の非限定的な例は、脊椎動物（例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ）、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット）である。いくつかの実施形態では、前記対象はヒトである。本明細書で用語「対象」、「適用者」、「患者」は特定の文脈で入れ替えて使用する。
【0090】
薬物又は治療剤の「治療有効量」又は「治療に有効な用量」とは、単独で使用され又は別の治療剤と組み合わせて使用される場合に疾患の発症を防ぐか又は疾患の解消を促進する薬物の任意の量であり、疾患の解消は、疾患の症状の重症度の軽減、無症状期の頻度及び持続期間の増加、又は疾患に関連する傷害又は障害の防止によって示される。当業者が熟知する様々な方法で疾患の解消に対する治療剤の促進効果を評価することができ、例えば、ヒトを対象とする臨床試験の間に、ヒトに対する有効性を予測するための動物モデルにおいて、又はインビトロアッセイにおいて薬物の活性を測定する。
【0091】
本明細書で使用される「サブ治療用量」とは、過剰増殖性疾患（例えば、がん）の治療用として単独で投与される場合に、治療用化合物の通常用量又は代表的な用量より少ない治療用化合物（例えば、抗体）の用量である。
【0092】
一例として、「抗がん剤」は対象におけるがんの解消又は腫瘍の更なる増殖の阻止を促進する。いくつかの実施形態では、治療有効量の薬物はがんの解消を消失するまで促進している。「がんの解消を促進する」とは、有効量の薬物を単独で又は抗腫瘍剤と組み合わせて投与することによる腫瘍の増殖又はサイズの縮小、腫瘍の壊死、少なくとも１種の症状の重症度の軽減、無症状期の頻度及び持続期間の増加、疾患に関連する傷害又は障害の
防止である。治療に関連する用語「有効」、「有効性」には薬理学的な有効性及び生理学的な安全性を含む。薬理学的な有効性は薬物が患者におけるがんの解消を促進する能力である。生理学的な安全性は薬物の投与による細胞、器官及び／又は全身における毒性又は他の不利な生理学的影響（不良事象）である。
防止である。治療に関連する用語「有効」、「有効性」には薬理学的な有効性及び生理学的な安全性を含む。薬理学的な有効性は薬物が患者におけるがんの解消を促進する能力である。生理学的な安全性は薬物の投与による細胞、器官及び／又は全身における毒性又は他の不利な生理学的影響（不良事象）である。
【0093】
腫瘍の治療の一例として、治療を受けたことのない対象と比べ、又は、いくつかの実施形態では、標準療法を受けた患者と比べ、治療有効量の抗がん剤が細胞又は腫瘍の増殖を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、又は少なくとも約８０％阻害している。本願の他の実施形態では、腫瘍が少なくとも約２０日間、少なくとも約４０日間、又は少なくとも約６０日間解消されていることは目視で確認される。治療有効性に関するこれらの測定結果はあるものの、免疫治療薬を評価するには「免疫に関連する」応答パターンを考慮する必要がある。
【0094】
「免疫に関連する」応答パターンは臨床上免疫治療剤で治療されるがん患者によく見られる応答のパターンであり、前記免疫治療剤はがん特異的免疫応答を誘導し又は自然免疫を変えることで抗腫瘍効果をもたらす。当該応答パターンの特徴は初期の腫瘍量の増加又は新しい病変の出現後の有益な治療効果であり、従来の化学療法剤の評価では、薬物の無効と同じ意味で疾患進行として見なされる。これに鑑みて、免疫治療剤を適切に評価するには目的疾患に対するこれらの薬剤の影響を長期に監視する必要がある。
【0095】
薬物の治療有効量（予防有効量を含む）は、がんが発生するリスクのある対象（例えば、悪化前の兆しのある対象）又はがんが再発するリスクのある対象に単独で又は抗腫瘍剤と組み合わせて投与される場合に、がんの発生又は再発を抑制する薬物の任意の量である。いくつかの実施形態では、予防有効量はがんの発生又は再発を完全に抑制する。がんの発生又は再発を「抑制」するとは、がんの発生又は再発の可能性を低減すること、又はがんの発生又は再発を完全に防止することである。
【0096】
「再発性」がんは最初の治療（例えば、手術）に応答が現われた後、その場で又は遠隔の部位に再発するがんである。「局所再発性」がんとは治療後に、既に治療を受けていたがんと同じ場所に出現するがんである。
【0097】
「切除不能な」がんは手術によって除去できない。
【0098】
「転移性」がんとは、体の特定の部分（例えば、肺）から他の部分に拡散するがんである。
【0099】
選択的な形態（例えば、「又は」に続いて記載される形態）を用いるのは選択的な形態の任意の１つ、２つの又はこれらの任意の組み合わせと理解される。本明細書で使用される非限定性の修飾語「１つ」又は「１種」は列挙された全ての構成要素のうちの「１つ以上／１種以上」と理解される。
【0100】
用語「約」又は「実質的に含む」とは当業者が確定した特定の値又は組成の許容誤差範囲を含む値又は組成であり、部分的には測定の方法、測定値又は組成、即ち、測定システムの制限によって決まる。例えば、「約」又は「実質的に含む」とは本分野の実務上１つ以上の標準偏差内であってもよい。あるいは、「約」又は「実質的に含む」はそれによって修飾されたパラメータ又は数値と最大１０％又は２０％（即ち、±１０％又は±２０％）の差がある範囲であってもよい。例えば、約３ｍｇには２．７～３．３ｍｇ（１０％）又は２．４～３．６ｍｇ（２０％）の任意の数値が含まれる。また、生物学的システム又はプロセスで、当該用語は特定の桁数に達し又は確定数値の最大５倍に達することであってもよい。本明細書及び特許請求の範囲で特定の値又は組成が示される場合に、特に説明
がない限り、「約」又は「実質的に含む」は当該特定の値又は組成の許容誤差範囲内に限定されるという意味である。
がない限り、「約」又は「実質的に含む」は当該特定の値又は組成の許容誤差範囲内に限定されるという意味である。
【0101】
本明細書で使用される用語「約週に１回」、「約２週に１回」又は他の任意の投与間隔は近似の説明である。「約週に１回」は７日±１日に１回、即ち６～８日に１回を含む。「約２週に１回」は１４日±３日に１回、即ち１１～１７日に１回を含む。他に、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回、約１２週に１回などの表現については同様である。いくつかの実施形態では、約６週に１回又は約１２週に１回の投与間隔とは、１週目の任意の日に第１剤を投与し、その後、６週目又は１２週目の任意の日に第２剤を投与することであってもよい。他の実施形態では、約６週に１回又は約１２週に１回の投与間隔とは、１週目の特定の日（例えば、月曜日）に第１剤を投与し、その後、６週目又は１２週目の同日（月曜日）に第２剤を投与することであってもよい。他に「約２週に１回」、「約月に１回」等の表現については同様である。
【0102】
本明細書に記載の任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲又は整数範囲は記載された範囲内の任意の整数の値を含むように理解され、特に説明のない限り、適切ならば、その分数（例えば、整数の十分の一又は百分の一）も含まれる。
【0103】
特に説明がない限り、本願で用語「約」は、記載された具体的な数値範囲±５％の範囲であり、±２％の範囲であることが好ましく、±１％の範囲であることがより好ましい。例えば、ｐＨ値が約５．５である場合に、ｐＨは５．５±５％であり、ｐＨは５．５±２％であることが好ましく、ｐＨは５．５±１％であることがより好ましい。
【0104】
用語「薬学的に許容される」とは、毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題や合併症はなく、ヒト又は動物の組織に接触して使用することに適し、メリット／リスク比が合理的であると医学的に判断される化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
【0105】
用語「薬学的に許容される塩」には塩基イオンと遊離酸が形成した塩、又は酸性イオンと遊離塩基が形成した塩を含み、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アミノ酸塩等であることが好ましい。本願では、薬学的に許容される塩を形成する場合に、前記遊離酸と塩基イオンのモル比は約１：０．５～１：５であり、１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８であることが好ましい。本願で、薬学的に許容される塩を形成する場合に、前記遊離塩基と酸性イオンのモル比は約１：０．５～１：５であり、１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８であることが好ましい。
【0106】
用語「固定の組み合わせ」とは、有効成分（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は式Ｉの化合物）は固定の総用量もしくは用量比で、又は単一の実体、医薬組成物もしくは製剤として適用者に同時に投与されることである。
【0107】
用語「非固定の組み合わせ」とは、２種以上の有効成分は独立している実体（例えば、医薬組成物、製剤）として同時に、又は特に時間上の制限はなく連続して適用者に投与されることであり、適用者に投与される前記有効成分は治療有効量のレベルに達している。非固定の組み合わせの一例はカクテル療法であり、例えば、３種以上の有効成分を投与する。非固定の組み合わせで、前記各有効成分は完全に独立している医薬組成物として包装
、販売又は投与されてもよい。前記「非固定の組み合わせ」には複数の「固定の組み合わせ」、又は「固定の組み合わせ」と任意の１種以上の有効成分を含む独立の実体と組み合わせて使用されることを含む。
、販売又は投与されてもよい。前記「非固定の組み合わせ」には複数の「固定の組み合わせ」、又は「固定の組み合わせ」と任意の１種以上の有効成分を含む独立の実体と組み合わせて使用されることを含む。
【0108】
本明細書で使用される用語「併用」又は「組み合わせて使用」とは２種以上の有効物質が混合物で、単一の製剤として同時に、又は単一の製剤として特定の順番に従わず適用者に投与されることである。
【0109】
用語「医薬組成物」とは１種以上の本願の有効成分（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は式Ｉの化合物）又はその薬物の組み合わせと薬学的に許容される賦形剤からなる混合物である。医薬組成物は適用者に本願の化合物又はその薬物の組み合わせを投与しやすいようになされるものである。
【0110】
用語「相乗効果」とは、２種以上の成分（例えば、抗ＰＤ－１抗体又は式Ｉの化合物）がもたらす効果（例えば、結腸腫瘍の増殖抑制、又は結腸がんの症状寛解）が成分の単独投与の効果の和より大きいことである。
【0111】
「投与経路」
次の内容は本願の薬物の組み合わせの投与経路を限定するものではない。
次の内容は本願の薬物の組み合わせの投与経路を限定するものではない。
【0112】
本願の薬物の組み合わせの成分はそれぞれ製造されてもよいし、又はその一部又は全部が同時に製造されてもよい。一実施形態では、本願の薬物の組み合わせは１回又は複数回の投与に適する医薬組成物に製造されてもよい。
【0113】
本願の薬物の組み合わせの成分はそれぞれ単独で投与されてもよいし、又はその一部又は全部が同時に投与されてもよい。本願の薬物の組み合わせの成分は実質的に非同時に投与されてもよいし、又はその一部又は全部が実質的に同時に投与されてもよい。
【0114】
本願の薬物の組み合わせの成分は、経口又は非経口（静脈内、筋肉内、局所又は皮下）を含むが、これに限られない適切な経路で、それぞれ独立して、又はその一部又は全部が同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本願の薬物の組み合わせの成分はそれぞれ独立して、又はその一部又は全部が同時に経口投与又は注射投与（例えば、静脈注射又は腹腔内注射）されてもよい。
【0115】
本願の薬物の組み合わせの成分は、錠剤、トローチ、ピル、カプセル（例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶カプセル、マイクロカプセル）、エリキシル剤、顆粒、シロップ、注射剤（筋肉内、静脈内、腹腔内）、顆粒、エマルジョン、懸濁液、溶液、分散液、経口又は非経口投与のための徐放性製剤用剤形を含むが、これに限られない適切な剤形で、それぞれ独立して、又はその一部又は全部が同時に投与されてもよい
【0116】
本願の薬物の組み合わせの成分はそれぞれ独立して、又はその一部又は全部が同時に薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含んでもよい。
【0117】
本願の薬物の組み合わせは他の治療剤を含んでもよい。一実施形態では、前記他の治療剤は本分野周知のがん治療剤であってもよく、肺がん治療剤であることが好ましい。
【0118】
本願のいくつかの特定の実施形態では、肺腫瘍に対する塩酸アンロチニブ、抗ＰＤ－１抗体の単独又は併用の効果を調べた。実験結果から、塩酸アンロチニブと抗ＰＤ－１抗体は明らかな相乗効果を有し、腫瘍細胞に形成されていた免疫耐性を解消できるということが判明した。
【図面の簡単な説明】
【0119】
【発明を実施するための形態】
【0120】
次にいくつかの実施例を用いて本願のさらなる説明を行う。ただし、本願のこれらの実施例は説明のためのもので、本願の範囲を限定するものではない。本願は、本明細書に記載されている特定の好ましい実施形態にも限定されない。当業者が理解したように、本願の技術的特徴に行う同等な置換や、対応する改善はなおも本願の保護範囲に含まれる。特に説明がない限り、次の実施例で使用される試薬は全て市販品であり、溶液の調製は本分野通常の技術を用いる。
【0121】
【表1-1】
【0122】
【表1-2】
【0123】
実施例１：塩酸アンロチニブの併用による晩期非小細胞肺がんの治療
本実施例は、塩酸アンロチニブの併用による晩期非小細胞肺がんの治療の研究結果を示す。主な対象集団はドライバー遺伝子陰性（即ち、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１変異陰性
）で、手術治療を実施できず且つ根治的な同時化学放射線療法を受けられないと組織学的に又は細胞学的に判断された局所晩期（ＩＩＩＢ）の転移性又は再発性（ＩＶ期）ＮＳＣＬＣ患者である。
本実施例は、塩酸アンロチニブの併用による晩期非小細胞肺がんの治療の研究結果を示す。主な対象集団はドライバー遺伝子陰性（即ち、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１変異陰性
）で、手術治療を実施できず且つ根治的な同時化学放射線療法を受けられないと組織学的に又は細胞学的に判断された局所晩期（ＩＩＩＢ）の転移性又は再発性（ＩＶ期）ＮＳＣＬＣ患者である。
【0124】
主要評価項目：安全性、ＯＲＲ。
【0125】
副次的評価項目：ＤＣＲ、ＰＦＳ、ＯＳ。
【0126】
無増悪生存期間（ＰＦＳ）：最初の投与から客観的に腫瘍進行と認められる又は死亡するまでの時間と定義する。
【0127】
全生存期間（ＯＳ）：最初の投与から何らかの原因で死亡するまでの時間と定義する。日数で数え、追跡不能の被験者は一般に最後の追跡を死亡時間として計算する。
【0128】
主要組み入れ基準：中国ＩＩＩＢ／ＩＶ期ＮＳＣＬＣ、系統的な治療を受けたことはない、分子型別が明確、年齢は１８～７５歳、ＰＳ評価０～１点、予想生存期間は３月以上、器官に十分な予備力あり、症状のある脳転移なし。
【0129】
主要除外基準：既に系統的な抗がん治療を受けていた、経口薬に影響がある複数の要因あり、症状のある脳転移、脊髄圧迫、がん性髄膜炎、又はスクリーニング段階でＣＴもしくはＭＲＩにより脳又は軟膜に疾患があると判明した患者、中心型空洞性扁平上皮がん又は出血傾向あり、重度及び／又は制御不能な疾患に罹患する患者。
【0130】
塩酸アンロチニブ：淡黄色の結晶性粉末、含有量９８．９％、バッチ番号１７３１６００７、２～８℃遮光保存。正大天晴薬業集団股フン（にんべんに分）有限公司が提供する。蒸留水で所定の濃度に希釈する。
【0131】
投与用量：
抗ＰＤ－１抗体：各治療期間（合計２１日）の初日（Ｄ１）にシンチリマブ注射剤２００ｍｇを静脈内注入で投与し、２１日に１回投与する。
抗ＰＤ－１抗体：各治療期間（合計２１日）の初日（Ｄ１）にシンチリマブ注射剤２００ｍｇを静脈内注入で投与し、２１日に１回投与する。
【0132】
塩酸アンロチニブカプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）：抗ＰＤ－１抗体注射液の注入開始後±５分内に空腹で塩酸アンロチニブカプセル１２ｍｇを服用し、２週連続して経口服用後に１週休薬し、即ち２１日を一治療期間とする。
【0133】
試験が開始する前に本試験の試験内容、電子症例報告書の写し、インフォームド・コンセント見本等を臨床試験実施機関及び各参加機関の倫理委員会に提出して審査を受け、臨床試験の実施に同意する倫理委員会の承認文書を取得した場合にのみ臨床試験を行う。臨床試験が開始する前に実施者は被験者全員に本試験の目的、リスク、メリットを説明し、被験者全員は試験前に事情を了解及び同意した上、インフォームド・コンセントに署名しなければならず、試験中に被験者の権利及び利益は十分に確保する。研究者は「ヒトを対象とする医学研究の倫理的原則（ヘルシンキ宣言（２０１３））」及び「医薬品の臨床試験の実施基準（２００３）」等関連法や規則の規定を厳守し、研究者としての職務を遂行する。
【0134】
２０１９年１月２５日現在、効果評価の要件を満たす患者は１１人である。研究に参加する当該１１人の患者の基本状況及び効果評価の結果を表２にまとめ、効果評価時間はそれぞれ第２期間（約４２日）、第４期間（約８４日）であり、効果評価の統計結果を表３に示す。
【0135】
【表2】
【0136】
アンロチニブと第一選択の併用による晩期非小細胞肺がんの治療である本研究のデータから、シンチリマブと併用する場合にＯＲＲは６３．６％、ＤＣＲは１００％（表３を参照）と優れた効果は判明し、ＰＦＳ及びＯＳに期待できる。また、アンロチニブと第一選択の併用では患者に高い忍容性がある（結果詳細は未記載）。
【0137】
【表3】
【0138】
実施例２：塩酸アンロチニブの併用による肝がん治療
１．薬物基本情報
塩酸アンロチニブ：淡黄色の結晶性粉末、含有量９８．９％、バッチ番号１７３１６００７、有効期限は２０１８年１２月前、２～８℃遮光保存。
１．薬物基本情報
塩酸アンロチニブ：淡黄色の結晶性粉末、含有量９８．９％、バッチ番号１７３１６００７、有効期限は２０１８年１２月前、２～８℃遮光保存。
【0139】
メシル酸レンバチニブ：略白色の結晶性粉末、含有量９８．７％、バッチ番号１９９１６００３、有効期限は２０１９年６月前、２～８℃遮光保存。
【0140】
アンチマウスＰＤ－１（略称ｍＰＤ－１）：無色透明の液体、純度＞９５％、濃度７．８３ｍｇ／ｍＬ、バッチ番号６６５４１８Ｆ１、２～８℃遮光保存。
【0141】
２．提供元
塩酸アンロチニブ、メシル酸レンバチニブは正大天晴薬業集団股フン有限公司が提供する。
塩酸アンロチニブ、メシル酸レンバチニブは正大天晴薬業集団股フン有限公司が提供する。
【0142】
ｍＰＤ－１はＢｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌから購入するＩｎＶｉｖｏＭＡｂ抗マウスＰＤ－１（ＣＤ２７９）である。
【0143】
３．調製手順
塩酸アンロチニブ、メシル酸レンバチニブは蒸留水で所定の濃度に希釈し、ｍＰＤ－１は生理食塩水で所定の濃度に希釈し、使用前に調製する。
塩酸アンロチニブ、メシル酸レンバチニブは蒸留水で所定の濃度に希釈し、ｍＰＤ－１は生理食塩水で所定の濃度に希釈し、使用前に調製する。
【0144】
４．細胞
１０－ｃｍシャーレでＨ２２細胞を培養する。ＲＰＭＩ １６４０培地に１０％胎児ウシ血清と、ペニシリン、ストレプトマイシンとを加え、３７℃で５％ＣＯ２を含むインキュベータにおいて培養する。週に２回継代し、指数関数的に成長すると、細胞を収集し、カウントし、接種する。
１０－ｃｍシャーレでＨ２２細胞を培養する。ＲＰＭＩ １６４０培地に１０％胎児ウシ血清と、ペニシリン、ストレプトマイシンとを加え、３７℃で５％ＣＯ２を含むインキュベータにおいて培養する。週に２回継代し、指数関数的に成長すると、細胞を収集し、カウントし、接種する。
【0145】
５．実験動物
６～７週齢の雌性のＫＭマウスを使用し、上海傑思捷実験動物有限公司から購入する。承認番号はＳＣＸＫ（上海）２０１３－０００６であり、動物合格証明書番号はＮｏ．３１１６２０４０００１３７９０である。飼育基準はＳＰＦである。
６～７週齢の雌性のＫＭマウスを使用し、上海傑思捷実験動物有限公司から購入する。承認番号はＳＣＸＫ（上海）２０１３－０００６であり、動物合格証明書番号はＮｏ．３１１６２０４０００１３７９０である。飼育基準はＳＰＦである。
【0146】
本研究では実験動物の使用及びその他関連事項の実行は「国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）」の規定に準拠する。毎日に動物の健康状態と死亡状況を記録し、定期検査は動物の日常的な行動、体重変化、様態やバイタルサイン等に対する被験物質又は薬物の影響の観察を含む。
【0147】
６．実験指標
実験指標は腫瘍増殖に対する薬物の影響であり、具体的にはＴ／Ｃ（％）又は腫瘍増殖抑制率ＴＧＩ（％）である。
実験指標は腫瘍増殖に対する薬物の影響であり、具体的にはＴ／Ｃ（％）又は腫瘍増殖抑制率ＴＧＩ（％）である。
【0148】
週に２回、ノギスで腫瘍の直径を測定し、下式で腫瘍体積（Ｖ）を計算する。
Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２
ここで、ａは長さであり、ｂは幅である。
Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２
ここで、ａは長さであり、ｂは幅である。
【0149】
Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ－Ｔ０）／（Ｃ－Ｃ０）×１００
ここで、Ｔは実験群動物における実験終了時の腫瘍体積であり、Ｃは対照群動物における同腫瘍体積である。Ｔ０は実験群動物における実験開始時の腫瘍体積であり、Ｃ０は対照群動物における同腫瘍体積である。
ここで、Ｔは実験群動物における実験終了時の腫瘍体積であり、Ｃは対照群動物における同腫瘍体積である。Ｔ０は実験群動物における実験開始時の腫瘍体積であり、Ｃ０は対照群動物における同腫瘍体積である。
【0150】
腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）（％）＝１００－Ｔ／Ｃ（％）
【0151】
腫瘍が寛解する場合には、
腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）（％）＝１００－（Ｔ－Ｔ０）／Ｔ０×１００
腫瘍が初期体積より縮小したこと、即ちＴ＜Ｔ０又はＣ＜Ｃ０であることを、部分寛解（ＰＲ）と定義し、腫瘍が完全に消失することを、完全寛解（ＣＲ）と定義する。
腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）（％）＝１００－（Ｔ－Ｔ０）／Ｔ０×１００
腫瘍が初期体積より縮小したこと、即ちＴ＜Ｔ０又はＣ＜Ｃ０であることを、部分寛解（ＰＲ）と定義し、腫瘍が完全に消失することを、完全寛解（ＣＲ）と定義する。
【0152】
７．実験実施
各マウスにＨ２２細胞を皮下接種し、腫瘍が１００～２００ｍｍ３になると、マウスをランダムに群分けして投与する。胃内（ｉ．ｇ．）又は腹腔内注射（ＩＰ）投与である。溶媒群は同じ体積の蒸留水を胃内投与し、投与体積は０．１ｍＬ／１０ｇ体重である。投与用量及び投与計画の詳細を表４に示す。
各マウスにＨ２２細胞を皮下接種し、腫瘍が１００～２００ｍｍ３になると、マウスをランダムに群分けして投与する。胃内（ｉ．ｇ．）又は腹腔内注射（ＩＰ）投与である。溶媒群は同じ体積の蒸留水を胃内投与し、投与体積は０．１ｍＬ／１０ｇ体重である。投与用量及び投与計画の詳細を表４に示す。
【0153】
【表4】
【0154】
実験終了後、又は動物で腫瘍体積が安楽死実施基準１５００ｍｍ３になると、二酸化炭素吸入で動物を殺した後、解剖で腫瘍組織を採取し、秤量して写真を撮影する。
【0155】
８．実験結果
塩酸アンロチニブ（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×１７）はマウスにおける肝がんＨ２２皮下移植腫瘍の増殖を抑制でき、腫瘍増殖抑制率は６１．７％である。メシル酸レンバチニブ（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×１７）のＨ２２皮下移植腫瘍に対する腫瘍増殖抑制率は７９％である。ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週に２回、合計５回）のＨ２２に対する腫瘍増殖抑制率は２９．３％であり、２／１０の腫瘍が完全寛解している。塩酸アンロチニブとｍＰＤ－１の併用で腫瘍増殖抑制率は７９．５％に上げられ、１／１０の腫瘍が部分寛解し、１／１０の腫瘍が完全寛解している。メシル酸レンバチニブとｍＰＤ－１の併用はＨ２２に対する腫瘍増殖抑制率は６３．４％であり、１／１０の腫瘍が部分寛解している。塩酸アンロチニブとｍＰＤ－１の併用に担がんマウスは忍容性が高く、明らかな体重軽減等症状はない。塩酸アンロチニブとｍＰＤ－１の併用は塩酸アンロチニブ又はｍＰＤ－１単独より肝がんＨ２２皮下移植腫瘍に対する効果が優れている。結果は表５を参照する。
塩酸アンロチニブ（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×１７）はマウスにおける肝がんＨ２２皮下移植腫瘍の増殖を抑制でき、腫瘍増殖抑制率は６１．７％である。メシル酸レンバチニブ（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ×１７）のＨ２２皮下移植腫瘍に対する腫瘍増殖抑制率は７９％である。ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、週に２回、合計５回）のＨ２２に対する腫瘍増殖抑制率は２９．３％であり、２／１０の腫瘍が完全寛解している。塩酸アンロチニブとｍＰＤ－１の併用で腫瘍増殖抑制率は７９．５％に上げられ、１／１０の腫瘍が部分寛解し、１／１０の腫瘍が完全寛解している。メシル酸レンバチニブとｍＰＤ－１の併用はＨ２２に対する腫瘍増殖抑制率は６３．４％であり、１／１０の腫瘍が部分寛解している。塩酸アンロチニブとｍＰＤ－１の併用に担がんマウスは忍容性が高く、明らかな体重軽減等症状はない。塩酸アンロチニブとｍＰＤ－１の併用は塩酸アンロチニブ又はｍＰＤ－１単独より肝がんＨ２２皮下移植腫瘍に対する効果が優れている。結果は表５を参照する。
【0156】
【表5】
【0157】
各投与群のマウスの腫瘍増殖状況を分析し、以下の結果が得られる。
【0158】
図１に示すように、投与後Ｄ０～Ｄ１７に、各投与群のマウスの平均腫瘍体積は投与日数の増加に伴って増え、各群の増加率は異なる。溶媒対照群のマウスは平均腫瘍体積の増加が最も早く、Ｄ１７に体積が最も大きく、他の群のＤ１７の平均腫瘍体積の比較結果は次のとおりでる。ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ）＞塩酸アンロチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）＞メシル酸レンバチニブ（５ｍｇ／ｋｇ）＋ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ）＞塩酸アンロチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）＋ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ）＞メシル酸レンバチニブ（５ｍｇ／ｋｇ）。
【0159】
図２に示すように、投与後Ｄ０～Ｄ１７に、各群のマウス個体の腫瘍増殖状況はほぼ図１に一致しており、溶媒対照群は早く増殖しており、塩酸アンロチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）＋ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ）は増殖が最も遅い。
【0160】
図３に示すように、試験終了時（Ｄ１７）に各用量群のマウス個体の腫瘍体積及び腫瘍重量の比較結果は次のとおりである。溶媒対照群＞ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ）＞メシル酸レンバチニブ（５ｍｇ／ｋｇ）＋ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ）＞塩酸アンロチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）＞メシル酸レンバチニブ（５ｍｇ／ｋｇ）＞塩酸アンロチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）＋ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ）。
【0161】
図４に示すように、投与後Ｄ０～Ｄ１７に、溶媒対照群及びｍＰＤ－１群のマウスは体重が安定的に増え、メシル酸レンバチニブ（５ｍｇ／ｋｇ）＋ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ）群、塩酸アンロチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）群、メシル酸レンバチニブ（５ｍｇ／ｋｇ）群、塩酸アンロチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）＋ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ）群で明らかな体重軽減等症状はない。
【0162】
【0163】
メシル酸レンバチニブ（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．、ＱＤ１７）はマウスにおける肝がんＨ２２皮下移植腫瘍の増殖を顕著に抑制し、塩酸アンロチニブ（１ｍｇ／ｋｇ）＋ｍＰＤ－１（１ｍｇ／ｋｇ）はほぼ同等な腫瘍抑制効果が得られ、メシル酸レンバチニブよりも腫瘍増殖の抑制効果が優れており、しかも用量は大幅に低減しているため、薬物の副作用関連のリスク低減には役立つ。ｍＰＤ－１はＨ２２にある程度の効果があり、塩酸アンロチニブとの併用はＨ２２腫瘍の増殖抑制率が顕著に上昇し、担がんマウスは併用投与に良好な忍容性を示す。
【0164】
実施例３：抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の調製
ＰＤ－１ハイブリドーマ細胞株の作成
１．分子生物学的手法で所定のアミノ酸配列を有するＰＤ－１融合タンパク質を調製し、前記方法で調製したＰＤ－１融合タンパク質を抗原とし、フロイントアジュバントで乳化することでＢＡＬＢ／Ｃマウスに免疫を付与する。マウスに免疫応答が現れるとその脾細胞とマウス骨髄腫細胞の細胞融合を行ってハイブリドーマ細胞を得る。９６ウェルプレートで前記ハイブリドーマ細胞を培養する。
ＰＤ－１ハイブリドーマ細胞株の作成
１．分子生物学的手法で所定のアミノ酸配列を有するＰＤ－１融合タンパク質を調製し、前記方法で調製したＰＤ－１融合タンパク質を抗原とし、フロイントアジュバントで乳化することでＢＡＬＢ／Ｃマウスに免疫を付与する。マウスに免疫応答が現れるとその脾細胞とマウス骨髄腫細胞の細胞融合を行ってハイブリドーマ細胞を得る。９６ウェルプレートで前記ハイブリドーマ細胞を培養する。
【0165】
２．各ハイブリドーマ細胞株の細胞が分泌した抗体について、ＰＤ－１－ｈＦｃを抗原としてＥＬＩＳＡ用マイクロプレートをコーティングし、ＢＳＡ１％含有ＰＢＳバッファーでＥＬＩＳＡ用マイクロプレートをブロックする。コーティングされたＥＬＩＳＡ用マイクロプレートは間接ＥＬＩＳＡ法で、ＰＤ－１と特異的に結合する新規抗体を分泌するハイブリドーマ細胞をスクリーニングするために用いられる。
【0166】
３．競合ＥＬＩＳＡ法で、間接ＥＬＩＳＡ法でスクリーニングされたハイブリドーマ細胞からＰＤ－Ｌ１と競合的にＰＤ－１と結合するモノクローナル抗体を分泌できるハイブリドーマ細胞をスクリーニングする。
【0167】
４．スクリーニングされた細胞株のサブクローニングを行って、ＰＤ－Ｌ１と競合的にＰＤ－１抗体と特異的に結合するモノクローナルを分泌する安定細胞株をスクリーニングする。手順は次のとおりである。サブクローニングしたい細胞に対して生細胞をカウントし、生細胞の数量に応じて胎児ウシ血清１５％含有ＩＭＤＭ培地で希釈した後、９６ウェル細胞培養プレートに接種して培養し、理論的な接種細胞密度は１セル／ウェルである。細胞がモノクローナル細胞クラスターに成長するとＥＬＩＳＡ法でスクリーニングし、サブクローニングとスクリーニングを複数回繰り返した後、安定モノクローナル細胞株を得る。
【0168】
５．安定細胞株を得ると、１０％低ＩｇＧ胎児ウシ血清で安定細胞株を培養し、７～１０日培養した後、細胞培養上清を収集し、抗体精製を行って所望の抗ＰＤ－１抗体を得る。
【0169】
ヒト化抗体の設計
ヒト化抗体を構築するために、マウス抗体の可変領域のアミノ酸配列とヒト可変領域の遺伝子配列を比較する。選択的な変異によりマウスアミノ酸配列の一部をヒトアミノ酸配列に導入することで、様々なヒト化抗体を得る。
ヒト化抗体を構築するために、マウス抗体の可変領域のアミノ酸配列とヒト可変領域の遺伝子配列を比較する。選択的な変異によりマウスアミノ酸配列の一部をヒトアミノ酸配列に導入することで、様々なヒト化抗体を得る。
【0170】
ヒト化抗体１の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＳＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＮＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＱＬＮＹＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＫＴＴＰＰＳＶＹＲＳＳＫＧＮＳＳＴＬＡＡＶＴＳ（配列番号１）
ヒト化抗体１の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＴＳＳＮＱＧＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＳＬＮＩＨＰＭＥＥＤＤＴＡＭＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号４）
ヒト化抗体２の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＮＬＹＬＱＭＳＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＬＮＹＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２）
ヒト化抗体２の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＴＳＳＮＱＧＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＮＰＭＥＡＤＤＴＡＭＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５）
ヒト化抗体３の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＤＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＬＮＹＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３）
ヒト化抗体３の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＴＳＳＮＫＤＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＰＭＥＡＥＤＴＡＶＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号６）
ヒト化抗体４の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＡＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＬＹＹＣＡＮＲＹＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７）
ヒト化抗体４の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＫＭＴＱＳＰＳＳＭＹＡＳＬＧＥＲＶＴＦＴＣＫＡＳＱＤＩＮＴＹＬＳＷＦＱＱＫＰＧＫＳＰＫＴＬＩＹＲＡＮＲＬＶＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＱＤＹＳＬＴＩＳＳＬＥＹＥＤＭＧＩＹＹＣＬＱＹＤＥＦＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬ（配列番号９）
ヒト化抗体５の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＡＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＤＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＮＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＮＲＹＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８）
ヒト化抗体５の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＦＴＣＲＡＳＱＤＩＮＴＹＬＳＷＦＱＱＫＰＧＫＳＰＫＴＬＩＹＲＡＮＲＬＶＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＱＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＭＡＴＹＹＣＬＱＹＤＥＦＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号１０）
ヒト化抗体６の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＧＬＤＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＮＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＱＫＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１）
ヒト化抗体６の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＫＧＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＭＥＥＮＤＴＡＭＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１４）
ヒト化抗体７の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＤＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＮＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＱＫＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）
ヒト化抗体７の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＫＧＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＮＰＭＥＥＮＤＴＡＭＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１５）
ヒト化抗体８の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＤＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＫＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１３）
ヒト化抗体８の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＫＡＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＮＰＭＥＡＮＤＴＡＶＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１６）
ヒト化抗体８Ａの重鎖配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＤＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＮＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＱＫＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１７）
ヒト化抗体８Ａの軽鎖配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＫＧＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＮＰＭＥＥＮＤＴＡＭＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８）
ヒト化抗体９の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３１）
ヒト化抗体９の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３４）
ヒト化抗体９の重鎖配列は次のとおりである。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
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ヒト化抗体９の軽鎖配列は次のとおりである。
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４０）
ヒト化抗体１０の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）
ヒト化抗体１０の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３５）
ヒト化抗体１０の重鎖配列は次のとおりである。
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３８）
ヒト化抗体１０の軽鎖配列は次のとおりである。
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４１）
ヒト化抗体１１の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＶＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＦＧＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＧＧＲＤＴＹＦＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＧＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＷＧＮＩＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）
ヒト化抗体１１の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＳＩＴＩＴＣＲＡＳＬＳＩＮＴＦＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＮＬＬＩＹＡＡＳＳＬＨＧＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＲＴＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＳＮＴＰＦＴＦＧＰＧＴＶＶＤＦＲ（配列番号３６）
ヒト化抗体１１の重鎖配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＶＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＦＧＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＧＧＲＤＴＹＦＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＧＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＷＧＮＩＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３９）
ヒト化抗体１１の軽鎖配列は次のとおりである。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＳＩＴＩＴＣＲＡＳＬＳＩＮＴＦＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＮＬＬＩＹＡＡＳＳＬＨＧＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＲＴＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＳＮＴＰＦＴＦＧＰＧＴＶＶＤＦＲＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４２）
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ヒト化抗体１の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＴＳＳＮＱＧＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＳＬＮＩＨＰＭＥＥＤＤＴＡＭＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号４）
ヒト化抗体２の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＮＬＹＬＱＭＳＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＬＮＹＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２）
ヒト化抗体２の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＴＳＳＮＱＧＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＮＰＭＥＡＤＤＴＡＭＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５）
ヒト化抗体３の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＤＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＬＮＹＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３）
ヒト化抗体３の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＴＳＳＮＫＤＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＰＭＥＡＥＤＴＡＶＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号６）
ヒト化抗体４の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＡＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＬＹＹＣＡＮＲＹＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７）
ヒト化抗体４の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＫＭＴＱＳＰＳＳＭＹＡＳＬＧＥＲＶＴＦＴＣＫＡＳＱＤＩＮＴＹＬＳＷＦＱＱＫＰＧＫＳＰＫＴＬＩＹＲＡＮＲＬＶＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＱＤＹＳＬＴＩＳＳＬＥＹＥＤＭＧＩＹＹＣＬＱＹＤＥＦＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬ（配列番号９）
ヒト化抗体５の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＡＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＤＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＮＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＮＲＹＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８）
ヒト化抗体５の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＦＴＣＲＡＳＱＤＩＮＴＹＬＳＷＦＱＱＫＰＧＫＳＰＫＴＬＩＹＲＡＮＲＬＶＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＱＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＭＡＴＹＹＣＬＱＹＤＥＦＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号１０）
ヒト化抗体６の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＧＬＤＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＮＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＱＫＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１）
ヒト化抗体６の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＫＧＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＭＥＥＮＤＴＡＭＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１４）
ヒト化抗体７の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＤＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＮＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＱＫＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２）
ヒト化抗体７の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＫＧＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＮＰＭＥＥＮＤＴＡＭＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１５）
ヒト化抗体８の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＤＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＫＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１３）
ヒト化抗体８の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＫＡＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＮＰＭＥＡＮＤＴＡＶＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号１６）
ヒト化抗体８Ａの重鎖配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＤＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＮＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＱＫＧＥＡＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１７）
ヒト化抗体８Ａの軽鎖配列は次のとおりである。
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＫＧＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＮＰＭＥＥＮＤＴＡＭＹＦＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８）
ヒト化抗体９の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３１）
ヒト化抗体９の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３４）
ヒト化抗体９の重鎖配列は次のとおりである。
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３７）
ヒト化抗体９の軽鎖配列は次のとおりである。
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４０）
ヒト化抗体１０の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３２）
ヒト化抗体１０の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３５）
ヒト化抗体１０の重鎖配列は次のとおりである。
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３８）
ヒト化抗体１０の軽鎖配列は次のとおりである。
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４１）
ヒト化抗体１１の重鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＶＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＦＧＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＧＧＲＤＴＹＦＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＧＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＷＧＮＩＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）
ヒト化抗体１１の軽鎖可変領域配列は次のとおりである。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＳＩＴＩＴＣＲＡＳＬＳＩＮＴＦＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＮＬＬＩＹＡＡＳＳＬＨＧＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＲＴＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＳＮＴＰＦＴＦＧＰＧＴＶＶＤＦＲ（配列番号３６）
ヒト化抗体１１の重鎖配列は次のとおりである。
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＶＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＦＧＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＧＧＲＤＴＹＦＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＧＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＷＧＮＩＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号３９）
ヒト化抗体１１の軽鎖配列は次のとおりである。
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＳＩＴＩＴＣＲＡＳＬＳＩＮＴＦＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＮＬＬＩＹＡＡＳＳＬＨＧＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＲＴＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＳＮＴＰＦＴＦＧＰＧＴＶＶＤＦＲＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４２）
【0171】
人工遺伝子合成により上記のヒト化抗体をコードする核酸配列を得、発現担体に導入する。発現担体からＤＮＡを抽出して、哺乳類２９３細胞をトランスフェクトする。トランスフェクション後、哺乳類細胞で抗体が発現され、細胞外に分泌される。抗体アフィニティークロマトグラフィーによって発現抗体を精製することにより、ヒト化抗体タンパク質を得る。前記操作はいずれも本分野で周知の通常操作である。
【0172】
実施例４：１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１と塩酸アンロチニブの組み合わせによる切除不能な肝細胞がんの第一選択治療に関する臨床試験
本研究は１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１と塩酸アンロチニブの組み合わせによる切除不能な肝細胞がんの第一選択治療に関する多施設オープンラベル第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験の初期結果を開示する。
本研究は１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１と塩酸アンロチニブの組み合わせによる切除不能な肝細胞がんの第一選択治療に関する多施設オープンラベル第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験の初期結果を開示する。
【0173】
本研究は多施設オープンラベル第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験であり、目的は１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１とアンロチニブの組み合わせによる切除不能な肝細胞がんの第一選択治療の有効性、即ち安全性を評価することである。
【0174】
主要評価項目：ＲＥＣＩＳＩＴ ｖ１．１に基づく客観的奏効率（ＯＲＲ）。
【0175】
副次的評価項目：（１）ＲＥＣＩＳＩＴ ｖ１．１に基づく疾患制御率（ＤＣＲ）、寛解持続期間（ＤＯＲ）、寛解までの期間（ＴＴＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、疾患進行期間（ＴＰＰ）。（２）全生存期間（ＯＳ）。（３）安全評価：ＡＥ発生率及び重症度、臨床的意義のある異常な実験室検査結果。
【0176】
無増悪生存期間（ＰＦＳ）：最初の投与から客観的に腫瘍進行と認められる又は死亡するまでの時間と定義する。
【0177】
全生存期間（ＯＳ）：最初の投与から何らかの原因で死亡するまでの時間と定義する。日数で数え、追跡不能の被験者は一般に最後の追跡を死亡時間として計算する。
【0178】
寛解持続期間（ＤＯＲ）：１回目のＣＲ又はＰＲ評価から１回目のＰＤ評価又は死亡までの時間と定義する。
【0179】
寛解までの期間（ＴＴＲ）：被験者に対する初回の投与から１回目のＣＲ又はＰＲ評価までの時間。
【0180】
被験薬物：
１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１注射液、１００ｍｇ／１０ｍＬ溶液、康方天成（広東）制薬有限公司提供、２～８℃遮光保存。
１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１注射液、１００ｍｇ／１０ｍＬ溶液、康方天成（広東）制薬有限公司提供、２～８℃遮光保存。
【0181】
塩酸アンロチニブカプセル（福可維）、８ｍｇ／粒、正大天晴薬業集団股フン有限公司提供、密封遮光。
【0182】
投与：
投与計画及び用量：
１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１とアンロチニブを併用する。１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１は２００ｍｇのＱ３Ｗ静脈注射である。アンロチニブは１日１回で８ｍｇを投与し、投与１４日と休薬７日の２１日を一期間とする。
投与計画及び用量：
１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１とアンロチニブを併用する。１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１は２００ｍｇのＱ３Ｗ静脈注射である。アンロチニブは１日１回で８ｍｇを投与し、投与１４日と休薬７日の２１日を一期間とする。
【0183】
早期研究結果：
治療効果：
２０１９年７月１５日現在、合計で１３人の被験者は少なくとも１回の腫瘍評価を受けており、平均治療期間は３回である。前記患者で３例は部分寛解（ＰＲ）であり、客観的奏効率（ＯＲＲ）は２３．１％（３／１３）であり、疾患制御率（ＤＣＲ）は６９．２％（９／１３）である（図６、図７を参照）。
治療効果：
２０１９年７月１５日現在、合計で１３人の被験者は少なくとも１回の腫瘍評価を受けており、平均治療期間は３回である。前記患者で３例は部分寛解（ＰＲ）であり、客観的奏効率（ＯＲＲ）は２３．１％（３／１３）であり、疾患制御率（ＤＣＲ）は６９．２％（９／１３）である（図６、図７を参照）。
【0184】
有害事象：
２０１９年６月２７日現在、試験治療下で発現した有害事象（ＴＲＡＥ）の発生率は７５％であり、３級以上ＴＲＡＥは１２．５％である。１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１と塩酸アンロチニブの組み合わせによる切除不能な肝細胞がんの第一選択治療はアンロチニブ単独治療（データ未記載）又は１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１単独治療（データ未記載）よりも有害事象発生率（表６を参照）が顕著に低下していることは結果から示される。
２０１９年６月２７日現在、試験治療下で発現した有害事象（ＴＲＡＥ）の発生率は７５％であり、３級以上ＴＲＡＥは１２．５％である。１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１と塩酸アンロチニブの組み合わせによる切除不能な肝細胞がんの第一選択治療はアンロチニブ単独治療（データ未記載）又は１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１単独治療（データ未記載）よりも有害事象発生率（表６を参照）が顕著に低下していることは結果から示される。
【0185】
【表6】
【0186】
本願に記載の例示的な実施形態は下記番号の事項に要約することができる。
事項１．
ａ）ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤と、
ｂ）式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩であるチロシンキナーゼ阻害剤とを含む薬物の組み合わせ。
事項１．
ａ）ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤と、
ｂ）式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩であるチロシンキナーゼ阻害剤とを含む薬物の組み合わせ。
【化3】
【0187】
事項２．式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンの塩酸塩であり、二塩酸塩であることが好ましい事項１に記載の薬物の組み合わせ。
【0188】
事項３．前記ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤は抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又はその抗原結合フラグメントである事項１又は２に記載の薬物の組み合わせ。
【0189】
事項４．前記抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である事項３に記載の薬物の組み合わせ。
【0190】
事項５．前記抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ、ペンブロリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１、ゲノリムズマブ、リズマブ、ＨＬＸ－１０、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＣＳ１００３、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＧＬＳ－０１０のいずれか１種又は２種以上から選ばれてもよい事項３又は４に記載の薬物の組み合わせ。
【0191】
事項６．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－３３３、ＪＳ００３、ＳＴＩ－Ａ１０１４（ＺＫＡＢ００１１）、ＫＮ０３５、ＭＳＢ２３１１、ＨＬＸ－２０、ＣＳ－１００１のいずれか１種又は２種以上から選ばれてもよい事項３又は４に記載の薬物の組み合わせ。
【0192】
事項７．前記抗ＰＤ－１抗体は、
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号９、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む事項３又は４に記載の薬物の組み合わせ。
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号９、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む事項３又は４に記載の薬物の組み合わせ。
【0193】
事項８．前記抗ＰＤ－１抗体は、
ａ．配列番号１に示す重鎖可変領域と、配列番号４に示す軽鎖可変領域と、
ｂ．配列番号２に示す重鎖可変領域と、配列番号５に示す軽鎖可変領域と、
ｃ．配列番号３に示す重鎖可変領域と、配列番号６に示す軽鎖可変領域と、
ｄ．配列番号７に示す重鎖可変領域と、配列番号９に示す軽鎖可変領域と、
ｅ．配列番号８に示す重鎖可変領域と、配列番号１０に示す軽鎖可変領域と、
ｆ．配列番号１１に示す重鎖可変領域と、配列番号１４に示す軽鎖可変領域と、
ｇ．配列番号１２に示す重鎖可変領域と、配列番号１５に示す軽鎖可変領域と、
ｈ．配列番号１３に示す重鎖可変領域と、配列番号１６に示す軽鎖可変領域と、
ｉ．配列番号１７に示す重鎖と、配列番号１８に示す軽鎖と、
ｊ．配列番号３１に示す重鎖可変領域と、配列番号３４に示す軽鎖可変領域と、
ｋ．配列番号３２に示す重鎖可変領域と、配列番号３５に示す軽鎖可変領域と、
ｌ．配列番号３３に示す重鎖可変領域と、配列番号３６に示す軽鎖可変領域と、
ｍ．配列番号３７に示す重鎖と、配列番号４０に示す軽鎖と、
ｎ．配列番号３８に示す重鎖と、配列番号４１に示す軽鎖と、又は
ｏ．配列番号３９に示す重鎖と、配列番号４２に示す軽鎖とを含む事項７に記載の薬物の組み合わせ。
ａ．配列番号１に示す重鎖可変領域と、配列番号４に示す軽鎖可変領域と、
ｂ．配列番号２に示す重鎖可変領域と、配列番号５に示す軽鎖可変領域と、
ｃ．配列番号３に示す重鎖可変領域と、配列番号６に示す軽鎖可変領域と、
ｄ．配列番号７に示す重鎖可変領域と、配列番号９に示す軽鎖可変領域と、
ｅ．配列番号８に示す重鎖可変領域と、配列番号１０に示す軽鎖可変領域と、
ｆ．配列番号１１に示す重鎖可変領域と、配列番号１４に示す軽鎖可変領域と、
ｇ．配列番号１２に示す重鎖可変領域と、配列番号１５に示す軽鎖可変領域と、
ｈ．配列番号１３に示す重鎖可変領域と、配列番号１６に示す軽鎖可変領域と、
ｉ．配列番号１７に示す重鎖と、配列番号１８に示す軽鎖と、
ｊ．配列番号３１に示す重鎖可変領域と、配列番号３４に示す軽鎖可変領域と、
ｋ．配列番号３２に示す重鎖可変領域と、配列番号３５に示す軽鎖可変領域と、
ｌ．配列番号３３に示す重鎖可変領域と、配列番号３６に示す軽鎖可変領域と、
ｍ．配列番号３７に示す重鎖と、配列番号４０に示す軽鎖と、
ｎ．配列番号３８に示す重鎖と、配列番号４１に示す軽鎖と、又は
ｏ．配列番号３９に示す重鎖と、配列番号４２に示す軽鎖とを含む事項７に記載の薬物の組み合わせ。
【0194】
事項９．固定の組み合わせである事項１～８のいずれか１項に記載の薬物の組み合わせ。
【0195】
事項１０．前記固定の組み合わせは固体医薬組成物又は液体医薬組成物として提供される事項９に記載の薬物の組み合わせ。
【0196】
事項１１．非固定の組み合わせである事項１～８のいずれか１項に記載の薬物の組み合わせ。
【0197】
事項１２．前記非固定の組み合わせで抗ＰＤ－１抗体、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩はそれぞれ医薬組成物として提供される事項１１に記載の薬物の組み合わせ。
【0198】
事項１３．式Ｉの化合物又はその塩酸塩と、シンチリマブもしくはその抗原結合フラグメント、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１もしくはその抗原結合フラグメントとを含む事項１～１２のいずれか１項に記載の薬物の組み合わせ。
【0199】
事項１４．肝悪性腫瘍を治療又は予防するための事項１～１３のいずれか１項に記載の薬物の組み合わせの用途。
【0200】
事項１５．前記薬物の組み合わせは原発性肝腫瘍又は続発性肝腫瘍を治療するため用いられる事項１４に記載の用途。
【0201】
事項１６．前記肝悪性腫瘍は肝細胞がんである事項１４に記載の用途。
【0202】
事項１７．前記肝悪性腫瘍は転移性肝がんである事項１４に記載の用途。
【0203】
事項１８．前記転移性肝がんは肺がん、胃がん、直腸がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん又は乳がんから転移している転移性がんである事項１７に記載の用途。
【0204】
事項１９．がんを予防又は治療するための、ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤と式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の組み合わせの用途。
【0205】
事項２０．がん又は腫瘍を予防又は治療するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と、ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤とを含む薬物の組み合わせ。
【0206】
事項２１．前記ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤はヒトＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１と特異的に結合し且つヒトＰＤ－Ｌ１とヒトＰＤ－１の結合を遮断する抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである事項１９又は２０に記載の用途。
【0207】
事項２２．前記がん又は腫瘍は肝腫瘍（例えば、肝細胞がん等肝悪性腫瘍）又は肺腫瘍（例えば、非小細胞肺がん等肺がん）から選ばれる事項１９～２１のいずれか１項に記載の用途。
【0208】
事項２３．
ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤と、
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩であるチロシンキナーゼ阻害剤とを含む治療有効量の薬物の組み合わせを対象に投与することを含む対象におけるがんの治療方法。
ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤と、
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩であるチロシンキナーゼ阻害剤とを含む治療有効量の薬物の組み合わせを対象に投与することを含む対象におけるがんの治療方法。
【0209】
事項２４．前記ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤は抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又はその抗原結合フラグメントである事項２３に記載の方法。
【0210】
事項２５．前記抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ、ペンブロリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、１４Ｃ１２Ｈ１Ｌ１、ゲノリムズマブ、リズマブ、ＨＬＸ－１０、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０３、ＡＫ１０４、ＣＳ１００３、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＧＬＳ－０１０のいずれか１種又は２種以上から選ばれてもよい事項２４に記載の方法。
【0211】
事項２６．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－３３３、ＪＳ００３、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＫＮ０３５、ＭＳＢ２３１１、ＨＬＸ－２０、ＣＳ－１００１のいずれか１種又は２種以上から選ばれてもよい事項２４に記載の方法。
【0212】
事項２７．前記抗ＰＤ－１抗体は、
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号９、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む事項２４に記載の方法。
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号９、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６から選ばれるアミノ酸配列又はこれに対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む事項２４に記載の方法。
【0213】
事項２８．約週に１回（ｑ１ｗ）、約２週に１回（ｑ２ｗ）、約３週に１回（ｑ３ｗ）、又は約４週に１回（ｑ４ｗ）の頻度でＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤を投与する事項２３～２７のいずれか１項に記載の方法。
【0214】
事項２９．客観的な応答、好ましくは完全な応答又は部分的な応答が現れる事項２３～２８のいずれか１項に記載の方法。
【0215】
事項３０．前記対象は系統的化学療法を受けたことはない事項２３～２９のいずれか１項に記載の方法。
【0216】
事項３１．前記対象は系統的化学療法を受けたことはなく、手術治療、放射線療法、誘導化学療法及び／又は補助化学療法の１種以上を受けたことがあり、又は対象は同時化学療法を受ける事項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。
【0217】
事項３２．前記対象は既に系統的化学療法を受けている事項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。
【0218】
事項３３．前記がんはドライバー遺伝子陰性である事項２３～３２のいずれか１項に記載の方法。
【0219】
事項３４．前記ドライバー遺伝子陰性は対象のＥＧＦＲ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１遺伝子の１種、２種又は３種は変異陰性であることを含む事項３３に記載の方法。
【0220】
事項３５．前記対象のＥＧＦＲ、ＡＬＫ及びＲＯＳ１遺伝子はいずれも野生型遺伝子であり又はいずれも変異陰性である事項２６～３２のいずれか１項に記載の方法。
【0221】
事項３６．前記がんは肺がんである事項２６～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0222】
事項３７．前記がんは再発性及び／又は転移性肺がんである事項２３～３６のいずれか１項に記載の方法。
【0223】
事項３８．前記がんは晩期肺がんである事項２３～３７のいずれか１項に記載の方法。
【0224】
事項３９．前記がんは小細胞又は非小細胞肺がんである事項２３～３８のいずれか１項に記載の方法。
【0225】
事項４０．前記がん治療は再発性又は転移性非小細胞肺がんの第一選択治療である事項２３～３９のいずれか１項に記載の方法。
【0226】
事項４１．前記非小細胞肺がんは肺腺がん、肺扁平上皮がん又は肺大細胞がんである事項３９又は４０に記載の方法。
【0227】
事項４２．前記がんは原発性肝腫瘍又は続発性肝腫瘍である事項２６～３５のいずれか１項に記載の方法。
【0228】
事項４３．前記肝悪性腫瘍は肝細胞がんである事項４１に記載の方法。
【0229】
事項４４．前記肝悪性腫瘍は転移性肝がんである事項４１に記載の方法。
【0230】
事項４５．前記転移性肝がんは肺がん、胃がん、直腸がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん又は乳がんから転移している転移性がんである事項４４に記載の方法。
【0231】
事項４６．がん又は腫瘍を予防又は治療するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容さ
れるその塩であるチロシンキナーゼ阻害剤と、ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤とを含む薬物の組み合わせ。
れるその塩であるチロシンキナーゼ阻害剤と、ＰＤ－１及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤とを含む薬物の組み合わせ。
【0232】
事項４７．前記ＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤はそれぞれ医薬組成物として提供され、同時に投与され、連続して投与されてもよいし又は間隔投与されてもよい事項２３～４６のいずれか１項に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0233】
事項４８．前記式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩は投与２週（１４日）と休薬１週（７日）の治療期間で投与する事項２３～４７のいずれか１項に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0234】
事項４９．前記各治療期間に投与する薬物の組み合わせは約８４～１６８ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項４８に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0235】
事項５０．前記薬物の組み合わせは約８４ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６８ｍｇ、又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項４８又は４９に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0236】
事項５１．前記薬物の組み合わせは約１１２ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項５０に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0237】
事項５２．前記薬物の組み合わせは約１４０ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項５０に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0238】
事項５３．前記薬物の組み合わせは約１６８ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項５０に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0239】
事項５４．毎日に約８ｍｇ、約１０ｍｇ又は約１２ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与し、投与２週後、１週休薬する事項５０に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0240】
事項５５．約２週に１回（ｑ２ｗ）又は約３週に１回（ｑ３ｗ）の頻度で１００～６００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を投与する事項２３～５４のいずれか１項に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0241】
事項５６．約２週に１回（ｑ２ｗ）の頻度で約２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を投与する事項２３～５５のいずれか１項に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0242】
事項５７．約３週に１回（ｑ３ｗ）の頻度で約２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を投与する事項２３～５６のいずれか１項に記載の方法又は薬物の組み合わせ。
【0243】
事項５８．独立している容器に個別包装される医薬組成物を含み、第１の容器に式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含み、且つ第２の容器にＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤を含む医薬組成物を含む医薬品パック。
【0244】
事項５９． ８４～１６８ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項５８に記載の医薬品パック。
【0245】
事項６０． ８４ｍｇ、１１２ｍｇ、１４０ｍｇ、１６８ｍｇ、又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項５９に記載の医薬品パック。
【0246】
事項６１． １１２～１６８ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項６０に記載の医薬品パック。
【0247】
事項６２．（ａ）有効成分としてＰＤ－１受容体及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の阻害剤を含む第１医薬組成物と、（ｂ）有効成分として式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む第２医薬組成物とを含む肝腫瘍を治療するキット。
【0248】
事項６３． ８４～１６８ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項６２に記載のキット。
【0249】
事項６４． ８４ｍｇ、１１２ｍｇ、１４０ｍｇ、１６８ｍｇ、又は任意の前記値からなる範囲から選ばれる量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項６３に記載のキット。
【0250】
事項６５． １１２～１６８ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む事項６４に記載のキット。
【0251】
事項６６．化合物成分として６～１２ｍｇの式Ｉの化合物又はその塩酸塩と、抗体成分として５０～３５０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合フラグメントとを含み、化合物成分及び抗体成分はそれぞれ個別に包装される単位製剤。
【0252】
事項６７．適用者に１つ以上の事項６６に記載の単位製剤を投与する、がん又は腫瘍を予防又は治療する方法。
【0253】
事項６８．前記がん又は腫瘍は肝腫瘍（例えば、肝細胞がん等肝悪性腫瘍）又は肺腫瘍（例えば、非小細胞肺がん等肺がん）から選ばれる事項６７に記載の方法。
【0254】
本開示では、好ましい実施形態で本願の組成物及び方法を説明しているが、当業者が理解したように、本願の基本原理、趣旨から逸脱することなく、組成物及び／又は方法並びに前記方法のステップ又はステップの順番を変更することができる。
【0255】
本明細書で引用される全ての文献は、その記載内容に係るプロセス及び他に関する例示的な詳細によって本明細書の内容が補足されるように本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【配列表】
【国際調査報告】