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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-07
(54)【発明の名称】ＴＦＰＩアンタゴニストのための投薬レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220131BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20220131BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220131BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220131BHJP
A61K 38/37 20060101ALI20220131BHJP
A61K 38/36 20060101ALI20220131BHJP
A61K 31/195 20060101ALI20220131BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20220131BHJP
C07K 16/36 20060101ALN20220131BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 D
A61P7/04
A61K39/395 N
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K38/37
A61K38/36
A61K31/195
C12N15/13 ZNA
C07K16/36
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021519121
(86)(22)【出願日】2019-10-09
(85)【翻訳文提出日】2021-05-25
(86)【国際出願番号】 IB2019058597
(87)【国際公開番号】W WO2020075083
(87)【国際公開日】2020-04-16
(31)【優先権主張番号】62/744,481
(32)【優先日】2018-10-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/802,401
(32)【優先日】2019-02-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100147186
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 眞紀
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(74)【代理人】
【識別番号】100185960
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 理愛
(72)【発明者】
【氏名】トン チュー
(72)【発明者】
【氏名】スティーブン アーキン
(72)【発明者】
【氏名】マシュー エイチ．カーディナル
(72)【発明者】
【氏名】チャイ ニー リム
(72)【発明者】
【氏名】サチャプラカシュ ナヤック
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C206
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084DC14
4C084DC15
4C084DC16
4C084MA16
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZA531
4C084ZA532
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG02
4C085GG04
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA01
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA36
4C206MA86
4C206NA05
4C206ZA54
4C206ZC75
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA42
4H045DA76
4H045EA24
4H045FA74
(57)【要約】
抗ＴＦＰＩ抗体を使用する、凝固障害の処置のための投与レジメンが提供される。本方法は、初回用量が約５０ｍｇ～５００ｍｇの抗ＴＦＰＩ抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【図３Ａ】
【図３Ａ】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象における出血時間を短縮する方法であって、初回用量が約５０ｍｇ～約５００ｍｇの、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を対象に投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従った残基Ｉｌｅ１０５、Ａｒｇ１０７、およびＬｅｕ１３１を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
初回用量が、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、および約５００ｍｇからなる群から選択される、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項4】
１つまたは複数の後続用量の抗体またはその抗原結合断片を対象に投与することをさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
１つまたは複数の後続用量が、初回用量とほぼ同一の、初回用量よりも少ない、または初回用量よりも多い量で投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、および約５００ｍｇからなる群から選択される、請求項４から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が約１５０ｍｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が約３００ｍｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が約４５０ｍｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項10】
初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が約１５０ｍｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項11】
初回用量が約１５０ｍｇであり、後続用量が、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまで増大される、請求項６に記載の方法。
【請求項12】
初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまで増大される、請求項６に記載の方法。
【請求項13】
後続用量が、初回用量の後、１日に１回、３日に１回、６日に１回、週に２回、週に１回（毎週）、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
後続用量が、初回用量の約１週間後に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
抗体またはその抗原結合断片が皮下投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従った残基Ｃｙｓ１０６、Ｇｌｙ１０８、Ｃｙｓ１３０、Ｌｅｕ１３１、およびＧｌｙ１３２をさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従ったＡｓｐ１０２、Ａｒｇ１１２、Ｔｙｒ１２７、Ｇｌｙ１２９、Ｍｅｔ１３４、およびＧｌｕ１３８をさらに含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
抗体またはその抗原結合断片が、（ｉ）（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）
を含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）
を含むＶＬ
を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
血友病（例えば、血友病Ａ、Ｂ、またはＣ）を処置するための方法であって、３００ｍｇの初回用量の、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与し、その後、１５０ｍｇの後続用量の前記抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、後続用量が週に１回（毎週）投与され、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、方法。
【請求項22】
血友病（例えば、血友病ＡまたはＢ）を処置するための方法であって、３００ｍｇの毎週（週に１回の）用量の、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含み、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、方法。
【請求項23】
抗体またはその抗原結合断片が、以下の特徴：（ｉ）少なくとも２５時間の半減期、（ｉｉ）約５×１０－７Ｍ～約５×１０－１１Ｍの結合親和性（ＫＤ）、および／または（ｉｉｉ）静脈内での生物学的利用能と比較して少なくとも１０％の皮下（ＳＣ）での生物学的利用能、の１つまたは複数を有する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
対象が、血液凝固の欠陥に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
対象が、血友病ＡまたはＢに罹患しているかまたはそれに罹患しやすい、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
抗体またはその抗原結合断片の投与が、（ｉ）血漿ベースの希釈プロトロンビン時間（ｄＰＴ）アッセイにおいて測定される凝血時間を短縮させる、（ｉｉ）トロンボエラストグラフィーまたはローテーショナルトロンボエラストメトリーによって測定される、全血における凝血時間を低減させる、（ｉｉｉ）トロンビン生成を増大させる、（ｉｖ）ＴＦＰＩの存在下でのＦＸａ活性を増大させる、（ｖ）ＴＦＰＩの存在下での血小板集積を増強させる、（ｖｉ）Ｄ－ダイマーによって測定される、ＴＦＰＩの存在下でのフィブリン生成を増大させる、（ｖｉｉ）プロトロンビン断片１＋２のレベルを増大させる、または（ｖｉｉｉ）これらのあらゆる組み合わせである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
抗体またはその抗原結合断片の投与が、正常な止血活性の少なくとも５％を達成するために十分である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
抗体またはその抗原結合断片の投与が、凝固障害を有する対象で見られる年間出血回数（ＡＢＲ）と比較して、ＡＢＲの少なくとも２０％の低減をもたらす、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
凝血剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
凝血剤が、因子ＶＩＩａ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、トラネキサム酸、およびバイパス剤（例えばＦＥＩＢＡ）からなる群から選択される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
それを必要とする血友病対象における年間出血回数（ＡＢＲ）を低減させる方法であって、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体を投与することを含み、投与後のＡＢＲが、投与前の前記対象におけるＡＢＲと比較して少なくとも８０％低減する、方法。
【請求項32】
投与前の前記対象におけるＡＢＲと比較した、投与後のＡＢＲの低減パーセントが、ａ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して８２％のＡＢＲの低減、
ｂ）反復して３００ｍｇ、次いで１５０ｍｇの量が投与される場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して９０％のＡＢＲの低減、
ｃ）反復して４５０ｍｇの量が投与される場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して８０％のＡＢＲの低減、および
ｄ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合、さらに、対象が、血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体を有する、または血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有する場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して９６％のＡＢＲの低減
からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
反復原則が週に１回（ＱＷ）である、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
抗体が皮下（ＳＣ）投与または静脈内（ＩＶ）投与される、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
抗体がＳＣ投与される、請求項３１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも２３回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり４．２回以下の出血である、請求項３２（ａ）に記載の方法。
【請求項37】
投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも１４回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり１．５回以下の出血である、請求項３２（ｂ）に記載の方法。
【請求項38】
投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも２０回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり４．２回以下の出血である、請求項３２（ｃ）に記載の方法。
【請求項39】
投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも１７回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり０．７回以下の出血である、請求項３２（ｄ）に記載の方法。
【請求項40】
投与後の年間出血回数（ＡＢＲ）が、ＡＢＲの従来的標準と比較して少なくとも８５％低減する、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体を投与することを含む、それを必要とする血友病対象におけるＡＢＲを低減させる方法。
【請求項41】
従来的標準のＡＢＲと比較した、投与後のＡＢＲの低減パーセントが、ａ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して８５％のＡＢＲの低減、
ｂ）反復して３００ｍｇ、次いで１５０ｍｇの量が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して９５％のＡＢＲの低減、
ｃ）反復して４５０ｍｇの量が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して８５％のＡＢＲの低減、および
ｄ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合、さらに、対象が、血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体を有する、または血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有する場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して９８％のＡＢＲの低減
からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
従来的標準のＡＢＲが、１年当たり少なくとも２７回の出血である、請求項４０から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
反復原則が週に１回（ＱＷ）である、請求項４１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
抗体が皮下（ＳＣ）投与または静脈内（ＩＶ）投与される、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
抗体がＳＣ投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
抗体が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項３０から４５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０１９年２月７日に出願された米国仮出願第６２／８０２，４０１号、および２０１８年１０月１１日に出願された米国仮出願第６２／７４４，４８１号の利益を請求するものであり、これらの出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本願は、２０１９年２月７日に出願された米国仮出願第６２／８０２，４０１号、および２０１８年１０月１１日に出願された米国仮出願第６２／７４４，４８１号の利益を請求するものであり、これらの出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
配列表の参照
本願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子出願されており、電子的に提出されたテキストフォーマットの配列表を含む。テキストファイルは、２０１９年８月１２日に作成され、４２５８９バイトのサイズを有する、「ＰＣ７２４５０Ａ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」というタイトルの配列表を含む。このテキストファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子出願されており、電子的に提出されたテキストフォーマットの配列表を含む。テキストファイルは、２０１９年８月１２日に作成され、４２５８９バイトのサイズを有する、「ＰＣ７２４５０Ａ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」というタイトルの配列表を含む。このテキストファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【0003】
発明の分野
本発明は、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体の投薬レジメンに関する。
本発明は、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体の投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【0004】
血友病ＡおよびＢは、それぞれ血漿タンパク質因子ＶＩＩＩ（ＦＶＩＩＩ）または因子ＩＸ（ＦＩＸ）の機能的欠陥の結果生じる、Ｘ連鎖遺伝病である。血友病の臨床的重症度は、残っている凝血因子活性レベルに関連する。＜１％の因子活性は、重度の表現型に関連し、中程度の血友病は、２％～５％の因子活性と関連し、そして、軽度の血友病は、５％～４０％の因子活性と関連する。本願は、２０１７年６月２日に出願された米国仮出願第６２／５１４，２４２号、および２０１８年４月２６日に出願された米国仮出願第６２／６６３，０８２号の利益を請求するものであり、これらの出願は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0005】
これらの障害のための標準治療は、失われた凝固因子を、静脈内注入を介して代替することである。代替因子は一般に、Ｘｙｎｔｈａ（因子ＶＩＩＩ）またはＢｅｎｅＦＩＸ（ＦＩＸ）などの組換えタンパク質であるが、様々な純度の血漿由来生成物が依然として使用されている。効果的な予防的処置には、各週３～４回の因子の静脈内注射が必要であり、これは、コンプライアンスにおける困難性をもたらし、クオリティーオブライフを低減させる。処置のコストもまた、凝固因子の製造が複雑であることに起因して、高価である。さらに、重度の血友病Ａを有する患者の最大３２％という非常に多くの患者が、投与された因子に対する中和抗体を発現し、これらの抗体は、これらの遺伝子に突然変異を有する患者によって異種タンパク質とみなされる。これらの患者には、代替手段である、バイパス因子である因子ＶＩＩａ（ＮｏｖｏＳｅｖｅｎ）などの処置が必要である。
【0006】
治療法に代わるアプローチは、代替因子に対する要求を、無傷の外因性経路を強化することによって回避することである。血友病患者は、患者自身の無傷の外因性経路を介して出血を止める能力をある程度有する。しかし、これは、大量出血を止めるためまたは特発性出血を予防するためには十分ではない。外因性経路は、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）によってすぐに閉ざされてしまうため、防御をもたらすには不十分である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
ＷＯ２０１７／０２９５８３は、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体およびその使用を開示しており、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。少ない投与頻度で効果的な予防的防御をもたらし、代替的な送達経路（例えば皮下）を可能にする、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体のための投薬レジメンを同定するための、未だ満たされていない大きな要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本明細書において、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）に結合する抗体（およびその抗原結合断片）のための投与レジメンが開示され、例示されている。当業者には、本明細書において記載される本発明の具体的な実施形態に対する多くの同等物が認識されるか、または、通常の試験を使用すれば明らかとなり得る。このような同等物は、以下の実施形態（Ｅ）に包含されるものである。
【0009】
Ｅ１．出血時間を短縮する方法であって、初回用量が約５０ｍｇ～約５００ｍｇの、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従った残基Ｉｌｅ１０５、Ａｒｇ１０７、およびＬｅｕ１３１を含む、方法。
【0010】
Ｅ２．血液凝固の欠陥または出血障害を処置または予防する方法であって、初回用量が約５０ｍｇ～約５００ｍｇの、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従った残基Ｉｌｅ１０５、Ａｒｇ１０７、およびＬｅｕ１３１を含む、方法。
【0011】
Ｅ３．血友病Ａ、Ｂ、またはＣを処置または予防する方法であって、初回用量が約５０ｍｇ～約５００ｍｇの、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従った残基Ｉｌｅ１０５、Ａｒｇ１０７、およびＬｅｕ１３１を含む、方法。
【0012】
Ｅ４．フォン・ヴィレブランド病（ｖＷＤ）を処置または予防する方法であって、初回用量が約５０ｍｇ～約５００ｍｇの、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従った残基Ｉｌｅ１０５、Ａｒｇ１０７、およびＬｅｕ１３１を含む、方法。
【0013】
Ｅ５．ＴＦＰＩの活性を低減させるための方法であって、初回用量が約５０ｍｇ～約５００ｍｇの、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従った残基Ｉｌｅ１０５、Ａｒｇ１０７、およびＬｅｕ１３１を含む、方法。
【0014】
Ｅ６．初回用量が、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、および約５００ｍｇからなる群から選択される、Ｅ１～Ｅ５のいずれか一つに示される方法。
【0015】
Ｅ７．初回用量が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇからなる群から選択される、Ｅ１～Ｅ６のいずれか一つに示される方法。
【0016】
Ｅ８．初回用量が、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、および約４５０ｍｇからなる群から選択される、Ｅ１～Ｅ７のいずれか一つに示される方法。
【0017】
Ｅ９．初回用量が、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、および約４５０ｍｇからなる群から選択される、Ｅ１～Ｅ８のいずれか一つに示される方法。
【0018】
Ｅ１０．初回用量が約１５０ｍｇである、Ｅ１～Ｅ９のいずれか一つに示される方法。
【0019】
Ｅ１１．初回用量が約２００ｍｇである、Ｅ１～Ｅ９のいずれか一つに示される方法。
【0020】
Ｅ１２．初回用量が約２５０ｍｇである、Ｅ１～Ｅ９のいずれか一つに示される方法。
【0021】
Ｅ１３．初回用量が約３００ｍｇである、Ｅ１～Ｅ９のいずれか一つに示される方法。
【0022】
Ｅ１４．初回用量が３００ｍｇである、Ｅ１～Ｅ９のいずれか一つに示される方法。
【0023】
Ｅ１５．初回用量が約３５０ｍｇである、Ｅ１～Ｅ９のいずれか一つに示される方法。
【0024】
Ｅ１６．初回用量が約４００ｍｇである、Ｅ１～Ｅ９のいずれか一つに示される方法。
【0025】
Ｅ１７．初回用量が約４５０ｍｇである、Ｅ１～Ｅ９のいずれか一つに示される方法。
【0026】
Ｅ１８． １つまたは複数の後続用量の抗体またはその抗原結合断片を対象に投与することをさらに含む、Ｅ１～Ｅ１６のいずれか一つに示される方法。
【0027】
Ｅ１９． １つまたは複数の後続用量が、初回用量とほぼ同一の、初回用量よりも少ない、または初回用量よりも多い量で投与される、Ｅ１８に示される方法。
【0028】
Ｅ２０． １つまたは複数の後続用量が、初回用量とほぼ同一の量で投与される、Ｅ１９に示される方法。
【0029】
Ｅ２１．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、および約５００ｍｇからなる群から選択される、Ｅ１８～Ｅ２０のいずれか一つに示される方法。
【0030】
Ｅ２２．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇからなる群から選択される、Ｅ１８～Ｅ２０のいずれか一つに示される方法。
【0031】
Ｅ２３．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、および約４５０ｍｇからなる群から選択される、Ｅ１８～Ｅ２２のいずれか一つに示される方法。
【0032】
Ｅ２４．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、および約４５０ｍｇからなる群から選択される、Ｅ１８～Ｅ２３のいずれか一つに示される方法。
【0033】
Ｅ２５．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が約１５０ｍｇである、Ｅ２４に示される方法。
【0034】
Ｅ２６．初回用量および後続用量の両方が約１５０ｍｇである、Ｅ２５に示される方法。
【0035】
Ｅ２７．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が約２００ｍｇである、Ｅ２４に示される方法。
【0036】
Ｅ２８．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が約２５０ｍｇである、Ｅ２４に示される方法。
【0037】
Ｅ２９．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が約３００ｍｇである、Ｅ２４に示される方法。
【0038】
Ｅ３０．初回用量および後続用量の両方が約３００ｍｇである、Ｅ２９に示される方法。
【0039】
Ｅ３１．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が約３５０ｍｇである、Ｅ２４に示される方法。
【0040】
Ｅ３２．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が約４００ｍｇである、Ｅ２４に示される方法。
【0041】
Ｅ３３．初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が約４５０ｍｇである、Ｅ２４に示される方法。
【0042】
Ｅ３４．後続用量が、初回用量よりも少ない量で投与される、Ｅ１９に示される方法。
【0043】
Ｅ３５．後続用量が初回用量の約３分の２である、Ｅ３４に示される方法。
【0044】
Ｅ３６．初回用量が約４５０ｍｇであり、後続用量が約３００ｍｇである、Ｅ３５に示される方法。
【0045】
Ｅ３７．初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が約２００ｍｇである、Ｅ３５に示される方法。
【0046】
Ｅ３８．初回用量が約１５０ｍｇであり、後続用量が約１００ｍｇである、Ｅ３５に示される方法。
【0047】
Ｅ３９． １つまたは複数の後続用量が、初回用量の約２分の１である、Ｅ３４に示される方法。
【0048】
Ｅ４０．初回用量が約４００ｍｇであり、後続用量が約２００ｍｇである、Ｅ３９に示される方法。
【0049】
Ｅ４１．初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が約１５０ｍｇである、Ｅ３９に示される方法。
【0050】
Ｅ４２．初回用量が３００ｍｇであり、後続用量が１５０ｍｇである、Ｅ３９に示される方法。
【0051】
Ｅ４３．初回用量が約２００ｍｇであり、後続用量が約１００ｍｇである、Ｅ３９に示される方法。
【0052】
Ｅ４４．初回用量が約１５０ｍｇであり、後続用量が約７５ｍｇである、Ｅ３０に示される方法。
【0053】
Ｅ４５．後続用量が初回用量の約３分の１である、Ｅ３４に示される方法。
【0054】
Ｅ４６．初回用量が約４５０ｍｇであり、後続用量が約１５０ｍｇである、Ｅ４５に示される方法。
【0055】
Ｅ４７．初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が約１００ｍｇである、Ｅ４５に示される方法。
【0056】
Ｅ４８．初回用量が約１５０ｍｇであり、後続用量が約５０ｍｇである、Ｅ４５に示される方法。
【0057】
Ｅ４９．初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が約７５ｍｇである、Ｅ３４に示される方法。
【0058】
Ｅ５０． １つまたは複数の後続用量が、初回用量よりも多い量で投与される、Ｅ１９に示される方法。
【0059】
Ｅ５１． １つまたは複数の後続用量が、初回用量の２倍である、Ｅ５０に示される方法。
【0060】
Ｅ５２．初回用量が約７５ｍｇであり、後続用量が約１５０ｍｇである、Ｅ５１に示される方法。
【0061】
Ｅ５３．初回用量が約１００ｍｇであり、後続用量が約２００ｍｇである、Ｅ５１に示される方法。
【0062】
Ｅ５４．初回用量が約１２５ｍｇであり、後続用量が約２５０ｍｇである、Ｅ５１に示される方法。
【0063】
Ｅ５５．初回用量が約１５０ｍｇであり、後続用量が約３００ｍｇである、Ｅ５１に示される方法。
【0064】
Ｅ５６．初回用量が約２００ｍｇであり、後続用量が約４００ｍｇである、Ｅ５１に示される方法。
【0065】
Ｅ５７．初回用量が約２２５ｍｇであり、後続用量が約４５０ｍｇである、Ｅ５１に示される方法。
【0066】
Ｅ５８．初回用量が約１５０ｍｇであり、後続用量が、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまで増大される、Ｅ５０に示される方法。
【0067】
Ｅ５９．初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまで増大される、Ｅ５０に示される方法。
【0068】
Ｅ６０． １つまたは複数の後続用量が、初回用量の後、１日に１回、３日に１回、６日に１回、週に２回、週に１回（毎週）、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、Ｅ１８～Ｅ５９のいずれか一つに示される方法。
【0069】
Ｅ６１． １つまたは複数の後続用量が、初回用量の約１週間、２週間、３週間、または４週間後に投与される、Ｅ１８～Ｅ６０のいずれか一つに示される方法。
【0070】
Ｅ６２． １つまたは複数の後続用量が、初回用量の１週間後に投与される、Ｅ６１に示される方法。
【0071】
Ｅ６３． １つまたは複数の後続用量が、初回用量の後、週に１回（毎週）投与される、Ｅ６１に示される方法。
【0072】
Ｅ６４．初回用量および後続用量が約１５０ｍｇである、Ｅ６１、Ｅ６２、またはＥ６３のいずれか一つに示される方法。
【0073】
Ｅ６５．初回用量および後続用量が約３００ｍｇである、Ｅ６１、Ｅ６２、またはＥ６３のいずれか一つに示される方法。
【0074】
Ｅ６６．初回用量が約３００ｍｇであり、１つまたは複数の後続用量が約１５０ｍｇである、Ｅ６１、Ｅ６２、またはＥ６３のいずれか一つに示される方法。
【0075】
Ｅ６７．初回用量が３００ｍｇであり、１つまたは複数の後続用量が１５０ｍｇである、Ｅ６１、Ｅ６２、またはＥ６３のいずれか一つに示される方法。
【0076】
Ｅ６８．初回用量および後続用量が約４５０ｍｇである、Ｅ６１、Ｅ６２、またはＥ６３のいずれか一つに示される方法。
【0077】
Ｅ６９．初回用量が約１５０ｍｇであり、後続用量が、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまで増大される、Ｅ６１、Ｅ６２、またはＥ６３のいずれか一つに示される方法。
【0078】
Ｅ７０．初回用量が約１５０ｍｇであり、後続用量が約３００ｍｇまで増大される、Ｅ６１、Ｅ６２、またはＥ６３のいずれか一つに示される方法。
【0079】
Ｅ７１．初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまで増大される、Ｅ６１、Ｅ６２、またはＥ６３のいずれか一つに示される方法。
【0080】
Ｅ７２．初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が約４００ｍｇまで増大される、Ｅ７１に示される方法。
【0081】
Ｅ７３．初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が約４２５ｍｇまで増大される、Ｅ７１に示される方法。
【0082】
Ｅ７４．初回用量が約３００ｍｇであり、後続用量が約４５０ｍｇまで増大される、Ｅ７１に示される方法。
【0083】
Ｅ７５．抗体またはその抗原結合断片が皮下投与される、Ｅ１～Ｅ７４のいずれか一つに示される方法。
【0084】
Ｅ７６．抗体またはその抗原結合断片が静脈内または筋肉内投与される、Ｅ１～Ｅ７４のいずれか一つに示される方法。
【0085】
Ｅ７７．抗体またはその抗原結合断片が、ＴＦＰＩのＫｕｎｉｔｚドメイン１（Ｋ１）に結合しない、Ｅ１～Ｅ７６のいずれか一つに示される方法。
【0086】
Ｅ７８．前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従った残基Ｃｙｓ１０６、Ｇｌｙ１０８、Ｃｙｓ１３０、Ｌｅｕ１３１、およびＧｌｙ１３２をさらに含む、Ｅ１～Ｅ７７のいずれか一つに示される方法。
【0087】
Ｅ７９．前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従ったＡｓｐ１０２、Ａｒｇ１１２、Ｔｙｒ１２７、Ｇｌｙ１２９、Ｍｅｔ１３４、およびＧｌｕ１３８をさらに含む、Ｅ１～Ｅ７８のいずれか一つに示される方法。
【0088】
Ｅ８０．前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従ったＥ１００、Ｅ１０１、Ｐ１０３、Ｙ１０９、Ｔ１１１、Ｙ１１３、Ｆ１１４、Ｎ１１６、Ｑ１１８、Ｑ１２１、Ｃ１２２、Ｅ１２３、Ｒ１２４、Ｆ１２５、Ｋ１２６、およびＬ１４０を含まない、Ｅ１～Ｅ７９のいずれか一つに示される方法。
【0089】
Ｅ８１．前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従ったＤ３１、Ｄ３２、Ｐ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｅ１００、Ｅ１０１、Ｐ１０３、Ｙ１０９、Ｋ１２６、およびＧ１２８を含まない、Ｅ１～Ｅ８０のいずれか一つに示される方法。
【0090】
Ｅ８２．抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）
を含むＶＨを含む、Ｅ１～Ｅ８１のいずれか一つに示される方法。
（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）
を含むＶＨを含む、Ｅ１～Ｅ８１のいずれか一つに示される方法。
【0091】
Ｅ８３．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１６、１８、および２０からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｅ１～Ｅ８２のいずれか一つに示される方法。
【0092】
Ｅ８４．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１６、１８、および２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｅ１～Ｅ８３のいずれか一つに示される方法。
【0093】
Ｅ８５．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｅ１～Ｅ８４のいずれか一つに示される方法。
【0094】
Ｅ８６．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｅ１～Ｅ８４のいずれか一つに示される方法。
【0095】
Ｅ８７．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｅ１～Ｅ８４のいずれか一つに示される方法。
【0096】
Ｅ８８．抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）
を含むＶＬを含む、Ｅ１～Ｅ８７のいずれか一つに示される方法。
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）
を含むＶＬを含む、Ｅ１～Ｅ８７のいずれか一つに示される方法。
【0097】
Ｅ８９．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む、Ｅ１～Ｅ８８のいずれか一つに示される方法。
【0098】
Ｅ９０．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、Ｅ１～Ｅ８９のいずれか一つに示される方法。
【0099】
Ｅ９１．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、Ｅ１～Ｅ９０のいずれか一つに示される方法。
【0100】
Ｅ９２．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、Ｅ１～Ｅ９０のいずれか一つに示される方法。
【0101】
Ｅ９３．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、Ｅ１～Ｅ９０のいずれか一つに示される方法。
【0102】
Ｅ９４．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、Ｅ１～Ｅ９３のいずれか一つに示される方法。
【0103】
Ｅ９５．抗体またはその抗原結合断片が、
（ｉ）（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）
を含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）
を含むＶＬ
を含む、Ｅ１～Ｅ８１のいずれか一つに示される方法。
（ｉ）（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）
を含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）
を含むＶＬ
を含む、Ｅ１～Ｅ８１のいずれか一つに示される方法。
【0104】
Ｅ９６．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、Ｅ９５に示される方法。
【0105】
Ｅ９７．抗体またはその抗原結合断片が、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２２３２９で寄託されているプラスミド内に存在しているインサートによってコードされているＶＨ配列を含む、Ｅ９６に示される方法。
【0106】
Ｅ９８．抗体またはその抗原結合断片が、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２２３２８で寄託されているプラスミド内に存在しているインサートによってコードされているＶＬ配列を含む、Ｅ９６またはＥ９７に示される方法。
【0107】
Ｅ９９．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、Ｅ９６に示される方法。
【0108】
Ｅ１００．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、Ｅ９５に示される方法。
【0109】
Ｅ１０１．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、Ｅ１００に示される方法。
【0110】
Ｅ１０２．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、Ｅ９５に示される方法。
【0111】
Ｅ１０３．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、Ｅ１０２に示される方法。
【0112】
Ｅ１０４．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、Ｅ１～Ｅ７６のいずれか一つに示される方法。
【0113】
Ｅ１０５．抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、Ｅ１～Ｅ７６のいずれか一つに示される方法。
【0114】
Ｅ１０６．抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも２５時間、少なくとも２９時間、少なくとも３０時間、少なくとも３５時間、少なくとも４０時間、少なくとも５０時間、少なくとも５５時間、少なくとも６０時間、少なくとも６５時間、少なくとも７０時間、少なくとも７５時間、少なくとも８０時間、少なくとも８５時間、少なくとも９０時間、少なくとも９５時間、少なくとも１００時間、少なくとも１０５時間、少なくとも１１０時間、少なくとも１１５時間、少なくとも１２０時間、または少なくとも１２５時間の血清半減期を有する、Ｅ１～Ｅ１０３のいずれか一つに示される方法。
【0115】
Ｅ１０７．抗体またはその抗原結合断片が、約５×１０－７Ｍ～約５×１０－１１Ｍの結合親和性（ＫＤ）を有する、Ｅ１～Ｅ１０３のいずれか一つに示される方法。
【0116】
Ｅ１０８．抗体またはその抗原結合断片が、静脈内での生物学的利用能と比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の皮下（ＳＣ）での生物学的利用能を有する、Ｅ１～Ｅ１０７のいずれか一つに示される方法。
【0117】
Ｅ１０９．対象が、血液凝固の欠陥または出血障害に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい、Ｅ１～Ｅ１０８のいずれか一つに示される方法。
【0118】
Ｅ１１０．対象が、血友病Ａ、Ｂ、またはＣに罹患しているかまたはそれに罹患しやすい、Ｅ１～Ｅ１０９のいずれか一つに示される方法。
【0119】
Ｅ１１１．対象が、血友病ＡまたはＢに罹患しているかまたはそれに罹患しやすい、Ｅ１～Ｅ１１０のいずれか一つに示される方法。
【0120】
Ｅ１１２．対象が、フォン・ヴィレブランド病（ｖＷＤ）に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい、Ｅ１～Ｅ１０９のいずれか一つに示される方法。
【0121】
Ｅ１１３．対象が、血小板障害に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい、Ｅ１～Ｅ１０９のいずれか一つに示される方法。
【0122】
Ｅ１１４．対象が、因子ＶＩＩの欠陥に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい、Ｅ１～Ｅ１０９のいずれか一つに示される方法。
【0123】
Ｅ１１５．対象が、因子ＸＩの欠陥に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい、Ｅ１～Ｅ１０９のいずれか一つに示される方法。
【0124】
Ｅ１１６．抗体またはその抗原結合断片の投与が、（ｉ）血漿ベースの希釈プロトロンビン時間（ｄＰＴ）アッセイにおいて測定される凝血時間を短縮させる、（ｉｉ）トロンボエラストグラフィーもしくはローテーショナルトロンボエラストメトリーによって測定される、全血における凝血時間を低減させる、（ｉｉｉ）トロンビン生成を増大させる、（ｉｖ）ＴＦＰＩの存在下でのＦＸａ活性を増大させる、（ｖ）ＴＦＰＩの存在下での血小板集積を増強させる、（ｖｉ）Ｄ－ダイマーによって測定される、ＴＦＰＩの存在下でのフィブリン生成を増大させる、（ｖｉｉ）プロトロンビン断片１＋２（ＰＦ１＋２）のレベルを増大させる、または（ｖｉｉｉ）これらのあらゆる組み合わせである、Ｅ１～１１５のいずれか一つに示される方法。
【0125】
Ｅ１１７．全血における凝血時間の低減が、血友病ＡまたはＢを有するヒト対象から得られた全血を使用して判定される、Ｅ１１６に示される方法。
【0126】
Ｅ１１８．全血における凝血時間の低減が、（ｉ）血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体、または（ｉｉ）血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有するヒト対象から得られた全血を使用して判定される、Ｅ１１７に示される方法。
【0127】
Ｅ１１９． ｄＰＴアッセイで測定される凝血時間の低減が、血友病ＡまたはＢを有するヒト対象から得られた血漿を使用して判定される、Ｅ１１６に示される方法。
【0128】
Ｅ１２０． ｄＰＴアッセイで測定される凝血時間の低減が、（ｉ）血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体、または（ｉｉ）血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有するヒト対象から得られた血漿を使用して判定される、Ｅ１１９に示される方法。
【0129】
Ｅ１２１．トロンビン生成の増大が、血友病ＡまたはＢを有するヒト対象から得られた血漿を使用して判定される、Ｅ１１６に示される方法。
【0130】
Ｅ１２２．トロンビン生成の増大が、（ｉ）血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体、または（ｉｉ）血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有するヒト対象から得られた血漿を使用して判定される、Ｅ１２１に示される方法。
【0131】
Ｅ１２３．抗体またはその抗原結合断片の投与が、正常な止血活性の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％を達成するために十分である、実施形態１～１２２のいずれか一つに示される方法。
【0132】
Ｅ１２４．抗体またはその抗原結合断片の投与が、凝固障害を有するコントロール対象で見られる年間出血回数（ＡＢＲ）と比較して、ＡＢＲの少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の低減をもたらす、実施形態１～１２３のいずれか一つに示される方法。
【0133】
Ｅ１２５． ＡＢＲの低減が、血友病（例えば、血友病ＡまたはＢ）を有するコントロール対象と比較される、Ｅ１２４に示される方法。
【0134】
Ｅ１２６．コントロール対象が、オンデマンドで（すなわち、突然の出血を処置する必要に応じて）、凝固置換療法で処置されている、Ｅ１２５に示される方法。
【0135】
Ｅ１２７．抗体またはその抗原結合断片の投与が、投与前の前記対象における年間出血回数（ＡＢＲ）と比較して、ＡＢＲの少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の低減をもたらす、実施形態１～１２６のいずれか一つに示される方法。
【0136】
Ｅ１２８．凝血剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態１～１２７のいずれか一つに示される方法。
【0137】
Ｅ１２９．凝血剤が、因子ＶＩＩａ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、トラネキサム酸、およびバイパス剤（例えばＦＥＩＢＡ）からなる群から選択される、Ｅ１２８に示される方法。
【0138】
Ｅ１３０．出血時間を短縮する方法であって、３００ｍｇの初回用量の、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与し、その後、１５０ｍｇの後続用量の前記抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、後続用量が週に１回（毎週）投与され、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、方法。
【0139】
Ｅ１３１．血友病（例えば、血友病ＡまたはＢ）を処置するための方法であって、３００ｍｇの初回用量の、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与し、その後、１５０ｍｇの後続用量の前記抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、後続用量が週に１回（毎週）投与され、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、方法。
【0140】
Ｅ１３２．フォン・ヴィレブランド病（ｖＷＤ）を処置するための方法であって、３００ｍｇの初回用量の、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与し、その後、１５０ｍｇの後続用量の前記抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、後続用量が週に１回（毎週）投与され、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、方法。
【0141】
Ｅ１３３．出血時間を短縮する方法であって、３００ｍｇの毎週（週に１回の）用量の、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含み、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、方法。
【0142】
Ｅ１３４．血友病（例えば、血友病ＡまたはＢ）を処置するための方法であって、３００ｍｇの毎週（週に１回の）用量の、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含み、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、方法。
【0143】
Ｅ１３５．フォン・ヴィレブランド病（ｖＷＤ）を処置するための方法であって、３００ｍｇの毎週（週に１回の）用量の、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含み、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、方法。
【0144】
Ｅ１３６．それを必要とする血友病対象における年間出血回数（ＡＢＲ）を低減させる方法であって、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体を投与することを含み、投与後のＡＢＲが、投与前の前記対象におけるＡＢＲと比較して少なくとも７５％低減する、方法。
【0145】
Ｅ１３７．それを必要とする血友病対象における年間出血回数（ＡＢＲ）を低減させる方法であって、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体を投与することを含み、投与後のＡＢＲが、投与前の前記対象におけるＡＢＲと比較して少なくとも８０％低減する、方法。
【0146】
Ｅ１３８．それを必要とする血友病対象における年間出血回数（ＡＢＲ）を低減させる方法であって、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体を投与することを含み、投与後のＡＢＲが、投与前の前記対象におけるＡＢＲと比較して少なくとも９０％低減する、方法。
【0147】
Ｅ１３９．それを必要とする血友病対象における年間出血回数（ＡＢＲ）を低減させる方法であって、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体を投与することを含み、投与後のＡＢＲが、投与前の前記対象におけるＡＢＲと比較して少なくとも９５％低減する、方法。
【0148】
Ｅ１４０．投与前の前記対象におけるＡＢＲと比較した、投与後のＡＢＲの低減パーセントが、
ａ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して８２％のＡＢＲの低減、
ｂ）反復して３００ｍｇ、次いで１５０ｍｇの量が投与される場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して９０％のＡＢＲの低減、
ｃ）反復して４５０ｍｇの量が投与される場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して８０％のＡＢＲの低減、および
ｄ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合、さらに、対象が、血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体を有する、または血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有する場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して９６％のＡＢＲの低減
からなる群から選択される、Ｅ１３６に示される方法。
ａ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して８２％のＡＢＲの低減、
ｂ）反復して３００ｍｇ、次いで１５０ｍｇの量が投与される場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して９０％のＡＢＲの低減、
ｃ）反復して４５０ｍｇの量が投与される場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して８０％のＡＢＲの低減、および
ｄ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合、さらに、対象が、血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体を有する、または血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有する場合の、前記抗体を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して９６％のＡＢＲの低減
からなる群から選択される、Ｅ１３６に示される方法。
【0149】
Ｅ１４１．反復原則が週に１回（ＱＷ）である、Ｅ１４０に示される方法。
【0150】
Ｅ１４２．反復原則が２週間ごとに１回である、Ｅ１４０に示される方法。
【0151】
Ｅ１４３．反復原則が１日に１回（すなわち毎日）である、Ｅ１４０に示される方法。
【0152】
Ｅ１４４．抗体が皮下（ＳＣ）投与または静脈内（ＩＶ）投与される、Ｅ１３６～Ｅ１４３のいずれか一つに示される方法。
【0153】
Ｅ１４５．抗体がＳＣ投与される、Ｅ１４４に示される方法。
【0154】
Ｅ１４６．投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも２３回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり４．２回以下の出血である、Ｅ１４０（ａ）に示される方法。
【0155】
Ｅ１４７．投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも１４回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり１．５回以下の出血である、Ｅ１４０（ｂ）に示される方法。
【0156】
Ｅ１４８．投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも２０回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり４．２回以下の出血である、Ｅ１４０（ｃ）に示される方法。
【0157】
Ｅ１４９．投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも１７回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり０．７２回以下の出血である、Ｅ１４０（ｄ）に示される方法。
【0158】
Ｅ１５０．投与後の年間出血回数（ＡＢＲ）が、ＡＢＲの従来的標準と比較して少なくとも７５％低減する、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体を投与することを含む、それを必要とする血友病対象におけるＡＢＲを低減させる方法。
【0159】
Ｅ１５１．投与後の年間出血回数（ＡＢＲ）が、ＡＢＲの従来的標準と比較して少なくとも８０％低減する、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体を投与することを含む、それを必要とする血友病対象におけるＡＢＲを低減させる方法。
【0160】
Ｅ１５２．投与後の年間出血回数（ＡＢＲ）が、ＡＢＲの従来的標準と比較して少なくとも９０％低減する、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体を投与することを含む、それを必要とする血友病対象におけるＡＢＲを低減させる方法。
【0161】
Ｅ１５３．従来的標準のＡＢＲと比較した、投与後のＡＢＲの低減パーセントが、
ａ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して８５％のＡＢＲの低減、
ｂ）反復して３００ｍｇ、次いで１５０ｍｇの量が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して９５％のＡＢＲの低減、および
ｃ）反復して４５０ｍｇの量が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して８５％のＡＢＲの低減、および
ｄ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合、さらに、対象が、血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体を有する、または血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有する場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して９８％のＡＢＲの低減
からなる群から選択される、Ｅ１５０～Ｅ１５２のいずれか一つに示される方法。
ａ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して８５％のＡＢＲの低減、
ｂ）反復して３００ｍｇ、次いで１５０ｍｇの量が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して９５％のＡＢＲの低減、および
ｃ）反復して４５０ｍｇの量が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して８５％のＡＢＲの低減、および
ｄ）反復して３００ｍｇの量が投与される場合、さらに、対象が、血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体を有する、または血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有する場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して９８％のＡＢＲの低減
からなる群から選択される、Ｅ１５０～Ｅ１５２のいずれか一つに示される方法。
【0162】
Ｅ１５４．従来的標準のＡＢＲが、１年当たり少なくとも２７回の出血である、Ｅ１５０～Ｅ１５３のいずれか一つに示される方法。
【0163】
Ｅ１５５．反復原則が週に１回（ＱＷ）である、Ｅ１５３～Ｅ１５４のいずれか一つに示される方法。
【0164】
Ｅ１５６．反復原則が２週間ごとに１回である、Ｅ１５３～Ｅ１５４のいずれか一つに示される方法。
【0165】
Ｅ１５７．反復原則が毎日である、Ｅ１５３～Ｅ１５４のいずれか一つに示される方法。
【0166】
Ｅ１５８．抗体が皮下（ＳＣ）投与または静脈内（ＩＶ）投与される、Ｅ１５０～Ｅ１５７のいずれか一つに示される方法。
【0167】
Ｅ１５９．抗体がＳＣ投与される、Ｅ１５８に示される方法。
【0168】
Ｅ１６０．抗体が、ＴＦＰＩ－２３、ＴＦＰＩ－１０６、ＴＦＰＩ－１０７、コンシズマブ（すなわちｈｚ４Ｆ３６）、２Ａ８、および２Ａ８－２００からなる群から選択される、Ｅ１３９～Ｅ１５７のいずれか一つに示される方法。
【0169】
Ｅ１６１．抗体が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、Ｅ１３９～Ｅ１５８のいずれか一つに示される方法。
【0170】
Ｅ１６２．実施形態１～１６１のいずれか一つに示される本発明の方法における、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の使用。
【0171】
Ｅ１６３．実施形態１～１６２のいずれか一つに示される方法の使用のための、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片。
【0172】
Ｅ１６４．実施形態１～１６３のいずれか一つに示される方法において使用するための薬剤の製造における、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片。
【0173】
Ｅ１６５．出血または出血障害または血液凝固の欠陥の処置または予防において使用するための、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、抗体またはその抗原結合断片が、３００ｍｇの初回用量で投与され、その後、１５０ｍｇの後続用量で投与され、後続用量が週に１回（毎週）投与され、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体またはその抗原結合断片。
【0174】
Ｅ１６６．出血時間を短縮させるための、Ｅ１６４に示される抗体またはその抗原結合断片。
【0175】
Ｅ１６７．凝血剤との共投与、または同時投与、個別投与、もしくは連続投与のための、Ｅ１６５～Ｅ１６６のいずれか一つに記載の抗体またはその抗原結合断片。
【図面の簡単な説明】
【0176】
【図1】本研究（Ｂ７８４１００２）の研究設計、重度の血友病ＡまたはＢを有する男性における複数の皮下（ＳＣ）用量のＴＦＰＩ－１０６の安全性、忍容性、薬物動態学（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、および有効性の非盲検調査を示す略図である。
【図2A】
【図2B】
【図2C】３００ｍｇのＳＣ ＱＷ（コホート１）（図２Ａ）、１５０ｍｇのＳＣ ＱＷと３００ｍｇの負荷用量（コホート２）（図２Ｂ）、および４５０ｍｇのＳＣ ＱＷ（コホート３）（図２Ｃ）についての中央値および９０％予測区間（ＰＩ、灰色で示される）のモデル予測と重ね合わせた、観察された血漿中ＴＦＰＩ－１０６濃度を示すグラフ表示である。
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【発明を実施するための形態】
【0177】
１．概説
本発明は、他のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体（例えばコンシズマブ）と比較して低い結合親和性（ＫＤ）を有するＴＦＰＩアンタゴニスト抗体（例えば、ＰＦ－０６７４１０８６としても知られているＴＦＰＩ １０６）が、その内在化率が低いこと、および半減期が長いことから、より望ましい臨床的使用を有するという、予想外の発見に関する。特に、毎日または週に２回の投与が、ＴＦＰＩへの結合親和性が高い（例えば、ＫＤ＞５×１０－１１Ｍ）ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体には必要とされることとは対照的に、結合親和性が低い（例えば、約５×１０－７Ｍ～約５×１０－１１ＭのＫＤ）ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体の毎週の投与が、驚くほど高い応答率をもたらすために十分であることが判定された（本明細書において開示されている表３～表４、および図３に対し、例えば、Ｅｉｃｈｌｅｒ Ｈら（２０１７）Ｃｏｎｃｉｚｕｍａｂ （Ａｎｔｉ－ＴＦＰＩ） ｅｘｐｏｓｕｒｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ．Ｂｌｏｏｄ、１３０（補遺１）、３６７２、および、Ｈｉｌｄｅｎら（２０１２）Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍＡｂ ２０２１ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＦＸａ ａｎｄ ＴＦＰＩ ｉｎ ａ ｒａｂｂｉｔ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｍｏｄｅｌ．Ｂｌｏｏｄ．１１９．５８７１～８を参照されたい）。１５０ｍｇ（３００ｍｇの負荷用量を伴う）（コホート２）または３００ｍｇ（コホート１）の典型的な抗ＴＦＰＩ抗体であるＴＦＰＩ－１０６の毎週の投与は、従来的オンデマンド群（すなわち、従来的標準としても知られている、突然の出血を処置するために凝固療法で必要に応じて処置された血友病対象）において観察された年間出血回数（ＡＢＲ）と比較して、ＡＢＲの９５％または８５％の驚くべき低減をもたらし、また、処置前のＡＢＲと比較して、ＡＢＲの９０％および８２％の驚くべき低減をもたらした（表３～４）。さらに、ＴＦＰＩ－１０６は、これらの対象において安全であり、忍容性が良いと考えられる。したがって、一部の態様において、本開示は、治療用抗体の、より少ない有効投薬量の投与および／またはより頻度の低い投与を可能にする、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体のための投与レジメンを提供する。
本発明は、他のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体（例えばコンシズマブ）と比較して低い結合親和性（ＫＤ）を有するＴＦＰＩアンタゴニスト抗体（例えば、ＰＦ－０６７４１０８６としても知られているＴＦＰＩ １０６）が、その内在化率が低いこと、および半減期が長いことから、より望ましい臨床的使用を有するという、予想外の発見に関する。特に、毎日または週に２回の投与が、ＴＦＰＩへの結合親和性が高い（例えば、ＫＤ＞５×１０－１１Ｍ）ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体には必要とされることとは対照的に、結合親和性が低い（例えば、約５×１０－７Ｍ～約５×１０－１１ＭのＫＤ）ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体の毎週の投与が、驚くほど高い応答率をもたらすために十分であることが判定された（本明細書において開示されている表３～表４、および図３に対し、例えば、Ｅｉｃｈｌｅｒ Ｈら（２０１７）Ｃｏｎｃｉｚｕｍａｂ （Ａｎｔｉ－ＴＦＰＩ） ｅｘｐｏｓｕｒｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ．Ｂｌｏｏｄ、１３０（補遺１）、３６７２、および、Ｈｉｌｄｅｎら（２０１２）Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍＡｂ ２０２１ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＦＸａ ａｎｄ ＴＦＰＩ ｉｎ ａ ｒａｂｂｉｔ ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｍｏｄｅｌ．Ｂｌｏｏｄ．１１９．５８７１～８を参照されたい）。１５０ｍｇ（３００ｍｇの負荷用量を伴う）（コホート２）または３００ｍｇ（コホート１）の典型的な抗ＴＦＰＩ抗体であるＴＦＰＩ－１０６の毎週の投与は、従来的オンデマンド群（すなわち、従来的標準としても知られている、突然の出血を処置するために凝固療法で必要に応じて処置された血友病対象）において観察された年間出血回数（ＡＢＲ）と比較して、ＡＢＲの９５％または８５％の驚くべき低減をもたらし、また、処置前のＡＢＲと比較して、ＡＢＲの９０％および８２％の驚くべき低減をもたらした（表３～４）。さらに、ＴＦＰＩ－１０６は、これらの対象において安全であり、忍容性が良いと考えられる。したがって、一部の態様において、本開示は、治療用抗体の、より少ない有効投薬量の投与および／またはより頻度の低い投与を可能にする、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体のための投与レジメンを提供する。
【0178】
２．定義
「抗体」は免疫グロブリン分子であり、この免疫グロブリン分子の可変領域内に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、糖質、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合し得る。本明細書において使用される場合、用語「抗体」は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけではなく、あらゆるその抗原結合断片（すなわち「抗原結合部分」）または一本鎖、抗体を含む融合タンパク質、およびあらゆる他の、抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の修飾されたコンフォメーションも包含し、これとしては、例えば、限定はしないが、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体（例えば、サメおよびラクダ抗体）、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ、およびビス－ｓｃＦｖが含まれる（例えば、ＨｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ、２００５、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３（９）：１１２６～１１３６を参照されたい）。抗体としては、あらゆるクラスの抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ（またはこれらのサブクラス）が含まれ、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。抗体の重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを、異なるクラスに割り当てることができる。５つの主要な免疫グロブリンクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元コンフォメーションは周知である。
「抗体」は免疫グロブリン分子であり、この免疫グロブリン分子の可変領域内に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、糖質、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合し得る。本明細書において使用される場合、用語「抗体」は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけではなく、あらゆるその抗原結合断片（すなわち「抗原結合部分」）または一本鎖、抗体を含む融合タンパク質、およびあらゆる他の、抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の修飾されたコンフォメーションも包含し、これとしては、例えば、限定はしないが、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体（例えば、サメおよびラクダ抗体）、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ、およびビス－ｓｃＦｖが含まれる（例えば、ＨｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ、２００５、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３（９）：１１２６～１１３６を参照されたい）。抗体としては、あらゆるクラスの抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ（またはこれらのサブクラス）が含まれ、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。抗体の重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを、異なるクラスに割り当てることができる。５つの主要な免疫グロブリンクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元コンフォメーションは周知である。
【0179】
抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合断片」という用語は、本明細書において使用される場合、所与の抗原（例えばＴＦＰＩ）に特異的に結合する能力を保持する無傷抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、無傷抗体の断片によって行われ得る。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一のアームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４～５４６）、ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。
【0180】
用語「モノクローナル抗体」（Ｍａｂ）は、例えば任意の真核生物クローン、原核生物クローン、またはファージクローンを含む単一のコピーまたはクローンに由来する抗体を指し、これを生産するための方法を指すものではない。好ましくは、本発明のモノクローナル抗体は、均質なまたはほぼ均質な集団に存在する。
【0181】
「ヒト化」抗体は、非ヒト（例えばマウス）免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはこれらの断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、もしくは抗体の他の抗原結合部分配列など）である、非ヒト抗体の形態を指す。好ましくは、ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種のＣＤＲ（ドナー抗体）の残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。
【0182】
本明細書において使用される場合、「ヒト抗体」は、ヒトによって生産され得る抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する、および／または、ヒト抗体を作製するための当業者に知られているもしくは本明細書において開示されている技術のいずれかを使用して作製されている、抗体を意味する。ヒト抗体のこの定義には、少なくとも１つのヒト重鎖ポリペプチドまたは少なくとも１つのヒト軽鎖ポリペプチドを含む抗体が含まれる。１つのこのような例は、マウス軽鎖ポリペプチドおよびヒト重鎖ポリペプチドを含む抗体である。ヒト抗体は、当技術分野において知られている様々な技術を使用して生産することができる。一実施形態において、ヒト抗体は、ヒト抗体を発現するファージライブラリーから選択される（Ｖａｕｇｈａｎら、１９９６、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４：３０９～３１４；Ｓｈｅｅｔｓら、１９９８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９５：６１５７～６１６２；ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２７：３８１；Ｍａｒｋｓら、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２：５８１）。ヒト抗体はまた、ヒト免疫グロブリンの遺伝子座が内在遺伝子座の位置に遺伝子導入されている動物、例えば、内在免疫グロブリン遺伝子が部分的にまたは完全に不活化されているマウスの免疫化によっても作製することができる。このアプローチは、米国特許第５，５４５，８０７号、米国特許第５，５４５，８０６号、米国特許第５，５６９，８２５号、米国特許第５，６２５，１２６号、米国特許第５，６３３，４２５号、および米国特許第５，６６１，０１６号において記載されている。あるいは、ヒト抗体は、標的抗原に向けられている抗体を生産するヒトＢリンパ球を不死化することによって調製することができる（このようなＢリンパ球は、個体から回収することができるか、またはインビトロで免疫化されていてよい）。例えば、Ｃｏｌｅら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ、第７７頁、１９８５；Ｂｏｅｒｎｅｒら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７（１）：８６～９５；および米国特許第５，７５０，３７３号を参照されたい。
【0183】
抗体の「可変領域」は、単独のまたは組み合わせた、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当技術分野において知られているように、重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する、超可変領域としても知られている３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。特に、ＣＤＲ領域外（すなわち、フレームワーク領域内）のアミノ酸残基の置換を有する、対象可変領域のバリアントが望まれる場合、適切なアミノ酸置換、好ましくは、保存的なアミノ酸置換は、対象可変領域を、対象可変領域と同一の規準的なクラスのＣＤＲ１およびＣＤＲ２配列を有する他の抗体の可変領域と比較することによって、同定することができる（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６（４）：９０１～９１７、１９８７）。ＦＲを対象ＣＤＲに隣接するように選択する場合、例えば、抗体をヒト化または最適化する場合、同一の規準的なクラスのＣＤＲ１およびＣＤＲ２配列を有する抗体のＦＲが好ましい。
【0184】
可変ドメインの「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両方の集積、ＡｂＭの定義、接触の定義、ならびに／もしくは立体構造の定義、または当技術分野において周知の任意のＣＤＲ決定方法に従って同定される、可変領域内のアミノ酸残基である。抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔらによって元々定義された超可変領域として同定され得る。例えば、Ｋａｂａｔら、１９９２、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．を参照されたい。ＣＤＲの位置はまた、Ｃｈｏｔｈｉａらによって元々記載された構造的ループ構造として同定され得る。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７～８８３を参照されたい。ＣＤＲ同定のための他のアプローチとしては、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの間の折衷であり、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在はＡＣＣＥＬＲＹＳ（登録商標））を使用して誘導される、「ＡｂＭの定義」、または、ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２～７４５で示される、観察される抗原接触に基づく、ＣＤＲの「接触の定義」が含まれる。本明細書においてＣＤＲの「立体構造の定義」と言及される別のアプローチにおいて、ＣＤＲの位置は、抗原結合に対してエンタルピー上の寄与をする残基として同定され得る。例えば、Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６～１１６６を参照されたい。さらに他のＣＤＲ境界の定義は、上記のアプローチの１つに厳密に従わなくてもよいが、それでもこれらはＫａｂａｔ ＣＤＲの少なくとも一部分とオーバーラップし、しかし、特定の残基もしくは残基群またはさらにはＣＤＲ全体が抗原結合に著しくは影響しないという予測または実験上の所見に照らして、短くされても長くされてもよい。本明細書において使用される場合、ＣＤＲは、アプローチの組み合わせを含む、当技術分野において知られている任意のアプローチによって定義されるＣＤＲを指し得る。本明細書において使用される方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用し得る。２つ以上のＣＤＲを含む任意の所与の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ｅｘｔｅｎｄｅｄ、ＡｂＭ、接触、および／または立体構造の定義のいずれかに従って定義され得る。
【0185】
当技術分野において知られているように、抗体の「定常領域」は、単独のまたは組み合わせた、抗体軽鎖の定常領域または抗体重鎖の定常領域を指す。
【0186】
「エピトープ」は、抗体が特異的に結合する抗原（Ａｇ）の区域または領域、例えば、抗体（Ａｂ）と相互作用する残基を含む区域または領域を指す。エピトープは、線状または立体構造であり得る。線状エピトープにおいて、タンパク質と相互作用分子（抗体など）との間の全ての相互作用点は、タンパク質の一次アミノ酸配列に沿って線状で生じる。「非線状エピトープ」または「立体構造エピトープ」は、エピトープに特異的な抗体が結合する抗原性タンパク質内に不連続なポリペプチド（またはアミノ酸）を含む。用語「エピトープ」は、本明細書において使用される場合、当技術分野において周知の任意の方法によって、例えば、従来のイムノアッセイによって決定される、抗体が特異的に結合し得る抗原の一部分として定義される。あるいは、発見プロセスの間に、抗体の生成および特徴付けによって、所望のエピトープについての情報が解明され得る。この情報から、同一のエピトープへの結合について抗体を競合的にスクリーニングすることが可能となる。これを行うためのアプローチは、ＴＦＰＩへの結合について互いに競合または交差競合する抗体を見つけ出すための競合研究および交差競合研究を行うことである。すなわち、抗体は、本開示の抗ＴＦＰＩ抗体の抗原結合部位への結合について競合するように、抗原への結合について競合する。
【0187】
エピトープに「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書において区別せずに使用される）抗体は、当技術分野において良く理解されている用語であり、このような特異的または優先的な結合を判定するための方法もまた、当技術分野において周知である。分子は、代替的な細胞または物質との反応または会合よりも頻繁に、迅速に、長い期間、および／または大きな親和性で、特定の細胞または物質と反応または会合する場合、「特異的結合」または「優先的結合」を示すと言われる。抗体は、他の物質への結合よりも大きな親和性で、親和力で、迅速に、および／または長い期間結合する場合、標的に「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、ＴＦＰＩエピトープに特異的または優先的に結合する抗体は、他のＴＦＰＩエピトープまたは非ＴＦＰＩエピトープへの結合よりも大きな親和性で、親和力で、迅速に、および／または長い期間、このエピトープを結合する抗体である。この定義を読むことで、例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分もしくはエピトープ）が第２の標的に特異的または優先的に結合してもしなくてもよいことも理解される。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的結合を必ずしも必要としない（しかし、含むことはできる）。一般に、結合への言及は優先的結合を意味するが、必ずしもそうではない。「特異的結合」または「優先的結合」としては、特異的分子を認識し、これに結合するが、サンプル中の他の分子はほとんど認識または結合しない、化合物、例えば、タンパク質、核酸、抗体、およびそれに類するものが含まれる。例えば、サンプル中の同族リガンドまたは結合パートナー（例えば、ＴＦＰＩを結合する抗ＴＦＰＩ抗体）を認識し、これに結合するが、サンプル中の他の分子はほとんど認識または結合しない、抗体またはペプチド受容体は、その同族リガンドまたは結合パートナーに特異的に結合する。したがって、指定のアッセイ条件の下では、特定された結合部分（例えば、抗体もしくはその抗原結合部分、または受容体もしくはそのリガンド結合部分）は、特定の標的分子に優先的に結合し、試験サンプル中に存在する他の成分には多くの量では結合しない。
【0188】
目的の分子を特異的に結合する抗体またはペプチドを選択するために、様々なアッセイフォーマットを使用することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイ、免疫沈降、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）、ＫｉｎＥｘＡ、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、Ｏｃｔｅｔ（商標）（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｉｎｃ．、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、ＣＡ）、およびウェスタンブロット分析が、同族リガンドまたは結合パートナーと特異的に結合する抗原または受容体もしくはそのリガンド結合部分と特異的に反応する抗体を同定するために使用され得る多くのアッセイの中に含まれる。典型的には、特異的または選択的な反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍、さらに典型的には、バックグラウンドの１０倍超、さらに典型的には、バックグラウンドの５０倍超、さらに典型的には、バックグラウンドの１００倍超、さらに典型的には、バックグラウンドの５００倍超、さらに典型的には、バックグラウンドの１０００倍超、そして、さらに典型的には、バックグラウンドの１００００倍超となる。また、抗体は、平衡解離定数（ＫＤ）が≦７ｎＭである場合、抗原を「特異的に結合する」と言われる。
【0189】
用語「結合親和性」は、本明細書において、２つの分子の間、例えば抗体またはその断片と抗原との間の非共有結合相互作用の強度の尺度として使用される。用語「結合親和性」は、一価の相互作用（内在性の活性）を説明するために使用される。
【0190】
一価の相互作用を介する、２つの分子の間、例えば抗体またはその断片と抗原との間の結合親和性は、解離定数（ＫＤ）の決定によって定量することができる。次に、ＫＤは、複合体の形成および解離の動態を、例えば表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）方法（Ｂｉａｃｏｒｅ）を使用して測定することによって、判定することができる。一価複合体の会合および解離に対応する速度定数は、それぞれ会合速度定数ｋａ（またはｋｏｎ）および解離速度定数ｋｄ（またはｋｏｆｆ）として言及される。ＫＤは、方程式ＫＤ＝ｋｄ／ｋａを介して、ｋａおよびｋｄに関連する。解離定数の値は、周知の方法によって直接決定することができ、また、Ｃａｃｅｃｉら（１９８４、Ｂｙｔｅ ９：３４０～３６２）で例えば示されているものなどの方法によって、複雑な混合物についてでさえも計算することができる。例えば、ＫＤは、ダブルフィルターニトロセルロースフィルター結合アッセイ、例えば、ＷｏｎｇおよびＬｏｈｍａｎ（１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５４２８～５４３２）によって開示されているものを使用して、確立することができる。標的抗原に向けられた抗体などのリガンドの結合能力を評価するための他の標準的なアッセイは、当技術分野において知られており、これとしては、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、ＲＩＡ、およびフローサイトメトリー分析、ならびに本明細書の他の箇所において例示されている他のアッセイが含まれる。抗体の結合動態および結合親和性はまた、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）システムを例えば使用することによる表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、またはＫｉｎＥｘＡなどの、当技術分野において知られている標準的なアッセイによって、評価することができる。
【0191】
その標的を特異的に結合する抗体は、その標的を高い親和性で、すなわち、上記で論じたような低いＫＤを示して結合し得、より低い親和性で他の非標的分子に結合し得る。例えば、抗体は、１×１０－６Ｍ以上、さらに好ましくは１×１０－５Ｍ以上、さらに好ましくは１×１０－４Ｍ以上、さらに好ましくは１×１０－３Ｍ以上、さらに好ましくは１×１０－２Ｍ以上のＫＤで非標的分子に結合し得る。本発明の抗体は、好ましくは、別の非ＴＦＰＩ分子への結合についてのその親和性よりも少なくとも２倍、１０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、または１００００倍、またはそれを超える親和性で、その標的に結合し得る。
【0192】
本明細書において使用される場合、用語「組織因子経路インヒビターまたはＴＦＰＩ」は、あらゆる形態のＴＦＰＩ、およびＴＦＰＩの活性の少なくとも一部を保持するそのバリアントを指す。ＴＦＰＩは、多価のＫｕｎｉｔｚドメインを有するプロテアーゼインヒビターである。ヒト、マウス、カニクイザル、ウサギ、およびラットのＴＦＰＩの典型的な配列が、表５で示されている。ヒトＴＦＰＩは、２つの主要な形態であるＴＦＰＩ－アルファおよびＴＦＰＩ－ベータを有する細胞外糖タンパク質である。２７６個のアミノ酸からなるグリコシル化されたタンパク質（ＭＷは４３ｋＤ）であるＴＦＰＩアルファは、ＴＦＰＩの最大の形態であり、３つのＫｕｎｉｔｚ様ドメイン、および基礎となるカルボキシ末端領域からなる。選択的スプライシングによってＴＦＰＩ－ベータが生じ、これは、Ｋｕｎｉｔｚドメイン１（Ｋ１）およびＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）を含むが、Ｋｕｎｉｔｚドメイン３（Ｋ３）を欠いている代替的なＣ末端部分および基礎となる領域を含んでいる。ＴＦＰＩ－ベータは、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーでの翻訳後修飾を介して、細胞膜に固定される。
【0193】
ＴＦＰＩの一次標的は、凝固カスケードの開始段階における鍵となる因子である、プロテアーゼ因子Ｘａ（ＦＸａ）および因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）である。生化学的分析によって、Ｋ２はＦＸａのインヒビターであり、一方、Ｋ１はＦＶＩＩａ－組織因子複合体を阻害するということが明らかにされた。Ｋ３は直接的なプロテアーゼ阻害活性を有さないと考えられるため、Ｋ３の役割は不明であるが、Ｋ３は、補因子タンパク質Ｓについての認識部位として作用し得る。ＴＦＰＩ－アルファに固有のＣ末端ドメインは、血小板表面上でのプロトロンビナーゼの認識に関与し得る。
【0194】
Ｋｕｎｉｔｚドメイン１（Ｋ１）は、配列番号２のアミノ酸残基２６～７６に対応し、Ｋｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）は、配列番号２の残基９１～１４７に対応する。他のＴＦＰＩホモログ、アイソフォーム、バリアント、または断片のＫ１およびＫ２ドメインは、配列番号２に対する配列アラインメントまたは構造的アラインメントによって同定することができる。
【0195】
本開示のＴＦＰＩとしては、任意の適切な生物に由来し得るあらゆる天然の形態のＴＦＰＩが含まれる。例えば、ＴＦＰＩは、ヒト、マウス、ラット、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、またはブタのＴＦＰＩなどの、哺乳動物ＴＦＰＩであり得る。ある特定の実施形態において、ＴＦＰＩは、ヒトＴＦＰＩである。ＴＦＰＩは、成熟形態のＴＦＰＩ（すなわち、適切な細胞内で翻訳後プロセシングを受けているＴＦＰＩタンパク質）であり得る。このような成熟ＴＦＰＩタンパク質は、例えばグリコシル化されていてよい。
【0196】
本開示のＴＦＰＩとしては、天然のＴＦＰＩに由来するあらゆる機能的な断片またはバリアントが含まれる。ＴＦＰＩの機能的断片は、因子Ｘａ（ＦＸａ）を阻害する能力、ＦＶＩＩａ－組織因子複合体の活性を阻害する能力、および／または、凝固もしくは止血の負の調節因子として機能する能力などの、ＴＦＰＩの活性を保持するＴＦＰＩのあらゆる一部または部分であり得る。例えば、機能的断片は、ＴＦＰＩのＫｕｎｉｔｚドメイン、例えば、Ｋ１ドメイン、Ｋ２ドメイン、またはＫ１ドメインおよびＫ２ドメインの両方を含み得る。
【0197】
機能的バリアントは、天然のＴＦＰＩと比較して１つまたは複数の突然変異を含み得、因子Ｘａ（ＦＸａ）を阻害する能力またはＦＶＩＩａ－組織因子複合体の活性を阻害する能力などの、天然のＴＦＰＩの活性を依然として保持し得る。例えば、バリアントは、配列番号１、２、３、４、５、６、または７に対して、様々な程度の配列同一性を有し得、例えば、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、または配列番号７で示される配列に少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である。
【0198】
本発明のＴＰＦＩの断片、バリアント、アイソフォーム、およびホモログは、本明細書において記載される重要なエピトープ残基（例えば、ＴＦＰＩ－２３およびＴＦＰＩ－１０６抗体が使用される場合、Ｉｌｅ１０５、Ａｒｇ１０７、およびＬｅｕ１３１）を維持すると予想される。加えて、ＴＦＰＩは、５つ以上、８つ以上、１０個以上、１２個以上、または１５個以上の、ＴＦＰＩのＫ２ドメインの表面アクセス可能残基を含み得る。表面アクセス可能残基は、４０％を超える相対的アクセス可能性を有する残基である。
【0199】
例えば、ＴＦＰＩのＫ２ドメインでは（例えば、配列番号２を参照されたい）、以下のアミノ酸残基が、４０％を超える相対的アクセス可能性を有する：９４～９５、９８、１００～１１０、１１８～１２１、１２３～１２４、１３１、１３４、１３８～１４２、および１４４～１４５。ＴＦＰＩは、これらの残基の５つ以上、８つ以上、１０個以上、１２個以上、または１５個以上を、例えば、これらの残基の５つ以上、８つ以上、１０個以上、１２個以上、または１５個以上を含むＴＦＰＩの断片を、含み得る。
【0200】
ＴＦＰＩにおける具体的なアミノ酸残基の位置は、配列番号２（ヒトＴＦＰＩα Ｋ１Ｋ２Ｋ３）に従って番号付けされている。しかし、本発明は、配列番号２に限定されない。他のＴＦＰＩホモログ、アイソフォーム、バリアント、または断片の対応する残基を、当技術分野において知られている配列アラインメントまたは構造的アラインメントに従って同定することができる。例えば、アラインメントは、手動で、または、ＣｌｕｓｔａｌＷ２もしくはデフォルトパラメータを使用する「ＢＬＡＳＴ ２ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ」などの周知の配列アラインメントプログラムを使用することによって、行うことができる。例えば、配列番号２のＡｒｇ１０７は、マウスＴＦＰＩ Ｋ１Ｋ２（配列番号４）のＡｒｇ１０４に対応する。
【0201】
本明細書において使用される場合、「ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体」（交換可能に「抗ＴＦＰＩ抗体」と呼ばれる）は、ＴＦＰＩに結合し得、ＴＦＰＩの生物学的活性および／またはＴＦＰＩシグナル伝達によって仲介される下流の経路を阻害し得る抗体を指す。ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体は、リガンド結合および／またはＴＦＰＩに対する細胞応答の誘出などの、ＴＦＰＩシグナル伝達によって仲介される下流の経路を含むＴＦＰＩの生物学的活性を遮断する、弱める、抑制する、または低減させる（著しい場合を含む）抗体を包含する。本発明の目的では、用語「ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体」が、これまでに同定されている用語、タイトル、および機能的状態、ならびに、ＴＦＰＩ自体、ＴＦＰＩの生物学的活性（限定はしないが、血液凝固の何らかの態様を仲介するその能力を含む）、または生物学的活性の結果を何らかの意義のある程度で実質的になくす、低下させる、または中和するための特徴の全てを包含することが明確に理解されよう。一部の実施形態において、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体はＴＦＰＩを結合し、組織因子（ＴＦ）／因子ＶＩＩａ複合体へのＴＦＰＩの結合および／または組織因子（ＴＦ）／因子ＶＩＩａ複合体の阻害を予防する。他の実施形態において、ＴＦＰＩ抗体はＴＦＰＩに結合し、因子ＸａへのＴＦＰＩの結合および／または因子Ｘａの阻害を予防する。ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体の例は、本明細書において提供されている。
【0202】
用語「競合する」は、抗体に関して本明細書において使用される場合、抗原への第１の抗体またはその抗原結合部分の結合が、第２の抗体またはその抗原結合部分による同一の抗原のその後の結合を低減させることを意味する。通常、第１の抗体の結合によって立体障害、立体構造の変化、または共通エピトープ（もしくはその部分）への結合が生じ、その結果、同一の抗原への第２の抗体の結合が低減する。標準的な競合アッセイは、２つの抗体が互いに競合するかどうかを判定するために使用され得る。抗体の競合についての１つの適切なアッセイは、Ｂｉａｃｏｒｅ技術の使用を伴い、これは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して、典型的にはバイオセンサーシステム（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムなど）を使用して、相互作用の程度を測定することができる。例えば、ＳＰＲは、１つの抗体が第２の抗体の結合を阻害する能力を判定するためのインビトロでの競合結合阻害アッセイにおいて使用することができる。抗体の競合を測定するための別のアッセイは、ＥＬＩＳＡベースのアプローチを使用する。さらに、その競合に基づく「結合」抗体についてのハイスループットプロセスは、国際特許出願第ＷＯ２００３／４８７３１号において記載されている。競合は、１つの抗体（または断片）がＴＦＰＩへの別の抗体（または断片）の結合を低減させる場合、存在する。例えば、異なる抗体を連続的に添加する連続的結合競合アッセイを使用することができる。第１の抗体が、飽和に近い結合に達するまで添加され得る。次いで、第２の抗体が添加される。ＴＦＰＩへの第２の抗体の結合が検出されない場合、または、第１の抗体の不存在下での並行アッセイ（この値は１００％と設定され得る）と比較して有意に低減している（例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の低減）場合、２つの抗体は互いに競合していると見なされる。
【0203】
本開示の抗ＴＦＰＩ抗体は、本明細書において記載されるＴＦＰＩへの結合について、本開示の別の抗体と競合するまたは交差競合する能力を有し得る。例えば、本開示の抗体は、本明細書において開示されている抗体が結合しているＴＦＰＩへの、またはＴＦＰＩの適切な断片もしくはバリアントへの結合について、本明細書において記載される抗体と競合または交差競合し得る。
【0204】
すなわち、第１の抗ＴＦＰＩ抗体がＴＦＰＩへの結合について第２の抗体と競合するが、第２の抗体がＴＦＰＩに最初に結合しているときには競合しない場合、第１の抗ＴＦＰＩ抗体は、第２の抗体と「競合する」と見なされる（一方向性の競合とも呼ばれる）。抗体が、どの抗体がＴＦＰＩに最初に結合しているかに関わらず別の抗体と競合する場合、抗体は、ＴＦＰＩへの結合について、他の抗体と「交差競合」している。このような競合抗体または交差競合抗体は、標準的な結合アッセイにおいて、本開示の既知の抗体と競合する／交差競合するそれらの能力に基づいて同定することができる。例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）システムを例えば使用することによるＳＰＲ、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーを使用して、競合／交差競合を実証することができる。このような競合／交差競合は、２つの抗体が、同一の、オーバーラップする、または類似のエピトープに結合することを示唆し得る。
【0205】
本開示の抗ＴＦＰＩ抗体は、したがって、試験抗体が標的分子上の結合部位について本開示の参照抗体（例えば、ＴＦＰＩ－２３、ＴＦＰＩ－１０６）と競合／交差競合し得るか否かを評価する結合アッセイを含む方法によって同定することができる。
【0206】
用語「処置」には、予防的および／または治療的処置が含まれる。状態の臨床的兆候の前に投与されると、処置は、予防的であると見なされる。治療的処置には、例えば、疾患の重症度の改善もしくは低減、または疾患の長さの短縮が含まれる。
【0207】
「個体」または「対象」は、哺乳動物、さらに好ましくはヒトである。哺乳動物としてはまた、限定はしないが、家畜、スポーツ用動物、ペット、霊長類（例えばサル）、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、およびラットが含まれる。
【0208】
本明細書において使用される場合、「従来的標準年間出血回数（ＡＢＲ）」は、「従来的標準」（すなわちコントロール）群（また、「従来的オンデマンド」群または「オンデマンド」群とも言われる）から得られるＡＢＲである。この群は、臨床的有効性の分析での比較対照（すなわちコントロール）として使用するように構築されている。一部の実施形態において、当該群は、突然の出血を処置するために必要に応じて（すなわちオンデマンドで）凝固置換療法で処置されている血友病対象からプロスペクティブに回収されたデータを含む。一部の実施形態において、以下の臨床研究：ＲｅＦａｃｔｏ ＡＦ ３０８２Ｂ２－４４３２（Ｂ１８３１００４）、ＢｅｎｅＦＩＸ（Ｂ１８２１０１０）、およびＢｅｎｅＦＩＸ ３０９０Ａ１－４００（Ｂ１８２１００４）の１つまたは複数においてオンデマンドで処置された対象から得られたデータ（すなわちＡＢＲ）を使用して、従来的標準群を構築することができる。
【0209】
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体に向けられている実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載には、「Ｘ」についての記載が含まれる。数値範囲は、その範囲を規定する数値を含む。一般的に、用語「約」は、変数の示された値と、示された値の実験誤差内（例えば、平均の９５％信頼区間内）または示された値の１０パーセント以内のどちらか大きい方である、変数の全ての値とを指す。用語「約」が期間（年数、月数、週数、日数など）の文脈内で使用される場合、用語「約」は、期間プラスもしくはマイナス次の下位の期間の１倍量（例えば、約１年は１１～１３ヶ月を意味し、約６ヶ月は６ヶ月プラスもしくはマイナス１週間を意味し、約１週間は６～８日間を意味するなど）または示された値の１０パーセント以内のどちらか大きい方を意味する。
【0210】
本発明の態様または実施形態が、マーカッシュグループまたは代替的な他のグルーピングの形式で記載されている場合、本発明は、列挙されたグループ全体を丸ごと包含するだけではなく、グループの各メンバーを個別に、および主要グループの全ての考えられるサブグループ、また、グループメンバーの１つまたは複数が欠けた主要グループも包含する。本発明はまた、特許請求の範囲に記載の発明におけるグループメンバーのうちのいずれかの１つまたは複数を明確に排除することも想定している。
【0211】
別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同一の意味を有する。典型的な方法および材料が本明細書において記載されているが、本明細書において記載されるものに類似のまたは同等の方法および材料もまた、本発明の実施または試験において使用することができる。本明細書において言及される全ての刊行物および他の参考文献は、参照によってその全体が組み込まれる。一致しない場合には、定義を含み、本明細書が優先される。多くの文献が本明細書において引用されているが、この引用は、これらの文献のいずれかが当技術分野における一般的な知識の一部を形成することを承認することを意味するものではない。本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、言及された整数または整数群を含めることを意味し、あらゆる他の整数または整数群を排除することは意味しないものと理解される。文脈により別段の定めがない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。材料、方法、および実施例は例示的なものにすぎず、限定することを意図したものではない。
【0212】
実施形態が本明細書において「含む」という言葉を用いて記載される場合は常に、「からなる」および／または「から基本的になる」という用語で記載される別の類似の実施形態もまた提供されるものと理解される。
【0213】
３．ＴＦＰＩ抗体の投与
本発明は、結合親和性（ＫＤ）が低いＴＦＰＩアンタゴニスト抗体（例えば、ＴＦＰＩ １０６、ｎＭ範囲のＫＤ）が、結合親和性が高い他のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体（例えばコンシズマブ、ｐＭ範囲のＫＤ）と比較して、特に、反復注射が必要な慢性的状態（例えば血友病）の処置について、より望ましい投与レジメンで驚くほど高い応答率をもたらすという、驚くべき発見に基づく。本発明は、治療用抗体の、より少ない有効投薬量の投与および／またはより頻度の低い投与を可能にする、投与レジメンを提供する。
本発明は、結合親和性（ＫＤ）が低いＴＦＰＩアンタゴニスト抗体（例えば、ＴＦＰＩ １０６、ｎＭ範囲のＫＤ）が、結合親和性が高い他のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体（例えばコンシズマブ、ｐＭ範囲のＫＤ）と比較して、特に、反復注射が必要な慢性的状態（例えば血友病）の処置について、より望ましい投与レジメンで驚くほど高い応答率をもたらすという、驚くべき発見に基づく。本発明は、治療用抗体の、より少ない有効投薬量の投与および／またはより頻度の低い投与を可能にする、投与レジメンを提供する。
【0214】
したがって、一部の態様において、本発明は、出血時間を短縮する方法、血液凝固の欠陥または出血障害を処置または予防する方法、血友病Ａ、Ｂ、またはＣを処置または予防する方法、フォン・ヴィレブランド病（ｖＷＤ）を処置または予防する方法、およびＴＦＰＩの活性を低減させるための方法を提供する。これらの方法は、初回用量が約５０ｍｇ～約５００ｍｇの、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含み、ここで、前記エピトープは、配列番号２の番号付けに従った残基Ｉｌｅ１０５、Ａｒｇ１０７、およびＬｅｕ１３１を含む。
【0215】
一部の実施形態において、初回用量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、および約５００ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、初回用量は、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、および約４５０ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、初回用量は、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、および約４５０ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、初回用量は、約１５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は、約２００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は、約２５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は、約３００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は、約３５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は、約４００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は、約４５０ｍｇである。
【0216】
一部の実施形態において、初回用量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、初回用量は、３００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は、１５０ｍｇである。
【0217】
一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量の抗体またはその抗原結合断片が、対象に投与される。１つまたは複数の後続用量は、初回用量とほぼ同一であるか、初回用量より少ないか、または初回用量より多くてよい。
【0218】
一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量とほぼ同一の量で投与される。一部の実施形態において、初回用量もしくは後続用量のいずれか、または初回用量および後続用量の両方は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、および約５００ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、初回用量もしくは後続用量のいずれか、または初回用量および後続用量の両方は、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、および約４５０ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、初回用量もしくは後続用量のいずれか、または初回用量および後続用量の両方は、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、および約４５０ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、初回用量または後続用量のいずれかまたは両方は、約１５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量または後続用量のいずれかまたは両方は、約２００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量または後続用量のいずれかまたは両方は、約２５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量または後続用量のいずれかまたは両方は、約３００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量または後続用量のいずれかまたは両方は、約３５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量または後続用量のいずれかまたは両方は、約４００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量または後続用量のいずれかまたは両方は、約４５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量および後続用量の両方は、３００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量および後続用量の両方は、１５０ｍｇである。
【0219】
一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量よりも少ない量で投与される。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の約３分の２である。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の約２分の１である。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の約３分の１である。
【0220】
一部の実施形態において、初回用量は約４５０ｍｇであり、後続用量は約３００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約３００ｍｇであり、後続用量は約２００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約１５０ｍｇであり、後続用量は約１００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約４００ｍｇであり、後続用量は約２００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約３００ｍｇであり、後続用量は約１５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は３００ｍｇであり、後続用量は１５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約２００ｍｇであり、後続用量は約１００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約１５０ｍｇであり、後続用量は約７５ｍｇである。一部の実施形態において、後続用量は、初回用量の約３分の１である。一部の実施形態において、初回用量は約４５０ｍｇであり、後続用量は約１５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約３００ｍｇであり、後続用量は約１００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約１５０ｍｇであり、後続用量は約５０ｍｇである。
【0221】
一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量よりも多い量で投与される。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の２倍である。一部の実施形態において、初回用量は約７５ｍｇであり、後続用量は約１５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約１００ｍｇであり、後続用量は約２００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約１２５ｍｇであり、後続用量は約２５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約１５０ｍｇであり、後続用量は約３００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約２００ｍｇであり、後続用量は約４００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約２２５ｍｇであり、後続用量は約４５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約１５０ｍｇであり、後続用量は、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまで増大される。一部の実施形態において、初回用量は約３００ｍｇであり、後続用量は、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまで増大される。
【0222】
４．ＴＦＰＩ抗体の投与間隔
本発明は、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体の１つまたは複数の後続用量が、初回用量の後、１日に１回、３日に１回、６日に１回、週に２回、週に１回（毎週）、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、実施形態を包含する。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の約１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後に投与される。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の後、週に２回投与される。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の約１週間後に（すなわち、週に１回、毎週）投与される。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の後、２週間に１回投与される。初回用量および１つまたは複数の後続用量は、本明細書において開示されている量のいずれかから選択することができる。
本発明は、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体の１つまたは複数の後続用量が、初回用量の後、１日に１回、３日に１回、６日に１回、週に２回、週に１回（毎週）、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、実施形態を包含する。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の約１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後に投与される。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の後、週に２回投与される。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の約１週間後に（すなわち、週に１回、毎週）投与される。一部の実施形態において、１つまたは複数の後続用量は、初回用量の後、２週間に１回投与される。初回用量および１つまたは複数の後続用量は、本明細書において開示されている量のいずれかから選択することができる。
【0223】
一部の実施形態において、投与レジメンは、本明細書において記載されるＴＦＰＩアンタゴニスト抗体の毎週の投与を含み、ここで、初回用量もしくは後続用量のいずれか、または初回用量および後続用量の両方は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、および約５００ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、初回用量もしくは後続用量のいずれか、または初回用量および後続用量の両方は、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、および約４５０ｍｇからなる群から選択される。一部の実施形態において、初回用量もしくは後続用量のいずれか、または初回用量および後続用量の両方は、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、および約４５０ｍｇからなる群から選択される。
【0224】
一部の実施形態において、投与レジメンは、本明細書において記載されるＴＦＰＩアンタゴニスト抗体の毎週の投与を含み、ここで、初回用量および後続用量は、約１５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量および後続用量は、約２００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量および後続用量は、約２５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量および後続用量は、約３００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約３００ｍｇであり、後続用量は約１５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量および後続用量は、３００ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は３００ｍｇであり、後続用量は１５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量および後続用量は、約４５０ｍｇである。一部の実施形態において、初回用量は約１５０ｍｇであり、後続用量は、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまで増大される。一部の実施形態において、初回用量は約１５０ｍｇであり、後続用量は、約３００ｍｇまで増大される。一部の実施形態において、初回用量は約３００ｍｇであり、後続用量は、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇまで増大される。一部の実施形態において、初回用量は約３００ｍｇであり、後続用量は、約４００ｍｇまで増大される。一部の実施形態において、初回用量は約３００ｍｇであり、後続用量は、約４２５ｍｇまで増大される。一部の実施形態において、初回用量は約３００ｍｇであり、後続用量は、約４５０ｍｇまで増大される。
【0225】
本明細書において記載されるＴＦＰＩアンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片は、任意の適切な経路を介して対象に投与することができる。当業者には、本明細書において記載される実施例が限定することを意図したものではないが、利用可能な技術を例示するものであることが明らかである。したがって、一部の実施形態において、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片は、静脈内投与、例えばボーラスなどの、既知の方法に従って、または、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、脳脊髄内経路、経皮経路、関節内経路、舌下経路、滑液嚢内経路、吹送、髄腔内経路、経口経路、吸入、もしくは局所経路による、一定期間にわたる連続注入によって、対象に投与される。投与は、全身的、例えば静脈内投与、または局所的であり得る。抗体は、１回、少なくとも２回、または、少なくとも、状態が処置される、緩和される、もしくは治癒するまでの期間にわたり、投与してよい。抗体は通常、状態が存在している限り投与される。
【0226】
５．ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体
本発明は、全体として、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体（すなわち、抗ＴＦＰＩ抗体）に、およびその使用に関する。典型的なＴＦＰＩアンタゴニスト抗体としては、限定はしないが、ＷＯ２０１７／０２９５８３、ＷＯ２０１０／０１７１９６、ＷＯ２０１１／１０９４５２、ＷＯ２０１４／１４４５７７、ＷＯ２０１０／０７２６８７、ＷＯ２０１２／００１０８７、ＷＯ２０１４／１４０２４０、およびＷＯ２０１５／００７８８０において記載されているものが含まれ、これらの文献のそれぞれは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、全体として、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体（すなわち、抗ＴＦＰＩ抗体）に、およびその使用に関する。典型的なＴＦＰＩアンタゴニスト抗体としては、限定はしないが、ＷＯ２０１７／０２９５８３、ＷＯ２０１０／０１７１９６、ＷＯ２０１１／１０９４５２、ＷＯ２０１４／１４４５７７、ＷＯ２０１０／０７２６８７、ＷＯ２０１２／００１０８７、ＷＯ２０１４／１４０２４０、およびＷＯ２０１５／００７８８０において記載されているものが含まれ、これらの文献のそれぞれは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【0227】
一部の実施形態において、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体は、ＴＦＰＩ １０６（ＰＦ－０６７４１０８６としても知られている）、ＴＦＰＩ－２３、ＴＦＰＩ－１０７、コンシズマブ（ｍＡｂ－２０２１、ｈｚ４Ｆ３６としても知られている）、２Ａ８（例えば、ＵＳ２０１７００７３４２８を参照されたい）、および２Ａ８－２００からなる群から選択される。
【0228】
一部の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合し、ここで、エピトープは、配列番号２の番号付けに従った残基Ｉｌｅ１０５、Ａｒｇ１０７、およびＬｅｕ１３１を含む。一部の実施形態において、抗ＴＦＰＩ抗体は、ＴＦＰＩのＫｕｎｉｔｚドメイン１（Ｋ１）に結合しない。一部の実施形態において、エピトープは、配列番号２の番号付けに従った残基Ｃｙｓ１０６、Ｇｌｙ１０８、Ｃｙｓ１３０、Ｌｅｕ１３１、およびＧｌｙ１３２をさらに含む。一部の実施形態において、エピトープは、配列番号２の番号付けに従ったＡｓｐ１０２、Ａｒｇ１１２、Ｔｙｒ１２７、Ｇｌｙ１２９、Ｍｅｔ１３４、およびＧｌｕ１３８をさらに含む。一部の実施形態において、エピトープは、配列番号２の番号付けに従ったＥ１００、Ｅ１０１、Ｐ１０３、Ｙ１０９、Ｔ１１１、Ｙ１１３、Ｆ１１４、Ｎ１１６、Ｑ１１８、Ｑ１２１、Ｃ１２２、Ｅ１２３、Ｒ１２４、Ｆ１２５、Ｋ１２６、およびＬ１４０を含まない。一部の実施形態において、エピトープは、配列番号２の番号付けに従ったＤ３１、Ｄ３２、Ｐ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｅ１００、Ｅ１０１、Ｐ１０３、Ｙ１０９、Ｋ１２６、およびＧ１２８を含まない。
【0229】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）
を含むＶＨを含む。
（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）
を含むＶＨを含む。
【0230】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６、１８、および２０からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６、１８、および２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。
【0231】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）
を含むＶＬを含む。
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）
を含むＶＬを含む。
【0232】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【0233】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0234】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、
（ｉ）（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、および
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
（ｉｉ）（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
（ｉ）（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、および
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
（ｉｉ）（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
【0235】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0236】
本発明の典型的な抗体は、２０１５年７月２２日に、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ．２０１１０－２２０９、ＵＳＡに寄託された。ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２２３２９を有するプラスミドベクターｍＡｂ－ＴＦＰＩ－１０６ ＶＨは、抗体ＴＦＰＩ－１０６の重鎖可変領域をコードするＤＮＡインサートを含み、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１２２３２８を有するプラスミドベクターｍＡｂ－ＴＦＰＩ－１０６ ＶＬは、抗体ＴＦＰＩ－１０６の軽鎖可変領域をコードするＤＮＡインサートを含む。
【0237】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0238】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0239】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0240】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも２５時間、少なくとも２９時間、少なくとも３０時間、少なくとも３５時間、少なくとも４０時間、少なくとも５０時間、少なくとも５５時間、少なくとも６０時間、少なくとも６５時間、少なくとも７０時間、少なくとも７５時間、少なくとも８０時間、少なくとも８５時間、少なくとも９０時間、少なくとも９５時間、少なくとも１００時間、少なくとも１０５時間、少なくとも１１０時間、少なくとも１１５時間、少なくとも１２０時間、または少なくとも１２５時間の血清半減期を有する。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも２５時間、少なくとも２９時間、または少なくとも３０時間の血清半減期を有する。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも２９時間の血清半減期を有する。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも３０時間の血清半減期を有する。一部の実施形態において、抗体は、少なくとも１１５時間、少なくとも１２０時間、または少なくとも１２５時間の血清半減期を有する。
【0241】
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、約５×１０－７Ｍ～約５×１０－１１Ｍの結合親和性（ＫＤ）を有する。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、約１×１０－８Ｍ～約１×１０－１０Ｍ（０．１～１０ｎｍ）のＫＤを有する。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、ＫＤ≦１ｎＭ、≦５００ｐＭ、≦２５０ｐＭ、≦２００ｐＭ、≦１００ｐＭ、≦５０ｐＭ、≦２０ｐＭ、または≦１０ｐＭを有する。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、低いｐＭ範囲（すなわち、≦１００ｐＭ）のＫＤを有さない。一部の態様において、ＫＤは、表面プラズモン共鳴によって測定される。一部の態様において、表面プラズモン共鳴は、Ｂｉａｃｏｒｅを使用して測定され得る。一部の態様において、ＳＰＲは、捕捉された抗体および溶液相のヒトＴＦＰＩを用いてＢｉａｃｏｒｅを使用して測定され得る。
【0242】
一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも１０％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも１５％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも２０％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも２５％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも２７％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも３０％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも３５％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも４０％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも５０％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも６０％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも７０％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも８０％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも９０％であり得る。一部の態様において、抗体または抗原結合断片の皮下での生物学的利用能は、静脈内での生物学的利用能と比較して、少なくとも９９％であり得る。
【0243】
一部の態様において、本発明の方法は、著しく増強した臨床的有用性を提供する。臨床的有用性は、奏功率と疾患進行の評価とによって評価することができる。例えば、臨床的有用性は、血漿ベースの希釈プロトロンビン時間（ｄＰＴ）アッセイで凝血時間を測定することによって、トロンボエラストグラフィーもしくはローテーショナルトロンボエラストメトリーによって全血における凝血時間を測定することによって、トロンビン生成を測定することによって、ＴＦＰＩの存在下でのＦＸａ活性を測定することによって、ＴＦＰＩの存在下での血小板集積を測定することによって、Ｄ－ダイマーによって測定される、ＴＦＰＩの存在下でのフィブリン生成を測定することによって、プロトロンビン断片１＋２のレベルを測定することによって、またはこれらのあらゆる組み合わせによって、評価することができる。本発明の抗体または抗原結合断片は、以下の臨床的有用性の１つまたは複数を有し得る：（ｉ）血漿ベースの希釈プロトロンビン時間（ｄＰＴ）アッセイにおいて測定される凝血時間を短縮させる、（ｉｉ）トロンボエラストグラフィーもしくはローテーショナルトロンボエラストメトリーによって測定される、全血における凝血時間を低減させる、（ｉｉｉ）トロンビン生成を増大させる、（ｉｖ）ＴＦＰＩの存在下でのＦＸａ活性を増大させる、（ｖ）ＴＦＰＩの存在下での血小板集積を増強させる、（ｖｉ）Ｄ－ダイマーによって測定される、ＴＦＰＩの存在下でのフィブリン生成を増大させる、（ｖｉｉ）プロトロンビン断片１＋２のレベルを増大させる、または（ｖｉｉｉ）これらのあらゆる組み合わせ。
【0244】
一部の実施形態において、全血における凝血時間の低減は、血友病ＡまたはＢを有するヒト対象から得られた全血を使用して決定される。一部の実施形態において、全血における凝血時間の低減は、（ｉ）血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体、または（ｉｉ）血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有するヒト対象から得られた全血を使用して決定される。
【0245】
一部の実施形態において、ｄＰＴアッセイで測定される凝血時間の低減は、血友病ＡまたはＢを有するヒト対象から得られた血漿を使用して決定される。一部の実施形態において、ｄＰＴアッセイで測定される凝血時間の低減は、（ｉ）血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体、または（ｉｉ）血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有するヒト対象から得られた血漿を使用して決定される。一部の実施形態において、トロンビン生成の増大は、血友病ＡまたはＢを有するヒト対象から得られた血漿を使用して決定される。一部の実施形態において、トロンビン生成の増大は、（ｉ）血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体、または（ｉｉ）血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有するヒト対象から得られた血漿を使用して決定される。
【0246】
一部の実施形態において、本発明の方法は、凝固障害を有するコントロール対象で見られる年間出血回数（ＡＢＲ）と比較して、ＡＢＲが少なくとも２０％低減することによって測定される、臨床的有用性を提供する。一部の実施形態において、ＡＢＲの低減は、血友病（例えば、血友病ＡまたはＢ）を有するコントロール対象と比較される。一部の実施形態において、血友病のコントロール対象は、凝固置換療法で処置されていない。一部の実施形態において、血友病のコントロール対象は、突然の出血を処置するために必要に応じて（すなわちオンデマンドで）凝固置換療法で処置されている。一部の実施形態において、従来的標準（すなわちオンデマンド）群は、血友病の臨床研究の間にプロスペクティブに回収されたデータを使用して構築され得る。本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的オンデマンド群と比較して平均ＡＢＲを少なくとも２０％低減させ得る。従来的標準群は、限定はしないがＲｅＦａｃｔｏ ＡＦ ３０８２Ｂ２－４４３２（Ｂ１８３１００４）、ＢｅｎｅＦＩＸ（Ｂ１８２１０１０）、およびＢｅｎｅＦＩＸ ３０９０Ａ１－４００（Ｂ１８２１００４）などの血友病の臨床研究からプロスペクティブに回収されたデータを含み得る。一部の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的標準群と比較してＡＢＲを少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％低減させる。一部の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的標準群と比較してＡＢＲを少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％低減させる。一部の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的標準群と比較してＡＢＲを少なくとも８０％低減させる。一部の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的標準群と比較してＡＢＲを少なくとも８２％低減させる。一部の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的標準群と比較してＡＢＲを少なくとも８５％低減させる。一部の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的標準群と比較してＡＢＲを少なくとも８７％低減させる。一部の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的標準群と比較してＡＢＲを少なくとも９０％低減させる。一部の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的標準群と比較してＡＢＲを少なくとも９４％低減させる。一部の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的標準群と比較してＡＢＲを少なくとも９５％低減させる。一部の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、従来的標準群と比較してＡＢＲを少なくとも９８％低減させる。
【0247】
一部の実施形態において、ＡＢＲの低減は、抗ＴＦＰＩ抗体またはその抗原結合断片での処置の前の対象におけるものと比較される。本発明の抗体または抗原結合断片は、抗ＴＦＰＩ抗体またはその抗原結合断片での処置の前の対象におけるＡＢＲと比較して、ＡＢＲを少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％低減させ得る。
【0248】
一部の実施形態において、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片の投与前の平均ＡＢＲは、１年当たり少なくとも２８回の出血、１年当たり少なくとも２７．６回の出血、１年当たり少なくとも２７回の出血、１年当たり少なくとも２６回の出血、１年当たり少なくとも２５回の出血、１年当たり少なくとも２４回の出血、１年当たり少なくとも２３回の出血、１年当たり少なくとも２２回の出血、１年当たり少なくとも２２．６回の出血、１年当たり少なくとも２１回の出血、１年当たり少なくとも２０回の出血、１年当たり少なくとも１９回の出血、１年当たり少なくとも１８回の出血、１年当たり少なくとも１７回の出血、１年当たり少なくとも１６回の出血、１年当たり少なくとも１５回の出血、１年当たり少なくとも１４回の出血、１年当たり少なくとも１３回の出血、１年当たり少なくとも１２回の出血、１年当たり少なくとも１１回の出血、または１年当たり少なくとも１０回の出血である。一部の実施形態において、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片の投与前の平均ＡＢＲは、１年当たり少なくとも２７回の出血、または１年当たり少なくとも２３回の出血である。
【0249】
一部の実施形態において、ＴＦＰＩアンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片の投与後の平均ＡＢＲは、１年当たり５回以下の出血、１年当たり４．２回以下の出血、１年当たり４回以下の出血、１年当たり３回以下の出血、１年当たり２回以下の出血、１年当たり１．５回以下の出血、１年当たり１回以下の出血、１年当たり０．７回以下の出血、または出血なし（すなわち０回）である。
【0250】
一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも１％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも２％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも３％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも４％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも５％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも１０％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも１５％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも２０％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも２５％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも３０％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも４０％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも５０％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも５５％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも６０％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも６５％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも７０％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも７５％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも８０％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも８５％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも９０％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも９５％を達成するために十分である。一部の実施形態において、抗体または抗原結合断片の投与は、正常な止血活性の少なくとも９９％を達成するために十分である。
【0251】
止血活性を測定するためのアッセイは、当技術分野において周知である（例えば、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７／０２９５８３を参照されたい）。典型的なアッセイとしては、限定はしないが、ローテーショナルトロンボエラストグラフィー（ＲＯＴＥＭ）、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）、および希釈プロトロンビン時間（ｄＰＴ）アッセイが含まれる。正常な止血活性は、健康な（非血友病）対象から得た未処置の全血または血漿の止血活性量を指す。
【0252】
６．治療的使用
治療方法は、本発明によって提供される。治療方法は、本発明の化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
治療方法は、本発明によって提供される。治療方法は、本発明の化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0253】
本発明の抗体および抗体断片の典型的な治療的使用には、それを必要とする対象における出血時間の短縮、血液凝固の欠陥または血液障害（例えば、血友病Ａ、血友病Ｂ、血友病Ｃ、フォン・ヴィレブランド病（ｖＷＤ）、因子ＶＩＩの欠陥、または因子ＸＩの欠陥）の処置または予防、血小板減少症の処置または予防、および血小板障害（血小板の機能または数の障害）の処置または予防が含まれる。抗体および抗体断片はまた、制御されていない出血（例えば、外傷および出血性脳卒中などの適応症における、制御されていない出血）を処置するためにも使用することができる。抗体および抗体断片はまた、予防的処置（例えば、外科手術前の出血を処置または予防するため）においても使用することができる。
【0254】
特に、本明細書において記載される抗体または抗原結合断片は、凝固の欠陥もしくは不良または凝固障害を処置するために使用することができる。例えば、本明細書において記載される抗体または抗原結合断片は、ＴＦＰＩとＦＸａとの相互作用を低減させるもしくは阻害するため、またはＴＦ／ＦＶＩＩａ／ＦＸａ活性のＴＦＰＩ依存性の阻害を低減させるために使用することができる。
【0255】
したがって、一部の実施形態において、対象は、例えば以下の血液凝固の欠陥または血液障害に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい：一部の実施形態において、対象は、血友病Ａ、Ｂ、またはＣに罹患しているかまたはそれに罹患しやすい。一部の実施形態において、対象は、血友病ＡまたはＢに罹患しているかまたはそれに罹患しやすい。一部の実施形態において、対象は、血友病Ａに罹患しているかまたはそれに罹患しやすく、凝固因子ＶＩＩＩに対する中和抗体（すなわちインヒビター）を有する。一部の実施形態において、対象は、血友病Ｂに罹患しているかまたはそれに罹患しやすく、凝固因子ＩＸに対する中和抗体（すなわちインヒビター）を有する。一部の実施形態において、対象は、フォン・ヴィレブランド病（ｖＷＤ）に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい。一部の実施形態において、対象は、血小板障害に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい。一部の実施形態において、対象は、因子ＶＩＩの欠陥に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい。一部の実施形態において、対象は、因子ＸＩの欠陥に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい。
【0256】
本明細書において記載されるＴＦＰＩアンタゴニスト抗体または抗原結合部分は、凝血剤と組み合わせて使用することができる。本発明は、本発明の抗体と凝血剤との別個の、同時の、または連続的な投与を提供する。凝血剤の例としては、限定はしないが、因子ＶＩＩａ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、トラネキサム酸、およびバイパス剤（例えば、抗インヒビター血液凝固複合体またはＦＥＩＢＡ）が含まれる。
【実施例】
【0257】
本発明は、以下の実験例を参照することによって詳細にさらに記載される。これらの実施例は、説明する目的でのみ提供されており、別段の特定がない限り、限定することを意図したものではない。したがって、本発明は、以下の実施例に限定されるものであると解釈されるべきでは全くなく、むしろ、本明細書において提供される教示の結果として明らかとなる任意のおよび全ての変形を包含すると解釈されるべきである。
【0258】
（実施例１）
研究設計
重度の血友病ＡまたはＢを有する男性（Ｂ７８４１００２）における、ＴＦＰＩ－１０６（すなわち、ＰＦ－０６７４１０８６）の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、および複数のＳＣ用量の有効性の非盲検研究を設計した。
研究設計
重度の血友病ＡまたはＢを有する男性（Ｂ７８４１００２）における、ＴＦＰＩ－１０６（すなわち、ＰＦ－０６７４１０８６）の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、および複数のＳＣ用量の有効性の非盲検研究を設計した。
【0259】
さらに具体的には、複数の用量コホートが登録され、用量増量研究を、３００ｍｇの皮下（ＳＣ）用量で開始して行った。図１は、研究の設計を示す図である。対象を登録し、以下の通りの処置に割り当てた。
【0260】
コホート１：７人の対象を登録し、週に１回（ＱＷ）、３００ｍｇのＴＦＰＩ－１０６ ＳＣで処置した（ｎ＝７）。
【0261】
コホート２：６人の対象を登録し、負荷用量の３００ｍｇのＳＣ ＴＦＰＩ－１０６で処置し、次いで、週に１回（ＱＷ）、１５０ｍｇのＳＣで処置した。
【0262】
コホート３（ｎ＝６）：６人の対象を登録し、週に１回（ＱＷ）、４５０ｍｇのＴＦＰＩ－１０６ ＳＣで処置した。
【0263】
コホート４：因子ＶＩＩＩまたは因子ＩＸに対するインヒビターを有する７人の対象を登録し、週に１回（ＱＷ）、３００ｍｇのＴＦＰＩ－１０６で処置した。
【0264】
上記のように、ＦＶＩＩｉまたはＦＩＸに対するインヒビターを有する対象を、専用のコホート（３００ｍｇのＳＣ ＱＷで処置された、コホート４）に登録した。さらなる対象および／またはコホートを、投与コホートの数または投与コホートのサイズが増大するイベントに登録する。投与コホートの数および／または投与コホートのサイズの増大は、それぞれの用量レベルでの用量範囲および／または臨床的プロファイルをより良く規定し得る。
【0265】
従来的標準（従来的オンデマンドまたはオンデマンドとも呼ばれる）群を構築して、臨床的有効性の分析のための比較対照として使用した。オンデマンド群には、オンデマンドで凝固置換療法で（すなわち、突然の出血を処置するために必要に応じて）処置されている血友病対象からプロスペクティブに回収されたデータが含まれる。特に、以下の臨床研究：ＲｅＦａｃｔｏ ＡＦ ３０８２Ｂ２－４４３２（Ｂ１８３１００４）、ＢｅｎｅＦＩＸ（Ｂ１８２１０１０）、およびＢｅｎｅＦＩＸ ３０９０Ａ１－４００（Ｂ１８２１００４）においてオンデマンドで処置された対象から得たデータを使用して、従来的オンデマンド群を構築した。得られたデータセットをさらにフィルタリングして、年齢および因子活性に基づいて本研究の選択基準／除外基準に適合させた（１８≦年齢≦６５、および因子活性≦１％）。これらの基準を満たす全ての対象を、従来的オンデマンドコントロール群に含めた。
【0266】
プロトコルの目的およびエンドポイント
この研究の第一の目的は、ＦＶＩＩＩまたはＦＩＸに対するインヒビターを有するおよび有さない重度の血友病ＡおよびＢの対象に投与された複数用量のＴＦＰＩ－１０６の安全性および忍容性を判定することであった。
この研究の第一の目的は、ＦＶＩＩＩまたはＦＩＸに対するインヒビターを有するおよび有さない重度の血友病ＡおよびＢの対象に投与された複数用量のＴＦＰＩ－１０６の安全性および忍容性を判定することであった。
【0267】
プライマリーエンドポイントは以下の通りであった：
処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の頻度、重症度、および因果関係、ならびにＴＥＡＥに起因する中止を、１日目から１１３日目まで評価した。
処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の頻度、重症度、および因果関係、ならびにＴＥＡＥに起因する中止を、１日目から１１３日目まで評価した。
【0268】
異常な実験的所見の頻度および程度を、１日目から１１３日目に評価し、これとしては、限定はしないが、血液学、プロトロンビン時間／国際標準化比（ＰＴ／ＩＮＲ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、尿検査、抗トロンビンＩＩＩ活性、および心臓トロポニンＩについてのアッセイが含まれる。
【0269】
対象をまた、１日目から１１３日目まで、バイタルサインのベースラインからの変化についても試験した（例えば、血圧、心拍数、体温、および呼吸数、心電図（ＥＣＧ）、および身体検査）。
【0270】
注入部位および注射部位の反応の頻度、重症度、および因果関係もまた、１日目から１１３日目まで評価する。
【0271】
主要な第２の研究目的は、ＴＦＰＩ－１０６の反復投与の臨床的有効性を評価することである。鍵となるセカンダリーエンドポイントは、１日目から８５日目までの出血エピソードの年間回数を評価することである。
【0272】
（実施例２）
研究結果
少なくとも１用量のＴＦＰＩ－１０６を投与される全ての対象は、安全性の分析および列挙、すなわち安全性解析対象集団（ＳＡＳ）に含まれる。
研究結果
少なくとも１用量のＴＦＰＩ－１０６を投与される全ての対象は、安全性の分析および列挙、すなわち安全性解析対象集団（ＳＡＳ）に含まれる。
【0273】
プロトコル適合解析対象集団（ＰＰＡＳ）は、安全性解析対象集団の亜集団である。この対象集団は、プロトコルの大きな逸脱を有する対象を排除している。プロトコルの大きな逸脱としては、限定はしないが、研究薬剤の投与におけるコンプライアンスの欠如、および併用薬に対する悪影響が含まれる。
【0274】
研究対象の鍵となる人工統計学的特性およびベースライン特性
処置に割り当てられた集団の鍵となる人工統計学的特性およびベースライン特性を表１にまとめる。
処置に割り当てられた集団の鍵となる人工統計学的特性およびベースライン特性を表１にまとめる。
【0275】
【表1】
【0276】
安全性
これまで、明らかなまたは新たに発生した安全性シグナルは、インヒビターを有さない血友病ＡおよびＢ対象において研究された３つの用量レベルのＴＦＰＩ－１０６では、またはインヒビターを有する血友病ＡまたはＢ対象のデータの中では、同定されていない。
これまで、明らかなまたは新たに発生した安全性シグナルは、インヒビターを有さない血友病ＡおよびＢ対象において研究された３つの用量レベルのＴＦＰＩ－１０６では、またはインヒビターを有する血友病ＡまたはＢ対象のデータの中では、同定されていない。
【0277】
結論：有害事象、実験、凝固アッセイ、バイタルサイン、およびＥＣＧのデータは、３００ｍｇのＳＣ ＱＷレジメンおよび１５０ｍｇのＳＣ ＱＷレジメンが、全体的に安全であり、忍容性が良好であったことを示している。
【0278】
有効性
研究期間の間、すなわち１日目～８５日目に生じた出血エピソードを以下に列挙する（表２）。コホート３の１人の対象は、注射部位での複数の重度の反応が理由で、３０日目に、（４５０ｍｇのＳＣから）３００ｍｇのＳＣ ＱＷに用量低下の変更をした。この対象は、用量変更後に２回の特発性出血のエピソードを有していた。
研究期間の間、すなわち１日目～８５日目に生じた出血エピソードを以下に列挙する（表２）。コホート３の１人の対象は、注射部位での複数の重度の反応が理由で、３０日目に、（４５０ｍｇのＳＣから）３００ｍｇのＳＣ ＱＷに用量低下の変更をした。この対象は、用量変更後に２回の特発性出血のエピソードを有していた。
【0279】
【表2】
【0280】
研究の鍵となるセカンダリーエンドポイントは、１日目から８５日目までの年間出血回数（ＡＢＲ）である。ＰＰＡＳのコホート１～３のＡＢＲを、負の二項モデルを使用して、従来的オンデマンド群と比較した（表３）。モデルに基づくＡＢＲは、それぞれ、コホート１（３００ｍｇのＳＣ ＱＷ）では４．２、コホート２（３００ｍｇのＳＣでの負荷用量と、その後の、１５０ｍｇのＳＣ ＱＷ）では１．５、コホート３（４５０ｍｇのＳＣ ＱＷ）では４．２、コホート４（３００ｍｇのＳＣ ＱＷインヒビター）では２．５、そして、従来的オンデマンド群では２７．６であった。従来的オンデマンド群と比較したＡＢＲのパーセントの低減は、コホート１（３００ｍｇのＳＣ ＱＷ）では８５％（８０％ＣＩ：７１％、９２％、ｐ＝０．０００２）、コホート２（３００ｍｇのＳＣでの負荷用量と、その後の、１５０ｍｇのＳＣ ＱＷ）では９５％（８０％ＣＩ：８６％、９８％、ｐ＝０．０００１）、コホート３（４５０ｍｇ ＳＣ ＱＷ）では８５％（８０％ＣＩ ７１％、９２％、ｐ＝０．０００２）、そしてコホート４（３００ｍｇのＳＣ ＱＷインヒビター）では９８％（８０％ＣＩ ９０％、９９％、ｐ＝０．０００５）であった（表３）。ＡＢＲの中央値は、それぞれ、コホート１（３００ｍｇのＳＣ ＱＷ）では４．２、コホート２（３００ｍｇのＳＣでの負荷用量と、その後の、１５０ｍｇのＳＣ ＱＷ）では０、コホート３（４５０ｍｇ ＳＣ ＱＷ）では０、コホート４（３００ｍｇのＳＣ ＱＷインヒビター）では０、そして従来的オンデマンド群では２２．６であった。
【0281】
処置前の期間と比較したＡＢＲのパーセントの低減は、コホート１（３００ｍｇのＳＣ ＱＷ）では８２％（８０％ＣＩ：６９％、８９％、ｐ＜０．０００１）、コホート２（３００ｍｇのＳＣでの負荷用量と、その後の、１５０ｍｇのＳＣ ＱＷ）では９０％（８０％ＣＩ：７８％、９６％；ｐ＝０．０００２）、コホート３（４５０ｍｇのＳＣ ＱＷ）では８０％（８０％ＣＩ：５３％、９１％、ｐ＝０．０１５４）、そして、コホート４（３００ｍｇのＳＣ ＱＷインヒビター）では９６％（８０％ＣＩ ８６％、９９％、ｐ＝０．０００５）であった（表４）。
【0282】
【表3】
【0283】
【表4】
【0284】
免疫原性
コホート１（３００ｍｇのＳＣ ＱＷ）または２（１５０ｍｇのＳＣ ＱＷ）において、抗薬剤抗体（ＡＤＡ）陽性の対象は確認されなかった。他のコホートは評価中である。
コホート１（３００ｍｇのＳＣ ＱＷ）または２（１５０ｍｇのＳＣ ＱＷ）において、抗薬剤抗体（ＡＤＡ）陽性の対象は確認されなかった。他のコホートは評価中である。
【0285】
薬物動態学（ＰＫ）
ＴＦＰＩ－１０６の集団ＰＫモデルを、健康な対象における、以前のファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）研究（Ｂ７８４１００１）からのデータに基づいて確立した。
ＴＦＰＩ－１０６の集団ＰＫモデルを、健康な対象における、以前のファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）研究（Ｂ７８４１００１）からのデータに基づいて確立した。
【0286】
本研究（Ｂ７８４１００２）における対象の鍵となる人工統計学的情報の分布を使用して、ＴＦＰＩ－１０６の曝露をシミュレートした。本研究（Ｂ７８４１００２）の観察された血漿濃度を、コホート１（３００ｍｇのＳＣ ＱＷ）（図２Ａ）、コホート２（３００ｍｇのＳＣでの負荷用量と、その後の、１５０ｍｇのＳＣ ＱＷ）（図２Ｂ）、およびコホート３（４５０ｍｇのＳＣ ＱＷ）（図２Ｃ）についてのモデル予測と重ねた。コホート１および２の観察されたＴＦＰＩ－１０６の曝露は、モデル予測と一致する。これらのデータは、ＦＩＨ研究の健康な対象と本研究の血友病患者との間でＰＫに明らかな差がなかったことを示している。
【0287】
薬力学（ＰＤ）
評価されたＰＤのエンドポイントは、ＴＦＰＩ－１０６による標的結合（全ＴＦＰＩレベル）、またはＴＦＰＩ阻害の下流の薬理学的影響（すなわち、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）、プロトロンビン断片１＋２（ＰＦ１＋２）の形成、希釈プロトロンビン時間（ｄＰＴ）、およびＤ－ダイマーの形成）を反映していた。
評価されたＰＤのエンドポイントは、ＴＦＰＩ－１０６による標的結合（全ＴＦＰＩレベル）、またはＴＦＰＩ阻害の下流の薬理学的影響（すなわち、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）、プロトロンビン断片１＋２（ＰＦ１＋２）の形成、希釈プロトロンビン時間（ｄＰＴ）、およびＤ－ダイマーの形成）を反映していた。
【0288】
用量コホートごとの、時間に対する、中央値（全ＴＦＰＩ、ＴＧＡピークトロンビンおよびＤダイマー）、またはベースラインからの中央値の変化（ｄＰＴおよびＰＦ１＋２）を、図３に示す。処置に関連する変化が、全ての利用可能なＰＤエンドポイントで観察された。これらとしては、（ｉ）ＴＦＰＩとＴＦＰＩ－１０６との結合に一致する、全ＴＦＰＩの用量依存性の増大（図３Ａ）、（ｉｉ）ＴＧＡピークトロンビンの正常化（すなわち、健康な対象における正常範囲を表す、ＦＩＨ研究（Ｂ７８４１００１）の全対象の投与前のピークトロンビン値のｌｏｇ変換を使用して誘導された９０％ＣＩ［４４、１７６ｎＭ］）（図３Ｂ）、（ｉｉｉ）ＰＦ１＋２の用量依存性の増大（図３Ｃ）、（ｉｖ）希釈プロトロンビン時間（ｄＰＴ）の短縮（図３Ｄ）、および（ｖ）Ｄ－ダイマーの増大（図３Ｅ）が含まれた。これらの結果は、ＴＦＰＩ－１０６での処置が、凝固活性とトロンビン生成の正常化とを増大させたことを示している。
【0289】
ＦＶＩＩＩおよびＦＩＸの欠陥（重度の血友病ＡおよびＢにおいてそれぞれ≦１％の活性）は、因子Ｘ（ＦＸ）の活性化が不十分となり、トロンビン生成が低減し、そしてそれに次いで、凝血塊を形成するためのフィブリンを生成するために十分なレベルのフィブリノーゲンを切断することが不可能となる。コホート１（２２．１ｎＭ、範囲１６．２～６０．０）およびコホート２（２６．８ｎＭ、範囲１４．３～５７．２）の血友病対象についての処置前のピークトロンビンの中央値は、この低減したトロンビン生成の指標である。比較として、第１相ＦＩＨ研究（Ｂ７８４１００１）の健康なボランティア（正常なＦＶＩＩＩおよびＦＩＸレベルを有する）は、およそ４倍高い処置前のトロンビン生成を有していた（９３．２ｎｍ、範囲７１．４～１３２．７）。ＴＦＰＩ－１０６での処置の後、コホート１、コホート２、およびコホート３の全ての対象は、定常状態濃度で、ＦＩＨ研究（Ｂ７８４１００１）の健康なボランティアによって示された正常範囲に近いピークトロンビン生成を達成した。
【0290】
【表5-1】
【0291】
【表5-2】
【0292】
【表5-3】
【0293】
【表5-4】
【0294】
上記の個々の節において言及された本発明の様々な特徴および実施形態は、必要な変更を加えて、適切に、他の節に適用される。したがって、１つの節において特定されている特徴は、適切に、他の節において特定されている特徴と組み合わせることができる。特許、特許出願、論文、テキスト、および引用された配列の受託番号、ならびにこれらにおいて引用されている参考文献を含む、本明細書において引用される全ての参考文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。限定はしないが、定義される用語、用語の用法、記載されている技術、またはそれに類するものを含む、組み込まれる文献および類似の材料の１つまたは複数が、本願と異なるまたは矛盾する場合、本願が優先される。
【受託番号】
【0295】
ＡＴＣＣ ＰＴＡ－１２２３２９
ＡＴＣＣ ＰＴＡ－１２２３２８
ＡＴＣＣ ＰＴＡ－１２２３２８
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2021-11-26
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象における出血時間を短縮するための、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を、初回用量として５０ｍｇ～５００ｍｇ含む医薬組成物。
【請求項2】
前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従った残基Ｉｌｅ１０５、Ａｒｇ１０７、およびＬｅｕ１３１を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
初回用量が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇからなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
１つまたは複数の後続用量の抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて用いることをさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
１つまたは複数の後続用量が、初回用量と同一の、初回用量よりも少ない、または初回用量よりも多い量で投与される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、および５００ｍｇからなる群から選択される、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が１５０ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が３００ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項9】
初回用量または後続用量のいずれかまたは両方が４５０ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項10】
初回用量が３００ｍｇであり、後続用量が１５０ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項11】
初回用量が１５０ｍｇであり、後続用量が、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、または４５０ｍｇまで増大される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項12】
初回用量が３００ｍｇであり、後続用量が、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、または４５０ｍｇまで増大される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項13】
後続用量が、初回用量の後、１日に１回、３日に１回、６日に１回、週に２回、週に１回（毎週）、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
後続用量が、初回用量の約１週間後に投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
抗体またはその抗原結合断片が皮下投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従った残基Ｃｙｓ１０６、Ｇｌｙ１０８、Ｃｙｓ１３０、Ｌｅｕ１３１、およびＧｌｙ１３２をさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記エピトープが、配列番号２の番号付けに従ったＡｓｐ１０２、Ａｒｇ１１２、Ｔｙｒ１２７、Ｇｌｙ１２９、Ｍｅｔ１３４、およびＧｌｕ１３８をさらに含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
抗体またはその抗原結合断片が、（ｉ）（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、
（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、および
（ｃ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）
を含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、および
（ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）
を含むＶＬ
を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
血友病（例えば、血友病Ａ、Ｂ、またはＣ）を処置するための医薬組成物であって、３００ｍｇの初回用量の、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であり、１５０ｍｇの後続用量の前記抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物と組み合わせるためのものであり、後続用量が週に１回（毎週）投与され、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、医薬組成物。
【請求項22】
血友病（例えば、血友病ＡまたはＢ）を処置するための医薬組成物であって、３００ｍｇの毎週（週に１回の）用量の、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）のＫｕｎｉｔｚドメイン２（Ｋ２）内のエピトープに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖、および（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、医薬組成物。
【請求項23】
抗体またはその抗原結合断片が、以下の特徴：（ｉ）少なくとも２５時間の半減期、（ｉｉ）約５×１０－７Ｍ～約５×１０－１１Ｍの結合親和性（ＫＤ）、および／または（ｉｉｉ）静脈内での生物学的利用能と比較して少なくとも１０％の皮下（ＳＣ）での生物学的利用能、の１つまたは複数を有する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
血液凝固の欠陥に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい対象を治療するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
血友病ＡまたはＢに罹患しているかまたはそれに罹患しやすい対象を治療するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
（ｉ）血漿ベースの希釈プロトロンビン時間（ｄＰＴ）アッセイにおいて測定される凝血時間を短縮させるための、（ｉｉ）トロンボエラストグラフィーまたはローテーショナルトロンボエラストメトリーによって測定される、全血における凝血時間を低減させるための、（ｉｉｉ）トロンビン生成を増大させるための、（ｉｖ）ＴＦＰＩの存在下でのＦＸａ活性を増大させるための、（ｖ）ＴＦＰＩの存在下での血小板集積を増強させるための、（ｖｉ）Ｄ－ダイマーによって測定される、ＴＦＰＩの存在下でのフィブリン生成を増大させるための、（ｖｉｉ）プロトロンビン断片１＋２のレベルを増大させるための、または（ｖｉｉｉ）これらのあらゆる組み合わせである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
正常な止血活性の少なくとも５％を達成するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項28】
凝固障害を有する対象で見られる年間出血回数（ＡＢＲ）と比較して、ＡＢＲの少なくとも２０％の低減をもたらすための、請求項１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
凝血剤と組み合わせることをさらに含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
凝血剤が、因子ＶＩＩａ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、トラネキサム酸、およびバイパス剤（例えばＦＥＩＢＡ）からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項31】
血友病対象における年間出血回数（ＡＢＲ）を低減させるための医薬組成物であって、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体と組み合わせることを含み、投与後のＡＢＲが、投与前の前記対象におけるＡＢＲと比較して少なくとも８０％低減させるための、医薬組成物。
【請求項32】
医薬組成物投与前の前記対象におけるＡＢＲと比較した、投与後のＡＢＲの低減パーセントが、ａ）反復して３００ｍｇの量の抗体またはその抗原結合断片が投与される場合の、前記医薬組成物を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して８２％のＡＢＲの低減、
ｂ）反復して３００ｍｇ、次いで１５０ｍｇの量の抗体またはその抗原結合断片が投与される場合の、前記医薬組成物を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して９０％のＡＢＲの低減、
ｃ）反復して４５０ｍｇの量の抗体またはその抗原結合断片が投与される場合の、前記医薬組成物を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して８０％のＡＢＲの低減、および
ｄ）反復して３００ｍｇの量の抗体またはその抗原結合断片が投与される場合、さらに、対象が、血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体を有する、または血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有する場合の、前記医薬組成物を前記対象に投与する前のＡＢＲと比較して９６％のＡＢＲの低減
からなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項33】
反復原則が週に１回（ＱＷ）である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項34】
皮下（ＳＣ）投与または静脈内（ＩＶ）投与するための、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項35】
ＳＣ投与するための、請求項３１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項36】
投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも２３回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり４．２回以下の出血である、請求項３２の（ａ）に記載の医薬組成物。
【請求項37】
投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも１４回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり１．５回以下の出血である、請求項３２の（ｂ）に記載の医薬組成物。
【請求項38】
投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも２０回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり４．２回以下の出血である、請求項３２の（ｃ）に記載の医薬組成物。
【請求項39】
投与前の平均ＡＢＲが、１年当たり少なくとも１７回の出血であり、投与後のＡＢＲが、１年当たり０．７回以下の出血である、請求項３２の（ｄ）に記載の医薬組成物。
【請求項40】
投与後の年間出血回数（ＡＢＲ）を、ＡＢＲの従来的標準と比較して少なくとも８５％低減させるための、治療有効量のＴＦＰＩアンタゴニスト抗体と組み合わせることを含む、血友病対象におけるＡＢＲを低減させるための医薬組成物。
【請求項41】
従来的標準のＡＢＲと比較した、投与後のＡＢＲの低減パーセントを、ａ）反復して３００ｍｇの量の抗体またはその抗原結合断片が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して８５％のＡＢＲの低減をさせるため、
ｂ）反復して３００ｍｇ、次いで１５０ｍｇの量の抗体またはその抗原結合断片が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して９５％のＡＢＲの低減をさせるため、
ｃ）反復して４５０ｍｇの量の抗体またはその抗原結合断片が投与される場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して８５％のＡＢＲの低減をさせるため、および
ｄ）反復して３００ｍｇの量の抗体またはその抗原結合断片が投与される場合、さらに、対象が、血友病Ａおよびヒト因子ＶＩＩＩに対する阻害抗体を有する、または血友病Ｂおよびヒト因子ＩＸに対する阻害抗体を有する場合の、従来的標準のＡＢＲと比較して９８％のＡＢＲの低減をさせるため
からなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項42】
従来的標準のＡＢＲが、１年当たり少なくとも２７回の出血である、請求項４０から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項43】
反復原則が週に１回（ＱＷ）である、請求項４１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
皮下（ＳＣ）投与または静脈内（ＩＶ）投与するための、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項45】
ＳＣ投与される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項46】
抗体が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項３０から４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】