特表2022-512694ピペラジニル－エトキシ－ブロモフェニル誘導体の新しい合成方法及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-07
(54)【発明の名称】ピペラジニル－エトキシ－ブロモフェニル誘導体の新しい合成方法及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用
(51)【国際特許分類】
C07D 295/088 20060101AFI20220131BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220131BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20220131BHJP
C07D 495/04 20060101ALN20220131BHJP
【ＦＩ】
C07D295/088 CSP
A61K31/519
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P37/02
C07D495/04 105Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021520367
(86)(22)【出願日】2019-10-14
(85)【翻訳文提出日】2021-06-07
(86)【国際出願番号】 EP2019077729
(87)【国際公開番号】W WO2020078875
(87)【国際公開日】2020-04-23
(31)【優先権主張番号】18306354.4
(32)【優先日】2018-10-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500287019
【氏名又は名称】レ ラボラトワール セルヴィエ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】特許業務法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ボーリガード，ルイ－フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】ベルトラン，マルシャル
(72)【発明者】
【氏名】ジグエール，パスカル
(72)【発明者】
【氏名】アルドゥアン，クリストフ
(72)【発明者】
【氏名】シアヴィ，ブリュノ
【テーマコード（参考）】
4C071
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C071AA01
4C071BB01
4C071CC02
4C071CC21
4C071DD40
4C071EE13
4C071FF05
4C071GG10
4C071HH05
4C071JJ01
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4C071JJ06
4C071JJ08
4C071LL01
4C086AA01
4C086AA04
4C086CB26
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086NA20
4C086ZB07
4C086ZB26
4C086ZC41
(57)【要約】
式（Ｉ）の化合物の工業的合成のための方法。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化31】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物を調製するための方法であって、
式（IV）：
【化32】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物を式（Ｖ）：
【化33】
［式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＸ－は、一価のアニオン性対イオンを表す］で示される化合物と、溶媒中で、塩基の存在下で高温で反応させる工程を含む方法。
【請求項2】
溶媒が、極性非プロトン性である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
温度が、１３５℃より高い、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
塩基が、炭酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
式（Ｉ）の化合物が、一ハロゲン化水素酸塩又は二ハロゲン化水素酸塩として単離される、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
式（Ｖ）の化合物が、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
式（Ｉ）の化合物が、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
式（IV）：【化34】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表す］で示される化合物が、式（VI）：
【化35】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物の、溶媒中での、臭素、臭化ナトリウム／トリクロロイソシアヌル酸、又は臭素／酢酸ナトリウムから選択される臭素化剤の存在下での位置選択的一臭素化反応により得られる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
反応が、１当量の臭素化剤の存在下で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
臭素化剤が、臭素である、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
溶媒が、酢酸、ジクロロメタン、メタノールと硫酸との混合物、酢酸とジクロロメタンとの混合物から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
反応が、式（VI）の化合物を約１０～約２０容量の有機溶媒又は有機溶媒の混合物で希釈することによって実施される、請求項８に記載の方法。
【請求項13】
式（VI）：【化36】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表す］で示される化合物が、式（VII）：
【化37】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物の、溶媒中での遷移金属錯体及び塩基の存在下でのヒドロキシル化反応により得られる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
遷移金属錯体が、パラジウム触媒及び配位子を含むパラジウム錯体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
反応が、少なくとも０．０１当量のパラジウム触媒の存在下で実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
反応が、少なくとも０．０３当量の配位子の存在下で実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項17】
塩基が、水酸化物塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項18】
溶媒が、１，４－ジオキサン又は水と１，４－ジオキサンとの混合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項19】
式（IV）の化合物への式（VII）の化合物の変換が、式（VI）の化合物を単離することなく直接実施される、請求項８～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
式（II）：【化38】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、１～４個の直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよい環を形成する］で示される化合物を調製するための方法であって、
請求項１に記載の方法により得られる式（Ｉ）：
【化39】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である］で示される化合物を、式（VIII）：
【化40】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義であり、そしてＲは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、又は（Ｃ０－Ｃ６）アルキル－Ｂ（ＯＲ４）（ＯＲ５）基を表す］で示されるボロン酸エステルと反応させる工程を含む方法。
【請求項21】
反応が、Ｒが、水素原子、ヒドロキシ基、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を表す、式（VIII）の化合物の、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中での塩基の存在下での作用からなる、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
反応が、Ｒが、（Ｃ０－Ｃ６）アルキル－Ｂ（ＯＲ４）（ＯＲ５）基を表す、式（VIII）の化合物の、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中での塩基及びパラジウム錯体の存在下での作用からなる、請求項２０に記載の方法。
【請求項23】
式（II）：【化41】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、１～４個の直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよい環を形成する］で示される化合物を調製するための方法であって、式（VII）：
【化42】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物を、溶媒中で遷移金属錯体及び塩基の存在下でのヒドロキシル化反応に付すと、式（VI）：
【化43】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物が生成し、
そしてこの式（VI）の化合物を、溶媒中で臭素化剤の存在下での位置選択的一臭素化反応に付すと、式（IV）：
【化44】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物が生成し、
そしてこの式（IV）の化合物を、溶媒中で高温で塩基及び式（Ｖ）：
【化45】
［式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＸ－は、一価のアニオン性対イオンを表す］で示される化合物の存在下で反応させると、式（Ｉ）：
【化46】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である］で示される化合物が生成し、
そしてこの式（Ｉ）の化合物を、式（VIII）：
【化47】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、式（II）と同義であり、そしてＲは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、又は（Ｃ０－Ｃ６）アルキル－Ｂ（ＯＲ４）（ＯＲ５）基を表す］で示されるボロン酸エステルの存在下でのホウ素化反応に付すと、式（II）の化合物が生成することを特徴とする方法。
【請求項24】
Ｒ１が、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ２が、ハロゲン原子を表し、そしてＲ３が、メチル基を表す、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
Ｒ１及びＲ３が、メチル基を表し、そしてＲ２が、塩素原子を表す、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物の合成において使用するための、請求項１３に記載の式（VII）の化合物。
【請求項27】
２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸又は２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸の合成において使用するための、Ｒ１及びＲ３が、メチル基を表し、そしてＲ２が、塩素原子を表す、請求項１３に記載の式（VII）の化合物。
【請求項28】
式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物の合成において使用するための、請求項１に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項29】
２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸又は２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸の合成において使用するための、Ｒ３が、メチル基を表す、請求項１に記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項30】
式（II）の化合物を使用することによる、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸又は２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸の合成のための方法であって、式（II）の化合物が、請求項２５に記載の方法によって得られることを特徴とする方法。
【請求項31】
請求項２５に記載の式（II）の化合物の調製の過程で１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用することによる、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸又は２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸の合成のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ピペラジニル－エトキシブロモフェニル及びピペラジニル－エトキシフェニルボロン酸誘導体を調製するための新しい方法、及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用に関する。
【0002】
更に具体的には、本発明は、１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン及び１－｛２－［２－クロロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル｝－４－メチルピペラジンを調製するための新しい方法、及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用に関する。
【0003】
更になお具体的には、本発明は、１－｛２－［２－クロロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル｝－４－メチルピペラジンを調製するための新しい方法、並びに２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（本明細書では「化合物１」と呼ばれる）、及び２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（本明細書では「化合物２」と呼ばれる）の製造におけるその応用に関する。
【0004】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【0005】
【化1】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す］で示されるピペラジニル－エトキシブロモフェニル化合物を調製するための方法に関する。
【0006】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物を調製するための方法に関する。
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物を調製するための方法に関する。
【0007】
本発明はまた、式（II）：
【0008】
【化2】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、１～４個の直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよい環を形成する］で示されるピペラジニル－エトキシフェニルボロン酸化合物を調製するための方法に関する。
【0009】
詳細には、本発明は、式（II）：
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、１～４個の直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよい環を形成する］で示される化合物を調製するための方法に関する。
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、１～４個の直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよい環を形成する］で示される化合物を調製するための方法に関する。
【0010】
更に詳細には、本発明は、式（III）：
【0011】
【化3】
で示される１－｛２－［２－クロロ－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル｝－４－メチルピペラジンを調製するための方法に関する。
【0012】
本発明の方法により得られた式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物は、それらの構造的に近い類似体と同様に、化合物１の合成において又は化合物２の合成において有用である。
【0013】
具体的には、化合物１及び化合物２は、アポトーシス促進特性を有し、特に、種々のタイプの癌で過剰発現される抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリーメンバーであるＭｃｌ－１タンパク質を阻害することができ、このため、例えば、癌の処置、並びに免疫及び自己免疫疾患の処置におけるような、アポトーシスの欠陥を伴う病態において化合物１及び化合物２を使用することが可能になる。
【0014】
これらの化合物の医薬的価値を考慮すると、工業規模に容易に移行可能であり、経済的で容易に入手可能な出発物質から出発して、良好な収率及び優れた純度の化合物１又は化合物２をもたらす効果的な合成方法によって、これらを得られることが重要である。
【0015】
化合物１の調製及び多様な癌モデルに対するその薬理学的効果は、文献に記載されている（Kotschy et al. Nature 2016, 538, 477-482 及び対応する補足情報（引用例として本明細書に取り込まれる））。更に、化合物１、化合物２及びそれらの構造的に近い類似体、それらの調製法、癌の処置のためのＭｃｌ－１阻害剤としてのそれらの使用、並びにそれらの医薬製剤は、WO 2015/097123に記載されている。詳細には、式（III）の化合物を合成するための方法は、式（III）の化合物が４－ブロモ－２－クロロ－フェノールから出発して５工程で得られる、WO 2015/097123の調製法5bに具体的に開示されている。最近、CN 107573360もまた、５工程での４－ブロモ－２－クロロ－フェノールからの式（III）の化合物の代替調製法を開示している。更に、式（III）の化合物及びその調製法はまた、WO 2016/207226、WO 2016/207217、WO 2016/207216及びWO 2017/125224にも具体的に開示されている。しかし、工業規模に移行すると、その方法を実施することの難しさが急速に明らかになった：詳細には、保護工程中に非常に可燃性で爆発可能性のある試薬を使用するリスク、メチル化反応中の選択性の欠如、並びにホウ素化及び光延反応中の低い収率及び多数の副産物。
【0016】
更には、式（II）の化合物を合成するための代替法が、WO 2015/097123に具体的に開示されているが、ここで式（II）の化合物は、２，３－二置換フェノールから出発して３工程で得られる。しかし、工業規模に移行するとまた、その方法を実施することの難しさが急速に明らかになった：詳細には、臭素化工程中の低い収率、光延反応中の低い収率及び多数の副産物、並びにホウ素化工程中の低い収率。
【0017】
その結果、新しい効率的な合成経路の探索はなお進行中であり、出願人は、式（Ｉ）、（II）又は（III）の化合物を、再現可能な方法で、優れた収率で、面倒な精製の必要なく、薬学的に許容し得る中間体としての使用に適合する純度で得られる、新しい合成法を開発するために研究を続けてきた。
【0018】
特に、出願人は今や、１，２－二置換－３－ブロモフェニル誘導体を出発物質として使用して、面倒な精製を必要とせずに再現可能な方法で式（Ｉ）及び（II）の化合物を得ることができる新しい合成方法を開発した。この新しい出発物質は、単純であり、より低コストで大量に容易に入手できるという利点を有する。詳細には、出願人は、出発物質として３－ブロモ－２－クロロトルエンを使用して、面倒な精製を必要とせずに再現可能な方法で式（III）の化合物を得ることができる新しい工業的合成方法を開発した。３－ブロモ－２－クロロトルエンはまた、その構造中にメチル基を有するという利点があり、これにより、工業規模に移行するときに問題となった工程である、非選択的なメチル化工程を合成に組み込む必要がなくなる。
【0019】
本発明の新しい方法は、効率的な位置選択的一臭素化反応、１－アルキル－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン化合物の優れた開環反応、及び効果的なホウ素化反応を使用するという利点を有する。試薬としてＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を使用する、式（VI）の化合物、詳細には２－フルオロ－３－メチル－フェノールの臭素化反応は、WO 2015/162515に既に開示されている。しかし、ＮＢＳ試薬を使用すると、望ましくない二臭素化副産物が生成し、収率が低下することが見い出された。１－アルキル－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン化合物の開環反応は、既に文献に記載されている（Maras et al. Organic and Biomolecular Chemistry 2012, 10, 1300-1310（引用例として本明細書に取り込まれる））。しかし、出願人は、Marasの発表では遠ざけようと教示される予期せぬ実験条件を発見した。
【0020】
本発明の方法の要約は、以下のスキーム１に示される。
【0021】
【化4】
【0022】
１－アルキル－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体の開環反応：（IV）＋（Ｖ）→（Ｉ）
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）：
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）：
【0023】
【化5】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物を調製するための方法であって、
式（IV）：
【0024】
【化6】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物を式（Ｖ）：
【0025】
【化7】
［式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＸ－は、一価のアニオン性対イオンを表す］で示される化合物と、溶媒中で、塩基の存在下で高温で反応させる工程を含む方法に関する。
【0026】
１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物を形成する式（IV）の化合物の変換を実施するために使用できる溶媒は、好ましくは極性非プロトン性溶媒である。式（Ｉ）の化合物を形成する式（IV）の化合物の変換を実施するために使用できる極性非プロトン性溶媒の中で、アニソール、ピリジン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジグリム、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ポリエチレングリコール、スルホラン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
式（Ｉ）の化合物を形成する式（IV）の化合物の変換を実施するために使用される溶媒はまた、前述の溶媒のうちの２つ以上の溶媒の混合物から構成されてもよい。
【0028】
式（Ｉ）の化合物を形成する式（IV）の化合物の変換を実施するために好ましく使用される溶媒はアニソールである。
【0029】
好ましくは、式（IV）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する反応は、１３５℃より高温で、更に好ましくは１４０℃～１５０℃で実施される。式（IV）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するための１つの有利な実施態様は、１３５℃～１４５℃で反応を実施することである。式（IV）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するための１つの他の有利な実施態様は、１４０℃で反応を実施することである。
【0030】
式（Ｉ）の化合物を形成する式（IV）の化合物の変換を実施するために使用できる塩基の中で、カリウムtert－ブトキシド、リチウムtert－ブトキシド、酢酸カリウム、リチウムエトキシド、炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなど）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
式（Ｉ）の化合物を形成する式（IV）の化合物の変換を実施するために好ましく使用される塩基は、炭酸塩、更に好ましくは炭酸セシウムである。
【0032】
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基、一ハロゲン化水素酸塩、又は二ハロゲン化水素酸塩として単離することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、一ハロゲン化水素酸塩又は二ハロゲン化水素酸塩として単離することができる。更に好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、二ハロゲン化水素酸塩として、更により好ましくは、二塩酸塩として単離される。
式（Ｉ）の化合物の一ハロゲン化水素酸塩としての単離は、好ましくは、tert－ブチルメチルエーテル、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル又は酢酸エチル中で、更に好ましくは、tert－ブチルメチルエーテル中で行われる。
式（Ｉ）の化合物の二ハロゲン化水素酸塩としての単離は、好ましくは水中で行われる。
式（Ｉ）の化合物の一ハロゲン化水素酸塩としての単離は、好ましくは、tert－ブチルメチルエーテル、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル又は酢酸エチル中で、更に好ましくは、tert－ブチルメチルエーテル中で行われる。
式（Ｉ）の化合物の二ハロゲン化水素酸塩としての単離は、好ましくは水中で行われる。
【0033】
式（Ｖ）の化合物は、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯとしても知られる；ＣＡＳ番号：２８０－５７－９）から得られる。式（Ｖ）の化合物は、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを、ハロゲン化アルキル、トシル酸アルキル、硫酸アルキル又はメシル酸アルキルから選択されるアルキル化剤と反応させることによって合成することができる。詳細には、式（Ｖ）の化合物は以下のとおり定義される：
【0034】
【化8】
［式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＸ－は、ハロゲン化物、トシラート、スルファート又はメシラートから選択される一価のアニオン性対イオンを表す］。
【0035】
有利には、式（Ｖ）の化合物は以下のとおり定義される：
【0036】
【化9】
［式中、Ｒ３は、メチル基を表し、そしてＸ－は、トシラート対イオンを表す］。
【0037】
好ましくは、式（Ｖ）の化合物は、ハロゲン化メチル、トシル酸メチル（４－メチルベンゼン－１－スルホナートとしても知られる）、硫酸メチル又はメシル酸メチル、更に好ましくはトシル酸メチルから選択されるメチル化剤を用いて合成することができる。
【0038】
式（Ｖ）の化合物は、別々に又はin situで、好ましくはin situで合成することができる。
【0039】
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用することによって得られる。
【0040】
位置選択的一臭素化反応：（VI）→（IV）
本発明の特定の実施態様は、式（IV）：
本発明の特定の実施態様は、式（IV）：
【0041】
【化10】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表す］で示される化合物が、式（VI）：
【0042】
【化11】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物の、溶媒中での臭素化剤の存在下での位置選択的一臭素化反応により得られる方法に関する。
【0043】
本発明の方法において、式（VI）の化合物を式（IV）の化合物に変換する反応は、１当量の臭素化剤の存在下で実施される。
【0044】
式（IV）の化合物を形成する式（VI）の化合物の変換を実施するために使用できる臭素化剤の中で、Ｎ－ブロモスクシンイミド、臭素、臭化ナトリウム／トリクロロイソシアヌル酸、臭素／酢酸ナトリウム、ブロモトリクロロメタン、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン、テトラブロモメタン、四臭化炭素、三臭化テトラブチルアンモニウム、三臭化トリメチルフェニルアンモニウム、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、過臭化臭化ピリジニウム、過臭化臭化４－ジメチルアミノピリジニウム、三臭化１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン三臭化水素酸塩、Ｎ－ブロモフタルイミド、Ｎ－ブロモサッカリン、Ｎ－ブロモアセトアミド、２－ブロモ－２－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、ジブロモイソシアヌル酸、ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム水和物、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１７％、約１mol/L）、三臭化ホウ素（ヘプタン中２９％、約１mol/L）、三臭化リン、臭化ブロモジメチルスルホニウム、５，５－ジブロモメルドラム酸、２，４，４，６－テトラブロモ－２，５－シクロヘキサジエノン、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）－ヘキサフルオロリン酸ブロモニウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0045】
式（IV）の化合物を形成する式（VI）の化合物の変換を実施するために好ましく使用される臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、臭素、臭化ナトリウム／トリクロロイソシアヌル酸又は臭素／酢酸ナトリウム、更に好ましくは臭素、臭化ナトリウム／トリクロロイソシアヌル酸又は臭素／酢酸ナトリウム、更により好ましくは、臭素である。
【0046】
式（IV）の化合物を形成する式（VI）の化合物の変換を実施するために使用できる溶媒の中で、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、水、メタノール、酢酸、硫酸、臭化水素酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0047】
式（IV）の化合物を形成する式（VI）の化合物の変換を実施するために使用される溶媒はまた、前述の有機溶媒のうちの２つ以上の溶媒の混合物から構成されてもよい。
【0048】
式（IV）の化合物を形成する式（VI）の化合物の変換を実施するために好ましく使用される溶媒は、酢酸、ジクロロメタン、メタノールと硫酸との混合物、又は酢酸とジクロロメタンとの混合物である。好ましい実施態様において、式（IV）の化合物を形成する式（VI）の化合物の変換を実施するために使用される溶媒は、酢酸とジクロロメタンとの混合物、更に好ましくは、ジクロロメタン中の１０％v/v～１００％v/v酢酸の混合物、更により好ましくは、ジクロロメタン中の１５％v/v～３０％v/v酢酸の混合物である。有利には、式（IV）の化合物を形成する式（VI）の化合物の変換を実施するために使用される溶媒は、２５％v/v酢酸とジクロロメタンとの混合物である。
【0049】
好ましくは、式（VI）の化合物を式（IV）の化合物に変換する反応は、－２０℃～３０℃の間、更に好ましくは－１５℃～５℃の間、更により好ましくは－１５℃～５℃の間で行われる。他の好ましい実施態様において、式（VI）の化合物を式（IV）の化合物に変換する反応は、－５℃～５℃の間で実施される。
【0050】
好ましくは、臭素化反応は、式（VI）の化合物を約１０～約２０、更に好ましくは約１０～約１５、更により好ましくは約１０容量の有機溶媒又は有機溶媒の混合物で希釈することによって実施することができる。
【0051】
ヒドロキシル化反応：（VII）→（VI）
本発明の特定の実施態様は、式（VI）：
本発明の特定の実施態様は、式（VI）：
【0052】
【化12】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表す］で示される化合物が、式（VII）：
【0053】
【化13】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物の、溶媒中での遷移金属錯体及び塩基の存在下でのヒドロキシル化反応により得られる方法に関する。
【0054】
本発明の方法において、式（VII）の化合物を式（VI）の化合物に変換する反応は、種々の金属触媒を用いたヒドロキシル化反応（Maleczka et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7792-7793; Willis, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3402-3404; Alonso et al., Chem. Eur. J. 2010, 16, 5274-5284; Enthaler et al., Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4912-4924; Xia et al., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13493-13496（引用例として本明細書に取り込まれる））によって実施することができる。有利には、本発明の方法において、式（VII）の化合物を式（VI）の化合物に変換する反応は、パラジウム触媒及び配位子を含むパラジウム錯体である遷移金属錯体の存在下で実施することができる。
【0055】
式（VI）の化合物を形成する式（VII）の化合物の変換を実施するために使用できるパラジウム触媒の中で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム Ｐｄ２（ｄｂａ）３、酢酸パラジウム（II） Ｐｄ（ＯＡｃ）２、パラジウム担持炭素 Ｐｄ／Ｃ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0056】
式（VI）の化合物を形成する式（VII）の化合物の変換を実施するために好ましく使用されるパラジウム触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３である。
【0057】
式（VI）の化合物を形成する式（VII）の化合物の変換を実施するために使用できる配位子の中で、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル ＸＰｈｏｓ、２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0058】
式（VI）の化合物を形成する式（VII）の化合物の変換を実施するために好ましく使用される配位子は、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓである。
【0059】
本発明の方法において、式（VII）の化合物を式（VI）の化合物に変換する反応は、少なくとも０．０１当量、更に好ましくは少なくとも０．００７５当量のパラジウム触媒の存在下で実施される。式（VII）の化合物を式（VI）の化合物に変換する反応は、少なくとも０．０３当量、更に好ましくは少なくとも０．０２当量の配位子の存在下で実施される。有利には、式（VII）の化合物を式（VI）の化合物に変換する反応は、少なくとも０．０１当量のパラジウム触媒及び少なくとも０．０３当量の配位子の存在下で実施される。更に有利には、式（VII）の化合物を式（VI）の化合物に変換する反応は、０．０１当量のパラジウム触媒及び０．０４当量の配位子の存在下で実施される。
【0060】
式（VI）の化合物を形成する式（VII）の化合物の変換を実施するために使用できる塩基の中で、酢酸カリウム、ナトリウムtert－ブトキシド、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化物塩（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウムなど）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0061】
式（VI）の化合物を形成する式（VII）の化合物の変換を実施するために好ましく使用される塩基は、水酸化物塩、更に好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、更により好ましくは水酸化カリウムである。
【0062】
式（VI）の化合物を形成する式（VII）の化合物の変換を実施するために使用できる溶媒の中で、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、ヘプタン、水、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、tert－ブチルメチルエーテル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0063】
式（VI）の化合物を形成する式（VII）の化合物の変換を実施するために使用される溶媒はまた、前述の有機溶媒のうちの２つ以上の溶媒の混合物、又は水と前述の有機溶媒の中からの溶媒との混合物から構成されてもよい。
【0064】
式（VI）の化合物を形成する式（VII）の化合物の変換を実施するために好ましく使用される溶媒は、１，４－ジオキサン又は水と１，４－ジオキサンとの混合物、更に好ましくは水と１，４－ジオキサンとの混合物である。有利には、水中の１，４－ジオキサンの割合は、少なくとも５％、更に好ましくは少なくとも１５％、更により好ましくは少なくとも２５％である。
【0065】
有利な実施態様は、式（VI）の化合物を単離することなく、式（VII）の化合物を式（IV）の化合物に変換する、ヒドロキシル化及び位置選択的一臭素化反応の一連の反応に関する。そのような有利な実施態様の間、式（VI）の非単離化合物の式（IV）の化合物への変換を実施するために使用される有機溶媒は、溶媒の混合物、好ましくは１，４－ジオキサン、酢酸及びジクロロメタンの混合物から構成されるが、ここで、１，４－ジオキサンは、前記ヒドロキシル化工程（即ち、式（VII）の化合物の式（VI）の化合物への変換工程）に由来する残留溶媒である。
【0066】
ホウ素化反応：（Ｉ）→（II）
本発明の特定の実施態様は、式（II）：
本発明の特定の実施態様は、式（II）：
【0067】
【化14】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、１～４個の直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよい環を形成する］で示される化合物を調製するための方法であって、
式（Ｉ）：
【0068】
【化15】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である］で示される化合物を、式（VIII）：
【0069】
【化16】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義であり、そしてＲは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、又は（Ｃ０－Ｃ６）アルキル－Ｂ（ＯＲ４）（ＯＲ５）基を表す］で示されるボロン酸エステルと反応させる工程を含む方法に関する。
【0070】
本発明の方法において、式（Ｉ）の化合物の式（II）の化合物への変換は、Ｒが、水素原子、ヒドロキシ基、又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を表す、式（VIII）の化合物の、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中での塩基の存在下での作用からなる。有利には、式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物に変換する反応は、テトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフラン、更に好ましくは２－メチルテトラヒドロフラン中で実施される。好ましくは、式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物に変換する反応は、ｎ－ブチルリチウムの存在下で実施される。
【0071】
あるいは、本発明の方法において、式（Ｉ）の化合物の式（II）の化合物への変換は、Ｒが（Ｃ０－Ｃ６）アルキル－Ｂ（ＯＲ４）（ＯＲ５）基を表す、式（VIII）の化合物の、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中での塩基及びパラジウム錯体の存在下での作用からなる（宮浦ホウ素化）。有利には、前記パラジウム錯体は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２である。
【0072】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、それを式（II）の化合物に変換するための遊離塩基として使用される。式（Ｉ）の化合物が二ハロゲン化水素酸塩であるとき、式（II）の化合物を形成する式（Ｉ）の化合物の変換を実施するために、追加２当量の前記塩基が有利には反応混合物に加えられる。
【0073】
式（II）の化合物を形成する式（Ｉ）の化合物の変換を実施するために、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応から有利には得られる。
【0074】
有利には、本発明は、式（II）：
【0075】
【化17】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、１～４個の直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよい環を形成する］で示される化合物を調製するための方法であって、式（VII）：
【0076】
【化18】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物を、溶媒中で遷移金属錯体及び塩基の存在下でのヒドロキシル化反応に付すと、式（VI）：
【0077】
【化19】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物が生成し、
そしてこの式（VI）の化合物を、溶媒中で臭素化剤の存在下での位置選択的一臭素化反応に付すと、式（IV）：
【0078】
【化20】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物が生成し、
そしてこの式（IV）の化合物を、溶媒中で高温で塩基及び式（Ｖ）：
【0079】
【化21】
［式中、Ｒ３は、前記と同義であり、そしてＸ－は、一価のアニオン性対イオンを表す］で示される化合物の存在下で反応させると、式（Ｉ）：
【0080】
【化22】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である］で示される化合物が生成し、
そしてこの式（Ｉ）の化合物を、式（VIII）：
【0081】
【化23】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、式（II）と同義であり、そしてＲは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、又は（Ｃ０－Ｃ６）アルキル－Ｂ（ＯＲ４）（ＯＲ５）基を表す］で示されるボロン酸エステルの存在下でのホウ素化反応に付すと、式（II）の化合物が生成することを特徴とする方法に関する。
【0082】
具体的な実施態様において、Ｒ１は、好ましくはハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、更に好ましくはフッ素原子、塩素原子、エチル基又はメチル基、更により好ましくはメチル基を表す。Ｒ２は、有利にはハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、更に有利には塩素原子又はメチル基、更により有利には塩素原子を表す。詳細には、Ｒ３はメチル基を表す。更に詳細には、Ｒ１は直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ２はハロゲン原子を表し、そしてＲ３はメチル基を表す。更により詳細には、Ｒ１及びＲ３はメチル基を表し、そしてＲ２は塩素原子を表す。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、ジオキサボレタン、ジオキサボロラン、ジオキサボリナン、又はジオキサボレパン、更に好ましくはジオキサボロラン環であってよい環を形成する。有利には、Ｒ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、１～４個の直鎖又は分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよい環を形成する。更に有利には、Ｒ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル環を形成する。
【0083】
有利には、本発明は、式（III）：
【0084】
【化24】
で示される化合物を調製するための方法であって、式（VII）：
【0085】
【化25】
［式中、Ｒ１は、メチル基を表し、そしてＲ２は、塩素原子を表す］で示される化合物を、溶媒中で遷移金属錯体及び塩基の存在下でのヒドロキシル化反応に付すと、式（VI）：
【0086】
【化26】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物が生成し、
そしてこの式（VI）の化合物を、溶媒中で臭素化剤の存在下での位置選択的一臭素化反応に付すと、式（IV）：
【0087】
【化27】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である］で示される化合物が生成し、
そしてこの式（IV）の化合物を、溶媒中で高温で塩基及び式（Ｖ）：
【0088】
【化28】
［式中、Ｒ３は、メチル基を表し、そしてＸ－は、一価のアニオン性対イオンを表す］で示される化合物の存在下で反応させると、式（Ｉ）：
【0089】
【化29】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である］で示される化合物が生成し、
そしてこの式（Ｉ）の化合物を、式（VIII）：
【0090】
【化30】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、これらを有する酸素原子と共に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル環を形成し、そしてＲは、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、又は（Ｃ０－Ｃ６）アルキル－Ｂ（ＯＲ４）（ＯＲ５）基を表す］で示されるボロン酸エステルの存在下でのホウ素化反応に付すと、式（III）の化合物が生成することを特徴とする方法に関する。
【0091】
式（Ｖ）、（VII）及び（VIII）の化合物は、市販されているか、又は通例であるか若しくは文献に記載されている化学反応を使用して当業者には容易に入手可能である。
【0092】
本方法は、以下の理由で特に有利である：
－ 面倒な精製を必要とせずに、単純で低コストの出発物質から出発して、優れた収率で工業規模で、式（Ｉ）の化合物が得られる；
－ 面倒な精製を必要とせずに、単純で低コストの出発物質から出発して、優れた収率で工業規模で、式（II）の化合物、更に詳細には式（III）の化合物が得られる；
－ 揮発性の中間体、更には可燃性が高く爆発の可能性のある試薬の使用を回避できる；
－ 標準的な結晶化法を使用して、高レベルの純度を達成できる。
－ 面倒な精製を必要とせずに、単純で低コストの出発物質から出発して、優れた収率で工業規模で、式（Ｉ）の化合物が得られる；
－ 面倒な精製を必要とせずに、単純で低コストの出発物質から出発して、優れた収率で工業規模で、式（II）の化合物、更に詳細には式（III）の化合物が得られる；
－ 揮発性の中間体、更には可燃性が高く爆発の可能性のある試薬の使用を回避できる；
－ 標準的な結晶化法を使用して、高レベルの純度を達成できる。
【0093】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物の合成のための式（VII）の化合物の使用に関する。あるいは、本発明はまた、化合物１又は化合物２の合成のための式（VII）［式中、Ｒ１は、メチル基を表し、そしてＲ２は、塩素原子を表す］の化合物の使用に関する。
【0094】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物の合成のための式（Ｖ）の化合物の使用に関する。あるいは、本発明はまた、化合物１又は化合物２の合成のための式（Ｖ）［式中、Ｒ３は、メチル基を表す］の化合物の使用に関する。
【0095】
これにより得られる式（II）の化合物又は式（III）の化合物は、次にWO 2015/097123に記載されるような一連の通常の化学反応に付されると、化合物１又は化合物２、更にはそれらの構造的に近い類似体が生成する。有利には、本発明により得られる式（III）の化合物は、化合物１又は化合物２の調製のための、鈴木型クロスカップリング反応などのクロスカップリング反応に使用することができる。
有利には、化合物１又は化合物２は、式（II）の化合物又は式（III）の化合物の調製の過程で１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用することによって得られる。
有利には、化合物１又は化合物２は、式（II）の化合物又は式（III）の化合物の調製の過程で１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用することによって得られる。
【0096】
反応経路を正しく検証するために、合成中間体を体系的に単離して特性評価した。ただし、単離される中間体の数を制限することにより、手順を大幅に最適化することができる。
好ましくは、反応物は、適切な機械的撹拌機又は撹拌器を使用して、反応期間中、撹拌される。反応は、温度、希釈容量、触媒、反応混合物中の物質の濃度及び／又は性質に応じて、約２時間～約２４時間以上実施することができる。本明細書に使用されるとき「約」という用語は、＋／－５％、特に＋／－２％、更に詳細には＋／－１％を意味する。
記載される化合物の構造は、通常の分光法によって確認された。例えば、１Ｈ ＮＭＲデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク（ＣＤＣｌ３では７．２６ppm）を使用して、１００万分の１（ppm）で与えられるデルタ値の形式になっている。分裂パターンは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ又はｂｒｓ（ブロードシングレット）として指定される。
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、何ら限定するものではない。
好ましくは、反応物は、適切な機械的撹拌機又は撹拌器を使用して、反応期間中、撹拌される。反応は、温度、希釈容量、触媒、反応混合物中の物質の濃度及び／又は性質に応じて、約２時間～約２４時間以上実施することができる。本明細書に使用されるとき「約」という用語は、＋／－５％、特に＋／－２％、更に詳細には＋／－１％を意味する。
記載される化合物の構造は、通常の分光法によって確認された。例えば、１Ｈ ＮＭＲデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク（ＣＤＣｌ３では７．２６ppm）を使用して、１００万分の１（ppm）で与えられるデルタ値の形式になっている。分裂パターンは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ又はｂｒｓ（ブロードシングレット）として指定される。
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、何ら限定するものではない。
【実施例】
【0097】
２－クロロ－３－メチルフェノールの調製（ヒドロキシル化反応）
ジオキサン（１２．５mL）中の１－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンゼン（５．００ｇ；２４．３３mmol）の溶液及び水（１２．５mL）中の水酸化カリウム（２．２５ｇ；４０．１４mmol）の溶液を窒素で１５分間脱気した。溶液を合わせた。ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（８２７mg；１．９５mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ３）（４４６mg；０．４８mmol）を加え、反応混合物を密閉チューブ内で１００℃で３５分間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、tert－ブチルメチルエーテルで洗浄した。水相を１N ＮａＯＨ溶液で逆抽出し、３N 塩酸溶液でｐＨ４に酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として与えた（２．８ｇ、収率８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.97-7.11 (m, 1H); 6.73-6.90 (m, 2H); 5.88 (brs, 1H); 2.37 (s, 3H)
ジオキサン（１２．５mL）中の１－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンゼン（５．００ｇ；２４．３３mmol）の溶液及び水（１２．５mL）中の水酸化カリウム（２．２５ｇ；４０．１４mmol）の溶液を窒素で１５分間脱気した。溶液を合わせた。ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（８２７mg；１．９５mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ３）（４４６mg；０．４８mmol）を加え、反応混合物を密閉チューブ内で１００℃で３５分間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、tert－ブチルメチルエーテルで洗浄した。水相を１N ＮａＯＨ溶液で逆抽出し、３N 塩酸溶液でｐＨ４に酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色の固体として与えた（２．８ｇ、収率８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.97-7.11 (m, 1H); 6.73-6.90 (m, 2H); 5.88 (brs, 1H); 2.37 (s, 3H)
【実施例】
【0098】
４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノールの調製（位置選択的一臭素化反応）
ジクロロメタン（１．９４Ｌ；２容量）中の臭素（１０８９ｇ；６．８２mol）の溶液を、ジクロロメタン（５．３５Ｌ；５．５容量）及び酢酸（２．４３Ｌ；２．５容量）の混合物中の２－クロロ－３－メチルフェノール（９７２ｇ；６．８２mol）（上記の実施例１に記載されたとおり得ることができる）の溶液に０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物を室温で温め、水及び５％ ＫＨＣＯ３溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、生成物を濃縮乾固により得て、次の工程にそのまま持ち越した（１．４４kg；９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 5.64 (brs, 1H); 2.49 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ ppm 150.7, 135.9, 131.2, 121.1, 115.3, 114.5, 20.8
LC-MS [ESI-] m/z: 219.0, 219.8 [M+H]+
ジクロロメタン（１．９４Ｌ；２容量）中の臭素（１０８９ｇ；６．８２mol）の溶液を、ジクロロメタン（５．３５Ｌ；５．５容量）及び酢酸（２．４３Ｌ；２．５容量）の混合物中の２－クロロ－３－メチルフェノール（９７２ｇ；６．８２mol）（上記の実施例１に記載されたとおり得ることができる）の溶液に０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物を室温で温め、水及び５％ ＫＨＣＯ３溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、生成物を濃縮乾固により得て、次の工程にそのまま持ち越した（１．４４kg；９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 5.64 (brs, 1H); 2.49 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ ppm 150.7, 135.9, 131.2, 121.1, 115.3, 114.5, 20.8
LC-MS [ESI-] m/z: 219.0, 219.8 [M+H]+
【実施例】
【0099】
４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノールの調製（位置選択的一臭素化反応－その他の条件）
溶媒中の臭素化剤（１当量）の溶液を０℃で溶媒中の２－クロロ－３－メチルフェノール（１００mg）の溶液に加えた。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物を水及び５％ ＫＨＣＯ３溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、生成物を濃縮乾固により得て、次の工程にそのまま持ち越した。期待される生成物の構造は１Ｈ ＮＭＲによって確認され、デルタ値は上記の実施例２で見られたものと同じである。
溶媒中の臭素化剤（１当量）の溶液を０℃で溶媒中の２－クロロ－３－メチルフェノール（１００mg）の溶液に加えた。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物を水及び５％ ＫＨＣＯ３溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、生成物を濃縮乾固により得て、次の工程にそのまま持ち越した。期待される生成物の構造は１Ｈ ＮＭＲによって確認され、デルタ値は上記の実施例２で見られたものと同じである。
【0100】
【表1】
【実施例】
【0101】
４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノールの調製（ワンポットヒドロキシル化及び位置選択的一臭素化反応）
１，４－ジオキサン（７１０mL；２．０容量）及び水（２１５０mL；６．０容量）中の１－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンゼン（３５４ｇ；１．７２mol）及び水酸化カリウム（２４２ｇ；４．３０mol）の溶液を撹拌下で窒素で１５分間脱気した。ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（２９．２ｇ；０．０６９mol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５．８ｇ；０．０１７mol）を加え、懸濁液を６０分間加熱還流（９０～９５℃）した。反応の完了はＨＰＬＣにより確認された。得られた懸濁液を２０～２５℃に冷却した。tert－ブチルメチルエーテル（８００mL）を加え、二相混合物を１０～１５分間撹拌した。セライトのパッドで濾過することにより触媒残渣を除去し、濾滓をtert－ブチルメチルエーテル及び１N水酸化カリウム溶液で濯いだ。水相をtert－ブチルメチルエーテルで３回洗浄し、次に１２N塩酸溶液でｐＨ１～２に酸性化した。溶液をジクロロメタンで３回抽出し、次の工程で適切な濃度ではめ込むために、次に溶液の容量をジクロロメタンで調整した（１１５３mL、フェノールに対して５．０容量）。溶液中の２－クロロ－３－メチルフェノールの濃度は、定量的ＧＣ－ＦＩＤ分析によって決定された（１２８．１mg/mL；２３０．６ｇ；１．６１７mol）。
２－クロロ－３－メチルフェノールの溶液を５．０Ｌの反応器に仕込み、酢酸（５８４mL；フェノールに対して２．５容量）を加えた。次に溶液を窒素下で－１０℃／－１５℃に冷却して、ジクロロメタン（４７７mL；フェノールに対して２．１容量）中の臭素（２５８．５ｇ；１．６１７mol）の溶液を、－１３℃～－７℃の間で７０分で加えた。ジクロロメタン（２０mL；０．０６容量）中の追加の臭素（３．５ｇ；０．０２２mol）を加えた。水（１．４Ｌ）を－１１℃～２℃の間で１０分で加えた。溶液を２０～２５℃に温め、亜硫酸水素ナトリウム（５０ｇ；０．４８mol）を加えた。溶液を１５～２０分間撹拌した。相を分離し、次に水相をジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を水で２回、１０％重炭酸カリウム溶液及び食塩水で２回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。残滓をジクロロメタンで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留１，４－ジオキサンをヘプタンと共沸させて、標題の生成物を淡褐色の固体として与えた（３５３ｇ、粗収率：９２．６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 5.64 (brs, 1H); 2.49 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ ppm 150.7, 135.9, 131.2, 121.1, 115.3, 114.5, 20.8
LC-MS [ESI-] m/z: 219.0, 219.8 [M+H]+
１，４－ジオキサン（７１０mL；２．０容量）及び水（２１５０mL；６．０容量）中の１－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンゼン（３５４ｇ；１．７２mol）及び水酸化カリウム（２４２ｇ；４．３０mol）の溶液を撹拌下で窒素で１５分間脱気した。ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（２９．２ｇ；０．０６９mol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５．８ｇ；０．０１７mol）を加え、懸濁液を６０分間加熱還流（９０～９５℃）した。反応の完了はＨＰＬＣにより確認された。得られた懸濁液を２０～２５℃に冷却した。tert－ブチルメチルエーテル（８００mL）を加え、二相混合物を１０～１５分間撹拌した。セライトのパッドで濾過することにより触媒残渣を除去し、濾滓をtert－ブチルメチルエーテル及び１N水酸化カリウム溶液で濯いだ。水相をtert－ブチルメチルエーテルで３回洗浄し、次に１２N塩酸溶液でｐＨ１～２に酸性化した。溶液をジクロロメタンで３回抽出し、次の工程で適切な濃度ではめ込むために、次に溶液の容量をジクロロメタンで調整した（１１５３mL、フェノールに対して５．０容量）。溶液中の２－クロロ－３－メチルフェノールの濃度は、定量的ＧＣ－ＦＩＤ分析によって決定された（１２８．１mg/mL；２３０．６ｇ；１．６１７mol）。
２－クロロ－３－メチルフェノールの溶液を５．０Ｌの反応器に仕込み、酢酸（５８４mL；フェノールに対して２．５容量）を加えた。次に溶液を窒素下で－１０℃／－１５℃に冷却して、ジクロロメタン（４７７mL；フェノールに対して２．１容量）中の臭素（２５８．５ｇ；１．６１７mol）の溶液を、－１３℃～－７℃の間で７０分で加えた。ジクロロメタン（２０mL；０．０６容量）中の追加の臭素（３．５ｇ；０．０２２mol）を加えた。水（１．４Ｌ）を－１１℃～２℃の間で１０分で加えた。溶液を２０～２５℃に温め、亜硫酸水素ナトリウム（５０ｇ；０．４８mol）を加えた。溶液を１５～２０分間撹拌した。相を分離し、次に水相をジクロロメタンで抽出した。プールした有機相を水で２回、１０％重炭酸カリウム溶液及び食塩水で２回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。残滓をジクロロメタンで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留１，４－ジオキサンをヘプタンと共沸させて、標題の生成物を淡褐色の固体として与えた（３５３ｇ、粗収率：９２．６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 5.64 (brs, 1H); 2.49 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ ppm 150.7, 135.9, 131.2, 121.1, 115.3, 114.5, 20.8
LC-MS [ESI-] m/z: 219.0, 219.8 [M+H]+
【実施例】
【0102】
１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジンの調製（１－アルキル－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの開環）
アニソール（３２０mL）中の４－メチルベンゼン－１－スルホン酸メチル（５９２ｇ；３．１８mol）の溶液をアニソール（６．４Ｌ）中の１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３８９ｇ；３．４７mol）の溶液に１５分かけて加えた。７０℃で１時間撹拌後、激しい撹拌下で、Ｃｓ２ＣＯ３（１１３０ｇ；３．４６６mol）を５分かけて何回かに分けて加えた。アニソール（０．６４Ｌ）中の４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノール（６４０ｇ；２．８９モル）（上記の実施例２又は３に記載されたとおり得られた）の溶液を１０分かけて加えた。反応混合物を１４０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、tert－ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルを加え、混合物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた生成物溶液を次の工程のために保持した。
tert－ブチルメチルエーテル（１．２８Ｌ）及びエタノール（２１９mL；３．７５mol）の混合物を、混合物の温度を２５℃未満に保ちながら、塩化アセチル（２７２ｇ；３．４６mol）の溶液に３０分かけて加えた。３０分間撹拌後、得られた溶液を室温で１時間かけて、上記で得られた有機相に加えた。得られた懸濁液を１時間撹拌後、生成物を濾過により収集し、tert－ブチルメチルエーテルで洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、１N ＮａＯＨ水溶液をアルカリ性になるまで加えた。分離後、水層をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。２－メチルテトラヒドロフランを加え、セライトパッドで濾過した後、濾滓を２－メチルテトラヒドロフランで洗浄して、溶媒を蒸発させると、琥珀色の油（８９４ｇ；８９％）が生成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 2.63 (brs, 4H); 2.47 (s, 4H); 2.37-2.45 (m, 2H); 2.25 (s, 3H)
アニソール（３２０mL）中の４－メチルベンゼン－１－スルホン酸メチル（５９２ｇ；３．１８mol）の溶液をアニソール（６．４Ｌ）中の１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３８９ｇ；３．４７mol）の溶液に１５分かけて加えた。７０℃で１時間撹拌後、激しい撹拌下で、Ｃｓ２ＣＯ３（１１３０ｇ；３．４６６mol）を５分かけて何回かに分けて加えた。アニソール（０．６４Ｌ）中の４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノール（６４０ｇ；２．８９モル）（上記の実施例２又は３に記載されたとおり得られた）の溶液を１０分かけて加えた。反応混合物を１４０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、tert－ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルを加え、混合物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた生成物溶液を次の工程のために保持した。
tert－ブチルメチルエーテル（１．２８Ｌ）及びエタノール（２１９mL；３．７５mol）の混合物を、混合物の温度を２５℃未満に保ちながら、塩化アセチル（２７２ｇ；３．４６mol）の溶液に３０分かけて加えた。３０分間撹拌後、得られた溶液を室温で１時間かけて、上記で得られた有機相に加えた。得られた懸濁液を１時間撹拌後、生成物を濾過により収集し、tert－ブチルメチルエーテルで洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、１N ＮａＯＨ水溶液をアルカリ性になるまで加えた。分離後、水層をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。２－メチルテトラヒドロフランを加え、セライトパッドで濾過した後、濾滓を２－メチルテトラヒドロフランで洗浄して、溶媒を蒸発させると、琥珀色の油（８９４ｇ；８９％）が生成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 2.63 (brs, 4H); 2.47 (s, 4H); 2.37-2.45 (m, 2H); 2.25 (s, 3H)
【実施例】
【0103】
一塩酸塩としての１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジンの調製（１－アルキル－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの開環）
アニソール（２３５mL）中の４－メチルベンゼン－１－スルホン酸メチル（４３５ｇ；２．３４mol）の溶液をアニソール（４．７Ｌ）中の１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２８６ｇ；２．５５mol）の溶液に１５分かけて加えた。白色の濃厚な懸濁液を７０℃に６０分間加熱した。炭酸セシウム（８３１ｇ；２．５５mol）を一度に加え、次にアニソール（４７０mL）中の４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノール（４７０ｇ；２．１２mol）（上記の実施例２又は３に記載されたとおり得られた）の溶液を７０℃で１２分で加えた。褐色の懸濁液を１４０℃に６時間加熱し、ＨＰＬＣにより反応の完了を確認した。水、tert－ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルを加え、二相混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、次に水相をtert－ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルの１：１混合物で抽出した。プールした有機相を食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで約３０分間乾燥させた。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、次に濾滓をtert－ブチルメチルエーテルで洗浄した。遊離塩基の溶液を別に取っておいた。
塩化アセチル（２００ｇ；２．５５mol）を、エタノール（１２７ｇ；２．７６mol）及びtert－ブチルメチルエーテル（９４０mL）の冷却（０～５℃）混合物に３℃～１２℃の間で３５分で加えた。溶液を３０分間撹拌し、次にこれを２０℃～２５℃の間で６０分で遊離塩基の溶液に加えた。白色の懸濁液を２０～２５℃で６０分間撹拌し、次にブフナーフィルターで濾過することにより固体を収集し、濾滓をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。濾滓をフラスコに戻し、tert－ブチルメチルエーテル中で６０分間粉砕した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、濾滓をtert－ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。固体を真空下で７０～７５℃で、恒量が観測されるまで乾燥させて、ＧＣ－ＦＩＤにより純度９７．１％のオフホワイト色の固体（７６１ｇ、収率：９３．２％）として標題の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.10 (brs, 1H); 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.27 (brs, 2H); 3.39 (brs, 10H); 2.72 (brs, 3H); 2.44 (s, 3H)
アニソール（２３５mL）中の４－メチルベンゼン－１－スルホン酸メチル（４３５ｇ；２．３４mol）の溶液をアニソール（４．７Ｌ）中の１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２８６ｇ；２．５５mol）の溶液に１５分かけて加えた。白色の濃厚な懸濁液を７０℃に６０分間加熱した。炭酸セシウム（８３１ｇ；２．５５mol）を一度に加え、次にアニソール（４７０mL）中の４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノール（４７０ｇ；２．１２mol）（上記の実施例２又は３に記載されたとおり得られた）の溶液を７０℃で１２分で加えた。褐色の懸濁液を１４０℃に６時間加熱し、ＨＰＬＣにより反応の完了を確認した。水、tert－ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルを加え、二相混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、次に水相をtert－ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルの１：１混合物で抽出した。プールした有機相を食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで約３０分間乾燥させた。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、次に濾滓をtert－ブチルメチルエーテルで洗浄した。遊離塩基の溶液を別に取っておいた。
塩化アセチル（２００ｇ；２．５５mol）を、エタノール（１２７ｇ；２．７６mol）及びtert－ブチルメチルエーテル（９４０mL）の冷却（０～５℃）混合物に３℃～１２℃の間で３５分で加えた。溶液を３０分間撹拌し、次にこれを２０℃～２５℃の間で６０分で遊離塩基の溶液に加えた。白色の懸濁液を２０～２５℃で６０分間撹拌し、次にブフナーフィルターで濾過することにより固体を収集し、濾滓をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。濾滓をフラスコに戻し、tert－ブチルメチルエーテル中で６０分間粉砕した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、濾滓をtert－ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。固体を真空下で７０～７５℃で、恒量が観測されるまで乾燥させて、ＧＣ－ＦＩＤにより純度９７．１％のオフホワイト色の固体（７６１ｇ、収率：９３．２％）として標題の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.10 (brs, 1H); 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.27 (brs, 2H); 3.39 (brs, 10H); 2.72 (brs, 3H); 2.44 (s, 3H)
【実施例】
【0104】
二塩酸塩としての１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジンの調製
蒸留モードに設定された２２Ｌ丸底フラスコに、１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン、ＨＣｌ塩（１４９０ｇ；３．８８mol）（上記の実施例６に記載されたとおり得られた）及び水（１４．９Ｌ）を仕込んだ。水を部分的に蒸留して（２．９８Ｌ）、５０～５５℃及び４０～４５Torrでの共沸により残留アニソールを除去した。溶液を４５℃に冷却し、次に１２N塩酸（６４６mL；７．７６mol）を５分で加えた。週末にかけて溶液をゆっくりと２０～２５℃まで冷却した。次に懸濁液を０～５℃に冷却し、ブフナーフィルターで濾過して、フラスコを冷（０～５℃）水（２５０mL）で濯いだ。濾滓をアセトンで２回洗浄した。固体をフラスコに戻し、アセトン中で９０分間粉砕した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、濾滓をアセトンで２回洗浄した。固体を真空下７５～８０℃で２４時間乾燥させて、ＧＣ－ＦＩＤにより純度９９．９％の白色固体（１４７１ｇ、収率：９０．２％）として標題の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.91-13.60 (m, 2H); 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.45 (brs, 2H); 3.58 (brs, 10H); 2.79 (brs, 3H); 2.44 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD, D2O): δ ppm 153.7, 137.9, 132.0, 124.6, 118.0, 113.7, 65.3, 56.9, 51.2, 50.8, 43.7, 20.8
蒸留モードに設定された２２Ｌ丸底フラスコに、１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン、ＨＣｌ塩（１４９０ｇ；３．８８mol）（上記の実施例６に記載されたとおり得られた）及び水（１４．９Ｌ）を仕込んだ。水を部分的に蒸留して（２．９８Ｌ）、５０～５５℃及び４０～４５Torrでの共沸により残留アニソールを除去した。溶液を４５℃に冷却し、次に１２N塩酸（６４６mL；７．７６mol）を５分で加えた。週末にかけて溶液をゆっくりと２０～２５℃まで冷却した。次に懸濁液を０～５℃に冷却し、ブフナーフィルターで濾過して、フラスコを冷（０～５℃）水（２５０mL）で濯いだ。濾滓をアセトンで２回洗浄した。固体をフラスコに戻し、アセトン中で９０分間粉砕した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、濾滓をアセトンで２回洗浄した。固体を真空下７５～８０℃で２４時間乾燥させて、ＧＣ－ＦＩＤにより純度９９．９％の白色固体（１４７１ｇ、収率：９０．２％）として標題の生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.91-13.60 (m, 2H); 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.45 (brs, 2H); 3.58 (brs, 10H); 2.79 (brs, 3H); 2.44 (s, 3H)
13C NMR (101 MHz, CD3OD, D2O): δ ppm 153.7, 137.9, 132.0, 124.6, 118.0, 113.7, 65.3, 56.9, 51.2, 50.8, 43.7, 20.8
【実施例】
【0105】
１－｛２－［２－クロロ－３－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル｝－４－メチルピペラジンの調製（ホウ素化反応）
実施例５に記載されたとおり得られた（又は実施例６又は７の遊離塩基への変換から得られた）１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン（８００．０ｇ；２．３０mol）、及び２－メチルテトラヒドロフラン（５．６Ｌ）を、窒素下で１２Ｌの３つ口丸底フラスコに仕込んだ。アセトン－ドライアイス浴を使用して、溶液を－７２℃～－７６℃の間に冷却した。温度を－６２℃～－７４℃の間に保ちながら、ヘキサン中の２．５M ｎ－ブチルリチウムの溶液（１１９６mL；２．９９mol）を１．５時間かけて加えた。得られた黄色の溶液を－７２℃～－７６℃の間で１時間撹拌した。次に反応混合物を－６５℃～－７６℃の間に保ちながら、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパン－２－イルオキシ）－１，３，２－ジオキサボロラン（５５６ｇ；２．９９mol）を４５分かけて加えた。反応混合物を－６５℃～－７６℃の温度で１時間撹拌した。反応の完了はＨＰＬＣによって観察された。次に反応混合物を－２５℃に温めた。次にメタノール（２００mL）を１５分かけて加えた。この溶液を、水（４Ｌ）中の塩化アンモニウム（３６９ｇ；６．９０mol）の溶液に注ぎ入れた。相を分離した。有機相を水で洗浄し、次に直接蒸発乾固して無色の油状物を与えた。ヘプタン（２．８０Ｌ）を加えて、３５～４０℃で油状物を希釈すると、直ぐに結晶化が起こった。懸濁液を３５～４０℃で１時間撹拌し、次に５℃に１時間冷却した。固体を濾過により収集し、次にヘプタンで洗浄した。湿った濾滓を高真空下で４０～５０℃で恒量になるまで乾燥させて、標題の生成物を白色固体として与えた（２．２００kg、合計３バッチでの収率８５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.64 (brs, 3H); 2,58 (s, 4H); 2.38-2.50 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 1.30 (s, 12H)
実施例５に記載されたとおり得られた（又は実施例６又は７の遊離塩基への変換から得られた）１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン（８００．０ｇ；２．３０mol）、及び２－メチルテトラヒドロフラン（５．６Ｌ）を、窒素下で１２Ｌの３つ口丸底フラスコに仕込んだ。アセトン－ドライアイス浴を使用して、溶液を－７２℃～－７６℃の間に冷却した。温度を－６２℃～－７４℃の間に保ちながら、ヘキサン中の２．５M ｎ－ブチルリチウムの溶液（１１９６mL；２．９９mol）を１．５時間かけて加えた。得られた黄色の溶液を－７２℃～－７６℃の間で１時間撹拌した。次に反応混合物を－６５℃～－７６℃の間に保ちながら、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパン－２－イルオキシ）－１，３，２－ジオキサボロラン（５５６ｇ；２．９９mol）を４５分かけて加えた。反応混合物を－６５℃～－７６℃の温度で１時間撹拌した。反応の完了はＨＰＬＣによって観察された。次に反応混合物を－２５℃に温めた。次にメタノール（２００mL）を１５分かけて加えた。この溶液を、水（４Ｌ）中の塩化アンモニウム（３６９ｇ；６．９０mol）の溶液に注ぎ入れた。相を分離した。有機相を水で洗浄し、次に直接蒸発乾固して無色の油状物を与えた。ヘプタン（２．８０Ｌ）を加えて、３５～４０℃で油状物を希釈すると、直ぐに結晶化が起こった。懸濁液を３５～４０℃で１時間撹拌し、次に５℃に１時間冷却した。固体を濾過により収集し、次にヘプタンで洗浄した。湿った濾滓を高真空下で４０～５０℃で恒量になるまで乾燥させて、標題の生成物を白色固体として与えた（２．２００kg、合計３バッチでの収率８５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.64 (brs, 3H); 2,58 (s, 4H); 2.38-2.50 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 1.30 (s, 12H)
【実施例】
【0106】
１－｛２－［２－クロロ－３－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル｝－４－メチルピペラジンの調製（宮浦型ホウ素化反応）
１，４－ジオキサン（２００mL）中の、実施例５に記載されたとおり得られた（又は実施例６又は７の遊離塩基への変換から得られた）１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン（２０．１ｇ；５８mmol）の溶液を２０分間窒素で脱気した。酢酸カリウム（１９．３ｇ；１９７mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（１７．８ｇ；７０mmol）を加え、懸濁液を再び２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８１４mg；１．１６mmol）を加え、懸濁液を１００℃に２時間加熱した。反応の完了はＨＰＬＣにより確認された。懸濁液を２０～２５℃に冷却して、トルエン（１００mL）を加えた。懸濁液をセライト（１５ｇ）で濾過し、濾滓をトルエン（４０mL）で濯いだ。活性炭（４．０ｇ）を溶液に加え、１時間撹拌した。懸濁液をセライト（１５ｇ）及びシリカゲル（１５ｇ）で濾過し、次に濾滓をトルエン（４０mL）で濯いだ。溶液を濃縮乾固し、ヘプタン（１００mL）を加え、濃縮乾固し、この操作をもう一度繰り返した。残渣をヘプタン（１５０mL）に溶解し、活性炭（４．０ｇ）で６０分間処理した。懸濁液をセライト（１５ｇ）で濾過し、濾滓をヘプタン（２×２０mL）で２回濯いだ。溶液を濃縮乾固し、残渣にヘプタン（４０mL）を加え、生成物を２０～２５℃で４時間かけて結晶化させた。懸濁液を０～５℃に１時間冷却し、生成物を濾過により収集した。濾滓を冷（０～５℃）ヘプタン（２０mL）で洗浄し、恒量になるまで固体を３５～４０℃で乾燥させて、生成物１０．１ｇを白色固体として与えた。母液を濃縮乾固し、次にヘプタン（２０mL）を残渣に加え、生成物を２０～２５℃で４時間かけて結晶化させた。懸濁液を１時間かけて０～５℃に冷却し、生成物を濾過により収集した。濾滓を冷（０～５℃）ヘプタン（１０mL）で洗浄し、次に恒量になるまで固体を３５～４０℃で乾燥させて、生成物５．６ｇを白色固体として与えた。２つの収量を合わせて合計１５．７ｇ（収率６９％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.25-2.83 (m, 14H); 1.34 (s, 12H)
１，４－ジオキサン（２００mL）中の、実施例５に記載されたとおり得られた（又は実施例６又は７の遊離塩基への変換から得られた）１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン（２０．１ｇ；５８mmol）の溶液を２０分間窒素で脱気した。酢酸カリウム（１９．３ｇ；１９７mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（１７．８ｇ；７０mmol）を加え、懸濁液を再び２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８１４mg；１．１６mmol）を加え、懸濁液を１００℃に２時間加熱した。反応の完了はＨＰＬＣにより確認された。懸濁液を２０～２５℃に冷却して、トルエン（１００mL）を加えた。懸濁液をセライト（１５ｇ）で濾過し、濾滓をトルエン（４０mL）で濯いだ。活性炭（４．０ｇ）を溶液に加え、１時間撹拌した。懸濁液をセライト（１５ｇ）及びシリカゲル（１５ｇ）で濾過し、次に濾滓をトルエン（４０mL）で濯いだ。溶液を濃縮乾固し、ヘプタン（１００mL）を加え、濃縮乾固し、この操作をもう一度繰り返した。残渣をヘプタン（１５０mL）に溶解し、活性炭（４．０ｇ）で６０分間処理した。懸濁液をセライト（１５ｇ）で濾過し、濾滓をヘプタン（２×２０mL）で２回濯いだ。溶液を濃縮乾固し、残渣にヘプタン（４０mL）を加え、生成物を２０～２５℃で４時間かけて結晶化させた。懸濁液を０～５℃に１時間冷却し、生成物を濾過により収集した。濾滓を冷（０～５℃）ヘプタン（２０mL）で洗浄し、恒量になるまで固体を３５～４０℃で乾燥させて、生成物１０．１ｇを白色固体として与えた。母液を濃縮乾固し、次にヘプタン（２０mL）を残渣に加え、生成物を２０～２５℃で４時間かけて結晶化させた。懸濁液を１時間かけて０～５℃に冷却し、生成物を濾過により収集した。濾滓を冷（０～５℃）ヘプタン（１０mL）で洗浄し、次に恒量になるまで固体を３５～４０℃で乾燥させて、生成物５．６ｇを白色固体として与えた。２つの収量を合わせて合計１５．７ｇ（収率６９％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.25-2.83 (m, 14H); 1.34 (s, 12H)
【実施例】
【0107】
１－｛２－［２－クロロ－３－メチル－４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル｝－４－メチルピペラジンの調製（宮浦型ホウ素化反応）
酢酸エチル（１０容量）中の１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１０００ｇ；１当量；実施例７に記載されたとおり得られた）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（７８４ｇ；１．３当量）、酢酸カリウム（１２８４ｇ；５．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｇ；０．０３当量）を窒素下で加えた。撹拌下で、懸濁液を１６時間加熱還流した。２０℃に冷却後、反応混合物を濾過し、濾滓を酢酸エチル（１．５容量）で洗浄した。次に有機層を、ＡｃＯＫでｐＨ７に緩衝された５％のＬ－アセチル－システイン水溶液（１０容量）で洗浄する。層分離後、有機層を２容量に濃縮し、次に真空下３０℃でアセトニトリルへと溶媒の切り替えを開始した。次に温度を－１０℃に下げると、結晶化が起こった。濾過後、固体を４０℃で乾燥させて、標題の生成物を白色固体として与えた（収率４８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.25-2.83 (m, 14H); 1.34 (s, 12H)
酢酸エチル（１０容量）中の１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン二塩酸塩（１０００ｇ；１当量；実施例７に記載されたとおり得られた）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（７８４ｇ；１．３当量）、酢酸カリウム（１２８４ｇ；５．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｇ；０．０３当量）を窒素下で加えた。撹拌下で、懸濁液を１６時間加熱還流した。２０℃に冷却後、反応混合物を濾過し、濾滓を酢酸エチル（１．５容量）で洗浄した。次に有機層を、ＡｃＯＫでｐＨ７に緩衝された５％のＬ－アセチル－システイン水溶液（１０容量）で洗浄する。層分離後、有機層を２容量に濃縮し、次に真空下３０℃でアセトニトリルへと溶媒の切り替えを開始した。次に温度を－１０℃に下げると、結晶化が起こった。濾過後、固体を４０℃で乾燥させて、標題の生成物を白色固体として与えた（収率４８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.25-2.83 (m, 14H); 1.34 (s, 12H)
【実施例】
【0108】
大規模での４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノールの調製（ワンポットヒドロキシル化及び位置選択的一臭素化反応）
反応器に、水（３９０Ｌ、６．０容量）及び水酸化カリウム（５２．２kg、７９０．８mol）を加えて溶解した。溶解熱が冷めたら、１，４－ジオキサン（１３０Ｌ、２容量）及び３－ブロモ－２－クロロトルエン（６５kg、３１６．３mol）を仕込み、撹拌下で窒素で３０分間脱気した。ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（５．３８kg、１２．６５mol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．９０kg、３．１６mol）を加え、懸濁液を９０分間加熱還流した。ＧＣにより反応の完了を確認し、次に反応混合物を２０～２５℃に冷却した。ｔ－ブチルメチルエーテル（１４６Ｌ）を加え、二相混合物を２０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾滓をｔ－ブチルメチルエーテル（３９Ｌ、０．６容量）及び１N水酸化カリウム溶液（７８Ｌ、１．２容量）で濯ぎ、次に相を分離した。水相をｔ－ブチルメチルエーテル（３×１１０．５Ｌ、３×１．７容量）で３回洗浄し、次に２５～３０℃下で１２N塩酸でｐＨ１～２に酸性化した。溶液をジクロロメタンで３回（１×１１０．５Ｌ、１．７容量及び２×４２．３Ｌ、２×０．６５容量）抽出した。合わせた有機層を反応器に移した。
酢酸（１０７．３Ｌ、１．６５容量）を２－クロロ－３－メチルフェノールの溶液に加えた。溶液を窒素下で－１０～－５℃に冷却し、ジクロロメタン（８８Ｌ、１．３５容量）中の臭素（５１．１kg、３１９．５mol）の溶液を－１０℃～－２℃の間で１．５時間で加えた。水（２６０Ｌ、４．０容量）を加え、混合物を２０～２５℃に温めた。亜硫酸水素ナトリウム（９．９kg、９４．９mol）を加え、次に溶液を２０分間撹拌した。相を分け、次に水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で２回、１０％重炭酸カリウム溶液及び２０％塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過して、濾滓をジクロロメタンで洗浄した。溶媒を真空蒸留により除去した。残留１，４－ジオキサンをヘプタンと共沸させて、標題の生成物７０．１kgを与えた。（粗収率：１００．１％）
1H NMR (600MHz, CDCl3): 2.50 (s, 3H), 5.57 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.35 (d, 1H)
反応器に、水（３９０Ｌ、６．０容量）及び水酸化カリウム（５２．２kg、７９０．８mol）を加えて溶解した。溶解熱が冷めたら、１，４－ジオキサン（１３０Ｌ、２容量）及び３－ブロモ－２－クロロトルエン（６５kg、３１６．３mol）を仕込み、撹拌下で窒素で３０分間脱気した。ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（５．３８kg、１２．６５mol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．９０kg、３．１６mol）を加え、懸濁液を９０分間加熱還流した。ＧＣにより反応の完了を確認し、次に反応混合物を２０～２５℃に冷却した。ｔ－ブチルメチルエーテル（１４６Ｌ）を加え、二相混合物を２０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾滓をｔ－ブチルメチルエーテル（３９Ｌ、０．６容量）及び１N水酸化カリウム溶液（７８Ｌ、１．２容量）で濯ぎ、次に相を分離した。水相をｔ－ブチルメチルエーテル（３×１１０．５Ｌ、３×１．７容量）で３回洗浄し、次に２５～３０℃下で１２N塩酸でｐＨ１～２に酸性化した。溶液をジクロロメタンで３回（１×１１０．５Ｌ、１．７容量及び２×４２．３Ｌ、２×０．６５容量）抽出した。合わせた有機層を反応器に移した。
酢酸（１０７．３Ｌ、１．６５容量）を２－クロロ－３－メチルフェノールの溶液に加えた。溶液を窒素下で－１０～－５℃に冷却し、ジクロロメタン（８８Ｌ、１．３５容量）中の臭素（５１．１kg、３１９．５mol）の溶液を－１０℃～－２℃の間で１．５時間で加えた。水（２６０Ｌ、４．０容量）を加え、混合物を２０～２５℃に温めた。亜硫酸水素ナトリウム（９．９kg、９４．９mol）を加え、次に溶液を２０分間撹拌した。相を分け、次に水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で２回、１０％重炭酸カリウム溶液及び２０％塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過して、濾滓をジクロロメタンで洗浄した。溶媒を真空蒸留により除去した。残留１，４－ジオキサンをヘプタンと共沸させて、標題の生成物７０．１kgを与えた。（粗収率：１００．１％）
1H NMR (600MHz, CDCl3): 2.50 (s, 3H), 5.57 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.35 (d, 1H)
【実施例】
【0109】
大規模での１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン一塩酸塩の調製（１－アルキル－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの開環）
反応器に、アニソール（７０１Ｌ、１０．０容量）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．６kg、３７９．６mol）を仕込み、窒素下で撹拌した。ｐ－トルエンスルホン酸メチル（６４．８kg、３４８．０mol）を何回かに分けて加えた。反応混合物を７０℃に１時間加熱した。炭酸セシウム（１２３．７kg、３７９．６mol）を一度に加え、次にアニソール（５０kg）中の４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノール（７０．１kg、３１６．３３mol；実施例１１に記載されたとおり得られた）を７０℃で加えた。褐色の溶液を１４０℃に６時間加熱し、反応の完了をＧＣにより確認した。反応混合物を室温に冷却後、水、ｔ－ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルを加え、二相溶液を１０分間撹拌した。層を分離し、有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、次に濾滓をｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。遊離塩基の溶液を反応器に仕込み、後の使用のために別に取っておいた。
反応器に、ｔ－ブチルメチルエーテル（１４０．２Ｌ、２．０容量）及びエタノール（１９．０kg、４１２．４mol）を仕込み、０～５℃に冷却した。塩化アセチル（２９．８kg、３７９．６mol）を１０～１５℃下で加えた。溶液を３０分間撹拌し、次にこれを１５℃～２５℃の間で遊離塩基の溶液に加えた。白色の懸濁液を２０～２５℃で６０分間撹拌し、次にブフナーフィルターで濾過して、濾滓をｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾滓及びｔ－ブチルメチルエーテルを反応器に戻して、６０分間撹拌した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過して、濾滓をｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。固体を真空下で７０～７５℃で１６時間乾燥させて、標題の生成物を白色固体として与えた（１０１kg、収率：８３．１％）。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): 2.42 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.8-3.8 (br, 10H), 4.25 (br, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.52 (d, 1H)
反応器に、アニソール（７０１Ｌ、１０．０容量）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．６kg、３７９．６mol）を仕込み、窒素下で撹拌した。ｐ－トルエンスルホン酸メチル（６４．８kg、３４８．０mol）を何回かに分けて加えた。反応混合物を７０℃に１時間加熱した。炭酸セシウム（１２３．７kg、３７９．６mol）を一度に加え、次にアニソール（５０kg）中の４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノール（７０．１kg、３１６．３３mol；実施例１１に記載されたとおり得られた）を７０℃で加えた。褐色の溶液を１４０℃に６時間加熱し、反応の完了をＧＣにより確認した。反応混合物を室温に冷却後、水、ｔ－ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルを加え、二相溶液を１０分間撹拌した。層を分離し、有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、次に濾滓をｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。遊離塩基の溶液を反応器に仕込み、後の使用のために別に取っておいた。
反応器に、ｔ－ブチルメチルエーテル（１４０．２Ｌ、２．０容量）及びエタノール（１９．０kg、４１２．４mol）を仕込み、０～５℃に冷却した。塩化アセチル（２９．８kg、３７９．６mol）を１０～１５℃下で加えた。溶液を３０分間撹拌し、次にこれを１５℃～２５℃の間で遊離塩基の溶液に加えた。白色の懸濁液を２０～２５℃で６０分間撹拌し、次にブフナーフィルターで濾過して、濾滓をｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾滓及びｔ－ブチルメチルエーテルを反応器に戻して、６０分間撹拌した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過して、濾滓をｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。固体を真空下で７０～７５℃で１６時間乾燥させて、標題の生成物を白色固体として与えた（１０１kg、収率：８３．１％）。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): 2.42 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.8-3.8 (br, 10H), 4.25 (br, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.52 (d, 1H)
【実施例】
【0110】
大規模での１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン二塩酸塩の調製
反応器に、水（１０１０Ｌ、１０容量）及び１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン一塩酸塩（１０１kg、２６２．９mol；実施例１２で記載されたとおり得られた）を仕込んだ。水を部分的に蒸留して、４５～５０℃及び５５～６０Torrで共沸により残留アニソールを除去した。１２N塩酸（４３．８Ｌ、５２５．８mol）を４５℃で水溶液に加えた。溶液をゆっくりと１５～２０℃に３時間で冷却して、更に１２時間撹拌した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、濾滓を冷水（１７Ｌ、０．１７容量）及びアセトン（２００Ｌ、２容量）で洗浄した。固体を反応器に戻し、次にアセトンを加え、懸濁液を６０分間撹拌して、ブフナーフィルターで濾過した。濾滓をアセトンで洗浄し、７５～８０℃で２４時間真空乾燥して、ＧＣ－ＦＩＤにより純度９９．４％の白色固体として標題の生成物（９９．５kg、９０．０％）を与えた。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.2-3.9 (br, 10H), 4.47 (br, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
反応器に、水（１０１０Ｌ、１０容量）及び１－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－４－メチルピペラジン一塩酸塩（１０１kg、２６２．９mol；実施例１２で記載されたとおり得られた）を仕込んだ。水を部分的に蒸留して、４５～５０℃及び５５～６０Torrで共沸により残留アニソールを除去した。１２N塩酸（４３．８Ｌ、５２５．８mol）を４５℃で水溶液に加えた。溶液をゆっくりと１５～２０℃に３時間で冷却して、更に１２時間撹拌した。懸濁液をブフナーフィルターで濾過し、濾滓を冷水（１７Ｌ、０．１７容量）及びアセトン（２００Ｌ、２容量）で洗浄した。固体を反応器に戻し、次にアセトンを加え、懸濁液を６０分間撹拌して、ブフナーフィルターで濾過した。濾滓をアセトンで洗浄し、７５～８０℃で２４時間真空乾燥して、ＧＣ－ＦＩＤにより純度９９．４％の白色固体として標題の生成物（９９．５kg、９０．０％）を与えた。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.2-3.9 (br, 10H), 4.47 (br, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
【国際調査報告】