特表 2022-512709 炎症性疾患及び自己免疫疾患を処置する組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-07

(54)【発明の名称】炎症性疾患及び自己免疫疾患を処置する組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220131BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/203 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 9/58 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20220131BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 38/12 20060101ALI20220131BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20220131BHJP

   C07K 14/245 20060101ALN20220131BHJP

   C07K 14/47 20060101ALN20220131BHJP

   C07K 7/08 20060101ALN20220131BHJP

   C07K 16/24 20060101ALN20220131BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D

A61P3/10

A61P29/00

A61P1/04

A61P37/06

A61P35/00

A61K45/00

A61K31/203

A61K39/395 N

A61K9/58

A61K47/12

A61K47/02

A61K47/34

A61P1/16

A61K39/395 T

A61K39/395 E

A61P43/00 121

A61K38/12

A61P43/00 111

C07K16/28 ZNA

C07K14/245

C07K14/47

C07K7/08

C07K16/24

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021520947

(86)(22)【出願日】2019-10-31

(85)【翻訳文提出日】2021-04-15

(86)【国際出願番号】 EP2019079836

(87)【国際公開番号】W WO2020089396

(87)【国際公開日】2020-05-07

(31)【優先権主張番号】62/753,445

(32)【優先日】2018-10-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519067699

【氏名又は名称】ティジアーナ ライフ サイエンシズ パブリック リミティド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100185856

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 栄二

(72)【発明者】

【氏名】クンワル シャイルバハイ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA60

4C076AA94

4C076BB01

4C076BB05

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC16

4C076CC21

4C076CC27

4C076DD23

4C076DD41

4C076EE23

4C076FF25

4C076FF32

4C076FF43

4C076FF61

4C076GG16

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA18

4C084BA26

4C084MA02

4C084MA05

4C084MA37

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA59

4C084MA65

4C084NA05

4C084NA10

4C084NA11

4C084NA12

4C084ZA661

4C084ZA662

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZB081

4C084ZB082

4C084ZB111

4C084ZB112

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC022

4C084ZC202

4C084ZC351

4C084ZC352

4C084ZC412

4C084ZC751

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB31

4C085BB36

4C085BB41

4C085BB43

4C085CC22

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG08

4C085GG10

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA12

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA57

4C206MA72

4C206NA05

4C206NA10

4C206NA11

4C206NA12

4C206NA14

4C206ZA66

4C206ZA75

4C206ZB08

4C206ZB11

4C206ZB26

4C206ZC02

4C206ZC35

4C206ZC75

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA16

4H045BA17

4H045CA11

4H045CA40

4H045DA02

4H045DA50

4H045DA75

4H045DA76

4H045DA83

4H045EA20

4H045EA25

4H045FA20

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、抗ＣＤ３抗体を単独で、または追加の薬剤と組み合わせて投与することにより、セリアック病などの障害を処置する方法に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

抗ＣＤ３抗体及び腸バリア機能を改善する化合物及び／または抗炎症化合物の経口剤形を投与することを含む、障害を処置するための方法。

【請求項2】

前記障害が炎症性疾患、胃腸障害、自己免疫疾患またはがんである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記炎症性障害が胃腸管の炎症性障害である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記胃腸障害が胃腸癌である、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記胃腸障害が、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、または結腸癌である、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記自己免疫疾患が糖尿病である、請求項２に記載の方法。

【請求項7】

前記障害が、ＮＡＳＨ、胆汁酸障害、または肝疾患である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

腸バリア機能を改善する前記化合物が腸透過性を低下させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

腸バリア機能を改善する前記化合物が、レチノイン酸、ＧＣ－Ｃ受容体アゴニスト、ヘパリン、ルビプロストン、グルタミン、ＧＬＰ－２ペプチド、ゾルリンペプチド阻害剤、ゾヌリンアンタゴニスト、ララゾチド、プロバイオティクス細菌または酪酸である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記レチノイン酸がオールトランス－レチノイン酸、９－ｃｉｓ－レチノイン酸、または１３－ｃｉｓ－レチノイン酸である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストが、グアニリン、ウログアニリン、リンホグアニリン、Ｅ．ｃｏｌｉの熱安定性エンテロトキシン（ＳＴ）、リナクロチド、プレカナチドまたはドルカナチドである、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

前記リナクロチドがＬｉｎｚｅｓｓ（登録商標）である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記プレカナチドがＴｒｕｌａｎｃｅ（登録商標）である、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記抗炎症化合物が、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、α４－インテグリン、α４－β７インテグリン、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３に特異的なモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記抗炎症化合物が、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＪＮＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、メサラミン、Ｕｃｅｒｉｓまたはスフィノシン－１－リン酸キナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記レチノイン酸が約１５～４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記レチノイン酸が約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記１日用量が２等分用量で投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項19】

前記レチノイン酸が約２２．５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日２回投与される、請求項１４に記載の方法。

【請求項20】

前記ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストが、約１～約１０ｍｇの１日用量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストが、３ｍｇまたは６ｍｇの１日用量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記ＧＣ－Ｃアゴニストが、１日１回投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記抗ＣＤ３抗体が、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、またはマウス抗体である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記抗ＣＤ３抗体が約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの１日用量で投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記抗ＣＤ３抗体が３０日の処置サイクルで投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記抗ＣＤ３抗体が、１５日のオン期間及び１５日のオフ期間を含む処置サイクルで投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記抗ＣＤ３抗体及び腸バリア機能を増大させる前記化合物が、３０日の処置サイクルで投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記抗ＣＤ３抗体及び腸バリア機能を増大させる前記化合物が、処置サイクルの間、投与され、前記処置サイクルが、前記抗ＣＤ３抗体の場合は１５日のオン期間及び１５日のオフ期間、ならびに腸バリア機能を増大させる前記化合物の場合は３０日間のオン期間を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記抗ＣＤ３抗体、腸バリア機能を増大させる前記化合物、及び前記ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストが、処置サイクルまたは３０日間投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記抗ＣＤ３抗体、腸バリア機能を増大させる前記化合物、及び前記ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストが、処置サイクルの間、投与され、前記処置サイクルが、前記抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの場合は１５日間のオン期間及び１５日間のオフ期間、前記ＧＣ－Ｃアゴニストの場合は３０日間のオン期間、ならびに前記レチノイン酸の場合は３０日間のオン期間を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記各処置サイクルが２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回繰り返される、請求項２５～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記抗ＣＤ３抗体の前記経口剤形が腸溶性ポリマーでコーティングされた経口剤形である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記腸溶性ポリマーでコーティングされた経口剤形が、液体充填のカプセルである、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記腸溶性ポリマーでコーティングされ、液体充填の経口カプセルが、単位用量の約０．１ｍｇ～１０ｍｇの抗ＣＤ３抗体、約１０ｍＭ～約５００ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、約１０ｍＭ～５００ｍＭの塩化ナトリウム、及び約０．０１％～１％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）を含む液体製剤を含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記腸溶性ポリマーでコーティングされた経口剤形が粉末充填カプセルである、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記腸溶性ポリマーでコーティングされた粉末充填の経口カプセルが、単位用量の約０．１ｍｇ～１０ｍｇの抗ＣＤ３抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥粉末製剤を含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記抗ＣＤ３抗体が、
（ｉ）ＧＹＧＭＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ ＣＤＲ１）、ＶＩＷＹＤＧＳＫＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ ＣＤＲ２）、ＱＭＧＹＷＨＦＤＬ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ ＣＤＲ３）を含む重鎖；ならびにＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ ＣＤＲ１）、ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ ＣＤＲ２）、ＱＱＲＳＮＷＰＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ ＣＤＲ３）を含む軽鎖；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号７）を含むＶＨ ＣＤＲ１；ＩＩＷＹＤＧＳＫＫＮＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；ＧＴＧＹＮＷＦＤＰ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖；ならびにＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号１０）、ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ（配列番号１１）またはＷＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号１３）、ＹＡＳＳＬＱＳ（配列番号１４）、またはＤＡＳＳＬＧＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及びＱＱＹＧＳＳＰＩＴ（配列番号１６）またはＱＱＹＹＳＴＬＴ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖；ならびに
（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号７）を含むＶＨ ＣＤＲ１；ＡＩＷＹＮＧＲＫＱＤＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；ＧＴＧＹＮＷＦＤＰ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖；ならびにＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４）またはＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５）またはＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；ならびにＱＱＲＳＮＷＰＷＴ（配列番号２０）またはＱＱＦＮＳＹＰＩＴ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む、
先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記抗ＣＤ３抗体が、配列番号２２（２８Ｆ１１ ＶＨ）、２４（２３Ｆ１０ ＶＨ）、２６（２７Ｈ５ ＶＨ）、または３２（１５Ｃ３ ＶＨ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号２３（２８Ｆ１１ ＶＬ）、２５（２３Ｆ１０ ＶＬ）、２７（２７Ｈ５ ＶＬ１）、２８（２７Ｈ５ ＶＬ２）、２９（２７Ｈ５ ＶＬ３）、３０（２７Ｈ５ ＶＬ４）、３１（２７Ｈ５ ＶＬ５）、３３（１５Ｃ３ ＶＬ１）、または３４（１５Ｃ３ ＶＬ２）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記抗ＣＤ３抗体が、配列番号２２（２８Ｆ１１ ＶＨ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２３（２８Ｆ１１ ＶＬ）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記抗ＣＤ３抗体が、配列番号２４（２３Ｆ１０ ＶＨ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２５（２３Ｆ１０ ＶＬ）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記抗ＣＤ３抗体が、配列番号２６（２７Ｈ５ ＶＨ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２７（２７Ｈ５ ＶＬ１）、２８（２７Ｈ５ ＶＬ２）、２９（２７Ｈ５ ＶＬ３）、３０（２７Ｈ５ ＶＬ４）、３１（２７Ｈ５ＶＬ５）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記抗ＣＤ３抗体が、配列番号３２（１５Ｃ３ ＶＨ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３３（１５Ｃ３ ＶＬ１）または３４（１５Ｃ３ ＶＬ２）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントが、アミノ酸配列ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号３５）を含むフレームワーク２領域（ＦＷＲ２）を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントが、アミノ酸配列ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡ（配列番号３６）を含むフレームワーク３領域（ＦＲＷ３）を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記ＣＤ３抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントが、位置２３４、２３５、２６５、または２９７のアミノ酸残基での前記重鎖の突然変異またはそれらの組み合わせを含み、Ｔ細胞からのサイトカインの放出を低減し、前記アミノ酸残基の位置がカバットに従ってナンバリングされている、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記突然変異が、前記位置にアラニンまたはグルタミン酸残基をもたらす、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントが、ＩｇＧ１アイソタイプであり、位置２３４に少なくとも第１の突然変異及び位置２３５に第２の突然変異を含み、前記第１の突然変異が２３４位にアラニン残基を、前記第２の突然変異が、２３５位にグルタミン酸残基をもたらし、ここで、前記アミノ酸残基の位置が、カバットに従ってナンバリングされている、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月３１日に出願された米国仮出願第６２／７５３，４４５号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

発明の分野
本発明は、セリアック病（ＣｅＤ）及びクローン病（ＣＤ）を含む炎症性及び自己免疫疾患を処置するための、抗ＣＤ３抗体の単独または腸バリア機能を改善する化合物及び／もしくは抗炎症性化合物と組み合わせた経口製剤、投薬量、及び投与レジメンに関する。

【0003】

電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書と共に電子的に提出されるテキストファイルの内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる：配列表のコンピューター可読形式のコピー（ファイル名：ＴＩＺＩ＿０１８＿００１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、データ記録日：２０１９年１０月２９日、ファイルサイズ約１７，２３６バイト）。

【背景技術】

【0004】

セリアック病（ＣｅＤ）は、グルテンの食事摂取に関連する自己免疫疾患である。セリアック病の患者は、腹痛、腹部膨満、下痢などの症状を引き起こすグルテンの食事摂取に極めて敏感である。セリアック病の病因は部分的にしか知られていないが、小麦及び他の穀物に存在するグルテンタンパク質の摂取が、ＤＱ２またはＤＱ８のヒト白血球抗原ハプロタイプを保有する遺伝的素因のある個人の疾患の増強因子であることは十分に確認されている。プロテオミクス及び分子研究ではまた、ＣｅＤにおける組織トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）の病原性の役割にある程度の光が当てられている。この酵素は、グルテンペプチドの、病原性Ｔ細胞を活性化するのに非常に強力な脱アミド化代謝物への変換を触媒する。ＣｅＤ患者では、ＴＧ２が過剰発現している。さらに、ＣｅＤ患者では、腸内バリア機能も微生物叢の変化及びその他の炎症性刺激により破壊される。根底にある粘膜の炎症も、腸のバリア機能を改善するための処置を妨害する。粘膜の炎症の主な理由の１つは、Ｔ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）の機能の調節不全である。したがって、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）機能を正常化または刺激する化合物と腸バリア機能を改善する化合物との組み合わせを含む処置は、ＣｅＤ及びＣＤなどの胃腸（ＧＩ）炎症性疾患に適している可能性がある。

【0005】

ＤＱ２及びＤＱ８分子は、グルテン特異的ＣＤ４^＋Ｔリンパ球の制限要素として機能するが、慢性の小腸炎症を引き起こすには十分ではない。グルテンタンパク質の摂取が病気の発症の前提条件であり、絨毛の平坦化または陰窩過形成をもたらすことは明らかである。伝統的に、グルテンは小麦タンパク質のみの名称であるが、グルテンは現在、主に小麦、大麦、ライ麦を含むコムギ連（ｔｒｉｔｉｃｅａｅ）と呼ばれるある分類の草によって作られたプロリン及びグルタミン（Ｇｌｎ）に富むタンパク質を表す用語としてますます使用されている。グルテンフリーの食事療法は多くの疾患の兆候を逆転させるが、難治性のＣｅＤを持つ少数の患者では十分ではない。難治性のＣｅＤ及び異常なクローンＴ細胞集団（ＩＩ型難治性のＣｅＤ）を有する患者は、特に侵攻性の非ホジキンリンパ腫のリスクがあるためである。

【0006】

したがって、セリアック病の治療法の必要性が存在する。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、抗ＣＤ３抗体ならびに腸バリア機能を改善する化合物及び／または抗炎症化合物の経口剤形を投与することによって障害を処置するための方法を提供する。腸のバリア機能を改善する化合物は、腸の透過性を低下させる。

【0008】

この障害は、炎症性疾患、胃腸障害、自己免疫疾患、またはがんである。この炎症性障害とは、胃腸管の炎症性障害である。この胃腸障害は胃腸癌である。あるいは、この胃腸障害は、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、または結腸癌である。自己免疫疾患は、例えば、糖尿病である。この障害はＮＡＳＨ、胆汁酸障害または肝疾患である。

【0009】

腸のバリア機能を改善する化合物は、腸の透過性を低下させる。

【0010】

腸のバリア機能を改善する化合物は、例えば、レチノイン酸、ＧＣ－Ｃ受容体アゴニスト、ヘパリン、ルビプロストン、グルタミン、ＧＬＰ－２ペプチド、ゾヌリンペプチド阻害剤、ゾヌリンアンタゴニスト、ララゾチド、プロバイオティクス細菌または酪酸である。

【0011】

レチノイン酸は、オールトランス－レチノイン酸、９－ｃｉｓ－レチノイン酸、または１３－ｃｉｓ－レチノイン酸である。レチノイン酸は、約１５～４５ｍｇ／ｍ^２という１日用量で投与される。好ましくは、レチノイン酸は、約４５ｍｇ／ｍ^２という１日用量で投与される。必要に応じて、この１日用量は２つの均等に分割された用量で投与される。例えば、レチノイン酸は、約２２．５ｍｇ／ｍ^２の用量で１日２回投与される。

【0012】

ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストは、グアニリン、ウログアニリン、リンフォグアニリン、Ｅ．ｃｏｌｉの熱安定性エンテロトキシン（ＳＴ）、リナクロチド（例えば、Ｌｉｎｚｅｓｓ（登録商標））、プレカナチド（例えば、Ｔｒｕｌａｎｃｅ（登録商標））またはドルカナチドである。ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストは、約１～約１０ｍｇという１日用量で投与される。好ましくは、ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストは、３ｍｇまたは６ｍｇという１日用量で投与される。ＧＣ－Ｃアゴニストは１日１回投与される。

【0013】

抗炎症化合物は、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、α４－インテグリン、α４－β７インテグリン、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３に特異的なモノクローナル抗体である。あるいは、抗炎症化合物は、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＪＮＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、メサラミン、Ｕｃｅｒｉｓ（ウセリス）、またはスフィノシン－１－リン酸キナーゼ阻害剤である。

【0014】

抗ＣＤ３抗体は、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、またはマウス抗体である。抗ＣＤ３抗体は約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの１日用量で投与される。抗ＣＤ３抗体は３０日の処置サイクルの間、投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体は、１５日のオン期間及び１５日のオフ期間を含む処置サイクルで投与される。いくつかの態様において、抗ＣＤ３抗体及び腸バリア機能を増大させる化合物は、３０日の処置サイクルの間、投与される。別の態様において、抗ＣＤ３抗体及び腸バリア機能を増大させる化合物は、処置サイクルの間、投与され、この処置サイクルは、抗ＣＤ３抗体について１５日のオン期間及び１５日のオフ期間、ならびに腸のバリア機能を増大させる化合物の３０日のオン期間を含む。さらなる態様において、抗ＣＤ３抗体、腸バリア機能を増大させる化合物及びＧＣ－Ｃ受容体アゴニストは、処置サイクルまたは３０日間投与される。別の態様において、抗ＣＤ３抗体、腸バリア機能を増大させる化合物及びＧＣ－Ｃ受容体アゴニストは、処置サイクルの間、投与され、この処置サイクルは、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの場合、１５日間のオン期間及び１５日間のオフ期間、ＧＣ－Ｃアゴニストの場合は３０日間のオン期間、及びレチノイン酸の場合は３０日間のオン期間を含む。

【0015】

必要に応じて、各処置サイクルを２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回繰り返す。

【0016】

抗ＣＤ３抗体の経口剤形は、液体充填カプセルまたは粉末充填カプセルなどの腸溶性ポリマーでコーティングされた経口剤形である。この腸溶性ポリマーでコーティングされた、液体充填の経口カプセルは、約０．１ｍｇ～１０ｍｇの抗ＣＤ３抗体 約１０ｍＭ～約５００ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、約１０ｍＭ～５００ｍＭの塩化ナトリウム、及び約０．０１％～１％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）という単位用量を有する液体製剤を含む。この腸溶性ポリマーでコーティングされた粉末充填の経口カプセルは、約０．１ｍｇ～１０ｍｇの単位用量の抗ＣＤ３抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を有する凍結乾燥粉末製剤を含む。

【0017】

いくつかの態様において、抗ＣＤ３抗体は、ＧＹＧＭＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域１（ＶＨ ＣＤＲ１）、ＶＩＷＹＤＧＳＫＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域２（ＶＨ ＣＤＲ２）、ＱＭＧＹＷＨＦＤＬ（配列番号３）のアミノ酸配列を含む可変重鎖相補性決定領域３（ＶＨ ＣＤＲ３）を含む重鎖；ならびにＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ ＣＤＲ１）、ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ ＣＤＲ２）、ＱＱＲＳＮＷＰＰＬＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含む可変軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ ＣＤＲ３）を含む軽鎖、を有する。

【0018】

別の態様では、抗ＣＤ３抗体は、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号７）を含むＶＨ ＣＤＲ１；ＩＩＷＹＤＧＳＫＫＮＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；ＧＴＧＹＮＷＦＤＰ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖；ならびにＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号１０）、ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ（配列番号１１）またはＷＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号１３）、ＹＡＳＳＬＱＳ（配列番号１４）、またはＤＡＳＳＬＧＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；及びＱＱＹＧＳＳＰＩＴ（配列番号１６）またはＱＱＹＹＳＴＬＴ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖、を有する。

【0019】

さらなる態様において、抗ＣＤ３抗体は、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号７）を含むＶＨ ＣＤＲ１；ＡＩＷＹＮＧＲＫＱＤＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；ＧＴＧＹＮＷＦＤＰ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む重鎖；ならびにＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４）またはＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５）またはＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１９）；のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；ならびにＱＱＲＳＮＷＰＷＴ（配列番号２０）またはＱＱＦＮＳＹＰＩＴ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む軽鎖、を有する。

【0020】

抗ＣＤ３抗体は、配列番号２２（２８Ｆ１１ ＶＨ）、２４（２３Ｆ１０ ＶＨ）、２６（２７Ｈ５ ＶＨ）、または３２（１５Ｃ３ ＶＨ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号２３（２８Ｆ１１ ＶＬ）、２５（２３Ｆ１０ ＶＬ）、２７（２７Ｈ５ ＶＬ１）、２８（２７Ｈ５ ＶＬ２）、２９（２７Ｈ５ ＶＬ３）、３０（２７Ｈ５ ＶＬ４）、３１（２７Ｈ５ ＶＬ５）、３３（１５Ｃ３ ＶＬ１）、または３４（１５Ｃ３ ＶＬ２）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0021】

別の態様では、抗ＣＤ３抗体は、配列番号２２（２８Ｆ１１ ＶＨ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２３（２８Ｆ１１ ＶＬ）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0022】

さらなる態様では、抗ＣＤ３抗体は、配列番号２４（２３Ｆ１０ ＶＨ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２５（２３Ｆ１０ ＶＬ）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0023】

さらに別の態様では、抗ＣＤ３抗体は、配列番号２６（２７Ｈ５ ＶＨ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２７（２７Ｈ５ ＶＬ１）、２８（２７Ｈ５ ＶＬ２）、２９（２７Ｈ５ ＶＬ３）、３０（２７Ｈ５ ＶＬ４）、３１（２７Ｈ５ＶＬ５）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0024】

別の態様では、その抗ＣＤ３は、配列番号３２（１５Ｃ３ ＶＨ）のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３３（１５Ｃ３ ＶＬ１）または３４（１５Ｃ３ ＶＬ２）のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【0025】

抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号３５）を含むフレームワーク２領域（ＦＷＲ２）を含む。

【0026】

いくつかの態様において、この抗ＣＤ３抗体、またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡ（配列番号３６）を含むフレームワーク３領域（ＦＲＷ３）を含む。

【0027】

好ましくは、抗ＣＤ３抗体はＩｇＧ１アイソタイプである。

【0028】

いくつかの態様において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、位置２３４、２３５、２６５、もしくは２９７またはそれらの組み合わせのアミノ酸残基における重鎖の突然変異を含み、Ｔ細胞からのサイトカインの放出を減少させる（ここで、このアミノ酸残基の位置は、カバット（Ｋａｂａｔ）に従ってナンバリングされている）。この突然変異は、前記位置にアラニンまたはグルタミン酸残基をもたらす。

【0029】

別の態様では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１アイソタイプであり、位置２３４に少なくとも第１の突然変異、及び位置２３５に第２の突然変異を含み、上記第１の突然変異は、位置２３４にアラニン残基をもたらし、上記第２の突然変異は、位置２３５にグルタミン酸残基をもたらす（ここで、このアミノ酸残基の位置は、カバットに従ってナンバリングされている）。

【0030】

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法及び材料を、本発明の実践で使用し得るが、好適な方法及び材料が以下に記載される。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によってその全体が明確に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。加えて、本明細書に記載の材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。

【0031】

本発明の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかになるであろうし、それらに含まれる。

【図面の簡単な説明】

【0032】

【図1】セリアック病の３つの段階を示す図である。

【図2】抗ＣＤ３抗体単独または他の薬剤との併用による処置の投与レジメンを示している。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本発明は、ＣＤ３イプシロン鎖（ＣＤ３ε）に対して特異的な抗体を単独で、または腸バリア機能を改善する化合物及び／もしくは抗炎症化合物と組み合わせて経口投与することによって、障害を処置する方法を提供する。処置される障害としては、炎症性疾患（例えば、胃腸管の例示的な炎症性障害）、胃腸障害、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、がん（例えば、胃腸癌）、ＮＡＳＨ、胆汁障害、または肝疾患が挙げられる。胃腸障害としては、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、または結腸癌が挙げられる。

【0034】

具体的には、本発明は、ＣＤ３εに特異的な抗体を、単独または本明細書に記載のような組み合わせで経口投与することによって、ＣｅＤまたはＣＤを処置する方法を提供する。

【0035】

セリアック病

【0036】

食品中に存在するグルテンの主成分の１つであるグリアジンのフラグメントが小腸の上皮バリアを通過して固有層に入り、そこで組織ＴＧ２によって脱アミノ化され、次いで特定のＨＬＡクラスＩＩ（ＤＱ２またはＤＱ８）分子に結合することは広く認められている。ＨＬＡ－グリアジン複合体の認識に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の存在は、ＩＦＮγ及びインターロイキン２１の産生を引き起こし、腸粘膜の損傷の原因となるＣＤ８ ＋ Ｔ細胞の細胞傷害性活性に有利に働く。

【0037】

最近では、ＣｅＤのＴヘルパー１（ＴＨ１）ＣＤ４^＋Ｔ細胞集団を特徴付ける変化に注目が集まっている。タンスクリプトーム次世代ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）分析により、ＣｅＤで炎症性サイトカインＩＦＮγ、ＩＬ－１７、及びＩＬ－１５の潜在的な重要性が確認された。古典的に、ＩＦＮ－γはＣＤ４＋Ｔ細胞の分化をＴＨ１サイトカイン型のプロファイルに向けて促進することが公知であるが、一方でＴＨ２免疫応答及び制御性Ｔ細胞の生存を阻害することが公知である。ＴＨ１細胞は、ＣＤ８ ＋（細胞傷害性）Ｔ細胞の応答を増強及び維持することにより細胞媒介性免疫を発達させ、食細胞依存性の炎症状態を活性化することが公知である。さらに、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、グランザイムＢ及びパーフォリンを含む細胞毒性顆粒を分泌し、直接接触した際に抗原（Ａｇ）－ＨＬＡクラスＩＩのように標的細胞を直接死滅させることにより、直接的な細胞毒性機能を有する。Ａｇ提示細胞（すなわち、樹状細胞またはＢ細胞）は、エンドソームで貪食及びプロセシングされた外因性Ａｇと、細胞オートファジーを介した内因性プロセシングとの両方に由来するペプチドを提示する。ＴＨ１細胞はまた、Ｂ細胞Ｉｇクラススイッチ及びＨＬＡの提示を促進することも公知であった。

【0038】

最近の研究では、セリアック病の病因における上皮内リンパ球集団の役割が示唆されている。上皮内リンパ球の増加は、セリアック病の特徴として長年知られているが、疾患の病因におけるこれらの細胞の役割は不明なままである。上皮内リンパ球は、活性化後に上皮損傷を引き起こす重要な細胞であるように思われる。活性化されたリンパ球はまた、それらの特徴を、抗原特異的Ｔ細胞に典型的なものから、上皮細胞の損傷を媒介し得るＮＫ様細胞の表現型に変化させ得る。サイトカインインターロイキン（ＩＬ）－１５の発現は、ＩＬ－１５が上皮細胞及びセリアック病の固有層の細胞によってアップレギュレートされ、上皮内リンパ球集団の特性の変化に寄与する重要な要因である可能性があるので、このプロセスの中心的な段階にあるように見えることも公知である。サイトカインＩＬ－１５は、Ｔ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）の抗炎症機能を妨げることも公知である。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の枯渇及びその機能の破壊は、おそらくＣｅＤ患者にとって最も重要な変化である。したがって、制御性Ｔ細胞のアップレギュレーション及び腸のバリア機能の改善は、ＣｅＤの治療法の開発にとって重要であり得る。

【0039】

腸上皮の基本的な機能は、栄養素、水、廃棄物のベクトル輸送をサポートしながら、腸内細菌叢、基礎となる免疫系、及び体の残りの部分などの管腔内容物間の相互作用を調節するバリアとして機能することである。腸のバリア機能には、上皮細胞の隣接層と、上皮細胞間の傍細胞空間を密閉する接合部が必要である。ＣｅＤ患者では、バリア機能が破壊され、腸の透過性が高まり、密着結合タンパク質（オクルディン及びＺＯ－１）の発現が低下し、腸の漏出が起こる。腸のバリア機能の低下は、腸及び全身の両方の多くの病状に関連している。これらの関連の大半が単に相関しているが、疾患の病因に対するバリア機能障害に関連する実験的証拠は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）及びセリアック病（ＣｅＤ）を含む、いくつかの事例で存在する。グルテンペプチドへの免疫系の曝露は、ＣｅＤが臨床的に明らかになるのに必要であるので、腸のバリア機能の低下もＣｅＤで病原性の役割を果たすと提唱されている。ただし、グルテンが内腔から固有層に渡される経路は議論の的であり、経細胞経路または傍細胞経路のいずれかが含まれる可能性がある。したがって、ＣｅＤを防ぐために、腸の透過性及び腸のバリアの完全性を維持する必要がある。

【0040】

ＣＤ１０３＋樹状細胞（ＤＣ）は、移動性抗原提示細胞として機能し、活性化すると、腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）及びパイエル板などの二次リンパ組織に移動し、抗原物質及び生細菌を運んで獲得免疫細胞に提示する。これらの移動性ＤＣは、フォークヘッドボックスＰ３（ＦＯＸＰ３^＋）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の分化を通じて免疫寛容を促進する。この制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のサブセットの産生は、ＴＧＦ－ベータの存在下でビタミンＡアナログレチノイン酸によって促進される。さらに、腸上皮細胞（ＩＥＣ）で調整されたＣＤ－１０３^＋ＤＣによるレチノイン酸の産生は、Ｔ細胞への腸ホーミング特性の刷り込みを担っており、再循環する成熟細胞を、腸固有層の抗原遭遇部位に標的することを可能にする。したがって、抗原特異性に基づいてナイーブＴ細胞の成熟を促進することに加えて、ＣＤ－１０３^＋ＤＣは、腸上皮バリアでの抗原遭遇の元の状況を中継する。制御性Ｔ細胞の産生のためのこのプロセスは、抗ＣＤ３抗体の経口投与によって刺激されることが公知である。したがって、ヒト抗ＣＤ３（フォラルマブ（Ｆｏｒａｌｕｍａｂ））の経口投与は、ＣｅＤ患者の腸の炎症を軽減する抗炎症活性を生じ得る制御性Ｔ細胞の産生を促進すると予想される。

【0041】

したがって、ＣｅＤ患者の治療戦略を図１に示しており、これには、ＣｅＤの病因の３つの段階に対処することが含まれる。グルテンの摂取、それに続く固有層でのグルテンペプチドの輸送、及びその後の脱アミド化（フェーズ１）は、バリア機能を改善することによって低減され得る。ただし、ＣｅＤ患者はすでに腸の炎症を起こし、バリア機能の改善を妨げ得る、炎症誘発性サイトカインの過剰産生（フェーズ２）がある。したがって、バリア機能の改善は、制御性Ｔ細胞の産生の増大によって促進されることが期待される。制御性Ｔ細胞の産生は、抗ＣＤ３抗体を単独で、または腸バリア機能を改善する薬剤及び／もしくは抗炎症化合物と組み合わせて用いて経口処置することによって増強され得る。さらに、腸のバリア機能を改善する治療法は、抗ＣＤ３抗体の作用と相乗的であり得ることも予想される。したがって、抗ＣＤ３と、腸バリア機能を改善する薬剤及び／または抗炎症化合物との組み合わせは、ＣｅＤのさらなる進行を遅らせる場合がある。さらに、抗ＣＤ３の抗炎症作用は腸の炎症も軽減するが、これは、炎症誘発性サイトカインの産生を低下させるだけでなく、制御性Ｔ細胞の機能も強化するとは予想されていない。

【0042】

ＣＤ３イプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的な抗体を単独で、または腸バリア機能を改善する化合物及び／または抗炎症性化合物と組み合わせて経口投与することにより、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、または結腸癌を処置する方法も本明細書で提供される。最近の研究では、経口投与された抗ＣＤ３抗体が潰瘍性大腸炎患者に免疫学的変化をもたらすことが実証された（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｂｏｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｎｔｉ－ＣＤ３（ＯＫＴ３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－Ｓｅｖｅｒｅ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ，” Ｃｒｏｈｎ’ｓ ＆ Ｃｏｌｉｔｉｓ ３６０，ｖｏｌ．１（２），Ｊｕｌｙ ２０１９）。

【0043】

ＣＤ３抗体

【0044】

ＣＤ３イプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的な抗体及びその抗原結合フラグメントは、本明細書では抗ＣＤ３抗体と呼ばれる。当該技術分野で公知の任意の抗ＣＤ３抗体は、本発明での使用に適している。本発明での使用に適した抗ＣＤ３抗体としては、それぞれの内容が、参照によりその全体が組み込まれる、ＷＯ２００５／１１８６３５、ＷＯ ２００５／０９９７５５、及びＷＯ ２０１８／０４４９４８に開示されている抗体が挙げられる。

【0045】

例示的な抗ＣＤ３抗体は、アミノ酸配列ＧＹＧＭＨ（配列番号１）を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、アミノ酸配列ＶＩＷＹＤＧＳＫＫＹＹＶＤＳＶＫＧ（配列番号３）を含む重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、アミノ酸配列ＱＭＧＹＷＨＦＤＬ（配列番号４）を含む重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号５）を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、アミノ酸配列ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号６）を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、及びアミノ酸配列ＱＱＲＳＮＷＰＰＬＴ（配列番号７）を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＫＦＳＧＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＭＧＹＷＨＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８）を含む可変重鎖アミノ酸配列、及びＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号９）を含む可変軽鎖アミノ酸配列を含む。

【0047】

好ましくは、抗ＣＤ３抗体は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＫＦＳＧＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＭＧＹＷＨＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１０）を含む重鎖アミノ酸配列、及びＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１１）を含む軽鎖アミノ酸配列を含む。この抗ＣＤ３抗体は、本明細書では、ＮＩ－０４０１、フォラルマブ（Ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、または２８Ｆ１１－ＡＥと呼ばれる。（例えば、Ｄｅａｎ Ｙ、Ｄｅｐｉｓ Ｆ、Ｋｏｓｃｏ－Ｖｉｌｂｏｉｓ Ｍ．“Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ ａｎｔｉ‐ＣＤ３ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．”Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ．（２０１２）も参照のこと（その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0048】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、全長の抗ＣＤ３抗体を含む。代替の実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ３に特異的に結合する抗体フラグメントを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体製剤は、全長抗ＣＤ３抗体と、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合フラグメントとの組み合わせを含む。

【0049】

いくつかの実施形態において、ＣＤ３に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体、ドメイン抗体、一本鎖、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、または単一ドメイン軽鎖抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ３に結合するそのような抗体またはその抗原結合フラグメントは、マウス、他のげっ歯類、キメラ、ヒト化または完全ヒトモノクローナル抗体である。

【0050】

必要に応じて、本開示の製剤で使用される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのアミノ酸突然変異を含む。通常、この突然変異は定常領域にある。この突然変異は、エフェクター機能が変化した抗体をもたらす。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ受容体または補体成分などのエフェクター分子に対する抗体の親和性を変更する、すなわち増強または低減することによって変更される。例えば、突然変異は、Ｔ細胞からのサイトカイン放出を減少し得る抗体をもたらす。例えば、突然変異は、アミノ酸残基２３４、２３５、２６５もしくは２９７、またはそれらの組み合わせの重鎖にある。好ましくは、突然変異は、位置２３４、２３５、２６５もしくは２９７のいずれかにアラニン残基、または位置２３５にグルタミン酸残基、あるいはそれらの組み合わせをもたらす。

【0051】

好ましくは、本明細書で提供される抗ＣＤ３抗体は、インビボでの１つ以上のサイトカイン（複数可）の重鎖定常領域媒介放出を妨げる１つ以上の突然変異を含む。

【0052】

いくつかの実施形態において、本開示の処方物において使用される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、完全ヒト抗体である。本明細書で用いられる完全ヒトＣＤ３抗体としては、例えば、抗ＣＤ３抗体への暴露時にサイトカイン放出が有意に低減または排除されるような、Ｆｃ領域におけるＬ^２３４Ｌ^２３５→Ａ^２３４Ｅ^２３５突然変異が挙げられる。本明細書で提供される抗ＣＤ３抗体のＦｃ領域におけるＬ^２３４Ｌ^２３５→Ａ^２３４Ｅ^２３５突然変異は、抗ＣＤ３抗体が、ヒト白血球に暴露されているとき、サイトカイン放出を減少または排除するが、下に記載される変異は、有意なサイトカイン放出能力を維持する。例えば、サイトカイン放出の有意な減少は、Ｆｃ領域におけるＬ^２３４Ｌ^２３５→Ａ^２３４Ｅ^２３５突然変異を有する抗ＣＤ３抗体への暴露時のサイトカインの放出を、以下に記載される突然変異の１つ以上を有する別の抗ＣＤ３抗体に対する暴露の際のサイトカイン放出のレベルに対して、比較することによって、定義される。Ｆｃ領域における他の変異としては、例えば、Ｌ^２３４Ｌ^２３５→Ａ^２３４Ａ^２３５、Ｌ^２３５→Ｅ^２３５、Ｎ^２９７→Ａ^２９７、及びＤ^２６５→Ａ^２６５が挙げられる。

【0053】

「サイトカイン」という用語は、細胞表面に発現する細胞外受容体に結合し、それによって細胞機能を調節する、当該技術分野で公知の全てのヒトサイトカインを指し、これには限定するものではないが、ＩＬ－２、ＩＦＮ－ガンマ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、及びＩＬ－１３が挙げられる。

【0054】

腸のバリア機能を改善する薬剤

【0055】

腸バリア機能を改善する薬剤としては、腸透過性の低下など、少なくとも腸バリア機能を改善する任意の薬剤が挙げられる。

【0056】

腸バリア機能を改善した例示的な薬剤としては、例えば、レチノイン酸、ＧＣ－Ｃ受容体アゴニスト、ヘパリン、ルビプロストン、グルタミン、ＧＬＰ－２ペプチド、ゾルリンペプチド阻害剤、ゾヌリンアンタゴニスト、ララゾチド、プロバイオティクス細菌または酪酸が挙げられる。

【0057】

レチノイン酸としては、オールトランス－レチノイン酸、９－ｃｉｓ－レチノイン酸、または１３－ｃｉｓ－レチノイン酸などが挙げられる。

【0058】

ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストとしては、例えば、グアニリン、ウログアニリン、リンホグアニリン、Ｅ．ｃｏｌｉの熱安定性エンテロトキシン（ＳＴ）、リナクロチド、プレカナチドまたはドルカナチドが挙げられる。好ましくは、ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストは、Ｌｉｎｚｅｓｓ（登録商標）またはＴｒｕｌａｎｃｅ（登録商標）である。

【0059】

追加の、腸バリア機能を改善するか、及び／または腸透過性を低下させる薬剤としては、例えば、非消化性炭水化物、例えば、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、イヌリン、アラビアガム、キシロオリゴ糖、難消化性デンプンなど、ならびにＬＣ－ＰＵＦＡ、例えば、アラキドン酸（ＡＡ）またはドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）、ならびに任意選択で、ヒトミルクオリゴ糖、例えば、シアリルラクトース及び／またはガングリオシド、例えば、水牛乳及び／またはミルクまたはコロストラム画分由来の脱乳糖ホエーに含まれるもの、例えば酸、レンネットもしくはミセルカゼイン、酸、スイートホエーもしくはウルトラホエー、脂肪球膜など、及び／または広範な加水分解タンパク質、例えば、ホエータンパク質の加水分解から得られるもの及び／またはスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン類及び／または１つ以上のポリアミン前駆体、特にオルニチン及びアルギニンが挙げられる。

【0060】

好ましくは、非消化性炭水化物は、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、シアロオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イヌリン、アラビアガム、グアーガム、難消化性デンプン及び／または乳由来オリゴ糖の群において選択され得、そして微生物カクテルに添加され得る。これらのうちの１つ以上は、約０．０１～５ｇ／１００ｍｌ、好ましくは１～２ｇ／１００ｍｌという総用量で使用され得る。２つ以上の炭水化物の混合物を使用してもよく、各炭水化物は、炭水化物混合物の５％～９５％の範囲である。

【0061】

好ましくは、特定の脂質を使用してもよい。例えば、Ｃ２０またはＣ２２ｎ－６脂肪酸及び１つのＣ２０またはＣ２２ｎ－３脂肪酸などの少なくとも１つのｎ－３多価不飽和脂肪酸と組み合わせた、有効量の少なくとも１つのｎ－６多価不飽和脂肪酸。Ｃ２０またはＣ２２、ｎ－６脂肪酸は、組成物中の全ての脂肪酸の約０．０１～６．０重量％の総量で、好ましくは０．１～１％の総量で存在する。Ｃ２０またはＣ２２ ｎ－３脂肪酸は、組成物中の全ての脂肪酸の約０．０１～約６．０重量％の総量で、好ましくは０．１～１％の総量で含まれる。好ましくは、本発明で使用されるｎ－６多価不飽和脂肪酸は、アラキドン酸（ＡＡ、Ｃ２０：４ ｎ－６）であり、本発明で使用されるｎ－３多価不飽和脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６、ｎ－３）である。有効なＡＡ：ＤＨＡ比は、約１：１～２．５：１、好ましくは１：１～２：１である。ＬＣ－ＰＵＦＡの供給源は、卵脂質、真菌油、低ＥＰＡ魚油、藻油などであり得る。

【0062】

第２のクラスの脂質であるガングリオシドもまた、例えば約１～２０マイクロモル／Ｌ、及び好ましくは６～１５マイクロモル／Ｌの量で、成分の組み合わせに添加され得る。ガングリオシドの供給源は、牛乳、牛初乳であり得るが、好ましくは、水牛乳、乳血清もしくは初乳、山羊乳、初乳もしくは血清、及び／またはいずれかの誘導体であってもよい。

【0063】

この組み合わせはまた、ポリアミン、特にスペルミジン、スペルミン、またはプトレシン、及び／または１つ以上のポリアミン前駆体、特にオルニチン及びアルギニンを含み得る。それらは約１０～２，０００マイクログラム／１００ｇ固形処方の量で使用してもよい。ポリアミンは、好ましくは、スペルミン、スペルミジン、プトレシン及びカダベリンからなる群より選択される少なくとも２つ以上である。好ましくは、組成物は、約１０～９０％のスペルミン、１０～９０％のスペルミジン、０～９０％のプトレシン、及び０～２０％のカダベリンを含む。

【0064】

好ましくは、（成長因子が豊富な）ミルク画分とは、例えば、脂肪球膜タンパク質、酸、レンネットまたはミセルカゼイン、酸、スイートまたはウルトラホエー、ホエータンパク質加水分解物の形態であり得る。それらは、約０．０１～７ｇ／１００ｍｌ、及び好ましくは０．５～３ｇ／１００ｍｌの量で使用してもよい。

【0065】

抗炎症化合物

【0066】

抗炎症化合物とは、炎症または腫れを軽減する任意の物質である。抗炎症化合物は、例えば、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、α４－インテグリン、α４－β７インテグリン、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３に特異的なモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体である。好ましいモノクローナル抗体としては、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）、Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標）、またはＳｔｅｌａｒａ（登録商標）が挙げられる。追加の抗炎症化合物としては、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（レミケード）（登録商標）、ＪＮＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、メサラミン、ブデソニド（Ｕｃｅｒｉｓ（登録商標））、またはスフィノシン－１－リン酸キナーゼ阻害剤が挙げられる。

【0067】

抗体製剤

【0068】

抗体製剤は、以下の範囲の抗体の単位用量を含む：約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ；約０．１ｍｇ～約２５ｍｇ；または０．１ｍｇ～約１０ｍｇ。例えば、単位用量は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９、９．５、１０ｍｇ以上である。好ましくは、単位用量は、０．５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５．０ｍｇである。好ましくは、この抗体は経口投与用に処方される。好ましい経口抗体製剤としては、フォラルマブ（Ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、アダリムマブ（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、ナタスリズマブ（Ｎａｔａｓｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、及びウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）が挙げられる。

【0069】

この抗体製剤は液体であってもよい。例えば、この液体製剤は水性である。あるいは、この抗体製剤は凍結乾燥粉末である。この抗体製剤が凍結乾燥粉末である場合、凍結乾燥ケーキに適切な構造を提供するために、さらに増量剤を添加してもよい。この追加の増量剤は、貯蔵時の凍結乾燥ケーキの安定性を向上し得る。あるいは、この追加の増量剤は、剤形、例えば経口カプセルの製造を補助し得る。増量剤は本明細書に記載されており、これには、ポリオール類、例えば、トレハロース、マンニトール、マルトース、ラクトース、スクロース、ソルビトール、またはグリセロール、デンプン、微結晶性セルロース、低水分微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。この抗体製剤は経口投与に適している。この経口カプセルは、胃の酸性度への曝露を最小限に抑えるために腸溶コーティングしてもよい。

【0070】

抗ＣＤ３抗体製剤は、１つ以上の塩（緩衝塩）、１つ以上のポリオール類、及び１つ以上の賦形剤を含む。本発明の製剤はまた、緩衝剤または防腐剤を含んでもよい。抗ＣＤ３抗体製剤は、約４～８の範囲で；約４～７の範囲で；約４～６の範囲で；約５～６の範囲で；または約５．５～６．５の範囲のｐＨの溶液で緩衝される。好ましくは、このｐＨは５．５である。

【0071】

塩の例としては、以下の酸：塩酸、臭化水素酸塩、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ホウ酸、ホルム酸、マロン酸、コハク酸などから調製された塩が挙げられる。そのような塩はまた、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製されてもよい。緩衝剤の例としては、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、及び２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）が挙げられる。

【0072】

本発明の製剤は、緩衝系を含んでもよい。本出願で使用される場合、「緩衝液」または「緩衝系」という用語は、通常、少なくとも１つの他の化合物と組み合わせて、緩衝能力、すなわち、制限内で、元のｐＨの変化が比較的少ないか、または全くない酸または塩基（アルカリ）のいずれかを中和する能力を示す、溶液中の緩衝系を提供する化合物を意味する。

【0073】

緩衝液としては、ホウ酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、カルシウム緩衝液、ならびにそれらの組み合わせ及び混合物が挙げられる。ホウ酸塩緩衝液としては、例えば、ホウ酸及びその塩、例えば、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸カリウムが挙げられる。ホウ酸緩衝液としてはまた、溶液中でホウ酸またはその塩を生成する四ホウ酸カリウムまたはメタほう酸カリウムなどの化合物も含まれる。

【0074】

リン酸緩衝液系は、１つ以上の一塩基性リン酸、二塩基性リン酸などを含む。特に有用なリン酸塩緩衝液は、アルカリ及び／またはアルカリ土類金属のリン酸塩から選択されるリン酸塩緩衝液である。適切なリン酸緩衝液の例としては、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、及び一塩基性リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）のうちの１つ以上が挙げられる。リン酸緩衝液成分は、リン酸イオンとして計算して、０．０１％または０．５％（ｗ／ｖ）の量で頻繁に使用される。

【0075】

他の公知の緩衝化合物、例えば、クエン酸塩、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳなどは、ＣＤ３製剤に応じ、必要に応じて添加してもよい。溶液中の他の成分は、他の機能を持っているが、緩衝能にも影響を与え得る。例えば、錯化剤としてよく使用されるＥＤＴＡは、溶液の緩衝能に顕著な影響を与える可能性がある。

【0076】

本発明の製剤で使用するための好ましい塩としては、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物及びクエン酸ナトリウムが挙げられる。

【0077】

本発明による製剤中の塩の濃度は、約１０ｍＭ～５００ｍＭの間、約２５Ｍ～２５０ｍＭの間、約２５ｎＭ～１５０ｍＭの間である。

【0078】

酢酸ナトリウム三水和物は、約１０ｍＭ～１００ｍＭの範囲の濃度である。例えば、酢酸ナトリウム三水和物は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍＭである。好ましくは、酢酸ナトリウム三水和物は２５ｍＭである。

【0079】

約５０ｍＭから５００ｍＭの範囲の濃度の塩化ナトリウム。例えば、塩化ナトリウムは約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５または５００ｍＭである。好ましくは、塩化ナトリウムは約１２５ｍＭの濃度である。

【0080】

クエン酸ナトリウムは、約１０ｍＭ～１００ｍＭの範囲の濃度である。例えば、クエン酸ナトリウムは、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍＭである。好ましくは、クエン酸ナトリウムは、約２５～５０ｍＭの範囲にある。

【0081】

いくつかの実施形態では、塩は、約２５ｍｍ～１００ｍｍの範囲の濃度の酢酸ナトリウム三水和物、及び約１５０ｍｍ～５００ｍｍの範囲の濃度の塩化ナトリウムである。

【0082】

好ましくは、この製剤は、約２５ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物及び約１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む。

【0083】

製剤は、増量剤及び／または安定化賦形剤として１つ以上のポリオールを含む。ポリオール類としては、例えば、トレハロース、マンニトール、マルトース、ラクトース、スクロース、ソルビトール、またはグリセロールが挙げられる。ポリオール類は、約０．１％～５０％または５％～２５％の範囲の濃度である。例えば、ポリオールは、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％である。

【0084】

いくつかの実施形態において、ポリオールは、約１％～５０％または５％～２５％の範囲の濃度のトレハロースである。例えば、トレハロースは、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％である。好ましくは、トレハロースは、約１０％または約２０％の濃度である。最も好ましくは、トレハロースは、約２０％の濃度である。

【0085】

いくつかの実施形態において、ポリオールは、約１％～約１０％の範囲の濃度のソルビトールである。いくつかの実施形態において、ポリオールは、約１％～約１０％の範囲の濃度のグリセロールである。

【0086】

いくつかの実施形態において、ポリオールは、約０．１％～約１０％の範囲の濃度のマンニトールである。いくつかの実施形態において、ポリオールは、約１％～約１０％の範囲の濃度のマルトースである。

【0087】

製剤は、抗体凝集を抑制するか、さもなければ低減するための１つ以上の賦形剤及び／または界面活性剤を含む。抗体凝集を低減するための適切な賦形剤としては、非限定的な例として、界面活性剤、例えば、非限定的な例として、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０が挙げられる。いくつかの実施形態では、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０は、約０．０１～１％、または約０．０１～０．０５％の範囲の濃度で存在する。例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０％の濃度である。

【0088】

好ましくは、界面活性剤は、約０．０１～０．０５％の範囲の濃度のポリソルベート８０である。より好ましくは、ポリソルベート８０は、０．０２％である。

【0089】

この製剤は、抗体の酸化を低減するための１つ以上の賦形剤を含む。抗体の酸化を低減するための適切な賦形剤としては、非限定的な例として、抗酸化剤が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、メチオニン、Ｄ－アルギニン、ＢＨＴまたはアスコルビン酸が挙げられる。酸化防止剤は、約０．０１％～１％；０．１％～１％；または０．１％～０．５％の範囲の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、抗酸化剤はメチオニンである。いくつかの実施形態において、メチオニンは、約０．０１％～１％；０．１％～１％；または０．１％～０．５％の範囲の濃度で存在する。例えば、メチオニンは約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０％の濃度で存在する。好ましくは、メチオニンは約０．１％である。

【0090】

この製剤は、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの１つ以上のキレート剤を含む。このキレート剤は、０．０１％～１％；０．１％～１％；または０．１％～０．５％の範囲の濃度である。例えば、キレート剤は約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０％の濃度で存在する。好ましくは、キレート剤は、約０．１％の濃度のＥＤＴＡである。

【0091】

いくつかの実施形態では、この製剤は、安定性を高めるために１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、安定性を増加させるための賦形剤は、ヒト血清アルブミンである。いくつかの実施形態において、ヒト血清アルブミンは、約１ｍｇ～約５ｍｇの範囲で存在する。

【0092】

いくつかの実施形態において、この製剤は、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸Ｍｇ）、アミノ酸、またはステアリン酸ｍｇとアミノ酸の両方を含む。適切なアミノ酸としては、例えば、ロイシン、アルギニン、ヒスチジン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0093】

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の賦形剤とは、低水分微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（アビセル）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはデンプンである。

【0094】

本発明の製剤に有用な薬学的に許容される担体及び賦形剤のさらなる例としては、限定するものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌剤、抗酸化剤、及びコーティング剤、例えば：結合剤（ＢＩＮＤＥＲ）：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成のゴム、例えば、アカシア、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン、クロスポビドン、コポビドンなど）、メチルセルロース、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、アルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ１５００（登録商標）及びＳＴＡＲＣＨ １５００ＬＭ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｌｔｄ．が販売））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ，ＰＡ，ＵＳＡ）、Ｅｍｄｅｘ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ、またはそれらの混合物、充填剤（ＦＩＬＬＥＲＳ）：タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、フルクトース、蜂蜜、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ラクトース及びアスパルタム、ラクトース及びセルロース、ラクトース及び微結晶性セルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース＆ａｍｐ；グアーガム、糖蜜、スクロース、またはそれらの混合物、崩壊剤（ＤＩＳＩＮＴＥＧＲＡＮＴＳ）：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコレートナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂなど）、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン類、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン類、他のセルロース、ガム（ジェランなど）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、プロイプラスドン、またはそれらの混合物、潤滑剤（ＬＵＢＲＩＣＡＮＴＳ）：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、コンプリトール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖなど）、植物ベースの脂肪酸潤滑剤、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイル及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００，Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ ＵＳＡ）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅａｕｓｓａ Ｃｏ．，Ｐｉａｎｏ，ＴＸ ＵＳＡ）、発熱性二酸化ケイ素（ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ，Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．， Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ ＵＳＡ）、またはそれらの混合物、凝固阻止剤（ＡＮＴＩ－ＣＡＫＩＮＧ ＡＧＥＮＴＳ）：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの混合物、抗菌剤（ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＧＥＮＴＳ）：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、セチルピリジニウムクロリド、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルベートカリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール、またはそれらの混合物、抗酸化剤（ＡＮＴＩＯＸＩＤＡＮＴＳ）：アスコルビン酸、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＥＤＴＡ、またはそれらの混合物、ならびにコーティング剤（ＣＯＡＴＩＮＧ ＡＧＥＮＴＳ）：カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタレートセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬品釉薬、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバワックス、微結晶性ワックス、ジェランガム、マルトデキストリン、メタクリレート、微結晶性セルロース及びカラギーナンまたはそれらの混合物が挙げられる。

【0095】

この製剤はまた、他の賦形剤及びそのカテゴリー、例としては、限定するものではないが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）及びポロキサマー１８８など）、アスコルビン酸、グルタチオン、プロテアーゼ阻害剤（例えば、大豆トリプシン阻害剤、有機酸）、ｐＨ低下剤、クリーム及びローション（マルトデキストリン及びカラギーナンなど）；チュアブル錠の材料（デキストロース、フルクトース、ラクトース一水和物、ラクトースとアスパルタム、ラクトースとセルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロースとグアーガム、ソルビトール結晶など）；非経口剤（マンニトール及びポビドンなど）；可塑剤（セバチン酸ジブチル、コーティング用可塑剤、フタル酸ビニル酢酸ビニルなど）；粉末潤滑剤（ベヘン酸グリセリルなど）；ソフトゼラチンカプセル（ソルビトール特殊溶液など）；コーティング用の球（砂糖粒子（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）など）；球状化剤（ベヘン酸グリセリル及び微結晶性セルロースなど）；懸濁剤／ゲル化剤（カラギーナン、ジェランガム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなど）；甘味料（アスパルテーム、アスパルテーム、及びラクトース、デキストロース、フルクトース、蜂蜜、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、糖蜜、ソルビトール結晶、ソルビトール特殊溶液、スクロースなど）；湿式造粒剤（炭酸カルシウム、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、デンプンなど）、カラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チェリークリームフレーバー及びチェリーフレーバー、無水クエン酸、クエン酸、粉砂糖、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３３、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０アルミニウムレイク、エデト酸二ナトリウム、エチルアルコール１５％、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６アルミニウムレイク、ＦＤ＆Ｃブルー＃１アルミニウムレイク、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２アルミニウムレイク、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６アルミニウムレイク、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．１０、グリセリンパルミトステアレート、グリセリルモノステアレート、インディゴカルミン、レシチン、マンニトール、メチル及びプロピルパラベン、グリシルリチン酸モノアンモニウム、天然及び人工のオレンジフレーバー、医薬品釉薬、ポロキサマー１８８、ポリデキストロース、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリビドン、アルファ化コーンスターチ、アルファ化スターチ、赤鉄酸化物、サッカリンナトリウム、カルボキシメチルエーテルナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、イチゴフレーバー、合成黒鉄酸化物、合成赤鉄酸化物、二酸化チタン、及び白ろうが挙げられる。

【0096】

いくつかの実施形態では、抗体製剤は液体であり、酢酸ナトリウムの濃度は、約１０ｍＭ～５００ｍＭである。塩化ナトリウムの濃度は、約１０ｍＭから５００ｍＭである。ポリソルベート８０の濃度は約０．０１％～１％（ｗ／ｖ）である。トレハロースの濃度は、約５％～５０％（ｗ／ｖ）である。そして、メチオニンの濃度は０．０１％～１％（ｗ／ｖ）である。場合により、この製剤は、約０．０１％～１％（ｗ／ｖ）の濃度でＥＤＴＡをさらに含む。抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの単位用量は、約０．１ｍｇ～１０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、液体製剤は凍結乾燥されて粉末を形成する。

【0097】

いくつかの実施形態では、抗体製剤は液体であり、２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）、２０％のトレハロース（ｗ／ｖ）、０．１％のメチオニン（ｗ／ｖ）及び１単位用量の抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを、約０．１ｍｇ～１０ｍｇの範囲に含む。必要に応じて、この製剤はさらに０．１％ＥＤＴＡ（ｗ／ｖ）を含む。いくつかの実施形態では、液体製剤は凍結乾燥されて粉末を形成する。

【0098】

特定の実施形態では、この液体抗体製剤は、２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）、２０％のトレハロース（ｗ／ｖ）、０．１％のメチオニン（ｗ／ｖ）及び０．５ｍｇの単位用量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントを含む。この製剤の凍結乾燥粉末も本発明に含まれる。

【0099】

特定の実施形態では、この液体抗体製剤は、２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）、２０％のトレハロース（ｗ／ｖ）、０．１％のメチオニン（ｗ／ｖ）及び０．２．５ｍｇの単位用量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントを含む。この製剤の凍結乾燥粉末もまた本発明に含まれる。

【0100】

特定の実施形態では、この液体抗体製剤は、２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）、２０％のトレハロース（ｗ／ｖ）、０．１％のメチオニン（ｗ／ｖ）及び５．０ｍｇの単位用量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントを含む。この製剤の凍結乾燥粉末も本発明に含まれる。

【0101】

特定の実施形態では、この液体抗体製剤は、２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）、２０％のトレハロース（ｗ／ｖ）、０．１％のメチオニン（ｗ／ｖ）、０．１％のＥＤＴＡ（ｗ／ｖ）及び０．５ｍｇの単位用量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントを含む。この製剤の凍結乾燥粉末もまた本発明に含まれる。

【0102】

特定の実施形態では、この液体抗体製剤は、２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）、２０％のトレハロース（ｗ／ｖ）、０．１％のメチオニン（ｗ／ｖ）、０．１％のＥＤＴＡ（ｗ／ｖ）及び０．２．５ｍｇの単位用量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントを含む。この製剤の凍結乾燥粉末もまた本発明に含まれる。

【0103】

特定の実施形態では、液体抗体製剤は、２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０（ｗ／ｖ）、２０％のトレハロース（ｗ／ｖ）、０．１％のメチオニン（ｗ／ｖ）、０．１％のＥＤＴＡ（ｗ／ｖ）及び５．０ｍｇの単位用量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントを含む。この製剤の凍結乾燥粉末もまた本発明に含まれる。

【0104】

いくつかの実施形態では、この製剤は、抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントとポリソルベート８０との比が約１：０．０１～０．１（ｗ／ｗ）であり；抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントとトレハロースの比が約１：１０～５０（ｗ／ｗ）であり；抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントとメチオニンの比が約１：０．１～０．５（ｗ／ｗ）であり；抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントと酢酸ナトリウムの比が約１：０．１～１．０（ｗ／ｗ）であり；かつ抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントと塩化ナトリウムの比が約１：０．５～２．０（ｗ／ｗ）である；凍結乾燥粉末である。必要に応じて、この製剤は、抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメント対ＥＤＴＡの比が約１：０．１～０．５（ｗ／ｗ）であるＥＤＴＡをさらに含む。抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの単位用量は、約０．１ｍｇ～１０ｍｇの範囲である。

【0105】

いくつかの実施形態において、この抗体製剤は、粉末、例えば、単位用量の約０．１ｍｇ～１０ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメント、及び約０．５８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、約１．２５ｍｇの塩化ナトリウム、約０．０３４ｍｇのポリソルベート８０、約３４ｍｇのトレハロース及び約０．１７ｍｇのメチオニンを、１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントあたりに、有する凍結乾燥粉末である。任意選択で、この粉末製剤は、１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントあたり、０．１７ｍｇのＥＤＴＡをさらに含んだ。好ましくは、この単位用量は、０．５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５．０ｍｇである。

【0106】

特定の実施形態では、この抗体製剤は、粉末、例えば、凍結乾燥粉末であって、単位用量の約０．５ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに約０．５８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、約１．２５ｍｇの塩化ナトリウム、約０．０３４ｍｇのポリソルベート８０、約３４ｍｇのトレハロース及び約０．１７ｍｇのメチオニンを、１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントあたりに有する凍結乾燥粉末である。

【0107】

特定の実施形態では、この抗体製剤は、粉末、例えば、凍結乾燥粉末であって、単位用量の約２．５ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに約０．５８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、約１．２５ｍｇの塩化ナトリウム、約０．０３４ｍｇのポリソルベート８０、約３４ｍｇのトレハロース及び約０．１７ｍｇのメチオニンを、１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントあたりに有する凍結乾燥粉末である。

【0108】

特定の実施形態では、この抗体製剤は、粉末、例えば、凍結乾燥粉末であって、単位用量の約５ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに約０．５８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、約１．２５ｍｇの塩化ナトリウム、約０．０３４ｍｇのポリソルベート８０、約３４ｍｇのトレハロース及び約０．１７ｍｇのメチオニンを、１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントあたりに有する凍結乾燥粉末である。

【0109】

特定の実施形態では、この抗体製剤は、粉末、例えば、凍結乾燥粉末であって、単位用量の約０．５ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに約０．５８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、約１．２５ｍｇの塩化ナトリウム、約０．０３４ｍｇのポリソルベート８０、約３４ｍｇのトレハロース、約０．１７ｍｇのＥＤＴＡ及び約０．１７ｍｇのメチオニンを、１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントあたりに有する凍結乾燥粉末である。

【0110】

特定の実施形態では、この抗体製剤は、粉末、例えば、凍結乾燥粉末であって、単位用量の約２．５ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに約０．５８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、約１．２５ｍｇの塩化ナトリウム、約０．０３４ｍｇのポリソルベート８０、約３４ｍｇのトレハロース、約０．１７ｍｇのＥＤＴＡ及び約０．１７ｍｇのメチオニンを、１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントあたりに有する凍結乾燥粉末である。

【0111】

特定の実施形態では、この抗体製剤は、粉末、例えば、凍結乾燥粉末であって、単位用量の約５ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメント、ならびに約０．５８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、約１．２５ｍｇの塩化ナトリウム、約０．０３４ｍｇのポリソルベート８０、約３４ｍｇのトレハロース、約０．１７ｍｇのＥＤＴＡ及び約０．１７ｍｇのメチオニンを、１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントあたりに有する凍結乾燥粉末である。

【0112】

本発明による製剤（液体、凍結乾燥または最終剤形（例えばカプセル）のいずれか）の水分（すなわち、水）含有量は、約７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％未満である。好ましくは、水分含有量は、２～５％の範囲であり、より好ましくは、水分含有量は、１～２％の範囲であり、最も好ましくは、水分含有量は、１％未満である。水分含有量を決定する方法は当該技術分野で公知であり、例えば、水分含有量はカールフィッシャー滴定によって決定される。

【0113】

いくつかの実施形態において、製剤の浸透圧は、約８００～９５０（例えば、約８２５～９２５）ｍＯｓｍ／ｋｇである。

【0114】

本発明の抗体製剤（液体、凍結乾燥または最終剤形（例えばカプセル）のいずれか）は、約２℃～約４℃、１５℃または周囲温度での保存に適している。いくつかの実施形態では、この製剤は、貯蔵中の水分を低減するために、乾燥剤分子篩パックと共に貯蔵される。いくつかの実施形態では、この製剤は、貯蔵中に水分を低減するために、乾燥剤分子篩パックを備えた容器、例えば、ボトルまたは他の適切な容器に貯蔵される。

【0115】

本発明の製剤（液体、凍結乾燥または最終剤形（例えばカプセル）のいずれか）は、製剤された抗体及びその製剤の他の任意の活性剤の化学的安定性を提供する。この文脈における「安定性」及び「安定な」とは、化学的分解及び物理的変化、例えば、所定の製造、及び調製、輸送及び貯蔵の条件下での沈降、沈殿、凝集に対する抗体及び他の任意の活性剤の耐性を指す。本発明の「安定な」製剤とはまた、好ましくは、所与の製造、調製、輸送、及び／または貯蔵条件下で、開始量または参照量の少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．５％を保持する。抗体及び他の任意の活性剤の量は、例えば、ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度法及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、またはＳＤＳ－ＰＡＧＥなどの、当該技術分野で認められている任意の方法を使用して決定され得る。

【0116】

本発明の抗体製剤（液体、凍結乾燥または最終剤形（例えばカプセル）のいずれか）は、４℃、１５℃、または周囲温度のいずれかで少なくとも３ヶ月間安定である。この製剤は、４℃または１５℃のいずれかで３ヶ月超、例えば、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、及び／または２４か月を超えて、４℃、１５℃、または周囲温度のいずれかで、安定である。

【0117】

本発明の抗体製剤（液体、凍結乾燥または最終剤形（例えばカプセル）のいずれか）は、重鎖及び軽鎖として、少なくとも９０％、９１％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上のＩｇＧという純度を有する。

【0118】

本発明の抗体製剤（液体、凍結乾燥または最終剤形（例えばカプセル）のいずれか）は、５％、４％、３％、２％、１％未満の総不純物を有する。

【0119】

本発明の抗体製剤（液体、凍結乾燥または最終剤形（例えばカプセル）のいずれか）は、少なくとも９０％、９１％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上のＩｇＧモノマーを有する。

【0120】

本発明の抗体製剤（液体、凍結乾燥または最終剤形（例えばカプセル）のいずれか）は、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％未満という総ＩｇＧ凝集物を有する。

【0121】

剤形

【0122】

本発明の製剤は、経腸または非経口投与用に特別に製剤化されている。

【0123】

経腸投与、すなわち経口投与の場合、この製剤はカプセルであっても、または錠剤であってもよい。

【0124】

このカプセルには、ソフトゲルカプセルまたはハードシェルカプセルが含まれる。ソフトゲルカプセルは、ソフトゲルまたはゼラチンまたはゼラチン様物質である。ハードシェルまたはソフトゲルカプセルは、ＨＰＭＣカプセルである。カプセル、ソフトゲルまたはハードシェルは、液体抗体製剤または粉末化された、例えば、凍結乾燥された抗ＣＤ３製剤で充填され得る。例示的な液体及び粉末の抗ＣＤ３製剤は上記に記載されている。

【0125】

いくつかの実施形態では、各カプセルは、胃の酸性度をバイパスするのに十分な腸溶コーティングを含む。任意の適切な腸溶性コーティングが、経口用抗ＣＤ３抗体製剤中で用いられてもよく、これには、非限定的な例として、腸溶性コーティング、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ ３０Ｄ／Ｌ１００－５５（４または５を超えるｐＨで抗ＣＤ３抗体を放出する）が挙げられる。

【0126】

いくつかの実施形態において、経口抗ＣＤ３抗体製剤中の各カプセルは、０～２の範囲のサイズ、例えば、サイズ０、サイズ１、及び／またはサイズ２を有するソフトゲルまたはゼラチンまたはゼラチン様物質を含む。

【0127】

いくつかの実施形態において、経口抗ＣＤ３抗体製剤中のカプセルは、液体で充填されたハードカプセル（ＬＦＨＣ）である。任意の適切なＬＦＨＣは、本開示の経口抗ＣＤ３抗体製剤に使用してもよく、これには、非限定的な例として、Ｌｉｃａｐｓ（登録商標）及びＣａｐｓｕｇｅｌ（登録商標）による他のＬＦＨＣが挙げられる。

【0128】

いくつかの実施形態において、この経口抗ＣＤ３抗体製剤中の各液体充填カプセルは、約１０００μＬ未満、例えば、約７５μＬ未満、及び／または約５００μＬ未満の容積を含む。いくつかの実施形態では、経口抗ＣＤ３抗体製剤中の各液体充填カプセルは、約５０μＬ～約１０００μＬ、約１００μＬ～約１０００μＬ、約２００μＬ～約１０００μＬ、約２５０μＬ～約１０００μＬ、約５０μＬ～約５００μＬ、約１００μＬ～約５００μＬ、約２００μＬ～約５００μＬ、及び／または約２５０μＬ～約５００μＬの範囲の容積を含む。

【0129】

好ましい経口製剤は、抗ＣＤ３抗体凍結乾燥製剤を含む腸溶コーティングされた経口カプセルを含み、この製剤は単位用量の約０．１ｍｇ～１０ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメント、及び約０．５８ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、約１．２５ｍｇの塩化ナトリウム、約０．０３４ｍｇのポリソルベート８０、約３４ｍｇのトレハロース及び約０．１７ｍｇのメチオニンを、１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントあたりに有する。必要に応じて、この腸溶コーティングされた経口カプセルは、０．１７ｍｇのＥＤＴＡを、１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントあたりに含む。投与単位は、０．５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５．０ｍｇである。

【0130】

別の好ましい経口製剤には、抗ＣＤ３抗体液体製剤を含む腸溶コーティング経口カプセルが含まれ、この製剤は、単位用量の約０．１ｍｇ～１０ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメント、２５ｍＭの酢酸ナトリウム三水和物、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％ポリソルベート８０（ｗ／ｖ）、２０％トレハロース（ｗ／ｖ）、及び０．１％メチオニン（ｗ／ｖ）を含む。必要に応じて、腸溶コーティングされた経口カプセルは、さらに０．１％のＥＤＴＡを含む。投与される単位は、０．５ｍｇ、２．５ｍｇ、または５．０ｍｇである。

【0131】

いくつかの実施形態では、この抗ＣＤ３抗体製剤は、皮下製剤である。いくつかの実施形態において、この皮下抗ＣＤ３抗体製剤は、密封されたバイアルまたは他の容器に収容される。

【0132】

いくつかの実施形態において、この皮下抗ＣＤ３抗体製剤は、抗ＣＤ３抗体、少なくとも１つの塩、少なくとも１つの界面活性剤、及びこの製剤を所望の注射量にするのに必要な容積の水を含む。

【0133】

いくつかの実施形態において、この皮下抗ＣＤ３抗体製剤は、約２ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３抗体、約７．３１ｍｇの塩化ナトリウム、約３．４０ｍｇの酢酸ナトリウム三水和物、約０．２０ｍｇのポリソルベート８０、及び所望の注射量についてこの製剤容積を最大１ｍｌにさせる量の水を含む。この皮下抗体製剤は、約４～６の範囲のｐＨでなければならない。

【0134】

いくつかの実施形態において、この皮下抗ＣＤ３抗体製剤は、例えば、約２℃～約８℃の範囲で、冷蔵下でバイアルまたは他の適切な容器に保存される。いくつかの実施形態では、この皮下抗ＣＤ３抗体製剤は、振盪されない。いくつかの実施形態では、この皮下抗ＣＤ３抗体製剤は、凍結されない。いくつかの実施形態において、この皮下抗ＣＤ３抗体製剤は、投与前に希釈される。

【0135】

いくつかの実施形態において、この皮下抗ＣＤ３抗体製剤は、約１ｍｇ／６０ｋｇ体重～約１０ｍｇ／６０ｋｇ体重の範囲の用量で投与される。

【0136】

本開示による治療実体の投与は、移動、送達、耐性などの改善を得るために製剤に組み込まれる適切な担体、賦形剤、及び他の薬剤とともに施されることが理解されよう。多数の適切な製剤が、全ての医薬品化学者に公知の処方集に見出され得る：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１５ｔｈ ｅｄ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９７５））、特にその中のＢｌａｕｇ，Ｓｅｙｍｏｕｒによる第８７章。これらの製剤としては、例えば、粉末類、ペースト類、軟膏類、ゼリー類、ワックス類、油類、脂質類、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（リポフェクチン（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート類、無水吸収ペースト類、水中油型及び油中水型エマルジョン類、エマルジョンカーボワックス（さまざまな分子量のポリエチレングリコール類）、半固体ゲル類、及びカーボワックスを含む半固体混合物類が挙げられる。前述の混合物のいずれも、製剤中の有効成分が製剤によって不活化されず、その製剤が生理学的に適合性があり、投与経路に耐えられるという条件下であれば、本発明による処置及び治療に適切であり得る。Ｂａｌｄｒｉｃｋ Ｐ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｕｉｄａｎｃｅ．”Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２（２）：２１０－８（２０００），Ｗａｎｇ Ｗ．“Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０３（１－２）：１－６０（２０００），Ｃｈａｒｍａｎ ＷＮ “Ｌｉｐｉｄｓ， ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ－ｓｏｍｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．”Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．８９（８）：９６７－７８（２０００），Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ” ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２：２３８－３１１（１９９８）及び医薬化学者に周知の製剤、賦形剤及び担体に関連する追加情報についてはその中の引用も参照のこと。

【0137】

治療的管理

【0138】

抗ＣＤ３抗体を単独で、または腸バリア機能を改善する化合物及び／もしくは抗炎症化合物と一緒に含む、本明細書で提供される治療用製剤は、例えば、自己免疫疾患または胃腸系の炎症性障害のような胃腸障害に関連する症状を処置または緩和するために使用される。Ｓ

【0139】

具体的には、開示された製剤は、ＣｅＤ及びＣＤに関連する症状を処置または緩和するためにも使用される。

【0140】

この治療用製剤は、自己免疫疾患または炎症性障害などの胃腸障害に罹患している対象に投与される。自己免疫疾患、炎症性障害、神経変性障害またはがんに罹患している対象は、当該技術分野で公知の方法によって特定される。

【0141】

自己免疫疾患または炎症性障害などの胃腸障害に罹患している患者への治療用製剤の投与は、様々な実験室または臨床結果のいずれかが達成された場合に成功したと見なされる。例えば、障害に関連する１つ以上の症状が緩和、軽減、抑制されるか、またはさらなる、すなわちより悪い状態に進行しない場合、処置は成功したと見なされる。

【0142】

別の実施形態では、本明細書で提供される治療用製剤は、クローン病の処置、診断、及び／または予防に使用される。クローン病は、腸の慢性的な炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）及び炎症（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）である。クローン病は、腹痛、下痢、体重減少、食欲不振、発熱、寝汗、直腸痛、及び直腸出血などの症状に関連している。本明細書で提供される治療用製剤は、クローン病に罹患しているか、そう診断されているか、またはクローン病にかかりやすい対象に投与される。本明細書で提供される抗体製剤は、クローン病の少なくとも１つの症状を緩和するか、クローン病を処置するか、クローン病を予防するか、及び／またはクローン病が対象においてさらなる病状に進行するのを防ぐのに十分な用量で投与される。

【0143】

この治療用製剤は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を活性化するために使用される。

【0144】

本明細書で使用される別の実施形態では、治療用製剤組成物は、ヒト組織への免疫細胞の動員を防止、低減、または減少させるためにヒト対象に投与される。本明細書で使用される治療用製剤は、ヒトの疾患の組織部位への異常なまたは調節解除された免疫細胞動員に関連する状態を予防及び治療するために、それを必要とする対象に投与される。

【0145】

本明細書で使用される別の実施形態では、治療用製剤組成物は、ヒト組織への免疫細胞の血管外溢出及び遊出を予防、低減または減少させるためにヒト対象に投与される。したがって、本明細書で使用される治療用製剤は、ヒトの疾患の組織部位への異常なまたは調節解除された免疫細胞浸潤に関連する状態を予防及び／または治療するために投与される。

【0146】

本明細書で使用される別の実施形態では、治療用製剤組成物は、人体内のサイトカインの放出によって媒介される効果を防止、低減、または減少させるために、ヒト対象に投与される。「サイトカイン」という用語は、細胞表面上の細胞外受容体に結合し、それによって細胞機能を調節する、当該技術分野で公知の全てのヒトサイトカインを指し、これには、限定するものではないが、ＩＬ－２、ＩＦＮ－ｇ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、及びＩＬ－１３が挙げられる。

【0147】

本明細書で使用される別の実施形態では、治療用製剤は、人体内のサイトカイン受容体の放出によって媒介される効果を防止、低減、または減少させるために、ヒト対象に投与される。「サイトカイン受容体」という用語は、前述のサイトカインの受容体を含むがこれに限定されない、本明細書で定義される１つ以上のサイトカイン（複数可）に結合する当該技術分野の全てのヒトサイトカイン受容体を指す。したがって、本明細書で使用される治療製剤は、人体内の１つ以上のサイトカイン受容体（複数可）の異常な活性化、結合または連結によって媒介される状態を、治療及び／または予防するために投与される。インビボでの治療用製剤の投与は、そのようなヒト対象内のサイトカイン受容体（複数可）によって媒介される細胞内シグナル伝達を枯渇させることがさらに想定される。

【0148】

本明細書で使用される一態様では、治療用製剤組成物は、その中の膵臓ベータ細胞機能の低下時にヒト個体に投与される。一実施形態では、当該技術分野で公知であるように、個体は、ベータ細胞機能、インスリン分泌、またはｃ－ペプチドレベルについて試験される。続いて、いずれかの指標の十分な減少が通知されれば、そのヒト個体は、その中のベータ細胞機能の自己免疫破壊のさらなる進行を防ぐために、治療製剤の十分な投与レジメンで管理される。

【0149】

好ましくは、本明細書で提供される治療用抗体製剤は、対象に経口、皮下または経鼻的に投与される。他の投与経路が企図されている。例えば、抗体製剤は、静脈内、筋肉内、またはこれらの投与経路の任意の組み合わせで投与される。

【0150】

併用療法

【0151】

抗ＣＤ３抗体製剤は、例えば、腸バリア機能を改善するか及び／もしくは腸透過性を低下させる化合物、ならびに／または抗炎症化合物などの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて、処置中及び／または処置後に投与される。

【0152】

いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤（複数可）は、単一の治療用組成物中に処方され、抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤は、同時に投与される。

【0153】

あるいは、抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤（複数可）は互いに別個であり、例えば、それぞれが別個の治療用組成物に処方され、抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤（複数可）は同時に投与されるか、または抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤（複数可）は、処置レジメン中の異なる時間に投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体は、追加の薬剤（複数可）の投与の前に投与されるか、抗ＣＤ３抗体は、追加の薬剤（複数可）の投与の後に投与されるか、または抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤（複数可）が交互の方式で投与される。本明細書に記載されるように、抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤（複数可）は、単回投与または複数回投与で投与される。

【0154】

いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤（複数可）は同時に投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤（複数可）は、単一の組成物に処方されてもよいし、または２つ以上の別個の組成物として投与されてもよい。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤（複数可）は、連続して投与されるか、または抗ＣＤ３抗体及び追加の薬剤は、処置レジメン中の異なる時間に投与される。

【0155】

炎症性疾患（例えば、消化管の炎症性障害）、胃腸障害（例えば、ＣｅＤ、ＣＤ、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、または結腸癌）、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、がん（例えば、胃腸癌）、ＮＡＳＨ、胆汁障害、または肝疾患に罹患している患者への抗ＣＤ３抗体の単独または１つ以上の追加薬剤との組み合わせでの投与は、様々な実験室または臨床目的のいずれかが達成された場合に成功したと見なされる。

【0156】

例えば、炎症性疾患（例えば、ＧＩ管の炎症性障害）、ＧＩ障害（例えば、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、刺激性腸症候群、炎症性腸疾患、または結腸癌）、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、がん（例えば、胃腸癌）、ＮＡＳＨ、胆汁障害、または肝疾患に罹患している患者への、単独での、または１つ以上の追加の薬剤と組み合わせた抗ＣＤ３抗体の投与は、その疾患または障害に関連する症状のうち１つ以上が、緩和、低減、阻害されるか、またはさらなる、すなわち、より悪い状態に進行しない場合、成功したと見なされる。

【0157】

炎症性疾患（例えば、消化管の炎症性障害）、消化管障害（例えば、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、刺激性腸症候群、炎症性腸疾患、または結腸癌）、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、がん（例えば、胃腸癌）、ＮＡＳＨ、胆汁障害、または肝疾患に罹患している患者への、単独での、または１つ以上の追加の薬剤と組み合わせた抗ＣＤ３抗体の投与は、その疾患または障害が、寛解するか、またはさらなる、すなわち、より悪い状態に進行しない場合、成功したと見なされる。

【0158】

本発明の組成物及び方法と共に使用するのに適した追加の薬剤としては、例えば、レチノイン酸、例えば、オールトランス－レチノイン酸、９－ｃｉｓ－レチノイン酸、または１３－ｃｉｓ－レチノイン酸、ＧＣ－Ｃ受容体アゴニスト、例えば、グアニリン、ウログアニリン、リンフォグアニリン、Ｅ．ｃｏｌｉ の熱安定性エンテロトキシン（ＳＴ）、リナクロチド、プレカナチドまたはドルカナチド、ヘパリン、ルビプロストン、グルタミン、ＧＬＰ－２ペプチド、ゾルリンペプチド阻害剤、ゾヌリン拮抗薬、ララゾチド、プロバイオティクス細菌または酪酸が挙げられる。好ましくは、ＧＣ－Ｃ受容体アゴニストは、Ｌｉｎｚｅｓｓ（登録商標）またはＴｒｕｌａｎｃｅ（登録商標）である。

【0159】

本発明の組成物及び方法と共に使用するのに適した追加の薬剤としては、抗炎症化合物が挙げられる。抗炎症性化合物としては、例えば、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、α４－インテグリン、α４－β７インテグリン、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３に特異的なモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＪＮＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、メサラミン、ウセリス、またはスフィノシン－１－リン酸キナーゼ阻害剤が挙げられる。好ましいモノクローナル抗体としては、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）、Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標）、またはＳｔｅｌａｒａ（登録商標）が挙げられる。

【0160】

いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体及び少なくとも第２の治療剤を含む併用療法は、図２に示される投薬レジメンで投与される。いくつかの実施形態において、この併用療法は、抗ＣＤ３抗体及び少なくとも第２の治療剤が、図２に示す投与レジメンで投与され、この投与レジメンが繰り返されるということを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体及び少なくとも第２の治療剤を含む併用療法は、図２に示される投薬レジメンで投与され、この投薬レジメンが、休薬期間の後に繰り返される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体及び少なくとも第２の治療剤を含む併用療法は、図２に示される投薬レジメンで投与され、そしてこの休薬サイクルが繰り返される。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ３抗体及び少なくとも第２の治療剤を含む併用療法は、図２に示される投薬レジメンで投与され、この投薬レジメン及び休薬サイクルが繰り返される。

【0161】

定義

【0162】

本明細書において別途定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上別途要求されない限り、単数形の用語は、複数形の用語を含むものとし、複数形の用語は単数形の用語を含むものとする。一般に、本明細書に記載される、細胞及び組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質及びオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド化学及びハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法及びそれらの技術は、当該技術分野において周知であり、一般的に使用されているものである。標準的技術が、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養及び形質転換に使用される（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）。酵素反応及び精製技術は、製造業者の仕様書に従って、または当該技術分野において一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように実行される。前述の技術及び手順は一般に、当該技術分野において周知である従来の方法に従って、かつ本明細書全体を通して引用され、考察される、一般的かつより具体的な様々な参考文献に記載されるように実行される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照のこと。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの実験手順及び技術は、周知であり、当該技術分野で一般に使用されるものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製物、製剤及び送達、ならびに患者の処置に使用される。

【0163】

本開示に従って利用される場合、別段示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有すると理解されるものとする。

【0164】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子、及び免疫グロブリン（Ｉｇ）分子（すなわち、抗原に特異的に結合する（それと免疫反応する）抗原結合部位を含む分子）の免疫学的に活性な部分を指す。このような抗体としては、限定するものではないが、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、一本鎖、Ｆ_ａｂ、Ｆ_ａｂ’及びＦ_{（ａｂ’）２}フラグメント、及びＦ_ａｂ発現ライブラリーが挙げられる。「に特異的に結合する」または「と免疫反応する」とは、その抗体が、所望の抗原の１つ以上の抗原決定因子と反応し、他のポリペプチドと反応（すなわち、結合）したり、または他のポリペプチドとかなり低い親和性（Ｋ_ｄ＞１０^－６）で結合したりはしないことを意味する。

【0165】

基本的な抗体構造単位は、四量体を含むことが知られている。各四量体は、２つの同一のポリペプチド鎖対で構成され、各対は、１つの「軽鎖」（約２５ｋＤａ）及び１つの「重鎖」（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約１００～１１０以上のアミノ酸長の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を定義する。ヒト軽鎖はカッパ軽鎖とラムダ軽鎖に分類される。重鎖は、ミュー（μ）、デルタ（δ）、ガンマ（γ）、アルファ（α）またはイプシロン（ε）として分類され、そして、抗体のアイソタイプは、それぞれ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥとして定義される。軽鎖及び重鎖内では、可変領域と定常領域は、約１２アミノ酸以上の「Ｊ」領域によって結合されており、重鎖には、さらに約１０アミノ酸の「Ｄ」領域も含まれている。一般的に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅａ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照のこと。各軽鎖／重鎖対の可変領域が抗体結合部位を形成する。

【0166】

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」（ＭＡｂ）または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、固有の軽鎖遺伝子産物及び固有の重鎖遺伝子産物からなる抗体分子の１つの分子種のみを含む抗体分子の集団を指す。具体的には、モノクローナル抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、その集団の全ての分子内で同一である。ＭＡｂは、それに対する固有の結合親和性を特徴とする抗原の特定のエピトープと免疫反応し得る抗原結合部位を含む。

【0167】

一般に、ヒトから得られる抗体分子は、クラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、及びＩｇＤのうちのいずれかに関連し、これは、分子内に存在する重鎖の性質によって互いに異なる。特定のクラスは、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、及びその他のものなどのサブクラスも有する。さらに、ヒトにおいて、この軽鎖は、カッパ鎖であっても、またはラムダ鎖であってもよい。

【0168】

本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、免疫グロブリン、ｓｃＦｖ、またはＴ細胞受容体に特異的に結合し得る任意のタンパク質決定基を含む。「エピトープ」という用語は、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的に結合し得る任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は通常は、アミノ酸または糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面分類からなり、通常は、特定の３次元構造特徴ならびに特定の電荷特性を有する。抗体は、解離定数が１μＭ以下；好ましくは１００ｎＭ以下、及び最も好ましくは１０ｎＭ以下である場合に、抗原に特異的に結合するとされる。

【0169】

本明細書で使用される場合、「免疫学的結合」及び「免疫学的結合特性」及び「特異的結合」という用語は、免疫グロブリン分子とその免疫グロブリンが特異的である抗原との間に生じる、その種類の非共有結合的相互作用を指す。免疫学的結合相互作用の強度または親和性は、相互作用の解離定数（Ｋ_ｄ）の観点から表すことができ、より小さなＫ_ｄはより大きな親和性を表す。選択されるポリペプチドの免疫学的結合特性は、当該分野で周知の方法を用いて定量される。１つのそのような方法は、抗原結合部位／抗原複合体形成及び解離の速度の測定を伴い、それらの速度は、複合体パートナーの濃度、相互作用の親和性、及び両方向において速度に等しく影響する幾何的パラメータに依存する。したがって、「オン速度定数」（ｋ_ｏｎ）及び「オフ速度定数」（ｋ_ｏｆｆ）の両方とも、濃度ならびに会合及び解離の実際の速度を計算することによって決定され得る。（Ｎａｔｕｒｅ ３６１：１８６－８７（１９９３）を参照のこと）。ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎの比率は、親和性に関連しない全てのパラメータの解除を可能にし、解離定数Ｋ_ｄに等しい。（一般には、Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５９：４３９－４７３を参照のこと）。本発明の抗体は、放射性リガンド結合アッセイまたは当業者に公知の同様のアッセイなどのアッセイによって測定して、平衡結合定数（Ｋ_ｄ）が１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ以下、最も好ましくは１００ｐＭ以下～約１ｐＭの場合、ＣＤ３エピトープに特異的に結合すると言われる。

【0170】

保存的アミノ酸置換とは、類似の側鎖を有する残基の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンであり、脂肪族－ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群は、セリン及びスレオニンであり、アミド含有側鎖を有するアミノ酸の群は、アスパラギン及びグルタミンであり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の群は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンであり、塩基性側鎖を有するアミノ酸の群は、リジン、アルギニン、及びヒスチジンであり、硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の群は、システイン及びメチオニンである。好ましい保存的アミノ酸置換基は：バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニンバリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、及びアスパラギン－グルタミンである。

【0171】

本明細書において考察されるように、抗体または免疫グロブリン分子のアミノ酸配列のわずかなバリエーションは、本発明によって包含されることが企図されるが、但し、そのアミノ酸配列のバリエーションが、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、９０％、９５％、及び最も好ましくは９９％を維持することを条件とする。具体的には、保存的アミノ酸置換が企図される。保存的置換とは、それらの側鎖において関連するアミノ酸のファミリー内で起こる置換である。遺伝子学的にコードされるアミノ酸は、一般には以下のファミリーに分類される：（１）酸性アミノ酸は、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩であり、（２）塩基性アミノ酸は、リジン、アルギニン、ヒスチジンであり、（３）非極性アミノ酸は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファンであり、そして（４）無電荷極性アミノ酸は、グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシンである。親水性アミノ酸としては、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、グルタミン、グルタミン酸塩、ヒスチジン、リジン、セリン、及びスレオニンが挙げられる。疎水性アミノ酸としては、アラニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。アミノ酸の他のファミリーとしては、（ｉ）脂肪族ヒドロキシファミリーであるセリン及びスレオニン、（ｉｉ）アミド含有ファミリーであるアスパラギン及びグルタミン、（ｉｉｉ）脂肪族ファミリーであるアラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン、ならびに（ｉｖ）芳香族ファミリーであるフェニルアラニン、トリプトファン、及びチロシンが挙げられる。

【0172】

「薬剤」という用語は、本明細書において、化合物、化合物の混合物、生物学的巨大分子、または生物学的材料から抽出された抽出物を示すために使用される。

【0173】

「患者」という用語は、ヒト及び動物対象を含む。

【0174】

本開示はまた、Ｆ_ｖ、Ｆ_ａｂ、Ｆ_ａｂ’及びＦ_{（ａｂ’）２}抗ＣＤ３抗体フラグメント、一本鎖抗ＣＤ３抗体、二重特異性抗ＣＤ３抗体、ヘテロコンジュゲート抗ＣＤ３抗体、三重特異性抗体、免疫複合体及びそのフラグメントも含む。

【0175】

二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対する結合特異性を有する抗体である。この場合、結合特異性の一方はＣＤ３に対するものである。第２の結合標的は、任意の他の抗原であり、有利には、細胞表面タンパク質または受容体もしくは受容体サブユニットである。

【0176】

本明細書で挙げられた全ての刊行物及び特許文献は、このような刊行物または文献の各々が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個々に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文献の引用は、関連する先行技術を認めることを意図するものではなく、その内容または日付に関するなんらの承認を構成するものでもない。本開示は、書面による説明によって説明されているが、当業者は、本開示が様々な実施形態で実施可能であること、ならびに前述の説明及び以下の例は、例示を目的とするものであり、以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識する。

【0177】

他の実施形態
本開示は、その詳細な説明と併せて説明されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示の範囲を説明することを意図しており、それを限定するものではない。その他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内にある。

【図1】

【図2】

【配列表】

2022512709000001.app

【国際調査報告】