特表 2022-512722 抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-07

(54)【発明の名称】抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220131BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220131BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20220131BHJP

   C12N 9/42 20060101ALN20220131BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20220131BHJP

   C12N 15/56 20060101ALN20220131BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61K39/395 U

A61K31/573

A61P37/06

A61P43/00 121

C07K16/28

C12N9/42

C12N15/13

C12N15/56

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021521036

(86)(22)【出願日】2019-10-17

(85)【翻訳文提出日】2021-05-07

(86)【国際出願番号】 US2019056838

(87)【国際公開番号】W WO2020081881

(87)【国際公開日】2020-04-23

(31)【優先権主張番号】62/747,107

(32)【優先日】2018-10-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】キャンプベル，キム アン

(72)【発明者】

【氏名】ナン，イーヴォ

(72)【発明者】

【氏名】レブレ，ドナルド

(72)【発明者】

【氏名】シュー，キャシー

(72)【発明者】

【氏名】シュー，ジェンファ

【テーマコード（参考）】

4B050

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B050CC07

4B050DD11

4B050KK18

4B050LL01

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA10

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA06

4C086ZB08

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA22

4H045FA74

(57)【要約】

ダラツムマブなどの抗ＣＤ３８モノクローナル抗体の皮下投与方法が提供される。また、皮下投与された抗ＣＤ３８モノクローナル抗体による自己免疫疾患の治療方法も提供される。全身注射関連副作用を予防及び／又は低減するために、任意選択で、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与前にコルチコステロイドが投与される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要としている対象に抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する方法であって、前記抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を前記対象に皮下投与することを含み、前記抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇである、方法。

【請求項2】

前記抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、単回皮下注射で投与される、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、２～５回の皮下注射で投与される、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項5】

コルチコステロイドが、前記抗ＣＤ３８抗体の前記投与前に前記対象に投与され、任意選択で、前記抗ＣＤ３８抗体の前記投与後に再投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記コルチコステロイドが経口投与される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記コルチコステロイドがプレドニゾンである、請求項５又は６に記載の方法。

【請求項8】

前記抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、前記抗ＣＤ３８抗体の投与４週間後にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は形質細胞の８０％未満が枯渇する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記抗ＣＤ３８抗体が、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記抗ＣＤ３８抗体が、組換えヒトヒアルロニダーゼと共に皮下投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

それを必要としている対象における自己免疫疾患の治療を提供する方法であって、抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を前記対象に皮下投与することを含み、前記抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇである、方法。

【請求項13】

前記抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、単回皮下注射で投与される、請求項１２又は１３に記載の方法。

【請求項15】

前記抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、２～５回の皮下注射で投与される、請求項１２又は１３に記載の方法。

【請求項16】

コルチコステロイドが、前記抗ＣＤ３８抗体の投与前に前記対象に投与され、任意選択で、前記抗ＣＤ３８抗体の投与後に再投与される、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記コルチコステロイドが経口投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記コルチコステロイドがプレドニゾンである、請求項１６又は１７に記載の方法。

【請求項19】

前記抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、前記抗ＣＤ３８抗体の投与４週間後にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は形質細胞の８０％未満が枯渇する、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記抗ＣＤ３８抗体が、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記抗ＣＤ３８抗体が、組換えヒトヒアルロニダーゼと共に皮下投与される、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記ヒアルロニダーゼが、ｒＨｕＰＨ２０（配列番号２２）である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記自己免疫疾患が、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連脈管炎、重症筋無力症、進行性多発性硬化症、ＩｇＧ４関連疾患、シェーグレン症候群、免疫性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、及びクローン病からなる群から選択される、請求項１２～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記自己免疫疾患が、ＲＡを含むか又はＲＡからなる、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記自己免疫疾患が、ＳＬＥを含むか又はＳＬＥからなる、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とを含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域配列及び配列番号５の軽鎖可変領域配列を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖配列及び配列番号１３の軽鎖配列を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記対象が、ヒトである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年１０月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／７４７，１０７号の利益を主張するものである。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（ＡＳＣＩＩテキストファイルでの資料の参照による組み込み）
本出願は、本出願と同時に提出された以下のＡＳＣＩＩテキストファイルに含まれる配列表を参照により組み込む。
ａ）ファイル名：０１４８２０２５００３＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ；２０１９年１０月１６日作成、サイズ２６ＫＢ。

【0003】

（発明の分野）
本発明は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する方法、及び抗ＣＤ３８抗体の皮下投与による自己免疫疾患の治療を提供する方法に関する。

【背景技術】

【0004】

ＣＤ３８は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有すると共に、そのエクト酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）及びＡＤＰ－リボース（ＡＤＰＲ）の形成を触媒する、多機能タンパク質である。ＣＤ３８は、サイトカインの分泌及び活性化、並びにリンパ球の増殖を媒介する（Ｆｕｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ １４５：２３９０－９６，１９９０；Ｔｅｒｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ７７１－８０，１９８１；Ｇｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９８：７０－７３，１９９９）。ＣＤ３８はまた、そのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）グリコヒドラーゼ活性を介して、制御性Ｔ細胞区画の調節に関与している細胞外ＮＡＤ^＋レベルを制御する（Ａｄｒｉｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ．１４：１２８４－９２，２０１２；Ｃｈｉａｒｕｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １２：７４１－５２，２０１２）。Ｃａ^２＋を介したシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達は、Ｔ及びＢ細胞上の抗原受容体複合体又は他の種類の受容体複合体、例えばＭＨＣ分子とのクロストークを介して生じ、ＣＤ３８は、いくつかの細胞応答だけでなく、ＩｇＧ１のスイッチング及び分泌にも関与している。

【0005】

ＣＤ３８は、造血細胞、例えば、胸腺髄質細胞、活性化Ｔ細胞及びＢ細胞、休止ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及び単球、リンパ節胚中心リンパ芽球、形質Ｂ細胞、濾胞内細胞、並びに樹状細胞で発現するＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。正常な骨髄細胞の一部、特定の前駆細胞、並びに臍帯細胞は、ＣＤ３８陽性である。リンパ球前駆細胞に加えて、ＣＤ３８は赤血球及び血小板でも発現し、腸、脳、前立腺、骨、及び膵臓などのいくつかの固形組織においても発現がみられる。成熟した休止Ｔ細胞及びＢ細胞は、表面ＣＤ３８がないものに制限されて発現する。

【0006】

ＣＤ３８は、多発性骨髄腫、白血病、及びリンパ腫を含む様々な悪性血液疾患、例えば、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｔ細胞及びＢ細胞急性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、原発性全身性アミロイドーシス、マントル細胞リンパ腫、前リンパ球性／骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、大顆粒リンパ性（ＬＧＬ）白血病、ＮＫ細胞白血病、及び形質細胞白血病でも発現する。ＣＤ３８の発現は、前立腺の腺上皮、膵臓の島細胞、耳下腺を含む腺の導管上皮、気管支上皮細胞、精巣及び卵巣の細胞、並びに結腸直腸腺癌における腫瘍上皮を含む異なる起源の上皮／内皮細胞に関して記載されている。ＣＤ３８発現が関与している可能性がある他の疾患としては、例えば、肺の気管支上皮癌、乳癌（乳管及び乳腺小葉における上皮層の悪性増殖から発生）、ベータ細胞から発生する膵臓腫瘍（インスリノーマ）、消化管の上皮から発生する腫瘍（例えば、腺癌及び扁平上皮癌）、前立腺における癌、並びに精巣におけるセミノーマ、及び卵巣癌が挙げられる。中枢神経系においては、神経芽細胞腫がＣＤ３８を発現する。

【0007】

ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）は、ＣＤ３８に結合するヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。これは、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）を含む様々な機構によって、高レベルのＣＤ３８を発現する腫瘍細胞を枯渇させる標的化免疫療法であり、米国及び他の国々における処方情報に従って多発性骨髄腫を有する患者を治療するための単剤療法として又は併用療法として承認されている。

【0008】

したがって、ダラツムマブの安全性プロファイルは、静脈内投与された場合のＭＭ患者においてよく特徴付けられている。多発性骨髄腫患者に皮下投与されたダラツムマブの安全性についての研究も行われてきた。しかしながら、ＣＤ３８の発現は、健常対象及び他の疾患の患者で観察されるＣＤ３８レベルと比較して、ＭＭ患者などの腫瘍患者においてより高い。ＣＤ３８発現レベルが高いことから、比較的高用量のダラツムマブがＭＭ患者に皮下投与されており、投与を容易にするためにダラツムマブを組換えヒトヒアルロニダーゼと組み合わせる必要がある。したがって、腫瘍患者ではＣＤ３８^＋細胞量がより多いことから、ＭＭ患者におけるダラツムマブの薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）は、非腫瘍集団におけるものとは大きく異なる可能性が高い。

【0009】

関節リウマチ（ＲＡ）では、ＣＤ３８及び形質細胞関連遺伝子が、疾患の全ての段階でＲＡ患者の滑膜組織において高度に発現する（Ｏｗｃｚａｒｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．３（１０１）：１０１ｒａ９２，２０１１；Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６（２）：２２２－３１，２０１４）。形質細胞は、抗シトルリン化ペプチド抗体（ＡＣＰＡ）及びリウマチ因子（ＲＦ）（ＩｇＧ分子の断片結晶性（Ｆｃ）部分に対する自己抗体）などの自己抗体並びにＲＡにおける他の構造タンパク質に対する抗体の主要産生体としての病原性役割を有する（Ａｌｅｔａｈａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１７：２２９，２０１５；Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３５：１００９－１４；２００８；ｖａｎ Ｇａａｌｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５０：２１１３－２１，２００４；Ｂａｒｒａ ｅｔ ａｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，５０：３１１－１６，２０１１；Ｎｅｌｌ－Ｄｕｘｎｅｕｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，６９：１６９－７４，２０１０）。したがって、ＣＤ３８を標的として形質細胞を選択的に枯渇させ、改変して、ＲＡ及び他の自己免疫疾患の病態形成に影響を及ぼすことができる。しかしながら、ＣＤ３８を発現する細胞の種類（例えば、形質芽細胞／形質細胞（ＰＢ＿ＰＣ）、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞など）及び健常成人におけるＣＤ３８細胞表面発現のレベルは、ＲＡを有する成人におけるものと同等である（Ｈｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：７５９－９５，２０１２；Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６（２）：２２２－３１，２０１４）。したがって、腫瘍患者におけるダラツムマブのＰＫ及びＰＤが、ＲＡ及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの他の自己免疫疾患を有する患者におけるＰＫ及びＰＤを代表する可能性は低い。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

したがって、ＲＡ又はＳＬＥなどの自己免疫疾患を有すると診断された又は有すると疑われる対象に、特に皮下経路を介して安全に投与することができる、ダラツムマブなどの抗ＣＤ３８抗体の投薬量（dosage）範囲を決定する必要がある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、自己免疫疾患を有すると診断された又は有すると疑われる対象などの対象へのダラツムマブなどの抗ＣＤ３８抗体の皮下投与に関する。

【0012】

本発明の全般的な一態様は、それを必要としている対象に抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する方法であって、当該抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含み、投与される当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量（total dosage）が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇである、方法に関する。

【0013】

本発明の全般的な別の態様は、それを必要としている対象における自己免疫疾患の治療を提供する方法であって、抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含み、投与される当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇである、方法に関する。

【0014】

本発明の全般的な更に別の態様は、それを必要としている対象に抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する方法であって、当該抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含み、当該抗ＣＤ３８抗体が、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される、方法に関する。

【0015】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号６、７、及び８のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３とを含む。

【0016】

いくつかの実施形態では、投与１回当たりの抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、単回皮下注射で投与される。

【0017】

いくつかの実施形態では、投与１回当たりの抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、２、３、４、又は５回の皮下注射などの複数回の皮下注射で投与される。

【0018】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドが、抗ＣＤ３８抗体の投与前に対象に好ましくは経口で投与され、任意選択で、抗ＣＤ３８抗体の投与後に再投与される。

【0019】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはプレドニゾンである。

【0020】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の４週間後にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は形質細胞の８０％未満が枯渇する。

【0021】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、４週間以内にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は形質細胞の８０％超が枯渇する。

【0022】

他の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される。

【0023】

いくつかの実施形態では、それを必要としている対象は、ループス（狼瘡）、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ペロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、手術による癒着、脳卒中、Ｉ型糖尿病、ライム病、髄膜脳炎、自己免疫性ぶどう膜炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、線維化性肺胞炎、グレーブス病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、メニエール病、天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、その他の自己免疫疾患、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋梗塞並びにアテローム性動脈硬化症などの虚血性疾患を含む心臓疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、変形性関節症、歯周炎及び低塩酸症、胎児－母体寛容の欠如に関連する不妊症、白斑、重症筋無力症、又は全身性硬化症からなる群から選択される疾患を有する又は有すると疑われる。

【0024】

本発明の実施形態によれば、自己免疫疾患は、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連脈管炎、重症筋無力症、進行性多発性硬化症、ＩｇＧ４関連疾患、シェーグレン症候群、免疫性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、及びクローン病からなる群から選択される。

【0025】

いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、ＲＡである。

【0026】

いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、ＳＬＥである。

【0027】

好ましくは、対象はヒトである。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1A】ＣＤ３８^＋ＮＫ細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋ＮＫ（ＣＤ５６^＋）細胞を計数した。総ＮＫ細胞数を、ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ５６^＋細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図1B】ＣＤ３８^＋ＮＫ細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋ＮＫ（ＣＤ５６^＋）細胞を計数した。総ＮＫ細胞数を、ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ５６^＋細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図2A】ＣＤ３８^＋ＮＫ（ＣＤ５６^＋）細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋ＮＫ（ＣＤ５６^＋）細胞を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ５６^＋ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋ＮＫ細胞の割合を示す。末梢ＮＫ細胞の大部分（＞９５％）がＣＤ３８^＋であることに留意されたい。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図2B】ＣＤ３８^＋ＮＫ（ＣＤ５６^＋）細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋ＮＫ（ＣＤ５６^＋）細胞を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ５６^＋ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋ＮＫ細胞の割合を示す。末梢ＮＫ細胞の大部分（＞９５％）がＣＤ３８^＋であることに留意されたい。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図3A】ＣＤ３８^＋形質芽細胞／形質（ＰＢ＿ＰＣ）細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞を計数した。総ＰＢ＿ＰＣ細胞数を、ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^＋ＣＤ２０^－ＣＤ２７^＋ＩｇＤ^－細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図3B】ＣＤ３８^＋形質芽細胞／形質（ＰＢ＿ＰＣ）細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞を計数した。総ＰＢ＿ＰＣ細胞数を、ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^＋ＣＤ２０^－ＣＤ２７^＋ＩｇＤ^－細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図4A】ＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^＋ＣＤ２０^－ＣＤ２７^＋ＩｇＤ^－ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞の割合を示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図4B】ＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^＋ＣＤ２０^－ＣＤ２７^＋ＩｇＤ^－ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞の割合を示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図5A】ＣＤ３８^＋リンパ球細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回皮下投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋リンパ球を計数した。総リンパ球数を、ＣＤ４５^＋細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図5B】ＣＤ３８^＋リンパ球細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回皮下投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋リンパ球を計数した。総リンパ球数を、ＣＤ４５^＋細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図6A】ＣＤ３８^＋リンパ球細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋リンパ球を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋リンパ球細胞の割合を示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図6B】ＣＤ３８^＋リンパ球細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋リンパ球を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋リンパ球細胞の割合を示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図7A】ＣＤ３８^＋Ｔリンパ球細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋Ｔリンパ球を計数した。総Ｔリンパ球数を、ＣＤ４５^＋ＣＤ３^＋細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図7B】ＣＤ３８^＋Ｔリンパ球細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋Ｔリンパ球を計数した。総Ｔリンパ球数を、ＣＤ４５^＋ＣＤ３^＋細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図8A】ＣＤ３８^＋Ｔリンパ球細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋Ｔリンパ球を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ３^＋ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋Ｔリンパ球細胞の割合を示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図8B】ＣＤ３８^＋Ｔリンパ球細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋Ｔリンパ球を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ３^＋ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋Ｔリンパ球細胞の割合を示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図9A】ＣＤ３８^＋Ｂリンパ球細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋Ｂリンパ球を計数した。総Ｂリンパ球数を、ＣＤ４５^＋ＣＤ１９^＋細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図9B】ＣＤ３８^＋Ｂリンパ球細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋Ｂリンパ球を計数した。総Ｂリンパ球数を、ＣＤ４５^＋ＣＤ１９^＋細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図10A】ＣＤ３８^＋Ｂリンパ球細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋Ｂリンパ球を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ１９^＋ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋Ｂリンパ球細胞の割合を示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図10B】ＣＤ３８^＋Ｂリンパ球細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋Ｂリンパ球を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ１９^＋ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋Ｂリンパ球細胞の割合を示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図11A】ＣＤ３８^＋単球細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋単球細胞を計数した。総単球細胞数を、ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^－ＣＤ５６^－ＣＤ１４^＋ＣＤ１６^－細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図11B】ＣＤ３８^＋単球細胞数に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋単球細胞を計数した。総単球細胞数を、ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^－ＣＤ５６^－ＣＤ１４^＋ＣＤ１６^－細胞集団内のＣＤ３８^＋細胞の中央値数として示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図12A】ＣＤ３８^＋単球細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋単球細胞を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^－ＣＤ５６^－ＣＤ１４^＋ＣＤ１６^－ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋単球細胞の割合を示す。プレドニゾンなしで０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【図12B】ＣＤ３８^＋単球細胞の割合に対するダラツムマブの効果を示す。０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で治療した対象から縦方向に収集した全血サンプルから単離したＰＢＭＣにおいて、フローサイトメトリーを介してＣＤ３８^＋単球細胞を計数した。親ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^－ＣＤ５６^－ＣＤ１４^＋ＣＤ１６^－ＣＤ３８^＋細胞集団内のベースラインと比較した治療後に残存するＣＤ３８^＋単球細胞の割合を示す。４０ｍｇの経口プレドニゾンと組み合わせて０日目にプラセボ又はダラツムマブの単回投与で対象を治療した。

【発明を実施するための形態】

【0029】

例示的実施形態の記述が以下に続く。

【0030】

例示的実施形態について具体的に示し、記載してきたが、当業者らは、添付の特許請求の範囲に包含される実施形態の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更を行い得ることを理解する。

【0031】

背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載する。これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、行為、材料、装置、物品などについての考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいかなる発明に対しても先行技術の一部を構成することを認めるものではない。

【0032】

リストが提示される場合、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせは別個の実施形態であることを、理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。

【0033】

特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によってあたかもその全体が本明細書に記載されているものと同様にして組み込まれる。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示対象物を含むことに留意すべきである。

【0034】

特に断らない限り、本明細書に記載される濃度又は濃度範囲などのあらゆる数値は、全ての場合において、「約」なる語によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、数値は、典型的には、記載される値の±１０％を含む。例えば、投薬量１０ｍｇは、９ｍｇ～１１ｍｇを含む。本明細書で使用するとき、数値範囲の使用は、特に文脈上明示的に指定されていない限り、その範囲内の整数及び値の分数を含む、全ての可能な部分範囲、その範囲内の全ての個々の数値を明示的に含む。

【0035】

本明細書及び以下の特許請求の範囲全体を通して、特に文脈上必要としない限り、用語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、指定の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外するものではないことを意味すると理解されるであろう。本明細書で使用するとき、用語「含む」は、用語「含有する」又は「含む（including）」に置き換えることができ、又はときに本明細書で使用するとき、用語「有する」に置き換えることもできる。

【0036】

本明細書で使用するとき、「からなる」は、特許請求の範囲の要素において指定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を除外する。本明細書で使用するとき、「から本質的になる」は、特許請求の範囲の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップは除外しない。本発明の態様又は実施形態の文脈において本明細書で使用するときは常に、本開示の範囲を変化させるために、「含む（comprising）」、「含有する」、「含む（including）」、及び「有する」という上記用語のいずれかを、用語「からなる」又は「から本質的になる」に置き換えることができる。

【0037】

本明細書で使用するとき、複数の列挙された要素間の接続的な用語「及び／又は」は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしに第１の要素が適用可能であることを指す。第２の選択肢は、第１の要素なしに第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書で使用されるとき、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用性もまた、意味に含まれ、したがって、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。

【0038】

用語「対象」及び「患者」は、本明細書では互換的に使用することができる。「それを必要としている患者」又は「それを必要としている対象」とは、本発明の方法に従って抗ＣＤ３８抗体が投与される又は投与された、疾患を有すると診断された又は有すると疑われる哺乳類対象、好ましくはヒトを指す。「それを必要としている患者」又は「それを必要としている対象」は、望ましくない生理学的変化又は疾患を既に有している対象、並びに当該生理学的変化又は疾患を有しやすい傾向のある対象を含む。

【0039】

「自己免疫疾患」は、免疫系が誤って体内の健常細胞を攻撃する疾患である。自己免疫疾患の診断は、臨床的診断検査、対象の理学的検査、又は特定の自己免疫疾患を有する対象を診断するための任意の他の認められた方法に従って臨床医により行うことができる。「自己免疫疾患を有すると疑われる患者」又は「自己免疫疾患を有すると疑われる対象」は、臨床医及び／又は対象が識別可能な自己免疫疾患を示唆する徴候又は症状を呈しているが、その疑われるとされた診断が、臨床的診断検査、対象の理学的検査、又は自己免疫疾患が疑われる対象を診断するための他の認められている方法によって確認されてはいない対象である。また、治療され得る対象は、自己免疫疾患を有する傾向があるか若しくは有しやすい対象、又は自己免疫疾患が予防される対象を含む。

【0040】

「ＣＤ３８」は、ヒトＣＤ３８タンパク質（同義語：ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ１）を指す。ヒトＣＤ３８は、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号ＮＰ ００１７６６に、及び配列番号１に示されているアミノ酸配列を有する。ＣＤ３８が、細胞質ドメインを表すアミノ酸残基１～２１と、膜貫通ドメインを表すアミノ酸残基２２～４２と、ＣＤ３８の細胞外ドメインを表す残基４３～３００と、を有する単一パスタイプＩＩ膜タンパク質であることは周知である。

【0041】

配列番号１
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ

【0042】

「エピトープ」は、抗体が特異的に結合する抗原の部分を指す。エピトープは、典型的には、化学的に活性な（極性、非極性又は疎水性など）部分の表面集団、例えばアミノ酸又は多糖側鎖などの部分の表面集団からなり、特定の三次元構造特性並びに特定の電荷特性を有し得る。エピトープは、立体配座上の空間単位を形成する連続的な及び／又は不連続なアミノ酸によって構成され得る。不連続なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分にあるアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みにより三次元空間でごく近接するようになる。

【0043】

「抗体」は、広義の意味を有し、マウス、ヒト、ヒト化及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体、抗原結合断片、二重特異性又は多重特異性抗体、二量体、四量体又は多量体抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、並びに必要とされる特異性の抗原結合部位を含む任意の他の修飾された立体配置の免疫グロブリン分子を含む、免疫グロブリン分子を含む。「全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結されている２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、並びにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジＣＨ２、及びＣＨ３からなる）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）及び軽鎖定常領域（constant region、ＣＬ）から構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）が散在しており相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼称される超可変領域に更に細分類され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で並ぶ３つのＣＤＲと４つのＦＲ断片とから構成される。

【0044】

「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、抗体における「抗原結合部位」である。ＣＤＲは、様々な用語を用いて定義され得る：（ｉ）ＶＨ内に３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬ内に３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列多様性に基づいている（Ｗｕ ａｎｄ Ｋａｂａｔ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１－５０，１９７０；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）。（ｉｉ）ＶＨ内に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ内に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の「超可変性領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－１７，１９８７）により定義されるとおり、構造において超可変性である、抗体可変ドメインの領域を指す。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位についての標準的番号及び定義を提供する。ＣＤＲ、ＨＶ、及びＩＭＧＴの表記の間の対応については、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐａｒａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５－７７，２００３に記載されている。本明細書で使用されている「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、本明細書において別途記載のない限り、上掲のＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、又はＩＭＧＴにより記載されている方法のいずれかにより定義されるＣＤＲを含む。

【0045】

免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちカッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てられ得る。

【0046】

「抗原結合断片」は、元の完全長抗体の抗原結合特性を保持している免疫グロブリン分子の部分を指す。例示的な抗原結合断片は、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、２及び／若しくは３、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、２及び／若しくは３、重鎖可変領域（ＶＨ）、又は軽鎖可変領域（ＶＬ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ及びＦｖ断片、並びに１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（ｄＡｂ）としてある。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、合成リンカーを介して１つに連結されることにより様々な種類の一本鎖抗体の設計を形成可能であり、ここでＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対形成するか、又はＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の鎖によって発現される場合には分子間で対形成して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）などの一価の抗原結合部位又は二重特異性抗体を形成する。これは、例えば、国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、同第１９９２／０１０４７号に記載されている。

【0047】

「モノクローナル抗体」は、抗体重鎖からＣ末端リジンを除去するなどの可能な周知の変更を除き、各重鎖及び各軽鎖において単一のアミノ酸組成を有する抗体集団を指す。モノクローナル抗体は、２つ以上の異なる抗原又はエピトープに結合する多重特異性のモノクローナル抗体以外は、典型的には１つの抗原性エピトープに結合する。二重特異性のモノクローナル抗体は、２つの異なる抗原性エピトープに結合する。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性若しくは多重特異性、又は一価、二価、若しくは多価であり得る。用語モノクローナル抗体には、二重特異性抗体又は三重特異性抗体などの多重特異性抗体が含まれる。

【0048】

「抗ＣＤ３８抗体」とは、他の抗原よりも高い親和性でＣＤ３８に結合する抗体を指す。典型的には、抗体は、約１×１０^－８Ｍ以下、例えば、約１×１０^－９Ｍ以下、約１×１０^－１０Ｍ以下、約１×１０^－１１Ｍ以下、又は約１×１０^－１２Ｍ以下の平衡解離定数（ＫＤ）で、典型的には、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合についてのＫＤより少なくとも１／１００低いＫＤでＣＤ３８に結合する。ＫＤは、標準的な手順を使用して測定することができる。しかしながら、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体は、他の関連抗原、例えば、サル、例えばカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、チンパンジー（Ｐａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ）、又はコモンマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）などの他の種由来の同じ抗原（ホモログ）に対して交差反応性を有する場合がある。一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８のアミノ酸残基２３３～２４６及び２６７～２８０を含むヒトＣＤ３８上のエピトープに結合する。

【0049】

「単離抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体又はその抗原結合断片を指す（例えば、ヒトＣＤ３８に特異的に結合する単離抗体は、ヒトＣＤ３８以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。二重特異性抗体の場合、二重特異性抗体は、対象の２つの抗原に特異的に結合し、対象のその２つの抗原以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。「単離抗体」は、純度が８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の抗体など、高純度に単離された抗体を包含する。

【0050】

「ヒト化抗体」とは、抗原結合部位がヒト以外の種に由来しかつ可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワーク領域内に意図的に導入された変異を含む可能性があることから、かかるフレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい。

【0051】

「ヒト抗体」とは、フレームワーク及び抗原結合部位の両方がヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域又は定常領域の一部を含む場合、定常領域もヒト起源の配列に由来する。

【0052】

ヒト抗体は、抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト由来の配列に由来する重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。そのような系の例示的なものには、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及び本明細書に記載されるヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するマウス又はラットなどといった、ヒト以外の遺伝子導入動物がある。ヒト抗体は、例えば天然に存在する体細胞変異、フレームワーク又は抗原結合部位への意図的な置換の導入、並びにヒト以外の動物におけるクローニング及びＶＤＪ組換えの最中に導入されたアミノ酸変化により、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン配列と比較した場合に、アミノ酸の相違を典型的に含み得る。典型的には、ヒト抗体は、アミノ酸配列において、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一である。いくつかの場合では、ヒト抗体は、例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６，２０００に記載されているとおりのヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３９７：３８５－９６，２０１０及び国際特許公開第２００９／０８５４６２号に記載されているとおりのファージにディスプレイされたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含有し得る。

【0053】

抗原結合部位がヒト以外の種に由来する抗体は、ヒト抗体の定義には含まれない。

【0054】

「組換え」には、組換え法によって調製、発現、作製、又は単離される抗体及びその他のタンパク質を含む。

【0055】

「変異体」とは、例えば、置換、挿入、又は欠失といった１つ以上の改変によって参照ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドと異なるポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。

【0056】

「～と組み合わせて」とは、２つ以上の治療薬を、混合物の状態で一緒に、単剤として同時に、又は単剤として任意の順序で逐次、対象に投与することを意味する。

【0057】

「医薬組成物」とは、抗ＣＤ３８抗体とヒアルロニダーゼとを組み合わせることによって得られた生成物を指し、固定組み合わせ及び非固定組み合わせの両方を含む。医薬組成物は、典型的には、医薬的に許容される担体を含む。「固定組み合わせ」とは、単一の実体又は投薬量の形態で同時に投与される抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む単一の医薬組成物を指す。「非固定組み合わせ」とは、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼの別々の医薬組成物又は単位剤形が、異なる実体として、特定の中断時間の制限なしに同時に、併行的に、又は逐次のいずれかで投与されることを指し、ここで、そのような投与は、対象の体内で２つの化合物の有効なレベルを提供する。

【0058】

「医薬的に許容される担体」とは、対象に対して毒性のない有効成分以外の医薬組成物中の成分を指す。医薬的に許容される担体は、緩衝液、賦形剤、安定剤又は防腐剤を含むが、これらに限定されない。

【0059】

「治療する」、「治療している」、又は「治療」とは、その目的が、望ましくない生理学的変化若しくは疾患を減速させる（減弱する）か又は治療中に有益な若しくは所望の臨床転帰を提供することである治療的処置を指す。有益な又は所望の臨床転帰としては、症状の軽減、疾患の程度の低下、安定化した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、疾患の寛解（部分であろうと完全であろうと、検出可能であろうと検出不能であろうと）、並びに対象が治療を受けなかったか又は別の治療を受けた場合の予想生存期間と比較した生存期間の延長が挙げられる。

【0060】

「安全」とは、抗ＣＤ３８抗体（ダラツムマブなど）を含む治療薬又は薬物を用いる組成物、投与、投与レジメン、治療、又は方法に関するとき、標準治療又は別の比較薬と比べて、有害事象（adverse event、ＡＥ）及び／又は治療下で発現した有害事象（treatment-emergent adverse event、ＴＥＡＥ）の頻度及び／又は重篤度が許容可能である、良好なベネフィット：リスク比を指す。

【0061】

「安全な治療を提供する方法」又は「安全な投与を提供する方法」とは、対象に投与されたときに、許容不可能な有害事象を引き起こすことなく治療又は医薬組成物の利益を提供するのに有効な投与方法を指す。

【0062】

「有害事象」又は「ＡＥ」とは、ダラツムマブなどのＣＤ３８に特異的に結合する抗体が投与された対象における任意の有害なメディカルオカレンスを指す。ＡＥは、必ずしも治療と因果関係を有するわけではない。したがって、ＡＥとは、ダラツムマブなどのＣＤ３８に特異的に結合する抗体に関連していようといまいと、（治験用又は非治験用）医薬品の使用と時間的に関連する、あらゆる好ましくなくかつ意図しない徴候（異常な所見を含む）、症状、又は疾患であり得る。

【0063】

「治療下で発現した有害事象」（ＴＥＡＥ）とは、本明細書で使用するとき、臨床試験を設計、実施、又は審査する当業者には理解されるような慣習的な意味を有し、帰属が可能であるか、恐らく帰属するか、又は帰属する可能性が高い場合に、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体の使用に関連すると考えられるＡＥを指す。

【0064】

「許容不可能な有害事象」及び「許容不可能な有害反応」は、医薬組成物又は治療薬の投与に関連する又は当該投与によって引き起こされる全ての有害な又は望ましくない転帰を意味するものであり、当該有害な又は望ましくない転帰は、提案された使用について許容不可能な医薬組成物又は治療薬であると規制当局がみなすような重篤度のレベルに達している。抗ＣＤ３８抗体の皮下投与に関連して使用するとき、許容不可能な有害事象又は反応の例としては、血小板減少症、好中球減少症、重篤な全身注射関連反応、及び特定の指定のレベルを下回るまでＣＤ３８^＋細胞が枯渇することが挙げられるが、これらに限定されない。

【0065】

「治療的に有効な量」とは、必要とされる用量及び期間において、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。治療的に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって様々であってよい。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせの例示的な指標としては、例えば、対象の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の成長の停止若しくは鈍化、及び／又は体内の他の場所への癌細胞の転移の不在が挙げられる。

【0066】

「担体」又は「医薬担体」とは、任意の賦形剤、希釈剤、緩衝液、安定剤、又は医薬製剤に関する技術分野において公知の他の材料を指す。

【0067】

「コルチコステロイド」とは、副腎皮質で産生されるか又は合成的に生成されるステロイドホルモンのクラスを指し、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンを指す。デキサメタゾンは、商品名ＤＥＣＡＲＯＮ（登録商標）として市販されている。

【0068】

「皮下投与」とは、薬物又は治療薬を皮膚と筋肉との間の組織層に注射する、皮膚の下への投与を指す。皮下投与を介して投与される薬剤は、通常、静脈内に注入される場合よりもゆっくりと吸収される。

【0069】

「投薬量」とは、対象によって摂取される治療薬又は薬物の量、及び対象によって摂取される治療薬の回数の頻度に関する情報を指す。「用量」とは、各回に摂取される治療薬又は薬物の量又は分量を指す。

【0070】

本発明の一態様は、それを必要としている対象に抗ＣＤ３８抗体の皮下投与（例えば、安全な皮下投与）を提供する方法であって、当該抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含む方法に関する。

【0071】

方法は、例えばＲＡ又はＳＬＥといった自己免疫疾患を有する対象など、抗ＣＤ３８抗体療法を必要としている対象を治療するのに有用である。

【0072】

本発明の別の態様は、それを必要としている対象に自己免疫疾患の治療を提供（例えば、安全な治療を提供）する方法であって、抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含む、方法に関する。

【0073】

いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫疾患を有すると診断されている。

【0074】

いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫疾患を有すると疑われる。

【0075】

いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、ＣＤ３８を標的とする療法による治療に応答する。

【0076】

いくつかの実施形態では、それを必要としている対象は、狼瘡、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ペロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、手術による癒着、脳卒中、Ｉ型糖尿病、ライム病、髄膜脳炎、自己免疫性ぶどう膜炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、線維化性肺胞炎、グレーブス病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、メニエール病、天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、その他の自己免疫疾患、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋梗塞並びにアテローム性動脈硬化症などの虚血性疾患を含む心臓疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、変形性関節症、歯周炎及び低塩酸症、胎児－母体寛容の欠如に関連する不妊症、白斑、重症筋無力症、又は全身性硬化症からなる群から選択される疾患を有する又は有すると疑われる。

【0077】

いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連脈管炎、重症筋無力症、進行性多発性硬化症、ＩｇＧ４関連疾患、シェーグレン症候群、免疫性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、又はクローン病から選択される。ＩｇＧ４関連疾患は、リンパ球及びＩｇＧ４分泌形質細胞による組織浸潤並びに様々な程度の線維症（瘢痕）を特徴とする慢性炎症状態である。

【0078】

本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法によって治療される自己免疫疾患はＳＬＥである。

【0079】

いくつかの実施形態では、対象は、ＲＡを有すると診断されている。

【0080】

いくつかの実施形態では、対象は、ＲＡを有すると疑われる。

【0081】

いくつかの実施形態では、対象は、ＳＬＥを有すると診断されている。

【0082】

いくつかの実施形態では、対象は、ＳＬＥを有すると疑われる。

【0083】

いくつかの実施形態では、対象は、健常個体におけるＣＤ３８発現レベルと同等のＣＤ３８発現レベルを有する。

【0084】

医薬組成物
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固定組み合わせである。

【0085】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非固定組み合わせである。

【0086】

本発明の医薬組成物において使用される抗ＣＤ３８抗体はまた、例えば、ファージディスプレイライブラリからデノボ選択されてもよく、当該ライブラリでは、ファージが、ヒト免疫グロブリン又はその一部、例えば、Ｆａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は対合していない若しくは対合している抗体可変領域を発現するよう遺伝子操作されている（Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ２９６：５７－８６，２０００；Ｋｒｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ２５４：６７－８４，２００１；Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１４：３０９－３１４，１９９６；Ｓｈｅｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＩＴＡＳ（ＵＳＡ）９５：６１５７－６１６２，１９９８；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ２２７：３８１，１９９１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ２２２：５８１，１９９１）。ＣＤ３８結合可変ドメインは、例えば、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．３９７：３８５－９６，２０１０及び国際公開第０９／０８５４６２号）に記載されているとおり、バクテリオファージｐＩＸコートタンパク質との融合タンパク質として抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージディスプレイライブラリから単離され得る。抗体ライブラリをヒトＣＤ３８細胞外ドメインへの結合についてスクリーニングして、得られた陽性クローンの特徴付けを更に行い、Ｆａｂはクローンライセートから単離され、その後全長抗体としてクローニングすることができる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ法は、当該技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第５，２２３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、同第５，５７１，６９８号、同第５，４２７，９０８号、同第５，５８０，７１７号、同第５，９６９，１０８号、同第６，１７２，１９７号、同第５，８８５，７９３号、同第６，５２１，４０４号、同第６，５４４，７３１号、同第６，５５５，３１３号、同第６，５８２，９１５号及び同第６，５９３，０８１号を参照のこと。

【0087】

抗体は、周知のインビトロ法を用いて、ＣＤ３８への結合に関して、参照抗体、例えば配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体との競合について評価することができる。例えば、ＣＤ３８を組換えにより発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を非標識参照抗体と共に４℃で１５分間インキュベートし、続いて、過剰の蛍光標識した試験抗体と共に４℃で４５分間インキュベートしてよい。ＰＢＳ／ＢＳＡ中での洗浄後、標準的な方法を用いてフローサイトメトリーにより蛍光を測定することができる。別の方法では、ヒトＣＤ３８の細胞外部分で、ＥＬＩＳＡプレートの表面をコーティングしてもよい。過剰の非標識参照抗体を、約１５分間添加し、その後ビオチン化試験抗体を添加することができる。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で洗浄後、試験ビオチン化抗体の結合を、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ストレプトアビジンと、標準的な方法を用いて検出されたシグナルとを用いて検出し得る。競合アッセイにおいて、参照抗体が標識され、試験抗体が標識されない場合があるということは、容易に明らかとなる。参照抗体が試験抗体の結合を阻害するか、又は試験抗体が参照抗体の結合を少なくとも８０％、例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％阻害する場合、試験抗体は参照抗体と競合する。試験抗体のエピトープは、例えば、ペプチドマッピングにより、又は既知の方法を用いる水素／重水素保護アッセイにより、又は結晶構造判定により、更に特定され得る。

【0088】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８（配列番号１）のＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）の配列を有する領域及びＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）の配列を有する領域に少なくとも結合する。ヒトＣＤ３８（配列番号１）のＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）の配列を有する領域及びＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）の配列を有する領域に結合する抗体は、例えば、標準的な方法及び本明細書に記載の方法を用いて、配列番号２及び３に示すアミノ酸配列を有するペプチドでマウスを免疫し、例えばＥＬＩＳＡ又は変異誘発試験を用いて、得られた抗体を当該ペプチドとの結合に関して特徴付けることによって生成することができる。

【0089】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片である。

【0090】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８に対する結合に関して競合する。

【0091】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるＶＨと、配列番号５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるＶＬと、を含む。

【0092】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３と、を含む。

【0094】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む。

【0095】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１カッパ）サブタイプのヒトｍＡｂ又はその抗原結合断片である。ＩｇＧ１定常ドメイン内には、２１４、３５６、３５８、４２２、４３１、４３５、又は４３６位（ＥＵ付番に従った残基の付番）における変異を含むいくつかの変異が存在する（例えば、周知のアロタイプ）（例えば、ＩＭＧＴ Ｗｅｂリソース；ＩＭＧＴレパートリー（ＩＧ及びＴＲ）；タンパク質及び対立遺伝子アレル；アロタイプを参照）。ＣＤ３８に特異的に結合する抗体は、Ｇ１ｍ１７、Ｇ１ｍ３、Ｇ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、１ｍ２７、又はＧ１ｍ２８などの任意のＩｇＧ１アロタイプであってよい。

【0096】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。ダラツムマブは、それぞれ配列番号４及び５のアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ；それぞれ配列番号６、７及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号９、１０及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み；ＩｇＧ１／κサブタイプのものであり、米国特許第７，８２９，６９３号に記載されている。ダラツムマブは、配列番号１２の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列を含む。

【0097】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブは、ダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランド又はダラツムマブのＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）ブランドのバイオ後続品である。ダラツムマブは、ハイブリドーマの産生を含むがこれらに限定されない、モノクローナル抗体を調製するための当該技術分野において公知の任意の方法によって調製することができる。例えば、ダラツムマブは、組換えＤＮＡ技術を使用して、哺乳類細胞株（例えば、ＣＨＯ細胞株）で産生させることができる。ダラツムマブ及びダラツムマブの産生方法は、例えば、国際公開第２００６０９９８７５号、米国特許第７８２９６７３号、同第２０１５２４６１２３号、及びｄｅ Ｗｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：１８４０－４８，２０１１に更に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0098】

本発明の方法で使用することができる他の例示的な抗ＣＤ３８抗体は、以下である：
米国特許第７，８２９，６９３号に記載される、それぞれ配列番号１４及び１５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むｍＡｂ００３（ｍＡｂ００３のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして発現し得る）；
米国特許第７，８２９，６９３号に記載されている、それぞれ配列番号１６及び１７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むｍＡｂ０２４（ｍＡｂ０２４のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして発現し得る）；
米国特許第８，０８８，８９６号に記載される、それぞれ配列番号１８及び１９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むＭＯＲ－２０２（ＭＯＲ－０３０８７）。（ＭＯＲ－２０２のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る）；又は
イサツキシマブであって、米国特許第８，１５３，７６５号に記載される、それぞれ配列番号２０及び２１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むもの。（イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る）。

【0099】

本発明の医薬組成物において使用され得る他の例示的な抗ＣＤ３８抗体としては、国際公開第０５／１０３０８３号、同第０６／１２５６４０号、同第０７／０４２３０９号、同第０８／０４７２４２号、又は同第１４／１７８８２０号に記載されているものがある。

【0100】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以下のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列を含む：
ａ．配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ．配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ．配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ．配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬ。

【0101】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、以下を含む。
ａ．配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ．配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ．配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ．配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬ。

【0102】

配列番号２
ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ
配列番号３
ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ
配列番号４
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡ
ＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫ
ＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号５
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤ
ＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱ
ＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号６
ＳＦＡＭＳ
配列番号７
ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号８
ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ
配列番号９
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
配列番号１０
ＤＡＳＮＲＡＴ
配列番号１１
ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ
配列番号１２
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１３
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１４
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＦＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＶＩＰＦＬＧＩＡＮＳＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＤＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＤＩＡＡＬＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳ
配列番号１５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１６
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＨＤＳＤＡＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＦＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＶＧＷＧＳＲＹＷＹＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１７
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＧＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１８
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１９
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ
配列番号２０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＡＫＰＧＴＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＷＭＱＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴ
ＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＫＴＶＹＭＨＬＳＳＬＡＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＤ
ＹＹＧＳＮＳＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
配列番号２１：
ＤＩＶＭＴＱＳＨＬＳＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳ
ＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧ
ＧＴＫＬＥＩＫ

【0103】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１０ｍｇ～約６００ｍｇである。

【0104】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１０ｍｇ～約５５０ｍｇである。

【0105】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１５ｍｇ～約５５０ｍｇである。

【0106】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１５ｍｇ～約５００ｍｇである。

【0107】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約２５ｍｇ～約５００ｍｇである。

【0108】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約２５ｍｇ～約４５０ｍｇである。

【0109】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約４０ｍｇ～約４５０ｍｇである。

【0110】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約４０ｍｇ～約４００ｍｇである。

【0111】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約６０ｍｇ～約４００ｍｇである。

【0112】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約６０ｍｇ～約３５０ｍｇである。

【0113】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１００ｍｇ～約３５０ｍｇである。

【0114】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１００ｍｇ～約３００ｍｇである。

【0115】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１５０ｍｇ～約３００ｍｇである。

【0116】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇである。

【0117】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約２００ｍｇ～約２５０ｍｇである。

【0118】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、又は約６００ｍｇである。

【0119】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約２００ｍｇである。

【0120】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約３５０ｍｇである。

【0121】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約６００ｍｇである。

【0122】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇである。

【0123】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１０ｍｇ～約２，０００ｍｇである。

【0124】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約２０ｍｇ～約２，０００ｍｇである。

【0125】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約２０ｍｇ～約１，５００ｍｇである。

【0126】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約５０ｍｇ～約１，５００ｍｇである。

【0127】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇである。

【0128】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇである。

【0129】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１００ｍｇ～約５００ｍｇである。

【0130】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約２００ｍｇ～約５００ｍｇである。

【0131】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，３００ｍｇ、約１，４００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，６００ｍｇ、約１，７００ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約１，９００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，１００ｍｇ、約２，２００ｍｇ、約２，３００ｍｇ、又は約２，４００ｍｇである。

【0132】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１，０００ｍｇである。

【0133】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約１，５００ｍｇである。

【0134】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約２，０００ｍｇである。

【0135】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、投与１回当たり約２，４００ｍｇである。

【0136】

対象に投与される用量は、治療される疾患を緩和するか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分であり（「治療的に有効な量」）、時に、０．００５ｍｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ｍｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ若しくは約５ｍｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、又は約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、若しくは約２４ｍｇ／ｋｇ、又は例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０ｍｇ／ｋｇであってよいが、更に多量、例えば、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、若しくは１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。

【0137】

医薬組成物中に含まれる抗ＣＤ３８抗体の濃度は、変動し得る。

【0138】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0139】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0140】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0141】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0142】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0144】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0145】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0146】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0147】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0148】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0149】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１５５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0150】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0151】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0152】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１４５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0153】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１４５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0154】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0155】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0156】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１３５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0157】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１１５ｍｇ／ｍＬ～約１３５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0158】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１１５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0159】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0160】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、又は約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0161】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0162】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0163】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む。

【0164】

本発明の方法におけるＣＤ３８に特異的に結合する抗体は、保存のために凍結乾燥させ、使用前に好適な担体で再構成することができる。この技術は、従来のタンパク質調製物に関して有効であることが示されており、周知の凍結乾燥及び再構成技術を用いることができる。

【0165】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、組換えヒトヒアルロニダーゼ（例えば、ｒＨｕＰＨ２０）と共に皮下投与される。ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸（ＥＣ３．２．１．３５）を分解し、細胞外マトリクス中のヒアルロナンの粘性を低下させることにより組織の透過性を高める酵素である。

【0166】

典型的には抗体溶液及び組成物に必要であるとき、より大きな体積を皮下投与する場合、皮下組織の細胞外マトリックスが問題となる。皮下組織における脂肪細胞の外側の空間は、流体ではなく、対流力を緩衝するグリコサミノグリカンリッチな粘弾性ゲル内に埋め込まれたコラーゲン原線維の固体細胞外マトリックスである。細胞外マトリックスは、単一部位に注射することができる薬物の体積、並びに血管区画に到達する速度及び量を制限する。したがって、抗体とｒＨｕＰＨ２０などの組換えヒトヒアルロニダーゼとを共製剤化又は共投与することにより、注射体積及び皮下注射からの生物学的利用能を増加させることができた。

【0167】

ｒＨｕＰＨ２０を含むヒアルロニダーゼの酵素活性は、１ｍＬ当たりの単位（Ｕ／ｍＬ）又は特定の製剤における全酵素活性（Ｕ）によって定義することができる。酵素活性の１単位（Ｕ）の標準的な定義は、１分間当たり１ｎｍｏｌの基質の反応を触媒する酵素の量である。

【0168】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0169】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0170】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，０００Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0171】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，０００Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0172】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０Ｕ／ｍＬ～約２，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0173】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００Ｕ／ｍＬ～約２，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0174】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，０００Ｕ／ｍＬ～約２，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0175】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００Ｕ／ｍＬ、約６００Ｕ／ｍＬ、約７００Ｕ／ｍＬ、約８００Ｕ／ｍＬ、約９００Ｕ／ｍＬ、約１，０００Ｕ／ｍＬ、約１，１００Ｕ／ｍＬ、約１，２００Ｕ／ｍＬ、約１，３００Ｕ／ｍＬ、約１，４００Ｕ／ｍＬ、約１，５００Ｕ／ｍＬ、約１，６００Ｕ／ｍＬ、約１，７００Ｕ／ｍＬ、約１，８００Ｕ／ｍＬ、約１，９００Ｕ／ｍＬ、約２，０００Ｕ／ｍＬ、約２，１００Ｕ／ｍＬ、約２，２００Ｕ／ｍＬ、約２，３００Ｕ／ｍＬ、約２，４００Ｕ／ｍＬ、約２，５００Ｕ／ｍＬ、約２，６００Ｕ／ｍＬ、約２，７００Ｕ／ｍＬ、約２，８００Ｕ／ｍＬ、約２，９００Ｕ／ｍＬ、約３，０００Ｕ／ｍＬ、約３，１００Ｕ／ｍＬ、約３，２００Ｕ／ｍＬ、約３，３００Ｕ／ｍＬ、約３，４００Ｕ／ｍＬ、約３，５００Ｕ／ｍＬ、約３，６００Ｕ／ｍＬ、約３，７００Ｕ／ｍＬ、約３，８００Ｕ／ｍＬ、約３，９００Ｕ／ｍＬ、約４，０００Ｕ／ｍＬ、約４，１００Ｕ／ｍＬ、約４，２００Ｕ／ｍＬ、約４，３００Ｕ／ｍＬ、約４，４００Ｕ／ｍＬ、約４，５００Ｕ／ｍＬ、約４，６００Ｕ／ｍＬ、約４，７００Ｕ／ｍＬ、約４，８００Ｕ／ｍＬ、約４，９００Ｕ／ｍＬ又は約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0176】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0177】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0178】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを含む。

【0179】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７５０Ｕ～約７５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。

【0180】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７，５００Ｕ～約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。

【0181】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。

【0182】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７，５００Ｕ、約８，０００Ｕ、約８，５００Ｕ、約９，０００Ｕ、約１０，０００Ｕ、約１５，０００Ｕ、約２０，０００Ｕ、約２１，０００Ｕ、約２２，０００Ｕ、約２３，０００Ｕ、約２４，０００Ｕ、約２５，０００Ｕ、約２６，０００Ｕ、約２７，０００Ｕ、約２８，０００Ｕ、約２９，０００Ｕ、約３０，０００Ｕ、約３１，０００Ｕ、約３２，０００Ｕ、約３３，０００Ｕ、約３４，０００Ｕ、約３５，０００Ｕ、約３６，０００Ｕ、約３７，０００Ｕ、約３８，０００Ｕ、約３９，０００Ｕ、約４０，０００Ｕ、約４１，０００Ｕ、約４２，０００Ｕ、約４３，０００Ｕ、約４４，０００Ｕ、約４５，０００Ｕ、約４６，０００Ｕ、約４７，０００Ｕ、約４８，０００Ｕ、約４９，０００Ｕ、約５０，０００Ｕ、約５５，０００Ｕ、約６０，０００Ｕ、約６５，０００Ｕ、約７０，０００Ｕ又は約７５，０００Ｕのヒアルロニダーゼを含む。

【0183】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0184】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0185】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0186】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0187】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0188】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0189】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0190】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0191】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，４００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0192】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，４００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0193】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，２００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0194】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，２００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0195】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0196】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，０００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0197】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0198】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0199】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約３０，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0200】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，６００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、約４５，０００Ｕのヒアルロニダーゼと、を含む。

【0201】

いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、配列番号２２のアミノ酸配列を有するｒＨｕＰＨ２０である。

【0202】

ｒＨｕＰＨ２０は、組換えヒアルロニダーゼ（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）組換え体）であり、国際公開第２００４／０７８１４０号に記載されている。

【0203】

配列番号２２
ＭＧＶＬＫＦＫＨＩＦＦＲＳＦＶＫＳＳＧＶＳＱＩＶＦＴＦＬＬＩＰＣＣＬＴＬＮＦＲＡＰＰＶＩＰＮＶＰＦＬＷＡＷＮＡＰＳＥＦＣＬＧＫＦＤＥＰＬＤＭＳＬＦＳＦＩＧＳＰＲＩＮＡＴＧＱＧＶＴＩＦＹＶＤＲＬＧＹＹＰＹＩＤＳＩＴＧＶＴＶＮＧＧＩＰＱＫＩＳＬＱＤＨＬＤＫＡＫＫＤＩＴＦＹＭＰＶＤＮＬＧＭＡＶＩＤＷＥＥＷＲＰＴＷＡＲＮＷＫＰＫＤＶＹＫＮＲＳＩＥＬＶＱＱＱＮＶＱＬＳＬＴＥＡＴＥＫＡＫＱＥＦＥＫＡＧＫＤＦＬＶＥＴＩＫＬＧＫＬＬＲＰＮＨＬＷＧＹＹＬＦＰＤＣＹＮＨＨＹＫＫＰＧＹＮＧＳＣＦＮＶＥＩＫＲＮＤＤＬＳＷＬＷＮＥＳＴＡＬＹＰＳＩＹＬＮＴＱＱＳＰＶＡＡＴＬＹＶＲＮＲＶＲＥＡＩＲＶＳＫＩＰＤＡＫＳＰＬＰＶＦＡＹＴＲＩＶＦＴＤＱＶＬＫＦＬＳＱＤＥＬＶＹＴＦＧＥＴＶＡＬＧＡＳＧＩＶＩＷＧＴＬＳＩＭＲＳＭＫＳＣＬＬＬＤＮＹＭＥＴＩＬＮＰＹＩＩＮＶＴＬＡＡＫＭＣＳＱＶＬＣＱＥＱＧＶＣＩＲＫＮＷＮＳＳＤＹＬＨＬＮＰＤＮＦＡＩＱＬＥＫＧＧＫＦＴＶＲＧＫＰＴＬＥＤＬＥＱＦＳＥＫＦＹＣＳＣＹＳＴＬＳＣＫＥＫＡＤＶＫＤＴＤＡＶＤＶＣＩＡＤＧＶＣＩＤＡＦＬＫＰＰＭＥＴＥＥＰＱＩＦＹＮＡＳＰＳＴＬＳＡＴＭＦＩＶＳＩＬＦＬＩＩＳＳＶＡＳ

【0204】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される。

【0205】

いくつかの実施形態では、癌を有すると診断された又は有すると疑われる対象と比較して、より少ない体積の抗ＣＤ３８抗体が、自己免疫疾患を有すると診断された又は有すると疑われる対象に投与される。体積の減少は、抗ＣＤ３８抗体を組換えヒトヒアルロニダーゼと共製剤化する必要なく、自己免疫疾患を有すると診断された又は有すると疑われる対象に有効に皮下投与することができる抗ＣＤ３８抗体の用量が少ないことに少なくとも部分的に起因する。更に、体積の減少（部分的に用量の減少に起因する）によって、投与時間の短縮が可能になり、これは、静脈内投与に関連する血漿薬物濃度の増加及び輸注関連反応（ＩＲＲ）の低減をもたらし得る。

【0206】

本発明の方法で使用するのに好適な医薬組成物は、皮下投与用に製剤化される。皮下投与に好適な製剤の例としては、溶液、懸濁液、エマルション、及び注射用の医薬的に許容される担体中に溶解又は懸濁し得る乾燥製品が挙げられるが、これらに限定されない。

【0207】

いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用するための抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物は、溶液として製剤化される。

【0208】

本発明の方法で使用するのに好適な医薬組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体、例えば製薬、特に抗体薬製造の分野で広く用いられているものを更に含む。特に、薬学的に許容される担体は非毒性であり、活性成分の有効性を決して妨害するものではない。担体は、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、添加剤、又はビヒクルであり得る。このようなビヒクルは、水、及び石油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの液体であってよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンを用いてよい。これらの溶液は滅菌され、概して粒子状物質を含まない。これらは、従来周知の滅菌技術（例えば、濾過）によって滅菌することができる。組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる医薬的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、並びに着色剤などを含有していてよい。このような医薬製剤中のＣＤ３８に特異的に結合する抗体の濃度は、広く変動してよく、すなわち、約０．５重量％未満から、通常は少なくとも約１重量％まで、最大で１５又は２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、又は５０重量％までで変動してよく、また、選択される具体的な投与方法に従って、主に必要とされる用量、流体体積、粘度などに基づいて選択される。好適なビヒクル及び製剤（他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含む）は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｄ．，Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．２００６，Ｐａｒｔ ５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｐ ６９１－１０９２に記載されており、特にｐｐ．９５８～８９を参照されたい。

【0209】

医薬的に許容される担体の非限定的な例は、生理学的に適合する溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などであり、例えば、塩、緩衝液、抗酸化剤、糖類、水性若しくは非水性担体、防腐剤、湿潤剤、界面活性剤若しくは乳化剤、又はこれらの組み合わせである。

【0210】

使用することができる緩衝液の非限定的な例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、炭酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、ホウ酸、トリス緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ、及びＨＥＰＥＳである。

【0211】

使用することができる抗酸化剤の非限定的な例は、アスコルビン酸、メチオニン、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、レシチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ethylenediamine tetraacetic acid、ＥＤＴＡ）、ソルビトール、及び酒石酸である。

【0212】

使用することができるアミノ酸の非限定的な例は、ヒスチジン、イソロイシン、メチオニン、グリシン、アルギニン、リシン、Ｌ－ロイシン、トリロイシン、アラニン、グルタミン酸、Ｌ－スレオニン、及び２－フェニルアミンである。

【0213】

使用することができる界面活性剤の非限定的な例は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート－２０又はポリソルベート－８０）；ポリオキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；オクチル配糖体ナトリウム（sodium octyl glycoside）；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－又はステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－又はステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－又はセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノレアミドプロピル－、ミリストアミドプロピル－、パルミドプロピル－又はイソステアラミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリストアミドプロピル－、パルミドプロピル－又はイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン；ナトリウムメチルココイル－又はジナトリウムメチルオレイル－タウレート；並びにＭＯＮＡＱＵＡ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．））、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、並びにエチレン及びプロピレングリコールのコポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、ＰＦ６８など）である。

【0214】

使用することができる防腐剤の非限定的な例は、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はこれらの混合物である。

【0215】

使用することができる糖類の非限定的な例は、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール（sylitol）、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、又はイソマルツロースなどの、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖である。

【0216】

使用することができる塩の非限定的な例は、酸付加塩及び塩基付加塩である。酸付加塩としては、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無毒性無機酸由来、並びに、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの無毒性有機酸由来のものが挙げられる。塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属由来、並びに、例えばＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの非毒性有機アミン類由来のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。

【0217】

医薬組成物中の医薬的に許容される担体（単数又は複数）の量は、担体（単数又は複数）の活性及び製剤の所望の特性、例えば安定性及び／又は最小酸化に基づいて実験的に決定され得る。

【0218】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0219】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0220】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍＭ～約４０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0221】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0222】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ～約４０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0223】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ～約３０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0224】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ～約２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0225】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0226】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ～約１０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0227】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0228】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ～約２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0229】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、約２５ｍＭ、約２６ｍＭ、約２７ｍＭ、約２８ｍＭ、約２９ｍＭ、約３０ｍＭ、約３１ｍＭ、約３２ｍＭ、約３３ｍＭ、約３４ｍＭ、約３５ｍＭ、約３６ｍＭ、約３７ｍＭ、約３８ｍＭ、約３９ｍＭ、約４０ｍＭ、約４１ｍＭ、約４２ｍＭ、約４３ｍＭ、約４４ｍＭ、約４５ｍＭ、約４６ｍＭ、約４７ｍＭ、約４８ｍＭ、約４９ｍＭ又は約５０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0230】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0231】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0232】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0233】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0234】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。

【0235】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。

【0236】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。

【0237】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。

【0238】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。

【0239】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。

【0240】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。

【0241】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。

【0242】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．３ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．７ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約１．９ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．１ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．３ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．７ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬ、約３．９ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．１ｍｇ／ｍＬ、約４．２ｍｇ／ｍＬ、約４．３ｍｇ／ｍＬ、約４．４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．６ｍｇ／ｍＬ、約４．７ｍｇ／ｍＬ、約４．８ｍｇ／ｍＬ、約４．９ｍｇ／ｍＬ、又は約５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンを含む。

【0243】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酢酸を含む。

【0244】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＭ～約５０ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0245】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍＭ～約５０ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0246】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２ｍＭ～約４５ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0247】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ～約４５ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0248】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５ｍＭ～約４０ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0249】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ～約４０ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0250】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ～約３５ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0251】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍＭ～約３５ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0252】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍＭ～約３０ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0253】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0254】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ又は約５０ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0255】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍＭの濃度の酢酸を含む。

【0256】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＮａＣｌを含む。

【0257】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。

【0258】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭ～約９０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。

【0259】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍＭ～約９０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。

【0260】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍＭ～約８０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。

【0261】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍＭ～約８０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。

【0262】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍＭ～約７０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。

【0263】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約７０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。

【0264】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ又は約１００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。

【0265】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍＭの濃度のＮａＣｌを含む。

【0266】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを含む。

【0267】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍＭ～約５０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを含む。

【0268】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍＭ～約４５ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを含む。

【0269】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭ～約４５ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを含む。

【0270】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＭ～約４０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを含む。

【0271】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍＭ～約４０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを含む。

【0272】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍＭ～約３５ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを含む。

【0273】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、又は約５０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを含む。

【0274】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムを含む。

【0275】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、糖類を含む。

【0276】

いくつかの実施形態では、糖類は、スクロースである。

【0277】

いくつかの実施形態では、糖類は、ソルビトールである。

【0278】

いくつかの実施形態では、糖類は、マンニトールである。

【0279】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0280】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約４５０ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0281】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約４００ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0282】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約３５０ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0283】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0284】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍＭ～約４５０ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0285】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７０ｍＭ～約４５０ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0286】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７０ｍＭ～約４００ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0287】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍＭ～約４００ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0288】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍＭ～約３５０ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0289】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９０ｍＭ～約３５０ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0290】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９０ｍＭ～約３００ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0291】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ～約３５０ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0292】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ～約３００ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0293】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３１０ｍＭ、約３２０ｍＭ、約３３０ｍＭ、約３４０ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３６０ｍＭ、約３７０ｍＭ、約３８０ｍＭ、約３９０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４１０ｍＭ、約４２０ｍＭ、約４３０ｍＭ、約４４０ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４６０ｍＭ、約４７０ｍＭ、約４８０ｍＭ、約４９０ｍＭ又は約５００ｍＭの濃度の糖類を含む。

【0294】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、マンニトールを含む。

【0295】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ～約１８０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0296】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０５ｍＭ～約１８０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0297】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０５ｍＭ～約１７５ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0298】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１１０ｍＭ～約１７５ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0299】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１１０ｍＭ～約１７０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0300】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１１５ｍＭ～約１７０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0301】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１１５ｍＭ～約１６５ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0302】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２０ｍＭ～約１６５ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0303】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２０ｍＭ～約１６０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0304】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２５ｍＭ～約１６０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0305】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２５ｍＭ～約１５５ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0306】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１３０ｍＭ～約１５５ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0307】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１３０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0308】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１４０ｍＭ～約１８０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0309】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ、約１０５ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１１５ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１５５ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１６５ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１７５ｍＭ又は約１８０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0310】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１４０ｍＭの濃度のマンニトールを含む。

【0311】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0312】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約４５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0313】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約４００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0314】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約３５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0315】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ～約３５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0316】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ～約３００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0317】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３１０ｍＭ、約３２０ｍＭ、約３３０ｍＭ、約３４０ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３６０ｍＭ、約３７０ｍＭ、約３８０ｍＭ、約３９０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４１０ｍＭ、約４２０ｍＭ、約４３０ｍＭ、約４４０ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４６０ｍＭ、約４７０ｍＭ、約４８０ｍＭ、約４９０ｍＭ又は約５００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0318】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0319】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0320】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0321】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0322】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0323】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0324】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３５０ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0325】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４００ｍＭの濃度のソルビトールを含む。

【0326】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約５００ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0327】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約４５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0328】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約４００ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0329】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約３５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0330】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ～約３５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0331】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ～約２００ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0332】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３１０ｍＭ、約３２０ｍＭ、約３３０ｍＭ、約３４０ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３６０ｍＭ、約３７０ｍＭ、約３８０ｍＭ、約３９０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４１０ｍＭ、約４２０ｍＭ、約４３０ｍＭ、約４４０ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４６０ｍＭ、約４７０ｍＭ、約４８０ｍＭ、約４９０ｍＭ又は約５００ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0333】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0334】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0335】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0336】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0337】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0338】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0339】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３５０ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0340】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４００ｍＭの濃度のスクロースを含む。

【0341】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリソルベートを含む。

【0342】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）を含む。

【0343】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）を含む。

【0344】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）を含む。

【0345】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）を含む。

【0346】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）を含む。

【0347】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）を含む。

【0348】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０（ＰＳ－２０）を含む。

【0349】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０４％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０６％（ｗ／ｖ）、約０．０７％（ｗ／ｖ）、約０．０８％（ｗ／ｖ）、約０．０９％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－８０を含む。

【0350】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－８０を含む。

【0351】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－８０を含む。

【0352】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－８０を含む。

【0353】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－８０を含む。

【0354】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－８０を含む。

【0355】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０４％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０６％（ｗ／ｖ）、約０．０７％（ｗ／ｖ）、約０．０８％（ｗ／ｖ）、約０．０９％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－８０を含む。

【0356】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリソルベート－２０及びポリソルベート８０を含む。

【0357】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０及びポリソルベート－８０を含む。

【0358】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０及びポリソルベート－８０を含む。

【0359】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０及びポリソルベート－８０を含む。

【0360】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０及びポリソルベート－８０を含む。

【0361】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％（ｗ／ｖ）～約０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０及びポリソルベート－８０を含む。

【0362】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０４％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０６％（ｗ／ｖ）、約０．０７％（ｗ／ｖ）、約０．０８％（ｗ／ｖ）、約０．０９％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート－２０及びポリソルベート－８０を含む。

【0363】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ５．０～約７．０である。

【0364】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ５．０～約６．０である。

【0365】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ５．３～約５．８である。

【0366】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ５．５である。

【0367】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ５．６である。

【0368】

いくつかの実施形態では、医薬的に許容される担体は、ヒスチジン、メチオニン、マンニトール、ソルビトール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、又はこれらの組み合わせ、及び１つ以上の塩（例えば、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、酢酸ナトリウムなど）を含み、医薬組成物は、５～７のｐＨを有する。

【0369】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭ～約５０ｍＭの酢酸ナトリウム、
約１０ｍＭ～約２００ｍＭの塩化ナトリウム、
約５０ｍＭ～約２５０ｍＭのＤ－マンニトール、
約０．０１％～約０．１％のポリソルベート２０、
約０．０１％～約０．１％のポリソルベート８０、
約２ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン、
約２ｍＭ～約５０ｍＭのメチオニン、及び
任意選択で、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０（約７５ｋＵ／ｍＬ～約１５０ｋＵ／ｍＬ）、を含み、
約５．５～約６．５のｐＨを有する。

【0370】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン、
約５０ｍＭ～約５００ｍＭのソルビトール、
約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、を含み、
約５．０～約６．５のｐＨを有する。

【0371】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
約０．０４％のポリソルベート２０、を含み、
約５．６のｐＨを有する。

【0372】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのＤ－マンニトール、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
約０．０４％のポリソルベート２０、を含み、
約５．６のｐＨを有する。

【0373】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約５ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン、
約５０ｍＭ～約４００ｍＭのソルビトール、及び
任意選択で、約５０Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、を含む。

【0374】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約５ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン、
約５０ｍＭ～約４００ｍＭのソルビトール、
約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０、
約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約５０Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼ、を含む。

【0375】

いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。

【0376】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭのソルビトール、
約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約５０Ｕ／ｍＬ～約５，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含む。

【0377】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含み、
約５．５のｐＨを有する。

【0378】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ－２０、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含み、
約５．６のｐＨを有する。

【0379】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含み、
約５．５のｐＨを有する。

【0380】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約０．０１％ｗ／ｖのＰＳ－２０、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含み、
約５．５のｐＨを有する。

【0381】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約０．０２％ｗ／ｖのＰＳ－２０、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含み、
約５．５のｐＨを有する。

【0382】

本発明はまた、医薬組成物であって、
約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約０．０６％ｗ／ｖのＰＳ－２０、
約２ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含み、
約５．５のｐＨを有する、医薬組成物を提供する。

【0383】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約５０Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含み、
約５．５のｐＨを有する。

【0384】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含み、
約５．５のｐＨを有する。

【0385】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含み、
約５．５のｐＨを有する。

【0386】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、
約１０ｍＭのヒスチジン、
約３００ｍＭのソルビトール、
約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ－２０、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び
任意選択で、約５，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０、を含み、
約５．５のｐＨを有する。

【0387】

抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物は、本開示を考慮して当該技術分野において既知の任意の方法によって調製することができる。例えば、抗ＣＤ３８抗体を、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤と混合して、溶液を得ることができる。溶液は、対象に投与するまで、適切なバイアル内において遮光下で約２℃～８℃の温度にて液体として保存してよい。

【0388】

いくつかの実施形態では、約２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を約１．０ｍｇ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０（７５～１５０ｋＵ／ｍＬ）と混合することによって医薬組成物を調製した後、混合物を対象に投与し、当該抗ＣＤ３８抗体は、約２５ｍＭの酢酸ナトリウム、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０ｍＭのＤ－マンニトール、約０．０４％のポリソルベート２０中に存在し、約ｐＨ５．５であり、ｒＨｕＰＨ２０は、約１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、約１３０ｍＭのＮａＣｌ、約１０ｍＭのＬ－メチオニン、及び約０．０２％のポリソルベート８０中に存在し、約ｐＨ６．５である。

【0389】

投与
本発明の医薬組成物は、非固定組み合わせとして投与することができる。

【0390】

本発明の医薬組成物はまた、固定組み合わせ、例えば単位剤形（又は投与単位形態）として投与してもよい。固定組み合わせは、投与の容易さ及び投薬量の均一性において有利であり得る。

【0391】

本発明はまた、約１，２００ｍｇ～約５，０００ｍｇの量の、配列番号４の配列を有するＶＨ及び配列番号５の配列を有するＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体と、任意選択で、約３０，０００Ｕ～約７５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含む、単位剤形を提供する。

【0392】

いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約４，０００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約７５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含む。

【0393】

いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約２，４００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含む。

【0394】

いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含む。

【0395】

いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約５，０００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約７５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５のｐＨを有する。

【0396】

いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約２，４００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５のｐＨを有する。

【0397】

いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５のｐＨを有する。

【0398】

いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，２００ｍｇ～約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ～約１５ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約１００ｍＭ～約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、
任意選択で、約３０，０００Ｕ～約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５のｐＨを有する。

【0399】

いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、
任意選択で、約３０，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５のｐＨを有する。

【0400】

いくつかの実施形態では、単位剤形は、
約１，８００ｍｇの量の抗ＣＤ３８抗体と、
約１０ｍＭの濃度のヒスチジンと、
約３００ｍＭの濃度のソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ－２０と、
約１ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンと、
任意選択で、約４５，０００Ｕの量のｒＨｕＰＨ２０と、を含み、
医薬組成物は、約５．５のｐＨを有する。

【0401】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍＬ、約９０ｍＬ、約１００ｍＬ、約１１０ｍＬ、又は約１２０ｍＬの総体積で投与される。

【0402】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＬ、約１１ｍＬ、約１２ｍＬ、約１３ｍＬ、約１４ｍＬ、約１５ｍＬ、約１６ｍＬ、約１７ｍＬ、約１８ｍＬ、約１９ｍＬ、約２０ｍＬ、約２５ｍＬ、約３０ｍＬ、約３５ｍＬ、約４０ｍＬ、約４５ｍＬ、約５０ｍＬ、約５５ｍＬ、約６０ｍＬ、約６５ｍＬ、約７０ｍＬ、約７５ｍＬ、約８０ｍＬ、約８５ｍＬ、約９０ｍＬ、約９５ｍＬ、約１００ｍＬ、約１０５ｍＬ、約１１０ｍＬ、約１１５ｍＬ、又は約１２０ｍＬの総体積で投与される。

【0403】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＬの総体積で投与される。

【0404】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５ｍＬの総体積で投与される。

【0405】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０ｍＬの総体積で投与される。

【0406】

投与の総体積は、典型的には、非固定組み合わせと比較して、固定組み合わせの方がより少ない。

【0407】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の単位剤形は、バイアル、カートリッジ、注射器、プレフィルドシリンジ、又は使い捨てペンから選択される容器内に保存される。

【0408】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の総投薬量は、単回皮下注射で、又は複数回の皮下注射、例えば、１、２、３、４、５回又はそれ以上の皮下注射で投与することができる。

【0409】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の総投薬量は、投与１回当たり単回皮下注射で対象に投与される。

【0410】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の総投薬量は、投与１回当たり複数回の皮下注射、例えば、２、３、４、又は５回の皮下注射で対象に投与される。

【0411】

いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約１０分～約６０分間にわたる。

【0412】

いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約１０分～約５５分間にわたる。

【0413】

いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約１５分～約５５分間にわたる。

【0414】

いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約１５分～約５０分間にわたる。

【0415】

いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約２０分～約５０分間にわたる。

【0416】

いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約２０分～約４５分間にわたる。

【0417】

いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約２５分～約４５分間にわたる。

【0418】

いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約２５分～約４０分間にわたる。

【0419】

いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約３０分～約４０分間にわたる。

【0420】

いくつかの実施形態では、各皮下注射は、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約３５分間、約４０分間、約４５分間、約５０分間、約５５分間、約６０分間にわたり、又は６０分間よりも長い。

【0421】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の総投薬量は、１日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、１８ヶ月間、若しくは２年間、又はそれ以上の期間にわたって、１日に１回、１週間に１回、２週間毎に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、４ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、９ヶ月毎に１回投与される。

【0422】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上後に繰り返される。治療コースを繰り返すことが可能であり、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であっても異なる用量であってもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、週１回を８週間、その後に２週に１回を１６週間、その後に４週に１回投与することができる。

【0423】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の約１０ｍｇ～約６００ｍｇの総投薬量は、投与１回当たり１回の皮下注射によって（例えば、少なくとも１日間にわたって１日に１回）又は複数回の皮下注射（例えば、２～５回の注射）によって投与される。

【0424】

いくつかの実施形態では、皮下投与される抗ＣＤ３８抗体の投薬量は、典型的には、全身注射関連反応を誘導する。

【0425】

いくつかの実施形態では、皮下投与される抗ＣＤ３８抗体の投薬量は、対象に全身注射関連反応を誘導した。

【0426】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前にコルチコステロイドが対象に投与される。

【0427】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドの前投薬は、全身注射関連反応及び／又はその症状を予防する。

【0428】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドの前投薬は、全身注射関連反応及び／又はその症状を低減する。

【0429】

いくつかの実施形態では、全身注射関連反応は、即時発症を有する。

【0430】

いくつかの実施形態では、全身注射関連反応は、遅延発症を有する。

【0431】

いくつかの実施形態では、全身注射関連反応及びその症状は、注射部位における腫脹及び／若しくは発赤、低血圧、息切れ、発疹、じんましん、潮紅、胸痛、発熱、背部痛、四肢の末梢性浮腫、血管迷走神経反応、悪寒／寒気、悪心／嘔吐、頭痛、発汗、意識朦朧、傾眠、又は筋肉痛から選択される。

【0432】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与前にコルチコステロイドが投与される。

【0433】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与直前にコルチコステロイドが投与される。

【0434】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与と同時にコルチコステロイドが投与される。

【0435】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１分～約１５分前にコルチコステロイドが投与される。

【0436】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約５分～約１５分前にコルチコステロイドが投与される。

【0437】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１０分～約１５分前にコルチコステロイドが投与される。

【0438】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約０．５時間～約５時間前にコルチコステロイドが投与される。

【0439】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約０．５時間～約４時間前にコルチコステロイドが投与される。

【0440】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１時間～約４時間前にコルチコステロイドが投与される。

【0441】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約１時間～約２時間前にコルチコステロイドが投与される。

【0442】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、又は約５時間前にコルチコステロイドが投与される。

【0443】

コルチコステロイドは、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって投与することができる。

【0444】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、経口投与される。

【0445】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、非経口投与される。

【0446】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、コルチソール、ヒドロコルチゾン、又はコルチゾンから選択される。

【0447】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンを含むか又はプレドニゾンからなる。

【0448】

いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、経口投与される。

【0449】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与と同時にコルチコステロイドが再投与される。

【0450】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与後に（例えば、直後に）コルチコステロイドが再投与される。

【0451】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１分～約１５分後にコルチコステロイドが再投与される。

【0452】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約０．５時間～約１０時間後にコルチコステロイドが再投与される。

【0453】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１時間～約１０時間後にコルチコステロイドが再投与される。

【0454】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約２時間～約１０時間後にコルチコステロイドが再投与される。

【0455】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約４時間～約１０時間後にコルチコステロイドが再投与される。

【0456】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約６時間～約１０時間後にコルチコステロイドが再投与される。

【0457】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約７時間～約９時間後にコルチコステロイドが再投与される。

【0458】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与の約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、又は約１０時間後にコルチコステロイドが再投与される。

【0459】

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドの再投与は、更に、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与に関連する全身注射関連反応のリスクを予防及び／又は低減する。

【0460】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に投与されるコルチコステロイドと抗ＣＤ３８抗体の投与後に再投与されるコルチコステロイドとは同じである。

【0461】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に投与されるコルチコステロイドと抗ＣＤ３８抗体の投与後に再投与されるコルチコステロイドとは異なる。

【0462】

いくつかの実施形態では、プレドニゾンは、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約１時間～約２時間前に経口投与され、抗ＣＤ３８抗体の投与の約７～９時間後に経口的に再投与される。

【0463】

当業者であれば、プレドニゾンの適切な投薬量を決定することができるであろう。

【0464】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に約１０ｍｇ～約５０ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0465】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に約１５ｍｇ～約５０ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0466】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に約１５ｍｇ～約４０ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0467】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に約２０ｍｇ～約４０ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0468】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に約２０ｍｇ～約３５ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0469】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に約２５ｍｇ～約３５ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0470】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に約２０ｍｇ～約３５ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0471】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与前に約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0472】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与後に約１０ｍｇ～約５０ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0473】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与後に約１５ｍｇ～約５０ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0474】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与後に約１５ｍｇ～約４０ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0475】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与後に約２０ｍｇ～約４０ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0476】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与後に約２０ｍｇ～約３５ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0477】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与後に約２５ｍｇ～約３５ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0478】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与後に約２０ｍｇ～約３５ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0479】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の投与後に約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇのプレドニゾンが投与される。

【0480】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与前に、抗ヒスタミン剤、解熱剤、又は両方が対象に投与される。

【0481】

いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤は、コルチコステロイドの前投薬に加えられる。

【0482】

いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤は、コルチコステロイドの前投薬なしである。

【0483】

いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン剤は、Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を含むか又はＨ１受容体抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）からなる。

【0484】

いくつかの実施形態では、解熱剤は、アセトアミノフェンを含むか又はアセトアミノフェンからなる。

【0485】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約１時間前に抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤が投与される。

【0486】

モニタリング
本発明の実施形態によれば、抗ＣＤ３８抗体の特定の投薬量が安全な皮下投与を提供するかどうかを判定するために、様々な要因を分析することができる。例えば、特定の投薬量の皮下投与される抗ＣＤ３８抗体の安全性は、免疫原性試験（例えば、抗ダラツムマブ抗体の産生を測定する）、ＣＤ３８発現レベルの変化を評価すること、ＣＤ３８発現細胞数（例えば、形質細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、総リンパ球の割合）の枯渇の程度及び持続時間を評価すること、及び血清タンパク質（例えば、サイトカイン、ケモカイン、及び炎症性タンパク質）などの血液バイオマーカーに対する効果をタンパク質プロファイリングによって決定すること、によって評価することができる。皮下投与される抗ＣＤ３８抗体の安全性はまた、対象の理学的検査、局所注射部位反応、全身注射関連反応、及び他のアレルギー反応の観察、心電図、臨床検査、バイタルサイン、併用薬、並びに他の有害事象のモニタリングによってモニタリングすることもできる。

【0487】

いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の対象における抗ＣＤ３８抗体に特異的な抗体の産生を測定することを更に含む。

【0488】

いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の対象におけるＣＤ３８発現レベルの変化を測定することを更に含む。

【0489】

いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の対象におけるＣＤ３８発現細胞の枯渇の程度を測定することを更に含む。

【0490】

いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の対象におけるＣＤ３８発現細胞の枯渇の持続時間を測定することを更に含む。

【0491】

いくつかの実施形態では、ＣＤ３８発現細胞は、形質細胞、ＮＫ細胞、リンパ球、又はこれらの組み合わせを含む。

【0492】

いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の対象におけるバイオマーカーのプロファイリングを更に含む。

【0493】

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、血液バイオマーカーを含む。

【0494】

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、血清タンパク質（例えば、サイトカイン、ケモカイン、及び炎症性タンパク質）を含む。

【0495】

いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後に対象を理学的に検査することを更に含む。

【0496】

いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の対象におけるアレルギー反応（例えば、局所注射部位反応又は全身注射関連反応）を検出することを更に含む。

【0497】

いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与後の対象において心電図を実施することを更に含む。

【0498】

ＮＫ細胞は、自然免疫系にとって重要な細胞傷害性リンパ球の一種であり、ＣＤ３８^＋細胞のＡＤＣＣ媒介性枯渇にとって重要なエフェクター細胞の１つである。ＮＫ細胞は、ＣＤ３８を発現することが知られているので、循環中のＮＫ細胞の数は、抗ＣＤ３８抗体治療後に減少し得る。更に、形質細胞はＣＤ３８を発現するので、抗ＣＤ３８抗体媒介細胞溶解を受けやすい。形質細胞は、異物を認識し、結合し、当該異物の中和又は分解を開始する抗体分子を分泌する白血球である。ＮＫ細胞及び形質細胞の枯渇は、抗ＣＤ３８抗体の投与前の対象におけるＮＫ細胞及び形質細胞の量に対して測定される。フローサイトメトリーを含むがこれらに限定されない、本開示を考慮して当該技術分野において既知の任意の方法を使用して、ＮＫ細胞及び形質細胞の枯渇を決定することができる。

【0499】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象においてＮＫ細胞の約８０％未満が枯渇する。

【0500】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象においてＮＫ細胞の約７０％未満が枯渇する。

【0501】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象においてＮＫ細胞の約６０％未満が枯渇する。

【0502】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象においてＮＫ細胞の約５０％未満が枯渇する。

【0503】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象においてＮＫ細胞の約４０％未満が枯渇する。

【0504】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象においてＮＫ細胞の約３０％未満が枯渇する。

【0505】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象においてＮＫ細胞の約２０％未満が枯渇する。

【0506】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象においてＮＫ細胞の約１０％未満が枯渇する。

【0507】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象においてＮＫ細胞の約８０％未満が枯渇する。

【0508】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象においてＮＫ細胞の約７０％未満が枯渇する。

【0509】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象においてＮＫ細胞の約６０％未満が枯渇する。

【0510】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象においてＮＫ細胞の約５０％未満が枯渇する。

【0511】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象においてＮＫ細胞の約４０％未満が枯渇する。

【0512】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象においてＮＫ細胞の約３０％未満が枯渇する。

【0513】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象においてＮＫ細胞の約２０％未満が枯渇する。

【0514】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象においてＮＫ細胞の約１０％未満が枯渇する。

【0515】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象において形質細胞の約８０％未満が枯渇する。

【0516】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象において形質細胞の約７０％未満が枯渇する。

【0517】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象において形質細胞の約６０％未満が枯渇する。

【0518】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象において形質細胞の約５０％未満が枯渇する。

【0519】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象において形質細胞の約４０％未満が枯渇する。

【0520】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象において形質細胞の約３０％未満が枯渇する。

【0521】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約４週間後に、対象において形質細胞の約２０％未満が枯渇する。

【0522】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象において形質細胞の約１０％未満が枯渇する。

【0523】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象において形質細胞の約８０％未満が枯渇する。

【0524】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象において形質細胞の約７０％未満が枯渇する。

【0525】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象において形質細胞の約６０％未満が枯渇する。

【0526】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象において形質細胞の約５０％未満が枯渇する。

【0527】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象において形質細胞の約４０％未満が枯渇する。

【0528】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象において形質細胞の約３０％未満が枯渇する。

【0529】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象において形質細胞の約２０％未満が枯渇する。

【0530】

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の約２週間後に、対象において形質細胞の約１０％未満が枯渇する。

【0531】

好ましい実施形態では、抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の結果、当該抗ＣＤ３８抗体の投与後少なくとも２週間でＮＫ細胞又は形質細胞の５０％以下が枯渇する。

【0532】

全般的な別の態様では、本発明は、それを必要としている対象に抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する（例えば、安全な皮下投与を提供する）方法であって、抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含み、当該抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列、並びにそれぞれ配列番号９、１０、及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、当該抗ＣＤ３８抗体が、ｒＨｕＰＨ２０と共に皮下投与される、方法に関する。

【0533】

全般的な別の態様では、本発明は、それを必要としている対象に抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する（例えば、安全な皮下投与を提供する）方法であって、抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含み、当該抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列、並びにそれぞれ配列番号９、１０、及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、当該抗ＣＤ３８抗体が、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される、方法に関する。

【0534】

全般的な更に別の態様では、本発明は、それを必要としている対象に自己免疫疾患の治療を提供する方法であって、抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含み、当該抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列、並びにそれぞれ配列番号９、１０、及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、投与される当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約６００ｍｇである、方法に関する。抗ＣＤ３８抗体を安全に投与するための本明細書に記載の方法のいずれも、それを必要としている対象における自己免疫疾患の安全な治療を提供するために使用することができる。

【0535】

本発明のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体による治療の結果、ダラツムマブの投与後少なくとも４週間にＮＫ細胞又は形質細胞の８０％未満が枯渇する。

【0536】

特定の実施形態では、コルチコステロイドが、抗ＣＤ３８抗体の投与前に対象に好ましくは経口で投与され、任意選択で、抗ＣＤ３８抗体の投与後に再投与される。好ましい実施形態では、コルチコステロイドトはプレドニゾンである。

【0537】

他の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで投与される。

【0538】

抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する（例えば、安全な皮下投与を提供する）及び／又は自己免疫疾患の治療（例えば、安全な治療）を提供する１つの非限定的なレジメンでは、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物を対象に皮下投与する。投与される組成物の総体積は、単回皮下注射又は複数回の皮下注射、好ましくは単回皮下注射で標的投薬量、すなわち、約１０ｍｇ～約６００ｍｇを提供するように適切に調整される。

【0539】

抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する（例えば、安全な皮下投与を提供する）及び／又は自己免疫疾患の治療（例えば、安全な治療）を提供する別の非限定的なレジメンでは、約４０ｍｇのプレドニンを対象に経口投与する。プレドニゾン投与の約１～２時間後に、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物を対象に皮下投与する。投与される組成物の総体積は、単回皮下注射で標的投薬量、すなわち、約１０ｍｇ～約６００ｍｇを提供するように適切に調整される。任意選択で、ダラツムマブの投与の約７～９時間後に、約２０ｍｇのプレドニゾンが経口的に対象に再投与される。

【0540】

いくつかの実施形態では、ダラツムマブの皮下投与に関連して使用される場合、「安全な治療」及び「安全な投与」は、形質細胞、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞などのＣＤ３８^＋細胞、特にＮＫ細胞及び／又は形質細胞の枯渇の低減を含むがこれらに限定されない、有害事象の減少を意味する。特定の実施形態では、「安全な治療」及び「安全な投与」は、抗ＣＤ３８抗体（ダラツムマブなど）の皮下投与の結果、好ましくはダラツムマブの投与後少なくとも４週間にＣＤ３８^＋細胞（例えば、形質細胞、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞など）の８０％未満が枯渇することを意味する。ＮＫ細胞は、リンパ球の一種（白血球）及び自然免疫系の構成要素である。ＮＫ細胞は細胞傷害性であり、例えば、腫瘍及びウイルス感染細胞の宿主拒絶において役割を果たす。

【0541】

実施形態
実施形態１は、それを必要としている対象に抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する方法であって、当該抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含み、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇである、方法である。

【0542】

実施形態２は、それを必要としている対象における自己免疫疾患の治療を提供する方法であって、抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含み、投与される当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇである、方法である。

【0543】

実施形態３は、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約６００ｍｇである、実施形態１又は２に記載の方法である。

【0544】

実施形態４は、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、又は約６００ｍｇである、実施形態３に記載の方法である。

【0545】

実施形態５は、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、単回皮下注射で投与される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法である。

【0546】

実施形態６は、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、複数回の皮下注射、例えば、２～５回の注射で投与される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法である。

【0547】

実施形態７は、コルチコステロイドが、当該抗ＣＤ３８抗体の投与前に当該対象に投与され、任意選択で、当該抗ＣＤ３８抗体の投与後に再投与される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法である。

【0548】

実施形態８は、コルチコステロイドが、当該抗ＣＤ３８抗体の投与後に当該対象に投与される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法である。

【0549】

実施形態９は、当該コルチコステロイドが、プレドニゾンである、実施形態７又は８に記載の方法である。

【0550】

実施形態１０は、当該コルチコステロイドが、経口投与される、実施形態７～９のいずれか１つに記載の方法である。

【0551】

実施形態１１は、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、当該抗ＣＤ３８抗体の投与後少なくとも４週間にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞又は形質細胞の８０％未満が枯渇する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法である。

【0552】

実施形態１２は、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の４週間後にＮＫ細胞又は形質細胞の８０％未満が枯渇する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法である。

【0553】

実施形態１３は、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、４週間以内に当該対象のＮＫ細胞又は形質細胞の８０％超が枯渇する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法である。

【0554】

実施形態１４は、当該抗ＣＤ３８抗体が、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法である。

【0555】

実施形態１５は、当該医薬組成物が溶液である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法である。

【0556】

実施形態１６は、当該溶液が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で当該抗ＣＤ３８抗体を含む、実施形態１５に記載の方法である。

【0557】

実施形態１７は、当該抗ＣＤ３８抗体の濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、又は約１８０ｍｇ／ｍＬである、実施形態１６に記載の方法である。

【0558】

実施形態１８は、当該医薬組成物が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＣＤ３８抗体、約１ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン、約５０ｍＭ～約５００ｍＭのソルビトール、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．０～６．５である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法である。

【0559】

実施形態１９は、当該医薬組成物が、約１２０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＣＤ３８抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約３００ｍＭのソルビトール、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含み、好ましくは約ｐＨ５．６である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法である。

【0560】

実施形態２０は、当該医薬組成物が、約１２０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＣＤ３８抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約３００ｍＭのＤ－マンニトール、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含み、約ｐＨ５．６である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法である。

【0561】

実施形態２１は、当該それを必要としている対象が、狼瘡、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ペロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、手術による癒着、脳卒中、Ｉ型糖尿病、ライム病、髄膜脳炎、自己免疫性ぶどう膜炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、線維化性肺胞炎、グレーブス病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、メニエール病、天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、その他の自己免疫疾患、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋梗塞並びにアテローム性動脈硬化症などの虚血性疾患を含む心臓疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、変形性関節症、歯周炎及び低塩酸症、胎児－母体寛容の欠如に関連する不妊症、白斑、重症筋無力症、又は全身性硬化症からなる群から選択される疾患を有する又は有すると疑われる、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法である。

【0562】

実施形態２２は、当該対象が、自己免疫疾患を有すると診断された又は有すると疑われる、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法である。

【0563】

実施形態２３は、当該自己免疫疾患が、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、炎症性腸疾患、及びクローン病からなる群から選択される、実施形態２２に記載の方法である。

【0564】

実施形態２４は、当該自己免疫疾患がＲＡである、実施形態２３に記載の方法である。

【0565】

実施形態２５は、当該自己免疫疾患がＳＬＥである、実施形態２３に記載の方法である。

【0566】

実施形態２６は、当該抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とを含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載方法である。

【0567】

実施形態２７は、当該抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域配列及び配列番号５の軽鎖可変領域配列を含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法である。

【0568】

実施形態２８は、当該抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖配列及び配列番号１３の軽鎖配列を含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法である。

【0569】

実施形態２９は、当該抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法である。

【0570】

実施形態３０は、当該対象がヒトである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法である。

【0571】

実施形態３１は、それを必要としている対象に皮下投与するための抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物を調製する方法であって、約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇの当該抗ＣＤ３８抗体を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせることを含む、方法である。

【0572】

実施形態３２は、約１０ｍｇ～約６００ｍｇの当該抗ＣＤ３８抗体を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせることを含む、実施形態３１に記載の方法である。

【0573】

実施形態３３は、それを必要としている対象への抗ＣＤ３８抗体の皮下投与の提供、又はそれを必要としている対象への自己免疫疾患の治療の提供において使用するための医薬組成物であって、当該抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含み、投与される当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇであり、皮下投与用に製剤化される、医薬組成物である。

【0574】

実施形態３４は、投与される当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約６００ｍｇである、実施形態３３に記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0575】

実施形態３５は、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、単回皮下注射で投与される、実施形態３３又は３４に記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0576】

実施形態３６は、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、複数回の皮下注射、例えば、２～５回の注射で投与される、実施形態３３～３５に記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0577】

実施形態３７は、コルチコステロイドが、当該抗ＣＤ３８抗体の投与前に当該対象に投与され、任意選択で、当該抗ＣＤ３８抗体の投与後に再投与される、実施形態３３～３６のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0578】

実施形態３８は、当該コルチコステロイドが、当該抗ＣＤ３８抗体の投与後に投与される、実施形態３３～３６のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0579】

実施形態３９は、当該コルチコステロイドが、プレドニゾンである、実施形態３７又は３８に記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0580】

実施形態４０は、当該コルチコステロイドが、経口投与される、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0581】

実施形態４１は、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、当該抗ＣＤ３８抗体の投与後少なくとも４週間でＮＫ細胞又は形質細胞の８０％未満が枯渇する、実施形態３３～４０のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0582】

実施形態４２は、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の４週間後にＮＫ細胞又は形質細胞の８０％未満が枯渇する、実施形態３３～４０のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0583】

実施形態４３は、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、４週間以内に当該対象のＮＫ細胞又は形質細胞の８０％超が枯渇する、実施形態３３～４０のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0584】

実施形態４４は、当該抗ＣＤ３８抗体が、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される、実施形態３３～４３のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0585】

実施形態４５は、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、又は約６００ｍｇである、実施形態３３～４４のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0586】

実施形態４６は、溶液である、実施形態３３～４５のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0587】

実施形態４７は、当該溶液が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で当該抗ＣＤ３８抗体を含む、実施形態４６に記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0588】

実施形態４８は、当該抗ＣＤ３８抗体の濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、又は約１８０ｍｇ／ｍＬである、実施形態４７に記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0589】

実施形態４９は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＣＤ３８抗体、約１ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン、約５０ｍＭ～約５００ｍＭのソルビトール、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．０～６．５である、実施形態３３～４８のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0590】

実施形態５０は、約１２０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＣＤ３８抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約３００ｍＭのソルビトール、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含み、約ｐＨ５．６である、実施形態３３～４８のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0591】

実施形態５１は、約１２０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＣＤ３８抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約３００ｍＭのＤ－マンニトール、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含み、約ｐＨ５．６である、実施形態３３～４８のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0592】

実施形態５２は、当該それを必要としている対象が、狼瘡、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節炎、関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤ、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ペロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、手術による癒着、脳卒中、Ｉ型糖尿病、ライム病、髄膜脳炎、自己免疫性ぶどう膜炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、線維化性肺胞炎、グレーブス病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、メニエール病、天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、その他の自己免疫疾患、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋梗塞並びにアテローム性動脈硬化症などの虚血性疾患を含む心臓疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、変形性関節症、歯周炎及び低塩酸症、胎児－母体寛容の欠如に関連する不妊症、白斑、重症筋無力症、又は全身性硬化症からなる群から選択される疾患を有する又は有すると疑われる、実施形態３３～５１のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0593】

実施形態５３は、当該自己免疫疾患が、関節炎、ＲＡ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、ＳＬＥ、ループス腎炎、ＡＮＣＡ関連脈管炎、重症筋無力症、進行性多発性硬化症、ＩｇＧ４関連疾患、シェーグレン症候群、免疫性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、及びクローン病からなる群から選択される、実施形態３３～５１のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0594】

実施形態５４は、当該自己免疫疾患がＲＡである、実施形態５３に記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0595】

実施形態５５は、当該自己免疫疾患がＳＬＥである、実施形態５３に記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0596】

実施形態５６は、当該抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びにそれぞれ配列番号９、１０、及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施形態３３～５５のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0597】

実施形態５７は、当該抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域配列及び配列番号５の軽鎖可変領域配列を含む、実施形態３３～５６のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0598】

実施形態５８は、当該抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖配列及び配列番号１３の軽鎖配列を含む、実施形態３３～５７のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0599】

実施形態５９は、当該抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態３３～５８のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0600】

実施形態６０は、当該対象がヒトである、実施形態３３～５９のいずれか１つに記載のとおり使用するための医薬組成物である。

【0601】

実施形態６１は、それ必要としている対象に抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供するか又はそれを必要としている対象に自己免疫疾患の治療を提供するための医薬の製造における抗ＣＤ３８抗体の使用であって、投与される当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約２，４００ｍｇである使用である。

【0602】

実施形態６２は、投与される当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、投与１回当たり約１０ｍｇ～約６００ｍｇである、実施形態６１に記載の使用である。

【0603】

実施形態６３は、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、単回皮下注射で投与される、実施形態６１又は６２に記載の使用である。

【0604】

実施形態６４は、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、複数回の皮下注射、例えば、２～５回の注射で投与される、実施形態６１又は６２に記載の使用である。

【0605】

実施形態６５は、コルチコステロイドが、当該抗ＣＤ３８抗体の投与前に当該対象に投与され、任意選択で、当該抗ＣＤ３８抗体の投与後に再投与される、実施形態６１～６４のいずれか１つに記載の使用である。

【0606】

実施形態６６は、当該コルチコステロイドが、当該抗ＣＤ３８抗体の投与後に投与される、実施形態６１～６４のいずれか１つに記載の使用である。

【0607】

実施形態６７は、当該コルチコステロイドが、プレドニゾンである、実施形態６５又は６６に記載の使用である。

【0608】

実施形態６８は、当該コルチコステロイドが、経口投与される、実施形態６５～６７のいずれか１つに記載の使用である。

【0609】

実施形態６９は、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、当該抗ＣＤ３８抗体の投与後少なくとも４週間でＮＫ細胞又は形質細胞の８０％未満が枯渇する、実施形態６１～６８のいずれか１つに記載の使用である。

【0610】

実施形態７０は、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の４週間後にＮＫ細胞又は形質細胞の８０％未満が枯渇する、実施形態６１～６８のいずれか１つに記載の使用である。

【0611】

実施形態７１は、当該抗ＣＤ３８抗体の投与の結果、４週間以内に当該対象のＮＫ細胞又は形質細胞の８０％超が枯渇する、実施形態６１～６８のいずれか１つに記載の使用である。

【0612】

実施形態７２は、当該抗ＣＤ３８抗体が、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される、実施形態６１～７１のいずれか１つに記載の使用である。

【0613】

実施形態７３は、当該抗ＣＤ３８抗体の総投薬量が、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、又は約６００ｍｇである、実施形態６１～７２のいずれか１つに記載の使用である。

【0614】

実施形態７４は、当該抗ＣＤ３８抗体が溶液として製造される、実施形態６１～７３のいずれか１つに記載の使用である。

【0615】

実施形態７５は、当該溶液が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で当該抗ＣＤ３８抗体を含む、実施形態７４に記載の使用である。

【0616】

実施形態７６は、当該抗ＣＤ３８抗体の濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、又は約１８０ｍｇ／ｍＬである、実施形態７５に記載の使用である。

【0617】

実施形態７７は、当該医薬が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＣＤ３８抗体、約１ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、約５０ｍＭ～約５００ｍＭのソルビトール、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．０～６．５である、実施形態６１～７５のいずれか１つに記載の使用である。

【0618】

実施形態７８は、当該医薬が、約１２０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＣＤ３８抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約３００ｍＭのソルビトール、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含み、約ｐＨ５．６である、実施形態６１～７６のいずれか１つに記載の使用である。

【0619】

実施形態７９は、当該医薬が、約１２０ｍｇ／ｍＬの当該抗ＣＤ３８抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約３００ｍＭのＤ－マンニトール、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含み、約ｐＨ５．６である、実施形態６１～７６のいずれか１つに記載の使用である。

【0620】

実施形態８０は、当該自己免疫疾患が、関節炎、ＲＡ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、ＳＬＥ、炎症性腸疾患、及びクローン病からなる群から選択される、実施形態６１～７６のいずれか１つに記載の使用である。

【0621】

実施形態８１は、当該自己免疫疾患がＲＡである、実施形態８０に記載の使用である。

【0622】

実施形態８２は、当該自己免疫疾患がＳＬＥである、実施形態８０に記載の使用である。

【0623】

実施形態８３は、当該抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びにそれぞれ配列番号９、１０、及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施形態６１～８２のいずれか１つに記載の使用である。

【0624】

実施形態８４は、当該抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域配列及び配列番号５の軽鎖可変領域配列を含む、実施形態６１～８３のいずれか１つに記載の使用である。

【0625】

実施形態８５は、当該抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖配列及び配列番号１３の軽鎖配列を含む、実施形態６１～８４のいずれか１つに記載の使用である。

【0626】

実施形態８６は、当該抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態６１～８５のいずれか１つに記載の使用である。

【0627】

実施形態８７は、当該対象がヒトである、実施形態６１～８６のいずれか１つに記載の使用である。

【0628】

実施形態８８は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、約１ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン、約５０ｍＭ～約５００ｍＭのソルビトール、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．０～６．５である、医薬組成物である。

【0629】

実施形態８９は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約３００ｍＭのソルビトール、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含み、約ｐＨ５．６である、医薬組成物である。

【0630】

実施形態９０は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体、約１０ｍＭのヒスチジン、約３００ｍＭのＤ－マンニトール、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニン、及び約０．０４％のポリソルベート２０を含み、約ｐＨ５．６である、医薬組成物である。

【0631】

実施形態９１は、当該抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、並びにそれぞれ配列番号９、１０、及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、実施形態８８～９０のいずれか１つに記載の医薬組成物である。

【0632】

実施形態９２は、当該抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域配列及び配列番号５の軽鎖可変領域配列を含む、実施形態８８～９０のいずれか１つに記載の医薬組成物である。

【0633】

実施形態９３は、当該抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖配列及び配列番号１３の軽鎖配列を含む、実施形態８８～９２のいずれか１つに記載の医薬組成物である。

【0634】

実施形態９４は、当該抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態８８～９３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。

【0635】

実施形態９５は、それを必要としている対象への抗ＣＤ３８抗体の皮下投与を提供する方法であって、当該抗ＣＤ３８抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を当該対象に皮下投与することを含み、当該抗ＣＤ３８抗体が、組換えヒトヒアルロニダーゼなしで皮下投与される方法である。

【0636】

以下の本発明の実施例は、本発明の本質を更に説明するためのものである。以下の実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定められることを理解すべきである。

【実施例】

【0637】

実施例１：皮下投与されたダラツムマブの安全性及び忍容性を評価するための臨床試験
ダラツムマブは、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）を含む広範囲の機構によって、測定可能なレベルのＣＤ３８を発現する細胞を枯渇させることが報告されている標的免疫療法薬である。

【0638】

健常な正常ボランティアにおけるＪＮＪ－５４７６７４１４（ダラツムマブ）の薬力学（ＰＤ）効果を評価するために、１８～５５歳の健常な男性及び女性の参加者における、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回投与漸増試験を行った。試験には、５４人の参加者が登録された。ダラツムマブ又はプラセボのいずれかの単回治療を受けるように参加者を無作為化した。各投薬量群（１０ｍｇ～４００ｍｇの範囲）に９人の参加者が含まれ、６人の参加者にダラツムマブを投与し、３人の参加者にプラセボを投与した。

【0639】

ＣＤ３８発現末梢白血球（例えば、形質芽細胞／形質細胞（ＰＢ＿ＰＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、リンパ球など）のＣＤ３８発現レベルの変化及び枯渇の持続時間を経時的に測定した。１日目、２日目、４日目、８日目、１５日目、２２日目、２９日目と、その後投与後２２５日目まで２週間毎にダラツムマブを単回皮下投与した後の全血サンプルに対して、フローサイトメトリーによる免疫細胞のプロファイリングを行った。

【0640】

Ｈ１受容体抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェンの前投薬で試験治療を開始したが、コルチコステロイドの前投薬は行わなかった。具体的には、経口解熱剤（６５０ｍｇ～１０００ｍｇのアセトアミノフェン）及び経口又は静脈内抗ヒスタミン剤（２５ｍｇ～５０ｍｇのジフェンヒドラミン又は等価物）を各参加者に投与した。皮下投与による前投薬の約１時間後に、ダラツムマブ（又はプラセボ）を投与した。具体的には、本発明の実施形態による組成物中に製剤化された、総投薬量０ｍｇ（プラセボ）、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇのダラツムマブを試験参加者に皮下投与した。最大４回の皮下注射で、臍周囲領域あるいは大腿部に総投薬量を投与した。組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）なしでダラツムマブを投与した。

【0641】

ＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞、ＮＫ細胞、総リンパ球、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、及び単球の枯渇をモニタリングした。ＪＮＪ－５４７６７４１４（ダラツムマブ）がＮＫ細胞（ＣＤ５６陽性によって特定される）及び／又はＰＢ＿ＰＣ細胞の数及び割合を枯渇又は低減した程度によって、停止基準に関する情報が提供された。簡潔に述べると、ＮＫ細胞及び／又はＰＢ＿ＰＣ細胞の枯渇中央値は、４週間超にわたってベースラインの８０％を超えなかった。

【0642】

理学的検査、局所注射部位反応、注射関連反応／アレルギー反応、心電図、臨床検査、バイタルサイン、及び有害事象によって、ダラツムマブの安全性及び忍容性をモニタリングした。試験の１４１日目を通して、又は必要に応じて延長された経過観察期間にわたって、任意のＮＫ細胞及び／若しくは形質細胞の枯渇の評価並びに／又は任意の他の有害事象の観察に基づいて、安全性をモニタリングした。

【0643】

以下の実施例に記載のとおり、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）評価、免疫原性試験、並びにＰＢ＿ＰＣ及びＮＫ細胞の枯渇の評価のために、参加者から新鮮全血サンプルを採取した。１日目、２日目、４日目、８日目、１５日目、２２日目、２９日目と、その後２２５日目まで２週間毎に、フローサイトメトリー分析を実施した。

【0644】

実施例２：皮下ダラツムマブ投与の薬力学的効果
ＣＤ３８発現レベル及びＣＤ３８発現細胞数（例えば、ＮＫ細胞、ＰＢ＿ＰＣ細胞、総リンパ球、Ｂ細胞、及びＴ細胞の合計パーセント）に対するダラツムマブの効果を、実施例１に記載のとおりダラツムマブを投与した参加者から採取した血液サンプルにおいて評価した。ベースラインＣＤ３８発現プロファイルを確立した。ＣＤ３８^＋ＮＫ細胞及び形質細胞の枯渇をフローサイトメトリーによってモニタリングした。

【0645】

【表1】

【0646】

ＮＫ ＣＤ５６^＋細胞（ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ５６^＋ＣＤ３８^＋細胞）に対するＰＤ効果
ＣＤ３８は、ＣＤ５６^＋ＮＫ細胞の約９５％で発現した（表１）。その後の分析では、表現型ＣＤ４５＋ＣＤ３－ＣＤ５６＋ＣＤ３８＋を有するＮＫ細胞を評価した。図１Ａ～１Ｂは、≧１０ｍｇのダラツムマブの投与後１日以内に非常に急速に、ＣＤ３８^＋ＣＤ５６^＋ＮＫ細胞の細胞数が減少し始めることを示し、これは、プラセボと比較して、治療後２日目のベースラインからの＞９０％の変化と同等である（図２Ａ～２Ｂ）。ＣＤ３８^＋ＣＤ５６^＋ＮＫ細胞の割合に対するダラツムマブの効果の測定において、７日目にベースラインからの最大の変化が観察され、いくつかの用量のダラツムマブは、ＣＤ３８^＋ＣＤ５６^＋ＮＫ細胞の割合を約２０％以下減少させた。ＣＤ３８^＋ＣＤ５６^＋ＮＫ細胞の数の変化が、同じＣＤ３８発現ＣＤ５６^＋ＮＫ細胞の割合の変化に正確に反映しているわけではなかったという所見は、この細胞集団におけるＣＤ３８発現が非常に高いレベルであることに起因している可能性が高い。ＣＤ３８^＋ＣＤ５６^＋ＮＫ細胞のベースラインレベルへの回復は、投与群全体にわたって比較的迅速に（７～１４日間以内）開始されたが、４００ｍｇ用量群におけるＣＤ３８^＋ＣＤ５６^＋ＮＫ細胞の回復は他の用量と比較して中程度に遅く開始された（図１Ａ～１Ｂ及び２Ａ～２Ｂ）。しかしながら、概して、ＣＤ３８^＋ＣＤ５６^＋ＮＫ細胞レベルは、概ね、投与後２１日間以内にベースラインに戻った。

【0647】

ＰＢ＿ＰＣ細胞（ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^＋ＣＤ２０^－ＣＤ２７^＋ＩｇＤ^－ＣＤ３８^＋細胞）に対するＰＤ効果
末梢血中のＮＫ細胞の割合は２～５％であったが、ＰＢ＿ＰＣ細胞の割合は、末梢血白血球の０．１～０．５％とはるかに低かった。ＰＢ－ＰＣ細胞は、この試験においてＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^＋ＣＤ２０^－ＣＤ２７^＋ＩｇＤ^－ＣＤ３８^＋として特定された。ベースラインにおいて、ＣＤ３８は、この試験に参加している対象全体にわたってＰＢ＿ＰＣ集団において７０～８８％の中央割合で発現した（表１）。ＮＫ細胞と同様に、ＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞の細胞数及び割合は２日以内に減少し始めたが、≧２５ｍｇのダラツムマブ用量では治療後８日目に最大枯渇が観察された（図３Ａ～３Ｂ）。ＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞数における最大枯渇は、２００ｍｇ用量群において８日目に観察され、実際の細胞数は８０％減少し、ＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞の割合は中央値で８５％低下した（図４Ａ～４Ｂ）。８日目に、ＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞の数及び割合のベースラインからの変化は８０％であった。試験した全てのダラツムマブ用量群に関して、細胞の数及び割合の回復は、比較的迅速に１４～２１日以内に生じた。

【0648】

また、総リンパ球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球を含む、他の白血球細胞集団についても、この試験においてモニタリングした。

【0649】

総リンパ球（ＣＤ４５^＋ＣＤ３８^＋細胞）に対するＰＤ効果
ＣＤ３８は、総ＣＤ４５^＋リンパ球の５０～７０％に存在していた（表１）。１～２日以内に、ダラツムマブ（用量≧２５ｍｇ）の投与後にＣＤ３８^＋ＣＤ４５^＋リンパ球の総数及び割合は減少し始めた（図５Ａ～５Ｂ）。ＣＤ３８^＋ＣＤ４５^＋リンパ球の最大枯渇は、８日目に生じた（図５Ａ～５Ｂ及び６Ａ～６Ｂ）。≧５０ｍｇの用量では、細胞数はベースラインから約７０％減少し、ＣＤ３８^＋ＣＤ４５^＋リンパ球の割合は、ベースラインから約８０％減少した（図６Ｂ）。≦２００ｍｇダラツムマブ用量群に関して、ＣＤ３８^＋ＣＤ４５^＋リンパ球細胞の数及び割合の回復は、比較的迅速に１４～２１日以内に生じた。しかしながら、４００ｍｇのダラツムマブを投与した後のリンパ球の回復はより遅く、ＣＤ３８^＋リンパ球細胞の数及び割合は、４３日目まで再びベースラインレベルに近づくことはなかった（図５Ｂ及び６Ｂ）。

【0650】

Ｔリンパ球（ＣＤ４５^＋ＣＤ３^＋ＣＤ３８^＋細胞）に対するＰＤ効果
ベースラインにおいて、ＣＤ５６^－ＣＤ１４^－ＣＤ１９^－ＣＤ４５^＋ＣＤ３^＋によって特定される総Ｔリンパ球におけるＣＤ３８^＋発現の割合は、４０～６０％の範囲であった（表１）。ダラツムマブを投与した後１～２日以内に、ＣＤ３８^＋Ｔ細胞の細胞の数及び割合は観察可能に減少した（図７Ａ～７Ｂ）。８日目にダラツムマブ投与により総Ｔリンパ球の数及び割合が最も大きく減少し、４００ｍｇ用量がベースラインからの最も大きな減少を示した（ＣＤ３８^＋Ｔ細胞が９０％減少；図７Ｂ及び図８Ｂ）。４００ｍｇのダラツムマブ用量群を除いて、投与後１４日に総Ｔ細胞が回復し始め、ベースラインのＴ細胞の数及び割合に戻るのはより遅かった（図７Ａ～７Ｂ及び８Ａ～８Ｂ）。４００ｍｇ用量の投与後２２日目にＣＤ３８^＋Ｔ細胞が回復し始めたが、ベースラインレベルの細胞の数及び割合に戻ったのは４３日目より後であった（図７Ｂ及び８Ｂ）。

【0651】

Ｂリンパ球（ＣＤ４５^＋ＣＤ１９^＋ＣＤ３８^＋細胞）に対するＰＤ効果
ＣＤ１９^＋Ｂ細胞集団では、この試験に登録された対象において測定されたＣＤ３８のベースライン発現レベルは、８２～９５％の範囲であった（表１）。ダラツムマブは、２～４日以内に≧５０ｍｇの用量で、ＣＤ３８^＋ＣＤ１９^＋細胞の細胞の数及び割合を減少させた（図９Ａ～９Ｂ）；しかしながら、ＣＤ３８^＋ＣＤ１９^＋Ｂ細胞は８日目に最も大きく枯渇し、ここで、２００ｍｇ用量の投与の結果、ベースライン細胞数及び割合から９０％減少した（図９Ｂ及び１０Ｂ）。興味深いことに、このＢ細胞集団では、４００ｍｇ用量のダラツムマブは、２００ｍｇ用量よりも大きく細胞の数又は割合を減少させることはなかった（～７０％）（図９Ｂ及び１０Ｂ）。他の細胞集団とは異なり、ＣＤ３８^＋ＣＤ１９^＋Ｂ細胞の回復は、全てのダラツムマブ用量にわたって２１日以内にこれら対象でベースラインレベルが達成されたように、比較的短い時間枠内で生じた。

【0652】

単球（ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^＋ＣＤ５６^－ＣＤ１４^＋ＣＤ１６^－ＣＤ３８^＋細胞）に対するＰＤ効果
単球に対する漸増用量のダラツムマブの効果についてもモニタリングした（図１１Ａ～１１Ｂ及び１２Ａ～１２Ｂ）。この試験で登録された対象におけるＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^－ＣＤ５６^－ＣＤ１４^＋ＣＤ１６^－単球におけるＣＤ３８発現は、ベースライン時に５０～８０％の範囲であった（表１）。血液単球は少数（２～８％）存在していたが、ダラツムマブは、２～７日以内に、ＣＤ３８^＋単球の細胞の数及び割合を減少させた（図１１Ａ～１１Ｂ）。ＣＤ３８^＋ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－ＣＤ１９^－ＣＤ５６^－ＣＤ１４^＋ＣＤ１６^－単球の数及び割合は、ダラツムマブの投与後７日目までに最大レベルに減少し、単球は通常、２１日以内にベースラインレベルまで戻った。単球集団では、低用量及び高用量のダラツムマブによって誘導される低減の大きさが重複しており、ばらつきが大きすぎてこれら細胞に対するダラツムマブの効果についての決定的な結論を引き出すことはできなかった。

【0653】

実施例３：皮下投与されたダラツムマブの安全性及び忍容性に対するコルチコステロイドの前投薬の効果を評価するための臨床試験
皮下投与されたダラツムマブの安全性及び忍容性に対するコルチコステロイドの前投薬の効果を評価した。ダラツムマブの皮下投与の１～２時間前にプレドニゾン（４０ｍｇ、経口投与）を試験参加者に投与した。実施例１に記載のとおりダラツムマブを皮下投与した。コルチコステロイドの投薬量は、全身注射関連反応を予防するために必要に応じて調節した。

【0654】

注射関連反応を管理するために、ダラツムマブ≧５０ｍｇの用量を投与した対象にコルチコステロイドを投与した。より具体的には、薬物送達前に、５０～２００ｍｇ用量群の対象に４０ｍｇのコルチコステロイドを投与し、一方、４００ｍｇ用量群の対象には、薬物送達前に４０ｍｇのコルチコステロイド及び直後に２０ｍｇのコルチコステロイドを投与した。コルチコステロイド自体が異なる集団にわたってＣＤ３８^＋細胞の割合に影響し得るかどうかを判定するために、コルチコステロイドを投与しなかったＮ＝９のプラセボ対象からのデータを、ダラツムマブを投与した対象と等価なコルチコステロイド投与を受けたＮ＝１２のプラセボ対象からのデータと比較するために、組み合わせた。図１Ａ～１Ｂ、２Ａ～２Ｂ、３Ａ～３Ｂ、４Ａ～４Ｂ、５Ａ～５Ｂ、６Ａ～６Ｂ、７Ａ～７Ｂ、８Ａ～８Ｂ、９Ａ～９Ｂ、１０Ａ～１０Ｂ、１１Ａ～１１Ｂ、及び１２Ａ～１２Ｂに示すとおり、ＣＤ３８^＋ＮＫ細胞、ＰＢ＿ＰＣ細胞、総リンパ球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球の割合は、コルチコステロイドを投与しなかった対象に対して、コルチコステロイドを投与した対象で同等であり、これは、対象へのコルチコステロイドの添加が、ダラツムマブのＰＤ効果についてこの試験でモニタリングした末梢血細胞の割合を著しくは変化させなかったことを示唆している。

【0655】

実施例１～３の結果は、末梢血中の複数の細胞型にわたるＣＤ３８発現のフローサイトメトリー分析によって、ダラツムマブのＰＤ効果を測定できることを実証した。漸増用量のダラツムマブは、投与後７日以内に、ＣＤ３８^＋ＰＢ＿ＰＣ細胞、ＮＫ細胞、総リンパ球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球の数及び割合を減少させることが示された。細胞集団全体にわたって、ダラツムマブは、比較的迅速（１～２日以内）にＣＤ３８^＋細胞の数及び割合を減少させ始め、通常、ダラツムマブ≧２５ｍｇの単回投与の７日後までに最も大きな枯渇が観察された。ＣＤ３８^＋細胞集団では、ベースラインレベルへの回復は、通常、＜２００ｍｇの用量のダラツムマブを投与した後１４～２１日以内に始まった。低用量群と比較して、ＣＤ３８^＋細胞の数及び割合のベースラインレベルへの回復は、概ね、４００ｍｇのダラツムマブで治療した対象においてより遅かった。全体的に、この試験の結果は、健常な正常ボランティアにおいて、ダラツムマブが、末梢血中のＣＤ３８^＋細胞集団を広く枯渇させるが、細胞サブタイプ間で程度が異なることを実証するものである。

【0656】

実施例４：免疫原性評価
実施例１及び３に記載の試験に従ってダラツムマブが投与された参加者から採取された血清サンプル中の抗ダラツムマブ抗体を評価する。特に、抗ダラツムマブ抗体検査で陽性であった、ダラツムマブが投与された対象に由来するヒト血清サンプル中のダラツムマブに対する中和抗体（ＮＡｂ）を測定する。

【0657】

当業者は、広い発明概念から逸脱することなく前述の実施形態に変更を行うことができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に制限されず、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の趣旨及び範囲内の修正をも包含することを意図するものと理解される。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12A】

【図12B】

【配列表】

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【国際調査報告】