(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-07
(54)【発明の名称】ピロロベンゾジアゼピン複合体
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5517 20060101AFI20220131BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220131BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20220131BHJP
C07K 5/06 20060101ALN20220131BHJP
C07K 5/08 20060101ALN20220131BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5517
A61P35/00
A61P43/00 105
A61K47/68
C07K5/06
C07K5/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2021521346
(86)(22)【出願日】2019-10-18
(85)【翻訳文提出日】2021-04-19
(86)【国際出願番号】 EP2019078402
(87)【国際公開番号】W WO2020079239
(87)【国際公開日】2020-04-23
(31)【優先権主張番号】1817088.6
(32)【優先日】2018-10-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(31)【優先権主張番号】1908126.4
(32)【優先日】2019-06-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】508098350
【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｍｉｌｓｔｅｉｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｇｒａｎｔａ Ｐａｒｋ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２１ ６ＧＨ，Ｅｎｇｌａｎｄ
(74)【代理人】
【識別番号】110000523
【氏名又は名称】アクシス国際特許業務法人
(72)【発明者】
【氏名】フィリップ・ウィルソン・ハワード
(72)【発明者】
【氏名】イアン・ハッチンソン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC26
4C076CC27
4C076EE41
4C076EE59
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB11
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA13
4C086NA14
4C086ZB21
4C086ZB26
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA11
4H045BA12
4H045EA20
4H045FA10
(57)【要約】
式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＲLは細胞結合剤に連結するためのリンカーである上記化合物。
（Ｉ）
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ：
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及びハロから独立して選択され、但し、Ｒ及びＲ’は、任意選択的に置換されているＣ1-12アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、及びＣ5-20アリール基から独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｒ”は、１つ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲN2（但し、ＲN2はＨもしくはＣ1-4アルキルである）、及び／または芳香環、例えばベンゼンもしくはピリジンが連鎖中に割り込んでいてもよいＣ3-12アルキレン基であり、
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’はそれぞれ、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ9と同一の基の群から選択され、
Ｒ11bは、ＯＨ、ＯＲA（但しＲAはＣ1-4アルキルである）から選択され、
ＲLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは、
（ｉｉｉａ）：
Ｑは
Ｘは、
ＧLは、リガンド単位に連結するためのリンカーである）、及び
（ｉｉｉｂ）：
ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基もしくはシクロブチレン基を形成し、
ｅは０または１である）
から選択され、
（ａ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21はＨであるか、
（ｂ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21は＝Ｏであるか、または
（ｃ）Ｒ21はＯＨもしくはＯＲAであり、但し、ＲAはＣ1-4アルキルであり、Ｒ20は、
（ｉ）
（ｉｉ）
（ｉｉｉ）
（ｚ－ｉ）
（ｚ－ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、
（ｚ－ｉｉｉ）ＮＯ2、
（ｚ－ｉｖ）ＯＭｅ、
（ｚ－ｖ）グルクロニド
（ｚ－ｖｉ）ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲZC（式中、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨ－及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ2－ＮＨ－は天然アミノ酸残基を表し、ＲZCは、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）-2Ｍｅから選択される）
から選択される）
から選択されるか
のいずれかである、
前記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物。
【請求項2】
Ｙ及びＹ’の両方がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ”がＣ3-7アルキレンである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ”が式：
【請求項5】
Ｒ9がＨであり、Ｒ6がＨであり、Ｒ7がＣ1-4アルキルオキシ基である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ6’がＲ6と同一の基であり、Ｒ7’がＲ7と同一の基であり、Ｒ9’がＲ9と同一の基であり、Ｙ’がＹと同一の基である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ21がＯＨまたはＯＲAであり、Ｒ20が
であり、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－が、－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－、－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、及び－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項8】
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－が－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－及び－Ｖａｌ－Ａｌａ－から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
ＲZCが（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2Ｍｅである、請求項７または８のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃ：
の化合物であって、式中、
Ｒ1aはメチル及びベンジルから選択され、
ＲL及びＲ11bは請求項１において定義されたとおりである
前記化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
ＲLが式ＩＩＩａのものであり、Ｑが、CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－NH、及び
CO－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－NH
から選択されるジペプチド残基である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項12】
ＲLが式ＩＩＩａのものであり、ａが０であり、ｃが１であり、ｄが２であり、ｂが０～８である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項13】
ｂが０、４、または８である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項14】
ＲLが式ＩＩＩａのものであり、ＧLが、
から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項15】
ＧLがＧL1-1である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項16】
式Ｉｄ：
（ａ）－ＣＨ2－、
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－、及び
（ｃ）
【請求項17】
式ＩＩ：Ｌ－（ＤL）p （ＩＩ）
の複合体であって、式中、
Ｌはリガンド単位であり、ＤLは式Ｉ’：
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11b、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ20、及びＲ21は請求項１～９のいずれか１項に定義されるとおりであり、
ＲLLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは
（ｉｉｉａ’）：
（ｉｉｉｂ’）：
から選択され、
ｐは１～２０の整数である
前記複合体。
【請求項18】
ＧLLが、（式中、ＡｒはＣ5-6アリーレン基を表す）
から選択される、請求項１７に記載の複合体。
【請求項19】
ＤLが式（Ｉｄ’）：
（ａ）－ＣＨ2－、
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－、及び
（ｃ）
【請求項20】
式ＩＶ：
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、及びＲ9’は請求項１～９のいずれか１項に定義されるとおりであり、
（ａ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31はＨであるか、
（ｂ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31は＝Ｏであるか、または
（ｃ）Ｒ30及びＲ31が、それらが結合しているＮ原子とＣ原子との間に二重結合を形成するか
のいずれかである
前記化合物。
【請求項21】
請求項１７～１９のいずれか１項に記載の複合体の混合物を含む組成物であって、前記複合体化合物の混合物における平均のｐが約１～約８である、前記組成物。
【請求項22】
治療に使用するための、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項23】
請求項１７～１９のいずれか１項に記載の複合体、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項24】
対象の増殖性疾患の治療への使用のための、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の複合体または請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
治療を受ける疾患ががんである、請求項２４に記載の使用のための複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、複合体であって、ピロロベンゾジアゼピン及び関連する二量体（ＰＢＤ）、ならびにかかる複合体を形成するために用いられる前駆体薬物リンカーを含む上記複合体に関する。
【背景技術】
【0002】
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の中には、ＤＮＡの特定配列を認識して結合する能力を有するものがあり、好適な配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは１９６５に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３－５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７， ５７９１－５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在するＰＢＤがいくつか報告されており、多様な類似体を合成する１０を超える合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３－４６５（１９９４））。このファミリーに属するものとしては、アベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５－１４８（１９８７））、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００－２０６（１９８４））、ＤＣ－８１（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ ５８－１８０４８７；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６， ７６７－７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８，７５１－７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５－６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３－９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６－１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ，ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ２４９２－２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１－９７（１９８７））、シバノマイシン（ＤＣ－１０２）（Ｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２－７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１－１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２－２９９３（１９８８））、ならびにトママイシン（Ａｒｉｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７－４４４（１９７２））が挙げられる。ＰＢＤは、以下の一般式のものである。
ＰＢＤは、それらの芳香環Ａ及びピロロ環Ｃの両方で、置換基の個数、種類、及び位置が異なるとともに、環Ｃの飽和度も異なる。環Ｂでは、Ｎ１０－Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ－ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノ－ルアミンメチルエーテル（ＮＨ－ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかになっており、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。既知の天然産物は全て、キラルなＣ１１ａ位に（Ｓ）型配置を有し、このため、ＰＢＤを環Ｃから環Ａに向かって見たときに、これらは右巻きになっている。このことが、ＰＢＤに、Ｂ型ＤＮＡの副溝との螺旋性一致（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）（イソらせん性）に適切な三次元形状を与え、その結果、結合部位でのぴったりとした一致をもたらす（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３－１１（１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ－ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０－２３７（１９８６））。副溝で付加体を形成するＰＢＤの能力により、ＰＢＤはＤＮＡプロセシングに干渉することができ、したがって、ＰＢＤを抗腫瘍剤として使用することが可能となる。
【0003】
これらの分子の生物学的活性は、該分子のＣ８／Ｃ’－ヒドロキシル官能基により柔軟なアルキレンリンカーを介して、２つのＰＢＤ単位を互いに結合することによって高めることができることが既報に開示されている（Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９－４９４１（１９９２）；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１－８１４７（１９９６））。上記ＰＢＤ二量体は、パリンドローム５’－Ｐｕ－ＧＡＴＣ－Ｐｙ－３’鎖間架橋などの配列選択的ＤＮＡ損傷を形成すると考えられており（Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，８２３２－８２３９（２００３）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５－４１４７）、ＰＢＤ二量体の生物学的活性は主としてこれらのＤＮＡ損傷に起因すると考えられている。
【0004】
最初の二量体（Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９－４９４１（１９９２））は一般式：
（式中、ｎは３～６である）のものであった。ｎが３及び５である上記化合物はインビトロで有望な細胞毒性を示した。しかしながら、ｎ＝３のこの化合物（ＤＳＢ－１２０）の抗がん活性を検討した際に、該化合物はそれほど有望ではないことが明らかになった（Ｗａｌｔｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （１９９６） ３８： ４３１．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００２８０００５０５０７）。この化合物が有望ではないことは、「インビボで、たんぱく質と強く結合すること及び／またはこの薬物が広範に代謝を受けることの結果として、腫瘍に対する選択性及び薬物の取り込みが低いことの帰結」と考えられた。
【0005】
これらの化合物に改良を加えるために、「宿主の副溝の輪郭に沿うことになるＣ２／Ｃ２’置換基を含む」化合物を検討した（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，７９７－７９８．ｄｏｉ：１０．１０３９／Ａ８０９７９１Ｇ）。この化合物ＳＧ２０００（ＳＪＧ－１３６）:
は、「ピコモル領域で非常に強い、ＤＳＢ－１２０よりも約９０００倍強力な細胞毒性」をもつことが判明した。
【0006】
この化合物（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４， ７３７－７４８（２００１）；Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００－６７０６（２００４）；及びＨａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３－６６９９（２００４）においても考察されている）は、単剤としての治験、例えば、急性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病の治療での使用を検討しているＮＣＴ０２０３４２２７（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０３４２２７を参照のこと）に参加している。
【0007】
ＷＯ２００５／０８５２５１には、ＳＧ２２０２（ＺＣ－２０７）：
などの、エンド型不飽和と共にＣ２アリール置換基を有する二量体ＰＢＤ化合物が、またＷＯ２００６／１１１７５９には、かかるＰＢＤ化合物の重亜硫酸塩付加物、例えばＳＧ２２８５（ＺＣ－４２３）：
が開示される。
【0008】
これらの化合物は、非常に有用な細胞毒性剤であることが明らかになっている（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０９．０１２）。
【0009】
ＡＤＣを含むＰＢＤの総説（Ｍａｎｔａｊ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２０１６），５５，２－２９；ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２０１５１０６１０）において、ＰＢＤ二量体のＳＡＲが考察されている。上記ＳＡＲの概要が図３－Ｂに示され、「Ｃ２－エキソ不飽和及びＣ１－Ｃ２／Ｃ２－Ｃ３不飽和が活性を高める」。より詳細な考察が２．４節でなされており、そこでは、「ＤＳＢ－１２０は、グルタチオンなどの細胞のチオール含有分子との高い反応性に一部起因して、インビボでの活性が低い。ただし、ＳＪＧ－１３６のようにＣ２／Ｃ２’－エキソ不飽和を導入することにより、ＤＮＡ結合親和性及び細胞毒性が全体的に増加し、且つ細胞の求核剤に対する反応性が低下し、より多くの当該薬剤がその標的ＤＮＡに到達する可能性がある。」と述べられている。
【0010】
ＷＯ２００７／０８５９３０は、抗体などの細胞結合剤に連結するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物の製造を記載している。当該リンカーは、二量体の単量体ＰＢＤ単位を連結する架橋中に存在する。
【0011】
抗体などの細胞結合剤に連結するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物はＷＯ２０１１／１３０５９８に記載されている。これらの化合物におけるリンカーは、利用可能なＮ１０位のうちの１つに結合されており、概して該リンカー基に対する酵素の作用によって開裂する。上記二量体ＰＢＤ化合物はそのＣ環中にエンド型及びエキソ型不飽和のいずれかを有する。
【0012】
ＷＯ２０１４／０５７０７４及びＷＯ２０１５／０５２３２２は、一方の単量体上のＮ１０位を介して結合した特定のＰＢＤ二量体複合体を記載し、すべてのこれらの化合物はそのＣ環中にエンド型不飽和を有する。
【0013】
ＷＯ２０１４／０９６３６５は、Ｃ環中に不飽和をもたないことと、Ｂ環がジラクタムであることが重なり、したがってＤＮＡに共有結合する能力をもたない化合物：
を開示する。
【発明の概要】
【0014】
本発明は、いずれのＣ環もエンド型またはエキソ型不飽和を有さず、両方のＣ２位にヒドロキシ基をもつＰＢＤ二量体薬物リンカー及び複合体を提供する。
【0015】
本発明の第１の態様は、式Ｉ：
を有する化合物であって、式中、
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及びハロから独立して選択され、但し、Ｒ及びＲ’は、任意選択的に置換されているＣ1-12アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、及びＣ5-20アリール基から独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｒ”は、１つ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲN2（但し、ＲN2はＨもしくはＣ1-4アルキルである）、及び／または芳香環、例えばベンゼンもしくはピリジンが連鎖中に割り込んでいてもよいＣ3-12アルキレン基であり、
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’はそれぞれ、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ9と同一の基の群から選択され、
Ｒ11bは、ＯＨ、ＯＲA（但しＲAはＣ1-4アルキルである）から選択され、
ＲLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは、
（ｉｉｉａ）：
（式中、
Ｑは
（式中、ＱXは、Ｑがアミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基となるようなものである）であり、
Ｘは、
（式中、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０～５である）であり、
ＧLは、リガンド単位に連結するためのリンカーである）、及び
（ｉｉｉｂ）：
（式中、
ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基もしくはシクロブチレン基を形成し、
ｅは０または１である）
から選択され、
（ａ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21はＨであるか、
（ｂ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21は＝Ｏであるか、または
（ｃ）Ｒ21はＯＨもしくはＯＲAであり、但し、ＲAはＣ1-4アルキルであり、Ｒ20は、
（ｉ）
、
（ｉｉ）
、
（ｉｉｉ）
（式中、ＲZは、
（ｚ－ｉ）
、
（ｚ－ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、
（ｚ－ｉｉｉ）ＮＯ2、
（ｚ－ｉｖ）ＯＭｅ、
（ｚ－ｖ）グルクロニド
（ｚ－ｖｉ）ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲZC（式中、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨ－及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ2－ＮＨ－は天然アミノ酸残基を表し、ＲZCは、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2Ｍｅから選択される）
から選択される）
から選択されるか
のいずれかである、
上記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物を含む。
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及びハロから独立して選択され、但し、Ｒ及びＲ’は、任意選択的に置換されているＣ1-12アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、及びＣ5-20アリール基から独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｒ”は、１つ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲN2（但し、ＲN2はＨもしくはＣ1-4アルキルである）、及び／または芳香環、例えばベンゼンもしくはピリジンが連鎖中に割り込んでいてもよいＣ3-12アルキレン基であり、
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’はそれぞれ、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ9と同一の基の群から選択され、
Ｒ11bは、ＯＨ、ＯＲA（但しＲAはＣ1-4アルキルである）から選択され、
ＲLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは、
（ｉｉｉａ）：
Ｑは
Ｘは、
ＧLは、リガンド単位に連結するためのリンカーである）、及び
（ｉｉｉｂ）：
ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基もしくはシクロブチレン基を形成し、
ｅは０または１である）
から選択され、
（ａ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21はＨであるか、
（ｂ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21は＝Ｏであるか、または
（ｃ）Ｒ21はＯＨもしくはＯＲAであり、但し、ＲAはＣ1-4アルキルであり、Ｒ20は、
（ｉ）
（ｉｉ）
（ｉｉｉ）
（ｚ－ｉ）
（ｚ－ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、
（ｚ－ｉｉｉ）ＮＯ2、
（ｚ－ｉｖ）ＯＭｅ、
（ｚ－ｖ）グルクロニド
（ｚ－ｖｉ）ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲZC（式中、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨ－及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ2－ＮＨ－は天然アミノ酸残基を表し、ＲZCは、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2Ｍｅから選択される）
から選択される）
から選択されるか
のいずれかである、
上記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物を含む。
【0016】
これに代わる実施形態において、Ｒ7及びＲ7’が、共に（ｉ）－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｏ－（式中、ｎは７～１６である）、または（ｉｉ）－Ｏ－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）m－（式中、ｍは２～５である）である基を形成してもよい。
【0017】
かかる薬物リンカーは、抗体などのリガンド単位に対して容易に複合体化することが明らかになっている。Ｒ20基が存在することが、Ｃ２－ＯＨ基とＮ１０－Ｃ１１イミン基との間の交差反応を回避するのに重要であると考えられている。同様に、Ｎ１０－Ｃ１１を第二級アミン基またはラクタム基で置換することによってもこの問題が回避される。
【0018】
本発明の第２の態様は、式ＩＩ：
Ｌ－（ＤL）p （ＩＩ）
の複合体であって、式中、
Ｌはリガンド単位（すなわち、標的化薬剤）であり、ＤLは式Ｉ’：
の薬物リンカー単位であり、式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11b、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ20、及びＲ21は本発明の第１の態様に定義されるとおりであり、
ＲLLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは
（ｉｉｉａ’）：
（式中、Ｑ及びＸは本発明の第１の態様に定義されるとおりであり、ＧLLはリガンド単位に連結するリンカーである）、及び
（ｉｉｉｂ’）：
（式中、ＲL1及びＲL2は本発明の第１の態様に定義されるとおりである）
から選択され、
ｐは１～２０の整数である、
上記複合体を提供する。
Ｌ－（ＤL）p （ＩＩ）
の複合体であって、式中、
Ｌはリガンド単位（すなわち、標的化薬剤）であり、ＤLは式Ｉ’：
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11b、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ20、及びＲ21は本発明の第１の態様に定義されるとおりであり、
ＲLLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは
（ｉｉｉａ’）：
（ｉｉｉｂ’）：
から選択され、
ｐは１～２０の整数である、
上記複合体を提供する。
【0019】
上記リガンド単位は、後により詳細に説明するが、標的部分に結合する標的化薬剤である。上記リガンド単位は、例えば、特異的に細胞成分に結合することができる（細胞結合剤）、または他の目的とする標的分子に結合することができる。上記リガンド単位は、例えば、抗体などのタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチド、抗体の抗原結合性断片、またはＦｃ融合タンパク質などの他の結合性薬剤であってよい。
【0020】
これらの複合体は、高い治療指数につながる高い忍容性を有することが判明しており、それにより、これらの複合体が臨床開発の有望な候補になっている。
【0021】
本発明の第３の態様は、増殖性疾患を治療するための薬剤の製造における、本発明の第２の態様の複合体の使用を提供する。第３の態様はまた、増殖性疾患の治療に使用するための、本発明の第２の態様の複合体も提供する。第３の態様はまた、治療有効量の本発明の第２の態様の複合体を、それを必要とする患者に投与することを含む、増殖性疾患の治療方法も提供する。
【0022】
当業者であれば、候補化合物が任意の特定の細胞型による増殖性疾病を治療するかどうかを容易に判定することができる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するために簡便に使用することができるアッセイを後述する実施例に記載する。
【0023】
本発明の第４の態様は、本発明の第１の態様の化合物（薬物リンカー）をリガンド単位と複合体化することを含む、本発明の第２の態様の複合体の合成を提供する。
【0024】
本発明の第５の態様は、式ＩＶ：
の化合物であって、式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、及びＲ9’は本発明の第１の態様に定義されるとおりであり、
（ａ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31はＨであるか、
（ｂ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31は＝Ｏであるか、または
（ｃ）Ｒ30及びＲ31が、それらが結合しているＮ原子とＣ原子との間に二重結合を形成するか
のいずれかである
上記化合物を提供する。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、及びＲ9’は本発明の第１の態様に定義されるとおりであり、
（ａ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31はＨであるか、
（ｂ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31は＝Ｏであるか、または
（ｃ）Ｒ30及びＲ31が、それらが結合しているＮ原子とＣ原子との間に二重結合を形成するか
のいずれかである
上記化合物を提供する。
【0025】
式ＩＶの化合物は、第１の態様の複合体によって放出される弾頭である。
【0026】
定義
置換基
「任意選択的に置換されている」という句は、本明細書中で使用される場合、非置換であっても置換されていてもよい親基に関する。
置換基
「任意選択的に置換されている」という句は、本明細書中で使用される場合、非置換であっても置換されていてもよい親基に関する。
【0027】
別段の明示がない限り、「置換されている」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の置換基を有する親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書において従来の意味で使用されており、親基に、共有結合的に結合している、場合により縮合している化学的部分を指す。多種多様の置換基が周知されており、また、種々の親基の形成及びこれらへの導入方法も周知されている。
【0028】
置換基の例を、より詳細に以下に記載する。
【0029】
Ｃ1-12アルキル：「Ｃ1-12アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和であっても不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってもよい、１～１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。「Ｃ1-4アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和であっても不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってもよい、１～４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。ゆえに、「アルキル」という用語は、以下に考察されている、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。
【0030】
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）及びヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ－プロピル（Ｃ3）、ｎ－ブチル（Ｃ4）、ｎ－ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ－ヘキシル（Ｃ6）及びｎ－ヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0032】
飽和分岐鎖アルキル基の例としては、イソ－プロピル（Ｃ3）、イソ－ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ4）、イソ－ペンチル（Ｃ5）、及びネオ－ペンチル（Ｃ5）が挙げられる。
【0033】
Ｃ2-12アルケニル：「Ｃ2-12アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基に関する。
【0034】
不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、－ＣＨ＝ＣＨ2）、１－プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ3）、２－プロペニル（アリル、－ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１－メチルビニル、－Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）、及びヘキセニル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0035】
Ｃ2-12アルキニル：「Ｃ2-12アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
【0036】
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）及び２－プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ2－Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0037】
Ｃ3-12シクロアルキル：「Ｃ3-12シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、環式炭化水素（炭素環式）化合物の１つの脂環式環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３～７個の環原子を含めた３～７個の炭素原子を有する、上記部分であり、シクリル基でもあるアルキル基に関する。
【0038】
シクロアルキル基の例としては以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ7）、
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ7）、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）。
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ7）、
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ7）、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）。
【0039】
Ｃ3-20ヘテロシクリル：「Ｃ3-20ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、複素環式化合物の１つの環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３～２０個の環原子を有し、このうち１～１０個が環ヘテロ原子である、上記部分に関する。好ましくは、各環が、３～７個の環原子を有し、このうち１～４個が環ヘテロ原子である。
【0040】
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ3-20、Ｃ3-7、Ｃ5-6など）は、炭素原子またはヘテロ原子にかかわらず、環原子数または環原子数の範囲を示す。例えば、「Ｃ5-6ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
【0041】
単環式ヘテロシクリル基の例としては以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロ－ル）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３－ピロリン、２，５－ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ－ピロールまたは３Ｈ－ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）、
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）、
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）、
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）、
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）、
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）、
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）、
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）、ならびに、
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロ－ル）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３－ピロリン、２，５－ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ－ピロールまたは３Ｈ－ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）、
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）、
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）、
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）、
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）、
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）、
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）、
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）、ならびに、
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
【0042】
置換されている単環式ヘテロシクリル基の例としては、環式形態の単糖類、例えば、フラノース（Ｃ5）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース、ならびにピラノース（Ｃ6）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースに由来するものが挙げられる。
【0043】
Ｃ5-20アリール：「Ｃ5-20アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３～２０個の環原子を有する上記部分に関する。「Ｃ5-7アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、５～７個の環原子を有する当該部分に関し、「Ｃ5-10アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、５～１０個の環原子を有する上記部分に関する。好ましくは、各環は、５～７個の環原子を有する。
【0044】
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ3-20、Ｃ5-7、Ｃ5-6、Ｃ5-10など）は、炭素原子またはヘテロ原子にかかわらず、環原子数または環原子数の範囲を示す。例えば、「Ｃ5-6アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、５または６個の環原子を有するアリール基に関する。
【0045】
上記環原子は、「カルボアリール基」におけるように全て炭素原子であってよい。
【0046】
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）、及びピレン（Ｃ16）に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0047】
縮合環を含み、その少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例としては、インダン（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン）（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）、及びアセアントレン（Ｃ16）に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。
【0048】
あるいは、上記環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように１つ以上のヘテロ原子を含んでいてよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：ピロ－ル（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）、
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）、
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）、
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソキサジン（Ｃ6）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）、
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）、
Ｎ2：イミダゾール（１，３－ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２－ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２－ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３－ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４－ジアジン）（Ｃ6）、
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）、及び、
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
Ｎ1：ピロ－ル（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）、
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）、
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）、
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソキサジン（Ｃ6）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）、
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）、
Ｎ2：イミダゾール（１，３－ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２－ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２－ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３－ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４－ジアジン）（Ｃ6）、
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）、及び、
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
【0049】
縮合環を含むヘテロアリールの例としては：
ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンズオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ9、
クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ10、
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ11、
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ13、ならびに、
アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）、フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ14
が挙げられるが、これらに限定されない。
ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンズオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ9、
クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ10、
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ11、
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ13、ならびに、
アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）、フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ14
が挙げられるが、これらに限定されない。
【0050】
単独であるか、または、別の置換基の一部であるかにかかわらず、上記基は、それ自体が、それ自体及び以下に列挙するさらなる置換基から選択される１つ以上の基によって任意選択的に置換されていてよい。
【0051】
ハロ：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ。
【0052】
ヒドロキシ：－ＯＨ。
【0053】
エーテル：－ＯＲ、ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルコキシ基とも称される、以下に考察されている）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される）、またはＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ1-7アルキル基である。
【0054】
アルコキシ：－ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルコキシ基の例としては、－ＯＭｅ（メトキシ）、－ＯＥｔ（エトキシ）、－Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ－プロポキシ）、－Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、－Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ－ブトキシ）、－Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ－ブトキシ）、－Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び－Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ－ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0055】
アセタール：－ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、もしくはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基であり、または、「環式」アセタール基の場合、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している２つの酸素原子、及び該酸素原子が結合している炭素原子と共に、４～８個の環原子を有する複素環式環を形成している。アセタール基の例としては、－ＣＨ（ＯＭｅ）2、－ＣＨ（ＯＥｔ）2、及び－ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0056】
ヘミアセタール：－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、ここで、Ｒ1は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0057】
ケタール：－ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、ここで、Ｒ1及びＲ2は、アセタールについて定義されているとおりであり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ケタール基の例としては、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2、及び－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0058】
ヘミケタール：－ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、ここで、Ｒ1は、ヘミアセタールについて定義されているとおりであり、Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0059】
オキソ（ケト、－オン）：＝Ｏ。
【0060】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【0061】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【0062】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【0063】
アシル（ケト）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアシルもしくはＣ1-7アルカノイルとも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルアシルとも称される）、またはＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシル基の例としては、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ－ブチリル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0064】
カルボキシ（カルボン酸）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【0065】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【0066】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【0067】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【0068】
イミド酸：－Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【0069】
ヒドロキサム酸：－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【0070】
エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【0071】
アシルオキシ（逆エステル）：－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【0072】
オキシカルボイルオキシ：－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【0073】
アミノ：－ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアミノもしくはジ－Ｃ1-7アルキルアミノとも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基であり、あるいは、「環式」アミノ基の場合、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と共に、４～８個の環原子を有する複素環式環を形成している。アミノ基は、第一級（－ＮＨ2）、第二級（－ＮＨＲ1）、または第三級（－ＮＨＲ1Ｒ2）であってよく、カチオン形態では、第四級（－+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）であってよい。アミノ基の例としては、－ＮＨ2、－ＮＨＣＨ3、－ＮＨＣ（ＣＨ3）2、－Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び－ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
【0074】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミド基の例としては、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ならびに、Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と共に、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルにおけるように複素環式構造を形成しているアミド基が挙げられるが、これらに限定されない。
【0075】
チオアミド（チオカルバミル）：－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミド基の例としては、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2、及び－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【0076】
アシルアミド（アシルアミノ）：－ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、ここで、Ｒ1は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基であり、Ｒ2は、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ1及びＲ2は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル：
におけるように、共に環式構造を形成していてよい。
【0077】
アミノカルボニルオキシ：－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2、及び－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【0078】
ウレイド：－Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、ここで、Ｒ2及びＲ3は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒ1は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。ウレイド基の例としては、－ＮＨＣＯＮＨ2、－ＮＨＣＯＮＨＭｅ、－ＮＨＣＯＮＨＥｔ、－ＮＨＣＯＮＭｅ2、－ＮＨＣＯＮＥｔ2、－ＮＭｅＣＯＮＨ2、－ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、－ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、－ＮＭｅＣＯＮＭｅ2、及び－ＮＭｅＣＯＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【0079】
グアニジノ：－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
【0080】
テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する５員の芳香族環：
【0081】
イミノ：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
【0082】
アミジン（アミジノ）：－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、ここで、各Ｒは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基である。アミジン基の例としては、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2、及び－Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【0083】
ニトロ：－ＮＯ2。
【0084】
ニトロソ：－ＮＯ。
【0085】
アジド：－Ｎ3。
【0086】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：－ＣＮ。
【0087】
イソシアノ：－ＮＣ。
【0088】
シアナト：－ＯＣＮ。
【0089】
イソシアナト：－ＮＣＯ。
【0090】
チオシアノ（チオシアナト）：－ＳＣＮ。
【0091】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：－ＮＣＳ。
【0092】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：－ＳＨ。
【0093】
チオエーテル（スルフィド）：－ＳＲ、ここで、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルチオ基とも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルキルチオ基の例としては、－ＳＣＨ3及び－ＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【0094】
ジスルフィド：－ＳＳ－Ｒ、ここで、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基（本明細書においてＣ1-7アルキルジスルフィドとも称される）である。Ｃ1-7アルキルジスルフィド基の例としては、－ＳＳＣＨ3及び－ＳＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【0095】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィン基の例としては、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3及び－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【0096】
スルホン（スルホニル）：－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは、例えば、フッ素化もしくは過フッ素化Ｃ1-7アルキル基を含めたＣ1-7アルキル基である。スルホン基の例としては、－Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、－Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、－Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、－Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、－Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４－メチルフェニルスルホニル（トシル）、４－クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４－ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４－ニトロフェニル（ノシル）、２－ナフタレンスルホナート（ナプシル）、及び５－ジメチルアミノ－ナフタレン－１－イルスルホナート（ダンシル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0097】
スルフィン酸（スルフィノ）：－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ2Ｈ。
【0098】
スルホン酸（スルホ）：－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、－ＳＯ3Ｈ。
【0099】
スルフィナート（スルフィン酸エステル）：－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフィナート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィナート基の例としては、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）及び－Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0100】
スルホナート（スルホン酸エステル）：－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、ここで、Ｒは、スルホナート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホナート基の例としては、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）及び－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0101】
スルフィニルオキシ：－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、－ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び－ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【0102】
スルホニルオキシ：－ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、－ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシラート）及び－ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシラ－ト）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0103】
サルフェート：－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ、ここで、Ｒは、サルフェート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。サルフェート基の例としては、－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3及び－ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【0104】
スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【0105】
スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【0106】
スルファミノ：－ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、－ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨ及び－Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
【0107】
スルホンアミノ：－ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、－ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3及び－Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
【0108】
スルフィンアミノ：－ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、－ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び－Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
【0109】
ホスフィノ（ホスフィン）：－ＰＲ2、ここで、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、－ＰＨ2、－Ｐ（ＣＨ3）2、－Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、－Ｐ（ｔ－Ｂｕ）2、及び－Ｐ（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【0110】
ホスホ：－Ｐ（＝Ｏ）2。
【0111】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、ここで、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、－Ｐ（＝Ｏ）（ｔ－Ｂｕ）2、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【0112】
ホスホン酸（ホスホノ）：－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【0113】
ホスホナート（ホスホノエステル）：－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、ここで、Ｒは、ホスホナート置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホナート基の例としては、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）2、及び－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【0114】
リン酸（ホスホノオキシ）：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【0115】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、ここで、Ｒは、ホスフェート置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスフェート基の例としては、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）2、及び－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【0116】
亜リン酸：－ＯＰ（ＯＨ）2。
【0117】
ホスファイト：－ＯＰ（ＯＲ）2、ここで、Ｒは、ホスファイト置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスファイト基の例としては、－ＯＰ（ＯＣＨ3）2、－ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、－ＯＰ（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）2、及び－ＯＰ（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【0118】
ホスホロアミダイト：－ＯＰ（ＯＲ1）－ＮＲ2
2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、－Ｈ、（任意選択的に置換されている）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、－ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）－Ｎ（ＣＨ3）2、－ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）2、及び－ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【0119】
ホスホロアミダート：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）－ＮＲ2
2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、ホスホロアミダート置換基、例えば、－Ｈ、（任意選択的に置換されている）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホロアミダート基の例としては、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）－Ｎ（ＣＨ3）2、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）2、及び－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【0120】
アルキレン
Ｃ3-12アルキレン：「Ｃ3-12アルキレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であってよい、３～１２個の炭素原子（別段の明示がない限り）を有する炭化水素化合物の２つの水素原子であって、両方が同一の炭素原子からであるか、２つの異なる炭素原子のそれぞれからのものであるかのいずれかである当該２つの水素原子を除去することによって得られる二座部分に関する。ゆえに、「アルキレン」という用語には、以下に考察されている、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
Ｃ3-12アルキレン：「Ｃ3-12アルキレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であってよい、３～１２個の炭素原子（別段の明示がない限り）を有する炭化水素化合物の２つの水素原子であって、両方が同一の炭素原子からであるか、２つの異なる炭素原子のそれぞれからのものであるかのいずれかである当該２つの水素原子を除去することによって得られる二座部分に関する。ゆえに、「アルキレン」という用語には、以下に考察されている、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
【0121】
直鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例としては、ｎが３～１２の整数である－（ＣＨ2）n－、例えば、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－（プロピレン）、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－（ブチレン）、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－（ペンチレン）及び－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ－2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－（ヘプチレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0122】
分岐鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例としては、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2－、及び－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2－が挙げられるが、これらに限定されない。
【0123】
直鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン、及びアルキニレン基）としては、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ－、及び－ＣＨ2－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ2－が挙げられるが、これらに限定されない。
【0124】
分岐鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、－Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ3）－及び－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－が挙げられるが、これらに限定されない。
【0125】
脂環式飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ－１，３－イレン）、及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ－１，４－イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0126】
脂環式部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４－シクロペンテン－１，３－イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２－シクロヘキセン－１，４－イレン、３－シクロヘキセン－１，２－イレン、２，５－シクロヘキサジエン－１，４－イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0127】
Ｃ3-12アルキレン基にヘテロ原子が割り込んでいる場合、下付き文字はそのヘテロ原子を含む連鎖中の原子の数を指す。例えば、連鎖－Ｃ2Ｈ4－Ｏ－Ｃ2Ｈ4－はＣ5基となる。
【0128】
Ｃ3-12アルキレン基に芳香環が割り込んでいる場合、下付き文字はその芳香環を含む連鎖中に直接存在する原子の数を指す。例えば、連鎖
はＣ5基となる。
【0129】
記号＊及び
は同義で用いられ、化学基の結合点を表す。
【0130】
リガンド単位
リガンド単位はどの種類であってもよく、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び標的分子に特異的に結合する非ペプチド薬剤を含む。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、リガンド単位は環状ポリペプチドであってよい。かかるリガンド単位は、少なくとも１つの標的分子結合部位、リンフォカイン、ホルモン、成長因子、または標的に特異的に結合できる任意の他の細胞結合分子または物質を含有する抗体または抗体断片を含んでいてもよい。
リガンド単位はどの種類であってもよく、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び標的分子に特異的に結合する非ペプチド薬剤を含む。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、リガンド単位は環状ポリペプチドであってよい。かかるリガンド単位は、少なくとも１つの標的分子結合部位、リンフォカイン、ホルモン、成長因子、または標的に特異的に結合できる任意の他の細胞結合分子または物質を含有する抗体または抗体断片を含んでいてもよい。
【0131】
「特異的に結合する」及び「特異的結合」という用語は、抗体または他のタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドによる所定の分子（例えば抗原）への結合を指す。通常、抗体または他の分子は、少なくとも約１×１０7Ｍ-1の親和性で結合し、所定の分子または密接に関連する分子以外の非特異的分子（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合における親和性よりも少なくとも２倍大きい親和性で所定の分子に結合する。
【0132】
リガンド単位の例としては、本明細書に援用される、ＷＯ２００７／０８５９３０に使用について記載されている薬剤が挙げられる。
【0133】
いくつかの実施形態において、リガンド単位は、細胞上の細胞外標的に結合する細胞結合剤である。かかる細胞結合剤は、タンパク質剤、ポリペプチド剤、ペプチド剤、または非ペプチド剤であってよい。いくつかの実施形態において、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、細胞結合剤は環状ポリペプチドであってよい。細胞結合剤はまた、抗体または抗体の抗原結合性断片であってよい。したがって、一実施形態では、本発明は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を提供する。
【0134】
細胞結合剤
細胞結合剤はどの種類であってもよく、ペプチド及び非ペプチドが挙げられる。これは、少なくとも１つの結合部位、リンフォカイン、ホルモン、ホルモン模倣体、ビタミン、成長因子、栄養素輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含有する抗体または抗体断片を含んでいてもよい。
細胞結合剤はどの種類であってもよく、ペプチド及び非ペプチドが挙げられる。これは、少なくとも１つの結合部位、リンフォカイン、ホルモン、ホルモン模倣体、ビタミン、成長因子、栄養素輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含有する抗体または抗体断片を含んでいてもよい。
【0135】
ペプチド
一実施形態では、細胞結合剤は、４～３０個、好ましくは６～２０個の連続したアミノ酸残基を含む線状または環状のペプチドである。本実施形態では、１つの細胞結合剤が１つの単量体または二量体のピロロベンゾジアゼピン化合物に連結されることが好ましい。
一実施形態では、細胞結合剤は、４～３０個、好ましくは６～２０個の連続したアミノ酸残基を含む線状または環状のペプチドである。本実施形態では、１つの細胞結合剤が１つの単量体または二量体のピロロベンゾジアゼピン化合物に連結されることが好ましい。
【0136】
一実施形態では、細胞結合剤は、インテグリンαvβ6に結合するペプチドを含む。このペプチドは、ＸＹＳよりもαvβ6に対して選択性を有していてもよい。
【0137】
一実施形態では、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓの配列はＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣである。あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基で置換されているＡ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓ配列の変異体を使用してもよい。さらに、ポリペプチドは配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣを有していてもよい。
【0138】
抗体
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、多価抗体、及び抗体断片を（ただし、それらが所望の生物学的活性を示す限りにおいて）包含する（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３） Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位またはその一部分を有する分子が挙げられ、かかる標的としては、がん細胞または自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）またはサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、またはウサギ起原が挙げられる。
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、多価抗体、及び抗体断片を（ただし、それらが所望の生物学的活性を示す限りにおいて）包含する（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３） Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位またはその一部分を有する分子が挙げられ、かかる標的としては、がん細胞または自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）またはサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、またはウサギ起原が挙げられる。
【0139】
「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般には全長抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、及びｓｃＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【0140】
本明細書中で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、少量存在し得る可能性がある天然に存在する突然変異体を除いて同一であるものを指す。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一の抗原部位に対して指向性である。さらに、異なる決定基（エピトープ）を指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を指向する。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体が混入しないように合成できる点で有利である。修飾語「モノクローナル」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６： ４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することも、または組換えＤＮＡ法（例えば、ＵＳ４８１６５６７を参照）によって作製することもできる。モノクローナル抗体はまた、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９９１） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７に記載の技術を用いたファージ抗体ライブラリーからから単離することも、または完全ヒト免疫グロブリン系を保有するトランスジェニックマウス（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０－４５９）から単離することもできる。
【0141】
本明細書中のモノクローナル抗体は、具体的には、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体を含む。
【0142】
細胞結合剤の例としては、本明細書に援用される、ＷＯ２００７／０８５９３０に使用について記載されている薬剤が挙げられる。
【0143】
本発明の実施形態で使用される腫瘍関連抗原及び同族の抗体を以下に列挙するが、これらは本明細書に援用されるＷＯ／２０１７／１８６８９４の１４～８６ページにさらに詳細に記述されている。
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ－３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン反復配列（ｓｅｖｅｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｒｅｐｅａｔｓ）（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ－１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオン５チャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来増殖因子）
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２）
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質 ５ １ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
（２０）ＩＬ２０Ｒ－α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
（２５）ＧＥＤＡ
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２－Ｂアイソフォーム、ＢＬ－ＣＡＭ、Ｌｙｂ－８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ－２、ＦＬＪ２２８１４）
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｂ細胞特異的タンパク質（Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合で相互作用し、表面でＩｇＭ分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８、ＴＭ：２［Ｐ］、遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）。
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化されるＧタンパク質共役受容体、このＧタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走及び体液性防御において機能し、ＨＩＶ－２感染、ならびに恐らくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において１０の役割を果たす）。３７２ａａ、ｐｌ：８．５４、ＭＷ：４１９５９、ＴＭ：７［Ｐ］、遺伝子染色体：１１ｑ２３．３。
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ（ペプチドに結合して、２０個のそのペプチドをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提供するＭＨＣクラスＩＩ分子のβサブユニット（Ｉａ抗原））、２７３ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達及び神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある）、４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ－２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］、遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンに富む反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリテマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う）。６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：５ｑ１２）。
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｃ２型Ｉｇ様ドメイン及びＩＴＡＭドメインを含有し、Ｂリンパ球２０分化において役割を果たす可能性がある）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１ｑ２１－１ｑ２２）
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達及びリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である。転位置による遺伝子の調節解除が、ある種のＢ細胞悪性腫瘍で生じる）。９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン（ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通３５プロテオグリカン、増殖因子及びフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーと関連）。３７４ａａ）
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；注、５つのサブタイプが存在する）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
ＡｖＢ６－両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ）
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児抗原関連細胞接着分子５）
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
（４４）ＣＡ９（炭酸脱水酵素ＩＸ）
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写物変異型３）
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）－ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ（癌精巣抗原）
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）－ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）－Ｌ－フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群）
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ１７５０６０）
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース制御タンパク質、７８ｋＤａ）
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば、以下：
・５Ｔ４（以下の（６３）項を参照）
・ＣＤ２５（上記（４８）項を参照）
・ＣＤ３２
・ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
・プロミニン（Ｐｒｏｍｉｎｉｎ）／ＣＤ１３３
（５８）ＡＳＧ－５
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙腺））
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６（溶質輸送体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ－ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通型）ｎｍｂ）
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１（Ｖ－ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビタ－１）
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンキナーゼ７）
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１（シンデカン１）
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
（７５）クローディン－ＣＬ（クローディン）
（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）－ＥＲＢＢ３（ｖ－ｅｒｂ－ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ－ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１（膜貫通の４つのドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｓｐａｎｎｉｎｇ ４－ｄｏｍａｉｎｓ）、サブファミリーＡ、メンバー１）
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ（テネイシンＣ）
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
（８３）ＤＫＫ－１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（アフリカツメガエル））
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ（エンドグリン）
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ－３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン反復配列（ｓｅｖｅｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｒｅｐｅａｔｓ）（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ－１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオン５チャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来増殖因子）
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２）
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質 ５ １ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
（２０）ＩＬ２０Ｒ－α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
（２５）ＧＥＤＡ
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２－Ｂアイソフォーム、ＢＬ－ＣＡＭ、Ｌｙｂ－８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ－２、ＦＬＪ２２８１４）
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｂ細胞特異的タンパク質（Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合で相互作用し、表面でＩｇＭ分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８、ＴＭ：２［Ｐ］、遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）。
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化されるＧタンパク質共役受容体、このＧタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走及び体液性防御において機能し、ＨＩＶ－２感染、ならびに恐らくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において１０の役割を果たす）。３７２ａａ、ｐｌ：８．５４、ＭＷ：４１９５９、ＴＭ：７［Ｐ］、遺伝子染色体：１１ｑ２３．３。
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ（ペプチドに結合して、２０個のそのペプチドをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提供するＭＨＣクラスＩＩ分子のβサブユニット（Ｉａ抗原））、２７３ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達及び神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある）、４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ－２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］、遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンに富む反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリテマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う）。６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：５ｑ１２）。
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｃ２型Ｉｇ様ドメイン及びＩＴＡＭドメインを含有し、Ｂリンパ球２０分化において役割を果たす可能性がある）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１ｑ２１－１ｑ２２）
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達及びリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である。転位置による遺伝子の調節解除が、ある種のＢ細胞悪性腫瘍で生じる）。９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン（ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通３５プロテオグリカン、増殖因子及びフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーと関連）。３７４ａａ）
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；注、５つのサブタイプが存在する）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
ＡｖＢ６－両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ）
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児抗原関連細胞接着分子５）
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
（４４）ＣＡ９（炭酸脱水酵素ＩＸ）
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写物変異型３）
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）－ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ（癌精巣抗原）
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）－ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）－Ｌ－フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群）
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ１７５０６０）
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース制御タンパク質、７８ｋＤａ）
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば、以下：
・５Ｔ４（以下の（６３）項を参照）
・ＣＤ２５（上記（４８）項を参照）
・ＣＤ３２
・ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
・プロミニン（Ｐｒｏｍｉｎｉｎ）／ＣＤ１３３
（５８）ＡＳＧ－５
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙腺））
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６（溶質輸送体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ－ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通型）ｎｍｂ）
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１（Ｖ－ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビタ－１）
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンキナーゼ７）
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１（シンデカン１）
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
（７５）クローディン－ＣＬ（クローディン）
（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）－ＥＲＢＢ３（ｖ－ｅｒｂ－ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ－ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１（膜貫通の４つのドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｓｐａｎｎｉｎｇ ４－ｄｏｍａｉｎｓ）、サブファミリーＡ、メンバー１）
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ（テネイシンＣ）
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
（８３）ＤＫＫ－１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（アフリカツメガエル））
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ（エンドグリン）
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
【0144】
対象となるさらなる腫瘍関連抗原及び同族抗体は、
（８９）ＡＳＣＴ２（ＳＬＣ１Ａ５としても知られるＡＳＣトランスポーター２）
である。ＡＳＣＴ２抗体はＷＯ２０１８／０８９３９３に記載されており、該特許文献は本明細書に援用される。
（８９）ＡＳＣＴ２（ＳＬＣ１Ａ５としても知られるＡＳＣトランスポーター２）
である。ＡＳＣＴ２抗体はＷＯ２０１８／０８９３９３に記載されており、該特許文献は本明細書に援用される。
【0145】
細胞結合剤を標識すると、例えば、複合体としてもしくは複合体の一部として組み込む前の薬剤の検出または精製を補助することができる。標識はビオチン標識であってもよい。別の実施形態では、細胞結合剤を放射性同位体で標識してもよい。
【0146】
治療方法
本発明の化合物は、治療方法で使用することができる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要としている治療対象に、治療有効量の式ＩＩの複合体を投与することを含む。「治療有効量」という用語は、患者に対して有益性を示すのに十分な量である。かかる有益性とは、少なくとも１種の症状の少なくとも改善であってよい。実際に投与される量ならびに投与の速度及び時間経過は、治療を受けようとしている対象の性質及び重篤度に依存することとなる。治療の処方、例えば投薬量の決定は、一般医及び他の医師の責任能力の範囲内である。
本発明の化合物は、治療方法で使用することができる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要としている治療対象に、治療有効量の式ＩＩの複合体を投与することを含む。「治療有効量」という用語は、患者に対して有益性を示すのに十分な量である。かかる有益性とは、少なくとも１種の症状の少なくとも改善であってよい。実際に投与される量ならびに投与の速度及び時間経過は、治療を受けようとしている対象の性質及び重篤度に依存することとなる。治療の処方、例えば投薬量の決定は、一般医及び他の医師の責任能力の範囲内である。
【0147】
複合体は、治療しようとする疾病に応じて、単独で投与することも、または他の治療と併用で、同時にもしくは逐次でのいずれかで投与することもできる。治療及び療法の例としては、化学療法（例えば薬物をはじめとする活性薬剤の投与）、手術、及び放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【0148】
本発明の、及び本発明の使用のための医薬組成物は、活性成分、すなわち式ＩＩの複合体の他に、当業者に周知である薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または他の材料を含むことができる。かかる材料は、無毒でなければならず、かつ活性成分の効力に干渉してはならない。担体または他の材料の詳細な性質は投与経路に依存することとなり、投与経路は、経口であってもよいし、注射、例えば皮膚注射、皮下注射、または静脈内注射によるものであってもよい。
【0149】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、または液剤の形態であってよい。錠剤は、固形担体またはアジュバントを含むことができる。液状医薬組成物は一般に、液状担体、例えば、水、石油、動物油もしくは植物油、鉱油、または合成油を含む。生理食塩水、ブドウ糖もしくは他の糖の溶液、またはグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコールも含めることができる。カプセル剤は、固形担体、例えばゼラチンを含むことができる。
【0150】
静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射、あるいは患部への注射用として、活性成分は、非経口で許容される水溶液の形態であってよく、この水溶液は、発熱物質を含まず、かつ適切なｐＨ、等張力、及び安定性を有する。当業者であれば、例えば、等張性ビヒクル（塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液など）を用いて適切な溶液を調製することが容易にできる。保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び／または他の添加剤も、必要に応じて含んでいてもよい。
【0151】
本複合体は、増殖性疾患及び自己免疫疾患を治療するのに使用することができる。「増殖性疾患」という用語は、過剰なもしくは異常な細胞の望ましくないまたは制御不能の細胞増殖に関係し、かかる増殖は、インビトロまたはインビボを問わず、望ましくない、例えば腫瘍形成性または過形成性の増殖である。
【0152】
増殖性疾病の例としては、良性、前悪性、及び悪性の細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されず、かかる細胞増殖としては、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫)、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織の障害）、及び粥状動脈硬化が挙げられるが、これらに限定されない。対象となる他のがんとしては、血液系悪性腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ならびにサブタイプ、例えば、ＤＬＢＣＬ、辺縁帯、マントル層及び小胞、ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ、ならびにＢまたはＴ細胞由来の他のがんが挙げられるが、これらに限定されない。
【0153】
自己免疫疾患の例としては以下、すなわち、関節リウマチ、自己免疫脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、乾癬性関節炎、内分泌性眼障害、ぶどう膜網膜炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫肝臓障害、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌腺不全、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃の萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、粥状動脈硬化、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、突発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症、及び毛細血管拡張症）、男性及び女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、キャプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異慢性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン－ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び自己免疫性腺機能不全が挙げられる。
【0154】
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、Ｂリンパ球の障害（例えば、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ、及びＩ型糖尿病）、Ｔｈ１リンパ球の障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核、もしくは移植片対宿主病）、またはＴｈ２リンパ球の障害（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、もしくは慢性移植片対宿主病）である。一般に、樹状細胞が関与する障害は、Ｔｈ１リンパ球またはＴｈ２リンパ球の障害を含む。いくつかの実施形態において、自己免疫性疾患はＴ細胞媒介免疫障害である。
【0155】
いくつかの実施形態において、投与される本複合体の量は、投与当り約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される本複合体の量は、投与当り約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される本複合体の量は、投与当り約０．０５～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される本複合体の量は、投与当り約０．１～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される本複合体の量は、投与当り約０．１～約４ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される本複合体の量は、投与当り約０．０５～約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される本複合体の量は、投与当り約０．１～約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される本複合体の量は、投与当り約０．１～約２ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【0156】
薬物負荷量
薬物負荷量（ｐ）は、細胞結合剤（例えば抗体）当りのＰＢＤ薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインに結合している場合、薬物負荷量は、細胞結合剤当り１～８個の薬物（Ｄ）の範囲であってよい。すなわち、１、２、３、４、５、６、７、及び８個の薬物部分が細胞結合剤に共有結合している。複合体の組成物は、１～８個の範囲の薬物と複合体化された細胞結合剤（例えば、抗体）の集合体を含む。本発明の化合物がリシンに結合している場合、薬物負荷量は、細胞結合剤当り１～８０個の薬物（Ｄ）の範囲であってよいが、４０、２０、１０、または８個を上限とすることが好ましい場合がある。複合体の組成物は、１～８０、１～４０、１～２０、１～１０、または１～８個の範囲の薬物と複合体化された細胞結合剤（例えば、抗体）の集合体を含む。
薬物負荷量（ｐ）は、細胞結合剤（例えば抗体）当りのＰＢＤ薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインに結合している場合、薬物負荷量は、細胞結合剤当り１～８個の薬物（Ｄ）の範囲であってよい。すなわち、１、２、３、４、５、６、７、及び８個の薬物部分が細胞結合剤に共有結合している。複合体の組成物は、１～８個の範囲の薬物と複合体化された細胞結合剤（例えば、抗体）の集合体を含む。本発明の化合物がリシンに結合している場合、薬物負荷量は、細胞結合剤当り１～８０個の薬物（Ｄ）の範囲であってよいが、４０、２０、１０、または８個を上限とすることが好ましい場合がある。複合体の組成物は、１～８０、１～４０、１～２０、１～１０、または１～８個の範囲の薬物と複合体化された細胞結合剤（例えば、抗体）の集合体を含む。
【0157】
複合体化反応からＡＤＣを調製する際の抗体当りの薬物の平均数を、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、及び電気泳動などの従来の手段で明らかにすることができる。ｐに関するＡＤＣの定量的な分布を測定することもできる。ＡＤＣの特定の調製におけるｐの平均値をＥＬＩＳＡにより測定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ（２００４） Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ（２００５） Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：８４３－８５２）。ただし、ＥＬＩＳＡの抗体抗原結合及び検出限界により、ｐ（薬物）値の分布を識別することはできない。また、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイでは、重鎖断片もしくは軽鎖断片、または特定のアミノ酸残基などの、薬物部分が抗体に結合している場所は判定されない。場合によっては、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって、ｐがある値である均一なＡＤＣを、薬物負荷量が他の値であるＡＤＣから分離、精製、及びキャラクタライズすることができる。かかる技術は、他の種類の複合体にも適用可能である。
【0158】
一部の抗体薬物複合体では、抗体の結合部位の数によってｐが制限される場合がある。例えば、抗体は、システインチオール基を１個のみまたは数個有する場合、またはそれを介してリンカーが結合することができる十分な反応性を有するチオール基を１個のみまたは数個有する場合がある。大きな薬物負荷量、例えばｐ＞５の場合、ある種の抗体薬物複合体の凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の低下を生じる可能性がある。
【0159】
一般的には、複合体化反応時に抗体と複合体化される薬物部分の数は、理論的な最大数よりも少ない。抗体には、例えば、薬物リンカーと反応しない多くのリシン残基が含まれている場合がある。最も反応性の高いリシン基のみがアミン反応性リンカー反応剤と反応する場合がある。また、最も反応性の高いシステインチオール基のみがチオール反応性リンカー反応剤と反応する場合もある。一般に抗体は、薬物部分と連結可能な遊離の状態の反応性のシステインチオール基を、存在するとしてもあまり多くは含まない。化合物の抗体中のシステインチオール残基の大半はジスルフィド架橋として存在しており、部分的なまたは完全な還元条件下、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）またはＴＣＥＰなどの還元剤で還元する必要がある。ＡＤＣの負荷量（薬物／抗体比）は、いくつかの異なる方法で制御することができる。かかる方法としては、（ｉ）抗体に対するモル量で過剰な薬物リンカーの制限、（ｉｉ）複合体化反応の時間または温度の制限、及び（ｉｉｉ）システインチオール修飾の部分的または限定的な還元条件が挙げられる。
【0160】
ある種の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。ＤＴＴ（ジチオトレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー反応剤による複合体化に対して抗体を反応性にすることができる。したがって、各システイン架橋は、理論的には２つの反応性チオール求核分子を形成することになる。リシンと２－イミノチオラン（トラウト試薬）との反応により、追加の求核基を抗体に導入し、アミンをチオールに変換することができる。１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のシステイン残基を操作する（例えば、１つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）ことにより、反応性チオール基を抗体（またはその断片）に導入することができる。ＵＳ７５２１５４１には、反応性システインアミノ酸の導入による抗体の操作が教示されている。
【0161】
抗体の反応部位のシステインアミノ酸を操作してもよく、そのシステインアミノ酸は鎖内または分子間ジスルフィド結合を形成しない（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５－９３２；Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ（２００９） Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１－２７２９；ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＷＯ２００９／０５２２４９）。操作したシステインチオールは、マレイミドまたはアルファ－ハロアミドなどのチオール反応性の求電子基を有する本発明のリンカー反応剤または薬物リンカー反応剤と反応して、システイン操作抗体とＰＢＤ薬物部分とを有するＡＤＣを形成することができる。したがって、薬物部分の位置を、設計、制御、及び把握することが可能である。操作したシステインチオール基は通常、チオール反応性リンカー反応剤または薬物リンカー反応剤と高収率で反応するため、薬物負荷量を制御することができる。ＩｇＧ抗体を操作して、重鎖または軽鎖の単一の部位に、置換によりシステインアミノ酸を導入すると、対称な抗体に２つの新たなシステインが付与される。複合体生成物ＡＤＣがほぼ均一であれば、２付近の薬物負荷量を達成することができる。
【0162】
抗体の複数の求核基または求電子基が薬物リンカー中間体、またはリンカー反応剤に続いて薬物部分反応剤と反応すると、結果として得られる生成物は、抗体に結合した薬物部分の分布が、例えば、１、２、３などであるＡＤＣ化合物の混合物である。ポリマー逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水性相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法では、混合物中の化合物を薬物負荷値ごとに分離することができる。単一の薬物負荷値（ｐ）をもつＡＤＣの調製物は分離可能であるが、かかる単一の負荷値のＡＤＣであっても、薬物部分がリンカーを介して抗体の異なる部位に結合している場合があるために、不均一な混合物になる可能性がある。
【0163】
したがって、本発明の抗体薬物複合体組成物は、抗体が１つ以上のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分が様々なアミノ酸残基において抗体に結合している可能性がある抗体薬物複合体化合物の混合物を含む。
【0164】
一実施形態では、細胞結合剤当りの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は１～２０の範囲内である。いくつかの実施形態において、上記範囲は、１～８、２～８、２～６、２～４、及び４～８から選択される。
【0165】
いくつかの実施形態において、細胞結合剤当りの二量体ピロロベンゾジアゼピン基は１つである。
【図面の簡単な説明】
【0166】
【図1】インビボでの腫瘍の増殖に対する本発明の複合体の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0167】
概括的な合成経路
ＰＢＤ化合物の合成は、以下の参照文献において広く論じられており、これらの議論は本明細書に援用される：
ａ）ＷＯ００／１２５０８（１４～３０ページ）、
ｂ）ＷＯ２００５／０２３８１４（３～１０ページ）、
ｃ）ＷＯ２００４／０４３９６３（２８～２９ページ）、及び
ｄ）ＷＯ２００５／０８５２５１（３０～３９ページ）。
ＰＢＤ化合物の合成は、以下の参照文献において広く論じられており、これらの議論は本明細書に援用される：
ａ）ＷＯ００／１２５０８（１４～３０ページ）、
ｂ）ＷＯ２００５／０２３８１４（３～１０ページ）、
ｃ）ＷＯ２００４／０４３９６３（２８～２９ページ）、及び
ｄ）ＷＯ２００５／０８５２５１（３０～３９ページ）。
【0168】
合成経路
式Ｉの本発明の化合物（式中、Ｒ21はＨまたは＝Ｏではない）は、式２：
式２
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ11b、Ｙ、Ｙ’、及びＲ”は式Iの化合物に関して定義したとおりであり、ＲLLはＲLの前駆体である）の化合物から合成することができ、この方法は特に、ＲLが式ＩＩＩａのものである式Ｉの化合物に適する。Ｒ20PはＲ20またはその前駆体のいずれかである。これらの化合物に関して、ＲLLは、一般的には式ＩＩＩａ’：
の基などの、ＲLの一部となる。かかる場合には、当該の反応は基ＧLの付加を伴う。Ｒ20が
であり、ＲZがＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－ＲZCである場合、Ｒ20の前駆体は類似の構造のものであってよい。
式Ｉの本発明の化合物（式中、Ｒ21はＨまたは＝Ｏではない）は、式２：
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ11b、Ｙ、Ｙ’、及びＲ”は式Iの化合物に関して定義したとおりであり、ＲLLはＲLの前駆体である）の化合物から合成することができ、この方法は特に、ＲLが式ＩＩＩａのものである式Ｉの化合物に適する。Ｒ20PはＲ20またはその前駆体のいずれかである。これらの化合物に関して、ＲLLは、一般的には式ＩＩＩａ’：
【0169】
式２の化合物は、式３：
式３
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ11b、Ｙ、Ｙ’、及びＲ”は式Iの化合物に関して定義したとおりであり、ＲLL-Protは保護された形態のＲLLであり、ＰｒｏｔNは、ＲLL保護基に対してオルソゴナルである簡易な窒素保護基（例えば、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ）を表す）の化合物のＲLL基を脱保護することによって製造することができる。Ｒ20Pは式２におけるＲ20Pと同一であるか、または、必要に応じてその保護された形態であってよい。
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ11b、Ｙ、Ｙ’、及びＲ”は式Iの化合物に関して定義したとおりであり、ＲLL-Protは保護された形態のＲLLであり、ＰｒｏｔNは、ＲLL保護基に対してオルソゴナルである簡易な窒素保護基（例えば、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ）を表す）の化合物のＲLL基を脱保護することによって製造することができる。Ｒ20Pは式２におけるＲ20Pと同一であるか、または、必要に応じてその保護された形態であってよい。
【0170】
式３の化合物は、式４：
式４
の化合物の閉環によって製造することができ、上記閉環は酸化、例えばＳｗｅｒｎ酸化によって行われる。
の化合物の閉環によって製造することができ、上記閉環は酸化、例えばＳｗｅｒｎ酸化によって行われる。
【0171】
式４の化合物は、式５：
式５
の化合物から、２つの保護基の段階的付加によって合成することができる。これは、最終的な化合物においてイミノ結合になるアミノ基に簡易な保護を行い（例えばＦｍｏｃ、Ｂｏｃによって）、続いて他方のアミノ基に所望の保護基を導入することによって実現することができる。
の化合物から、２つの保護基の段階的付加によって合成することができる。これは、最終的な化合物においてイミノ結合になるアミノ基に簡易な保護を行い（例えばＦｍｏｃ、Ｂｏｃによって）、続いて他方のアミノ基に所望の保護基を導入することによって実現することができる。
【0172】
ＲLが式ＩＩＩｂのものである式Ｉの化合物は同様の方法で合成することができる。但し、完全なＲL基は、保護された前駆体を用いるのではなく、式５の化合物から開始して導入することもできる。
【0173】
式５の化合物は、ＷＯ２０１１／１３０５９８に開示される方法などの公知の方法によって合成することができる。
【0174】
あるいは、式４の化合物は、単量体経路によって合成することもできる。
【0175】
Ｒ21がＨまたは＝Ｏである本発明の化合物は単量体経路によって合成することができ、これらの基を含む単量体は、当該化合物の残部に連結する前に完全に構築される。ＷＯ２０１４／０９６３６８に示される経路を参照されたい。
【0176】
薬物複合体の合成
前述のように複合体を製造することができる。抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，２１，７７８－７８４）に記載されているようにして薬物リンカー化合物と複合体化することができる。簡単に説明すると、ｐＨ７．４の、５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳ中の抗体（４～５ｍｇ／ｍＬ）を、３７℃でトリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）によって還元する。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）との反応によってモニタリングし、所望のチオール／ｍＡｂレベルが達成されるまで続行する。次に、還元抗体を０℃まで冷却し、抗体チオール当り１．５当量のマレイミド薬物－リンカーによってアルキル化する。１時間後、５当量のＮ－アセチルシステインの添加によってこの反応をクエンチする。クエンチされた薬物－リンカーをＰＤ－１０カラム上でのゲルろ過によって除去する。さらに、０．２２μｍシリンジフィルターを通してＡＤＣを滅菌ろ過する。タンパク質濃度は、それぞれ２８０ｎｍ及び３２９ｎｍでのスペクトル分析によって、但し、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して、測定することができる。抗体凝集の程度を測定するにはサイズ排除クロマトグラフィーを使用でき、残存するＮＡＣクエンチした薬物－リンカーのレベルを測定するにはＲＰ－ＨＰＬＣを使用することができる。
前述のように複合体を製造することができる。抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，２１，７７８－７８４）に記載されているようにして薬物リンカー化合物と複合体化することができる。簡単に説明すると、ｐＨ７．４の、５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳ中の抗体（４～５ｍｇ／ｍＬ）を、３７℃でトリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）によって還元する。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）との反応によってモニタリングし、所望のチオール／ｍＡｂレベルが達成されるまで続行する。次に、還元抗体を０℃まで冷却し、抗体チオール当り１．５当量のマレイミド薬物－リンカーによってアルキル化する。１時間後、５当量のＮ－アセチルシステインの添加によってこの反応をクエンチする。クエンチされた薬物－リンカーをＰＤ－１０カラム上でのゲルろ過によって除去する。さらに、０．２２μｍシリンジフィルターを通してＡＤＣを滅菌ろ過する。タンパク質濃度は、それぞれ２８０ｎｍ及び３２９ｎｍでのスペクトル分析によって、但し、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して、測定することができる。抗体凝集の程度を測定するにはサイズ排除クロマトグラフィーを使用でき、残存するＮＡＣクエンチした薬物－リンカーのレベルを測定するにはＲＰ－ＨＰＬＣを使用することができる。
【0177】
さらに好ましい形態
以下の好ましい形態は、上記の本発明の全ての態様に適用される場合もあれば、単一の態様に関する場合もある。任意の組み合わせの好ましい形態を一つに統合することができる。
以下の好ましい形態は、上記の本発明の全ての態様に適用される場合もあれば、単一の態様に関する場合もある。任意の組み合わせの好ましい形態を一つに統合することができる。
【0178】
いくつかの実施形態において、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、及びＹ’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、及びＹと同一の基の群から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、及びＹ’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、及びＹと同一である。
【0179】
Ｎ１０’－Ｃ１１’
いくつかの実施形態において、Ｒ20はＨであり、Ｒ21はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ20はＨであり、Ｒ21はＨである。
【0180】
いくつかの実施形態において、Ｒ20はＨであり、Ｒ21は＝Ｏである。
【0181】
いくつかの実施形態において、Ｒ21はＯＨまたはＯＲAであり、但し、ＲAはＣ1-4アルキルであり、Ｒ20は、
（式中、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－はジペプチドを表す）
から選択される。上記ジペプチド中のアミノ酸は天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。上記ジペプチドは、カテプシン媒介性開裂の作用部位となることができる。
から選択される。上記ジペプチド中のアミノ酸は天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。上記ジペプチドは、カテプシン媒介性開裂の作用部位となることができる。
【0182】
一実施形態において、上記ジペプチド、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－は、
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、
－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－、
－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－
（式中、Ｃｉｔはシトルリンである）
から選択される。
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－、
－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－、
－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－、
－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－
（式中、Ｃｉｔはシトルリンである）
から選択される。
【0183】
好ましくは、上記ジペプチド、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－は、
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－
から選択される。
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ａｌａ－、
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－
から選択される。
【0184】
最も好ましくは、上記ジペプチド、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－は－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－または－Ｖａｌ－Ａｌａ－である。
【0185】
Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５－８６９によって記載されるものを含む他のジペプチドの組み合わせを用いてもよく、上記文献は本明細書に援用される。
【0186】
一実施形態において、アミノ酸側鎖は、該当する場合には、誘導体化されている。例えば、アミノ酸側鎖のアミノ基またはカルボキシ基が誘導体化されていてもよい。
【0187】
一実施形態において、リシンなどの側鎖アミノ酸のアミノ基ＮＨ2は、ＮＨＲ及びＮＲＲ’からなる群より選択される誘導体化された形態である。一実施形態において、アスパラギン酸などの側鎖アミノ酸のカルボキシ基ＣＯＯＨは、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、及びＣＯＮＲＲ’からなる群より選択される誘導体化された形態である。
【0188】
一実施形態において、上記アミノ酸側鎖は、該当する場合には、化学的に保護されている。側鎖保護基は上述の基であってよい。本発明者らは、保護されたアミノ酸配列が酵素によって開裂可能であることを立証している。例えば、Ｂｏｃで側鎖を保護したＬｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンによって開裂可能であることが立証されている。
【0189】
アミノ酸の側鎖の保護基は当技術分野で周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍカタログに記載される。更なる保護基戦略はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓに記載される。
【0190】
反応性側鎖官能基を有するアミノ酸に対する可能な側鎖保護基を以下に示す。
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ、
Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ、
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ－Ｂｕ、
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ－ＯＭｅ、Ｂｚｌ－Ｍｅ、Ｔｒｔ、
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ－Ｂｕ、
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ、
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ、
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ－Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、Ａｌｌｏｃ、
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、
Ｔｈｒ：Ｂｚ、
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ、
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ－Ｂｒ。
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ、
Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ、
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ－Ｂｕ、
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ－ＯＭｅ、Ｂｚｌ－Ｍｅ、Ｔｒｔ、
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ－Ｂｕ、
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ、
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ、
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ－Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、Ａｌｌｏｃ、
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、
Ｔｈｒ：Ｂｚ、
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ、
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ－Ｂｒ。
【0191】
一実施形態において、上記側鎖保護は、キャッピング基として、またはキャッピング基の一部として与えられる基（存在する場合）に対してオルソゴナルとなるように選択される。したがって、上記側鎖保護基を除去しても、上記キャッピング基、または上記キャッピング基の一部であるいずれの保護官能基も除去されない。
【0192】
本発明の他の実施形態において、選択されるアミノ酸は反応性側鎖官能基をもたないアミノ酸である。例えば、上記アミノ酸は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、及び、Ｖａｌから選択することができる。
【0193】
本発明においては、Ｌ1がジペプチドを含む場合、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－が同一のジペプチドであることが特に好ましい。好ましい基の例は
である。
【0194】
他の好ましいＲ20基としては、
及び
が挙げられる。
【0195】
二量体の連結
いくつかの実施形態において、Ｙ及びＹ’は共にＯである。
いくつかの実施形態において、Ｙ及びＹ’は共にＯである。
【0196】
いくつかの実施形態において、Ｒ”は置換基をもたないＣ3-7アルキレン基である。これらのいくつかにおいて、Ｒ”はＣ3、Ｃ5、またはＣ7アルキレンである。特に、Ｒ”はＣ3またはＣ5アルキレンであってよい。
【0197】
他の実施形態において、Ｒ”は式：
（式中、ｒは１または２である）の基である。
【0198】
上記フェニレン基はピリジレン基に置換されてもよい。
【0199】
Ｒ6～Ｒ9
いくつかの実施形態において、Ｒ9はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ9はＨである。
【0200】
いくつかの実施形態において、Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2、ニトロ、及びハロから選択され、Ｈまたはハロから選択されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ6はＨである。
【0201】
いくつかの実施形態において、Ｒ7は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、及びハロから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ7は、Ｈ、ＯＨ、及びＯＲから選択され、但し、Ｒは、任意選択的に置換されているＣ1-7アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル、及びＣ5-10アリール基から選択される。Ｒは、より好ましくはＣ1-4アルキル基であってよく、置換されていても置換されていなくてもよい。対象となる置換基は、Ｃ5-6アリール基（例えば、フェニル）である。７位における特に好ましい置換基は、ＯＭｅ及びＯＣＨ2Ｐｈである。特に注目すべき他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち－ＮＭｅ2）、－（ＯＣ2Ｈ4）qＯＭｅ（但し、ｑは０～２である）、モルホリノ、ピペリジニル、及びＮ－メチルピペラジニルを含む窒素含有Ｃ6ヘテロシクリルである。
【0202】
これらの実施形態及び好ましい形態は、それぞれＲ9’、Ｒ6’及びＲ7’に適用される。
【0203】
Ｒ11b
いくつかの実施形態において、Ｒ11bはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ11bはＯＨである。
【0204】
いくつかの実施形態において、Ｒ11bはＯＲAであり、但し、ＲAはＣ1-4アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲAはメチルである。
【0205】
本発明の第１の態様のいくつかの実施形態において、本化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃ：
の化合物であり、式中、
Ｒ1aはメチル及びベンジルから選択され、
Ｒ20、Ｒ21、ＲL、及びＲ11bは上記で定義されたとおりである。
の化合物であり、式中、
Ｒ1aはメチル及びベンジルから選択され、
Ｒ20、Ｒ21、ＲL、及びＲ11bは上記で定義されたとおりである。
【0206】
これらの実施形態及び好ましい形態はまた、本発明の第２及び第５の態様にも適用される。
【0207】
リンカー（ＲL）
いくつかの実施形態において、ＲLは式ＩＩＩａのものである。
いくつかの実施形態において、ＲLは式ＩＩＩａのものである。
【0208】
いくつかの実施形態において、ＲLLは式ＩＩＩａ’のものである。
【0209】
ＧL
ＧLは、
（式中、ＡｒはＣ5-6アリーレン基、例えばフェニレンを表す）
から選択することができる。
ＧLは、
から選択することができる。
【0210】
いくつかの実施形態において、ＧLはＧL1-1及びＧL1-2から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＧLはＧL1-1である。
【0211】
ＧLL
ＧLLは、
（式中、ＡｒはＣ5-6アリーレン基、例えばフェニレンを表す）
から選択することができる。
ＧLLは、
から選択することができる。
【0212】
いくつかの実施形態において、ＧLLはＧLL1-1及びＧLL1-2から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＧLLはＧLL1-1である。
【0213】
Ｘ
Ｘは、
であり、式中、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０～５である。
Ｘは、
【0214】
ａは、０、１、２、３、４、または５であってよい。いくつかの実施形態において、ａは０～３である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ａは０または１である。さらなる実施形態において、ａは０である。
【0215】
ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であってよい。いくつかの実施形態において、ｂは０～１２である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｂは０～８であり、０、２、４、または８であってよい。
【0216】
ｃは０または１であってよい。
【0217】
ｄは、０、１、２、３、４、または５であってよい。いくつかの実施形態において、ｄは０～３である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｄは１または２である。さらなる実施形態において、ｄは２である。
【0218】
Ｘのいくつかの実施形態において、ａは０であり、ｃは１であり、ｄは２であり、ｂは０～８であってよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｂは０、４、または８である。
【0219】
Ｑ
いくつかの実施形態において、Ｑはアミノ酸残基である。上記アミノ酸残基は天然アミノ酸または非天然アミノ酸であってよい。
いくつかの実施形態において、Ｑはアミノ酸残基である。上記アミノ酸残基は天然アミノ酸または非天然アミノ酸であってよい。
【0220】
いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択され、但しＣｉｔはシトルリンである。
【0221】
いくつかの実施形態において、Ｑはジペプチド残基を含む。上記ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。いくつかの実施形態において、上記ジペプチドは天然アミノ酸を含む。上記リンカーがカテプシンに対して不安定なリンカーである場合、上記ジペプチドはカテプシン媒介性開裂の作用部位である。その場合、上記ジペプチドはカテプシンの認識部位である。
【0222】
一実施形態において、Ｑは、
CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－NH、及び
CO－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－NH
から選択され、式中、Ｃｉｔはシトルリンである。
CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－NH、及び
CO－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－NH
から選択され、式中、Ｃｉｔはシトルリンである。
【0223】
好ましくは、Ｑは、
CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH
から選択される。
CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH
から選択される。
【0224】
最も好ましくは、Ｑは、CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH、及びCO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NHから選択される。
【0225】
対象となる他のジペプチドの組み合わせとしては、
CO－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－NH、
CO－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－NH、及び
CO－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－NH
が挙げられる。
CO－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－NH、
CO－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－NH、及び
CO－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－NH
が挙げられる。
【0226】
Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００２， １３，８５５－８６９によって記載されるものを含む他のジペプチドの組み合わせを用いてもよく、上記文献は本明細書に援用される。
【0227】
いくつかの実施形態において、Ｑxはトリペプチド残基である。上記トリペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。いくつかの実施形態において、上記トリペプチドは天然アミノ酸を含む。上記リンカーがカテプシンに対して不安定なリンカーである場合、上記トリペプチドはカテプシン媒介性開裂の作用部位である。その場合、上記トリペプチドはカテプシンの認識部位である。
【0228】
一実施形態において、上記アミノ酸側鎖は、該当する場合には、化学的に保護されている。側鎖保護基は後述の基であってよい。保護されたアミノ酸配列は酵素によって開裂可能である。例えば、Ｂｏｃで側鎖を保護したＬｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンによって開裂可能である。
【0229】
上記アミノ酸の側鎖の保護基は当技術分野で周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍカタログに記載されており、上述のとおりである。
【0230】
いくつかの実施形態において、ＲLは式ＩＩＩｂのものである。
【0231】
いくつかの実施形態において、ＲLLは式ＩＩＩｂ’のものである。
【0232】
ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している炭素原子と共に、シクロプロペンまたはシクロブチレン基を形成する。
【0233】
いくつかの実施形態において、ＲL1及びＲL2は両方共にＨである。
【0234】
いくつかの実施形態において、ＲL1はＨであり、ＲL2はメチルである。
【0235】
いくつかの実施形態において、ＲL1及びＲL2は両方共にメチルである。
【0236】
いくつかの実施形態において、ＲL1及びＲL2は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロペン基を形成する。
【0237】
ＲL1及びＲL2は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチレン基を形成する。
【0238】
いくつかの実施形態において、基ＩＩＩｂ中で、ｅは０である。他の実施形態において、ｅは１であり、ニトロ基は当該の環の任意の利用可能な位置に存在していてよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、ニトロ基はオルソ位に存在する。これらの他の実施形態において、ニトロ基はパラ位に存在する。
【0239】
１つの特定の実施形態において、本発明の第１の態様は、式Ｉｄ：
の化合物を含み、式中、Ｑは、
（ａ）－ＣＨ2－、
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－、及び
（ｃ）
から選択される。
（ａ）－ＣＨ2－、
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－、及び
（ｃ）
【0240】
１つの特定の実施形態、本発明の第２の態様において、薬物リンカー（ＤL）は、式（Ｉｄ’）：
のものであり、式中、Ｑは、
（ａ）－ＣＨ2－、
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－、及び
（ｃ）
から選択される。
（ａ）－ＣＨ2－、
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－、及び
（ｃ）
【0241】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｃ１１置換基は、隣接する基に対する以下の立体化学的配置：
となっていてもよい。
【0242】
他の実施形態において、Ｃ１１置換基は、隣接する基に対する以下の立体化学的配置：
となっていてもよい。
【0243】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｃ２のＯＨ置換基は、隣接する基に対する以下の立体化学的配置：
となっていてもよい。
【実施例】
【0244】
全般的な情報
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １（商標）を使用し、全ＵＶ活性成分（２１４及び２５４ｎｍで検出）がカラムから溶出されるまで、８８％ヘキサン／ＥｔＯＡｃまたは９９％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨのいずれかで開始する勾配溶出を用いて実施した。ＵＶ活性物質が実質的に溶出したことが観測される都度、勾配を手動で保持した。画分の純度を、アルミニウム板上の、蛍光指示薬を含むＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲルを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した。別段の記載がない限り、ＴＬＣの視覚化は、ＵＶ光またはヨウ素蒸気で行った。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒はＶＷＲ Ｕ．Ｋ．から購入し、さらに精製することなく使用した。全ての精密化学薬品は、別段の記載がない限り、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈまたはＴＣＩ Ｅｕｒｏｐｅから購入した。ペグ化試薬はＳｔｒａｔｅｃｈ ＵＫを介してＱｕａｎｔａ ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ ＵＳから入手した。
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １（商標）を使用し、全ＵＶ活性成分（２１４及び２５４ｎｍで検出）がカラムから溶出されるまで、８８％ヘキサン／ＥｔＯＡｃまたは９９％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨのいずれかで開始する勾配溶出を用いて実施した。ＵＶ活性物質が実質的に溶出したことが観測される都度、勾配を手動で保持した。画分の純度を、アルミニウム板上の、蛍光指示薬を含むＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲルを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した。別段の記載がない限り、ＴＬＣの視覚化は、ＵＶ光またはヨウ素蒸気で行った。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒はＶＷＲ Ｕ．Ｋ．から購入し、さらに精製することなく使用した。全ての精密化学薬品は、別段の記載がない限り、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈまたはＴＣＩ Ｅｕｒｏｐｅから購入した。ペグ化試薬はＳｔｒａｔｅｃｈ ＵＫを介してＱｕａｎｔａ ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ ＵＳから入手した。
【0245】
（反応の監視及び純度測定のための）分析用ＬＣ／ＭＳの条件は以下のとおりであった。すなわち、ポジティブモードエレクトロスプレー質量分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ（登録商標）／Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）ＬＣＭＳ－２０２０を使用して実施した。使用した移動相は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含むＨ2Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むＣＨ3ＣＮ）であった。常用の３分間の分析時の勾配：初期組成の５％のＢを２５秒間保持した後、５％のＢから１００％のＢまで１分３５秒間かけて増加させた。組成を１００％のＢで５０秒間保持した後、５秒で５％のＢへと戻し、そのまま５秒間保持した。上記勾配による分析の合計所要時間は３．０分間であった。１５分間の分析時の勾配：初期組成の５％のＢを１分間保持した後、５％のＢから１００％のＢまで９分かけて増加させた。組成を１００％のＢで２分間保持した後、１０秒で５％のＢへと戻し、そのまま２分５０秒間保持した。上記勾配による分析の合計所要時間は１５．０分間であった。流速は０．８ｍＬ／分（３分間の分析時）及び０．６ｍＬ／分（１５分間の分析時）であった。検出は２５４ｎｍで行った。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍ（常用の３分間の分析時）、及びＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍを装備した、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ１８－ＡＲ、２μ、３．０×１００ｍｍ（１５分間の分析時）。
【0246】
分取ＨＰＬＣの条件は以下のとおりであった。すなわち、逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＵＦＬＣ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μ Ｃ１８カラム（５０℃） １５０×２１．２ｍｍを使用して、Ｓｈｉｍａｚｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）機上で実施した。用いた溶出液は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含むＨ2Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むＣＨ3ＣＮ）であった。すべてのＵＦＬＣの実験を、初期組成の１３％のＢを１５分かけて６０％のＢまで増加させ、次いで２分かけて１００％のＢまで増加させ、組成を１００％のＢで１分間保持し、次に０．１分で１３％のＢに戻し、そこで１．９分間保持する勾配条件を用いて実施した。上記勾配による分析の合計所要時間は２０．０分であった。流量は２０．０ｍＬ／分であり、検出は２５４及び２８０ｎｍで行った。
【0247】
実施例１
ａ）安息香酸（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン－３－イル（２）
トリフェニルホスフィン（２２．４９ｇ、０．０８５ｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（１７．３４ｇ、０．０８５ｍｏｌ、５．０当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。（１）（１０ｇ、０．０１７ｍｏｌ、１．０当量）を添加し、白色沈殿が形成されるまで撹拌をさらに３０分間継続した。安息香酸（２．１ｇ、０．０１７ｍｏｌ、１．０当量）を添加したところ、上記沈殿が白色から橙色に変化し、次いで白色に戻った。３０分後にこの沈殿をろ去した。ろ液を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（過剰のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬を除去するための１０％酢酸エチル／ヘプタン、次いで生成物を白色固体として溶出するための２０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製した。収量＝９．５ｇ（８１％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２８分 ｍ／ｚ （６８７．４） Ｍ＋Ｈ。
トリフェニルホスフィン（２２．４９ｇ、０．０８５ｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（１７．３４ｇ、０．０８５ｍｏｌ、５．０当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。（１）（１０ｇ、０．０１７ｍｏｌ、１．０当量）を添加し、白色沈殿が形成されるまで撹拌をさらに３０分間継続した。安息香酸（２．１ｇ、０．０１７ｍｏｌ、１．０当量）を添加したところ、上記沈殿が白色から橙色に変化し、次いで白色に戻った。３０分後にこの沈殿をろ去した。ろ液を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（過剰のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬を除去するための１０％酢酸エチル／ヘプタン、次いで生成物を白色固体として溶出するための２０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製した。収量＝９．５ｇ（８１％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２８分 ｍ／ｚ （６８７．４） Ｍ＋Ｈ。
【0248】
ｂ）安息香酸（３Ｓ，５Ｓ）－１－（２－アミノ－５－メトキシ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－イル（３）
（２）のメタノール（７５ｍＬ）溶液に亜鉛末（１８．０ｇ、０．２７ｍｏｌ、２０当量）を添加し、室温で撹拌した。ギ酸（１５ｍＬ）を添加すると、３５℃の発熱が生じた。１０分後に、セライトの短い層を通してろ過することによって亜鉛を除去し、次いでこの亜鉛を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、次いで飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で留去したところ黄色の残渣が生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー（勾配の酢酸エチル／ヘプタン、１５／８５～２０／８０ ｖ／ｖ）によって精製し、無色油状物として（３）、８．３ｇ（９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２４分 ｍ／ｚ （６５７．３） Ｍ＋Ｈ。
（２）のメタノール（７５ｍＬ）溶液に亜鉛末（１８．０ｇ、０．２７ｍｏｌ、２０当量）を添加し、室温で撹拌した。ギ酸（１５ｍＬ）を添加すると、３５℃の発熱が生じた。１０分後に、セライトの短い層を通してろ過することによって亜鉛を除去し、次いでこの亜鉛を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、次いで飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で留去したところ黄色の残渣が生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー（勾配の酢酸エチル／ヘプタン、１５／８５～２０／８０ ｖ／ｖ）によって精製し、無色油状物として（３）、８．３ｇ（９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２４分 ｍ／ｚ （６５７．３） Ｍ＋Ｈ。
【0249】
ｃ）安息香酸（３Ｓ，５Ｓ）－１－（２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－メトキシ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－イル（４）
５℃の、（３）（８．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン（１．４８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、５．０当量）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸アリル（１．６５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、さらに６０分間撹拌した。有機相を、０．１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に、溶媒を減圧下で除去したところ白色固体が残留し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した（８．５ｇ（９２％））。
５℃の、（３）（８．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン（１．４８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、５．０当量）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸アリル（１．６５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、さらに６０分間撹拌した。有機相を、０．１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に、溶媒を減圧下で除去したところ白色固体が残留し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した（８．５ｇ（９２％））。
【0250】
ｄ）安息香酸（３Ｓ，５Ｓ）－１－（２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－メトキシ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル（５）
（４）（８．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の混合液に溶解した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ込み、水（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配の酢酸エチル／ヘプタン、４０／６０～５０／５０ ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体として（５）、５．２４ｇ（７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．９８分 ｍ／ｚ （６２７．５） Ｍ＋Ｈ。
（４）（８．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の混合液に溶解した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ込み、水（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配の酢酸エチル／ヘプタン、４０／６０～５０／５０ ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体として（５）、５．２４ｇ（７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．９８分 ｍ／ｚ （６２７．５） Ｍ＋Ｈ。
【0251】
ｅ）（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－２－（ベンゾイルオキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－８－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－２，３、１１、１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸アリル（６）
アルゴン雰囲気下、－７８℃の、ＤＭＳＯ（１．６３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の脱水ジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、４．６ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。１５分後に、（５）（５．２４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴加し、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。トリエチルアミン（４．２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、得られた溶液を室温まで自然に加温し、次いでさらに６０分間撹拌した。次に有機相を、０．１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に、溶媒を減圧下で除去したところ白色固体が残留し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した（４．５２ｇ（８７％））。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．９０分 ｍ／ｚ （６２５．３）Ｍ＋Ｈ。
アルゴン雰囲気下、－７８℃の、ＤＭＳＯ（１．６３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の脱水ジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、４．６ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。１５分後に、（５）（５．２４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴加し、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。トリエチルアミン（４．２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、得られた溶液を室温まで自然に加温し、次いでさらに６０分間撹拌した。次に有機相を、０．１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に、溶媒を減圧下で除去したところ白色固体が残留し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した（４．５２ｇ（８７％））。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．９０分 ｍ／ｚ （６２５．３）Ｍ＋Ｈ。
【0252】
ｆ）（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－８－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－２，３、１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸アリル（７）
アルゴン雰囲気下、５℃の、（６）（４．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，６－ルチジン（３．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、４．０当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（５．７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。この反応混合物を自然に室温まで加温し、さらに３時間撹拌した。次いで有機層を、水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、５０／５０ ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体として（７）、４．０ｇ（７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２９分 ｍ／ｚ（７３９．３） Ｍ＋Ｈ。
アルゴン雰囲気下、５℃の、（６）（４．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，６－ルチジン（３．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、４．０当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（５．７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。この反応混合物を自然に室温まで加温し、さらに３時間撹拌した。次いで有機層を、水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、５０／５０ ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体として（７）、４．０ｇ（７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２９分 ｍ／ｚ（７３９．３） Ｍ＋Ｈ。
【0253】
ｇ）（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－８－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸アリル（８）
（７）（４．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ／水（９８／２、５ｍＬ）の溶液に、酢酸リチウム二水和物（０．５５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を、１Ｍクエン酸水溶液（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配の酢酸エチル／ヘプタン、７５／２５～１００／０ ｖ／ｖ）によって精製したところ、白色固体として（８）、３．０ｇ（９５％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．８０分 ｍ／ｚ （５８３．４） Ｍ＋Ｈ。
（７）（４．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ／水（９８／２、５ｍＬ）の溶液に、酢酸リチウム二水和物（０．５５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を、１Ｍクエン酸水溶液（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配の酢酸エチル／ヘプタン、７５／２５～１００／０ ｖ／ｖ）によって精製したところ、白色固体として（８）、３．０ｇ（９５％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．８０分 ｍ／ｚ （５８３．４） Ｍ＋Ｈ。
【0254】
ｈ）（８）から（９）への二量化の概括的方法
（８）（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．１当量）及び１，３－ジブロモプロパン、１，５－ジヨードペンタン、または１，３－ビス（ブロモメチル）ベンゼンのいずれか（１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．５当量）を添加した。得られた混合物を７５℃で３日間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した後、無機分をろ去し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、白色固体として生成物が残留した。
ｉ）８，８’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（９ａ）
（勾配：酢酸エチル／ヘプタン、５０／５０～１００／０ ｖ／ｖ）。収量０．８８ｇ（９０％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．１７分 ｍ／ｚ （１２２７．４） Ｍ＋Ｎａ。
ｉｉ）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（９ｂ）
（酢酸エチル）。収量０．８２ｇ（８２％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２０分 ｍ／ｚ （１２５５．３） Ｍ＋Ｎａ。
ｉｉｉ）８，８’－（（１，３－フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（９ｃ）
（勾配：酢酸エチル／ヘプタン、７５／２５～１００／０ ｖ／ｖ）。収量０．９ｇ（８５％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２０分 ｍ／ｚ （１２６７．８） Ｍ＋Ｈ。
（８）（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．１当量）及び１，３－ジブロモプロパン、１，５－ジヨードペンタン、または１，３－ビス（ブロモメチル）ベンゼンのいずれか（１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．５当量）を添加した。得られた混合物を７５℃で３日間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した後、無機分をろ去し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、白色固体として生成物が残留した。
ｉ）８，８’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（９ａ）
（勾配：酢酸エチル／ヘプタン、５０／５０～１００／０ ｖ／ｖ）。収量０．８８ｇ（９０％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．１７分 ｍ／ｚ （１２２７．４） Ｍ＋Ｎａ。
ｉｉ）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（９ｂ）
（酢酸エチル）。収量０．８２ｇ（８２％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２０分 ｍ／ｚ （１２５５．３） Ｍ＋Ｎａ。
ｉｉｉ）８，８’－（（１，３－フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（９ｃ）
（勾配：酢酸エチル／ヘプタン、７５／２５～１００／０ ｖ／ｖ）。収量０．９ｇ（８５％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２０分 ｍ／ｚ （１２６７．８） Ｍ＋Ｈ。
【0255】
ｉ）（９）から（１０）へのエステル加水分解の概括的方法
（９）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。次いでメタノールを減圧下で除去し、残った水層を１Ｍクエン酸水溶液で酸性化した（ｐＨ６）。この生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で留去したところ白色固体が残留し、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ｉ）８，８’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（１０ａ）
（勾配：メタノール／ジクロロメタン、２／９８～４／９６ ｖ／ｖ）。収量０．６４ｇ（８９％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．８６分 ｍ／ｚ （９９７．４） Ｍ＋Ｈ。
ｉｉ）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（１０ｂ）
（メタノール／ジクロロメタン、５／９５ ｖ／ｖ）。収量０．６８ｇ（９３％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．９１分 ｍ／ｚ （１０２５．７） Ｍ＋Ｈ。
ｉｉｉ）８，８’－（（１，３－フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（１０ｃ）
（勾配：メタノール／ジクロロメタン、２／９８～４／９６ ｖ／ｖ）。収量０．５４ｇ（７４％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．９２分 ｍ／ｚ （１０６０．５） Ｍ＋Ｈ。
（９）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。次いでメタノールを減圧下で除去し、残った水層を１Ｍクエン酸水溶液で酸性化した（ｐＨ６）。この生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で留去したところ白色固体が残留し、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ｉ）８，８’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（１０ａ）
（勾配：メタノール／ジクロロメタン、２／９８～４／９６ ｖ／ｖ）。収量０．６４ｇ（８９％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．８６分 ｍ／ｚ （９９７．４） Ｍ＋Ｈ。
ｉｉ）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（１０ｂ）
（メタノール／ジクロロメタン、５／９５ ｖ／ｖ）。収量０．６８ｇ（９３％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．９１分 ｍ／ｚ （１０２５．７） Ｍ＋Ｈ。
ｉｉｉ）８，８’－（（１，３－フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸）ジアリル（１０ｃ）
（勾配：メタノール／ジクロロメタン、２／９８～４／９６ ｖ／ｖ）。収量０．５４ｇ（７４％）。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．９２分 ｍ／ｚ （１０６０．５） Ｍ＋Ｈ。
【0256】
ｉ）（１０）から（１１）へのＡｌｌｏｃ／ＴＢＳ脱保護の概括的方法
（１０）（１．０当量）及びピロリジン（２．５当量）のジクロロメタン溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２ｍｏｌ％）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製したところ、白色固体として生成物が残留した。
ｉ）（２Ｓ，２’Ｓ，１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－ヒドロキシ－７－メトキシ－１，２，３，１１ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）（１１ａ）
ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ３．８４分 ｍ／ｚ （５６５．３） Ｍ＋Ｈ。
ｉｉ）（２Ｓ，２’Ｓ，１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（２－ヒドロキシ－７－メトキシ－１，２，３，１１ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）（１１ｂ）
ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．１２分 ｍ／ｚ（５９３．３） Ｍ＋Ｈ。
ｉｉｉ）（２Ｓ，２’Ｓ，１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（（１，３－フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－ヒドロキシ－７－メトキシ－１，２，３，１１ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）（１１ｃ）
ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ４．５１分 ｍ／ｚ （６２６．７） Ｍ＋Ｈ。
（１０）（１．０当量）及びピロリジン（２．５当量）のジクロロメタン溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２ｍｏｌ％）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製したところ、白色固体として生成物が残留した。
ｉ）（２Ｓ，２’Ｓ，１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－ヒドロキシ－７－メトキシ－１，２，３，１１ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）（１１ａ）
ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ３．８４分 ｍ／ｚ （５６５．３） Ｍ＋Ｈ。
ｉｉ）（２Ｓ，２’Ｓ，１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（２－ヒドロキシ－７－メトキシ－１，２，３，１１ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）（１１ｂ）
ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．１２分 ｍ／ｚ（５９３．３） Ｍ＋Ｈ。
ｉｉｉ）（２Ｓ，２’Ｓ，１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（（１，３－フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２－ヒドロキシ－７－メトキシ－１，２，３，１１ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５－オン）（１１ｃ）
ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ４．５１分 ｍ／ｚ （６２６．７） Ｍ＋Ｈ。
【0257】
実施例２
ａ）安息香酸（３Ｓ，５Ｓ）－１－（２－（（（（４－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－５－メトキシ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－イル（１２）
（３）（４．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリホスゲン（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．３６当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、Ｎ2の雰囲気下、室温で５分間拌した。Ａｌｌｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ｐ－アミノベンジルアルコール（２．７５ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリエチルアミン（０．９２ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液を添加し、得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。この反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、２／９８ｖ／ｖ）によって精製して、淡黄色固体として（１２）、５．０ｇ（７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２４分 ｍ／ｚ （１０８２．４） Ｍ＋Ｎａ。
（３）（４．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリホスゲン（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．３６当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、Ｎ2の雰囲気下、室温で５分間拌した。Ａｌｌｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ｐ－アミノベンジルアルコール（２．７５ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリエチルアミン（０．９２ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液を添加し、得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。この反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、２／９８ｖ／ｖ）によって精製して、淡黄色固体として（１２）、５．０ｇ（７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２４分 ｍ／ｚ （１０８２．４） Ｍ＋Ｎａ。
【0258】
ｂ）安息香酸（３Ｓ，５Ｓ）－１－（２－（（（（４－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－５－メトキシ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル（１３）
（１２）（８．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の混合液に溶解した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ込み、水（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、３／９７ ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体として（１３）、５．６ｇ（７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．９５分 ｍ／ｚ （９４６．３） Ｍ＋Ｈ。
（１２）（８．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の混合液に溶解した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ込み、水（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、３／９７ ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体として（１３）、５．６ｇ（７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．９５分 ｍ／ｚ （９４６．３） Ｍ＋Ｈ。
【0259】
ｃ）（２Ｓ，１１Ｓ）－２－（ベンゾイルオキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－８－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸４－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１４）
アルゴン雰囲気下、－７８℃の、ＤＭＳＯ（０．２７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、０．８３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。１５分後に、（１３）（１．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加し、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、得られた溶液を室温まで自然に加温し、次いでさらに６０分間撹拌した。次に、有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ２／９８ ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体として（１４）、１．１ｇ（７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．８６分 ｍ／ｚ （９４４．３） Ｍ＋Ｈ。
アルゴン雰囲気下、－７８℃の、ＤＭＳＯ（０．２７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、０．８３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。１５分後に、（１３）（１．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加し、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、得られた溶液を室温まで自然に加温し、次いでさらに６０分間撹拌した。次に、有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ２／９８ ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体として（１４）、１．１ｇ（７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．８６分 ｍ／ｚ （９４４．３） Ｍ＋Ｈ。
【0260】
ｄ）（２Ｓ，１１Ｓ）－２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－８－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸４－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１５）
アルゴン雰囲気下、５℃の、（１４）（１．１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，６－ルチジン（０．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、４．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（０．９２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、さらに３時間撹拌した。次いで有機層を、水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した（１．２ｇ（９７％））。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２０分 ｍ／ｚ （１０５８．４） Ｍ＋Ｈ。
アルゴン雰囲気下、５℃の、（１４）（１．１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，６－ルチジン（０．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、４．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（０．９２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、さらに３時間撹拌した。次いで有機層を、水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した（１．２ｇ（９７％））。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．２０分 ｍ／ｚ （１０５８．４） Ｍ＋Ｈ。
【0261】
ｅ）（２Ｓ，１１Ｓ）－２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－８－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸４－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１６）
（１５）（１．１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ／水（９８／２、３ｍＬ）溶液に、酢酸リチウム二水和物（０．１１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、有機相を１Ｍクエン酸水溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配のメタノール／ジクロロメタン、１／９９～３／９７ ｖ／ｖ）によって精製したところ、白色固体として（１６）、０．８２ｇ（８５％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．７７分 ｍ／ｚ （９０２．３） Ｍ＋Ｈ。
（１５）（１．１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ／水（９８／２、３ｍＬ）溶液に、酢酸リチウム二水和物（０．１１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、有機相を１Ｍクエン酸水溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で逐次洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配のメタノール／ジクロロメタン、１／９９～３／９７ ｖ／ｖ）によって精製したところ、白色固体として（１６）、０．８２ｇ（８５％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．７７分 ｍ／ｚ （９０２．３） Ｍ＋Ｈ。
【0262】
ｆ）（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（３－（（（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）－２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸４－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１７）
（８）（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．１当量）及び１，３－ジブロモプロパン（０．１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を７５℃で３日間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した後に無機分をろ去し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配のメタノール／ジクロロメタン、２／９８～４／９６ ｖ／ｖ）によって精製したところ、白色固体として（１７）、０．７７ｇ（７９％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．０４分 ｍ／ｚ （１８４４．３） Ｍ＋Ｈ。
（８）（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．１当量）及び１，３－ジブロモプロパン（０．１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を７５℃で３日間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した後に無機分をろ去し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配のメタノール／ジクロロメタン、２／９８～４／９６ ｖ／ｖ）によって精製したところ、白色固体として（１７）、０．７７ｇ（７９％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ２．０４分 ｍ／ｚ （１８４４．３） Ｍ＋Ｈ。
【0263】
ｇ）（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（３－（（（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）－２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－２－（ベンゾイルオキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸４－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１８）
（１７）（０．６５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピロリジン（０．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、６．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（２１ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、室温で６０分間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配のメタノール／ジクロロメタン、５／９５～２０／８０ ｖ／ｖ）によって精製したところ、白色固体として（１８）、０．５５ｇ（９３％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．３９分 ｍ／ｚ （１６７６．５） Ｍ＋Ｈ。
（１７）（０．６５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピロリジン（０．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、６．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（２１ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、室温で６０分間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配のメタノール／ジクロロメタン、５／９５～２０／８０ ｖ／ｖ）によって精製したところ、白色固体として（１８）、０．５５ｇ（９３％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．３９分 ｍ／ｚ （１６７６．５） Ｍ＋Ｈ。
【0264】
ｈ）（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（３－（（（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－１１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸４－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１９）
（１８）（２５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水相を１Ｍクエン酸水溶液で酸性化した（ｐＨ４）。得られた溶液を逆相Ｉｓｏｌｅｒａ（アセトニトリル／水、３５／６５ ｖ／ｖ＋０．１％ギ酸）によって精製したところ、白色固体として（１９）、１５６ｍｇ（７１％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．２４分 ｍ／ｚ （１４６８．２） Ｍ＋Ｈ。
（１８）（２５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水相を１Ｍクエン酸水溶液で酸性化した（ｐＨ４）。得られた溶液を逆相Ｉｓｏｌｅｒａ（アセトニトリル／水、３５／６５ ｖ／ｖ＋０．１％ギ酸）によって精製したところ、白色固体として（１９）、１５６ｍｇ（７１％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．２４分 ｍ／ｚ （１４６８．２） Ｍ＋Ｈ。
【0265】
ｉ）（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（３－（（（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－１０－（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）－２，１１－ジヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－２，１１－ジヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸４－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（２０）
（１９）（１７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（９６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、室温で５日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、白色固体として（２０）、９１ｍｇ（６２％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ０．９５分 ｍ／ｚ （１２３９．９） Ｍ＋Ｈ。
（１９）（１７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（９６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、室温で５日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、白色固体として（２０）、９１ｍｇ（６２％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ ０．９５分 ｍ／ｚ （１２３９．９） Ｍ＋Ｈ。
【0266】
炭酸水素ナトリウム（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を水（０．５ｍＬ）に溶解し、（２０）（９１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に添加した。ＰＥＧ2－ＣＯＯＨ ＮＨＳエステル（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２種の画分、すなわち、（２１）、白色固体、１８ｍｇ（１６％）及び（２２）、白色固体、４１ｍｇ（４１％）を得た。（２１） ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．２８分 ｍ／ｚ （１４９９．８） Ｍ＋Ｈ。（２２） ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．０７分 ｍ／ｚ （１３６７．１） Ｍ－Ｈ。
【0267】
ｋ）（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－８－（３－（（（２Ｓ，１１Ｓ，１１ａＳ）－２，１１－ジヒドロキシ－１０－（（（４－（（１０Ｒ，１３Ｒ）－１０－イソプロピル－１３－メチル－８，１１－ジオキソ－２，５－ジオキサ－９，１２－ジアザテトラデカン－１４－アミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－２，１１－ジヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボン酸４－（（２Ｒ，５Ｒ）－３８－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－イソプロピル－２－メチル－４，７，３４，３６－テトラオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－オクタオキサ－３，６，３５－トリアザオクタトリアコンタンアミド）ベンジル（２３）
炭酸水素ナトリウム（３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を水（０．５ｍＬ）に溶解し、（２２）（４１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に添加した。Ｍａｌ－ＰＥＧ8－ＣＯＯＨ ＮＨＳエステル（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、白色固体として（２３）、１６ｍｇ（２８％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．３１分 ｍ／ｚ （１９４４．４５） Ｍ＋Ｈ。
炭酸水素ナトリウム（３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を水（０．５ｍＬ）に溶解し、（２２）（４１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に添加した。Ｍａｌ－ＰＥＧ8－ＣＯＯＨ ＮＨＳエステル（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、白色固体として（２３）、１６ｍｇ（２８％）が残留した。ＬＣ／ＭＳ ｒｔ １．３１分 ｍ／ｚ （１９４４．４５） Ｍ＋Ｈ。
【0268】
実施例３ 複合体化
Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－２３
特許ＵＳ２０１４／０３８０４１Ａ１に従って、部位特異的トラスツズマブ（３０ｍｇ）を固体支持体に担持し、還元し、再酸化し、化合物（２３）と複合体化し、精製し、樹脂から遊離させ、２５ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース、Ｔｗｅｅｎ－２０ ０．０２％、ｐＨ６．０を担体として製剤化した。
Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－２３
特許ＵＳ２０１４／０３８０４１Ａ１に従って、部位特異的トラスツズマブ（３０ｍｇ）を固体支持体に担持し、還元し、再酸化し、化合物（２３）と複合体化し、精製し、樹脂から遊離させ、２５ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース、Ｔｗｅｅｎ－２０ ０．０２％、ｐＨ６．０を担体として製剤化した。
【0269】
水及びアセトニトリルの勾配で溶出するＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＡｂＰａｃ ５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを使用したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムでの、複合体の還元試料に対する２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物（２３）に特異的）でのＵＨＰＬＣ分析は、抗体当り１．９分子の化合物（２３）の薬物抗体比（ＤＡＲ）と一致する、非複合体化軽鎖、及び非複合体化重鎖と、化合物（２３）の単一分子に結合した重鎖との混合物であることを示している。
【0270】
０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム ｐＨ６．９５、２５０ｍＭ塩化カリウム、及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌ろ過ＳＥＣ緩衝液で溶出する、Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラム付き）を使用したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムでの、ＡＤＣの試料に対する２８０ｎｍでのＵＨＰＬＣ分析は、９７％を超える単量体純度を示す。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析では、最終的なＡＤＣの濃度が１０．５ｍＬ中１．７ｍｇ／ｍＬであり、得られるＡＤＣの質量は１７．９ｍｇ（収率６０％）である。
【0271】
Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－２３*
トラスツズマブ（１５ｍｇ、１００ナノモル）の、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液中の溶液７．５ｍＬに、１０ｍＭのＴＣＥＰのリン酸緩衝生理食塩水 ｐＨ７．４（ＰＢＳ）の溶液（２１μＬ、２１０ナノモル、２．１モル当量／抗体）を添加し、２．０ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。この還元混合物を、オービタルシェーカー中で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら＋３７℃で２時間反応させた。この還元抗体溶液を室温まで放冷し、７．５ｍＬのこの還元抗体溶液（１５ｍｇ、１００ナノモル）に対して、化合物（２３）をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１．０μｍｏｌ、０．７５ｍＬのＤＭＳＯ中）として添加し、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度及び約２ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。この溶液を室温で１時間混合した。ＵＨＰＬＣ分析により薬物抗体比（ＤＡＲ）が低過ぎることが明らかになったことから、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを用いた、ＰＢＳ＋１ｍＭ ＥＤＴＡ中へのスピンフィルター遠心分離により複合体化混合物を精製し、５ｍＬのこの緩衝液交換した複合体化混合物（１５ｍｇの抗体、１００ナノモル）に、さらにＴＣＥＰ（０．８モル当量／抗体、８０ナノモル、８μＬ）を添加し、約３ｍｇ／ｍＬの抗体濃度とした。この新たな還元混合物を、オービタルシェーカー中で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら＋３７℃で１．７５時間反応させた。この還元抗体溶液を室温まで放冷し、５ｍＬのこの還元抗体溶液（１５ｍｇ、１００ナノモル）に対して、化合物（２３）をＤＭＳＯ溶液（３モル当量／抗体、０．３μｍｏｌ、０．５ｍＬのＤＭＳＯ中）として添加し、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度及び約３ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。この溶液を室温で１６時間混合し、次いでＮ－アセチルシステイン（１００ｍＭで１５μＬ、１．５μｍｏｌ）を添加することにより複合体化をクエンチし、次に１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを用いた、２５ｍＭヒスチジン ２０５ｍＭスクロース ｐＨ６．０緩衝液中へのスピンフィルター遠心分離により精製し、滅菌ろ過し、分析した。次いで、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３*をスピンフィルター遠心分離によりＰＢＳ中へと緩衝液交換し、滅菌ろ過し、分析した。
トラスツズマブ（１５ｍｇ、１００ナノモル）の、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液中の溶液７．５ｍＬに、１０ｍＭのＴＣＥＰのリン酸緩衝生理食塩水 ｐＨ７．４（ＰＢＳ）の溶液（２１μＬ、２１０ナノモル、２．１モル当量／抗体）を添加し、２．０ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。この還元混合物を、オービタルシェーカー中で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら＋３７℃で２時間反応させた。この還元抗体溶液を室温まで放冷し、７．５ｍＬのこの還元抗体溶液（１５ｍｇ、１００ナノモル）に対して、化合物（２３）をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１．０μｍｏｌ、０．７５ｍＬのＤＭＳＯ中）として添加し、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度及び約２ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。この溶液を室温で１時間混合した。ＵＨＰＬＣ分析により薬物抗体比（ＤＡＲ）が低過ぎることが明らかになったことから、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを用いた、ＰＢＳ＋１ｍＭ ＥＤＴＡ中へのスピンフィルター遠心分離により複合体化混合物を精製し、５ｍＬのこの緩衝液交換した複合体化混合物（１５ｍｇの抗体、１００ナノモル）に、さらにＴＣＥＰ（０．８モル当量／抗体、８０ナノモル、８μＬ）を添加し、約３ｍｇ／ｍＬの抗体濃度とした。この新たな還元混合物を、オービタルシェーカー中で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら＋３７℃で１．７５時間反応させた。この還元抗体溶液を室温まで放冷し、５ｍＬのこの還元抗体溶液（１５ｍｇ、１００ナノモル）に対して、化合物（２３）をＤＭＳＯ溶液（３モル当量／抗体、０．３μｍｏｌ、０．５ｍＬのＤＭＳＯ中）として添加し、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度及び約３ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。この溶液を室温で１６時間混合し、次いでＮ－アセチルシステイン（１００ｍＭで１５μＬ、１．５μｍｏｌ）を添加することにより複合体化をクエンチし、次に１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを用いた、２５ｍＭヒスチジン ２０５ｍＭスクロース ｐＨ６．０緩衝液中へのスピンフィルター遠心分離により精製し、滅菌ろ過し、分析した。次いで、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３*をスピンフィルター遠心分離によりＰＢＳ中へと緩衝液交換し、滅菌ろ過し、分析した。
【0272】
水及びアセトニトリルの勾配で溶出するＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＡｂＰａｃ ５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを使用したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムでの、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３*の還元試料に対する２１４ｎｍでのＵＨＰＬＣ分析は、抗体当り３．８７分子の化合物（２３）の薬物抗体比（ＤＡＲ）と一致する、非複合体化軽鎖、化合物（２３）の単一分子に結合した軽鎖、非複合体化重鎖、及び最大で３分子の化合物（２３）に結合した重鎖の混合物であることを示している。
【0273】
０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム ｐＨ６．９５、２５０ｍＭ塩化カリウム、及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌ろ過ＳＥＣ緩衝液で溶出する、Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラム付き）を使用したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムでの、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３*の試料に対する２８０ｎｍでのＵＨＰＬＣ分析は、９９％の単量体純度を示す。還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析では、最終的なＣｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３*の濃度が４．４ｍＬ中１．１６ｍｇ／ｍＬで与えられ、得られるＣｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３*の質量は５．１ｍｇである（収率３４％）。
【0274】
Ｃｏｎｊ－ＨＥＲ－２３**
トラスツズマブ（１５ｍｇ、１００ナノモル）の、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液中の溶液７．５ｍＬに、１０ｍＭのＴＣＥＰのリン酸緩衝生理食塩水 ｐＨ７．４（ＰＢＳ）の溶液（１００μＬ、１μｍｏｌ、１０モル当量／抗体）を添加し、２．０ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。この還元混合物を、オービタルシェーカー中で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら＋３７℃で３時間反応させた。この還元抗体溶液を室温まで放冷し、６ｍＬのさらなるＰＢＳ及び１ｍＭ ＥＤＴＡで希釈した。１３．５ｍＬのこの還元抗体溶液（１５ｍｇ、１００ナノモル）に対して、化合物（２３）をＤＭＳＯ溶液（１５モル当量／抗体、１．５μｍｏｌ、１．５ｍＬのＤＭＳＯ中）として添加し、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度及び１．０ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。この溶液を室温で１６時間混合し、次いでＮ－アセチルシステイン（１００ｍＭで７５μＬ、７．５μｍｏｌ）を添加することにより複合体化をクエンチし、次に１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを用いた、２５ｍＭヒスチジン ２０５ｍＭスクロース ｐＨ６．０緩衝液中へのスピンフィルター遠心分離により精製し、滅菌ろ過し、分析した。次いで、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３**をスピンフィルター遠心分離によりＰＢＳ中へと緩衝液交換し、滅菌ろ過し、分析した。
トラスツズマブ（１５ｍｇ、１００ナノモル）の、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液中の溶液７．５ｍＬに、１０ｍＭのＴＣＥＰのリン酸緩衝生理食塩水 ｐＨ７．４（ＰＢＳ）の溶液（１００μＬ、１μｍｏｌ、１０モル当量／抗体）を添加し、２．０ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。この還元混合物を、オービタルシェーカー中で穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら＋３７℃で３時間反応させた。この還元抗体溶液を室温まで放冷し、６ｍＬのさらなるＰＢＳ及び１ｍＭ ＥＤＴＡで希釈した。１３．５ｍＬのこの還元抗体溶液（１５ｍｇ、１００ナノモル）に対して、化合物（２３）をＤＭＳＯ溶液（１５モル当量／抗体、１．５μｍｏｌ、１．５ｍＬのＤＭＳＯ中）として添加し、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度及び１．０ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。この溶液を室温で１６時間混合し、次いでＮ－アセチルシステイン（１００ｍＭで７５μＬ、７．５μｍｏｌ）を添加することにより複合体化をクエンチし、次に１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを用いた、２５ｍＭヒスチジン ２０５ｍＭスクロース ｐＨ６．０緩衝液中へのスピンフィルター遠心分離により精製し、滅菌ろ過し、分析した。次いで、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３**をスピンフィルター遠心分離によりＰＢＳ中へと緩衝液交換し、滅菌ろ過し、分析した。
【0275】
水及びアセトニトリルの勾配で溶出するＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＡｂＰａｃ ５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを使用したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムでの、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３**の還元試料に対する２１４ｎｍでのＵＨＰＬＣ分析は、抗体当り７．６０分子の化合物（２３）の薬物抗体比（ＤＡＲ）と一致する、非複合体化軽鎖、化合物（２３）の単一分子に結合した軽鎖、非複合体化重鎖、及び最大で３分子の化合物（２３）に結合した重鎖の混合物であることを示している。
【0276】
０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム ｐＨ６．９５、２５０ｍＭ塩化カリウム、及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌ろ過ＳＥＣ緩衝液で溶出する、Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラム付き）を使用したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムでの、Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３**の試料に対する２８０ｎｍでのＵＨＰＬＣ分析は、９５％の単量体純度を示す。還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析では、最終的なＣｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３**の濃度が６ｍＬ中０．２ｍｇ／ｍＬで与えられ、得られるＣｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３**の質量は１．２ｍｇである（収率８％）。
【0277】
実施例４－インビボアッセイ
被検複合体：Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３
１０週齢の雌のＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスの右側腹部に、０．１ｍｌの、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の１×１０7のＮＣＩ－Ｎ８７細胞を皮下注射した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ3の平均サイズに到達した時点で治療を開始した。マウスの体重を週に２回測定した。腫瘍サイズを週２回測定した。マウスを個別に監視した。実験の終点を、８００ｍｍ3の腫瘍体積に到達した日または８３日のいずれか早い方とした。
被検複合体：Ｃｏｎｊ－Ｈｅｒ－２３
１０週齢の雌のＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスの右側腹部に、０．１ｍｌの、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の１×１０7のＮＣＩ－Ｎ８７細胞を皮下注射した。腫瘍が１００～１５０ｍｍ3の平均サイズに到達した時点で治療を開始した。マウスの体重を週に２回測定した。腫瘍サイズを週２回測定した。マウスを個別に監視した。実験の終点を、８００ｍｍ3の腫瘍体積に到達した日または８３日のいずれか早い方とした。
【0278】
１０匹の異種移植マウスの群に、体重２０ｇ当り０．２ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ビヒクル）中の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、または体重２０ｇ当り０．２ｍｌのビヒクルのみを静脈内注射した。ＡＤＣの濃度を調整して、単回投与で０．６ｍｇ－ＡＤＣ／ｋｇ－体重または６ｍｇ－ＡＤＣ／ｋｇ－体重を投与した。
【0279】
正規化した腫瘍体積の経時変化を図１に示す。
【0280】
終点及び腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）解析
週に２回、ノギスを使用して腫瘍を計測し、腫瘍が終点体積８００ｍｍ3に到達した時点、または本試験の終了時（８２日目）のいずれか早い方で、各マウスを安楽死させた。腫瘍体積の終点に到達したために試験から離脱したマウスは、安楽死の日付と共に、腫瘍進行（ＴＰ）により安楽死させたものと記録した。各マウスについて、解析のための終点までの時間（ＴＴＥ）を、次の式：
（式中、ＴＴＥは日数で表し、終点体積はｍｍ3で表し、ｂは切片であり、ｍは対数変換した腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られた直線の傾きである）によって算出した。上記データセットは、解析において用いた終点体積を超えた最初の観測値と、この終点体積に到達する直前の３回の連続した観測値からなっていた。算出したＴＴＥは通常、マウスを腫瘍サイズが理由で安楽死させた日であるＴＰの日付よりも短くなる。腫瘍が終点体積に到達しなかったマウスには、本試験の最終日（８２日目）に相当するＴＴＥ値をあてた。対数変換した算出ＴＴＥが終点体積に到達する前日より前であった、または腫瘍体積の終点に到達した日を超えた場合、線形内挿を行ってＴＴＥを近似した。ＮＴＲ（非治療関連（ｎｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄ））の原因によるものであって、事故により（ＮＴＲａ）または原因不明で（ＮＴＲｕ）で死亡したと分類されたいずれのマウスも、ＴＴＥの算出（及びそれ以降のすべての解析）から除外した。ＴＲ（治療関連（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄ））死またはＮＴＲｍ（転移に起因する非治療関連死（ｎｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅａｔｈ ｄｕｅ ｔｏ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ））として分類されたマウスには、死亡日に相当するＴＴＥ値をあてた。治療成績は腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）によって評価し、ＴＧＤは、対照群と比較した治療群の終点までの時間（ＴＴＥ）の中央値の増加として定義される。すなわち、
ＴＧＤ＝Ｔ－Ｃ
であり、日数で表されるか、または対照群のＴＴＥの中央値に対する割合、すなわち、
であり、式中、
Ｔ＝治療群についてのＴＴＥ中央値、
Ｃ＝指定した対照群についてのＴＴＥ中央値
である。
週に２回、ノギスを使用して腫瘍を計測し、腫瘍が終点体積８００ｍｍ3に到達した時点、または本試験の終了時（８２日目）のいずれか早い方で、各マウスを安楽死させた。腫瘍体積の終点に到達したために試験から離脱したマウスは、安楽死の日付と共に、腫瘍進行（ＴＰ）により安楽死させたものと記録した。各マウスについて、解析のための終点までの時間（ＴＴＥ）を、次の式：
ＴＧＤ＝Ｔ－Ｃ
であり、日数で表されるか、または対照群のＴＴＥの中央値に対する割合、すなわち、
Ｔ＝治療群についてのＴＴＥ中央値、
Ｃ＝指定した対照群についてのＴＴＥ中央値
である。
【0281】
腫瘍増殖阻害
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）分析は、治療したマウスと対照マウスの腫瘍体積の中央値（ＭＴＶ）の差を評価する。この試験では、ＴＧＩを判定するための終点は３３日目であり、この日はすべての評価可能な対照マウスが本試験に留まっていた最後の日であった。ＴＧＩ分析の日に、その日のマウスの数がｎであり、ｎ匹のマウスについての腫瘍体積の中央値であるＭＴＶ（ｎ）を各群について測定した。腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ（％））は、指定された対照群のＭＴＶと薬物治療群のＭＴＶの差として定義され、対照群のＭＴＶに対する割合、すなわち、
として表される。ＴＧＩ分析のデータセットには、ＴＧＩ分析の日の前に治療関連（ＴＲ）または非治療関連（ＮＴＲ）の原因で死亡したマウス以外の、群内のすべてのマウスが含まれていた。
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）分析は、治療したマウスと対照マウスの腫瘍体積の中央値（ＭＴＶ）の差を評価する。この試験では、ＴＧＩを判定するための終点は３３日目であり、この日はすべての評価可能な対照マウスが本試験に留まっていた最後の日であった。ＴＧＩ分析の日に、その日のマウスの数がｎであり、ｎ匹のマウスについての腫瘍体積の中央値であるＭＴＶ（ｎ）を各群について測定した。腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ（％））は、指定された対照群のＭＴＶと薬物治療群のＭＴＶの差として定義され、対照群のＭＴＶに対する割合、すなわち、
【0282】
ＭＴＶ及び退縮奏効の判定基準
治効は、最終日に本試験に留まっていたマウスの腫瘍体積から判定することができる。ＭＴＶ（ｎ）は、本試験の最終日における、腫瘍が終点体積に達しておらず試験に留まっていたｎ匹のマウスについての腫瘍体積の中央値として定義した。治効は、本試験中に観測された退縮奏効の発生率及び大きさからも判定することができる。治療によって、マウスの腫瘍の部分退縮（ＰＲ）または完全退縮（ＣＲ）が生じる可能性がある。ＰＲ奏効では、腫瘍体積は、試験の過程における連続した３回の測定で１日目の体積の５０％以下であり、これら３回の測定の１回以上で１３．５ｍｍ3以上であった。ＣＲ奏効では、腫瘍体積は、試験の過程における連続した３回の測定で１３．５ｍｍ3未満であった。マウスが試験中に、ＰＲまたはＣＲ事象の一方に関してスコア付けされたのは１度のみであり、ＰＲとＣＲの両方の判定基準を満たした場合にのみＣＲとしてスコア付けした。試験の終了時にＣＲ奏効を示したマウスを、さらに腫瘍のない生存者（ＴＦＳ）として分類した。マウスの退縮奏効を監視した。
治効は、最終日に本試験に留まっていたマウスの腫瘍体積から判定することができる。ＭＴＶ（ｎ）は、本試験の最終日における、腫瘍が終点体積に達しておらず試験に留まっていたｎ匹のマウスについての腫瘍体積の中央値として定義した。治効は、本試験中に観測された退縮奏効の発生率及び大きさからも判定することができる。治療によって、マウスの腫瘍の部分退縮（ＰＲ）または完全退縮（ＣＲ）が生じる可能性がある。ＰＲ奏効では、腫瘍体積は、試験の過程における連続した３回の測定で１日目の体積の５０％以下であり、これら３回の測定の１回以上で１３．５ｍｍ3以上であった。ＣＲ奏効では、腫瘍体積は、試験の過程における連続した３回の測定で１３．５ｍｍ3未満であった。マウスが試験中に、ＰＲまたはＣＲ事象の一方に関してスコア付けされたのは１度のみであり、ＰＲとＣＲの両方の判定基準を満たした場合にのみＣＲとしてスコア付けした。試験の終了時にＣＲ奏効を示したマウスを、さらに腫瘍のない生存者（ＴＦＳ）として分類した。マウスの退縮奏効を監視した。
【0283】
毒性
マウスの体重を、１～５日目には毎日、その後は試験が完結するまで週に２回測定した。マウスを、有害な治療関連（ＴＲ）副作用の明白な兆候に関して頻繁に観察し、臨床的兆候が認められた場合にはそれらを記録した。各個体の体重をプロトコルに従って監視し、１回の測定で３０％を超える、または３回の連続した測定で２５％を超える体重減少があったマウスは、ＴＲ死として安楽死させた。群平均体重減少もＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓのプロトコルに従って監視した。許容される毒性を、本試験中の群平均体重（ＢＷ）減少が２０％未満であること、及びＴＲ死が１０％以下であることと定義した。平均体重減少が許容限度を超えたいずれの群においても投与を中断した。群平均体重が許容レベルに回復した場合には、より低い投与量及び／または少ない頻度に変更して投与を再開した。死亡が治療の副作用に帰されることが臨床徴候及び／または剖検によって証明された場合に、当該の死亡をＴＲとして分類した。投与期間中または最後の投与から１４日以内の原因不明の死亡にもＴＲ分類をあてた。死亡が治療の副作用に関連しているという証拠がない場合、当該の死亡は非治療関連（ＮＴＲ）として分類した。ＮＴＲ死はさらに次のように分類される。すなわち、ＮＴＲａは、事故または人的過誤に起因する死亡を表し、ＮＴＲｍは、剖検結果に基づき、浸潤及び／または転移による腫瘍の播種に起因すると考えられる死亡にあてられ、ＮＴＲｕは、転移、腫瘍進行、事故、または人的過誤に関連する死亡であることの証拠が得られていない、原因不明の死亡を表わす。ＮＴＲｕに分類された死亡に、治療の副作用によるものが含まれないとすることはできないことに留意されたい。
マウスの体重を、１～５日目には毎日、その後は試験が完結するまで週に２回測定した。マウスを、有害な治療関連（ＴＲ）副作用の明白な兆候に関して頻繁に観察し、臨床的兆候が認められた場合にはそれらを記録した。各個体の体重をプロトコルに従って監視し、１回の測定で３０％を超える、または３回の連続した測定で２５％を超える体重減少があったマウスは、ＴＲ死として安楽死させた。群平均体重減少もＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓのプロトコルに従って監視した。許容される毒性を、本試験中の群平均体重（ＢＷ）減少が２０％未満であること、及びＴＲ死が１０％以下であることと定義した。平均体重減少が許容限度を超えたいずれの群においても投与を中断した。群平均体重が許容レベルに回復した場合には、より低い投与量及び／または少ない頻度に変更して投与を再開した。死亡が治療の副作用に帰されることが臨床徴候及び／または剖検によって証明された場合に、当該の死亡をＴＲとして分類した。投与期間中または最後の投与から１４日以内の原因不明の死亡にもＴＲ分類をあてた。死亡が治療の副作用に関連しているという証拠がない場合、当該の死亡は非治療関連（ＮＴＲ）として分類した。ＮＴＲ死はさらに次のように分類される。すなわち、ＮＴＲａは、事故または人的過誤に起因する死亡を表し、ＮＴＲｍは、剖検結果に基づき、浸潤及び／または転移による腫瘍の播種に起因すると考えられる死亡にあてられ、ＮＴＲｕは、転移、腫瘍進行、事故、または人的過誤に関連する死亡であることの証拠が得られていない、原因不明の死亡を表わす。ＮＴＲｕに分類された死亡に、治療の副作用によるものが含まれないとすることはできないことに留意されたい。
【0284】
統計学的解析及びグラフによる解析
すべての統計学的解析及びグラフ表示にＷｉｎｄｏｗｓ版ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を使用した。許容限度を超える毒性（＞２０％の群平均体重減少もしくは１０％を超える治療関連死）が認められた試験群、または評価可能な観測結果が５例未満である試験群は統計学的解析に含めなかった。２つの群の全生存時間経験値間の差の有意性を、対数順位検定を用いて評価した。対数順位検定は、ＮＴＲ死により本試験に留まっていないマウスを除く群内のすべてのマウスの個々のＴＴＥを解析する。対照群と治療群の３３日目の腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）の間の差の統計学的解析を、マン－ホイットニーＵ検定を用いて実施した。統計学的解析では、有意水準Ｐ＝０．０５において両側検定を実施した。Ｐｒｉｓｍにおいては、検定結果が、Ｐ＞０．０５で有意性なし（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ≦０．０５で有意（記号「*」で表す）、０．００１＜Ｐ≦０．０１で非常に有意（「**」）、及びＰ≦０．００１で極めて有意（「***」）と要約される。統計学的有意性の検定では群間の差の大きさの推定値が提供されないため、この報告の本文中のすべての有意水準は、有意または有意性なしと記載した。散布図は、群ごとの各マウスの個体のＴＴＥ値を示すために作成した。腫瘍増殖曲線は、時間の関数として群の中央値、平均値、及び各個体の腫瘍体積を示し、誤差棒（存在する場合）は１つの平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。マウスが腫瘍サイズにより本試験から離脱した場合には、当該のマウスに関して記録された最終の腫瘍体積を、その後の時点での平均体積を算出するために使用したデータと共に含めた。当該群内の５０％を超える評価可能なマウスの腫瘍が終点体積まで増殖した場合には、腫瘍増殖曲線を切り詰め、該曲線は死亡がＮＴＲと評価されたマウスのデータを除外した。カプラン・マイヤープロットは、本試験に留まっている各群のマウスの割合を時間に対して示す。カプラン・マイヤープロットと対数順位検定は同一のＴＴＥデータセットを共有する。箱ひげ図を、群ごとに３３日目の腫瘍体積データを示すように作成した。「箱」は、観測値の第一四分位数及び第四四分位数を表し、「線」は観測値の中央値を表し、「ひげ」は極端な観測値を表す。試験中の群の体重変化を、１日目からの平均変化率としてプロットした。群内の評価可能なマウスの５０％が本試験から離脱した後には、体重プロットを切り詰め、該プロットは死亡がＮＴＲと評価されたマウスのデータを除外した。
すべての統計学的解析及びグラフ表示にＷｉｎｄｏｗｓ版ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０を使用した。許容限度を超える毒性（＞２０％の群平均体重減少もしくは１０％を超える治療関連死）が認められた試験群、または評価可能な観測結果が５例未満である試験群は統計学的解析に含めなかった。２つの群の全生存時間経験値間の差の有意性を、対数順位検定を用いて評価した。対数順位検定は、ＮＴＲ死により本試験に留まっていないマウスを除く群内のすべてのマウスの個々のＴＴＥを解析する。対照群と治療群の３３日目の腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）の間の差の統計学的解析を、マン－ホイットニーＵ検定を用いて実施した。統計学的解析では、有意水準Ｐ＝０．０５において両側検定を実施した。Ｐｒｉｓｍにおいては、検定結果が、Ｐ＞０．０５で有意性なし（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ≦０．０５で有意（記号「*」で表す）、０．００１＜Ｐ≦０．０１で非常に有意（「**」）、及びＰ≦０．００１で極めて有意（「***」）と要約される。統計学的有意性の検定では群間の差の大きさの推定値が提供されないため、この報告の本文中のすべての有意水準は、有意または有意性なしと記載した。散布図は、群ごとの各マウスの個体のＴＴＥ値を示すために作成した。腫瘍増殖曲線は、時間の関数として群の中央値、平均値、及び各個体の腫瘍体積を示し、誤差棒（存在する場合）は１つの平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。マウスが腫瘍サイズにより本試験から離脱した場合には、当該のマウスに関して記録された最終の腫瘍体積を、その後の時点での平均体積を算出するために使用したデータと共に含めた。当該群内の５０％を超える評価可能なマウスの腫瘍が終点体積まで増殖した場合には、腫瘍増殖曲線を切り詰め、該曲線は死亡がＮＴＲと評価されたマウスのデータを除外した。カプラン・マイヤープロットは、本試験に留まっている各群のマウスの割合を時間に対して示す。カプラン・マイヤープロットと対数順位検定は同一のＴＴＥデータセットを共有する。箱ひげ図を、群ごとに３３日目の腫瘍体積データを示すように作成した。「箱」は、観測値の第一四分位数及び第四四分位数を表し、「線」は観測値の中央値を表し、「ひげ」は極端な観測値を表す。試験中の群の体重変化を、１日目からの平均変化率としてプロットした。群内の評価可能なマウスの５０％が本試験から離脱した後には、体重プロットを切り詰め、該プロットは死亡がＮＴＲと評価されたマウスのデータを除外した。
【0285】
上記のすべての文書及び他の引用資料は本明細書に援用される。
【0286】
発明の実施形態
１．式Ｉ：
の化合物であって、式中、
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及びハロから独立して選択され、但し、Ｒ及びＲ’は、任意選択的に置換されているＣ1-12アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、及びＣ5-20アリール基から独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｒ”は、１つ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲN2（但し、ＲN2はＨもしくはＣ1-4アルキルである）、及び／または芳香環、例えばベンゼンもしくはピリジンが連鎖中に割り込んでいてもよいＣ3-12アルキレン基であり、
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’はそれぞれ、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ9と同一の基の群から選択され、
Ｒ11bは、ＯＨ、ＯＲA（但しＲAはＣ1-4アルキルである）から選択され、
ＲLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは、
（ｉｉｉａ）：
（式中、
Ｑは
（式中、ＱXは、Ｑがアミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基となるようなものである）であり、
Ｘは、
（式中、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０または１、ｄ＝０～５である）であり、
ＧLは、リガンド単位に連結するためのリンカーである）、及び
（ｉｉｉｂ）：
（式中、
ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基もしくはシクロブチレン基を形成し、
ｅは０または１である）
から選択され、
（ａ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21はＨであるか、
（ｂ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21は＝Ｏであるか、または
（ｃ）Ｒ21はＯＨもしくはＯＲAであり、但し、ＲAはＣ1-4アルキルであり、Ｒ20は、
（ｉ）
、
（ｉｉ）
、
（ｉｉｉ）
（式中、ＲZは、
（ｚ－ｉ）
、
（ｚ－ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、
（ｚ－ｉｉｉ）ＮＯ2、
（ｚ－ｉｖ）ＯＭｅ、
（ｚ－ｖ）グルクロニド
（ｚ－ｖｉ）ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲZC（式中、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨ－及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ2－ＮＨ－は天然アミノ酸残基を表し、ＲZCは、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2Ｍｅから選択される）
から選択される）
から選択されるか
のいずれかである、
上記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物。
１．式Ｉ：
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及びハロから独立して選択され、但し、Ｒ及びＲ’は、任意選択的に置換されているＣ1-12アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、及びＣ5-20アリール基から独立して選択され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、及びハロから選択され、
Ｒ”は、１つ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲN2（但し、ＲN2はＨもしくはＣ1-4アルキルである）、及び／または芳香環、例えばベンゼンもしくはピリジンが連鎖中に割り込んでいてもよいＣ3-12アルキレン基であり、
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’はそれぞれ、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ9と同一の基の群から選択され、
Ｒ11bは、ＯＨ、ＯＲA（但しＲAはＣ1-4アルキルである）から選択され、
ＲLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは、
（ｉｉｉａ）：
Ｑは
Ｘは、
ＧLは、リガンド単位に連結するためのリンカーである）、及び
（ｉｉｉｂ）：
ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基もしくはシクロブチレン基を形成し、
ｅは０または１である）
から選択され、
（ａ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21はＨであるか、
（ｂ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21は＝Ｏであるか、または
（ｃ）Ｒ21はＯＨもしくはＯＲAであり、但し、ＲAはＣ1-4アルキルであり、Ｒ20は、
（ｉ）
（ｉｉ）
（ｉｉｉ）
（ｚ－ｉ）
（ｚ－ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、
（ｚ－ｉｉｉ）ＮＯ2、
（ｚ－ｉｖ）ＯＭｅ、
（ｚ－ｖ）グルクロニド
（ｚ－ｖｉ）ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲZC（式中、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨ－及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ2－ＮＨ－は天然アミノ酸残基を表し、ＲZCは、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2Ｍｅから選択される）
から選択される）
から選択されるか
のいずれかである、
上記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物。
【0287】
２．Ｙ及びＹ’の両方がＯである、第１項に記載の化合物。
【0288】
３．Ｒ”がＣ3-7アルキレンである、第１項または第２項のいずれかに記載の化合物。
【0289】
４．Ｒ”が式：
の基であり、式中、ｒは１または２である、第１項または第２項のいずれかに記載の化合物。
【0290】
５．Ｒ9がＨである、第１項～第４項のいずれか１項に記載の化合物。
【0291】
６．Ｒ6がＨである、第１項～第５項のいずれか１項に記載の化合物。
【0292】
７．Ｒ7が、Ｈ、ＯＨ、及びＯＲから選択される、第１項～第６項のいずれか１項に記載の化合物。
【0293】
８．Ｒ7がＣ1-4アルキルオキシ基である、第７項に記載の化合物。
【0294】
９．Ｒ6’がＲ6と同一の基であり、Ｒ7’がＲ7と同一の基であり、Ｒ9’がＲ9と同一の基であり、Ｙ’がＹと同一の基である、第１項～第８項のいずれか１項に記載の化合物。
【0295】
１０．Ｒ21がＯＨまたはＯＲAであり、Ｒ20が、
から選択される、第１項～第９項のいずれか１項に記載の化合物。
【0296】
１１．－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－が、－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－、－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、及び－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－から選択される、第１項～第１０項のいずれか１項に記載の化合物。
【0297】
１２．－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－が－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－及び－Ｖａｌ－Ａｌａ－から選択される、第１１項に記載の化合物。
【0298】
１３．ＲZCがＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）-2Ｍｅから選択される、第１０項～第１２項のいずれか１項に記載の化合物。
【0299】
１４．ＲZCが（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）-2Ｍｅである、第１３項に記載の化合物。
【0300】
１５．式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃ：
の化合物であって、式中、
Ｒ1aはメチル及びベンジルから選択され、
ＲL及びＲ11bは第１項において定義されたとおりである
上記化合物である、第１項に記載の化合物。
の化合物であって、式中、
Ｒ1aはメチル及びベンジルから選択され、
ＲL及びＲ11bは第１項において定義されたとおりである
上記化合物である、第１項に記載の化合物。
【0301】
１６．Ｒ11bがＯＨである、第１項～第１５項のいずれか１項に記載の化合物。
【0302】
１７．Ｒ11bがＯＲAであり、但し、ＲAはＣ1-4アルキルである、第１項～第１５項のいずれか１項に記載の化合物。
【0303】
１８．ＲAがメチルである、第１７項に記載の化合物。
【0304】
１９．ＲLが式ＩＩＩａのものであり、Ｑが、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択されるアミノ酸残基である、第１項～第１８項のいずれか１項に記載の化合物。
【0305】
２０．ＲLが式ＩＩＩａのものであり、Ｑが、
CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－NH、及び
CO－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－NH
から選択されるジペプチド残基である、第１項～第１８項のいずれか１項に記載の化合物。
CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH、
CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－NH、
CO－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－NH、及び
CO－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－NH
から選択されるジペプチド残基である、第１項～第１８項のいずれか１項に記載の化合物。
【0306】
２１．Ｑが、CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH、及びCO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NHから選択される、第２０項に記載の化合物。
【0307】
２２．ＲLが式ＩＩＩａのものであり、Ｑがトリペプチド残基である、第１項～第１８項のいずれか１項に記載の化合物。
【0308】
２３．ＲLが式ＩＩＩａのものであり、ａが０～３である、第１項～第２２項のいずれか１項に記載の化合物。
【0309】
２４．ａが０である、第２３項に記載の化合物。
【0310】
２５．ＲLが式ＩＩＩａのものであり、ｂが０～１２である、第１項～第２４項のいずれか１項に記載の化合物。
【0311】
２６．ｂが０～８である、第２５項に記載の化合物。
【0312】
２７．ＲLが式ＩＩＩａのものであり、ｄが０～３である、第１項～第２６項のいずれか１項に記載の化合物。
【0313】
２８．ｄが２である、第２７項に記載の化合物。
【0314】
２９．ＲLが式ＩＩＩａのものであり、ａが０であり、ｃが１であり、ｄが２であり、ｂが０～８である、第１項～第２２項のいずれか１項に記載の化合物。
【0315】
３０．ｂが０、４、または８である、第２９項に記載の化合物。
【0316】
３１．ＲLが式ＩＩＩａのものであり、ＧLが、
（式中、ＡｒはＣ5-6アリーレン基を表す）
から選択される、第１項～第３０項のいずれか１項に記載の化合物。
（式中、ＡｒはＣ5-6アリーレン基を表す）
から選択される、第１項～第３０項のいずれか１項に記載の化合物。
【0317】
３２．Ａｒがフェニレン基である、第３１項に記載の化合物。
【0318】
３３．ＧLがＧL1-1及びＧL1-2から選択される、第３１項または第３２項の何れかに記載の化合物。
【0319】
３４．ＧLがＧL1-1である、第３３項に記載の化合物。
【0320】
３５．ＲLが式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1及びＲL2の両方がＨである、第１項～第１８項のいずれか１項に記載の化合物。
【0321】
３６．ＲLが式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1がＨであり、ＲL2がメチルである、第１項～第１８項のいずれか１項に記載の化合物。
【0322】
３７．ＲLが式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1及びＲL2の両方がメチルである、第１項～第１８項のいずれか１項に記載の化合物。
【0323】
３８．ＲLが式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1及びＲL2が、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基を形成する、第１項～第１８項のいずれか１項に記載の化合物。
【0324】
３９．ＲLが式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1及びＲL2が、それらが結合する炭素原子と共にシクロブチレン基を形成する、第１項～第１８項のいずれか１項に記載の化合物。
【0325】
４０．ＲLが式ＩＩＩｂのものであり、ｅが０である、第１項～第１８項及び第３５項～第３９項のいずれか１項に記載の化合物。
【0326】
４１．ＲLが式ＩＩＩｂのものであり、ｅが１である、第１項～第１８項及び第３５項～第３９項のいずれか１項に記載の化合物。
【0327】
４２．ニトロ基がパラ位に存在する、第４１項に記載の化合物。
【0328】
４３．式Ｉｄ：
の化合物であって、式中、Ｑは、
（ａ）－ＣＨ2－、
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－、及び
（ｃ）
から選択される上記化合物である、第１項に記載の化合物。
（ａ）－ＣＨ2－、
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－、及び
（ｃ）
から選択される上記化合物である、第１項に記載の化合物。
【0329】
４４．式ＩＩ：
Ｌ－（ＤL）p （ＩＩ）
の複合体であって、式中、
Ｌはリガンド単位であり、ＤLは式Ｉ’：
の薬物リンカー単位であり、式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11b、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ20、及びＲ21は第１項～第１８項のいずれか１項に定義されるとおりであり、
ＲLLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは
（ｉｉｉａ’）：
（式中、Ｑ及びＸは第１項及び第１９項～第２１項のいずれか１項に定義されるとおりであり、ＧLLはリガンド単位に連結するリンカーである）、及び
（ｉｉｉｂ’）：
（式中、ＲL1及びＲL2は第１項及び第３５項～第３９項のいずれか１項に定義されるとおりである）
から選択され、
ｐは１～２０の整数である
上記複合体。
Ｌ－（ＤL）p （ＩＩ）
の複合体であって、式中、
Ｌはリガンド単位であり、ＤLは式Ｉ’：
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11b、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ20、及びＲ21は第１項～第１８項のいずれか１項に定義されるとおりであり、
ＲLLは細胞結合剤に連結するためのリンカーであり、このリンカーは
（ｉｉｉａ’）：
（ｉｉｉｂ’）：
から選択され、
ｐは１～２０の整数である
上記複合体。
【0330】
４５．ＧLLが、
（式中、ＡｒはＣ5-6アリーレン基を表す）
から選択される、第４４項に記載の複合体。
（式中、ＡｒはＣ5-6アリーレン基を表す）
から選択される、第４４項に記載の複合体。
【0331】
４６．Ａｒがフェニレン基である、第４５項に記載の複合体。
【0332】
４７．ＧLLがＧLL1-1及びＧLL1-2から選択される、第４５項または第４６項の何れかに記載の複合体。
【0333】
４８．ＧLLがＧLL1-1である、第４７項に記載の複合体。
【0334】
４９．ＤLが式（Ｉｄ’）：
のものであり、式中、Ｑは、
（ａ）－ＣＨ2－、
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－、及び
（ｃ）
から選択される、第４４項に記載の複合体。
（ａ）－ＣＨ2－、
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－、及び
（ｃ）
【0335】
５０．上記リガンド単位が抗体またはその活性断片である、第４４項～第４９項のいずれか１項に記載の複合体。
【0336】
５１．上記抗体または抗体断片が腫瘍関連抗原に対する抗体または抗体断片である、第５０項に記載の複合体。
【0337】
５２．上記抗体または抗体断片が、（１）～（８９）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ、
（２）Ｅ１６、
（３）ＳＴＥＡＰ１、
（４）０７７２Ｐ、
（５）ＭＰＦ、
（６）Ｎａｐｉ３ｂ、
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ、
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ、
（９）ＥＴＢＲ、
（１０）ＭＳＧ７８３、
（１１）ＳＴＥＡＰ２、
（１２）ＴｒｐＭ４、
（１３）ＣＲＩＰＴＯ、
（１４）ＣＤ２１、
（１５）ＣＤ７９ｂ、
（１６）ＦｃＲＨ２、
（１７）ＨＥＲ２、
（１８）ＮＣＡ、
（１９）ＭＤＰ、
（２０）ＩＬ２０Ｒ－ａｌｐｈａ、
（２１）ブレビカン、
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ、
（２３）ＡＳＬＧ６５９、
（２４）ＰＳＣＡ、
（２５）ＧＥＤＡ、
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ、
（２７）ＣＤ２２、
（２８）ＣＤ７９ａ、
（２９）ＣＸＣＲ５、
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ、
（３１）Ｐ２Ｘ５、
（３２）ＣＤ７２、
（３３）ＬＹ６４、
（３４）ＦｃＲＨ１、
（３５）ＩＲＴＡ２、
（３６）ＴＥＮＢ２、
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１、
（３８）ＳＳＴ、
（３８．１）ＳＳＴＲ２、
（３８．２）ＳＳＴＲ５、
（３８．３）ＳＳＴＲ１、
（３８．４）ＳＳＴＲ３、
（３８．５）ＳＳＴＲ４、
（３９）ＩＴＧＡＶ、
（４０）ＩＴＧＢ６、
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５、
（４２）ＭＥＴ、
（４３）ＭＵＣ１、
（４４）ＣＡ９、
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ、
（４６）ＣＤ３３、
（４７）ＣＤ１９、
（４８）ＩＬ２ＲＡ、
（４９）ＡＸＬ、
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８、
（５１）ＢＣＭＡ－ＴＮＦＲＳＦ１７、
（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ、
（５３）ＣＤ１７４ （ルイスＹ）－ＦＵＴ３、
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ、
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５、
（５６）ＣＤ７０、
（５７）幹細胞特異的抗原、
（５８）ＡＳＧ－５、
（５９）ＥＮＰＰ３、
（６０）ＰＲＲ４、
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ、
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６、
（６３）５Ｔ４、
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１、
（６５）ＣａｎＡｇ、
（６６）ＦＯＬＲ１、
（６７）ＧＰＮＭＢ、
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１、
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１、
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１、
（７１）ＰＴＫ７、
（７２）ＣＤ３７、
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１、
（７４）ＣＤ７４、
（７５）クローディン－ＣＬ、
（７６）ＥＧＦＲ、
（７７）Ｈｅｒ３、
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ、
（７９）ＥＰＨＡ２、
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１、
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ、
（８２）ＦＡＰ、
（８３）ＤＫＫ－１、
（８４）ＣＤ５２、
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７、
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ、
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１、
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１、
（８９） ＡＳＣＴ２ （ＳＬＣ１Ａ５）
から選択される１種以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、第５１項に記載の複合体。
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ、
（２）Ｅ１６、
（３）ＳＴＥＡＰ１、
（４）０７７２Ｐ、
（５）ＭＰＦ、
（６）Ｎａｐｉ３ｂ、
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ、
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ、
（９）ＥＴＢＲ、
（１０）ＭＳＧ７８３、
（１１）ＳＴＥＡＰ２、
（１２）ＴｒｐＭ４、
（１３）ＣＲＩＰＴＯ、
（１４）ＣＤ２１、
（１５）ＣＤ７９ｂ、
（１６）ＦｃＲＨ２、
（１７）ＨＥＲ２、
（１８）ＮＣＡ、
（１９）ＭＤＰ、
（２０）ＩＬ２０Ｒ－ａｌｐｈａ、
（２１）ブレビカン、
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ、
（２３）ＡＳＬＧ６５９、
（２４）ＰＳＣＡ、
（２５）ＧＥＤＡ、
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ、
（２７）ＣＤ２２、
（２８）ＣＤ７９ａ、
（２９）ＣＸＣＲ５、
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ、
（３１）Ｐ２Ｘ５、
（３２）ＣＤ７２、
（３３）ＬＹ６４、
（３４）ＦｃＲＨ１、
（３５）ＩＲＴＡ２、
（３６）ＴＥＮＢ２、
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１、
（３８）ＳＳＴ、
（３８．１）ＳＳＴＲ２、
（３８．２）ＳＳＴＲ５、
（３８．３）ＳＳＴＲ１、
（３８．４）ＳＳＴＲ３、
（３８．５）ＳＳＴＲ４、
（３９）ＩＴＧＡＶ、
（４０）ＩＴＧＢ６、
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５、
（４２）ＭＥＴ、
（４３）ＭＵＣ１、
（４４）ＣＡ９、
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ、
（４６）ＣＤ３３、
（４７）ＣＤ１９、
（４８）ＩＬ２ＲＡ、
（４９）ＡＸＬ、
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８、
（５１）ＢＣＭＡ－ＴＮＦＲＳＦ１７、
（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ、
（５３）ＣＤ１７４ （ルイスＹ）－ＦＵＴ３、
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ、
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５、
（５６）ＣＤ７０、
（５７）幹細胞特異的抗原、
（５８）ＡＳＧ－５、
（５９）ＥＮＰＰ３、
（６０）ＰＲＲ４、
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ、
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６、
（６３）５Ｔ４、
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１、
（６５）ＣａｎＡｇ、
（６６）ＦＯＬＲ１、
（６７）ＧＰＮＭＢ、
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１、
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１、
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１、
（７１）ＰＴＫ７、
（７２）ＣＤ３７、
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１、
（７４）ＣＤ７４、
（７５）クローディン－ＣＬ、
（７６）ＥＧＦＲ、
（７７）Ｈｅｒ３、
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ、
（７９）ＥＰＨＡ２、
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１、
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ、
（８２）ＦＡＰ、
（８３）ＤＫＫ－１、
（８４）ＣＤ５２、
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７、
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ、
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１、
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１、
（８９） ＡＳＣＴ２ （ＳＬＣ１Ａ５）
から選択される１種以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、第５１項に記載の複合体。
【0338】
５３．上記抗体または抗体断片がシステイン操作抗体である、第５０項～第５２項のいずれか１項に記載の複合体。
【0339】
５４．ｐが１～８の整数である、第４４項～第５３項のいずれか１項に記載の複合体。
【0340】
５５．ｐが、１、２、３、または４である、第５４項に記載の複合体。
【0341】
５６．第４４項～第５５項のいずれか１項に記載の複合体の混合物を含む組成物であって、複合体化合物の混合物における平均のｐが約１～約８である、上記組成物。
【0342】
５７．治療における使用のための、第４４項～第５５項のいずれか１項に記載の複合体。
【0343】
５８．第４４項～第５５項のいずれか１項に記載の複合体、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む医薬組成物。
【0344】
５９．対象の増殖性疾患の治療における使用のための、第４４項～第５５項のいずれか１項に記載の複合体または第５８項に記載の医薬組成物。
【0345】
６０．治療を受ける疾患ががんである、第６１項に記載の使用のための複合体。
【0346】
６１．第４４項～第５５項のいずれか１項に記載の複合体または第５８項に記載の医薬組成物の治療方法における使用。
【0347】
６２．第５８項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む治療方法。
【0348】
６３．上記治療方法が、がんを治療するためのものである、第６２項に記載の方法。
【0349】
６４．上記患者が、上記複合体との併用で化学療法剤を投与される、第６３項に記載の方法。
【0350】
６５．第４４項～第５５項のいずれか１項に記載の複合体の、増殖性疾患の治療のための医薬の製造方法における使用。
【0351】
６６．有効量の第４４項～第５５項のいずれか１項に記載の複合体または第５８項に記載の医薬組成物を投与することを含む、増殖性疾患を有する哺乳動物の治療方法。
【0352】
６７．式ＩＶ：
の化合物であって、式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、及びＲ9’は第１項～第１８項のいずれか１項に定義されるとおりであり、
（ａ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31はＨであるか、
（ｂ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31は＝Ｏであるか、または
（ｃ）Ｒ30及びＲ31が、それらが結合しているＮ原子とＣ原子との間に二重結合を形成するか
のいずれかである
上記化合物。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、及びＲ9’は第１項～第１８項のいずれか１項に定義されるとおりであり、
（ａ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31はＨであるか、
（ｂ）Ｒ30はＨであり、Ｒ31は＝Ｏであるか、または
（ｃ）Ｒ30及びＲ31が、それらが結合しているＮ原子とＣ原子との間に二重結合を形成するか
のいずれかである
上記化合物。
【図1】
【国際調査報告】