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特表2022-512937ＨＬＡ感作患者を脱感作し患者における腎移植を改善するためのクラザキズマブの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-07
(54)【発明の名称】ＨＬＡ感作患者を脱感作し患者における腎移植を改善するためのクラザキズマブの使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20220131BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220131BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220131BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220131BHJP
A61K 31/522 20060101ALI20220131BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20220131BHJP
A61K 31/4196 20060101ALI20220131BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20220131BHJP
A61K 31/635 20060101ALI20220131BHJP
A61K 31/365 20060101ALI20220131BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20220131BHJP
C07K 16/24 20060101ALN20220131BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 U
A61K39/395 N
A61P37/06
A61K39/395 V
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/522
A61K47/54
A61K31/4196
A61K31/505
A61K31/635
A61K39/395 A
A61K31/365
A61K31/573
C07K16/24 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021524317
(86)(22)【出願日】2019-11-08
(85)【翻訳文提出日】2021-06-23
(86)【国際出願番号】 US2019060622
(87)【国際公開番号】W WO2020097566
(87)【国際公開日】2020-05-14
(31)【優先権主張番号】62/757,676
(32)【優先日】2018-11-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/855,988
(32)【優先日】2019-06-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】398062149
【氏名又は名称】セダーズ－シナイ メディカル センター
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】スタンレー・シー・ジョーダン
(72)【発明者】
【氏名】アシュリー・ヴォー
(72)【発明者】
【氏名】ノリコ・アマーマン
(72)【発明者】
【氏名】ジュア・チョイ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076CC07
4C076CC31
4C076CC42
4C076EE59
4C084AA19
4C084NA06
4C084ZB081
4C084ZB322
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB17
4C085EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086BC60
4C086CB07
4C086DA10
4C086DA20
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA06
4C086NA15
4C086ZB26
4C086ZB32
4C086ZC75
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA28
(57)【要約】
臓器移植を必要とする患者の脱感作の方法が提供される。クラザキズマブで処置されている、不適合な腎移植を待っているヒト白血球抗原感作患者は、ドナー特異的抗体のレベルの低下または消失を示し、移植率の改善を示す。本方法の様々な実施形態での使用のために、クラザキズマブおよびバリアントが提供される。いくつかの実施形態では、クラザキズマブまたはそのバリアントを、静注用免疫グロブリンと同時にまたは順次に投与する。
【選択図】図１９
【選択図】図１９
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）感作対象においてドナー特異的抗体を減少させるおよび／または除去する方法であって、クラザキズマブ；クラザキズマブのインターロイキン－６（ＩＬ－６）結合断片；または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの有効量を対象に投与すること
を含み、
該対象は、固形臓器移植を必要とするかまたは受けている、
前記方法。
【請求項2】
有効量の医薬組成物を対象に投与することであって、該医薬組成物は、クラザキズマブ；クラザキズマブのＩＬ－６結合断片；または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドと；
１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と
を含む、前記投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドを、固形臓器移植の前に投与する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドを、固形臓器移植の後に投与するか、固形臓器移植の最中に投与するか、または両方で投与する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項5】
クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドを、固形臓器移植の前後の両方で投与する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）投与、リツキシマブ投与、血漿交換、またはこれらの組合せを含む標準治療処置を施すことをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項7】
標準治療処置を、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドの前に施す、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
固形臓器は、腎臓である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項9】
固形臓器は、心臓、肝臓、肺、膵臓、および腸の内の１つまたはそれ以上である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項10】
クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドを、皮下投与するか、または静脈内投与する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項11】
クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドを、少なくとも１ヶ月および最大１８ヶ月にわたり、約０．１～１ｍｇ／月、１～５ｍｇ／月、５～１０ｍｇ／月、１０～２０ｍｇ／月、２０～３０ｍｇ／月、または３０～４０ｍｇ／月の平均用量で皮下投与する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項12】
クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドの複数回の用量を、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月にわたり月約１回の間隔で投与する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項13】
クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドを、固形臓器移植前に１回、２回、３回、４回、５回、または６回にわたり、および固形臓器移植後に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、または１２回にわたり、約１０～３０ｍｇ／回の平均用量で皮下投与する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項14】
対象は、ヒトである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項15】
１種またはそれ以上の抗感染剤を対象に投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項16】
１種またはそれ以上の抗感染剤を、固形臓器移植と共に投与するか、または固形臓器移植の後に投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
抗感染剤は、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、フルコナゾール、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、またはこれらの組合せを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項18】
静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）投与、リツキシマブ投与、血漿交換、もしくはこれらの組合せを含む標準治療処置；抗感染剤；または標準治療処置および抗感染剤の組合せを投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項19】
算出されたパネル反応性抗体（ｃＰＲＡ）が５０％以上であるヒト対象を選択すること、またはパネル反応性抗体アッセイを実行すること、およびｃＰＲＡが５０％以上であるヒト対象を決定することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項20】
固形臓器移植の後、対象は、固形臓器移植の抗体媒介性拒絶反応の発生の検出可能な証拠を示さないか、ウイルス感染の発生の検出可能な証拠を示さないか、または両方である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項21】
固形臓器移植の後に、アレムツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、もしくは両方を含む抗体導入治療を施すこと；タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、もしくはこれらの組合せを含む免疫抑制治療を施すこと；または抗体導入治療および免疫抑制治療を施すことをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項22】
固形臓器移植を必要とする対象は、固形臓器移植を受けるか、または対象は、固形臓器移植を受けたことがあり、方法は、対象に対する１回またはそれ以上の免疫モニタリングを行なうことをさらに含み、該免疫モニタリングは、対象の血液サンプルをアッセイして、ＣＲＰ、Ｔｒｅｇ、Ｔｆｈ、Ｔｈ１７、Ｂ細胞、ＩＬ－６、形質細胞、形質芽細胞ＩｇＧ、またはこれらの組合せを含むマーカーのレベルを定量することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項23】
固形臓器移植時にもしくは固形臓器移植の前に得たベースライン測定値と比較してレベルが低い１つまたは複数のマーカーに基づいて、または過去の免疫モニタリングから得られたものと比較して低い１つまたは複数のレベルに基づいて、免疫モニタリングが改善を示す場合には、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドのさらなる投与を、中止するか、またはさらなる６ヶ月以下に限定し；ベースライン測定値または過去の免疫モニタリングから得られたものと比較してレベルが同等かまたは高いマーカーに基づいて、免疫モニタリングが不十分な成績を示す場合には、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドの１回またはそれ以上の用量を投与する、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
固形臓器移植を必要とする対象は、固形臓器移植を受けるか、または対象は、固形臓器移植を受けたことがあり、方法は、固形臓器移植後に、糸球体濾過率、ＤＳＡ，または両方の量の測定することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項25】
糸球体濾過率、ＤＳＡ，または両方の量が、固形臓器移植前にまたは固形臓器移植時に測定されたベースラインレベルと比較して類似しているかまたは低い場合には、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドのさらなる投与を、中止するか、またはさらなる６ヶ月以下に限定し；糸球体濾過率、ＤＳＡ，または両方の量が、ベースラインレベルと比べて高い場合には、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドの１回またはそれ以上の用量を投与する、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６２／７５７，６７６号明細書および２０１９年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８５５，９８８号明細書（これらの全体が、参照により本明細書に組み入れられる）に対する３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）での優先権の主張を含む。
本出願は、２０１８年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６２／７５７，６７６号明細書および２０１９年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８５５，９８８号明細書（これらの全体が、参照により本明細書に組み入れられる）に対する３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）での優先権の主張を含む。
【0002】
本発明は、感作された患者における脱感作のためのおよび臓器移植の改善のための治療および処置方法に関する。
【背景技術】
【0003】
本明細書の全ての刊行物は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み入れられることが明確にかつ個々に示されたのと同程度に、参照により組み入れられる。下記の説明は、本発明の理解に有用であり得る情報を含む。本明細書で提供されるあらゆる情報が先行技術であるかもしくは現在特許請求されている発明に関連すること、または明確にもしくは暗黙のうちに参照されているあらゆる刊行物が先行技術であることを認めるものではない。
【0004】
腎臓の同種移植の減少を加速させる原因は、多因子である。近年のデータから、カルシニューリン阻害薬（ＣＮＩ）の毒性が慢性的な同種移植失敗の大部分の主な原因となっていたという長年の見解が覆されている。現在では、米国で年間合計５，０００例の腎臓の同種移植失敗の大部分は同種免疫反応が原因となっていることが認識されている。失敗した同種移植に関連する費用は、医療システムにとって相当な経済的負担となり、さらには患者の寿命および生活の質を低下させる。同種移植失敗後に移植リストに戻る患者は、現在、米国における新規患者リストの４番目に大きいカテゴリーとなっている。この患者は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）で強く感作されており、大幅な脱感作なしに別の移植を受けられる可能性は低いことから、移植センターにとって大きな問題である。現在、このカテゴリーでは、ＦＤＡ承認薬が存在しない。アロ感作（ａｌｌｏ－ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を減少させ、移植率を改善するための新規の治療法の開発は、非常に重要である。今日では、これは、移植医療の最も重要は目標の一つである。
【0005】
ＨＬＡ分子は、多形性である。各ＨＬＡ分子は、多形のプライベートなエピトープ（ｐｒｉｖａｔｅ ｅｐｉｔｏｐｅ）と、複数のＨＬＡ分子により共有されるエピトープを表す多数のパブリックな決定基（ｐｕｂｌｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ）とを発現する。過去の移植、輸血、または妊娠の後の免疫化により、ＨＬＡ特異的抗体の発生が引き起こされ得る。免疫遺伝学研究室の重要な責務は、移植前後の患者の血清中に存在するＨＬＡ特異的抗体を同定して分析することである。アロ抗体の特異性を知ることは、クロスマッチに適合するドナーを見出す可能性の予測に役立ち得、患者が感作しているＨＬＡ抗原を持つドナーによる移植を回避するのに役立ち得、最適なクロスマッチ法を選択するのに役立ち得、および／または臨床的に無関係な抗体を除外することによりドナーとの偽陽性クロスマッチを回避するのに役立ち得る。
【0006】
ＨＬＡ抗原に対する抗体は、同種移植片の損傷および喪失の媒介に強い影響を及ぼし、世界中の腎移植リスト上の数千例の患者にとっては、依然として、成功裏の移植への持続的で多くの場合には頑強な障害となっている。事前に形成されているかまたはデノボのドナー特異的抗体（ＤＳＡ）は、補体を活性化し、内皮細胞の増殖を誘発し、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介し、これにより、レシピエントは高度にＨＬＡ感作され、同種移植片への持続的な免疫攻撃に悩まされ、間質性線維症、尿細管萎縮（ＩＦ／ＴＡ）、ならびに同種移植片の機能不全および喪失が進行する。透析に戻る患者は、次の移植を受ける望みがほとんどなく、透析中に死亡するリスクがより高くなることが多い。ＤＳＡはまた、同種移植片でのアテローム性動脈硬化を促進し、そのため腎臓の血管死を早めることも知られている。
【0007】
感作患者での腎移植率を増加させるために、ＨＬＡ脱感作の新規のプロコトルが登場している。このアプローチは、静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、リツキシマブ、および血漿交換（ｐｌａｓｍａ ｅｘｃｈａｎｇｅ）（血漿交換（ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ）、ＰＬＥＸ）の適用を必要とする。移植時の抗体減少を改善するためのより安価でより利便な新規の免疫調節剤を開発することへの関心が高まっている。
【0008】
既存のＩＶＩＧ関連の治療は、主に、２種の脱感作レジメン（即ち、血漿交換を伴う低用量静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ／ＰＬＥＸ）、および高用量ＩＶＩＧ（ＨＤ－ＩＶＩＧ））を有する。ＩＶＩＧ／ＰＬＥＸは、ＡＢＯ不適合なおよび陽性クロスマッチ（＋ＣＭＸ）の生体ドナー腎移植で成功裏に使用されており、ＨＤ－ＩＶＩＧは、待機リスト上の生体ドナー＋ＣＭＳレシピエントおよび高ＨＬＡ感作死後ドナー（ＨＳ－ＤＤ）レシピエントの両方を脱感作するのに使用されている。複数回の投与レジメンでのＨＤ－ＩＶＩＧ（２ｇ／ｋｇ）は、脱感作のための合理的なアプローチと見なされる。Ｂ細胞除去剤であるリツキシマブは、ＨＤ－ＩＶＩＧプロトコルおよびＩＶＩＧ／ＰＬＥＸプロトコルと組み合わせて使用されることが多い。ＩＶＩＧ／リツキシマブプロトコルでのリツキシマブは、アロ反応性Ｂ細胞を改変してＤＳＡのリバウンドを防ぎ得ることが分かっている。
【0009】
既存の脱感作レジメンの主な問題は、ＩＶＩＧおよびリツキシマブが検査血清中に存在する場合でのＣＭＸおよびＤＳＡの結果の解釈にある。２ｍｇ／ｋｇ（最大１４０グラム）の用量で投与されたＩＶＩＧは、ＤＳＡに関するＬＵＭＩＮＥＸ検査に干渉する可能性が高く、偽陽性の結果をもたらす。これは、ＩＶＩＧの半減期が３０～４０日であることから、理論的には、ＬＵＭＩＮＥＸ単一抗原ビーズ（ＬＳＡ）検査の実施をＩＶＩＧ投与後少なくとも１ヶ月待つことにより回避し得る。リツキシマブは、ＬＳＡ検査プラットフォームに干渉しないが、ＤＳＡに起因すると誤って解釈される場合がある「偽陽性」ＣＤＣ＋およびフローサイトメトリークロスマッチ（ＦＣＭＸ）陽性のＢ細胞クロスマッチを生じる。ＦＣＭＸおよびＣＤＣ検査前のＢ細胞のプロナーゼ処理により、一般に、リツキシマブの効果が減少するが、常にこれを当てにできるわけではない。
【0010】
アロ抗体は、救命臓器移植へのアクセスおよび成功の大きな妨げである。脱感作の進歩にもかかわらず、病原性抗ＨＬＡ抗体を除去するための効率的で効果的な手段を設計することは、依然として重要な医学的課題である。既存の脱感作プロトコルには、多くの注目すべき欠陥が存在する。例えば、現在の治療は、移植前にＤＳＡを実質的に完全には除去できないために、急性拒絶反応のリスクがある。同種移植片への急性および慢性の損傷を伴う、移植後にリバウンドＤＳＡ形成のリスクもある。現在のプロトコルのいくつか（特に、補体阻害剤を用いて慢性の抗体媒介性拒絶反応（ｃＡＢＭＲ）を予防するもの）は、未だに、望ましい転帰を得ることができない。したがって、患者が救命臓器移植を受けることが可能となるであろうレベルまで既存のＨＬＡ抗体を減少させるかまたは除去する能力を改善するという、満たされていない医療ニーズが存在している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
したがって、本発明の目的は、ＨＬＡ感作対象の固形臓器移植率を改善するために、既存の標準的な脱感作処置との併用のための、この脱感作処置の改善のための、またはこの脱感作処置の代替での使用のための組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0012】
下記の実施形態およびその態様は、範囲を限定するものではなく例示的であり、例証であることが意味されている組成物および方法と共に、説明されており、図示されている。
【0013】
ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）感作ヒト対象においてドナー特異的抗体を減少させるためのおよび／またはこの対象における脱感作のための方法が提供される。この方法は、クラザキズマブ（ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）；クラザキズマブのＩＬ－６結合断片；または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの有効量をこの対象に投与することを含み、この対象は、固形臓器移植を必要とするかまたは受けている。様々な実施形態では、対象はヒトであることが提供される。
【0014】
一実施形態では、本明細書で開示されているクラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドを、移植の前に投与する。別の実施形態では、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドを、移植の後に投与する。さらに別の実施形態では、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドを、移植の前後の両方で投与することが提供される。
【0015】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、本明細書で開示されているクラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドの投与に加えて、静注用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）投与、リツキシマブ投与、血漿交換、またはこれらの組合せを含む標準治療処置を施すことが提供される。一態様では、この標準治療処置を、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドの前に施す。別の態様では、この標準治療処置を、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドの投与と同時にまたはこの投与の後に施す。
【0016】
一実施形態では、本方法は、腎移植を待っているＨＬＡ感作ヒト患者を脱感作させるためのものであり、この方法は、本明細書で開示されているクラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドの有効量を投与することを含むことが提供される。別の実施形態では、腎移植を待っているＨＬＡ感作ヒト患者を脱感作させる方法は、有効量の（１）本明細書で開示されているクラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチド、（２）標準治療処置、例えば、ＩＶＩＧ、血漿交換、リツキシマブ、またはこれらの組合せ、および場合により（３）抗感染剤を投与することを含むことが提供される。
【0017】
他の実施形態では、本方法の１つまたはそれ以上は、心臓、肝臓、肺、膵臓、または腸を含む他の固形臓器移植のためにＨＬＡ感作ヒト患者を脱感作させるためのものであることが提供される。
【0018】
一実施形態では、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドを、移植前に、１回、２回、３回、４回、５回、または６回にわたり、および移植後に４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、または１２回にわたり、約１～５、５～１０、１０～２０、または２０～３０ｍｇ／回の平均用量で皮下投与し、対象は、処置前と比較して処置後にドナー特異的抗体の量が減少している。様々な態様では、移植後の本明細書で開示されているクラザキズマブ、その抗原結合断片、またはポリペプチドを月約１回の間隔で投与することが提供される。一実施形態では、移植前にクラザキズマブ、ＩＶＩＧ、および血漿交換の１回の用量を対象に投与し、続いて、移植後にクラザキズマブの６回の用量または１２回の用量を対象に投与することが提供される。様々な実施形態では、本開示の方法は、ＨＬＡで感作されており、腎移植を必要とするかまたは受けているヒト対象に、本明細書で開示されているクラザキズマブ、その抗原結合断片、またはポリペプチドを投与することを含み、この対象のクレアチニンレベルは、処置前と比較して処置後に低下しており、ドナー特異的抗体が存在しないかもしくはこの存在が検出不能であり、および／またはこの対象は、抗体媒介性拒絶反応の検出可能な症状もしくは発症の証拠を有しない（例えば、血清クレアチニンおよび推定糸球体ろ過率により測定される同種移植片機能の悪化がない；毛細血管炎、炎症、もしくは補体（Ｃ４ｄ）沈着の検出可能な証拠がない）ことが提供される。実施形態のさらなる態様では、対象のクレアチニンレベルは低下しており、本明細書で開示されているクラザキズマブ、その抗原結合断片、またはポリペプチドの投与と同時にまたはこの投与の後に、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月にわたり、またはより長く、低下したレベルを維持することが提供される。
【0019】
ＨＬＡ感作対象を脱感作し、移植率を増加させるためのＨＬＡ感作対象への投与での使用のための医薬組成物も提供される。この医薬組成物は、本明細書で開示されているクラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドと、薬学的に許容される賦形剤（例えば、アミノ酸、ソルビトール、および希釈剤）とを含む。
【0020】
様々な実施形態では、ＨＬＡで感作されており、不適合の腎移植を待っている患者におけるクラザキズマブの使用であって、ＤＳＡ、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、および／または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）が減少するかまたは除去される（例えば、血清においてＤＳＡが減少するかまたは除去される）、使用が提供される。いくつかの実施形態では、クラザキズマブで処置されている患者は移植に適しており、抗体反応の可能性が低い。
【0021】
いくつかの態様では、本開示の方法の内の１つまたはそれ以上は、ＨＬＡで感作されており、不適合の死後ドナー（ＤＤ）または生体ドナー（ＬＤ）の腎移植を待っている哺乳類（例えばヒト）患者を選択することをさらに含むことが提供される。
【0022】
本発明の他の特徴および利点は、本発明の実施形態の様々な特徴を例として示す添付の図面と併せて、下記の詳細な説明から明らかになるだろう。
【0023】
例示的な実施形態を、参照図面に示す。本明細書で開示されている実施形態および図面は、制限的ではなく例示的であると見なされことになっていることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】対象「ＣｌａｚａＤＥＳ０１」に関する試験でのＤＳＡプロファイルを示し、この対象は、生検で証明された巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）に続発する末期腎不全（ＥＳＲＤ）の病歴がある５０歳のアフリカ系アメリカ人女性であり、２００８年１１月から透析を受けており（即ち、Ｂ＋血液型に関する約１０年の待機期間）、算出されたパネル反応性抗体（ｃＰＲＡ）は５８％である。患者の感作事象には、４回の妊娠期間および輸血が含まれた。
【図2】移植前後の対象「ＣｌａｚａＤＥＳ０５」に関するＤＳＡプロファイルを示す。（蛍光強度中央値、ＭＦＩ）。対象「ＣｌａｚａＤＥＳ０５」は、ＩｇＡ腎症に続発するＥＳＲＤの病歴がある３６歳の女性であり、２００８年６月から透析を受けており（即ち、Ａ＋血液型に関する約１０年の待機期間）、ｃＰＲＡは１００％である。患者の感作事象には、過去の移植および輸血が含まれた。対象「ＣｌａｚａＤＥＳ０５」は、クラザキズマブの４回の用量の後に、死後ドナーからの腎移植を受けた。患者は、移植前後に２種のＤＳＡを有した（クラスＩおよびＩＩ）。ＤＳＡ強度は、クラスＩの場合には移植時のＭＦＩ＞１２，５００ＭＦＩから移植後１０日でのＭＦＩ＝０まで減少し、クラスＩＩの場合には移植時のＭＦＩ＞１７，５００から移植後１０日でのＭＦＩ＞３２５０まで減少した。試験プロトコルに従って、患者に、移植後６ヶ月にわたり月１回のクラザキズマブを継続した。
【図3A】クラザキズマブ脱感作試験における全体的なＣ反応性タンパク質の量を示す。全体として、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、２ヶ月でベースラインからほぼゼロまで減少した。各時点での分析に含まれる対象の数を、括弧内に示す。
【図3B】ベースラインから７ヶ月目までのクラザキズマブ脱感作試験における個々のＣ反応性タンパク質の量を示す。
【図4】血漿交換（ＰＬＥＸ）前（ＰＬＥＸ前）からクラザキズマブの５回目の用量までの経時的なＭＦＩの合計を示す（Ｎ＝９）。典型的には、ＭＦＩは、ＰＬＥＸ／ＩＶＩＧの完了後に約１～３ヶ月で回復する傾向がある。ここで、月１回のクラザキズマブ注射により、ＭＦＩの合計は、ＰＬＥＸ前と比較した場合に経時的に減少し続けた。現在までに、３例の患者が移植を受けた。患者ＣｌａｚａＤＥＳ０１およびＣｌａｚａＤＥＳ０３は、クラザキズマブの１回目の用量後に移植を受けた。患者ＣｌａｚａＤＥＳ０５は、クラザキズマブの４回目の用量後に移植を受けた。
【図5】腎移植の前にＨＬＡ感作患者を脱感作するための例示的な方法の概要を示す。患者は、クラザキズマブの最大６回の用量を受け、同時に、試験中の選択された時点で、抗ＨＬＡ抗体（ＤＳＡレベル）、Ｔｒｅｇ細胞、および形質芽細胞をモニタリングする。例えば、７日目を除いて、０日目を含む全ての時点で、ＤＳＡレベルを収集する。０日目を除いて、ベースライン（－１５日）を含む全ての時点で、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および定量的免疫グロブリン（ＱＩＣ）の量を収集する。加えて、ベースライン（－１５日）および１８０日目に、下記を収集する：ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／Ｆｏｘ Ｐ３＋／ＣＤ１２７低細胞数（Ｔｒｅｇｓ）；Ｔｈ１７＋細胞数；およびＣＤ１９＋／ＣＤ３８＋／ＣＤ２７＋／ＩＬ－６＋（形質芽細胞）。１８０日目前に移植を受ける対象に関しては、移植前に、専門の検査を実施する。１８０日前に移植を受ける対象に関しては、移植前に、移植０日目に専門の検査を行なう。維持のために、標準的なレジメンは、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、およびステロイドを含む。
【図6】ドナー特異的抗体を減少させるための移植後の予防および／または処置のための例示的な方法の概要を示す。図５で例示されている移植前処置後の態様では、ＩＶＩＧおよびクラザキズマブを、移植後に投与する（図６では、移植日は０日目である）。ＤＳＡレベルを、０日目、９０日目、および１８０日目にモニタリングし、２回目の投与を受けている人では、２７０日目にもモニタリングする。ＣＲＰおよびＱＩＧのレベルを、０日目、３０日目、６０日目、９０日目、１２０日目、１５０日目、および１８０日目に収集し、２回目の投与を受けている人では、２４０日目および３００日目にも収集する。移植後１８０日目（約６ヶ月目）に、下記のレベルを収集する：ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／Ｆｏｘ Ｐ３＋／ＣＤ１２７低細胞数（Ｔｒｅｇｓ）；Ｔｈ１７＋細胞数；およびＣＤ１９＋／ＣＤ３８＋／ＣＤ２７＋／ＩＬ－６＋（形質芽細胞）。（サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ポリオーマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、およびパルボウイルスＢ１９に関する）ウイルスＰＣＴ検査を、３０日目、９０日目、１８０日目に実施し、患者が２回目の投与を受けている場合には、２７０日目、３３０日目にも実施する。維持のために、標準的なレジメンは、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、およびステロイドを含む。「追加の計画」は、患者が、ａ）６Ｍ プロトコル生検Ｂａｎｆｆ ２０１５読み取り；ｂ）糸球体濾過率（ＧＦＲ）；ｃ）ＤＳＡでの安定を示すかまたは改善を示す場合には、患者は、さらに６回の用量にわたり月１回のクラザキズマブ（約１８０日目、２１０日目、２４０日目、２７０日目、３００日目、および３３０日目）を継続することになることを含む。
【図7】実施例の試験における患者「ＣｌａｚａＤＥＳ０３」に対する処置の時系列と、処置前から処置後までのこの患者のクレアチニンレベル（ｍｇ／ｄＬ）とを示す。
【図8】患者「ＣｌａｚａＤＥＳ０３」の移植後約２ヶ月での腎移植生検（尿細管傷害、動脈硬化、および非常に局所的な尿細管炎を含む）を示す。
【図9】患者「ＣｌａｚａＤＥＳ０３」の移植後約６ヶ月での腎移植生検（急性尿細管壊死、まれな同じ大きさの空胞（ｒａｒｅ ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ ｖａｃｕｏｌｅ）、および軽度の尿細管間質性炎症を含む）を示す。
【図11】クラザキズマブを投与された対象ＤＥＳ０３に関する脱感作前と移植後約６～１２ヶ月での最後のフォローアップ（Ｆ／Ｕ）とでの、様々なマーカーのＨＬＡクラスＩ ＆クラスＩＩ抗体と全体量とを示す。移植時および移植後では、ＤＳＡを検出しなかった。
【図14】対象ＤＥＳ０２（移植を受けていない）に関する脱感作前およびクラザキズマブ後での、様々なマーカーのＨＬＡクラスＩ＆クラスＩＩ抗体と全体量とを示す。
【図15】対象ＤＥＳ０９（移植を受けていない）に関する脱感作前およびクラザキズマブ後での、様々なマーカーのＨＬＡクラスＩ＆クラスＩＩ抗体と全体量とを示す。
【図16】全ての試験患者（Ｎ＝１０）に関するクラザキズマブ前後でのＨＬＡクラスＩ＆クラスＩＩ抗体を示す。
【図18】脱感作前、移植時、および移植後でのクラスＩ＆クラスＩＩに関して、個々の患者に関するＤＳＡを示す（Ｎ＝８）。
【図19】脱感作前、移植時、＆移植後でのクラスＩ＆クラスＩＩに関して、平均ＤＳＡ ＭＦＩを示す。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本明細書で引用されている全ての参考文献は、完全に記載されているかのように、その全体が参照により組み入れられる。別途定義しない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３ｒｄ ｅｄ．，Ｒｅｖｉｓｅｄ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ ２００６）；Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ７ｔｈ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ ２０１３）；およびＳａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ４ｔｈ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ ２０１２）は、本出願で使用される用語の内の多くの一般的なガイドを当業者に提供する。抗体を調製する方法の参考のために、Ｄ．Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２ｎｄ ｅｄ．（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ ＮＹ， ２０１３）；Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，（１９７６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，５８５，０８９号明細書；およびＲｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）；米国特許第４，９４６，７７８号明細書；Ｂｉｒｄ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２（１９８８）；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３（１９８８）；Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３４：５４４－５４（１９８９）；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ Ｉ．ａｎｄ Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ．（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，３２６，４６１－４７９；Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ．（２００５）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｓｅｐ；２３（９）：１１２６－３６）を参照されたい。
【0026】
当業者は、本発明の実施で使用される可能性がある、本明細書で説明されているものと類似のまたは等価の多くの方法および物質を認識するだろう。実際に、本発明は、説明されている方法および物質に決して限定されない。本発明の目的のために、下記の用語が下記で定義される。
【0027】
用語「移植率」は、概して、１年間の間に、待機リスト上の１００例の患者毎に移植を受ける患者の数を指す。いくつかの態様では、この移植率は、あるプログラムの待機リスト上の患者がどの程度の頻度で移植を受けるかの尺度である。数字を比較しやすくするために、いくつかの態様では、この率は、「１００例の患者当たり／年」と記載されており、この記載は、この率が、正規化されて、１年間にわたりリスト上に１００例の患者がいた場合に移植を受けた患者の数となっていることを意味する。例えば、１００例の患者当たり５例／年の移植率は、１年にわたり、リスト上の１００例の患者毎に５例の移植が実施されることを意味する。これは正規化された率であることから、数字は、例えば１００例の患者当たり５．１例／年のように、小数を含む場合がある。このことは、１年間の間に、リスト上の１００例の患者毎に５例をわずかに超える患者が移植を受けると予想されることを意味する。
【0028】
クロスマッチ陽性（＋ＣＭＸ）は、潜在レシピエントの血清中におけるドナー特異的アロ抗体（ＤＳＡ）の存在を示し、８０％超える移植片喪失率に関連することが多い。
【0029】
実施例の試験における「ＨＬＡ感作（ＨＳ）患者」は、移植臓器供給米国ネットワーク（Ｕｎｉｔｅｄ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎ Ｓｈａｒｉｎｇ）（ＵＮＯＳ）待機リスト上の腎移植を待つ患者であって、算出されたパネル反応性抗体（ｃＰＲＡ）またはクロスマッチ不適合ドナーの可能性の割合が５０％以上であり、様々な実施形態において、ＬＵＭＩＮＥＸビーズ技術を使用して実証可能なＤＳＡも有し、感作事象歴（例えば、過去の移植、輸血、および／または妊娠）も有する患者を指す。患者の血清を、ＨＬＡタイプのドナーのパネルからの細胞に対して試験するか、または固体支持体に付着した可溶化ＨＬＡ抗原に対して試験するかにより、ＨＬＡ特異的抗体の存在を決定し得る。一般に、ＨＬＡ感作患者は、ｃＰＲＡが１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％以上である患者を指す。
【0030】
「対象」は、ヒトまたは動物を意味する。通常、この動物は、霊長類、齧歯類、飼育動物、または狩猟動物等の脊椎動物である。霊長類として、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、およびマカクが挙げられ、例えばアカゲザルが挙げられる。齧歯類として、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ、およびハムスターが挙げられる。飼育動物および狩猟動物として、ウシ；ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ科の種（例えばイエネコ）、およびイヌ科の種（例えば、イヌ、キツネ、オオカミ）が挙げられる。「患者」、「個体」、および「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。ある実施形態では、対象は動物である。この動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであり得るが、これらの例に限定されない。加えて、本明細書で説明されている方法を使用して、飼育動物および／またはペットを処置し得る。
【0031】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「軽快」という用語は、治療的処置を指し、この目的は、疾患または障害に関連する状態の進行または重症度を反転させるか、軽減するか、軽快させるか、阻害するか、遅延させるか、または停止させることである。「処置する」という用語は、状態、疾患、または障害の少なくとも１つの悪影響または症状（例えば、癌性悪液質に起因する体重減少または筋肉減少）を減少させるかまたは軽減することを含む。処置は、一般に、１つまたはそれ以上の症状または臨床マーカーが減少する場合に「有効」である。或いは、処置は、疾患の進行が抑えられるかまたは停止する場合に「有効」である。即ち、「処置」には、症状またはマーカーの改善だけでなく、処置を行なわない場合に予測されるであろう進行の少なくとも遅延の停止または症状の悪化も含まれる。有益なまたは望ましい臨床結果として下記が挙げられるが、これらに限定されない：１つまたはそれ以上の症状の軽減、疾患の程度の減弱、疾患の状態の安定化（即ち、悪化しないこと）、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の軽快または緩和、および検出可能なままたは検出不能な（部分的なまたは全体的な）寛解。疾患の「処置」という用語にはまた、疾患の症状または副作用の緩和（緩和処置を含む）をもたらすことも含まれる。
【0032】
「抗体」という用語は、インタクトな免疫グロブリンを指すか、または本明細書では「Ｆｃ断片」もしくは「Ｆｃドメイン」と称されるＦｃ（結晶化可能な断片）領域もしくはＦｃ領域のＦｃＲｎ結合断片を有するモノクローナル抗原結合断片もしくはポリクローナル抗原結合断片を指す。抗原結合断片は、組換えＤＮＡ技術により作製されてもよいし、インタクトな抗体の酵素的開裂または化学的開裂により作製されてもよい。抗原結合断片として、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｄＡｂ、および相補的決定領域（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、およびポリペプチドであって、このポリペプチドへの抗原の特異的結合を付与するのに十分な、免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチドが挙げられる。Ｆｃドメインは、抗体の２つまたは３つのクラスに寄与する２本の重鎖の一部を含む。Ｆｃドメインは、組換えＤＮＡ技術により作製されてもよいし、インタクトな抗体の酵素的開裂（例えばパパイン開裂）または化学的開裂により作製されてもよい。抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体であり得る。抗体は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、またはＩｇＧ４抗体であり得る。いくつかの態様では、本明細書の抗体は、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、またはグリコシル化の内の少なくとも１つを変更するように改変されているＦｃ領域を有する。
【0033】
「抗体断片」という用語は、インタクトな抗体の一部のみを含むタンパク質断片であって、一般にはインタクトな抗体の抗原結合部位を含み、そのため抗原に結合する能力を保持するタンパク質断片を指す。この定義に包含される抗体断片の例として、下記が挙げられる：（ｉ）ＶＬドメイン、ＣＬドメイン、ＶＨドメイン、およびＣＨ１ドメインを有するＦａｂ断片；（ｉｉ）ＣＨ１ドメインのＣ末端で１つまたはそれ以上のシステイン残基を有するＦａｂ断片であるＦａｂ’断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインを有するＦｄ断片；（ｉｖ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインを有し、このＣＨ１ドメインのＣ末端で１つまたはそれ以上のシステイン残基も有するＦｄ’断片；（ｖ）抗体の単一アームのＶＬドメインおよびＶＨドメインを有するＦｖ断片；（ｖｉ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片；（ｖｉｉ）単離ＣＤＲ領域；（ｖｉｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ’断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｘ）一本鎖抗体分子（例えば、一本鎖Ｆｖ、ｓｃＦｖ）；（ｘ）同一のポリペプチド鎖中で軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む、２つの抗原結合部位を有する「二重特異性抗体」；（ｘｉ）相補的な軽鎖ポリペプチドと一緒に一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む「直鎖状抗体（ｌｉｎｅａｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」。抗体または抗体断片は、ｓｃＦｖ、ラクダ抗体（ｃａｍｅｌｂｏｄｙ）、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ（サメに由来する一本鎖抗体）、およびＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、またはＦ（ａｂ’）２断片であり得る。
【0034】
「選択的に結合する」または「特異的に結合する」は、本明細書で説明されている抗体またはその抗体断片の、ＫＤ １０－５Ｍ（１００００ｎＭ）以下（例えば、１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍ、１０－１２Ｍ、またはより低い）で標的（例えば、細胞表面上に存在する分子）に結合する能力を指す。特異的な結合は、例えば、ポリペプチド剤の親和性および結合活性ならびにポリペプチド剤の濃度の影響を受ける可能性がある。当業者は、本明細書で説明されているポリペプチド剤が、適切な細胞結合アッセイにおけるポリペプチド剤の滴定等の任意の適切な方法を使用して標的に選択的に結合する適切な条件を決定し得る。
【0035】
「無効な」処置は、対象に処置が施された場合に症状の改善が５％未満であることを指す。特許請求の範囲で具体的に記載されている場合には、無効な処置は、症状の１％、２％、３％、４％、６％、７％、８％、９％、または１０％未満の改善を指し得る。
【0036】
「有害事象」、有害事象は、要因にかかわらず、試験中の医薬品（ＩＭＰ）または他のプロトコルにより課せられた介入の使用に一時的に関連するあらゆる望ましくなく、意図されていない兆候、症状、または疾患である。有害事象は、医薬品と関連すると見なされるかどうかに関わりなく、医薬品の使用に一時的に関連するあらゆる望ましくなく、意図されていない兆候（異常な検査所見）、症状、または疾患であり得る。外科手術は、有害事象ではなく、手術を必要とする症状の治療的手段である。しかしながら、手術が必要な状態は、本実施例での試験中に生じたかまたは検出された場合には、有害事象である。計画された手術手段と、この手段に至る状態とは、試験の処置の開始前にこの状態が分かっていた場合には有害事象ではない。後者の場合には、この状態を、病歴として報告すべきである。
【0037】
持病は、本試験の開始時に存在するものである。この試験中に悪化した持病は、有害事象と見なされる。持病は、この試験期間中に状態の頻度、強度、または特徴が悪化した場合には、有害事象と記録すべきである。
【0038】
「異常な検査所見」、下記の基準の内のいずれか１つを満たす異常な検査所見は、有害事象とみなすべきである：
検査結果が、随伴症状に関連する；
検査結果が、追加の診断試験または医学的／外科的な介入を必要とする；
検査結果が、試験処置投与の変化（例えば、用量の変更、中断、もしくは永続的な中止）、または併用薬処置（例えば、追加、中断、もしくは中止）、または付随する医薬もしくは治療の任意の他の変化につながる；
検査結果が、重篤な有害事象の定義に含まれる転帰のいずれかにつながる（注記：これは、重篤な有害事象と報告されるだろう）；
検査結果が、治験責任医師により有害事象とみなされる。
検査結果が、随伴症状に関連する；
検査結果が、追加の診断試験または医学的／外科的な介入を必要とする；
検査結果が、試験処置投与の変化（例えば、用量の変更、中断、もしくは永続的な中止）、または併用薬処置（例えば、追加、中断、もしくは中止）、または付随する医薬もしくは治療の任意の他の変化につながる；
検査結果が、重篤な有害事象の定義に含まれる転帰のいずれかにつながる（注記：これは、重篤な有害事象と報告されるだろう）；
検査結果が、治験責任医師により有害事象とみなされる。
【0039】
基準範囲外であり、上記の基準の内の１つを満たさない検査結果は、有害事象として報告すべきではない。上記の条件の非存在下での異常な検査を繰り返しても、有害事象は構成されない。エラーであると決定される任意の異常な検査結果は、有害事象として報告する必要はない。
【0040】
「重篤な有害事象」、重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量で下記の通りであるあらゆる有害な医療上の発生である：
致命的である（死亡に至る）；
生命を脅かしている：有害事象が発生した場合に、患者は、この有害事象から直ちに死亡のリスクがあった。これには、より深刻な形で発生したかまたは継続した場合には死亡に至る可能性があった事象は含まれない；
入院が必要であるか、または既存の入院の延長が必要である；
持続的なまたは顕著な障害／能力喪失に至る；
先天的異常／先天性欠損である（本試験処置に曝露された患者の子供の場合）；
死亡に至らないか、生命を脅かしていないか、または入院を必要としない場合がある重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、この事象が対象を危険にさらす場合があり、この定義に列挙された転帰の内の１つを防ぐために医学的介入または外科的介入を必要とする場合には、ＳＡＥとみなされ得る。そのような事象の例は、入院に至らないアレルギー性気管支痙攣、血液疾患、もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発生に関する緊急治療室または自宅での集中処置である。
致命的である（死亡に至る）；
生命を脅かしている：有害事象が発生した場合に、患者は、この有害事象から直ちに死亡のリスクがあった。これには、より深刻な形で発生したかまたは継続した場合には死亡に至る可能性があった事象は含まれない；
入院が必要であるか、または既存の入院の延長が必要である；
持続的なまたは顕著な障害／能力喪失に至る；
先天的異常／先天性欠損である（本試験処置に曝露された患者の子供の場合）；
死亡に至らないか、生命を脅かしていないか、または入院を必要としない場合がある重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、この事象が対象を危険にさらす場合があり、この定義に列挙された転帰の内の１つを防ぐために医学的介入または外科的介入を必要とする場合には、ＳＡＥとみなされ得る。そのような事象の例は、入院に至らないアレルギー性気管支痙攣、血液疾患、もしくは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の発生に関する緊急治療室または自宅での集中処置である。
【0041】
入院に至る有害事象は、重篤とみなされる。医療機関への最初の入院または病院内での急性／集中治療室への移動にいたるあらゆる有害事象は、重篤と見なされる。
【0042】
引き金となる臨床有害事象がない入院または入院の延長は、それ自体は重篤な有害事象ではない。重篤な有害事象と見なされない例として、下記が挙げられる：（１）新たな有害事象の発症または既存の状態の悪化に関連しない既存の状態の処置のための入院、（２）社会的なまたは行政的な入院、（３）引き金となる臨床有害事象に関連しない任意の入院、（４）事前に計画された処置または外科手術は、ベースラインの文書に記載すべきではない。
【0043】
全ての有害事象には、研究者による重症度の評価が必要である。下記の基準を使用して重症度が評価される：
軽度：不快感に気付くが、通常の日常の活動に支障はない；
中程度：日常の活動を減少させるかまたはこの活動に影響を及ぼすのに十分な不快感；
および
重度：仕事をするかまたは日常の活動を行なうことができない。
軽度：不快感に気付くが、通常の日常の活動に支障はない；
中程度：日常の活動を減少させるかまたはこの活動に影響を及ぼすのに十分な不快感；
および
重度：仕事をするかまたは日常の活動を行なうことができない。
【0044】
同義語ではない用語「重篤」と用語「重度」との差異を明確にするために、「重度」という用語は、軽度、中程度、または重度の心筋梗塞等の特定の事象の強度（重症度）を説明するために使用されることが多いことに留意されたい。しかしながら、この事象自体は、重度の頭痛等の比較的軽微な医学的意義の場合がある。これは、患者の生命または機能にとっての脅威をもたらす事象に通常は関連する患者／事象の転帰または行動の基準に基づく「重篤」と同一ではない。重篤度（重症度ではない）は、規制当局による報告義務を定義するための指針としての役割を果たす。
【0045】
因果関係の評価は、本試験の処置が有害事象を引き起こすかまたはこの有害事象の一因となった合理的な可能性が存在するかどうかを決定することである。「関連していない」とは、試験の処置の投与との時間的な関連が失われているかもしくは信じがたいことを説明するか、または別の原因の証拠が存在することを説明する。「関連の可能性が低い」とは、試験の処置の投与との時間的関係からの因果関係が信じがたく、他の薬物、化学物質、または基礎疾患がもっともらしい説明を提供することを説明する。「関連の可能性がある」は、試験の処置の投与との合理的な時間的順序を説明するが、この事象は、他の薬物または化学物質の併発症によっても説明され得た。薬物の離脱に関する情報は、不足しているかまたは不明確な場合がある。「確かな関連」は、試験の処置の投与とのもっともらしい時間的な関連を説明し、事象は、併発症または他の薬物もしくは化学物質では説明され得なかった。薬物の中断（薬物投与中断）への反応は、臨床的に妥当であるべきである。この事象は、必要に応じて十分な再チャレンジの手順を使用して、薬理学的または現象学的に確定されなければならない。
【0046】
インターロイキン－６は、炎症、ならびにＴ細胞、Ｂ細胞、および形質細胞の発生、成熟、および活性化の重要なメディエータである。過剰なＩＬ－６産生は、過剰で無秩序な抗体産生および自己免疫を特徴とする多くのヒト疾患と関連している。
【0047】
ＨＬＡ感作対象を脱感作するための、ドナー特異的抗体の量を減少させるための、および／または臓器移植率もしくは移植生存率を改善するための本開示の方法は、クラザキズマブ；またはクラザキズマブもしくはクラザキズマブの相補性決定領域（ＣＤＲ）に対して少なくとも７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列相同性（同一性）を共有する抗体もしくはその抗原結合断片の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、これらの方法の内の１つまたはそれ以上が、ＩＶＩＧの有効量または血漿交換を投与することをさらに含むことを提供する。
【0048】
クラザキズマブは、インターロイキン－６を標的とする（ウサギ親抗体からの）グリコシル化ヒト化モノクローナル抗体である。クラザキズマブのペプチド配列および構造の情報は、ＩＭＧＴ／ｍＡｂ－ｄｂ ｒｅｃｏｒｄ ＃４１４から入手可能である。ＢＬＡＳＴによるペプチド配列分析から、全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第８，０６２，８６４号明細書で特許請求されているペプチドとの完全な一致が明らかである。クラザキズマブおよびそのバリアントのさらなる説明は、全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第７，９３５，３４０号明細書で示されており、この抗体または抗体断片は、同種移植片の移植を受ける必要があるかまたは受けている対象においてドナー特異的抗体を減少させるかまたは除去するための本明細書で開示されている方法に適している。例えば、この抗体は、配列番号１（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号２または３（ＶＨ ＣＤＲ２）、および配列番号４（ＶＨ ＣＤＲ３）にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有する。この抗ヒトＩＬ－６抗体は、配列番号８、９、または１０に含まれる可変重鎖と、配列番号１１または１２に含まれる可変軽鎖とを含む。
Ａｓｎ－Ｔｙｒ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ（配列番号１）
Ｉｌｅ－Ｉｌｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ａｌａ－Ｔｈｒ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ（配列番号２）
Ｉｌｅ－Ｉｌｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ａｌａ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ（配列番号３）
Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－Ａｓｐ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ａｓｎ－Ｌｅｕ（配列番号４）
Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｓｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（配列番号５）
Ａｒｇ－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｓｅｒ（配列番号６）
Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ａｓｎ－Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ａｓｎ－Ａｌａ（配列番号７）。
Ａｓｎ－Ｔｙｒ－Ｔｙｒ－Ｖａｌ－Ｔｈｒ（配列番号１）
Ｉｌｅ－Ｉｌｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ａｌａ－Ｔｈｒ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ（配列番号２）
Ｉｌｅ－Ｉｌｅ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ａｌａ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ（配列番号３）
Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－Ａｓｐ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ａｓｎ－Ｌｅｕ（配列番号４）
Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ｇｌｎ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｓｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ（配列番号５）
Ａｒｇ－Ａｌａ－Ｓｅｒ－Ｔｈｒ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｓｅｒ（配列番号６）
Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ａｓｎ－Ｉｌｅ－Ａｓｐ－Ａｓｎ－Ａｌａ（配列番号７）。
【0049】
可変重鎖配列は、下記に記載されている：配列番号８－ＭＥＴＧＬＲＷＬＬＬＶＡＶＬＫＧＶＱＣＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＴＡＳＧＦＳＬＳＮＹ ＹＶＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＩＩＹＧＳＤＥＴＡＹＡＴＷＡＩＧＲＦＴＩＳＫＴＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳ ＬＴＡＡＤＴＡＴＹＦＣＡＲＤＤＳＳＤＷＤＡＫＦＮＬＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳ ＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫ。
【0050】
置換された可変重鎖配列は、下記に記載されている：配列番号９－ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＮＹＹＶＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＩＩＹＧＳＤＥＴＡＹＡＴＷＡＩＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＤＳＳＤＷＤＡＫＦＮＬ。
【0051】
別の置換された可変重鎖配列は、下記に記載されている：配列番号１０－ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＬＳＮＹＹＶＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＩＩＹＧＳＤＥＴＡＹＡＴＳＡＩＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＤＳＳＤＷＤＡＫＦＮＬ。
【0052】
可変軽鎖配列は、下記に記載されている：配列番号１１－ＭＤＴＲＡＰＴＱＬＬＧＬＬＬＬＷＬＰＧＡＲＣＡＹＤＭＴＱＴＰＡＳＶＳＡＡＶＧＧＴＶＴＩＫＣＱＡＳＱＳ ＩＮＮＥＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＲＰＫＬＬＩＹＲＡＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＤＬ ＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＱＱＧＹＳＬＲＮＩＤＮＡＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬ ＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮ。
【0053】
置換された可変軽鎖配列は、下記に記載されている：配列番号１２－ＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＩＮＮＥＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＳＬＲＮＩＤＮＡ。
【0054】
クラザキズマブは、約４ｐＭの親和性でヒトＩＬ－６に結合する遺伝子操作されたヒト化免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）抗体である。ＩＬ－６単独（古典的シグナル伝達を測定するため）およびＩＬ－６とｓＩＬ－６Ｒとの組合せ（トランスシグナル伝達を測定するため）に反応するシグナル伝達および細胞機能に関する複数のアッセイを使用して、クラザキズマブが、シグナル伝達因子および転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）のリン酸化、ならびに細胞増殖、分化、活性化、免疫グロブリンのＢ細胞産生、および急性期タンパク質（Ｃ反応性タンパク質［ＣＲＰ］およびフィブリノーゲン）の肝細胞産生等の細胞機能により測定した場合に、ＩＬ－６により誘発されるシグナル伝達の強力で完全なアンタゴニストであることが実証された。加えて、クラザキズマブは、ＩＬ－６により誘発される細胞増殖の競合的アンタゴニストであることが分かっている。
【0055】
クラザキズマブは、同種移植片に対する破壊的なアロ抗体反応に対処し得、高ＨＬＡ感作患者に関する腎移植率を改善するための脱感作剤として有用であり得る幅広い免疫調節作用を示す。クラザキズマブは、関節リウマチの患者で広く評価されているが、あらゆる状態に関してＦＤＡによりまだ承認されていない。ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ遮断薬の導入以来、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ経路の阻害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および他の血管炎障害で顕著に有益であり得、処置され患者では抗体産生細胞が減少することが報告されている。現在、不適合（ＨＬＡｉ）移植を待つ高感作患者でのまたは抗体媒介性拒絶反応の処置のためのクラザキズマブの情報はない。
【0056】
今日まで、健康な対象でのクラザキズマブの研究、ならびに関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、クローン病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、および腫瘍を有する対象でのクラザキズマブの研究にもかかわらず、腎移植を受けている高感作患者による対象では、クラザキズマブによる研究は行なわれていない。
【0057】
様々な実施形態は、算出されたパネル反応性抗体（ｃＰＲＡ）またはクロスマッチ不適合ドナーの可能性の割合が少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％であることを特徴とする、ＨＬＡ感作対象においてドナー特異的抗体を減少させる１つまたはそれ以上の方法であって、腎移植前の、腎移植後の、または腎移植の前後の両方の対象に、クラザキズマブ；その抗原結合断片；または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの有効量を投与することを含む方法を提供する。この方法の様々な実施形態は、同種移植片の移植を受ける前かまたは後にＨＬＡ感作されている対象に、配列番号８、９、または１０の可変重鎖と、配列番号１１または１２の可変軽鎖とを含む抗ヒトＩＬ－６抗体または抗体断片の有効量を投与して、同種移植片の移植後に、この対象においてドナー特異的抗体を減少させるかまたは除去することを提供する。この方法のいくつかの実施形態は、算出されたパネル反応性抗体（ｃＰＲＡ）またはクロスマッチ不適合ドナーの可能性の割合が少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である対象を選択することをさらに含む。この方法のいくつかの実施形態は、この対象で腎移植を実施することをさらに含む。この方法のさらなる実施形態は、クラザキズマブもしくはその抗原結合断片の投与に起因する、腎移植後のドナー特異的抗体の減少を特徴とするか；またはクラザキズマブもしくはその抗原結合断片の投与に起因する、腎移植後の約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、もしくは６ヶ月から始まるドナー特異的抗体の検出不能な量を特徴とする。
【0058】
様々な実施形態は、ＨＬＡ感作対象においてドナー特異的抗体を減少させる１つまたはそれ以上の方法であって、（１）ＩＶＩＧの有効量、ならびに（２）クラザキズマブ；クラザキズマブのＩＬ－６結合断片；または配列番号１に含まれるＣＤＲ１のポリペプチド、配列番号２もしくは３に含まれるＣＤＲ２のポリペプチド、および配列番号４に含まれるＣＤＲ３のポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５に含まれるＣＤＲ１のポリペプチド、配列番号６に含まれるＣＤＲ２のポリペプチド、および配列番号７に含まれるＣＤＲ３のポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの有効量を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、ＩＶＩＧを、クラザキズマブ；クラザキズマブのＩＬ－６結合断片；または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの前かまたは同時に投与する。いくつかの態様では、ＨＬＡ感作対象は、固形臓器の移植を受けることになっており、一態様では、この固形臓器は、クロスマッチドナー由来であり（即ち、このＨＬＡ感作対象は、ドナーの臓器由来のＨＬＡに対する移植前抗体を含む）、別の態様では、この固形臓器は、陽性クロスマッチドナーに由来しない。他の態様では、この１つまたはそれ以上の方法は、（１）ＩＶＩＧの有効量、ならびに（２）クラザキズマブ；クラザキズマブのＩＬ－６結合断片；または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの有効量の投与に加えて、固形臓器移植を実施することをさらに含む。
【0059】
ＨＬＡ感作対象においてドナー特異的抗体を減少させる方法のいくつかの実施形態は、（１）ＩＶＩＧおよびクラザキズマブの組合せの有効量；（２）ＩＶＩＧおよびクラザキズマブのＩＬ－６結合断片の組合せの有効量；または（３）ＩＶＩＧ、ならびに配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの組合せの有効量を投与することを含む。一実施形態では、ＩＶＩＧを、クラザキズマブ；クラザキズマブのＩＬ－６結合断片；または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの前かまたは同時に投与する。別の実施形態では、ＩＶＩＧを、この対象における固形臓器移植の直前、最中、または直後にさらに投与する。
【0060】
さらなる実施形態は、ＨＬＡ感作対象においてドナー特異的抗体を減少させる方法であって、（１）ＩＶＩＧ、血漿交換、およびクラザキズマブの組合せの有効量；（２）ＩＶＩＧ、血漿交換、およびクラザキズマブのＩＬ－６結合断片の組合せの有効量；または（３）ＩＶＩＧ、血漿交換、ならびに配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの組合せの有効量を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、ＩＶＩＧおよび血漿交換を、クラザキズマブ；クラザキズマブのＩＬ－６結合断片；または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの前かまたは同時に投与する。
【0061】
様々な実施形態では、クラザキズマブに起因する脱感作は、（１）実施例の試験において１０例の患者中の８例での移植につながり、（２）ｃＰＲＡは有意に変化しなかったが、ＨＬＡ特異性の有意な減少につながり、ならびに（３）クラザキズマブの有効量の投与の継続により、移植時のおよび移植後のＤＮＡの減少につながる。
【0062】
さらなる実施形態では、抗ＩＬ－６処置（例えば、クラザキズマブ投与）は、クラスＩＩ／クラスＩＩ ＨＬＡ抗体のＭＦＩレベルの低下に顕著な影響を及ぼし、それにより、ＨＬＡ感作患者の移植率が増加するか、または個々のＨＬＡ感受性患者の移植生存の可能性もしくは割合が増加する。抗ＩＬ－６は、ＩＬ－６を産生する形質細胞の減少を介して、このことを媒介する（抗ＨＬＡ）。処置後、抗ＩＬ－６治療は、ＤＳＡレベルを低下させるかまたは除去し、デノボでのＤＳＡ生成を予防する。さらなる態様は、クラザキズマブおよび固形臓器移植を受けている患者が、移植の抗体媒介性拒絶反応を発症していないことも提供する。
【0063】
様々な実施形態は、本開示の方法が、固形臓器移植を必要とするＨＬＡ感作患者を同定すること、ＰＬＥＸおよびＩＶＩＧと、クラザキズマブの月１回の用量とを投与すること、固形臓器移植（例えた腎移植）を実施することを、アレムツズマブおよび／またはＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（抗胸腺細胞グロブリン）等の導入治療を施すこと、ならびにタクロリムス、ＣＥＬＬＣＥＰＴ（ミコフェノール酸モフェチル）、および漸減するプレドニゾン等の免疫抑制治療を施すことを含むことを提供する。一態様では、クラザキズマブおよびＰＬＥＸ／ＩＶＩＧによる脱感作後のＨＬＡ感作対象の移植率は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である。別の態様では、ＨＬＡ感作対象のクラザキズマブおよびＰＬＥＸ／ＩＶＩＧによる移植前脱感作の完了後の移植までの時間は、０日～１週間、１週間～１ヶ月、１ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～１年、１年～２年であるか、またはより長い。さらなる態様では、クラザキズマブ（場合によりＰＬＥＸ／ＩＶＩＧとの組合せ）の有効量による脱感作処置を受けており、同種移植片の腎移植を受けている、既にＨＬＡで感作された対象は、移植の抗体媒介性拒絶反応の兆候または症状が少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、または７０％ない。この方法のさらなる態様は、対象が、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、クローン病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、がん、またはこれらの組合せを有しないことを含む。この方法のさらなる態様は、ドナー特異的抗体を減少させるおよび／または除去する方法のために、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、クローン病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、またはがんを有しないかまたは有したことがなく、ＨＬＡ感受性であり、固形臓器（例えば腎臓）移植を必要とするかまたは受けている対象を選択することをさらに含む。
【0064】
様々な実施形態は、本開示の方法の内の１つまたはそれ以上が、同種移植片の移植の前および／または後の対象で、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ポリオーマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、パルボウイルスＢ１９、またはこれらの組合せに関連する感染の有無に関して１つまたはそれ以上のアッセイを実施することをさらに含むことを提供する。他の実施形態では、本開示の方法の内の１つまたはそれ以上は、同種移植片の移植の前および／または後に、対象が、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ポリオーマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、パルボウイルスＢ１９、またはこれらの組合せに関連する感染の検出可能な量を有しないことを特徴とする。さらなる実施形態は、本開示の移植後クラザキズマブ法の内の１つまたはそれ以上での対象が、固形臓器移植の慢性の抗体媒介性拒絶反応を有しないか、または慢性の抗体媒介性拒絶反応の証拠の非存在に関して検査されていることを提供する。
【0065】
同種移植片の移植を必要とするかまたは受けているＨＬＡ感作対象におけるドナー特異的抗体を減少させるかもしくは除去するための、および／またはこのＨＬＡ感作対象を脱感作するための方法の様々な実施形態は、時間と共に１回またはそれ以上の用量で、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、配列番号８、９、もしくは１０の可変重鎖と、配列番号１２もしくは１２の可変軽鎖とを含むポリペプチド、または配列番号１のＣＤＲ１、配列番号２もしくは３のＣＤＲ２、および配列番号４のＣＤＲ３を有する可変重鎖と、配列番号５のＣＤＲ１、配列番号６のＣＤＲ２、および配列番号７のＣＤＲ３を有する可変軽鎖とを含むポリペプチドの有効量を投与することを含み、（１）この対象は、同種移植片の移植の前に、予め形成されたドナー特異的抗体（ＤＳＡ）を有するか、もしくは有したことがあり、および／または同種移植片の移植の後にＤＳＡが発生しているか、もしくは発生したことがあるか、（２）この対象は、算出されたパネル反応性抗体が５０％以上であるか、（３）この対象は、例えば単一抗原ＬＵＭＩＮＥＸビーズアッセイにより決定され、クラスＩもしくはクラスＩＩに関して９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００超の、もしくはより高い平均蛍光強度（ＭＦＩ）で表される、ドナー特異的抗体の高い強度を有するか、または（４）この対象は、１回もしくはそれ以上の妊娠、輸血、および／もしくは過去の移植を経験したことがある。一態様では、この対象は、言及されている特徴の内の１つを有する。別の態様では、この対象は、言及されている特徴の内の２つを有する。さらに別の態様では、この対象は、言及されている特徴の内の３つを有する。さらに別の態様では、この対象は、言及されている特徴の内の４つを有する。
【0066】
本明細書に開示されている方法の追加の実施形態は、同種移植片の移植の前および／または後に免疫モニタリングの１つまたはそれ以上の工程を含む。様々な態様では、同種移植片の移植前に、事前に形成されているＤＳＡ、５０％以上のｃＰＲＡ、または高強度のＤＳＡを有していた対象において、ドナー特異的抗体を減少させるかまたは除去する方法であって、この対象は、その後に、同種移植片の移植（例えば、この同種移植片は、この対象にＨＬＡ不適合である）を受けており、この方法は、（ｉ）１回または複数回の用量で、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、または上記で開示されているポリペプチドの有効量を投与すること；（ｉｉ）１回またはそれ以上にわたり個々に（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、またはより長い等の期間にわたり、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはこのポリペプチドの１回またはそれ以上の用量後に毎回）、（ａ）この対象の血液サンプルをアッセイして、Ｔｒｅｇ、Ｔｆｈ、Ｔｈ１７、Ｂ細胞、ＩＬ－６、ＣＲＰ、形質細胞、形質芽細胞ＩｇＧレベル、もしくはこれらの組合せを定量すること等のこの対象の免疫モニタリング、（ｂ）移植後の生検評価；（ｃ）糸球体濾過率の測定；および／または（ｄ）この対象におけるＤＳＡの量の測定を行なうこと；ならびに、場合により、（ｉｉｉ）（ａ）免疫モニタリングが、免疫反応性の改善（例えば、過去の免疫モニタリングまたは同種移植片の移植時のもしくは移植前のベースライン測定値と比較してレベルが低いＣＲＰ、Ｔｒｅｇ、Ｔｆｈ、Ｔｈ１７、Ｂ細胞、ＩＬ－６、形質細胞、もしくは形質芽細胞ＩｇＧを特徴とすること、または健康な対象もしくは脱感作されている対象と比較して同等なレベルのＣＲＰ、Ｔｒｅｇ、Ｔｆｈ、Ｔｈ１７、Ｂ細胞、ＩＬ－６、形質細胞、もしくは形質芽細胞ＩｇＧレベル）を示す場合には、（ｂ）移植の生検評価が、細胞媒介性拒絶反応および抗体媒介性拒絶反応の非存在、同種移植片の機能不全の非存在もしくは証拠の減少（例えば、Ｂａｎｆｆ ２０１５基準を使用して、Ｃ４ｄ染色および移植糸球体症により決定される）、ならびに／またはＢａｎｆｆ ２０１５基準に従う改善を示す場合には、（ｃ）糸球体濾過率が安定している場合には（例えば、最後の測定値もしくは移植前と比較してレベルが類似しているかもしくは低下している場合には）、または（ｄ）ＤＳＡの量が安定している場合には（例えば、最後の測定値もしくは移植前と比較してレベルが類似しているかもしくは低い場合には）、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドのさらなる投与を、中止するか、またはさらなる６ヶ月以下に限定し；免疫モニタリングが、例えば上記で説明されている免疫反応性が改善されていないかまたは糸球体濾過率もしくはＤＳＡの量が安定していないことを示す場合には、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、もしくはポリペプチドの投与を継続するか、または調整された投与量で継続し；移植の生検評価が、細胞媒介性拒絶反応および／または抗体媒介性拒絶反応の存在を示す場合には、標準治療処置（例えば、ＩＶＩＧ、血漿交換、または両方）を施して、この拒絶反応を処置することを含む。場合によっては、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の工程を、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、もしくは１０回繰り返すか、または必要に応じて、もしくは改善、安定化、またはさらには治癒が観察されるまで繰り返す。
【0067】
いくつかの態様では、抗体媒介性拒絶反応の証拠が観察される場合には、対象を、抗体媒介性拒絶反応の処置に誘導する。いくつかの態様では、（ｉ）および（ｉｉ）の工程の後に、１週間、２週間、３週間、４週間、２ヶ月、および３ヶ月等の期間（「休止」）にわたり、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドのそれ以上の用量の投与を実施せず、「休止」後に、免疫反応性をモニタリングするか、または移植片の生検を評価し、工程（ｉｉｉ）での特徴付け等の結果に応じて、当業者は、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、またはポリペプチドの投与を中止するかまたは継続して、この対象におけるＤＳＡをさらに減少させるかまたは除去するだろう。
【0068】
投与量
一実施形態では、対象（例えばヒト対象）におけるドナー特異的抗体の減少およびＨＬＡ脱感作のための方法は、移植前に、クラザキズマブまたはクラザキズマブの抗原結合断片の有効量を投与する（例えば、最大６回の用量にわたり４週間ごとに約２５ｍｇ／用量を皮下投与する）ことを含む。一実施形態では、対象（例えばヒト対象）におけるドナー特異的抗体の減少およびＨＬ脱感作のための方法は、移植前に、５回、６回、または７回にわたり血漿交換（ｐｌａｓｍａ ｅｘｃｈａｎｇｅ）（または血漿交換（ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ））を施し、続いて（例えば、１４０ｇの最大で約２ｇ／対象ｋｇにて）ＩＶＩＧの有効量を投与すること、およびクラザキズマブの有効量を投与すること（例えば、最大６回の用量にわたり４週間毎に約２５ｍｇで皮下投与すること）を含む。さらなる実施形態では、この方法は、この対象に同種移植片を移植することを含む。さらなる態様では、同種移植片の移植は、クラザキズマブの最後の投与と、ＩＶＩＧの投与から約２７０日との間である。このことを図５に示す。一態様では、ＨＬＡ感作対象におけるＤＳＡのレベルを低下させるためのクラザキズマブの有効量は、４回、５回、６回、またはより多くの用量にわたり約１２．５ｍｇ／用量である。一態様では、ＨＬＡ感作対象におけるＤＳＡのレベルを低下させるためのクラザキズマブの有効量は、４回、５回、６回、またはより多くの用量にわたり約２５ｍｇ／用量である。一態様では、ＨＬＡ感作対象におけるＤＳＡのレベルを低下させるためのクラザキズマブの有効量は、４回、５回、または６回の用量の月１回の用量で２５ｍｇ／用量ではない。
一実施形態では、対象（例えばヒト対象）におけるドナー特異的抗体の減少およびＨＬＡ脱感作のための方法は、移植前に、クラザキズマブまたはクラザキズマブの抗原結合断片の有効量を投与する（例えば、最大６回の用量にわたり４週間ごとに約２５ｍｇ／用量を皮下投与する）ことを含む。一実施形態では、対象（例えばヒト対象）におけるドナー特異的抗体の減少およびＨＬ脱感作のための方法は、移植前に、５回、６回、または７回にわたり血漿交換（ｐｌａｓｍａ ｅｘｃｈａｎｇｅ）（または血漿交換（ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ））を施し、続いて（例えば、１４０ｇの最大で約２ｇ／対象ｋｇにて）ＩＶＩＧの有効量を投与すること、およびクラザキズマブの有効量を投与すること（例えば、最大６回の用量にわたり４週間毎に約２５ｍｇで皮下投与すること）を含む。さらなる実施形態では、この方法は、この対象に同種移植片を移植することを含む。さらなる態様では、同種移植片の移植は、クラザキズマブの最後の投与と、ＩＶＩＧの投与から約２７０日との間である。このことを図５に示す。一態様では、ＨＬＡ感作対象におけるＤＳＡのレベルを低下させるためのクラザキズマブの有効量は、４回、５回、６回、またはより多くの用量にわたり約１２．５ｍｇ／用量である。一態様では、ＨＬＡ感作対象におけるＤＳＡのレベルを低下させるためのクラザキズマブの有効量は、４回、５回、６回、またはより多くの用量にわたり約２５ｍｇ／用量である。一態様では、ＨＬＡ感作対象におけるＤＳＡのレベルを低下させるためのクラザキズマブの有効量は、４回、５回、または６回の用量の月１回の用量で２５ｍｇ／用量ではない。
【0069】
別の実施形態では、対象（例えばヒト対象）におけるドナー特異的抗体の減少およびＨＬ脱感作のための方法は、移植後に、クラザキズマブまたはその抗原結合断片の有効量を投与すること（例えば、最大６回の用量にわたり、移植後約５～７日で開始して４週間毎に約２５ｍｇで皮下投与すること）を含む。さらなる実施形態では、この方法は、（例えば、移植後最大３３０日目で、さらなる６回の用量にわたり）クラザキズマブの追加の有効量を投与することを含む。このことを図６に示す。一態様では、ＨＬＡ感作対象における固形臓器移植後のＤＳＡのレベルを低下させるためのクラザキズマブの有効量は、１回、２回、３回、４回、５回、またはより多くの用量にわたり約１２．５ｍｇ／用量である。一態様では、ＨＬＡ感作対象における固形臓器移植後のＤＳＡのレベルを低下させるためのクラザキズマブの有効量は、１回、２回、３回、４回、５回、またはより多くの用量にわたり約２５ｍｇ／用量である。一態様では、ＨＬＡ感作対象における固形臓器移植後のＤＳＡのレベルを低下させるためのクラザキズマブの有効量は、４週間毎に投与される２５ｍｇ／用量ではない。
【0070】
別の実施形態では、対象（例えばヒト対象）におけるドナー特異的抗体の減少およびＨＬ脱感作のための方法は、移植前に、クラザキズマブまたはクラザキズマブの抗原結合断片の有効量を投与すること（例えば、最大６回の用量にわたり４週間毎に約２５ｍｇ／用量で皮下投与すること）、および移植後に、クラザキズマブまたはその抗原結合断片の有効量を投与すること（例えば、最大６回の用量にわたり、移植後約５～７日で開始して４週間毎に約２５ｍｇで皮下投与すること）を含む。
【0071】
これらの方法のいくつかの実施形態は、患者からの生検をアッセイすること、ならびに長時間にわたる糸球体濾過率（ＧＦＲ）の安定したレベル（例えば、２回、３回、または４回の連続した生検にわたり１０％、２０％、または３０％未満の変動）ならびに脱感作処置前と比較してまたは移植後に実施された以前の生検と比較して低レベル（例えば、１０％、２０％、または３０％未満）のＤＳＡを確認することを提供する。いくつかの実施形態では、ＧＦＲのレベルが安定していないかまたはＤＳＡレベルが高い場合には、この方法は、ＧＦＲのレベルが安定化し、ＤＳＡのレベルが低くなるまで、ＩＶＩＧおよびクラザキズマブの有効量の反復投与をさらに含む。
【0072】
さらに別の実施形態は、高ＨＬＡ感作対象（例えばヒト対象）におけるドナー特異的抗体の減少およびＨＬＡ感作のための方法が、移植前に、血漿交換（ｐｌａｓｍａ ｅｘｃｈａｎｇｅ）（または血漿交換（ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ））を施すこと；移植前に、移植中に、または移植後に、ＩＶＩＧの有効量を投与すること；および前に、後に、または両方で、この対象にクラザキズマブの有効量を投与することを含み、この対象は、長時間にわたる糸球体濾過率（ＧＦＲ）の安定したレベル（例えば、２回、３回、または４回の連続した生検にわたり１０％、２０％、または３０％未満の変動）、および脱感作処置前と比較して低レベル（例えば、１０％、２０％、または３０％未満）のＤＳＡを有することを提供する。
【0073】
１時間のＩＶ注入としてのクラザキズマブの投与後に、クラザキズマブの薬物動態は、健康な対象では３０ｍｇ～６４０ｍｇの用量範囲にわたり、および関節リウマチ（ＲＡ）を有する対象では８０ｍｇ～３２０ｍｇの用量範囲にわたり、これらの用量レベルでの一貫したクリアランスで示されるように直線であった。全ての用量でのクラザキズマブのＴ－ｈａｌｆは、健康な男性対象とＲＡを有する対象とで非常に類似しており、ヒト化ＩｇＧ１抗体に関して予想されるものと一致していた。試験した用量にわたり、クラザキズマブの平均Ｔ－ｈａｌｆは、健康な男性対象では１９．５～３１．０日の範囲であり、ＲＡを有する対象では２６．４～３０．９日の範囲であった。健康な男性対象でのＳＣ投与後のクラザキズマブのＴ－ｈａｌｆは、ＩＶ投与と類似していた。健康な男性対象でＩＶおよびＳＣ投与を比較する第１相試験では、クラザキズマブの平均Ｔ－ｈａｌｆは、単回のＩＶ用量後に３０．７日であり、ＳＣ投与後に３１．１～３３．６日であった。ＳＣ投与後のクラザキズマブのバイオアベイラビリティは、ＩＶ製剤の６０％であった。予想されるように、ＩＶ投与と比較して、ＳＣ投与ではＣｍａｘが低く、Ｔｍａｘが長かった。
【0074】
ＲＡ、ＰｓＡ、および健康な対象での臨床試験のデータの母集団ＰＫ分析は、体重の増加に伴ってクリアランスおよび中心分布容積の両方が増加するように体重がクラザキズマブのＰＫに影響を及ぼすことを示している。したがって、より重い対象は、より軽い対象と比較して薬物曝露が少ない。
【0075】
対象へのクラザキズマブの有効量は、安全性の評価に基づいて検討され得るかまたは制限され得る。安全性評価として、問診、有害事象の記録、身体検査、血圧、および検査室測定が挙げられる。対象は、一般に、この試験への参加中の各試験訪問で、有害事象（全てのグレード）、重篤な有害事象、および試験薬の中断または中止を必要とする有害事象に関して評価される。
【0076】
いくつかの実施形態では、本開示の方法での投与に適した、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの有効量は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、もしくはより多い用量の合計にわたり、または必要に応じて、対象におけるＤＳＡの量を減少させ続けるために、約１０～５０μｇ／用量、５０～１００μｇ／用量、１００～１５０μｇ／用量、１５０～２００μｇ／用量、１００～２００μｇ／用量、２００～３００μｇ／用量、３００～４００μｇ／用量、４００～５００μｇ／用量、５００～６００μｇ／用量、６００～７００μｇ／用量、７００～８００μｇ／用量、８００～９００μｇ／用量、９００～１０００μｇ／用量、１０００～１１００μｇ／用量、１１００～１２００μｇ／用量、１２００～１３００μｇ／用量、１３００～１４００μｇ／用量、１４００～１５００μｇ／用量、１５００～１６００μｇ／用量、１６００～１７００μｇ／用量、１７００～１８００μｇ／用量、１８００～１９００μｇ／用量、１９００～２０００μｇ／用量、２０００～２１００μｇ／用量、２１００～２２００μｇ／用量、２２００～２３００μｇ／用量、２３００～２４００μｇ／用量、２４００～２５００μｇ／用量、２５００～２６００μｇ／用量、２６００～２７００μｇ／用量、２７００～２８００μｇ／用量、２８００～２９００μｇ／用量、または２９００－３０００μｇ／用量の範囲であり得、１日１回、１週間に１回、２週間に１回、月１回、もしくは２ヶ月に１回、またはこれらの組合せの頻度で投与され得る。
【0077】
いくつかの実施形態では、上記方法での対象の単位重量当たりの、本開示の方法での投与に適した、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの有効量として、１０～１００μｇ、１００～２００μｇ、２００～３００μｇ、３００～４００μｇ、４００～５００μｇ、５００～６００μｇ、６００～７００μｇ、７００～８００μｇ、８００～９００μｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、１０～２０ｍｇ、２０～３０ｍｇ、３０～４０ｍｇ、４０～５０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、６０～７０ｍｇ、７０～８０ｍｇ、８０～９０ｍｇ、９０～１００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、２００～３００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～１ｇ、または１ｇ～１０ｇが挙げられる。対象の単位重量は、体重１ｋｇ当たりであり得るか、または１例の対象当たりであり得る。一実施形態では、同種移植片の腎移植を必要とするかまたは受けている既にＨＬＡ感作されているヒト対象のＤＳＡのレベルの低下および脱感作のためのクラザキズマブの有効量は、約２５ｍｇ／月である。一実施形態では、同種移植片の腎移植を必要とするかまたは受けている既にＨＬＡ感作されているヒト対象のＤＳＡのレベルの低下および脱感作のためのクラザキズマブの有効量は、約２５ｍｇ／月ではない。
【0078】
さらなる実施形態では、本開示の方法での投与に適した、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤ１Ｒポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドの有効量は、０．０１～０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１～１ｍｇ／ｋｇ、１～５ｍｇ／ｋｇ、５～１０ｍｇ／ｋｇ、１０～５０ｍｇ／ｋｇ、５０～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。追加の実施形態では、クラザキズマブ、クラザキズマブの抗原結合断片、または本開示のポリペプチドの有効量は、約１～２ｍｇ／ｋｇ、２～３ｍｇ／ｋｇ、３～４ｍｇ／ｋｇ、４～５ｍｇ／ｋｇ、５～６ｍｇ／ｋｇ、６～７ｍｇ／ｋｇ、７～８ｍｇ／ｋｇ、８～９ｍｇ／ｋｇ、９～１０ｍｇ／ｋｇ、１０～１１ｍｇ／ｋｇ、１１～１２ｍｇ／ｋｇ、１２～１３ｍｇ／ｋｇ、１３～１５ｍｇ、１５～２０ｍｇ／ｋｇ、または２０～２５ｍｇ／ｋｇである。追加の実施形態では、クラザキズマブ、クラザキズマブの抗原結合断片、または本開示のポリペプチドの有効量は、約１００～１２５ｍｇ、１２５～１５０ｍｇ、１５０～１７５ｍｇ、１６０～１７０ｍｇ、１７５～２００ｍｇ、１５５～１６５ｍｇ、１６０～１６５ｍｇ、１６５～１７０ｍｇ、１５５～１７０ｍｇ、またはこれらの組合せの内のいずれか１つまたはそれ以上であり、この有効量を、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、または１８回の用量にわたり投与し得、この一部は移植前であり、他は移植後である。
【0079】
様々な実施形態では、本開示の方法での投与に適した、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドを、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１４ヶ月、１６ヶ月、１８ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３６ヶ月、またはこれらの組合せにわたり、少なくとも１回、１週間当たり１～７回、１ヶ月当たり１～７回、または１年当たり１～１２回、または必要に応じて１回もしくはそれ以上の回数にて、本明細書で説明されている投与量の内のいずれか１つまたはそれ以上で投与する。
【0080】
医薬組成物
様々な実施形態では、本発明は、医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、（１）クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドと、（２）薬学的に許容される賦形剤とを含む。
様々な実施形態では、本発明は、医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、（１）クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドと、（２）薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【0081】
本発明に係る医薬組成物は、任意の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全であり、非毒性であり、望ましい医薬組成物の調製で有用な賦形剤を意味しており、ヒトの医薬用途としてだけでなく獣医用途としても許容される賦形剤を含む。そのような賦形剤は、固形であってもよいし、液体であってもよいし、半固体であってもよいし、エアロゾル組成物の場合には気体であってもよい。賦形剤の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：アミノ酸、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存料、酸化防止剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤（ｈａｒｄｅｎｅｒ）、硬化剤（ｓｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、懸濁剤、界面活性剤、保湿剤、担体、安定剤、およびこれらの組合せ。
【0082】
一実施形態では、本開示の方法は、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩、ソルビトール、ポリソルベート－８０、および注射用水と、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドとを含む医薬組成物を投与することを含む。
【0083】
様々な実施形態では、本発明に係る医薬組成物を、任意の投与経路による送達用に製剤化し得る。一実施形態では、この医薬組成物を、対象に静脈内投与するかまたは皮下投与する。「投与経路」は、当分野で既知のあらゆる投与経路（例えば、限定されないが、エアロゾル、経鼻、経口、経粘膜、経皮、非経口、または経腸）を指し得る。「非経口」は、一般に注射に関連する投与経路（例えば、眼窩内、注入、動脈内、関節内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、子宮内、静脈内、くも膜下、被膜下、皮下、経粘膜、または経気管）を指す。非経口経路により、この組成物は、注入用のまたは注射用の溶液または懸濁液の形態であってもよいし、凍結乾燥粉末としての形態であってもよい。非経口経路により、この組成物は、注入用のまたは注射用の溶液または懸濁液の形態であり得る。経腸経路により、この医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルション、マイクロスフィアもしくはナノスフィア、または制御放出が可能な脂質小胞もしくはポリマー小胞の形態であり得る。典型的には、この組成物を、注射により投与する。これらの投与の方法は、当業者に既知である。
【0084】
本発明に係る医薬組成物は、任意の薬学的に許容される担体を含み得る。「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、目的の化合物を、ある組織、臓器、または身体の一部から別の組織、臓器、または身体の一部への運搬または輸送に関与する薬学的に許容される物質、組成物、またはビヒクルを指す。例えば、担体は、液状または固体状の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、もしくはカプセル化材料、またはこれらの組合せであり得る。担体の各成分は、製剤の他の成分に適合しなければならないという点で「薬学的に許容され」なければならない。同様に、接触し得る任意の組織または臓器との接触での使用に適していなければならず、このことは、治療上の利益を過剰に上回る毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、またはあらゆる他の合併症のリスクを保有してはならないことを意味する。
【0085】
本発明に係る医薬組成物をまた、カプセル化し得るか、錠剤化し得るか、またはエマルションで調製し得る。薬学的に許容される固体状または液状の担体を添加して、この組成物を強化し得るかもしくは安定化し得るか、この組成物の調製を容易にし得るか、またはこの組成物の持続的なもしくは制御された放出（もしくは半減期の増加）をもたらし得る。液状担体として、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコール、および水が挙げられる。固体状担体として、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天、またはゼラチンが挙げられる。エマルション担体として、リポソーム、または当分野で既知の制御放出ポリマーナノ粒子が挙げられる。リポソーム送達システムを調製する方法は、Ｇａｂｉｚｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８２）４２：４７３４；Ｃａｆｉｓｏ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ（１９８１）６４９：１２９；およびＳｚｏｋａ，Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｅｎｇ（１９８０）９：４６７で論じられている。他の薬物送達システムは当分野で既知であり、例えば、Ｐｏｚｎａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ（Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．１９８０），ｐｐ．２５３－３１５；Ｍ．Ｌ．Ｐｏｚｎａｎｓｋｙ，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｖｓ（１９８４）３６：２７７で説明されている。担体として、単独のまたはワックスとの一緒の、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセル等の徐放物質も挙げられ得る。
【0086】
本医薬調製物を、薬学の従来の技術（例えば、錠剤形態の場合には、粉砕、混合、造粒、および必要な場合には圧縮；または硬質ゼラチンカプセル形態の場合には、粉砕、混合、および充填）に従って製造する。液状担体が使用される場合には、この調製物は、シロップ、エリキシル、エマルション、または水性懸濁液もしくは非水性懸濁液の形態である。そのような液状製剤を、ｐ．ｏ．で直接投与してもよい、軟質ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【0087】
本発明に係る医薬組成物を、治療上有効な量で送達し得る。正確な治療上有効な量とは、所与の対象における処置の効能に関して最も有効な結果が得られる組成物の量のことである。この量は、様々な因子に応じて変動し、この因子として下記が挙げられるが、これらに限定されない：治療用化合物の特性（例えば、活性、薬物動態、薬力学、およびバイオアベイラビリティ）、対象の生理学的状態（例えば、年齢、性別、疾患の種類およびステージ、全身の身体状態、所与の投与量に対する反応性、ならびに薬物の種類）、製剤中の薬学的に許容される担体の性質、ならびに投与経路。臨床分野および薬理学分野の当業者は、日常的な実験により、例えば、化合物の投与に対する対象の反応をモニタリングし、それに応じて投与量を調整することにより、治療上有効な量を決定し得る。さらなるガイダンスに関して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ＰＡ，ＵＳＡ）（２０００）を参照されたい。
【0088】
患者への投与の前に、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｎｔ）を、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドに添加し得る。液状製剤が好ましい場合がある。例えば、この製剤化剤は、油、ポリマー、ビタミン、炭水化物、アミノ酸、塩類、緩衝液、アルブミン、界面活性剤、充填剤、またはこれらの組合せを含み得る。
【0089】
炭水化物製剤化剤として、糖もしくは糖アルコール（例えば、単糖類、二糖類、もしくは多糖類）、または水溶性グルカンが挙げられる。サッカライドまたはグルカンとして、フルクトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、スクロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、アルファシクロデキストリンおよびベータシクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、およびカルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物が挙げられ得る。「糖アルコール」は、－ＯＨ基を有するＣ４～Ｃ８炭化水素と定義されており、ガラクチトール、イノシトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、グリセロール、およびアラビトールが挙げられる。上述されているこれらの糖または糖アルコールを、単独で使用してもよいし、組み合わせて使用してもよい。糖または糖アルコールが水性調製物に可溶である限りにおいて、使用される量は制限されていない。一実施形態では、糖または糖アルコールの濃度は、１．０ｗ／ｖ％～７．０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは２．０～６．０ｗ／ｖ％である。
【0090】
アミノ酸製剤化剤として、カルニチン、アルギニン、およびベタインの左旋性（Ｌ）形態が挙げられるが、他のアミノ酸を添加してもよい。
【0091】
いくつかの実施形態では、製剤化剤としてのポリマーとして、平均分子量が２，０００～３，０００であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）または平均分子量が３，０００～５，０００であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。
【0092】
凍結乾燥前または復元後の溶液のｐＨ変化を最小限に抑えるために、本組成物で緩衝液を使用することも好ましい。ほとんどの生理的緩衝液（例えば、限定されないが、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、およびグルタミン酸緩衝液、またはこれらの混合物）を使用し得る。いくつかの実施形態では、濃度は、０．０１～０．３モル濃度である。本製剤に添加され得る界面活性剤は、欧州特許第２７０，７９９号明細書および同第２６８，１１０号明細書で示されている。
【0093】
液状医薬組成物を調製した後、この液状医薬組成物を凍結乾燥させて、分解を防止し得、無菌性を維持し得る。液状組成物を凍結乾燥させる方法は、当業者に既知である。使用直前に、追加の成分を含み得る無菌希釈剤（例えば、リンゲル液、蒸留水、または無菌生理食塩水）で組成物を復元し得る。復元されると、この組成物を、当業者に既知の方法を使用して対象に投与する。
【0094】
抗感染剤
様々な実施形態は、脱感作の方法が、細菌感染、ウイルス感染、または真菌感染に対する予防または治療として、好ましくは移植後に、１種またはそれ以上の抗感染剤を投与することをさらに含むことを提供する。
様々な実施形態は、脱感作の方法が、細菌感染、ウイルス感染、または真菌感染に対する予防または治療として、好ましくは移植後に、１種またはそれ以上の抗感染剤を投与することをさらに含むことを提供する。
【0095】
本開示の方法での使用に適した例示的な抗感染剤として、下記が挙げられる：抗生物質、例えば、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン）、アンサマイシン（例えば、ゲルダナマイシン、ハービマイシン）、カルバセフェム（例えばロラカルベフ）、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム）、セファロスポリン（例えば、第１世代：セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）またはセファロチン（ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン；第２世代：セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム；第３世代：セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン；第４世代：セフェピム；第５世代：セフトビプロール）、糖ペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン）、モノバクタム（例えばアズトレオナム）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、ポリペプチド系抗生物質（例えば、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンｂ）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン）、リファマイシン（例えば、リファンピシンまたはリファンピン、リファブチン、リファペンチン、リファキシミン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール、「ｔｍｐ－ｓｍｘ」）、およびテトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン）、ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン組合せ、およびチニダゾール。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ感作対象において同種移植片の移植の前および／または後にドナー特異的抗体を減少させる方法は、この対象に、クラザキズマブ、またはクラザキズマブのＩＬ－６結合抗体断片の有効量を投与すること、およびこの対象に、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、フルコナゾール、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、またはこれらの組合せの有効量を投与することを含む。
【0096】
キット
様々な実施形態では、本発明は、臓器移植レシピエントの脱感作のためのキットを提供する。このキットは、材料または構成要素の集合体（例えば、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片；または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチド；臓器移植前後の脱感作のための投与に関する説明書またはマニュアル；容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）としての１つまたはそれ以上の容器（ｖｅｓｓｅｌ）；ならびに場合により、１種またはそれ以上の希釈剤）である。
様々な実施形態では、本発明は、臓器移植レシピエントの脱感作のためのキットを提供する。このキットは、材料または構成要素の集合体（例えば、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片；または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチド；臓器移植前後の脱感作のための投与に関する説明書またはマニュアル；容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）としての１つまたはそれ以上の容器（ｖｅｓｓｅｌ）；ならびに場合により、１種またはそれ以上の希釈剤）である。
【0097】
本発明のキットで構成されている構成要素の正確な性質は、その意図された目的に依存する。一実施形態では、このキットは、特にヒト対象用に構成されている。さらなる実施形態では、このキットは、獣医学的用途用に構成されており、限定されないが家畜、飼育動物、および実験動物等の対象を処置する。
【0098】
このキットには、使用説明書が含まれ得る。「使用説明書」は、典型的には、所望の転帰をもたらすために（例えば、対象のがん性悪液質を処置するかまたは阻害するために）キットの構成要素の使用で用いられる技術を説明する有形の表現を含む。場合により、このキットはまた、他の有用な構成要素も含み、例えば、測定器具、希釈剤、緩衝液、薬学的に許容される担体、シリンジ、または当業者が容易に認識するような他の有用な道具も含む。
【0099】
このキットを組み立てる材料または構成要素は、その操作性および実用性を維持する任意の便利で適切な方法で保存されて施術者に提供され得る。例えば、構成要素は、溶解、脱水、または凍結乾燥の形態であり得、室温、冷蔵温度、または冷凍温度で提供され得る。構成要素は、典型的には、適切な包装材料に収容されている。本明細書で用いられ場合、「包装材料」という語句は、本発明の組成物および同類のもの等のキットの内容物を収容するために使用される１つまたはそれ以上の物理的構造を指す。包装材料は、周知の方法により構成されており、好ましくは、無菌で汚染されていない環境を提供するように構成されている。本明細書で使用される場合、「包装」という用語は、個々のキット構成要素を保持し得る適切な固体マトリックスまたは材料（例えば、ガラス、プラスチック、紙、ホイル、および同類のもの）を指す。そのため、例えば、包装は、クラザキズマブ、クラザキズマブのＩＬ－６結合断片、または配列番号１、２もしくは３、および４にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＨポリペプチドと、配列番号５、６、および７にそれぞれ含まれるＣＤＲ１ポリペプチド、ＣＤＲ２ポリペプチド、およびＣＤＲ３ポリペプチドを含むＶＬポリペプチドとを有するポリペプチドを含む本発明の組成物の適切な量を含むために使用されるボトルであり得る。包装材料は、一般に、キットおよび／またはその構成要素の内容および／または目的を示す外部ラベルを有する。
【実施例】
【0100】
下記の実施例は、特許請求されている発明をよりよく説明するために提供されるものであり、この発明の範囲を限定すると解釈されてはならない。具体的な材料が言及されている限りにおいて、この材料は、単に説明を目的としており、本発明を限定することは意図されていない。当業者は、発明能力を発揮することなく、本発明の範囲から逸脱することなく、等価の手段または反応物を開発し得る。
【0101】
試験：腎移植を待つ高ＨＬＡ感作（ＨＳ）患者においてドナー特異的ＨＬＡ抗体を除去して移植率を改善するためのクラザキズマブの安全性および忍容性を評価するための第Ｉ／ＩＩ相試験。
この試験は、ＨＬＡ不適合（ＨＬＡｉ）腎移植を待つＨＳ患者におけるＤＳＡの除去およびＴｒｅｇサブセットの誘発でのクラザキズマブの安全性および効能を評価するための非盲検デザインである。このプロトコルの概要を、図５および図６に示す。安全性の決定は、クラザキズマブの投与に関連するあらゆる副作用と、腎ＨＬＡｉ移植を待つＨＳ患者の脱感作のためのクラザキズマブ治療に関連する感染合併症のリスクとの評価を目的とする。限定的な効能の決定は、移植率の増加を可能にするＤＳＡレベルの低下と、その後の、クラザキズマブ処置後のＡＢＭＲ（ｅＧＦＲ、ＳＣｒ）の予防との評価を含む。
この試験は、ＨＬＡ不適合（ＨＬＡｉ）腎移植を待つＨＳ患者におけるＤＳＡの除去およびＴｒｅｇサブセットの誘発でのクラザキズマブの安全性および効能を評価するための非盲検デザインである。このプロトコルの概要を、図５および図６に示す。安全性の決定は、クラザキズマブの投与に関連するあらゆる副作用と、腎ＨＬＡｉ移植を待つＨＳ患者の脱感作のためのクラザキズマブ治療に関連する感染合併症のリスクとの評価を目的とする。限定的な効能の決定は、移植率の増加を可能にするＤＳＡレベルの低下と、その後の、クラザキズマブ処置後のＡＢＭＲ（ｅＧＦＲ、ＳＣｒ）の予防との評価を含む。
【0102】
試験薬であるクラザキズマブは、遺伝子操作されたヒト化抗ＩＬ－６モノクローナ抗体という有効成分を有する。Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ Ａｌｔｈｅａ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）で製造された場合、クラザキズマブは、２５ｍｇ／ｍＬの強度を有する。クラザキズマブは、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン一塩酸塩、ソルビトール、ポリソルベート－８０、および注射用水を含む賦形剤を含む。非希釈注射用の２５ｍｇ／ｍＬの単回用量バイアルに入っている。クラザキズマブバイアルは、遮光して－２０℃（－４°Ｆ）以下で保存すべきである。調製したシリンジを、２～８℃（３６～４６°Ｆ）≦－２０℃（－４°Ｆ）の冷蔵庫で最大２４時間にわたり保存し得、この２４時間の内の最大４時間を、１５～２５℃（５９～７７°Ｆ）の室温で保存し得る。調製したシリンジを遮光すべきである。投与前に、使用前に３０～６０分にわたり冷蔵することなく保存することにより、クラザキズマブを室温にすべきである。
【0103】
手順
これは、腎移植を待つ高ＨＬＡ感作患者におけるクラザキズマブの第Ｉ／ＩＩ相臨床試験であった。この試験は、３年の継続期間が意図されていた。ＨＬＡ抗体を、Ｃｅｄａｒｓ－Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ＨＬＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで現在用いられている固相アッセイシステムを使用して検出した。
これは、腎移植を待つ高ＨＬＡ感作患者におけるクラザキズマブの第Ｉ／ＩＩ相臨床試験であった。この試験は、３年の継続期間が意図されていた。ＨＬＡ抗体を、Ｃｅｄａｒｓ－Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ＨＬＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで現在用いられている固相アッセイシステムを使用して検出した。
【0104】
通常、この試験に参加している患者に、ＰＬＥＸ（５～７回）＋ＩＶＩＧを最初に投与し、ＩＶＩＧの１週間後にクラザキズマブ ２５ｍｇを皮下（ＳＣ）投与した。初回の用量後に、安全性／忍容性／効能の問題を観察しなかった場合には、この患者に、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に５回の追加の注射を行なった。患者がＨＬＡｉ移植を受けた場合には、クラザキズマブを、（移植後５日目に開始して）６回の用量にわたり２５ｍｇ ＳＣ Ｑ４Ｗで、移植後６Ｍにわたり継続した。移植後６Ｍでプロトコル生検を実施し、Ｂａｎｆｆ ２０１５基準を使用して、Ｃ４ｄ染色およびＴＧを含むＡＢＭＲの証拠に関して、同種移植片を評価した。クラザキズマブの６回目の用量の後に改善が見られた場合には、６ヶ月にわたり、患者は、別の６回の用量を継続するだろう。持続的な同種移植片の機能不全の証拠が現れた患者は、この原因のために、非プロトコル生検を受け得る。移植後にクラザキズマブの１２回の用量を投与された患者は、１２Ｍプロトコル生検を受けるだろう。患者が、クラザキズマブの６回の用量を投与された後に改善を示さなかった場合には、さらなる処置を受けず、この患者は、最終試験の訪問のために３６５日目に戻った。
【0105】
具体的には、移植時（０日目）に、ＩＶＩＧの１回の投与量を投与した（ＩＶＩＧ ＃１）。１日目に、ＩＶＩＧの２回目の投与量を投与した。その後、処置期間が始まった。クラザキズマブを、それぞれ５日目±２ｄ、３０日目±７ｄ、６０日目±７ｄ、９０日目±１４ｄ、１２０日目±１４ｄ、および１５０日目±１４で６回投与した。
【0106】
図７は、患者ＣｌａｚａＤｅｓ０３に関する試験のタイムラインと、この患者の経時的なクレアチニンレベルとを示す。患者「ＣｌａｚａＤＥＳ０３」は、不明瞭な病因に続発する末期腎不全の病歴を有する３２歳の男性である。この患者は、２０１６年に失敗した２０１２年の生体非血縁腎移植後の状態である。患者「ＣｌａｚａＤＥＳ０３」の場合、クラザキズマブの１回目の用量（２５ｍｇの皮下）の後に、クラザキズマブの２回目の用量の前に、移植を行なった。この患者に、－１５日目にＰＬＥＸ（５～７回）を投与し；０日目に２ｇ／ｋｇでＩＶＩＧを投与し；７日目（２０１８年４月５日）に移植後＃１クラザキズマブ（２５ｍｇ ＳＱ）を投与し；２１日目（２０１８年４月２９日）に死後ドナー腎移植を行ない；月約１回の間隔で移植後＃１～＃６クラザキズマブ（２５ｍｇ ＳＱ）を投与し；アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ １Ｈ）を導入し、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、およびプレドニゾンで維持した。移植の約２ヶ月の２０１８年６月２８日に、腎臓の同種移植片の生検を検査して（図８）、次善のクレアチニンレベルが示され、２０１８年８月１４日に、ベラタセプトの月１回の投与を開始した。２０１８年１０月２３日に、６Ｍ生検を検査した（図９）。２０１８年１０月３１日に開始して、第２ラウンド（＃７～＃１２）のクラザキズマブの投与を開始した（＃７移植後クラザキズマブ）。この患者に関しては、移植後にドナー特異的抗体が存在していなかった。
【0107】
抗ＨＬＡ抗体は、天然に生じてもよいし、過去の妊娠、輸血、または過去の移植から生じてもよい。脱感作のためにクラザキズマブの６回の用量で処置された患者を、ＨＬＡ抗体に関して血液サンプリングし、血液サンプルの他のモニタリングを行ない、免疫学的検査も行なった。患者が、この試験中にＨＬＡｉ移植を受けた場合には、この患者に、標準的な移植後免疫抑制プロトコルを行ない、免疫モニタリングを行ないつつ、６回の用量にわたり４週間毎にクラザキズマブ２５ｍｇを皮下投与した。血液サンプルでの免疫モニタリングは、Ｔｒｅｇ、Ｔｆｈ、Ｔｈ１７、およびＢ細胞サブセット、ならびにＩＬ－６およびＣＲＰモニタリングに関するものを含み、Ｃｅｄａｒｓ－Ｓｉｎａｉ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで実行した。
【0108】
結果
図１は、対象「ＣｌａｚａＤＥＳ０１」に関するこの試験でのＤＳＡプロファイルを示し、この対象は、生検で証明された巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）に続発する末期腎不全（ＥＳＲＤ）の病歴がある５０歳のアフリカ系アメリカ人女性であり、２００８年１１月から透析を受けており（即ち、Ｂ＋血液型に関する約１０年の待機期間）、算出されたパネル反応性抗体（ｃＰＲＡ）は５８％である。患者の感作事象には、４回の妊娠期間および輸血が含まれた。
図１は、対象「ＣｌａｚａＤＥＳ０１」に関するこの試験でのＤＳＡプロファイルを示し、この対象は、生検で証明された巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）に続発する末期腎不全（ＥＳＲＤ）の病歴がある５０歳のアフリカ系アメリカ人女性であり、２００８年１１月から透析を受けており（即ち、Ｂ＋血液型に関する約１０年の待機期間）、算出されたパネル反応性抗体（ｃＰＲＡ）は５８％である。患者の感作事象には、４回の妊娠期間および輸血が含まれた。
【0109】
図２は、移植前後の対象「ＣｌａｚａＤＥＳ０５」に関するＤＳＡプロファイルを示す。（蛍光強度中央値、ＭＦＩ）。対象「ＣｌａｚａＤＥＳ０５」は、ＩｇＡ腎症に続発するＥＳＲＤの病歴がある３６歳の女性であり、２００８年６月から透析を受けており（即ち、Ａ＋血液型に関する約１０年の待機期間）、ｃＰＲＡは１００％である。患者の感作事象には、過去の移植および輸血が含まれた。対象「ＣｌａｚａＤＥＳ０５」は、クラザキズマブの４回の用量の後に、死後ドナーからの腎移植を受けた。患者は、移植前後に２種のＤＳＡを有した（クラスＩおよびＩＩ）。ＤＳＡ強度は、クラスＩの場合には移植時のＭＦＩ＞１２，５００ＭＦＩから移植後１０日でのＭＦＩ＝０まで減少し、クラスＩＩの場合には移植時のＭＦＩ＞１７，５００から移植後１０日でのＭＦＩ＞３２５０まで減少した。試験プロトコルに従って、患者に、移植後６ヶ月にわたり月１回のクラザキズマブを継続した。
【0110】
図３Ａは、クラザキズマブ脱感作試験における全体的なＣ反応性タンパク質の量を示す。全体として、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、２ヶ月でベースラインからほぼゼロまで減少した。各時点での分析に含まれる対象の数を、括弧内に示す。図３Ｂは、ベースラインから７ヶ月目までのクラザキズマブ脱感作試験における個々のＣ反応性タンパク質の量を示す。
【0111】
図４は、血漿交換（ＰＬＥＸ）前（ＰＬＥＸ前）からクラザキズマブの５回目の用量までの経時的なＭＦＩの合計を示す（Ｎ＝９）。典型的には、ＭＦＩは、ＰＬＥＸ／ＩＶＩＧの完了後に約１～３ヶ月で回復する傾向がある。ここで、月１回のクラザキズマブ注射により、ＭＦＩの合計は、ＰＬＥＸ前と比較した場合に経時的に減少し続けた。現在までに、３例の患者が移植を受けた。患者ＣｌａｚａＤＥＳ０１およびＣｌａｚａＤＥＳ０３は、クラザキズマブの１回目の用量後に移植を受けた。患者ＣｌａｚａＤＥＳ０５は、クラザキズマブの４回目の用量後に移植を受けた。
【0112】
患者「ＣｌａｚａＤＥＳ０３」に関して、図７は、この患者のクレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）レベルを経時的に示し、脱感作処置前と、脱感作処置および腎移植後とを比較する。クレアチニンは、移植後のクラザキズマブの２回の投与により、移植後に低レベルで維持された。図８は、患者「ＣｌａｚａＤＥＳ０３」の２ヶ月腎移植生検を示す。この生検では、軽度の急性尿細管傷害；軽度から中程度の動脈硬化、および軽度の動脈硬化が存在しており（これは、ドナーの疾患と一致した）；（Ｂａｎｆｆ基準による細胞媒介性拒絶反応のほとんどの境界での）急性拒絶反応の診断上の証拠は存在せず；メサンギウムＩｇＡの沈着が存在したが、関連する増殖性糸球体変化はなかった。２０１２年での患者の過去の腎移植からの生検では、ＩｇＡ染色が存在しなかったことから、今回の生検で存在したＩｇＡはドナーに関連している可能性が高いことが考えられた。図９は、患者「ＣｌａｚａＤＥＳ０３」の６ヶ月腎移植生検を示す。この生検では、まれな同じ大きさの空胞を伴う急性尿細管壊死；（細胞媒介性拒絶反応のほとんどの境界変化での）軽度の尿細管間質性炎症；動脈硬化；および最小限の間質性線維症／尿細管萎縮）が存在した。まれな同じ大きさの空胞が検出され、これは、最近のＩＶＩＧ治療の急性カルシニューリン阻害剤毒性に関連している可能性がある。抗体媒介性拒絶反応またはポリオーマウイルス腎症の診断上の特徴は存在しなかった。
【0113】
全体として、クラザキズマブを使用する脱感作処置により、この試験では、患者の少なくとも４０％でＨＬＡ抗体が減少し移植が認められた。
【0114】
２０１８年３月から１１月までに、合計で１０例の患者が登録された。９例の患者で移植が認められ；８例が、この試験期間中に移植され、９例目の患者は、この試験の完了後２ヶ月で移植された。４例の患者は、１２ヶ月の試験期間に達した。投与した全ての輸液の忍容性は良好であった。移植片の喪失または患者の死亡は観察されず、クラザキズマブに起因するかまたはクラザキズマブの中断を必要とする重大な感染も観察されなかった。６ヶ月での腎機能は安定していた。人口統計学的特性および免疫学的／移植特性を、表１および表２にまとめる。
【0115】
【表1】
【0116】
【表2】
【0117】
９例目の患者を除く全員が、６ヶ月プロトコル生検を受けた。下記の２例の患者（２５）は、生検により拒絶反応が証明された：慢性の活性な細胞媒介性拒絶反応を有する１例の患者、Ｂａｎｆｆグレード１Ａ；慢性の活性な抗体媒介性拒絶反応および細胞媒介性拒絶反応を有する１例の患者、Ｂａｎｆｆグレード１Ｂ。両方の患者が、研究センターの標準治療プロトコルに従う処置に反応した。
【0118】
移植を受けた９例の患者の内の７例（７８％）は、脱感作前におよび移植時にＤＳＡを有した。３例の患者（３３％）のみが、１ヶ月でＤＳＡが検出され；２例の患者（２２％）が、３ヶ月でＤＳＡが検出され；６ヶ月（６Ｍ）、９ヶ月（９Ｍ）、および１２ヶ月（１２Ｍ）でＤＳＡが検出された患者はいなかった（１ヶ月および３ヶ月でＤＳＡが検出された患者を含む）。脱感作前に、移植時、１ヶ月および３ヶ月でのＤＳＡ ＭＦＩ値（平均±ＳＤ）は、下記の通りであり：１１０６０±６９９０、７９８０±６２６０、１９２３±３９７３、１０４０±２６５０；６Ｍ、９Ｍ、および１２Ｍそれぞれでは０±０であった。平均ＤＳＡ ＭＦＩは、脱感作前と１Ｍ（ｐ＝０．０００４）および３Ｍ（ｐ＝０．０００１）とを比較した場合に、ならびに移植時と１Ｍ（ｐ＝０．００７）および３Ｍ（ｐ＝０．００１）とを比較した場合に、有意に減少した。
【0119】
７件のＳＡＥが発生したが、いずれもクラザキズマブとは無関係と思われた。これらのＳＡＥには、創傷の再縫合を必要とする創傷離開（１件のＳＡＥ）、試験薬の１回目の投与を受ける前の血尿およびＵＴＩ（１件のＳＡＥ）ならびに菌血症（１件のＳＡＥ）、移植片の喪失を伴う右外腸骨動脈の血栓症（１件のＳＡＥ）、ＭＳＳＡが増殖した移植前後体液のＣＴガイド下でのドレナージを必要とする持続性の手術部位の痛み（１件のＳＡＥ）、クラザキズマブの投与の遅延ｄ／ｔ感染および慢性の血小板減少症の結果としての、生検により証明された慢性の活性ＡＢＭＲ（１件のＳＡＥ）、ＣＴガイド下でのドレナージを必要とする腎周囲液貯留（１件のＳＡＥ）。
【0120】
主要な副次的目的
クラザキズマブ処置により、クラザキズマブ脱感作後の高ＨＬＡ感作患者に移植された不適合同種移植片におけるＡＢＭＲ発症およびＣ４ｄ沈着が有意に減少し得るかどうかまたは除去され得るかどうかを決定すること。移植後最大６～１２ヶ月（６～１２Ｍ）まで同種移植片の機能を評価し、血清クレアチニン（ＳＣｒ）、Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）ＧＦＲ算出（１８歳未満の患者の場合には、Ｓｃｈｗａｒｔｚ方程式を使用してクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）を推定する）、およびＤＳＡレベルを使用して、腎機能を決定した。プロトコル生検を、クラザキズマブ治療後６Ｍで実施した。加えて、クラザキズマブ治療の開始前後の時点で、血液サンプルのいくつかの免疫学的測定を評価した。これには、下記が含まれた：
Ｔｒｅｇ細胞（ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ１２７ｄｉｍ）の評価
Ｔｆｈ細胞（ＣＤ４＋、ＩＣＯＳ＋、ＣＸＣＲ５＋、ＩＬ－２１＋）の評価
循環形質芽細胞（ＣＤ１９＋、ＣＤ３８＋、ＣＤ２７＋、ＩＬ－６＋）の評価
ＣＲＰおよびＩＬ－６のレベルの評価。
クラザキズマブ処置により、クラザキズマブ脱感作後の高ＨＬＡ感作患者に移植された不適合同種移植片におけるＡＢＭＲ発症およびＣ４ｄ沈着が有意に減少し得るかどうかまたは除去され得るかどうかを決定すること。移植後最大６～１２ヶ月（６～１２Ｍ）まで同種移植片の機能を評価し、血清クレアチニン（ＳＣｒ）、Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）ＧＦＲ算出（１８歳未満の患者の場合には、Ｓｃｈｗａｒｔｚ方程式を使用してクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）を推定する）、およびＤＳＡレベルを使用して、腎機能を決定した。プロトコル生検を、クラザキズマブ治療後６Ｍで実施した。加えて、クラザキズマブ治療の開始前後の時点で、血液サンプルのいくつかの免疫学的測定を評価した。これには、下記が含まれた：
Ｔｒｅｇ細胞（ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦｏｘＰ３＋ＣＤ１２７ｄｉｍ）の評価
Ｔｆｈ細胞（ＣＤ４＋、ＩＣＯＳ＋、ＣＸＣＲ５＋、ＩＬ－２１＋）の評価
循環形質芽細胞（ＣＤ１９＋、ＣＤ３８＋、ＣＤ２７＋、ＩＬ－６＋）の評価
ＣＲＰおよびＩＬ－６のレベルの評価。
【0121】
これらの副次的エンドポイントは、同種移植片に対するアロ免疫反応の生物学を理解するのにならびにクラザキズマブの有益な効果の能力および機序を決定するのに役立つだろう。ウイルスＰＣＲを、標準治療に従ってモニタリングした。
【0122】
包含基準
スクリーニング時に１５～７５歳の年齢。ＵＮＯＳリスト上のＤＤまたはＬＤ腎移植を待つＨＳ患者（ｃＰＲＡ≧５０％）。妊娠、輸血、および／または腎移植の既往歴。対象／親／保護者は、試験要件により完全に参加する意思を有していなければならない。対象／親／保護者は、インフォームドコンセントを理解して提出し得なければならない。肺炎球菌のワクチン接種済。陰性のツベルクリン（ｐｐｄ）配置結果、または陰性のＱｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ ＴＢゴールド結果。これらの個体はまた、陽性のクロスマッチ（ＤＤ）、または陽性のフローサイトメトリー（ＦＣＭＸ）による不適合（ＬＤ）および陰性の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ＋）クロスマッチの履歴による頻繁な申し入れを可能にするために、ＵＮＯＳリスト上で十分な待機時間も有しなければならない。脱感作後にＨＬＡｉ移植へと進む患者は、１：２希釈でのＣＤＣ ＣＭＸ陰性、ＦＣＭＸ＜２２５のチャンネルシフト、および既に定義された許容可能なＭＦＩであるＤＳＡを有するだろう。
スクリーニング時に１５～７５歳の年齢。ＵＮＯＳリスト上のＤＤまたはＬＤ腎移植を待つＨＳ患者（ｃＰＲＡ≧５０％）。妊娠、輸血、および／または腎移植の既往歴。対象／親／保護者は、試験要件により完全に参加する意思を有していなければならない。対象／親／保護者は、インフォームドコンセントを理解して提出し得なければならない。肺炎球菌のワクチン接種済。陰性のツベルクリン（ｐｐｄ）配置結果、または陰性のＱｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ ＴＢゴールド結果。これらの個体はまた、陽性のクロスマッチ（ＤＤ）、または陽性のフローサイトメトリー（ＦＣＭＸ）による不適合（ＬＤ）および陰性の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ＋）クロスマッチの履歴による頻繁な申し入れを可能にするために、ＵＮＯＳリスト上で十分な待機時間も有しなければならない。脱感作後にＨＬＡｉ移植へと進む患者は、１：２希釈でのＣＤＣ ＣＭＸ陰性、ＦＣＭＸ＜２２５のチャンネルシフト、および既に定義された許容可能なＭＦＩであるＤＳＡを有するだろう。
【0123】
除外基準
複数の臓器移植（例えば、腎臓および膵臓）。
クラザキズマブまたは他のＩＬ－６阻害剤による治療に対する不耐容性。
授乳中または妊娠中の女性。
出産可能な年齢の女性、ならびに試験中におよび最後の用量後５ヶ月にわたり、ＦＤＡ承認の形態の避妊をする意思がないかまたは行ない得ない、出産可能な年齢の女性の男性パートナー。
ＨＩＶ陽性対象。
ＨＢＶｅＡｇ／ＤＮＡによるＨＢＶまたはＨＣＶ感染に関する検査が陽性の対象［陽性抗ＨＣＶ（ＥＩＡ）および確認ＨＣＶ ＲＩＢＡ］。
潜在性のまたは活動性のＴＢを有する対象。対象は、陰性のＱｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ ＴＢゴールド検査結果を有しなければならい。
スクリーニング受診から２ヶ月以内の、あらゆる認可されたかまたは研究中の弱毒化生ワクチンの最近のレシピエント（例えば、限定されないが、下記の内のいずれか：アデノウイスル［アデノウイルスワクチン生経口７型］、水痘［Ｖａｒｉｖａｘ］、Ａ型肝炎［ＶＡＱＴＡ］、ロタウイルス［Ｒｏｔａｓｈｉｅｌｄ］、黄熱［Ｙ－Ｆ－Ｖａｘ］、麻疹およびおたふくかぜ［麻疹およびおたふくかぜウイルス生ワクチン］、麻疹、おたふくかぜ、および風疹ワクチン［Ｍ－Ｍ－Ｒ－ＩＩ］、セービン経口ポリオワクチン、ならびに狂犬病ワクチン［ＩＭＯＶＡＸ Ｒａｂｉｅｓ Ｉ．Ｄ．，ＲａｂＡｖｅｒｔ］を含む）。
ＡＮＣ＜２０００、血小板数＜１００×１０３／ｍｌ、ＳＧＯＴまたはＳＧＰＴ＞１．５×正常値の上限で定義される、著しく異常な一般的血清スクリーニング検査の結果。
プロトコルに従い得ないと見なされた個体。
適合する病気（ＣＭＶまたはＥＢＶ ＤＮＡ／ＰＣＲの＞５０のコピーを有すると定義された定量的ＰＣＲカットオフ）を有するかまたは有しない、ＣＭＶ特異的血清学（ＩｇＧまたはＩｇＭ）で定義されて定量的ＰＣＲで確認された活動性のＣＭＶまたはＥＢＶ感染を有する対象。参加の４週間以内での試験薬の使用。
炎症性腸疾患、または憩室性疾患、または消化管穿孔の病歴または活動。
任意の抗体の使用（経口、非経口、または局所）を必要とする最近の感染（スクリーニングの過去の６週間以内）。
基底細胞癌、皮膚の完全に切除された扁平上皮癌、または再発していない（５年以内）子宮頸部上皮内癌を除く現在または過去（５年以内）の悪性腫瘍。
複数の臓器移植（例えば、腎臓および膵臓）。
クラザキズマブまたは他のＩＬ－６阻害剤による治療に対する不耐容性。
授乳中または妊娠中の女性。
出産可能な年齢の女性、ならびに試験中におよび最後の用量後５ヶ月にわたり、ＦＤＡ承認の形態の避妊をする意思がないかまたは行ない得ない、出産可能な年齢の女性の男性パートナー。
ＨＩＶ陽性対象。
ＨＢＶｅＡｇ／ＤＮＡによるＨＢＶまたはＨＣＶ感染に関する検査が陽性の対象［陽性抗ＨＣＶ（ＥＩＡ）および確認ＨＣＶ ＲＩＢＡ］。
潜在性のまたは活動性のＴＢを有する対象。対象は、陰性のＱｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ ＴＢゴールド検査結果を有しなければならい。
スクリーニング受診から２ヶ月以内の、あらゆる認可されたかまたは研究中の弱毒化生ワクチンの最近のレシピエント（例えば、限定されないが、下記の内のいずれか：アデノウイスル［アデノウイルスワクチン生経口７型］、水痘［Ｖａｒｉｖａｘ］、Ａ型肝炎［ＶＡＱＴＡ］、ロタウイルス［Ｒｏｔａｓｈｉｅｌｄ］、黄熱［Ｙ－Ｆ－Ｖａｘ］、麻疹およびおたふくかぜ［麻疹およびおたふくかぜウイルス生ワクチン］、麻疹、おたふくかぜ、および風疹ワクチン［Ｍ－Ｍ－Ｒ－ＩＩ］、セービン経口ポリオワクチン、ならびに狂犬病ワクチン［ＩＭＯＶＡＸ Ｒａｂｉｅｓ Ｉ．Ｄ．，ＲａｂＡｖｅｒｔ］を含む）。
ＡＮＣ＜２０００、血小板数＜１００×１０３／ｍｌ、ＳＧＯＴまたはＳＧＰＴ＞１．５×正常値の上限で定義される、著しく異常な一般的血清スクリーニング検査の結果。
プロトコルに従い得ないと見なされた個体。
適合する病気（ＣＭＶまたはＥＢＶ ＤＮＡ／ＰＣＲの＞５０のコピーを有すると定義された定量的ＰＣＲカットオフ）を有するかまたは有しない、ＣＭＶ特異的血清学（ＩｇＧまたはＩｇＭ）で定義されて定量的ＰＣＲで確認された活動性のＣＭＶまたはＥＢＶ感染を有する対象。参加の４週間以内での試験薬の使用。
炎症性腸疾患、または憩室性疾患、または消化管穿孔の病歴または活動。
任意の抗体の使用（経口、非経口、または局所）を必要とする最近の感染（スクリーニングの過去の６週間以内）。
基底細胞癌、皮膚の完全に切除された扁平上皮癌、または再発していない（５年以内）子宮頸部上皮内癌を除く現在または過去（５年以内）の悪性腫瘍。
【0124】
出願人はまた、透析と比較した脱感作のコスト／ベネフィット分析を評価する試験も実施した。全ての医薬品、臓器の入手、拒絶反応発症の処置、および同種移植片を失ったものの透析への復帰のコストを含む、脱感作後の移植に関連するコストは、同期間にわたり透析を続けた場合のコストと比べて有利であった。最も重要なことは、このコホートでは、移植により生存利益が得られることであった。３年では、脱感作されて移植を受けた患者の死亡率は、透析を続けた患者の場合の２２．８％と比較して３．５％であった。
【0125】
試験中に（生検により証明される）拒絶反応が発症した場合には、患者を、パルスステロイドに反応しない細胞媒介性拒絶反応の発症に関して「パルス」メチルプレドニゾロン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、＞１００ｋｇでは最大１０００ｍｇ、３日間）および抗胸腺細胞グロブリン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日１回×４）で処置した。試験薬による処置後に抗体媒介性拒絶反応（ＡＢＭＲ）を再発した患者に、パルスメチルプレドニゾロン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、＞１００ｋｇでは最大１０００ｍｇ）ＩＶ １日に１回×３回の用量を最初に投与し、次いで、重症度に応じて、ＩＶＩＧ １０％溶液２ｍｇ／ｋｇ（＞７０ｋｇの場合は最大１４０ｇ）ＩＶ×１回の用量を投与し、続いてリツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）ＩＶ×１回の用量を投与した。同種移植片の機能の急激な低下がみられ、および／または血栓性微小血管症と診断された場合には、患者を、３～５回にわたり血漿交換し、続いて、４週間にわたり抗Ｃ５（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ（登録商標））ＩＶ １週間に１回を投与した（１週目１２００ｍｇ、続いてさらなる３週間にわたり９００ｍｇ／毎週）。治療の効能を、腎機能の改善を決定し、ＤＳＡ反応をモニタリングすることにより評価し、必要に応じて同種移植片の生検を繰り返す。この調査の目的のために、ＡＢＭＲを下記のように定義した：血清ＣｒおよびｅＧＦＲにより測定される高リスク移植レシピエント（即ち、ＤＳＡの病歴を有する感作患者）における同種移植片の機能の低下（ベースラインからの＞３０％の低下と定義される）；ＬＵＭＩＮＥＸ技術により測定されるＤＳＡ（通常は強度が増加している）の存在との関連；ＢＡＮＦＦ ２０１５類別に基づく生検の証拠（例えば、毛細血管炎、炎症、およびＣ４ｄ沈着）。
【0126】
クラザキズマブによる処置後に、有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象をモニタリングした。これらには、クラザキズマブ治療に関連する可能性がある感染合併症への細心の注意が含まれた。本発明者らのグループは、ＩＶＩＧ＋リツキシマブによる脱感作およびアレムツズマブ導入治療ならびにその後のタクロリムス、ＭＭＦ、およびプレドニゾンによる維持治療に関連する感染合併症を評価した。この脱感作プロトコルおよびその後のアレムツズマブ導入の使用により、移植後の一般的なまたは重篤な感染のリスクは、低リスク群の患者と比較して増加しない。重篤な感染を、あらゆるウイルス感染、およびｉ．ｖ．による抗生物質または入院を必要とする真菌感染または細菌感染と定義した。そのため、ＡＢＭＲ処置後の試験群（クラザキズマブ）での感染のリスクは、非感作患者と類似しており同等である可能性が高い。この試験に参加した全ての患者は、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）のワクチン接種を必要とした。
【0127】
この試験では、全ての試験患者に、これらの患者のサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）状態にかかわらず、腎移植後６ヶ月にわたり、腎機能のために用量を調整しつつ、入院中はガンシクロビルをＩＶ投与し、外来ではバルガンシクロビルをＩＶ投与した。真菌の予防を、移植後１ヶ月にわたる１日１回のフルコナゾール１００ｍｇにより達成した。ニューモシスチス・ジロベシ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）肺炎および細菌の予防を、移植後１２ヶ月にわたる１日１回のトリメトプリム８０ｍｇおよびスルファメトキサゾール４００ｍｇにより達成した。ＣＭＶ、エプスタインバーウイルス、パルボウイルスＢ－１９、ポリオーマウイルスＢＫおよびＪＣに関するウイルスポリメラーゼ連鎖反応アッセイを、移植後６ヶ月にわたり１ヶ月に１回、試験患者に実施した。
【0128】
本発明の様々な実施形態が、詳細な説明で上述されている。これらの説明は、上記の実施形態を直接説明するが、本明細書で示され説明されている特定の実施形態に対する改変および／または変形を当業者が考え得ることが理解される。この説明の範囲内であるあらゆるそのような改変または変形も、同様に本明細書に含まれることが意図されている。具体的に述べない限り、本明細書および特許請求の範囲における単語および語句は、適切な分野の当業者に通常のおよび慣用的な意味を与えることが、本発明者らの意図である。
【0129】
本出願の出願時点で出願人に既知の本発明の様々な実施形態の上記の説明は、例示および説明の目的で提示されており、この目的が意図されている。本明細書は、網羅的であることも、開示されている詳細な形態に本発明を限定することも意図されておらず、上記の教示に照らして多くの改変および変形が可能である。説明されている実施形態は、本発明の原理およびその実用的応用を説明するのに役立ち、当業者が、様々な実施形態で、および考えられる特定の用途に適した様々な改変と共に、本発明を利用することを可能にする。したがって、本発明が、本発明を実行するために開示されている特定の実施形態に限定されないことが意図されている。
【0130】
本発明の特定の実施形態が示され、説明されているが、本明細書の教示に基づいて、本発明およびそのより広い態様から逸脱することなく変更および改変を行ない得、したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨および範囲内である全ての変更および改変をその範囲に包含することが当業者に明らかであろう。一般に、本明細書で使用される用語は一般に「オープン」な用語として意図されていることが、当業者に理解されるだろう（例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「を含むが限定されない」と解釈すべきであり、「有する」という用語は、「少なくとも有する」と解釈すべきであり、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、「含むが限定されない」等と解釈すべきである）。
【0131】
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（“ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、ある実施家形態に有用である組成物、方法、およびそれらの各構成要素に関して使用され、さらには、有用であるか否かにかかわらず不特定の要素の包含にも開かれている。一般に、本明細書で使用される用語は一般に「オープン」な用語として意図されていることが、当業者に理解されるだろう（例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「を含むが限定されない」と解釈すべきであり、「有する」という用語は、「少なくとも有する」と解釈すべきであり、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、「含むが限定されない」と解釈すべきである）。本明細書では、本発明を説明するためにおよび特許請求するために、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、または有する等の用語の同義語として「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」というオープンエンドの用語が使用されているが、本発明またはその実施形態は、「からなる」または「から本質的になる」等の代替の用語を使用して説明され得る。
【0132】
別途指示しない限り、量を表す全ての数字は、全ての場合において、「約」という用語で修飾されていると理解すべきである。「約」という用語は、言及されている値の±１０％を指し得る。具体的に定義され、特許請求の範囲に記載されている場合には、「約」という用語は、言及されている値の±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、または±１％を指し得；例えば、特許請求の範囲は、値は約Ｘであり、約は±６％であると述べ得る。
【0133】
値の範囲が記載されている場合には、この範囲の上限と下限との間およびこれらを含む各数値は、本明細書で開示されていると企図されている。本明細書で列挙されているあらゆる数値範囲は、この範囲に含まれる全ての部分範囲を含むことが意図されていることを理解すべきである。例えば、「１～１０」という範囲は、列挙された最小値１と、列挙された最大値１０との間およびこれらを含む全ての部分範囲を含むことが意図されており；即ち、１以上の最小値と、１０以下の最大値とを有する。本開示の数値範囲は連続していることから、最小値と最大値との間のあらゆる値が含まれる。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12-1】
【図12-2】
【図13-1】
【図13-2】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17-1】
【図17-2】
【図18】
【図19】
【配列表】
【国際調査報告】