特表 2022-513194 （Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-07

(54)【発明の名称】（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩

(51)【国際特許分類】

   C07D 277/56 20060101AFI20220131BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/45 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/4458 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/136 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 31/166 20060101ALI20220131BHJP

【ＦＩ】

C07D277/56 CSP

A61K31/426

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/02

A61P25/28

A61P25/00 101

A61P25/16

A61P25/14

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P17/06

A61P1/04

A61K45/00

A61K31/45

A61K31/573

A61K31/4184

A61K31/455

A61K31/4458

A61K31/519

A61K31/437

A61K31/136

A61K31/18

A61K31/166

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021533192

(86)(22)【出願日】2019-12-09

(85)【翻訳文提出日】2021-08-06

(86)【国際出願番号】 US2019065299

(87)【国際公開番号】W WO2020123414

(87)【国際公開日】2020-06-18

(31)【優先権主張番号】62/777,600

(32)【優先日】2018-12-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517405149

【氏名又は名称】トランスレイショナル・ドラッグ・ディベロップメント・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100187540

【弁理士】

【氏名又は名称】國枝 由紀子

(72)【発明者】

【氏名】ワン，トン

(72)【発明者】

【氏名】ゲイトリー，スティーヴン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA02

4C084ZA16

4C084ZA66

4C084ZA89

4C084ZA96

4C084ZB07

4C084ZB08

4C084ZB11

4C084ZB15

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC35

4C084ZC75

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4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC39

4C086BC82

4C086CB05

4C086CB09

4C086DA10

4C086GA07

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4C086ZA66

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB15

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4C086ZB27

4C086ZC02

4C086ZC20

4C086ZC35

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206AA04

4C206GA07

4C206JA11

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA05

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA02

4C206ZA16

4C206ZA89

4C206ZA96

4C206ZB07

4C206ZB08

4C206ZB11

4C206ZB15

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZC35

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、新規なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である化合物（Ｓ）－ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドに関する。本発明はさらに、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性の阻害およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患の治療のための化合物の使用に関する。本発明はまた、化合物を含む医薬組成物および医薬組成物の調製に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド

【化1】

またはその薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグもしくは溶媒和物。

【請求項2】

ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療するための医薬組成物であって、
（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される少なくとも第１の有効成分を含む有効成分と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。

【請求項3】

ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療するための医薬組成物を作製する方法であって、有効成分を熱力学ミキサー中で薬学的に許容される担体と約２５０℃未満で３００秒未満混合するステップを含み、有効成分が、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される少なくとも第１の有効成分を含む、方法。

【請求項4】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグもしくは溶媒和物が第１の有効成分の８０～１００重量％である、請求項２に記載の医薬組成物または請求項３に記載の方法。

【請求項5】

有効成分が第２の有効成分をさらに含む、請求項２または４に記載の医薬組成物、または請求項３または４に記載の方法。

【請求項6】

第２の有効成分が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ブロモドメイン阻害剤または両方を含む、請求項５に記載の医薬組成物または方法。

【請求項7】

第１の有効成分、第２の有効成分または両方の量が治療上有効量である、請求項２および４から６のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

薬学的に許容される担体が、医薬ポリマー担体、処理剤、界面活性剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２および４から７のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項３から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

医薬ポリマー担体が、セルロース系医薬ポリマー、架橋医薬ポリマー、高溶融粘度医薬ポリマー、非イオン性医薬ポリマー、非イオン性セルロース系医薬ポリマー、非イオン性水溶性医薬ポリマー、熱不安定性医薬ポリマー、水溶性医薬ポリマー、水溶性セルロース系医薬ポリマーおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物または方法。

【請求項10】

医薬ポリマー担体が、カルボマー、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｅｔａｔｅ）、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ジメチルアミノエチルメタクリレート－メタクリル酸エステルコポリマー、エチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ（ブチルメタクリレート－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２：１、ポリカルボフィル、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（１：１）コポリマー、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：１）コポリマー、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：２）コポリマー、ポリ（酢酸ビニル）－ｃｏ－ポリ（ビニルピロリドン）コポリマー、ポリ（酢酸ビニル）フタレート、ポリ（ビニルアルコール）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８または９に記載の医薬組成物または方法。

【請求項11】

処理剤が可塑剤を含む、請求項８から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物または方法。

【請求項12】

界面活性剤が、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート－脂肪酸グリセロールポリグリコールエステル－ポリエチレングリコール－グリセロールエトキシレート、グリセロールポリエチレングリコールリシノレート－ポリエチレングリコール－ポリエチレングリコール－エトキシル化グリセロールの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンラウレート、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物または方法。

【請求項13】

細胞のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法であって、細胞を、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法。

【請求項14】

組成物が、０．０００５～２μＭの半数阻害濃度（ＩＣ_５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

ＨＤＡＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０からなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の方法。

【請求項16】

ＨＤＡＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

組成物が、少なくとも３０％、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

細胞が、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系の細胞およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

がん細胞が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）細胞、膵臓の腺扁平上皮がん、血液がん細胞、脳腫瘍細胞、乳がん細胞、子宮頸部扁平上皮細胞、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞、結腸がん細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞、子宮内膜がん細胞、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）細胞、神経膠芽腫（ＧＢＭ）細胞、肝細胞がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、白血病細胞、肝臓がん細胞、肺がん細胞、黒色腫細胞、中皮腫細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵臓がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢Ｔ細胞リンパ腫細胞、咽頭がん細胞、前立腺がん細胞、腎臓がん細胞、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｃａｒｃｏｍａ）細胞、皮膚がん細胞、甲状腺がん細胞、舌腫瘍細胞、子宮がん細胞、ワルデンシュトレーム骨髄腫細胞およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

がんが、膵臓の腺扁平上皮がん、ＲＨＯＡ変異を伴うびまん性胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、卵巣の高カルシウム血症型の小細胞がん、ブドウ膜黒色腫およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

組成物が、細胞増殖を阻害する、細胞死を誘発する、またはその両方である、請求項１３から２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療する方法であって、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される少なくとも第１の有効成分を含む組成物を対象に投与するステップを含む方法。

【請求項23】

疾患が、がん、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、乳がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢Ｔ細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がん、ワルデンシュトレーム骨髄腫およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

自己免疫障害または炎症性障害が、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、脊髄性筋萎縮症およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。

【請求項27】

組成物が、約４時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間毎に、対象１ｋｇ当たり１０～４００ｍｇで投与される、請求項２２から２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

対象がヒトである、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

組成物が第２の有効成分をさらに含む、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

第２の有効成分が、化学療法薬、ＭＥＫ阻害剤、抗原提示を増強する薬剤、エフェクター細胞応答を増強する薬剤、腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される治療剤である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

化学療法薬が、ポマリドミド、デキサメタゾンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

抗原提示を増強する薬剤が、腫瘍細胞の溶解を増強する薬剤、食細胞を刺激する薬剤、食細胞を脱抑制する薬剤、樹状細胞を活性化する薬剤、マクロファージを活性化する薬剤、樹状細胞を動員する薬剤、マクロファージを動員する薬剤、ワクチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３０または３１に記載の方法。

【請求項33】

抗原提示を増強する薬剤が、細胞ベースのワクチン、抗原ベースのワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）活性化因子、二重特異性細胞エンゲージャー、三重特異性細胞エンゲージャーおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

抗原提示を増強する薬剤が、インターフェロン遺伝子刺激因子のアゴニスト（ＳＴＩＮＧアゴニスト）、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、ＴＩＭ－３モジュレーター、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、ＴＧＦｂ阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二重特異性細胞エンゲージャー、三重特異性細胞エンゲージャー、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

エフェクター細胞応答を増強する薬剤が、二重特異性細胞エンゲージャー、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を活性化する薬剤、ＴＩＬを脱抑制する薬剤、免疫調節剤、アポトーシス阻害因子（ＩＡＰ）の阻害剤、ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の阻害剤、インターロイキン、インターロイキンバリアント、リンパ球活性化因子、ＮＫ細胞モジュレーター、ＮＫ細胞療法、Ｔ細胞モジュレーター、三重特異性細胞エンゲージャー、ワクチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３０から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤が、Ｍ２極性化を増加させる薬剤、Ｔ細胞動員を増加させる薬剤、Ｔ_ｒｅｇ枯渇を増加させる薬剤、マクロファージ２の活性を調節する薬剤、ＭＤＳＣの活性を調節する薬剤、Ｔ_ｒｅｇの活性を調節する薬剤、マクロファージ２のレベルを調節する薬剤、ＭＤＳＣのレベルを調節する薬剤、Ｔ_ｒｅｇのレベルを調節する薬剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３０から３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤が、免疫調節剤、ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－１ベータ阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼの阻害剤、ＢＡＦＦ－Ｒ阻害剤、ＭＡＬＴ－１／ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＩＬ－１５またはそのバリアント、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、ＴＧＦｂ阻害剤、ＰＦＫＦＢ３阻害剤、免疫チェックポイント分子の阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３０から３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

第２の有効成分が、Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－プロピル）－３－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１ １２０２１２、ＧＤＣ－０９７３、Ｕ０１２６、ＸＬ－５１８、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）、ＲＯ４９２７３５０、ＰＤ０３２５９０１、ＣＩＰ－１３７４、ＴＡＫ－７３３、ＣＨ４９８７６５５、ＲＤＥＡ１１９、トラメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ０９８０５９、Ｕ０１２６、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ５１２６７５５、ＧＤＣ６２３、それらの薬学的に許容される塩およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である、請求項３０に記載の方法。

【請求項39】

薬学的に許容される塩が、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、請求項２および４から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項３から３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

【化2】

を含む、式１ａの医薬化合物を合成する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年１２月１０日に出願された、米国仮特許出願第６２／７７７６００号の利益を主張する。

【0002】

本発明は、チアゾール化合物、医薬組成物、ならびにヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害し、ＨＤＡＣ関連疾患を治療するための化合物および医薬組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

がんは米国の死亡原因の第２位である。死亡率減少をもたらしたブレイクスルーにもかかわらず、多くのがんは、治療に難治性のままである。また、多くのがんが、通常時間とともに現在の化学療法に対する抵抗性が生じる。化学療法、放射線療法および外科手術などの典型的な治療はまた、広範囲の望ましくない副作用を引き起こす。

【0004】

ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、遺伝子転写を調節することが知られているヒストンおよび非ヒストンタンパク質を脱アセチル化する酵素のファミリーである。ＨＤＡＣは、種々の細胞型の増殖および分化、ならびにがん、間質性線維症、自己免疫疾患および炎症性疾患、および代謝障害を含む疾患の発病に関連している。新規なＨＤＡＣ阻害剤、ならびにこのような新規なＨＤＡＣ阻害剤を単独でまたは他の治療様式と組み合わせて使用して、がんおよび他のヒストン脱アセチル化酵素関連疾患を治療する方法が必要とされている。

【0005】

新規なＨＤＡＣ阻害剤のラセミ混合物のキラル分割は、阻害剤がＨＤＡＣを阻害する能力を増加させ得る、阻害剤の薬物動態を改善し得る、またはその両方であり得る。しかしながら、光学的に純粋なエナンチオマーを得るためのキラルクロマトグラフィーは、低い収率、および一定のエナンチオマーが一定の溶媒系中で不安定であるなどの不確実性を伴う。キラルカラムの種類、溶媒系の組み合わせおよび勾配等が方法開発中の重要な可変要素である。技術的な課題を克服し、新規なＨＤＡＣ阻害剤のラセミ体を分割することが必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

一定の態様では、本発明は、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド

【0007】

【化1】

【0008】

またはその薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療するための医薬組成物であって、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される少なくとも第１の有効成分を含む有効成分と；薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0009】

他の態様では、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療するための医薬組成物を作製する方法であって、有効成分を熱力学ミキサー中で薬学的に許容される担体と約２５０℃未満で３００秒未満混合するステップを含み、有効成分が、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される少なくとも第１の有効成分を含む、方法を提供する。

【0010】

一態様では、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグもしくは溶媒和物が第１の有効成分の８０～１００重量％である。

【0011】

一定の態様では、有効成分が第２の有効成分をさらに含む。一態様では、第２の有効成分が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ブロモドメイン阻害剤または両方を含む。

【0012】

一定の実施では、第１の有効成分、第２の有効成分または両方の量が治療上有効量である。
他の実施では、薬学的に許容される担体が、医薬ポリマー担体、処理剤、界面活性剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。医薬ポリマー担体の非限定的な例としては、セルロース系医薬ポリマー、架橋医薬ポリマー、高溶融粘度医薬ポリマー、非イオン性医薬ポリマー、非イオン性セルロース系医薬ポリマー、非イオン性水溶性医薬ポリマー、熱不安定性医薬ポリマー、水溶性医薬ポリマー、水溶性セルロース系医薬ポリマーおよびこれらの組み合わせが挙げられる。

【0013】

さらに他の態様では、医薬ポリマー担体が、カルボマー、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｅｔａｔｅ）、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ジメチルアミノエチルメタクリレート－メタクリル酸エステルコポリマー、エチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ（ブチルメタクリレート－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２：１、ポリカルボフィル、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（１：１）コポリマー、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：１）コポリマー、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：２）コポリマー、ポリ（酢酸ビニル）－ｃｏ－ポリ（ビニルピロリドン）コポリマー、ポリ（酢酸ビニル）フタレート、ポリ（ビニルアルコール）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0014】

一態様では、処理剤が可塑剤を含む。別の態様では、界面活性剤が、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート－脂肪酸グリセロールポリグリコールエステル－ポリエチレングリコール－グリセロールエトキシレート、グリセロールポリエチレングリコールリシノレート－ポリエチレングリコール－ポリエチレングリコール－エトキシル化グリセロールの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンラウレート、ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0015】

いくつかの実施では、本発明は、細胞のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）アイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する方法であって、細胞を、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。

【0016】

一定の態様では、組成物が、０．０００５～２μＭの半数阻害濃度（ＩＣ_５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。
いくつかの実施では、ＨＤＡＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０からなる群から選択される。他の実施では、ＨＤＡＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０からなる群から選択される。

【0017】

一態様では、組成物が、少なくとも３０％、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。別の態様では、細胞が、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系の細胞およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。さらに他の態様では、がん細胞が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）細胞、膵臓の腺扁平上皮がん、血液がん細胞、脳腫瘍細胞、乳がん細胞、子宮頸部扁平上皮細胞、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞、結腸がん細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞、子宮内膜がん細胞、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）細胞、神経膠芽腫（ＧＢＭ）細胞、肝細胞がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、白血病細胞、肝臓がん細胞、肺がん細胞、黒色腫細胞、中皮腫細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵臓がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢Ｔ細胞リンパ腫細胞、咽頭がん細胞、前立腺がん細胞、腎臓がん細胞、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｃａｒｃｏｍａ）細胞、皮膚がん細胞、甲状腺がん細胞、舌腫瘍細胞、子宮がん細胞、ワルデンシュトレーム骨髄腫細胞およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0018】

一態様では、がんが、膵臓の腺扁平上皮がん、ＲＨＯＡ変異を伴うびまん性胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、卵巣の高カルシウム血症型の小細胞がん、ブドウ膜黒色腫およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0019】

一定の実施では、組成物が、細胞増殖を阻害する、細胞死を誘発する、またはその両方である。
他の実施では、本発明は、対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療する方法であって、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される少なくとも第１の有効成分を含む組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。

【0020】

いくつかの態様では、疾患が、がん、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の態様では、がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、乳がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢Ｔ細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がん、ワルデンシュトレーム骨髄腫およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0021】

さらに他の態様では、自己免疫障害または炎症性障害が、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0022】

一態様では、神経変性障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、脊髄性筋萎縮症およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0023】

一定の実施では、組成物が、約４時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間毎に対象１ｋｇ当たり１０～４００ｍｇで投与される。他の実施では、組成物が、対象１ｋｇ当たり１０～３５０ｍｇ、対象１ｋｇ当たり１０～３００ｍｇ、対象１ｋｇ当たり１０～２５０ｍｇ、対象１ｋｇ当たり１０～２００ｍｇ、対象１ｋｇ当たり１０～１５０ｍｇ、または対象１ｋｇ当たり１０～１００ｍｇで投与される。さらに他の実施では、組成物が、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎、１０時間毎、１２時間毎、１４時間毎、１６時間毎、１８時間毎、２０時間毎、２２時間毎、または２４時間毎に１回投与される。

【0024】

いくつかの態様では、対象がヒトである。他の態様では、組成物が第２の有効成分をさらに含む。一定の態様では、第２の有効成分が、化学療法薬、ＭＥＫ阻害剤、抗原提示を増強する薬剤、エフェクター細胞応答を増強する薬剤、腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される治療剤である。

【0025】

一態様では、化学療法薬が、ポマリドミド、デキサメタゾンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。別の態様では、抗原提示を増強する薬剤が、腫瘍細胞の溶解を増強する薬剤、食細胞を刺激する薬剤、食細胞を脱抑制する薬剤、樹状細胞を活性化する薬剤、マクロファージを活性化する薬剤、樹状細胞を動員する薬剤、マクロファージを動員する薬剤、ワクチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0026】

一定の実施では、抗原提示を増強する薬剤が、細胞ベースのワクチン、抗原ベースのワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）活性化因子、二重特異性細胞エンゲージャー（ｅｎｇａｇｅｒ）、三重特異性細胞エンゲージャーおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0027】

他の実施では、抗原提示を増強する薬剤が、インターフェロン遺伝子刺激因子のアゴニスト（ＳＴＩＮＧアゴニスト）、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、ＴＩＭ－３モジュレーター、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、ＴＧＦｂ阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二重特異性細胞エンゲージャー、三重特異性細胞エンゲージャー、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0028】

さらに他の実施では、エフェクター細胞応答を増強する薬剤が、二重特異性細胞エンゲージャー、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を活性化する薬剤、ＴＩＬを脱抑制する薬剤、免疫調節剤、アポトーシス阻害因子（ＩＡＰ）の阻害剤、ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の阻害剤、インターロイキン、インターロイキンバリアント、リンパ球活性化因子、ＮＫ細胞モジュレーター、ＮＫ細胞療法、Ｔ細胞モジュレーター、三重特異性細胞エンゲージャー、ワクチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0029】

一定の態様では、腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤が、Ｍ２極性化を増加させる薬剤、Ｔ細胞動員を増加させる薬剤、Ｔ_ｒｅｇ枯渇を増加させる薬剤、マクロファージ２の活性を調節する薬剤、ＭＤＳＣの活性を調節する薬剤、Ｔ_ｒｅｇの活性を調節する薬剤、マクロファージ２のレベルを調節する薬剤、ＭＤＳＣのレベルを調節する薬剤、Ｔ_ｒｅｇのレベルを調節する薬剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0030】

一態様では、腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤が、免疫調節剤、ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－１ベータ阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼの阻害剤、ＢＡＦＦ－Ｒ阻害剤、ＭＡＬＴ－１／ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＩＬ－１５またはそのバリアント、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、ＴＧＦｂ阻害剤、ＰＦＫＦＢ３阻害剤、免疫チェックポイント分子の阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0031】

別の態様では、第２の有効成分が、Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－プロピル）－３－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１ １２０２１２、ＧＤＣ－０９７３、Ｕ０１２６、ＸＬ－５１８、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）、ＲＯ４９２７３５０、ＰＤ０３２５９０１、ＣＩＰ－１３７４、ＴＡＫ－７３３、ＣＨ４９８７６５５、ＲＤＥＡ１１９、トラメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ０９８０５９、Ｕ０１２６、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ５１２６７５５、ＧＤＣ６２３、それらの薬学的に許容される塩およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である。

【0032】

さらに他の態様では、薬学的に許容される塩が、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0033】

他の実施では、本発明は、

【0034】

【化2】

【0035】

を含む、式１ａの医薬化合物を合成する方法を提供する。
一定の態様では、本方法は、出発物質（すなわち、２－（４－メトキシフェニル）ブタン酸）に特異的に開発された合成スキームを含み、第１のステップにおいて特有の試薬（すなわち、Ｓ－α－ＰＥＡとしても知られるＳ－α－フェネチルアミン）によって誘導されるキラル選択的沈殿（すなわち、結晶化）を含む。この第１のステップでは、極性、溶解度等などの出発物質の物理特性の小さな変化が結晶化に影響を及ぼし得る。出発物質中の官能基の変化またはシフトが、これらの物理特性に有意な影響を及ぼし得る。

【図面の簡単な説明】

【0036】

【図1】Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミドの一般的な合成スキームを示す図である。

【図2】＃１ａの優先的で有意な腫瘍取り込みおよび保持を示す図である。

【図3】ＨＤＡＣ６酵素に対する＃１ａについてのＫ_ｏｆｆ動態を示す図である。

【図4】ＨＤＡＣ６酵素に対する＃１ｂについてのＫ_ｏｆｆ動態を示す図である。

【図5】２つのエナンチオマー、＃１ａ（保持時間＝１．４９分）および＃１ｂ（保持時間＝４．３３）をもたらすＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＤ－３による＃１の分割を示す図である。

【図6】＃１ａの結晶構造を示す図である。

【図7】（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（すなわち、＃１ａ）の合成スキームを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0037】

ここに提示される本発明の態様および適用を本発明の図面および詳細な説明で以下に説明する。明示的に述べない限り、明細書および特許請求の範囲中の単語および句は、適用可能な分野の当業者にとって明白な、通常のおよび慣れた意味を与えられることが意図される。本発明者らは、所望であれば自身が辞書編集者となり得ることを完全に理解している。

【0038】

本発明者らはまた、英文法の通常の教訓を認識している。よって、名詞、用語または句をなんらかの方法でさらに特徴付ける、指定する、または狭めることを意図する場合、このような名詞、用語または句は、英文法の通常の教訓に従った追加の形容詞、記述用語または他の修飾語を明確に含むだろう。このような形容詞、記述用語または修飾語を使用しない場合、名詞、用語または句にその最も広範な可能な意味が与えられることが意図される。

【0039】

単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数指示対象を含む。よって、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、１つまたは複数のこのような薬剤への言及を含む。

【0040】

以下の説明において、および説明する目的で、本発明の種々の態様の完全な理解を提供するために多数の具体的な詳細が示される。しかしながら、本発明がこれらの具体的な詳細なしに実行され得ることが関連分野の当業者によって理解されるだろう。他の例では、本発明を不鮮明にすることを回避するために、既知の構造および装置がより一般的に示されるまたは論じられる。多くの場合、操作の説明は、本発明の種々の形態を実行することを可能にするのに十分である。開示される発明が適用され得る多くの異なるおよび代替の構成、装置、組成物および技術が存在することが留意されるべきである。本発明の完全な範囲は、以下に記載される例に限定されない。

【0041】

本開示は、化合物（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物＃１ａ、以下「＃１ａ」）、その薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物に関する。

【0042】

本開示は、＃１ａが想定し得る任意の生理化学的形態を包含する。生理化学的形態の非限定的な例としては、水和形態、溶媒和形態、結晶（既知のまたはまだ開示されていない）、多形性結晶および非晶質形態等が挙げられる。このような生理化学的形態を調製する方法は当業者に知られているだろう。

【0043】

本開示はまた、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療するための医薬組成物に関する。医薬組成物は、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（＃１ａ）、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物＃１、以下「＃１」）、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される少なくとも第１の有効成分を含む。

【0044】

いくつかの態様では、＃１ａ、その薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物が、第１の有効成分の８０～１００重量％、またはその間の任意のパーセント範囲、例えば８５～１００重量％、８５～９９．９９重量％、９０～９９．９９重量％、９０～９９．９重量％、９２．５重量％～９９．９重量％、９２．５重量％～９９．５重量％、９５～９９．５重量％、９５～９９重量％もしくは９７．５～９９重量％等である。他の態様では、＃１ａ、その薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物が、第１の有効成分の少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９２．５重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９７．５重量％または少なくとも９９重量％である。

【0045】

薬学的に許容される塩には、有機酸または無機酸から誘導される任意の塩が含まれる。このような塩の例としては、それだけに限らないが、以下が挙げられる：臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸および硫酸の塩。有機酸付加塩は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、２－（４－クロロフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸、１，２－エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、Ｎ－グリコリルアルサニル酸、４－ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、ｎ－ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸（ｓｕｌｐｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、ムチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、ホスファニル酸（ｐｈｏｓｐｈａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）（（４－アミノフェニル）ホスホン酸）、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－ウンデセン酸、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他のこのような酸の塩を含む。このような薬学的に許容される塩が薬理学的組成物の製剤に使用され得ることが当業者によって認識されるだろう。このような塩は、当業者に知られている様式で、開示される化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。

【0046】

好ましい実施形態では、＃１ａについての薬学的に許容される塩が、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋およびＡｌ^３＋からなる群から選択される。好ましい実施形態では、＃１についての薬学的に許容される塩が、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋およびＡｌ^３＋からなる群から選択される。

【0047】

医薬組成物の物理形態は、いくつかの因子に依存する（ｔａｋｅｓ ｄｅｐｅｎｄ ｏｎ）。例えば、望ましい投与方法、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩によってとられる物理化学形態がある。物理形態の非限定的な例としては、固体、液体、気体、ゾル、ゲル、エアロゾル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、いずれの他の添加剤も含まないで、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩からなる。

【0048】

他の実施形態では、医薬組成物が、＃１ａまたは＃１とは別個の化学式の第２の有効成分を含む。いくつかの態様では、第２の有効成分が、＃１ａまたは＃１の標的と同じまたは類似の分子標的を有する。他の実施形態では、第２の有効成分が、１つまたは複数の生化学経路に関して＃１ａまたは＃１の分子標的の上流で作用する。さらに他の実施形態では、第２の有効成分が、１つまたは複数の生化学経路に関して＃１ａまたは＃１の分子標的の下流で作用する。開示される化合物を含む医薬組成物は、製薬分野で周知の方法論を使用して調製され得る。

【0049】

いくつかの実施形態では、医薬組成物が、投与単位の物理形態を修正することができる材料を含む。非限定的な例では、組成物が、化合物を保持するコーティングを形成する材料を含む。材料の非限定的な例としては、糖、シェラック、ゼラチンおよび他の不活性コーティング剤が挙げられる。

【0050】

本発明は、対象のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療する方法であって、＃１ａ、＃１、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。

【0051】

ヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）は、ヒストンの周りのＤＮＡのコイリングおよびアンコイリング（ｕｎｃｏｉｌｉｎｇ）を制御することによって遺伝子発現に影響を及ぼす。ヒストンアセチル基転移酵素は、コアヒストン中のリジン残基をアセチル化して、あまりコンパクトでないより転写活性のクロマチンをもたらすことによってこれを達成する。対照的に、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、リジン残基からアセチル基を除去して、より凝縮した転写的にサイレンシングされたクロマチンをもたらす。コアヒストンの末端尾部の可逆的修飾が、高次クロマチン構造をリモデリングし、遺伝子発現を制御するための主要なエピジェネティックな機構を構成する。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＩ）はこの作用を遮断し、ヒストンの高アセチル化をもたらし、それによって遺伝子発現に影響を及ぼすことができる。Ｔｈａｇａｌｉｎｇａｍ Ｓ．、Ｃｈｅｎｇ Ｋ Ｈ、Ｌｅｅ Ｈ Ｊら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８３：８４～１００、２００３；Ｍａｒｋｓ Ｐ Ａ． Ｒｉｃｈｏｎ Ｖ Ｍ、Ｒｉｆｋｉｎｄ Ｒ Ａ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２（１５）１２１０～１６、２０００；Ｄｏｋｍａｎｏｖｉｃ Ｍ、Ｃｌａｒｋｅ Ｃ．、Ｍａｒｋｓ Ｐ Ａ、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５（１０）９８１～９８９、２００７。

【0052】

ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤は、細胞周期停止、分化および／またはアポトーシスを誘導することによって、培養物中およびインビボで腫瘍細胞の増殖を阻害する細胞分裂阻害剤の新たなクラスである。アセチル化および脱アセチル化は、クロマチントポロジーの調節および遺伝子転写の制御において重要な役割を果たす。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、クロマチンの多くの領域で高アセチル化ヌクレオソームコアヒストンの蓄積を誘導するが、遺伝子のほんの一部の発現のみに影響を及ぼし、いくつかの遺伝子の転写活性化をもたらすが、等しいまたはより多量の他の遺伝子の抑制をもたらす。転写因子などの非ヒストンタンパク質も、種々の機能的効果を有するアセチル化の標的である。アセチル化は、腫瘍抑制因子ｐ５３および赤血球分化因子ＧＡＴＡ－１などの転写因子の活性を増強するが、Ｔ細胞因子およびコアクチベータＡＣＴＲを含む他の転写活性を抑制し得る。近年の研究は、エストロゲン受容体α（ＥＲα）が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害に応じて高アセチル化され得、これにより、リガンド感受性が抑制され、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤による転写活性化が制御されることを示した。他の核内受容体中のアセチル化ＥＲαモチーフの保存は、アセチル化が多様な核内受容体シグナル伝達機能において重要な制御的役割を果たし得ることを示唆している。いくつかの構造的に多様なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、動物モデルにおいて、インビボでほとんど毒性なしに強力な抗腫瘍有効性を示した。いくつかの化合物は、現在、単独療法として、ならびに細胞傷害剤および分化剤と組み合わせての両方で、固形がんおよび血液がんのための潜在的治療薬として初期臨床開発中である。

【0053】

ＨＤＡＣ酵素ファミリーは、それぞれの酵母オルソログとの相同性に基づいて、４つのサブクラス；クラスＩ～ＩＶに分類され得る１８種の遺伝子のファミリーを構成する。クラスＩ、ＩＩおよびＩＶに属するＨＤＡＣは、１１のメンバー、すなわち古典的ＨＤＡＣと一般的に呼ばれるＨＤＡＣアイソフォーム１～１１を含み、金属依存性加水分解酵素である。サーチュイン、すなわちＳｉｒｔ１～７として知られる、７つのメンバーを含むクラスＩＩＩのＨＤＡＣは、ＮＡＤ＋依存性加水分解酵素である。クラスＩ ＨＤＡＣは、遍在的組織発現を有する核タンパク質である。クラスＩＩおよびＩＶ ＨＤＡＣは、核と細胞質の両方で見られ、組織特異的発現を示す。クラスＩＩ ＨＤＡＣファミリーは、サブクラスＩＩＡおよびＩＩＢにさらに細分される。クラスＩＩＡはアイソフォームＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７およびＨＤＡＣ９を含み、クラスＩＩＢはアイソフォームＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１０を含む。ＨＤＡＣ６は、２つのタンデム脱アセチル化酵素ドメインおよびＣ末端ジンクフィンガードメインを含む。ＨＤＡＣ１０はＨＤＡＣ６に構造的に関連するが、１つの追加の触媒ドメインを有する。表１は、古典的ＨＤＡＣの細胞内位置および組織発現を表す（Ｗｉｔｔ，Ｏら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．、２７７：８～２１（２００８）から適合）。

【0054】

【表1】

【0055】

ＨＤＡＣは、正常および異常の両方の細胞増殖および分化において重要な役割を果たす。ＨＤＡＣは、それだけに限らないが、種々の形態のがんなどの細胞増殖性疾患および状態を含む、増殖を伴ういくつかの疾患状態に関連付けられてきた（Ｗｉｔｔ，Ｏ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．、２７７：８～２１（２００８）；およびＰｏｒｔｅｌｌａ Ａ．ら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２８：１０５７～１０６８（２０１０）に概説される）。クラスＩおよびＩＩ ＨＤＡＣは、抗がん療法にとっての魅力的な標的として同定されてきた。特に、中でも卵巣がん（ＨＤＡＣ１～３）、胃がん（ＨＤＡＣ２）および肺がん（ＨＤＡＣ１および３）を含むいくつかのがんで、別個のクラスＩおよびクラスＩＩ ＨＤＡＣタンパク質が過剰発現されている。また、ＨＤＡＣ８と急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）との間の可能な相関が示唆された。クラスＩＩ ＨＤＡＣタンパク質に関しては、いくつかの乳がん細胞でＨＤＡＣ６の異常な発現が誘導される。その臨床効果に基づいて、腫瘍細胞増殖を抑制し、細胞分化を誘導し、抗がん効果に関連する重要な遺伝子を上方制御するＨＤＡＣ阻害剤が同定された。ＨＤＡＣはまた、種々の型のがん（Ｂａｌｉ Ｐら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ ａｃｅｔｙｌａｔｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｔｈｅ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ９０：Ａ ｎｏｖｅｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５ ２８０：２６７２９～２６７３４；Ｓａｎｔｏ Ｌ．ら、「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＨＤＡＣ６ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＣＹ－１２１５，ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ」、Ｂｌｏｏｄ、２０１２、１１９（１１）：２５７９－８９）、自己免疫疾患または炎症性疾患（Ｓｈｕｔｔｌｅｗｏｒｔｈ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、１１：１４３０～１４３８（２０１０））、認知疾患および神経変性疾患（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ａ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、３１：６０５～６１７（２０１０）；Ｃｈｕａｎｇ，Ｄ．－Ｍ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３２：５９１～６０１（２００９））、線維性疾患（Ｐａｎｇ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３３５：２６６～２７２（２０１０））、原生動物疾患（例えば、米国特許第５９２２８３７号参照）、ならびにウイルス疾患（Ｍａｒｇｏｌｉｓ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＨＩＶ ＡＩＤＳ、６：２５～２９（２０１１））にも関係づけられている。

【0056】

近年、がん治療薬および／または補助療法としてのＨＤＡＣ阻害剤を開発するための努力がなされている。Ｍａｒｋ Ｐ Ａ．ら Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ １４（１２）：１４９７～１５１１（２００５）。化合物が作用する正確な機構は不明確であるが、正確な生物学的経路を解明するのを助けるためにエピジェネティック経路が研究されている。Ｃｌａｕｄｅ Ｍｏｎｎｅｒｅｔ、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １８（４）：３６３～３７０ ２００７。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ５３の腫瘍抑制因子活性の制御因子であるｐ２１（ＷＡＦＩ）発現を誘導することが示されている。Ｒｏｃｈｏｎ Ｖ Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７（１８）：１００１４～１００１９、２０００。ＨＤＡＣは、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）が細胞増殖を抑制する経路に関与している。ｐＲｂタンパク質は、ヒストンを脱アセチル化するようにＨＤＡＣをクロマチンに引き付ける複合体の一部である。Ｂｒｅｈｍ Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ３９１（６６６７）：５９７～６０１、１９９８。ＨＤＡＣ１は、直接的相互作用を通して心血管転写因子クルッペル様転写因子５を負に調節する。Ｍａｔｓｕｍｕｒａ Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０（１３）：１２１２３～１２１２９、２００５。エストロゲンは、エストロゲン受容体α（ＥＲα）への結合を介して乳がんの腫瘍形成および進行に関与する分裂促進因子として十分に確立されている。近年のデータは、ＨＤＡＣおよびＤＮＡメチル化によって媒介されるクロマチン不活性化が、ヒト乳がん細胞をサイレンシングするＥＲαの重要な成分であることを示している。Ｚｈａｎｇ Ｚ．ら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．９４（１）：１１～１６、２００５。

【0057】

典型的には、本方法は、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグもしくは溶媒和物のいずれか１つを対象に投与するステップを含む。

【0058】

疾患の非限定的な例としては、細胞増殖性疾患（例えば、がん）、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性疾患およびこれらの組み合わせ等が挙げられる。
いくつかの実施形態では、細胞増殖性疾患が、がんである。がんの非限定的な例は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、乳がん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、白血病、肺がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵管腺がん、末梢Ｔ細胞リンパ腫、前立腺がん、子宮がん、ワルデンシュトレーム骨髄腫、およびこれらの組み合わせ等を含む。

【0059】

いくつかの実施形態では、がんが、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、膀胱がん、腎がん、乳癌、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、黒色腫、胃がん、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物が、がん細胞増殖を阻害する、がん細胞死を誘発する、またはその両方である。

【0060】

自己免疫障害または炎症性障害の非限定的な例は、気道過敏、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、およびこれらの組み合わせ等を含む。

【0061】

神経変性障害の非限定的な例としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、脊髄性筋萎縮症およびこれらの組み合わせ等が挙げられる。

【0062】

いくつかの態様では、疾患が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、またはこれらの組み合わせに関連する。他の態様では、ＨＤＡＣ関連疾患が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０またはこれらの組み合わせに関連する。さらに他の態様では、ＨＤＡＣ関連疾患が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ６またはこれらの組み合わせに関連する。

【0063】

本発明の一定のより具体的な態様では、組成物が、０．０００１～４μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．０００２～４μＭ、０．０００２～３．５μＭ、０．０００５～３．５μＭ、０．０００５～３μＭ、０．００１～３μＭ、０．００１～２．５μＭ、０．００２～２．５μＭ、０．００２～２μＭもしくは０．００５～２μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）でがん細胞増殖を減少させる。

【0064】

他の態様では、組成物が、０．００１～１０μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．００１～８μＭ、０．００２～８μＭ、０．００２～６μＭ、０．００３～６μＭ、０．００３～４μＭ、０．００５～４μＭ、０．００５～２μＭもしくは０．０１～２μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）でがん細胞増殖を減少させる。さらに他の態様では、組成物が、０．０２～１０μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．０５～１０μＭ、０．０５～９μＭ、０．１～９μＭ、０．１～８μＭ、０．２～８μＭ、０．２～７μＭ、０．４～７μＭもしくは０．４～６μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）でがん細胞増殖を減少させる。さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物が、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００１μＭ未満等の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）でＨＤＡＣアイソフォームの活性を阻害する。

【0065】

いくつかの実施形態では、組成物が、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％または少なくとも１０％、がん細胞増殖を減少させる。他の実施形態では、組成物が、１０～１００％、またはその間の任意のパーセント範囲、例えば１０～９０％、１５～９０％、３０％～９０％、１５～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、２０～７０％、２５～７０％、３０％～７０％、２５～６０％、３０～６０％もしくは３０～５０％等、がん細胞増殖を減少させる。

【0066】

いくつかの実施形態では、組成物が、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％または少なくとも１０％、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。他の実施形態では、組成物が、１０～１００％、またはその間の任意のパーセント範囲、例えば１０～９０％、１５～９０％、３０％～９０％、１５～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、２０～７０％、２５～７０％、３０％～７０％、２５～６０％、３０～６０％もしくは３０～５０％等、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。

【0067】

いくつかの態様では、組成物が、１０～４００ｍｇ／ｋｇ、またはその間の任意の数値、例えば１０～３５０ｍｇ／ｋｇ、２０～３５０ｍｇ／ｋｇ、２０～３００ｍｇ／ｋｇ、３０～３００ｍｇ／ｋｇ、３０～２５０ｍｇ／ｋｇ、４０～２５０ｍｇ／ｋｇ、４０～２００ｍｇ／ｋｇ、５０～２００ｍｇ／ｋｇ、５０～１５０ｍｇ／ｋｇ、６０～１５０ｍｇ／ｋｇまたは６０～１００ｍｇ／ｋｇ等で投与される。

【0068】

他の態様では、組成物が、約４時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間毎に投与される。さらに他の態様では、組成物が、１～２４時間、またはその間の任意の数値、例えば２～２４時間、２～１８時間、３～１８時間、３～１６時間、４～１６時間、４～１２時間、５～１２時間、５～８時間等毎に投与される。

【0069】

いくつかの実施形態では、組成物が、化学療法薬、抗原提示を増強する薬剤（「抗原提示組み合わせ」）、エフェクター細胞応答を増強する薬剤（「エフェクター細胞組み合わせ」）、腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤（「抗腫瘍免疫抑制組み合わせ」）およびこれらの組み合わせからなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む。

【0070】

化学療法薬の非限定的な例としては、ポマリドミドまたはデキサメタゾン等が挙げられる。
キナーゼ阻害との組み合わせ
抗増殖活性に関する小分子調節の１つの特定の魅力的な標的はＭＥＫである。ＭＥＫ１（ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ）の阻害は、異常なＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路シグナル伝達に依存する腫瘍の成長を制御する有望な戦略である。ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達カスケードは保存された経路であり、成長因子、サイトカインおよびホルモンに応答して細胞成長、増殖、分化およびアポトーシスを調節する。この経路は、ヒト腫瘍で通常上方制御または突然変異しているＲａｓの下流で作動する。ＭＥＫがＲａｓ機能の重要なエフェクターであることが実証されている。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は全腫瘍の３０％で上方制御されており、Ｋ－ＲａｓおよびＢ－Ｒａｆにおける発癌活性化突然変異が、それぞれ、全がんの２２％および１８％で同定されている。悪性黒色腫の６６％（Ｂ－Ｒａｆ）、膵臓がんの６０％（Ｋ－Ｒａｓ）および４％（Ｂ－Ｒａｆ）、結腸直腸がんの５０％（結腸、特にＫ－Ｒａｓ：３０％、Ｂ－Ｒａｆ：１５％）、肺がんの２０％（Ｋ－Ｒａｓ）、甲状腺乳頭および未分化がんの２７％（Ｂ－Ｒａｆ）、ならびに子宮内膜卵巣がんの１０～２０％（Ｂ－Ｒａｆ）を含むヒトがんの大部分が、活性化ＲａｓおよびＲａｆ変異を有することが報告されている。ＥＲＫ経路の阻害、および特にＭＥＫキナーゼ活性の阻害が、主として細胞－細胞接触および運動性の減少ならびに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）発現の下方制御により抗転移効果および抗血管新生効果をもたらすことが示されている。さらに、ドミナントネガティブＭＥＫ、またはＥＲＫの発現は、細胞培養ならびにインビボでヒト腫瘍異種移植片の原発性および転移性増殖において見られるように変異Ｒａｓのトランスフォーミング能力を低下させた。したがって、ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達経路は、治療介入の標的への適切な経路である。

【0071】

ＭＥＫキナーゼを阻害する薬剤の非限定的な例は、Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－プロピル）－３－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）イソニコチンアミド、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１ １２０２１２、ＧＤＣ－０９７３、Ｕ０１２６、ＸＬ－５１８、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）、ＲＯ４９２７３５０、ＰＤ０３２５９０１、ＣＩＰ－１３７４、ＴＡＫ－７３３、ＣＨ４９８７６５５、ＲＤＥＡ１１９、トラメチニブ、コビメチニブ、レファメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ０９８０５９、Ｕ０１２６、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ５１２６７５５およびＧＤＣ６２３、または薬学的に許容される塩およびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
抗原提示組み合わせ
抗原提示を増強する薬剤の非限定的な例としては、抗原提示を増強する薬剤、腫瘍細胞の溶解を増強する薬剤、食細胞を刺激する薬剤、食細胞を脱抑制する薬剤、樹状細胞を活性化する薬剤、マクロファージ（例えば、マクロファージＩ）を活性化する薬剤、樹状細胞を動員する薬剤、マクロファージ（例えば、マクロファージＩ）を動員する薬剤またはワクチン等が挙げられる。一定の非限定的な態様では、抗原提示を増強する薬剤が腫瘍抗原提示を増強する。

【0072】

ワクチンの非限定的な例としては、細胞ベースのワクチン（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）などの樹状細胞ベースのワクチン）、または抗原ベースのワクチン（例えば、ＭＵＣ１と組み合わせたＩＬ－２）等が挙げられる。腫瘍細胞の溶解を増強する薬剤の非限定的な例は腫瘍溶解性ウイルスである。食細胞を刺激する薬剤の非限定的な例は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）活性化因子、例えばＴＬＲアゴニストまたはＲＩＧ－Ｉ様受容体アゴニスト（ＲＬＲ）等である。樹状細胞またはマクロファージを活性化および／または動員する薬剤の非限定的な例としては、二重特異性細胞エンゲージャーまたは三重特異性細胞エンゲージャー等が挙げられる。

【0073】

いくつかの実施形態では、抗原提示を増強する薬剤が、インターフェロン遺伝子刺激因子のアゴニスト（ＳＴＩＮＧアゴニスト）、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、ＴＩＭ－３モジュレーター、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、ＴＧＦｂ阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二重特異性細胞エンゲージャー、三重特異性細胞エンゲージャー、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0074】

ＴＬＲの非限定的な例としては、ＴＬＲ－３、ＴＬＲ－４、ＴＬＲ－５、ＴＬＲ－７、ＴＬＲ－８またはＴＬＲ－９等のアゴニストが挙げられる。ＴＩＭ－３モジュレーターの非限定的な例は抗ＴＩＭ－３抗体分子である。ＴＧＦｂ阻害剤の非限定的な例は抗ＴＧＦｂ抗体である。ワクチンの非限定的な例は足場ワクチン（ｓｃａｆｆｏｌｄ ｖａｃｃｉｎｅ）である。いくつかの態様では、腫瘍溶解性ウイルスが、サイトカイン、例えばＧＭ－ＣＳＦまたはＣＳＦ（例えば、ＣＳＦ１もしくはＣＳＦ２）等を発現する。二重特異性または三重特異性細胞エンゲージャーの非限定的な例としては、Ｆｃドメインを有するまたは有さない、ＣＤ４７およびＣＤ１９に対する二重特異性または三重特異性抗体分子が挙げられる。
エフェクター細胞組み合わせ
エフェクター細胞応答を増強する薬剤の非限定的な例としては、リンパ球活性化因子、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を活性化および／または脱抑制する薬剤、ＮＫ細胞モジュレーター、インターロイキンまたはインターロイキンバリアント、二重特異性または三重特異性細胞エンゲージャー、ＮＫ細胞療法、ＮＫ細胞および抗原／免疫刺激剤を誘導するワクチン、免疫調節剤、Ｔ細胞モジュレーター、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、ＩＡＰ（アポトーシス阻害因子）の阻害剤、またはラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の阻害剤等が挙げられる。

【0075】

リンパ球活性化因子の非限定的な例としては、ＮＫ細胞活性化因子またはＴ細胞活性化因子等が挙げられる。腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の非限定的な例としては、ＮＫ細胞またはＴ細胞等が挙げられる。ＮＫ細胞モジュレーターの非限定的な例は、ＮＫ受容体のモジュレーター（例えば、抗体分子）、例えばＮＫＧ２Ａ、ＫＩＲ３ＤＬ、ＮＫｐ４６、ＭＩＣＡ、ＣＥＡＣＡＭ１またはこれらの組み合わせ等のモジュレーターである。インターロイキンの非限定的な例としては、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－１３Ｒ、ＩＬ－１２サイトカインまたはこれらの組み合わせ等が挙げられる。二重特異性または三重特異性細胞エンゲージャーの非限定的な例としては、ＮＫＧ２ＡおよびＣＤ１３８の二重特異性抗体分子、またはＣＤ３およびＴＣＲの二重特異性抗体分子等が挙げられる。免疫調節剤の非限定的な例としては、共刺激分子の活性化因子、または免疫チェックポイント分子の阻害剤等が挙げられる。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｔ細胞モジュレーターが、チェックポイント阻害剤の阻害剤から選択されるＴ細胞モジュレーターである。チェックポイント阻害剤の阻害剤（例えば、抗体）から選択されるＴ細胞モジュレーターの非限定的な例としては、ＰＤ－１の阻害剤、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、ＴＩＭ－３の阻害剤、ＬＡＧ－３の阻害剤、ＶＩＳＴＡの阻害剤、ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＫＧ）－アルファの阻害剤、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤、Ｂ７－Ｈ４の阻害剤、ＴＩＧＩＴの阻害剤、ＣＴＬＡ４の阻害剤、ＢＴＬＡの阻害剤、ＣＤ１６０の阻害剤、ＴＩＭ１の阻害剤、ＩＤＯの阻害剤、ＬＡＩＲ１の阻害剤、ＩＬ－１２の阻害剤またはこれらの組み合わせ等が挙げられる。

【0077】

他の実施形態では、Ｔ細胞モジュレーターが、共刺激分子のアゴニストまたは活性化因子から選択されるＴ細胞モジュレーターである。共刺激分子のアゴニストまたは活性化因子から選択されるＴ細胞モジュレーターの非限定的な例としては、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＳＬＡＭ（例えば、ＳＬＡＭＦ７）、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３またはＣＤ８３リガンド等のアゴニスト抗体、その抗原結合断片、または可溶性融合物等が挙げられる。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーの非限定的な例は、ＣＤ３および腫瘍抗原、例えば上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭまたはＨＥＲ２等に結合する二重特異性抗体分子である。
抗腫瘍免疫抑制組み合わせ
腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤の非限定的な例としては、Ｔ_ｒｅｇ、マクロファージ２および／またはＭＤＳＣの活性および／またはレベルを調節する薬剤、Ｍ２極性化、Ｔ_ｒｅｇ枯渇および／またはＴ細胞動員を増加させる薬剤が挙げられる。

【0078】

腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤の非限定的な例としては、免疫調節剤、ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－１ベータ阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼの阻害剤、ＢＡＦＦ－Ｒ阻害剤、ＭＡＬＴ－１／ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＩＬ－１５もしくはそのバリアント、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、ＴＧＦｂ阻害剤、またはＰＦＫＦＢ３阻害剤、免疫チェックポイント分子の阻害剤等が挙げられる。

【0079】

免疫調節剤の非限定的な例としては、共刺激分子（例えば、ＧＩＴＲアゴニスト）の活性化因子、または免疫チェックポイント分子（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３もしくはＣＴＬＡ－４等）の阻害剤等が挙げられる。ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤の非限定的な例は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤である。ホスホイノシチド３－キナーゼの阻害剤の非限定的な例は、ＰＩ３Ｋ、例えばＰＩ３ＫガンマまたはＰＩ３Ｋデルタ等である。免疫チェックポイント分子の阻害剤の非限定的な例としては、ＰＤ－１の阻害剤、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、ＬＡＧ－３の阻害剤、ＴＩＭ－３の阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３および／またはＣＥＡＣＡＭ－５等）の阻害剤、またはＣＴＬＡ－４の阻害剤等が挙げられる。

【0080】

いくつかの実施形態では、第２の有効成分が、１つもしくは複数の抗原提示を増強する治療剤、１つもしくは複数のエフェクター細胞応答を増強する治療剤、および／または１つもしくは複数の腫瘍免疫抑制を減少させる治療剤を含む。

【0081】

一定の実施形態では、第２の有効成分が、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲ７アゴニスト）、ＴＩＭ－３モジュレーター（例えば、ＴＩＭ－３阻害剤）、ＧＩＴＲモジュレーター（例えば、ＧＩＴＲアゴニスト）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤（例えば、Ｍ－ＣＳＦ阻害剤）、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－１ベータ阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0082】

第２の治療剤と＃１ａ、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩によって治療されるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患の非限定的な例としては、乳がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、血液がん、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がんまたはがんの転移病巣等が挙げられる。

【0083】

投与経路は、本発明の物理形態および治療される障害によって影響を受け得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物が気体として調製される。他の実施形態では、医薬組成物がエアロゾルとして調製される。エアロゾルは、コロイドおよび加圧パッケージを含む種々の系を包含する。この形態の組成物の送達の非限定的な例としては、液化ガスを通した、他の圧縮ガスを通した、および適切なポンプシステムを使用した医薬組成物の推進が挙げられる。エアロゾルは、単相、二相または三相系で送達され得る。

【0084】

本発明はさらに、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）関連疾患を治療するための医薬組成物に関する。典型的には、医薬組成物は、有効成分と薬学的に許容される担体とを含む。有効成分は、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される少なくとも第１の有効成分を含む。いくつかの非限定的な態様では、第１の有効成分が非晶質分散体を形成する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩が、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、医薬組成物が、（最終剤形で）第２の有効成分をさらに含む。いくつかの態様では、第２の有効成分が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ブロモドメイン阻害剤または両方を含む。

【0085】

いくつかの態様では、薬学的に許容される担体が、医薬ポリマー担体、処理剤、界面活性剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
医薬ポリマー担体の非限定的な例としては、セルロース系医薬ポリマー、架橋医薬ポリマー、高溶融粘度医薬ポリマー、非イオン性医薬ポリマー、非イオン性セルロース系医薬ポリマー、非イオン性水溶性医薬ポリマー、熱不安定性医薬ポリマー、水溶性医薬ポリマーまたは水溶性セルロース系医薬ポリマー等が挙げられる。

【0086】

非イオン性医薬ポリマー担体の非限定的な例としては、セルロース系ポリマー、水溶性ポリマーまたはセルロース系水溶性ポリマー等が挙げられる。非イオン性水溶性医薬ポリマーの非限定的な例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（酢酸ビニル）－ｃｏ－ポリ（ビニルピロリドン）コポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）またはカルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。

【0087】

架橋医薬ポリマーの非限定的な例としては、カルボマー、クロスポビドン、ポリカルボフィルまたはクロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。
医薬ポリマーの非限定的な例としては、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｅｔａｔｅ）、ジメチルアミノエチルメタクリレート－メタクリル酸エステルコポリマー、エチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ（ブチルメタクリレート－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２：１、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（１：１）コポリマー、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：１）コポリマー、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：２）コポリマー、ポリ（酢酸ビニル）－ｃｏ－ポリ（ビニルピロリドン）コポリマー、ポリ（酢酸ビニル）フタレート、ポリ（ビニルアルコール）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）またはカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。

【0088】

処理剤の非限定的な例は可塑剤である。
界面活性剤の非限定的な例としては、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート－脂肪酸グリセロールポリグリコールエステル－ポリエチレングリコール－グリセロールエトキシレート、グリセロールポリエチレングリコールリシノレート－ポリエチレングリコール－ポリエチレングリコール－エトキシル化グリセロールの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ドデシル硫酸ナトリウム、ソルビタンラウレートまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる）が挙げられる。

【0089】

いくつかの態様では、医薬組成物が複合体である。いくつかの実施形態では、医薬組成物が溶融ブレンド医薬複合体である。さらなる実施形態では、医薬組成物が、均質、不均質または不均質的均質組成物である。他の態様では、医薬組成物が経口剤形に製剤化される。経口剤形の非限定的な例としては、錠剤、カプセル剤またはサシェ等が挙げられる。

【0090】

本開示はまた、医薬組成物を調製する方法に関する。典型的には、本方法は、有効成分を熱力学ミキサー中で薬学的に許容される担体と一定の長さの時間混合するステップを含み、有効成分は、＃１ａ、＃１、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、アナログ、プロドラッグまたは溶媒和物から選択される少なくとも第１の有効成分を含み、有効成分と薬学的に許容される担体の熱力学的配合が、溶融ブレンド医薬複合体を形成する。

【0091】

医薬組成物を調製する方法のいくつかの態様では、有効成分が、最終剤形で（＃１ａ以外の）第２の有効成分、例えばＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ブロモドメイン阻害剤または両方をさらに含む。

【0092】

混合時間の長さの非限定的な例としては、１２００秒未満、９００秒未満、６００秒未満、５００秒未満、４００秒未満、３５０秒未満、２５０秒未満、２００秒未満または１５０秒未満が挙げられる。好ましい実施形態では、混合時間の長さが３００秒未満である。

【0093】

本方法のいくつかの態様では、混合が定義される温度で実施される。例えば、約４００℃未満、約３７５℃未満、約３５０℃未満、約３２５℃未満、約３００℃未満、約２７５℃未満、約２２５℃未満または約２００℃未満等である。好ましい実施形態では、混合が約２５０℃未満で実施される。

【0094】

いくつかの態様では、医薬組成物が、薬学的に許容される溶媒または２種以上の溶媒の混合物に溶解される。溶媒は、対象の深刻な合併症なしにＨＤＡＣ関連疾患を治療するのに十分な量の開示される化合物を送達する。溶媒の非限定的な例としては、ピリジン、クロロホルム、プロパン－１－オール、オレイン酸エチル、乳酸エチル、エチレンオキシド、水またはエタノール等が挙げられる。

【0095】

医薬組成物は、組成物の物理化学的形態および投与型に応じて、任意の数の製剤をとり得る。組成物の形態の非限定的な例としては、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレットまたはカプセル剤等が挙げられる。カプセル剤の非限定的な例としては、液体、散剤、徐放製剤、誘導放出製剤、凍結乾燥物、坐剤、乳剤、エアゾール剤、スプレー、顆粒剤、散剤、シロップ剤またはエリキシル剤等が挙げられる。

【0096】

適切な医薬担体の例は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載されている。

【0097】

投与方法の非限定的な例としては、経口投与および非経口投与が挙げられる。非経口投与の非限定的な例としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、粘膜内（ｉｎｔｒａｍｓａｌ）、脳内、脳室内、髄腔内、膣内、経皮、直腸、吸入、および局所（例えば、耳、鼻、目または皮膚に）等が挙げられる。いくつかの態様では、投与が、注入またはボーラス注射からなる群から選択される注入技術、および上皮または粘膜皮膚裏層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜）を通した吸収を使用する。他の態様では、非経口投与用の組成物が、ガラス、プラスチックまたは別の材料でできたアンプル、使い捨て注射器または複数回投与バイアルに封入される。

【0098】

いくつかの実施形態では、投与が全身である。他の実施形態では、投与が局所、すなわち、治療を必要とする領域への投与である。局所投与の非限定的な例としては、外科手術中の局所注入、局所施用および局所注射（カテーテル、坐剤またはインプラントによる）が挙げられる。いくつかの態様では、投与が、がん、腫瘍、前がん組織の部位または前の部位での直接注射である。他の態様では、投与が、例えば脳室内または髄腔内注射による中枢神経系への直接注射である。さらに他の態様では、脳室内注射が、脳室内カテーテルによって促進される。さらなる態様では、脳室内カテーテルがレザバー（例えば、オンマイヤーレザバー）に取り付けられる。いくつかの実施形態では、肺投与が使用される。肺投与の非限定的な例としては、吸入器またはネブライザーの使用、エアロゾル化剤による製剤化、およびフルオロカーボンまたは合成肺サーファクタントにおける灌流が挙げられる。他の実施形態では、医薬組成物が、天然または合成小胞において送達される。さらに他の実施形態では、医薬組成物がリポソームで送達される（ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ ａ ｌｉｐｏｓｏｍｅ）。

【0099】

いくつかの態様では、医薬組成物が、溶液を形成するために、開示される化合物を水で溶解することによって調製される。他の態様では、均質な溶液または懸濁液の形成を促進するために界面活性剤が添加される。界面活性剤は、化合物の溶解または均質な懸濁を促進するために、開示される化合物との非共有結合的相互作用が可能な任意の複合体を含む。

【0100】

さらに他の態様では、医薬組成物が、局所または経皮投与を促進する形態、例えば、液剤、乳剤、軟膏、ゲル基剤、経皮パッチまたはイオン導入装置の形態で調製される。このような組成物で使用される基剤の非限定的な例としては、ペトロラタム（ｏｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（例えば、水またはアルコール）、乳化剤、安定剤、増粘剤等が挙げられる。

【0101】

一定の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の種々の細胞のＨＤＡＣアイソフォームを阻害する方法に関する。細胞を有効量の式（Ｉ）の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれか１つと接触させるステップを含む方法。

【0102】

いくつかの実施形態では、細胞が、がん細胞、神経細胞、免疫系の細胞、循環系の細胞、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、細胞が、がん細胞である。さらに他の実施形態では、細胞が神経細胞である。さらなる実施形態では、細胞が免疫系の細胞である。なおさらなる組み合わせでは、細胞が循環系の細胞である。

【0103】

がん細胞の非限定的な例は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）細胞、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）細胞、乳がん細胞、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞、結腸がん細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）細胞、神経膠芽腫（ＧＢＭ）細胞、肝細胞がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、白血病細胞、肺がん細胞、多発性骨髄腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞、神経芽細胞腫細胞、卵巣がん細胞、膵管腺がん細胞、末梢Ｔ細胞リンパ腫細胞、前立腺がん細胞、子宮がん細胞およびワルデンシュトレーム骨髄腫細胞等を含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。他の実施形態では、ＨＡＤＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。さらに他の実施形態では、ＨＤＡＣアイソフォームが、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0105】

いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物が、０．０００１～４μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．０００２～４μＭ、０．０００２～３．５μＭ、０．０００５～３．５μＭ、０．０００５～３μＭ、０．００１～３μＭ、０．００１～２．５μＭ、０．００２～２．５μＭ、０．００２～２μＭまたは０．００５～２μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。他の態様では、式（Ｉ）の化合物が、０．００１～１０μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．００１～８μＭ、０．００２～８μＭ、０．００２～６μＭ、０．００３～６μＭ、０．００３～４μＭ、０．００５～４μＭ、０．００５～２μＭまたは０．０１～２μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらに他の態様では、式（Ｉ）の化合物が、０．０２～１０μＭ、またはその間の任意の数値範囲、例えば０．０５～１０μＭ、０．０５～９μＭ、０．１～９μＭ、０．１～８μＭ、０．２～８μＭ、０．２～７μＭ、０．４～７μＭまたは０．４～６μＭ等の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）でＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物が、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００１μＭ未満等の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）でＨＤＡＣアイソフォームの活性を阻害する。

【0106】

いくつかの実施形態では、化合物が、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、少なくとも２０％または少なくとも１０％、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。他の実施形態では、化合物が、１０～１００％、またはその間の任意のパーセント範囲、例えば１０～９０％、１５～９０％、３０％～９０％、１５～８０％、２０～８０％、３０％～８０％、２０～７０％、２５～７０％、３０％～７０％、２５～６０％、３０～６０％または３０～５０％等、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害する。

【0107】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、ＨＤＡＣアイソフォームのヒストン脱アセチル化活性を阻害し、それによって細胞増殖を阻害する、細胞死を誘発する、またはその両方である。

【0108】

いくつかの態様では、本方法がインビトロで実施される。非限定的な例は、ＨＤＡＣの阻害における未知の化合物の活性を測定するための陽性対照、標準または両方として式（Ｉ）の化合物を使用するスクリーニングアッセイである。

【0109】

いくつかの態様では、本方法がインビボで実施され、それによって対象のＨＤＡＣアイソフォームを阻害する。接触が、化合物またはその薬学的に許容される塩形態を、ＨＤＡＣアイソフォームを阻害するのに有効な量投与することによって達成される。他の態様では、対象がヒト、例えば患者である。

【0110】

がん細胞は、腫瘍、新生物、がん、前がん、細胞株、または無制限の増加および増殖が潜在的に可能な任意の他の供給源に由来する細胞を含む。いくつかの態様では、がん細胞が、天然に存在する供給源に由来する。他の態様では、がん細胞が、人工的に作製される。いくつかの実施形態では、がん細胞が、動物宿主に入れた場合、組織への侵入および転移が可能である。がん細胞はさらに、他の組織に侵入した、転移したまたはその両方である任意の悪性細胞を包含する。いくつかの態様では、生物の１つまたは複数のがん細胞が、がん、腫瘍、新生物、増殖、悪性腫瘍、またはがん性状態の細胞を記載する当技術分野で使用される別の用語として呼ばれる。

【0111】

がん細胞の増加は、がん細胞に由来する個々の細胞の数の上昇をもたらす任意の過程を含む。がん細胞の増加は、インビトロにせよインビボにせよ、がん細胞の有糸分裂、増殖または任意の他の形態の増加から生じ得る。がん細胞の増加はさらに、侵入および転移を包含する。がん細胞は、同じクローンまたは遺伝的に同一であってもなくてもよい異なるクローンからのがん細胞と物理的に近接し得る。このような凝集は、そのいずれもインビボで起こってもインビトロで起こってもよい、コロニー、腫瘍または転移の形態をとり得る。がん細胞の増加の遅延は、増加を促進する細胞過程を阻害することによって、または増加を阻害する細胞過程をもたらすことによってもたらされ得る。増加を阻害する過程は、有糸分裂を遅延させる過程および細胞老化または細胞死を促進する過程を含む。増加を阻害する特定の過程の例は、カスパーゼ依存性および非依存性経路、オートファジー、壊死、アポトーシス、ならびにミトコンドリア依存性および非依存性過程を含み、さらにまだ開示されていない任意のこのような過程を含む。

【0112】

医薬組成物のがん細胞への添加は、がん細胞に対する医薬組成物の効果が理解される全ての作用を含む。選択される添加の型は、がん細胞がインビボ、エキソビボまたはインビトロであるかどうか、医薬組成物の物理的または化学的特性、および組成物ががん細胞に対して有する効果に依存するだろう。添加の非限定的な例は、医薬組成物を含む溶液の、インビトロがん細胞が増殖している組織培養培地への添加；静脈内、経口もしくは非経口、または任意の他の投与方法を含む、医薬組成物が動物に投与され得る任意の方法；あるいは免疫細胞（例えば、マクロファージおよびＣＤ８^＋Ｔ細胞）または血管新生もしくは脈管形成の過程で血管構造に分化し得る内皮細胞などのがん細胞に対する効果を同様に有し得る細胞の活性化または阻害を含む。

【0113】

開示される化合物の有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内にある。特定の目的ならびにその毒性、排出および全体的耐性をもたらすために使用される医薬組成物の有効量は、当業者によって現在知られている製薬および毒性学手順によって、またはまだ開示されていない任意の同様の方法によって、細胞培養物または実験動物で決定され得る。一例は、細胞株または標的分子におけるインビトロでの医薬組成物のＩＣ_５０（半数阻害濃度）の決定である。別の例は、実験動物での医薬組成物のＬＤ_５０（試験される動物の５０％で死を引き起こす致死用量）の決定である。有効量の決定に使用される正確な技術は、医薬組成物の種類および物理的／化学的特性、試験される特性、ならびに試験がインビトロで実施されるかインビボで実施されるかなどの因子に依存するだろう。医薬組成物の有効量の決定は、その決定の実施で任意の試験から得られるデータを使用する当業者に周知であるだろう。がん細胞に添加するための開示される化合物の有効量の決定はまた、ヒト中を含む、インビボで使用するための有効用量範囲の製剤を含む有効治療量の決定を含む。

【0114】

治療は、それだけに限らないが、哺乳動物（特にヒト）ならびに絶滅の危機に瀕した状態のものを含む、経済的または社会的に重要な他の哺乳動物を含む生きている実体で企図される。さらなる例は、ヒトによる消費用に一般的に繁殖される家畜または他の動物および飼いならされた伴侶動物を含む。

【0115】

がん細胞の増殖の遅延をもたらす開示される化合物の有効量は、放射線または化学療法化学剤に以前曝露されたまたは現在曝露されている非新生物細胞を含む非新生物細胞に対する少ない効果（最大で効果なしおよび効果なしを含む）で、新生物細胞の細胞増殖を遅延させるのに有効な標的組織でのまたは標的組織付近での濃度であるだろう。これらの効果をもたらす濃度は、例えばインビトロまたはインビボで、アポトーシス指数（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）および／またはカスパーゼ活性などのアポトーシスマーカーを使用して決定され得る。

【0116】

状態の治療は、疾患実体を疾患発症前の状態に戻すまでの、疾患、障害もしくは状態の進行の停止、阻害、遅延もしくは好転、疾患、障害もしくは状態の臨床症状の実質的な改善、または疾患、障害もしくは状態の臨床症状の出現の実質的予防を意図した任意の方法、プロセスまたは手順の実行である。

【0117】

治療上有効量の開示される化合物の添加は、化合物を投与する任意の方法を包含する。開示される化合物の投与は、有効成分として開示される化合物を含むいくつかの医薬組成物のいずれかの複数回投与のうちの単回を含み得る。例は、徐放性組成物の単回投与、定期的もしくは不定期の数回の治療を伴う一連の治療、疾患状態の減少が達成されるまでの期間にわたる複数回投与、症状の誘因前に施用される予防的治療、または当業者が潜在的に有効なレジメンと認識するような当技術分野で知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の投与レジメンを含む。投与の規則性および様式を含む最終的な投与レジメンは、それだけに限らないが、治療される対象；苦痛の重症度；投与様式、疾患発達の段階、妊娠、乳児期などの１つもしくは他の状態の存在、または１つもしくは複数の追加の疾患の存在；または投与様式の選択に影響を及ぼす、現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の因子、投与される用量および用量が投与される期間を含むいくつかの因子のいずれかに依存するだろう。

【0118】

開示される化合物を含む医薬組成物は、化合物を含んでも含まなくてもよい第２の医薬組成物の投与の前、投与と同時または投与後に投与され得る。組成物が同時に投与される場合、これらは互いに１分以内に投与される。同時に投与されない場合、第２の医薬組成物は、化合物を含む医薬組成物の１または複数分、時間、日、週間または月期間の前または後に投与され得る。あるいは、医薬組成物の組み合わせが周期的に投与され得る。サイクリング療法は、組成物の１つもしくは複数に対する耐性の発達を減少させるため、組成物の１つもしくは複数の副作用を回避もしくは減少させるため、および／または治療の有効性を改善するために、一定期間の１つまたは複数の医薬組成物の投与、引き続いて一定期間の１つまたは複数の異なる医薬組成物の投与、およびこの逐次投与の反復を伴う。

【0119】

本発明はさらに、開示される化合物の疾患実体への投与を促進するキットを包含する。このようなキットの例は、化合物の単一または複数単位投与量を含む。単位投与量が、好ましくは滅菌容器に封入され、開示される化合物と薬学的に許容される担体とで構成されるだろう。別の態様では、単位投与量が化合物の１つまたは複数の凍結乾燥物を含むだろう。本発明のこの態様では、キットが、別の好ましくは凍結乾燥物を溶解することができる溶液を封入する滅菌容器を含み得る。しかしながら、このような溶液がキットに含まれる必要はなく、凍結乾燥物と別に得られてもよい。別の態様では、キットが、化合物と組み合わせて使用される単位投与量または医薬組成物の投与に使用される１つまたは複数の装置を含み得る。このような装置の例は、それだけに限らないが、注射器、ドリップバッグ、パッチまたは浣腸を含む。本発明のいくつかの態様では、装置が、単位投与量を封入する容器を含む。

【0120】

開示される化合物を含む医薬組成物は、がんを治療する方法に使用され得る。このような方法は、治療量の開示される化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の哺乳動物、好ましくはがんと診断された哺乳動物への投与を伴う。

【0121】

治療量は、新生物、悪性または転移状態へのがんの進行の予防をもたらす量をさらに含む。このような予防的使用は、特に、過形成、化生または異形成からなる非新生物細胞増殖が起こっている、新生物またはがんへの先行する進行が知られているまたは疑われる状態において適応となる（このような異常な増殖状態の概要については、ＲｏｂｂｉｎｓおよびＡｎｇｅｌｌ、１９７６、Ｂａｓｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、第２版、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．、フィラデルフィア、６８～７９頁を参照されたい）。過形成は、構造または活性の有意な変化を伴わない、組織または器官の細胞数の上昇を伴う制御された細胞増殖の形態である。例えば、子宮内膜増殖症が通常子宮内膜がんに先行し、前がん性結腸ポリープが通常がん性病変に変化する。化生は、ある型の成人または完全に分化した細胞が別の型の成人細胞に取って代わる制御された細胞増殖の形態である。化生は、上皮または結合組織細胞で生じ得る。典型的な化生は、いくぶん無秩序の化生性上皮を伴う。異形成は、頻繁にがんの前兆であり、主に上皮で見られる；これは、非新生物細胞増殖の最も無秩序な形態であり、個々の細胞均一性および細胞の構築的配向の喪失を伴う。異形成細胞は通常、異常に大きな、深く染色された核を有し、多形性を示す。異形成は、特徴として、慢性刺激または炎症が存在する場所で生じ、通常、子宮頸部、気道、口腔および胆嚢に見られる。

【0122】

あるいは、または過形成、化生もしくは異形成として特徴付けられる異常な細胞増殖の存在に加えて、患者に由来する細胞試料によってインビボで示されるまたはインビトロで示される、形質転換表現型または悪性表現型の１つまたは複数の特徴の存在が、化合物を含む医薬組成物の予防的／治療的投与の望ましさを示し得る。形質転換表現型のこのような特徴は、形態変化、緩い基質付着、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼ放出、糖輸送増加、血清要求減少、胎児抗原の発現、２５００００ダルトン細胞表面タンパク質の消失等を含む（形質転換または悪性表現型に関連する特徴について、同上８４～９０頁も参照されたい）。さらなる例は、予防的介入の望ましさを示す前新生物性病変である、上皮の良性に見える過形成もしくは異形成病変である白板症または上皮内癌であるボーエン病を含む。別の例では、嚢胞性過形成を含む線維嚢胞性疾患、乳腺異形成、腺疾患または良性上皮過形成が、予防的介入の望ましさを示している。

【0123】

本発明のいくつかの態様では、開示される化合物の使用が、予後および化合物による治療に対するありうる反応を示す腫瘍サイズおよび悪性度または１つもしくは複数の分子マーカーおよび／または発現サインなどの１つまたは複数の物理的因子によって決定され得る。例えば、エストロゲン（ＥＲ）およびプロゲステロン（ＰＲ）ステロイドホルモン受容体状態の決定が、乳がん患者の評価における日常的手順になってきている。例えば、Ｆｉｔｚｇｉｂｂｏｎｓら、Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１２４：９６６－７８、２０００を参照されたい。ホルモン受容体陽性の腫瘍は、ホルモン療法によりよく反応する見込みがあり、また典型的にはあまり侵攻的に増殖せず、それによってＥＲ^＋／ＰＲ^＋腫瘍を有する患者のより良い予後をもたらす。さらなる例では、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ－２／ｎｅｕ）、膜貫通チロシンキナーゼ受容体タンパク質の過剰発現が、乳がん予後不良と相関しており（例えば、Ｒｏｓｓら、Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ８：３０７－２５、２００３参照）、乳房腫瘍におけるＨｅｒ－２発現レベルが、抗Ｈｅｒ２モノクローナル抗体治療トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）に対する反応を予測するために使用される。

【0124】

本発明の別の態様では、疾患実体が、化合物を含む医薬組成物の投与によって治療され得る悪性腫瘍についての１つまたは複数の素因を示す。このような素因は、それだけに限らないが、慢性骨髄性白血病についてのフィラデルフィア染色体および濾胞性リンパ腫についてのｔ（１４；１８）などの悪性腫瘍に関連する染色体転座；結腸がんを示すポリポーシスもしくはガードナー症候群の発生；多発性骨髄腫を示す良性単クローン性免疫グロブリン血症、がんもしくは前がん性疾患を有していたもしくは現在有する人の血縁、発癌物質への曝露、または現在知られているもしくはまだ開示されていないがん発生率増加を示す任意の他の素因を含む。

【0125】

本発明はさらに、開示される化合物を含む医薬組成物の投与と別の治療様式を含む併用療法を含む、がんを治療する方法を包含する。このような治療様式は、それだけに限らないが、放射線療法、化学療法、外科手術、免疫療法、がんワクチン、放射免疫療法、開示される化合物を含むもの以外の医薬組成物による治療、または現在知られているもしくはまだ開示されていない、開示される化合物と組み合わせてがんを有効に治療する任意の他の方法を含む。併用療法は相乗的に作用し得る。すなわち、２つの療法の組み合わせが、単独で投与されるいずれの療法よりも有効である。これは、より低い投与量の両治療様式が有効に使用され得る状況をもたらす。このことが、今度は、もしある場合には、有効性の減少を伴わないでいずれかの投与様式に関連する毒性および副作用を減少させる。

【0126】

本発明の別の態様では、開示される化合物を含む医薬組成物が、治療上有効量の放射線療法と組み合わせて投与される。放射線療法は、化合物を含む医薬組成物の投与と同時、投与の前または投与の後に投与され得る。放射線療法は、化合物を含む医薬組成物と相加的または相乗的に作用し得る。本発明のこの特定の態様が、放射線療法に反応性であることが知られているがんで最も有効となるだろう。放射線療法に反応性であることが知られているがんは、それだけに限らないが、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、ユーイング肉腫、精巣がん、前立腺がん、卵巣がん、膀胱がん、喉頭がん、子宮頸がん、上咽頭がん、乳がん、結腸がん、膵がん、頭頚部がん、食道がん（ｅｓｏｐｈｏｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、直腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、脳腫瘍、他のＣＮＳ新生物、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他のこのような腫瘍を含む。

【0127】

開示される化合物と組み合わせて使用され得る医薬組成物の非限定的な例は、シスジアミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ドキソルビシン、５－フルオロウラシル、タキソールなどの核酸結合組成物、ならびにエトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤を含む。さらに他の医薬組成物は、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロンなどの制吐組成物を含む。

【0128】

開示される化合物を含む医薬組成物と組み合わせて使用され得る医薬組成物のさらに他の例は、造血コロニー刺激因子である。造血コロニー刺激因子の例は、それだけに限らないが、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチムおよびエポエチンαを含む。あるいは、開示される化合物を含む医薬組成物は、抗不安薬と組み合わせて使用され得る。抗不安薬の例は、それだけに限らないが、ブスピロン、およびベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム（ｏｘａｚａｐａｍ）、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムを含む。

【0129】

開示される化合物を含む医薬組成物と組み合わせて使用され得る医薬組成物は、鎮痛薬を含み得る。このような薬剤は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬であり得る。オピオイド鎮痛薬の非限定的な例は、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、β－プロジン、ジフェノキシラート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンを含む。適切な非オピオイド鎮痛薬は、それだけに限らないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｉｎａｃ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、スリンダク、または現在知られているもしくはまだ開示されていない任意の他の鎮痛薬を含む。

【0130】

本発明の他の態様では、開示される化合物を含む医薬組成物が、エキソビボでのがんの治療を伴う方法と組み合わせて使用され得る。このような治療の一例は、自家幹細胞移植である。この方法では、疾患実体の自家造血幹細胞が収集され、全てのがん細胞が一掃される。次いで、患者自身の幹細胞またはドナー幹細胞の添加により実体の骨髄を修復する前に、治療量の開示される化合物を含む医薬組成物が患者に投与され得る。

【0131】

単独でまたは別の治療様式と組み合わせて開示される化合物を含む医薬組成物によって治療され得るがんは、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏ－ｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎がん、膵がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻がん、咽頭がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭状がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝癌、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱がん、肺がん、上皮がん、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚がん、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫などの固形腫瘍を含む。

【0132】

開示される化合物を含む医薬組成物によって治療され得る追加のがんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ性Ｂ細胞白血病、急性リンパ性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、リンパ性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ球性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病および真性多血症などの血液系がんを含む。

【0133】

本開示を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は限定するものと解釈されるべきでない。

【実施例】

【0134】

化合物
Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（＃１）（Ｍ＋１：３３６）

【0135】

【化3】

【0136】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（＃１ａ）

【0137】

【化4】

【0138】

（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（＃１ｂ）

【0139】

【化5】

【0140】

Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（＃１）の合成
化合物＃１の合成は以下の一般的なスキーム（図１）に従う。式ＩＩのカルボン酸と式ＩＩＩのアミノチアゾールとの間のアミド形成反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）中Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）によって媒介される。式ＩＶのカップリング生成物をテトラヒドロフランおよびメチルアルコール溶液中ヒドロキシルアミンおよび水酸化ナトリウムで処理すると、式Ｖの対応するヒドロキサム酸が得られる。Ｖのキラル分割によって、光学活性エナンチオマーＶａが得られた。エステル化およびスルホン化などのさらなる化学変換によってＶＩが得られた。
（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（＃１ａ）および（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（＃１ｂ）
ステップ１．２－（４－メトキシフェニル）ブタン酸（１３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびエチル２－アミノチアゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、ＤＩＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間攪拌し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキシレート（１６３ｍｇ）を得た。

【0141】

ステップ２．メチル２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（４：１）の混合物中溶液に、ヒドロキシルアミン（水中５０％）２．８ｍＬ、引き続いて水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、Ｃ１８ ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（±）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（７１ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１についての計算値：３４９；実測値３４９）。

【0142】

ステップ３．ステップ２からのラセミ混合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＤ－３によって分割して２つのエナンチオマー、化合物＃１ａ（保持時間＝１．４９分）および化合物＃１ｂ（保持時間＝４．３３）を得た（図３）。カラムクロマトグラフィー条件は以下であった：
共溶媒：ＭＥＯＨ：ＤＣＭ＝１：１（０．２％ＩＰＡ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＤ－３ ４．６^＊２５０ｍｍ ５μｍ
注入体積：３
共溶媒％：５０％
カラム温度：３６．６℃
試料ウェル：Ｐ１：３Ａ
総流量：４
背圧：１００
圧力損失：６８
（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（＃１ａ）の合成
化合物＃１ａの合成は図７に示されるスキームに従う。
ステップ１

【0143】

【化6】

【0144】

（２Ｓ）－２－（４－メトキシフェニル）ブタン酸
Ｓ－α－フェネチルアミン（Ｓ－α－ＰＥＡ）（４９．６ｇ、１．０当量）を、Ｎ_２下でアセトン４００ｍＬに溶解した。これに、２－（４－メトキシフェニル）ブタン酸（８０．０ｇ、１．０当量）のアセトン（４００ｍＬ）中溶液を滴加した。溶液を５０～５５℃に加熱し、２時間攪拌し、室温に冷却した。沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、水（１６００ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して（２Ｓ）－２－（４－メトキシフェニル）ブタン酸（化合物ＶＩＩ）２３．２ｇ（ＬＣ純度９８．６０％、９８．２％ｅｅ）を得た。
ステップ２

【0145】

【化7】

【0146】

エチル２－｛［（２Ｓ）－２－（４－メトキシフェニル）ブタノイル］アミノ｝－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート
化合物ＶＩＩ（２２．０ｇ、１．０当量）のジクロロメタン（２２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下、０℃でＳＯＣｌ_２（４０．４ｇ、３．０当量）を滴加した。反応物を５～１５℃で３時間攪拌し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（３３０ｍＬ）に溶解し、濃縮して残留ＳＯＣｌ_２を除去し、ＴＨＦ（３３０ｍＬ）に溶解した。この酸塩化物溶液を、エチル２－アミノ－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（化合物ＩＩＩ）（２１．４６ｇ、１．１当量）およびトリエチルアミン（２５．３８ｇ、２．０当量）のＴＨＦ中溶液に０℃で添加した。反応物を室温に加温し、一晩攪拌し、反応物を室温で、水（４４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をメチルｔ－ブチルエーテル（４６０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２３０ｍＬ）、０．５Ｎ ＮａＨＣＯ_３（２３０ｍｌ）および５％ＮａＣｌ（１１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をｎ－ヘプタン（２３０ｍＬ）と混合し、４０～５０℃で０．５時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。沈殿を濾過し、アセトン／ｎ－ヘプタン（１：１０、４６ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを回収し、真空下４５℃未満でエチル２－｛［（２Ｓ）－２－（４－メトキシフェニル）ブタノイル］アミノ｝－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（化合物ＶＩＩＩ）（３５．８ｇ）が得られるまで乾燥させた。
ステップ３

【0147】

【化8】

【0148】

（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド
化合物ＶＩＩＩ（３５．８ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（７２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中溶液に、５０％ＮＨ_２ＯＨ（水中５０％、９００ｍＬ）を添加した。これに、１Ｎ ＮａＯＨ（３３０ｍＬ）を滴加した。反応物を１５～２５℃で一晩攪拌し、ｐＨが約６になるまで濃ＨＣｌでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×７２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を５％ブライン（３６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣に、ジクロロメタン（５４０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、ケークを回収し、真空下４５℃未満で乾燥させて、（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシフェニル）ブタンアミド）チアゾール－５－カルボキサミド（＃１ａ）（２７．９ｇ）を得た。
＃１ａおよび＃１ｂによるＨＤＡＣ酵素の阻害
化合物を、表２Ａに概説されるように、１１種のＨＤＡＣ酵素に対して１２点濃度－反応形式で試験した。試験化合物を、３倍希釈ステップを使用して、１００％ＤＭＳＯに希釈した。アッセイにおける最終化合物濃度は、１００μＭ～０．５６５ｎＭの範囲または要求通りであった。化合物を各希釈について単一ウェルで試験し、全アッセイでのＤＭＳＯの最終濃度を１％に保った。参照化合物を同一の方法で試験した。結果を表２Ｂに提示する。

【0149】

【表2】

【0150】

【表3】

【0151】

＃１、＃１ａおよび＃１ｂの細胞生存率に対する効果
種々の時点での種々の濃度の上に列挙される化合物の存在下での細胞生存率を使用して、化合物の細胞傷害性および細胞増殖に対する効果を評価した。細胞株における開示される化合物についてのＩＣ_５０（または％活性）データが表３に要約される。
細胞生存率アッセイ
Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイによって細胞生存率を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する均質法である。処理後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）を処理ウェルに添加し、３７℃でインキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロプレートリーダーを使用して発光値を測定した。
単一薬剤試験
細胞を７０％コンフルエントまで増殖し、トリプシン処理し、計数し、最終濃度２．５×１０^３～５×１０^３個細胞／ウェル（０日目）で、９６ウェル平底プレートに播種した。細胞を増殖培地で２４時間インキュベートさせた。試験薬剤または標準薬剤による処理を１日目に開始し、７２時間続けた。７２時間時点で、処理含有培地を除去した。上記のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存率アッセイによって、生細胞数を定量化する。これらの試験の結果を使用して、各化合物についてのＩＣ_５０値（対照の５０％、細胞増殖を阻害する薬物の濃度）を計算した。
データ収集
単一薬剤および組み合わせ試験について、各実験からのデータを収集し、以下の計算を使用して％細胞増殖として表した：
％細胞増殖＝（ｆ_試験／ｆ_ビヒクル）×１００
式中、ｆ_試験は試験される試料の蛍光であり、ｆ_ビヒクルは、薬物が溶解されるビヒクルの蛍光である。用量反応グラフおよびＩＣ_５０値を、以下の式を使用して、Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して作成した：
Ｙ＝（頂部－底部）／（１＋１０^{（（ｌｏｇＩＣ}５０^{－Ｘ）－ヒル勾配）}）
式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙは反応である。Ｙはシグモイド形の底部で始まり、頂部まで行く。

【0152】

【表4-1】

【0153】

【表4-2】

【0154】

【表4-3】

【0155】

【表4-4】

【0156】

【表4-5】

【0157】

【表4-6】

【0158】

【表4-7】

【0159】

【表4-8】

【0160】

薬物動態
マウスにおける＃１、＃１ａおよび＃１ｂの薬物動態試験を表４および５に示す。＃１ａは、＃１または＃１ｂと比較して有意に増加したＶｚ／Ｆ（経口投与後の終末期中の見かけの分布容積）を実証している。分布容積は、薬物候補の最も重要な薬物動態特性の１つであり、抗がん薬については、腫瘍への薬物分布増加をもたらし得る。図２は、＃１ａが優先的で有意な腫瘍取り込みおよび保持を有することを示している。

【0161】

【表5】

【0162】

【表6】

【0163】

ＨＤＡＣ６タンパク質に対するＫ_ｏｆｆ動態の決定
１００ｎＭ ＨＤＡＣ６タンパク質を０．１２０μＭ化合物＃１ａ、＃１ｂまたはＤＭＳＯと３時間プレインキュベートすることによって、＃１ａ（図３）または＃１ｂ（図４）についての解離速度を決定した。プレインキュベーション後、化合物－酵素複合体を、基質ペプチドを含むアッセイ緩衝液に希釈した（２００倍）。Ｌａｂｃｈｉｐ３０００機器を使用して、約８時間の反応進行曲線を観察した。化合物とのプレインキュベーション後の反応進行曲線（青色）を、以下の式：（（Ａ＋Ｖｓ^＊ｘ））＋（（（Ｖｏ－Ｖｓ）^＊（１－ｅｘｐ（（（－１）^＊Ｋｏｂｓ）^＊ｔ）））／Ｋｏｂｓ））により当てはめて、観察される解離速度を決定した。滞留時間をＬｎ（２）／Ｋｏｂｓとして決定した。

【0164】

結果は、＃１ｂと比較した＃１ａについての驚くべき、予期しないＫ_ｏｆｆおよび滞留時間の改善を実証している。化合物１ａは、ＨＤＡＣ６の極めて密に結合した阻害剤であるように見える。この知見は、２４時間の透析後のわずか５％の＃１ａの回収を実証する補助透析試験によって確認された。＃１ａのＨＤＡＣ６への結合についての滞留時間は、化合物＃１ｂについてのわずか３５分と比較して、１９１５分であり、＃１ａについての滞留時間は５５倍増加した。
＃１ａのＸ線結晶学
（＃１ａ）の単一無色板状結晶を、ゆっくりした蒸発によってＤＣＭとメタノールの混合物から再結晶した。適切な結晶（０．４７×０．２０×０．０３）ｍｍ^３を選択し、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ－ＩＩ ＣＣＤ回折計においてパラトン油（ｐａｒａｔｏｎｅ ｏｉｌ）を用いてナイロンループに載せた。データ収集中、結晶をＴ＝１７３（２）Ｋに維持した。Ｏｌｅｘ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖら、２００９）を使用して、構造を、Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇ解析法を使用して、ＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、２０１５）構造解析プログラムで解析した。最小二乗最小法を使用してＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、２００８）のバージョンでモデルを精査した。
結晶データ
Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ、Ｍｒ＝３３５．３８、三斜晶系、Ｐ１（番号１）、ａ＝７．７５９５０（１０）Å、ｂ＝８．７６５８０（１０）Å、ｃ＝１１．９２２４０（１０）Å、α＝８７．８１４０（１０）°、β＝７３．８２２０（１０）°、γ＝８０．９９７０（１０）°、Ｖ＝７６９．２２０（１５）Å３、Ｔ＝１７３（２）Ｋ、Ｚ＝２、Ｚ’＝２、μ（ＣｕＫ□）＝２．０９７、１４３７４反射を測定、４９９１固有（Ｒｉｎｔ＝０．０３５３）、これらを全ての計算で使用した。最終ｗＲ２は０．０８６７（全データ）であり、Ｒ１は０．０３４２（Ｉ＞２（Ｉ））であった（図５参照）。

【0165】

特に定義されない限り、本明細書中の全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または均等な任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料を本明細書に記載する。引用される全ての刊行物、特許および特許公開は、全ての目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0166】

本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前の開示についてのみ提供される。本明細書中のいずれも、本発明が先行発明によってこのような刊行物に先立つ権利がないことの自認として解釈されるべきではない。

【0167】

本発明をその具体的な実施形態に関して記載してきたが、さらなる修正が可能であり、本出願が、概して、本発明の原理に従い、本発明が関係する分野内の既知のまたは慣用的な実施内であり、上に示される必須の特徴に適用され得、添付の特許請求の範囲の範囲に従う、本開示からのこのような逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用または適合を網羅することが意図されていることが理解されるだろう。
参考文献
1. COSMO-V1.61 - Software for the CCD Detector Systems for Determining Data Collection Parameters, Bruker axs, Madison, WI (2000).
2. O.V. Dolomanov and L.J. Bourhis and R.J. Gildea and J.A.K. Howard and H. Puschmann, Olex2: A complete structure solution, refinement and analysis program, J. Appl. Cryst., (2009), 42, 339-341.
3. Sheldrick, G.M., A short history of ShelX, Acta Cryst., (2008), A64, 339-341.
4. Sheldrick, G.M., ShelXT-Integrated space-group and crystal-structure determination, Acta Cryst., (2015), A71, 3-8.
5. Software for the Integration of CCD Detector System Bruker Analytical X-ray Systems, Bruker axs, Madison, WI (after 2013).

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】