▶ ディピエッレ ファルマ ソシエタ ペル アチオニの特許一覧
特表2022-513243胃腸管におけるクロノトロピック投与のための複合モノリシックマトリックスを含む固体経口医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-07
(54)【発明の名称】胃腸管におけるクロノトロピック投与のための複合モノリシックマトリックスを含む固体経口医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 9/30 20060101AFI20220131BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220131BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20220131BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20220131BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 9/08 20060101ALI20220131BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20220131BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20220131BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220131BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20220131BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20220131BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20220131BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20220131BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20220131BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20220131BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20220131BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20220131BHJP
A61P 5/44 20060101ALI20220131BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20220131BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220131BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20220131BHJP
A61P 11/08 20060101ALI20220131BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220131BHJP
A61P 33/10 20060101ALI20220131BHJP
【ＦＩ】
A61K9/30
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/44
A61K45/00
A61P29/00
A61P43/00 113
A61P9/08
A61P43/00 111
A61P9/12
A61P3/06
A61P3/10
A61P25/18
A61P25/24
A61P25/04
A61P25/02 101
A61P35/00
A61P31/04
A61P31/10
A61P7/04
A61P7/02
A61P5/44
A61P31/12
A61P29/00 101
A61P37/06
A61P37/02
A61P11/08
A61P25/00
A61P33/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021534336
(86)(22)【出願日】2019-12-12
(85)【翻訳文提出日】2021-07-27
(86)【国際出願番号】 IB2019060693
(87)【国際公開番号】W WO2020121234
(87)【国際公開日】2020-06-18
(31)【優先権主張番号】102018000011125
(32)【優先日】2018-12-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521258463
【氏名又は名称】ディピエッレ ファルマ ソシエタ ペル アチオニ
【氏名又は名称原語表記】ＤＰＬ ＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ｐ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100123788
【弁理士】
【氏名又は名称】宮崎 昭夫
(74)【代理人】
【識別番号】100127454
【弁理士】
【氏名又は名称】緒方 雅昭
(72)【発明者】
【氏名】ペドラーニ、 マッシモ
(72)【発明者】
【氏名】コンティ、 チアラ
(72)【発明者】
【氏名】ギアミァーリ、 サルヴァトーレ アゴスティーノ
(72)【発明者】
【氏名】マッカリ、 ギウセッペ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
【Ｆターム（参考）】
4C076AA44
4C076BB05
4C076CC01
4C076CC04
4C076CC05
4C076CC07
4C076CC11
4C076CC12
4C076CC21
4C076CC27
4C076CC32
4C076CC34
4C076CC35
4C076EE11
4C076EE32
4C076EE32H
4C076EE33
4C076EE55
4C076FF25
4C076FF68
4C076GG16
4C084AA17
4C084MA34
4C084MA52
4C084NA10
4C084ZA011
4C084ZA081
4C084ZA121
4C084ZA181
4C084ZA391
4C084ZA531
4C084ZA541
4C084ZA611
4C084ZB071
4C084ZB081
4C084ZB111
4C084ZB151
4C084ZB261
4C084ZB331
4C084ZB351
4C084ZB391
4C084ZC081
4C084ZC131
4C084ZC201
4C084ZC331
4C084ZC351
4C084ZC411
4C084ZC421
4C084ZC431
4C084ZC441
4C084ZC451
(57)【要約】
本発明は、少なくとも1種の低／中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも1種の中／高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1種以上のメタクリルポリマーまたはコポリマーおよび／または酢酸フタル酸セルロースおよび／または酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸塩またはセラックを含む複合モノリシックマトリックスからなるコアと、エチルセルロースを含む層、または胃耐性層、または胃耐性ポリマーで順にコーティングされたエチルセルロースを含む層からなる前記コアの外側コーティングとを含む固体経口制御放出医薬組成物に関する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
1種以上の活性成分を含むコアと、該コアの外側コーティングとを含む、放出制御固体経口医薬組成物であって、a)前記コアは、
(i)活性成分、20℃でH2O中で3～5000mPa・s2％の範囲の粘度を有する少なくとも1種のヒドロキシプロピルメチルセルロース、20℃でH2O中で13500～280,000 mPa・s2％の範囲の粘度を有する少なくとも1種のヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも1または2種のメタクリルポリマー／コポリマーおよび／またはセラック、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、を含むモノリシックマトリックス、または
(ii)前記モノリシックマトリックス中に含まれるのと同じ活性成分を含む即時放出層に隣接する、上記で定義されるモノリシックマトリックス；で構成され、
b)前記コーティングは、エチルセルロースを含む層、または胃耐性層、または胃耐性ポリマーで順にコーティングされるエチルセルロースを含む層からなる、放出制御固体経口医薬組成物。
【請求項2】
前記コアが、請求項1の(i)で定義されるモノリシックマトリックスからなる、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記コアが、前記モノリシックマトリックスに含まれるのと同じ活性成分を含む即時放出層に隣接する、請求項１に記載のモノリシックマトリックスからなる、請求項1に記載の組成物。
【請求項4】
前記コーティングが、エチルセルロースを含む層からなる、請求項1～3のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項5】
前記コーティングが、胃耐性ポリマーでコーティングされたエチルセルロースを含む層からなる、請求項1～3のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項6】
前記コーティングが、胃耐性層からなる、請求項1～3のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項7】
前記アクリル／メタクリルポリマーまたはコポリマーが、pH非依存性メタクリル酸エステルコポリマー、pH非依存性メタクリル酸アンモニウムアルキルコポリマー；pH5．0まで可溶性のアミノアルキルメタクリレートコポリマー、pH≧5．5で可溶性のメタクリル酸コポリマー、pH6．0～7．0で可溶性のメタクリル酸コポリマー; pH≧7．0で可溶性のpH依存性メタクリル酸コポリマーから選択される、請求項1～6のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項8】
前記モノリシックマトリックスがセラックを含む、請求項1～6の1項以上に記載の組成物。
【請求項9】
前記胃耐性コーティングが、pH≧5．5で可溶性のpH依存性メタクリル酸コポリマー; pH6．0～7．0で可溶性のpH依存性メタクリル酸コポリマー；；pH≧7．0で可溶性のpH依存性メタクリル酸コポリマー；セラック；酢酸フタル酸セルロース；コハク酸セルロースを含む、請求項1～8のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項10】
20℃におけるH2O中の3～5000mPa・s2％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースがコアの重量の1～20％を構成し、20℃におけるH2O中の13500～280,000 mPa・s2％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースがマトリクスの重量の1～20％を構成し、メタクリル酸ポリマー／コポリマーがコアの重量の0．1～20％を構成する、請求項1～9のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項11】
エチルセルロースがコアの重量の1～20％の範囲のパーセンテージで存在する、請求項1-5～6-10のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項12】
前記有効成分が、非ステロイド性抗炎症薬、ベータ遮断薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ACE阻害薬、スタチン、抗糖尿病薬、ハイポグリカメミクス、インクレチン模倣薬、トランキリサーミン、抗ヒスタミン薬、精神安定剤、抗うつ薬、抗精神病薬、鎮痛薬、抗腫瘍薬、抗菌薬、抗生物質、抗真菌薬、抗真菌薬、抗高脂血症薬、抗線維素溶解薬、ステロイド性抗炎症薬、モノクローナル抗体、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗リウマチ薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、気管支拡張薬、多発性硬化症薬、駆虫薬／抗炎症薬から選択される請求項1～11のいずれか1項に記載の組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、少なくとも1種の低／中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも1種の中／高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1種以上のメタクリルポリマーまたはコポリマーおよび／または酢酸フタル酸セルロースおよび／または酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートまたはセラックを含む複合モノリシックマトリックスからなるコアと、エチルセルロースを含む層、または胃耐性層、または次に胃耐性ポリマーでコーティングされたエチルセルロースを含む層からなる前記コアの外側コーティングとを含む固体経口制御放出医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
「早朝障害」のような概日リズムによって影響される疾患の治療は、予定された時間に利用可能な薬剤の予め設定された濃度を必要とする。特定の概日周期を示す疾患は日中の症状に著しい変化を示し、通常は朝にピークがあり、日中は徐々に低下する。概日変動を伴う障害の最適な治療を確実にするのに適したタイミングで薬剤を放出することができる組成物の設計は、薬剤の吸収、分布、代謝および排泄の完全な理解を必要とする。他の障害はそれらの有効性を最適化し、それらの有害作用を減少させるために、薬剤の部位特異的放出を必要とする。時間特異的および部位特異的放出は、胃腸器官における薬剤のpHおよび異なる通過時間の変動を利用することによって達成される。空胃時間は食べる食物の種類および量に応じて非常に変動し得ること、および空腹時pHは平均して1．2～3．0の間に留まることがよく知られている。移動時間は、数分から数時間の範囲である。小腸ではpHは中性に近づく傾向があり、通過時間はより一定（約3±1時間）であるが、結腸ではpH値は5．5～pH7．0～7．5の範囲であり得、通過時間は個体間でかなり変化し、数時間～24-48時間である。
【0003】
モノリシック、多粒子または多ユニットマトリックスまたはリザーバーシステムに基づく種々の制御放出製剤が記載されている。使用される技術は、胃耐性遅延システム；徐放システム（単純マトリックス）；単独のpH依存性放出システム；単独のpH非依存性放出システム；拍動放出システム（単純マトリックスを有する徐放部分と組み合わされた即時放出部分）；徐放システム（単純マトリックス）；半透膜として作用する封じ込めポリマーの使用を含むリザーバーシステムを含む。
【0004】
例えば、WO200610640、WO2003101421、WO2009125981およびWO2011106416に記載されている公知の製剤は主に、単一成分系によって特徴付けられ、ここで、放出制御効果は、単一タイプの賦形剤によって決定される。これは、部位内および時間活性成分の放出の低い精度、ならびにインビトロおよびインビボの両方での放出の高い変動性をもたらし得る。共通の遅延形態（胃耐性および／または遅延時間）はまた、回腸の遠位部分および／または結腸の最初の部分における胃腸管における不規則な放出を示し得、胃腸管、回腸結腸管および結腸管における活性成分の均一な分布なしに、活性成分を迅速に放出する。
【0005】
WO200400280、WO2010100657およびWO200658059は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアクリルポリマーの両方を含有するマトリックスの例を報告している。US20100285125は、1種以上の腸溶ポリマーとの混合物中に異なるタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する複合マトリックスを得る可能性を包括的に示している。しかしながら、実際に例示された製剤は、アクリルポリマー／コポリマーおよび／またはセラックと混合されていないヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびフタルレートマトリックスを特徴とする。
【0006】
WO201398831は、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、A型メタクリル酸共重合体、およびエンテリックコーティングを含むニゾルジピンの制御放出製剤を記載する。
【0007】
Chintan Parmar らは、J. Drug Delivery Sci. and Technol.,Vol.44, 01.04.2018, 01.04.2018. 388－398に、即時放出層と、異なる粘度を有する2種類のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む制御放出層とからなるメサラミン被覆錠剤を記載している。
【0008】
公知の製剤は均一な分布、再現可能な放出プロフィール、および相対標準偏差の非常に低い係数を保証するために、数時間継続する薬剤の漸進的で一定の結腸放出を達成するという課題に対する理想的な解決策を提供しない。
【発明の概要】
【0009】
薬剤の活性は異なる特性を有するポリマーの組み合わせからなる複雑なマトリックスを使用して、それらの投与頻度を減少させ、胃腸管の特定の部位におけるそれらの放出を制御することによって、効率的に調節され得ることが、今回発見された。
【0010】
特に、異なる粘度を有する少なくとも2種類のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、メタクリル酸ポリマーまたはコポリマーおよび／またはセルロース樹脂または酸エステルまたはセラックと組み合わせることにより、特に、WO201398831およびChintan ParmarらによってJ. Drug Delivery Sci. and Technol.,Vol.44, 01.04.2018, 01.04.2018. 388－398に記載されている製剤よりも低い相対標準偏差（RSD）値で、時間溶解プロフィールの変動性に関して、以前から知られている製剤の限界を克服する製剤を調製することが可能になることが見出された。
【0011】
本発明による放出制御固体経口医薬組成物は、1種以上の活性成分を含むコアと、該コアの外側コーティングとを含み、
a)前記コアは、
(i)活性成分、20℃でH2O中で3～5000mPa・s2％の範囲の粘度を有する少なくとも1種のヒドロキシプロピルメチルセルロース、20℃でH2O中で13500～280，000 mPa・s2％の範囲の粘度を有する少なくとも1種のヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも1または2種のメタクリルポリマー／コポリマーおよび／またはセラック、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含むモノリシックマトリックス、または
(ii)前記モノリシックマトリックス中に含まれるのと同じ活性成分を含む、即時放出層に隣接する、上記で定義されるモノリシックマトリックス、で構成され、
b)前記コーティングは、エチルセルロースを含む層、または胃耐性層、または胃耐性ポリマーで順にコーティングされるエチルセルロースを含む層からなる。
a)前記コアは、
(i)活性成分、20℃でH2O中で3～5000mPa・s2％の範囲の粘度を有する少なくとも1種のヒドロキシプロピルメチルセルロース、20℃でH2O中で13500～280，000 mPa・s2％の範囲の粘度を有する少なくとも1種のヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも1または2種のメタクリルポリマー／コポリマーおよび／またはセラック、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含むモノリシックマトリックス、または
(ii)前記モノリシックマトリックス中に含まれるのと同じ活性成分を含む、即時放出層に隣接する、上記で定義されるモノリシックマトリックス、で構成され、
b)前記コーティングは、エチルセルロースを含む層、または胃耐性層、または胃耐性ポリマーで順にコーティングされるエチルセルロースを含む層からなる。
【0012】
コアは、複合モノリシックマトリックス（i）、またはモノリシックマトリックスに含まれるものと同じ活性成分を含む即時放出層に隣接する複合モノリシックマトリックス（i）からなる二層系、または別の活性成分からなることができる。
【0013】
コーティングはエチルセルロースを含む層からなるか、または本発明の別の実施形態では、コーティングb）が胃耐性ポリマーでコーティングされたエチルセルロースを含む層からなる。
【0014】
本発明のさらに別の実施形態では、コーティングが胃耐性層からなる。
【発明を実施するための形態】
【0015】
マトリックス（i）のアクリル／メタクリルポリマーまたはコポリマーは、好ましくはpH非依存性メタクリル酸エステルコポリマー、pH非依存性アンモニウムアルキルメタクリレートコポリマー；pH5．0まで可溶性のアミノアルキルメタクリレートコポリマー、pH≧5．5で可溶性のメタクリル酸コポリマー、pH6．0～7．0で可溶性のメタクリル酸コポリマー；およびpH≧7．0で可溶性のpH依存性メタクリル酸コポリマーの混合物から選択される。
【0016】
本発明の一実施形態によれば、2つ以上のポリマーまたはコポリマーを組み合わせることができ、またはアクリルポリマーまたはコポリマーをセラックと組み合わせ、または後者を前記アクリルポリマー／コポリマーに置き換えることができる。
【0017】
胃耐性コーティングは従来型であってもよく、典型的にはpH≧5．5で可溶性のメタクリル酸コポリマーを含む。前記コポリマーの例は、市販されている（Eudragit）。好ましくは、ポリメタクリレートL100とポリメタクリレートS100との1：10～10：1（好ましくは1：1）；またはpH≧5．5で可溶なL100／55；または酢酸フタル酸塩／酢酸コハク酸塩の組合せが使用される。
【0018】
本発明に係る組成物において、20℃でH2O中で3～5000mPa・s2％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースはコアの重量の1～20％を構成し、20℃でH2O中で13500～280,000mPa・s2％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースはコアの重量の1～20％を構成し、メタクリルポリマー／コポリマーはコアの重量の0．1～20％（好ましくは0．1～2％）を構成する。
【0019】
20℃でのH2O中3．0～5000mPa・s2％の範囲の粘性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Methocel K3LV、K100 LV、E5プレミアムおよびK4Mの名称で市販されている。
【0020】
20℃でのH2O中の13500～280,000 mPa・s2％の範囲の粘性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトセルK15 M、K100 MおよびK200 Mの名称で市販されている。メトセルK15 MおよびK100 Mが好ましい。
【0021】
エチルセルロースは、コアの重量の1％～20％の範囲の割合、好ましくは5％でコアコーティング層中に存在する。
【0022】
マトリックスコアは、希釈剤（微晶質セルロース、デンプン、糖、リン酸塩-水和および無水一／二塩基性リン酸ナトリウム）、結合剤（PVP、デンプン、セルロース、デキストリン、マルトデキストリン、低粘度セルロース）、流動剤（コロイド状二酸化ケイ素）、流動剤（タルク）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸フマリル、ステアリン酸、グリセリルベヘネート）、崩壊剤（クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプン）および他の機能性賦形剤（ワックス、ポリカルボフィル、カルボマー、グリセリド）などの従来の賦形剤を含むことができる。
【0023】
マトリックスは、分配および直接成形、乾式造粒、成形、湿式造粒、溶融および押出のプロセスによって調製される。
【0024】
このようにして、粉末、顆粒、マイクロ顆粒、ペレット、ミニ錠剤、錠剤、カプセル、サシェおよびスティックを得ることができる。
【0025】
次いで、得られたマトリックス／ミニマトリックスを、pH＜1．2～5．5の条件下で少なくとも2時間放出を防止するpH依存性ポリマーを含有する胃耐性フィルムでコーティングすることができる。この目的で以下のものが使用できる：pH≧5．5で可溶なpH依存性メタクリル酸コポリマー（L 100～55／L 30 D～55)；pH6．0～7．0で可溶なpH依存性メタクリル酸コポリマー（L 100／L 12．5）；pH≧7．0で可溶なpH依存性メタクリル酸コポリマー（S 100／S 12．5／FS 30D）；セラック；酢酸フタル酸セルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート。
【0026】
第3段階では、コアコーティングを適用することができ、これはpH非依存性ポリマー（異なる粘度を有するエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）と共に胃耐性コーティングの代わりに、加えておよび／または下に適用でき、これは生物学的流体との接触後にマトリックス／ミニマトリックスコアに装填される成分の通過を遅延させる膜として作用する。
【0027】
マトリックスはコアからの活性成分の放出（遅延時間）の前に、胃液および腸液中で少なくとも2～4時間無傷のままであることを保証するのに十分な量のポリマーでコーティングされる。様々な空胃時間の影響を低減するために、さらなる（pH依存性）胃耐性コーティングを、（pH非依存性）マトリックスコアの外側および（pH非依存性）セルロースフィルムコーティングの外側に適用して、生物学的流体と改変放出コアとの間の接触をさらに遅延させることができる（徐放性）。
【0028】
このようにして、このシステムは胃－空腸通過時間中の早期放出を防止し、最大24時間持続する調節放出プログラムを開始し、十二指腸、回腸および遠位回腸、ならびに大腸の上行路、横行路および下行路における活性成分の均一な分布を保証する。
【0029】
pH依存性および／またはpH非依存性ポリマーと組み合わせた、異なるレオロジー特性（粘度／膨潤特性）を有する親水性ポリマーの使用は、8～24時間の間、放出を調節することを可能にする。所望であれば、修飾放出制御コアを即時放出層と組み合わせることができる（二層および／または三層マトリックス／ミニマトリックス）；このように設計されたシステムは、「治療的同等性」または異なるレベルの治療有効性の結果を与える。
【0030】
本発明により有利に処方できる活性成分の例は、非ステロイド性抗炎症薬、ベータ遮断薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ACE阻害薬、スタチン、抗糖尿病薬、ハイポグリカメミクス、インクレチン模倣薬、トランキリサーミン、抗ヒスタミン薬、抗精神病薬、抗うつ薬、鎮痛薬、抗腫瘍薬、抗細菌薬、抗生物質（リファキシミン、リファンピシン、リファマイシンsv、経口β－ラクタム、マクロライド、キノロンなど）、抗真菌薬、抗高脂血症薬、抗線維素溶解薬、ステロイド抗炎症薬、モノクローナル抗体、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗リウマチ薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、気管支拡張薬、多発性硬化症薬、駆虫薬／抗炎症薬を含む。本発明による製剤は多数の毎日の投与および副作用のために、コンプライアンスの点で好ましくないプロフィールを有する薬剤の薬理学的効果を最適化するのに特に適している。
【実施例】
【0031】
本発明は、以下の実施例において詳細に記載される。
【0032】
実施例1
100gのトリアゾラムを、7．5kgのラクトース一水和物および3kgの微結晶性セルロースと共に造粒機に装填する。1.1 Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M、1．1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）および20gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、100gのステアリン酸マグネシウムおよび100gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
100gのトリアゾラムを、7．5kgのラクトース一水和物および3kgの微結晶性セルロースと共に造粒機に装填する。1.1 Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M、1．1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）および20gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、100gのステアリン酸マグネシウムおよび100gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
【0033】
100gのトリアゾラムを第2の造粒機に装填し、2．5Kgのラクトース一水和物、1Kgの微結晶セルロース、1．16 Kgのクロスポビドン、1．16kgのクロスカルメロース、100gのステアリン酸マグネシウムおよび100gのタルクを添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量191．4mgの二重層錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、3．2 KgのポリメタクリレートL100－55、800gのタルク、230gの二酸化チタンおよび130gのクエン酸トリエチルに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、235mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0034】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、錠剤は以下のリリースプロフィールを示す：60分後に60％以下、240分後にpH7．2で70％以下、および480分後に80％以下；値は24時間後に＞80％でなければならない。
【0035】
実施例２
200gのアルプラゾラムを、10Kgのラクトース一水和物および4Kgの微結晶セルロースと共に顆粒化器に装填する。1.1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1．1 Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCK100M）、25gのポリメタクリレートL100、および25gのポリメタクリレートS100を、同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し；次いで、150gのステアリン酸マグネシウムおよび200gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、混合物を圧縮して、重量168mgのミニ錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、600gのセラック（25％溶液）、650gのタルク、300gの二酸化チタンおよび150gのクエン酸トリエチルに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、185mgの平均重量を有する錠剤を得る。
200gのアルプラゾラムを、10Kgのラクトース一水和物および4Kgの微結晶セルロースと共に顆粒化器に装填する。1.1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1．1 Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCK100M）、25gのポリメタクリレートL100、および25gのポリメタクリレートS100を、同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し；次いで、150gのステアリン酸マグネシウムおよび200gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、混合物を圧縮して、重量168mgのミニ錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、600gのセラック（25％溶液）、650gのタルク、300gの二酸化チタンおよび150gのクエン酸トリエチルに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、185mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0036】
pH1での崩壊及び溶解試験に供した場合、錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、それらは10％未満のリリースを示し；pH≧7．2での溶解試験に供した場合、それらは以下のリリースプロフィールを示す：60分後に20％以下、240分後に60％以下、及び480分後に80％以下；値は24時間後に≧90％でなければならない。
【0037】
実施例3
250gのラミプリルを、2．25kgのラクトース一水和物および7．425kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、50gのポリメタクリレートL100、50gのポリメタクリレートS100、および100gのセラックを、同じ系に順次添加する。
250gのラミプリルを、2．25kgのラクトース一水和物および7．425kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、50gのポリメタクリレートL100、50gのポリメタクリレートS100、および100gのセラックを、同じ系に順次添加する。
【0038】
マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
【0039】
250gのラミプリルを第2の造粒機に装填し、750gのラクトース一水和物、2．4251kgの微結晶セルロース、1．5kgのクロスポビドン、1．5kgのクロスカルメロース、150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量136．5mgの二重層錠剤を得る。得られた錠剤を、750gのポリメタクリレートL100、750gのポリメタクリレートS100、500gのタルク、200gの二酸化チタンおよび200gのクエン酸トリエチルに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、222．5mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0040】
pH1．2での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、1％未満のリリースを示し；pH≧7．2での溶解試験に供した場合、錠剤は以下のリリースプロフィールを示す：60分後に60％以下、240分後に75％以下、および480分後に85％以下；値は24時間後に＞90％でなければならない。
【0041】
実施例４
250gのラミプリルを、2．25kgのラクトース一水和物および7．425kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）および200gのポリメタクリレートL100-55を同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
250gのラミプリルを、2．25kgのラクトース一水和物および7．425kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）および200gのポリメタクリレートL100-55を同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
【0042】
250gのラミプリルを第2の造粒機に装填し、750gのラクトース一水和物、2．4251kgの微結晶セルロース、1．5kgのクロスポビドン、1．5kgのクロスカルメロース、150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量136．5mgの二重層錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、1．5 KgのポリメタクリレートL100－55、500gのタルク、200gの二酸化チタンおよび200gのクエン酸トリエチルに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、222．5mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0043】
pH1での崩壊及び溶解試験に供した場合、錠剤は少なくとも2時間無傷のままであり、リリース≦1％であり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、錠剤は60分後に60％を超えないリリースを示し；pH≧7．2での溶解試験に供した場合、錠剤は以下のリリースプロフィールを示す：60分後に70％以下；240分後に80％以下；480分後に90％以下；値は24時間後に＞90％でなければならない。
【0044】
実施例５
グリクラジド4Kgを、ラクトース一水和物12Kgおよび微結晶セルロース2．25 Kgと共に造粒機に装填する。2.5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、2．5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、50gのポリメタクリレートL100-55、および50gのポリメタクリレートRL100を、同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
グリクラジド4Kgを、ラクトース一水和物12Kgおよび微結晶セルロース2．25 Kgと共に造粒機に装填する。2.5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、2．5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、50gのポリメタクリレートL100-55、および50gのポリメタクリレートRL100を、同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
【0045】
グリクラジドの4Kgを第2の造粒機に装填し、4Kgのラクトース一水和物、750gの微結晶セルロース、1．25Kgのクロスポビドン、1．25gのクロスカルメロース、150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量354mgの二重層錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、1．5KgのポリメタクリレートL100－55、500gのタルク、200gの二酸化チタンおよび200gのクエン酸トリエチルに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、378mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0046】
pH1での崩壊及び溶解試験に供した場合、錠剤は少なくとも2時間無傷のままであり、リリース≦1％であり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、錠剤は60分後に60％を超えないリリースを示し；pH≧7．2での溶解試験に供した場合、錠剤は以下のリリースプロフィールを示す：60分後に70％以下；240分後に80％以下；480分後に90％以下；値は24時間後に＞90％でなければならない。
【0047】
実施例６
メトホルミン3.125Kgを微結晶セルロース3．25Kgと共に造粒機に装填する。250gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、125gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）、10gのポリメタクリレートRL100および10gのポリメタクリレートRS100を、得られた混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで混合物を150gのポリビニルピロリドンを含有する水溶液で顆粒化する。乾燥後、30gのステアリン酸マグネシウムおよび15gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
メトホルミン3.125Kgを微結晶セルロース3．25Kgと共に造粒機に装填する。250gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、125gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）、10gのポリメタクリレートRL100および10gのポリメタクリレートRS100を、得られた混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで混合物を150gのポリビニルピロリドンを含有する水溶液で顆粒化する。乾燥後、30gのステアリン酸マグネシウムおよび15gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
【0048】
メトホルミン3.125Kgを第2の造粒機に装填し、ポリビニルピロリドン150gを含有する水溶液で造粒する。乾燥後、クロスポビドン335g、クロスカルメロース335g、ステアリン酸マグネシウム30g、タルク75g及びコロイド状二酸化ケイ素10gを加え、均一に混合する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量81mgの5mm二重層ミニ錠剤を得る。次いで、得られたミニ錠剤を、540gのポリメタクリレートL100－55、200gのタルク、10gの二酸化チタンおよび60gのクエン酸トリエチルに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、90mgの平均重量を有するミニ錠剤を得る。
【0049】
pH1での崩壊及び溶解試験に供した場合、錠剤は少なくとも2時間無傷のままであり、リリース≦1％であり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、錠剤は60分後に50％を超えないリリースを示し；pH≧7．2での溶解試験に供した場合、錠剤は以下のリリースプロフィールを示す：60分後に70％以下；240分後に80％以下；480分後に90％以下；値は24時間後に＞90％でなければならない。
【0050】
実施例7
500gのアテノロールを、500gの微結晶セルロースおよび1．225gのリン酸二カルシウムと共に造粒機に装填する。225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）および4．5gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、13gのステアリン酸マグネシウムおよび22．5gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
500gのアテノロールを、500gの微結晶セルロースおよび1．225gのリン酸二カルシウムと共に造粒機に装填する。225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）および4．5gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、13gのステアリン酸マグネシウムおよび22．5gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
【0051】
500gのアテノロールを第2の造粒機に装填する。微結晶セルロース500g、乳糖一水和物225g、クロスポビドン225g、クロスカルメロース225g、ステアリン酸マグネシウム13gおよびタルク27gを加え、均質に混合する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量44．3mgの4mm二重層ミニ錠剤を得る。次いで、得られたミニ錠剤を、40gのHPMC 5プレミアム、20gのタルク、29gの二酸化チタンおよび14．9gのクエン酸トリエチルの溶液でフィルムコーティングして、46mgの平均重量を有するミニ錠剤を得る。
【0052】
pH 1での溶解試験およびpH≧6．0での溶解試験に供した場合、錠剤は以下の放出プロフィールを示した：60分後に60％以下、240分後に75％以下、および480分後に85％以下；値は24時間後に＞90％でなければならない。
【0053】
実施例8
500gのアテノロールを、500gの微結晶セルロースおよび1．225のリン酸二カルシウムと共に造粒機に装填する。225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）および4．5gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、13gのステアリン酸マグネシウムおよび22．5gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
500gのアテノロールを、500gの微結晶セルロースおよび1．225のリン酸二カルシウムと共に造粒機に装填する。225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）および4．5gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、13gのステアリン酸マグネシウムおよび22．5gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
【0054】
500gのアテノロールを第2の造粒機に装填する。微結晶セルロース500g、乳糖一水和物225g、クロスポビドン225g、クロスカルメロース225g、ステアリン酸マグネシウム13g及びタルク27gを加え、均質に混合する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量44．3mgの4mm二重層ミニ錠剤を得る。次いで、得られたミニ錠剤を、169gのポリメタクリレートL100-55、20gのタルク、29gの二酸化チタンおよび14．9gのクエン酸トリエチルの胃耐性溶液でフィルムコーティングして、47．3mgの平均重量を有するミニ錠剤を得る。
【0055】
pH1での崩壊及び溶解試験に供した場合、錠剤は少なくとも2時間無傷のままであり、リリース≦1％であり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、錠剤は60分後に50％を超えないリリースを示し；pH≧7．2での溶解試験に供した場合、錠剤は以下のリリースプロフィールを示す：60分後に65％以下；240分後に80％以下；480分後に90％以下；値は24時間後に＞90％でなければならない。
【0056】
実施例9
100gのトリアゾラム（F9）を、7．5kgのラクトース一水和物および3kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCK4M）、1．1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC K100M）および20gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、100gのステアリン酸マグネシウムおよび100gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
100gのトリアゾラム（F9）を、7．5kgのラクトース一水和物および3kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCK4M）、1．1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC K100M）および20gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、100gのステアリン酸マグネシウムおよび100gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
【0057】
トリアゾラム100gを第2の造粒機に装填し、2．5Kgのラクトース一水和物、1Kgの微結晶セルロース、1．16Kgのクロスポビドン、1．16Kgのクロスカルメロース、100gのステアリン酸マグネシウムおよび100gのタルクを添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量191．4mgの二重層錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、1．24Kgのエチルセルロース、800gのタルク、230gの二酸化チタンおよび130gのクエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルムコートして、215．4mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0058】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり、pH≧6．4では、60分後にリリース≦10％を示し、pH7．2では60分後にリリース≦50％を示し、240分後にリリース≦60％を示し、480分後に80％以下を示し、値は18時間後に＞90％でなければならない。
【0059】
実施例10
200gのアルプラゾラム（F10）を、10kgのラクトース一水和物および4kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1．1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、25gのポリメタクリレートL100、および25gのポリメタクリレートS100を、同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、150gのステアリン酸マグネシウムおよび200gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、混合物を圧縮して、重量168mgのミニ錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、700gのエチルセルロース、650gのタルク、300gの二酸化チタンおよび150gのクエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルムコートして、186mgの平均重量を有する錠剤を得る。
200gのアルプラゾラム（F10）を、10kgのラクトース一水和物および4kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1．1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、25gのポリメタクリレートL100、および25gのポリメタクリレートS100を、同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで、150gのステアリン酸マグネシウムおよび200gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、混合物を圧縮して、重量168mgのミニ錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、700gのエチルセルロース、650gのタルク、300gの二酸化チタンおよび150gのクエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルムコートして、186mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0060】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり；pH≧6．4では10％未満のリリースを示し；pH≧7．2での溶解試験に供した場合、錠剤は以下のリリースプロフィールを示す：60分後に20％以下、240分後に60％以下、および480分後に80％以下；値は18時間後に＞90％でなければならない。
【0061】
実施例11
250gのラミプリルを、2．25gのラクトース一水和物および7．425kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、50gのポリメタクリレートL100、50gのポリメタクリレートS100、および100gのセラックを、同じ系に順次添加する。
マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
250gのラミプリルを、2．25gのラクトース一水和物および7．425kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、50gのポリメタクリレートL100、50gのポリメタクリレートS100、および100gのセラックを、同じ系に順次添加する。
マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
【0062】
ラミプリル250gを第2の造粒機に装填し、750Kgのラクトース一水和物、2．4251Kgの微結晶セルロース、1．5 Kgのクロスポビドン、1．5Kgのクロスカルメロース、150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量136．5mgの二重層錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、700gのエチルセルロース、500gのタルク、200gの二酸化チタンおよび200gのクエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルムコートして、214．5mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0063】
pH 1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり、pH≧6．4では、60分後にリリース≦10％を示し、pH7．2では60分後にリリース≦60％を示し、240分後にリリース≦60％を示し、480分後に80％以下を示し、値は18時間後に＞90％でなければならない。
【0064】
実施例12
250gのラミプリル（F12）を、2．25kgのラクトース一水和物および7．425kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.5 Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1 Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）および200gのポリメタクリレートL100-55を同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
250gのラミプリル（F12）を、2．25kgのラクトース一水和物および7．425kgの微結晶セルロースと共に造粒機に装填する。1.5 Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、1 Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）および200gのポリメタクリレートL100-55を同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
【0065】
250gのラミプリルを第2の造粒機に装填し、750gのラクトース一水和物、2．4251kgの微結晶セルロース、1．5kgのクロスポビドン、1．5kgのクロスカルメロース、150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量136．5mgの二重層錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、1 Kgのエチルセルロース、300gのタルク、200gの二酸化チタンおよび200gのクエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルムコートして、215．5mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0066】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり、pH≧6．4では、60分後にリリース≦5％を示し、pH7．2では60分後にリリース≦50％を示し、240分後にリリース≦60％を示し、480分後に80％以下を示す；18時間後に値は＞90％である。
【0067】
実施例13
グリクラジド4Kgを、ラクトース一水和物12 Kgおよび微結晶セルロース2．25 Kgと共に造粒機に装填する。2. 5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、2．5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、50gのポリメタクリレートL100-55、および50gのポリメタクリレートRL100を、同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
グリクラジド4Kgを、ラクトース一水和物12 Kgおよび微結晶セルロース2．25 Kgと共に造粒機に装填する。2. 5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、2．5Kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、50gのポリメタクリレートL100-55、および50gのポリメタクリレートRL100を、同じ系に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第1の制御放出層の一部を形成する。
【0068】
4Kgのグリクラジドを第2の造粒機に装填し、4Kgのラクトース一水和物、750gの微結晶セルロース、1．25 Kgのクロスポビドン、1．25 Kgのクロスカルメロース、150gのステアリン酸マグネシウムおよび250gのタルクを添加する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量354mgの二重層錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を、1．2 Kgのエチルセルロース、500gのタルク、200gの二酸化チタンおよび200gのクエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルムコートして、375mgの平均重量を有する錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を、1．2 Kgのエチルセルロース、500gのタルク、200gの二酸化チタンおよび200gのクエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルムコートして、375mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0069】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は、1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり；pH≧6．4では60分後にリリース≦5％；60分後にpH7．2リリース≦45％；240分後にリリース≦60％；および480分後に85％以下であり；値が18時間後に＞90％でなければならない。
【0070】
実施例14
3. 125Kgのメトホルミンを微結晶セルロース3．25 Kgと共に造粒機に装填する。250gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、125gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）、10gのポリメタクリレートRL100および10gのポリメタクリレートRS100を、得られた混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで混合物を150gのポリビニルピロリドンを含有する水溶液で顆粒化する。乾燥後、30gのステアリン酸マグネシウム、15gのタルクおよび10gのコロイド状二酸化ケイ素を順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
3. 125Kgのメトホルミンを微結晶セルロース3．25 Kgと共に造粒機に装填する。250gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、125gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）、10gのポリメタクリレートRL100および10gのポリメタクリレートRS100を、得られた混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し、次いで混合物を150gのポリビニルピロリドンを含有する水溶液で顆粒化する。乾燥後、30gのステアリン酸マグネシウム、15gのタルクおよび10gのコロイド状二酸化ケイ素を順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
【0071】
3. 125Kgのメトホルミンを第2の造粒機に装填し、ポリビニルピロリドン150gを含有する水溶液で造粒する。乾燥後、クロスポビドン335g、クロスカルメロース335g、ステアリン酸マグネシウム30g及びタルク75gを加え、均質に混合する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量78．8mgの5mm二重層ミニ錠剤を得る。次いで、得られたミニ錠剤を、270gのエチルセルロース、85．5gのタルク、29gの二酸化チタンおよび15．5gのクエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、88．7mgの平均重量を有するミニ錠剤を得る。
【0072】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、ミニ錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり、pH≧6．4では60分後にリリース≦10％を示し、pH7．2では60分後にリリース≦60％を示し、240分後にリリース≦70％を示し、480分後に85％以下を示す；値は18時間後に＞90％でなければならない。
【0073】
実施例15
500gのアテノロールを、500gの微結晶セルロースおよび1．225gのリン酸二カルシウムと共に造粒機に装填する。225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M、225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）および4．5gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、13gのステアリン酸マグネシウムおよび22．5gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
500gのアテノロールを、500gの微結晶セルロースおよび1．225gのリン酸二カルシウムと共に造粒機に装填する。225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M、225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）および4．5gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、13gのステアリン酸マグネシウムおよび22．5gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
【0074】
500gのアテノロールを第2の造粒機に装填する。微結晶セルロース500g、乳糖一水和物225g、クロスポビドン225g、クロスカルメロース225g、ステアリン酸13g及びタルク27gを加え、均質に混合する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量45．4mgの4mm二重層ミニ錠剤を得る。次いで、得られたミニ錠剤を、270gのエチルセルロース、85．5gのタルク、29gの二酸化チタンおよび15．5gのクエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、48．4mgの平均重量を有するミニ錠剤を得る。
【0075】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、ミニ錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり、pH≧6．4では60分後にリリース≦15％を示し、pH7．2では60分後にリリース≦60％を示し、240分後にリリース≦70％を示し、480分後に85％以下を示す；値は18時間後に＞90％でなければならない。
【0076】
実施例16
500gのアテノロールを、500gの微結晶セルロースおよび1．225gのリン酸二カルシウムと共に造粒機に装填する。225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）および4．5gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、13gのステアリン酸マグネシウムおよび22．5gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
500gのアテノロールを、500gの微結晶セルロースおよび1．225gのリン酸二カルシウムと共に造粒機に装填する。225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、225gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）および4．5gのポリメタクリレートL100-55を前記混合物に順次添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、13gのステアリン酸マグネシウムおよび22．5gのタルクを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第1の放出制御層の一部を形成する。
【0077】
500gのアテノロールを第2の造粒機に装填する。微結晶セルロース500g、乳糖一水和物225g、クロスポビドン225g、クロスカルメロース225g、ステアリン酸マグネシウム13g及びタルク27gを加え、均質に混合する。次いで、混合物を少なくとも20分間ホモジナイズする。この混合物は、ミニ錠剤の第2の即時放出層の一部を形成する。次いで、2つの別々の混合物を圧縮して、重量44．3mgの4mm二重層ミニ錠剤を得る。次いで、得られたミニ錠剤を、440gのエチルセルロース、85．5gのタルク、29gの二酸化チタンおよび15．5gのクエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルムコートして、50mgの平均重量を有するミニ錠剤を得る。
【0078】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、ミニ錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり、pH≧6．4では60分後にリリース≦5％を示し、pH7．2では60分後にリリース≦50％を示し、240分後にリリース≦70％を示し、480分後に85％以下を示す；値は18時間後に＞90％でなければならない。以下の表は、実施例1～16の組成を要約する。
【0079】
実施例17
1.2Kgのメサラジンを、PVP83gを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後はマトリックス中の有効成分の均一分散が得られるまで、粒状物を105gのオキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、54gのオキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、2gのポリメタクリルL100および2gのポリメタクリルS100と混合し、10gのステアリン酸マグネシウム、8gのタルクおよび8gのコロイド状二酸化ケイ素を順番に加える。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、重量1472mgの錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、36gのポリメタクリレートL100、36gのポリメタクリレートS100、7gのタルク、3gの二酸化チタンおよび1gのクエン酸トリエチルに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、1555mgの平均重量を有する錠剤を得る。
1.2Kgのメサラジンを、PVP83gを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後はマトリックス中の有効成分の均一分散が得られるまで、粒状物を105gのオキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、54gのオキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、2gのポリメタクリルL100および2gのポリメタクリルS100と混合し、10gのステアリン酸マグネシウム、8gのタルクおよび8gのコロイド状二酸化ケイ素を順番に加える。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、重量1472mgの錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、36gのポリメタクリレートL100、36gのポリメタクリレートS100、7gのタルク、3gの二酸化チタンおよび1gのクエン酸トリエチルに基づく胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、1555mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0080】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、それらは以下のリリースプロフィールを示す：1時間後に1％以下、1時間後にpH7．2で25％以下、および2時間後に40％以下；6時間後に＞80％でなければならない；および10時間後に100％でなければならない。
【0081】
実施例18
1.2Kgのメサラジンを、PVP83gを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後は、マトリックス中の有効成分の均一分散が得られるまで、粒状物を106gのオキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、53gのオキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、4gのポリメタクリルL100－55と混合し、10gのステアリン酸マグネシウム、8gのタルクおよび8gのコロイド状二酸化ケイ素が順番に加える。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、重量1472mgの錠剤を得る。得られた錠剤を、26gのエチルセルロース、4gのタルクおよび0．5gのクエン酸トリエチルの溶液／懸濁液でフィルムコーティングする。続いて、45gのポリメタクリレートL100－55、4gのタルク、3gの二酸化チタンおよび0．5gのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、1555mgの平均重量を有する錠剤を得る。
1.2Kgのメサラジンを、PVP83gを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後は、マトリックス中の有効成分の均一分散が得られるまで、粒状物を106gのオキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、53gのオキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、4gのポリメタクリルL100－55と混合し、10gのステアリン酸マグネシウム、8gのタルクおよび8gのコロイド状二酸化ケイ素が順番に加える。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、重量1472mgの錠剤を得る。得られた錠剤を、26gのエチルセルロース、4gのタルクおよび0．5gのクエン酸トリエチルの溶液／懸濁液でフィルムコーティングする。続いて、45gのポリメタクリレートL100－55、4gのタルク、3gの二酸化チタンおよび0．5gのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、1555mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0082】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり、pH≧6．4での溶解試験に供した場合、以下のリリースプロフィールを示す：1時間後に20％以下、1時間後にpH7．2で30％以下、2時間後に50％以下；6時間後に60％以下；8時間後に70％未満；10時間後に90％未満；および18時間後に100％。
【0083】
実施例19
100gのニクロサミドを、15gのPVPを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後、造粒物を200gの微結晶セルロース、15gのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC 100 lv）、35gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、2gのポリメタクリレートRL 100および2gのポリメタクリレートRS 100と混合し、マトリックス中の活性成分の均一分散が得られるまで； 10gのステアリン酸マグネシウム、4gのタルクおよび4gのコロイド状二酸化ケイ素を次いで添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、重量387mgの錠剤を得る。続いて、25gのポリメタクリレートL100－55、8gのタルク、4gの二酸化チタンおよび1gのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、425mgの平均重量を有する錠剤を得る。
100gのニクロサミドを、15gのPVPを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後、造粒物を200gの微結晶セルロース、15gのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC 100 lv）、35gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、2gのポリメタクリレートRL 100および2gのポリメタクリレートRS 100と混合し、マトリックス中の活性成分の均一分散が得られるまで； 10gのステアリン酸マグネシウム、4gのタルクおよび4gのコロイド状二酸化ケイ素を次いで添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、重量387mgの錠剤を得る。続いて、25gのポリメタクリレートL100－55、8gのタルク、4gの二酸化チタンおよび1gのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、425mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0084】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は、1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、以下のリリースプロフィールを示す：1時間後に15％以下、1時間後にpH 7．2で35％以下、および2時間後に50％以下；6時間後に60％以下；8時間後に70％未満；10時間後に90％未満；および18時間後に100％。
【0085】
実施例20
400gのニクロサミドを、35gのPVPを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後、造粒物に400gの微結晶セルロース、35gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、15gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、2gのポリメタクリレートRL 100および2gのポリメタクリレートRS 100を混合し、マトリックス中の活性成分の均一分散が得られるまで； 10gのステアリン酸マグネシウム、8gのタルクおよび8gのコロイド状二酸化ケイ素を次いで添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、915mgの重量の錠剤を得る。続いて、45gのポリメタクリレートL100－55、5gのタルク、4gの二酸化チタンおよび1gのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、970mgの平均重量を有する錠剤を得る。
400gのニクロサミドを、35gのPVPを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後、造粒物に400gの微結晶セルロース、35gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K4M）、15gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K100M）、2gのポリメタクリレートRL 100および2gのポリメタクリレートRS 100を混合し、マトリックス中の活性成分の均一分散が得られるまで； 10gのステアリン酸マグネシウム、8gのタルクおよび8gのコロイド状二酸化ケイ素を次いで添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、915mgの重量の錠剤を得る。続いて、45gのポリメタクリレートL100－55、5gのタルク、4gの二酸化チタンおよび1gのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、970mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0086】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、錠剤は以下のリリースプロフィールを示す：1時間後に30％以下、1時間後にpH 7．2で40％以下、2時間後に50％以下；6時間後に65％以下；8時間後に75％未満；10時間後に90％未満；および18時間後に100％。
【0087】
実施例21
100gのニクロサミドを、15gのPVPを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後、顆粒を、100gの微結晶セルロース、100gのリン酸カルシウム、15gのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC 100 lv）、35gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）、2gのポリメタクリレートL 100および2gのポリメタクリレートS 100と、マトリックス中の活性成分の均一な分散物が得られるまで混合し；次いで、10gのステアリン酸マグネシウム、4gのタルクおよび4gのコロイド状二酸化ケイ素を順に添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、重量387mgの錠剤を得る。続いて、16gのポリメタクリレートL100、16gのポリメタクリレートS100、6gのタルク、3gの二酸化チタンおよび2gのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、430mgの平均重量を有する錠剤を得る。
100gのニクロサミドを、15gのPVPを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後、顆粒を、100gの微結晶セルロース、100gのリン酸カルシウム、15gのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC 100 lv）、35gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）、2gのポリメタクリレートL 100および2gのポリメタクリレートS 100と、マトリックス中の活性成分の均一な分散物が得られるまで混合し；次いで、10gのステアリン酸マグネシウム、4gのタルクおよび4gのコロイド状二酸化ケイ素を順に添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、重量387mgの錠剤を得る。続いて、16gのポリメタクリレートL100、16gのポリメタクリレートS100、6gのタルク、3gの二酸化チタンおよび2gのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、430mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0088】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は、1％未満のリリースで、少なくとも2時間無傷のままであり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、以下のリリースプロフィールを示す：1時間後に1％以下、1時間後にpH 7．2で30％以下、2時間後に50％以下；6時間後に60％以下；8時間後に75％未満；10時間後に90％未満；および18時間後に100％。
【0089】
実施例22
400gのニクロサミドを、35gのPVPを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後、顆粒を、150gの微結晶セルロース、150gのリン酸カルシウム、15gのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC 100 lv）、35gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）、2gのポリメタクリレートL 100および2gのポリメタクリレートS 100と、マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで混合し；次いで、5gのステアリン酸マグネシウム、8gのタルクおよび8gのコロイド状二酸化ケイ素を順に添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、重量810mgの錠剤を得る。続いて、36gのポリメタクリレートL100、36gのポリメタクリレートS100、8gのタルク、3gの二酸化チタンおよび2gのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、895mgの平均重量を有する錠剤を得る。
400gのニクロサミドを、35gのPVPを含有する水溶液で湿式造粒する。乾燥後、顆粒を、150gの微結晶セルロース、150gのリン酸カルシウム、15gのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC 100 lv）、35gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC K15M）、2gのポリメタクリレートL 100および2gのポリメタクリレートS 100と、マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで混合し；次いで、5gのステアリン酸マグネシウム、8gのタルクおよび8gのコロイド状二酸化ケイ素を順に添加する。次いで、混合物を少なくとも15分間ホモジナイズする。次いで、この混合物を圧縮して、重量810mgの錠剤を得る。続いて、36gのポリメタクリレートL100、36gのポリメタクリレートS100、8gのタルク、3gの二酸化チタンおよび2gのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、895mgの平均重量を有する錠剤を得る。
【0090】
pH1での崩壊および溶解試験に供した場合、錠剤は、1％未満のリリースで少なくとも2時間無傷のままであり；pH≧6．4での溶解試験に供した場合、以下のリリースプロフィールを示す：1時間後に15％以下、1時間後にpH 7．2で30％以下、2時間後に45％以下；6時間後に60％以下；8時間後に70％未満；10時間後に85％未満；および18時間後に100％。
【0091】
【表1】
【0092】
【表2】
【0093】
【表3】
【0094】
【表4】
【0095】
【表5】
【国際調査報告】