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特表2022-513351高インシュリン血症性低血糖症の治療のためのアベキシド
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-07
(54)【発明の名称】高インシュリン血症性低血糖症の治療のためのアベキシド
(51)【国際特許分類】
A61K 38/22 20060101AFI20220131BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220131BHJP
A61P 3/08 20060101ALI20220131BHJP
C07K 14/00 20060101ALI20220131BHJP
C12N 5/071 20100101ALN20220131BHJP
【ＦＩ】
A61K38/22
A61K9/08
A61P3/08
C07K14/00 ZNA
C12N5/071
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021545283
(86)(22)【出願日】2019-10-15
(85)【翻訳文提出日】2021-06-14
(86)【国際出願番号】 US2019056278
(87)【国際公開番号】W WO2020081534
(87)【国際公開日】2020-04-23
(31)【優先権主張番号】62/745,915
(32)【優先日】2018-10-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/746,229
(32)【優先日】2018-10-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/823,493
(32)【優先日】2019-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516326575
【氏名又は名称】アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｅｉｇｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100101454
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 卓二
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】コリーン・エム・クレイグ
(72)【発明者】
【氏名】リサ・ポーター
【テーマコード（参考）】
4B065
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA93X
4B065AC15
4B065BA30
4B065BB19
4C076AA12
4C076BB16
4C076CC21
4C076CC30
4C076DD38D
4C076DD41Z
4C076FF14
4C076FF61
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA19
4C084BA23
4C084CA59
4C084DB70
4C084MA05
4C084MA17
4C084MA66
4C084NA20
4C084ZC351
4C084ZC352
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA18
4H045EA20
4H045EA25
4H045EA28
4H045FA20
4H045FA74
(57)【要約】
肥満外科手術後低血糖症（PBH）を含む高インスリン血症性低血糖症（HH）を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、ＨＨを有する対象に緩衝化液体製剤を投与することを含む。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２～９０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む緩衝化液体製剤を対象に皮下投与することを含む、高インスリン性低血糖（ＨＨ）、空腹時高インスリン性低血糖、インスリノーマ、または低血糖／ＮＩＰＨＳのうちの１つ以上を治療する方法。
【請求項2】
アベキシチドが３０日を超えない期間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
血糖値およびインスリンレベルの一方または両方が安定するまでアベキシチドが投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
ＨＨが肥満外科手術後の低血糖（ＰＢＨ）を含む、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
対象が、Ｒoｕｘ－ｅｎ－Ｙ胃バイパス手術、垂直スリーブ胃切除術（ＶＳＧ）、胆管膵臓転換術（ＢＰＤ）、上部消化管手術、胃切除術、食道切除術、噴門形成術、胃バイパス手術、幽門形成術を伴う迷走神経切断術、幽門形成術を伴わない迷走神経切断術、または胆管切除術のうちの１つ以上を以前に受けたことがある、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
対象が、先天性小ガストリアまたは回腸への移動が速まる状態を有する、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
アベキシチドが、約４０ｍｇ～約９０ｍｇの総一日量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
アベキシチドが、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇまたは３０ｍｇ～６０ｍg ＢＩＤ、または６０ｍｇ～１２０ｍｇ ＱＤ；または約４５ｍｇ ＢＩＤまたは約３５～５５ｍｇ ＢＩＤの総一日量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
総一日量として投与されるアベキシチドが、約９０ｍｇまたは約９０ｍｇ ＱＤ、または約６０～１２０ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
対象に０．３７５ｍｇ／ｋｇ／用量または０．５６ｍｇ／ｋｇ／用量または０．７５ｍｇ／ｋｇ／日または約１．１２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．３～１．６ｍｇ／ｋｇ／用量のアベキシチドＢＩＤ；または約０．６～３．２ｍｇ／ｋｇ／日 ＢＩＤ、または約０．２～１．２ｍｇ／ｋｇ／用量、または約０．６～３．６ｍｇ／ｋｇ／日 ＢＩＤ；または約０．６－３．６ｍｇ／ｋｇ／日 ＴＩＤが投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
アベキシチドが、約０．１～１．０ｍｇ／ｋｇ／時間、または約０．２～０．６ｍｇ／ｋｇ／時間でＩＶ注入によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
アベキシチドが、約６０または約１２０ｍｇの総一日量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項13】
アベキシチドが１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項14】
対象が約３０ｍｇ～約９０ｍｇのＢＩＤでアベキシチドを投与され、対象は、投与後、絶食する必要がないまたはその日の最初の食事を遅らせる必要がない、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
アベキシチドが４５ｍｇ～１２０ｍｇＱＤで投与され、対象は、投与後は断食するか、その日の最初の食事を遅らせる必要がある、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
遅延が約３０分～約１．５時間である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
対象が朝の投与前に一晩絶食する必要がある、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
対象が朝の投与後約４５～９０分間絶食する必要がある、請求項１５に記載の方法。
【請求項19】
対象が朝の投与前に一晩絶食し、朝の投与後約４５～９０分間絶食する必要がある、請求項１５に記載の方法。
【請求項20】
アベキシチドが３０ｍｇ ＢＩＤまたは４５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
朝と夕方に投与することを含み、夕方の投与は、朝の投与の約１２時間後に投与される、請求項２０に記載に記載の方法。
【請求項22】
朝の用量が食事の少なくとも約３０分～約６０分前に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
アベキシチドが６０ｍｇＱＤの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項24】
アベキシチドが朝に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
１日の最初の食事の少なくとも約３０分～約９０分前にアベキシチドが投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
製剤が３０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、または２ｍｇ／ｍＬ～２９ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む、請求項１～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項27】
製剤が、４５ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む、請求項１～２５のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
製剤が３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項29】
製剤が９０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項30】
製剤が約５．５のｐＨを有する、請求項１～２９のいずれかに記載の方法。
【請求項31】
製剤が酢酸ナトリウム緩衝液を含む、請求項１～３０のいずれかに記載の方法。
【請求項32】
製剤が張度調整剤を含む、請求項１～３１のいずれかに記載の方法。
【請求項33】
張度調整剤がマンニトールを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
アベキシチドが３０日以下または少なくとも３０日間投与される、請求項１～３３のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
処置によって対象における食後神経糖減少症の症状の数および／または重症度が減少する、請求項１～３４のいずれかに記載の方法。
【請求項36】
処置によって対象の食後血糖最低値が改善する、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。
【請求項37】
処置によって対象の食後のインスリンピークが低減する、請求項１～３６のいずれかに記載の方法。
【請求項38】
処置によって対象における低血糖の率が低下する、請求項１～３７のいずれかに記載の方法。
【請求項39】
投与によって対象における食後神経糖減少症の症状の数および／または重症度が減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項40】
投与によって対象の食後最低血糖値が改善する、請求項１に記載の方法。
【請求項41】
対象の混合食負荷試験（「ＭＭＴＴ」）のグルコース最低値が有意に増加する、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
ＭＭＴＴ刺激（MMTT provocation）中の平均血漿グルコースの最低値が、その対象について、対照と比較して２１％～２５％増加する、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
対象は、対照と比べて治療後に必要とする血糖レスキューが少ない、請求項４０に記載の方法。
【請求項44】
対象における食後血糖値のピークが増加し、これがアベキシチド投与中の血糖値ピークまでの有意に加速された時間に対応する、請求項３９に記載の方法。
【請求項45】
投与によって対象における食後のインスリンピークが減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項46】
ＭＭＴＴ刺激中の平均の食後インスリンピークが、対照と比較してその対象において約２１％～２３％減少する、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
対照と比較して、対象におけるＧＬＰ－１およびグルカゴンのピークレベルが高い、請求項１に記載の方法。
【請求項48】
対象におけるＭＭＴＴ中のＧＬＰ－１およびグルカゴンのＡＵＣ値が対照と比較して高い、請求項１に記載の方法。
【請求項49】
対象は、対照と比較して、アベキシチド治療中に低血糖エピソードをより少ない頻度で経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項50】
投与によって対象における低血糖の率が低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項51】
投与によって対象における重度の低血糖の率が低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項52】
投与によって対象における重度の低血糖が軽減する、請求項１に記載の方法。
【請求項53】
重度の低血糖が、対象が第三者の支援を受けることを必要とする症状を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
投与によって対象における低血糖誘発性ＣＮＳ障害の率が低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項55】
投与によって、低血糖誘発性ＣＮＳ障害の率、重度の低血糖、食後インスリンピーク、重度の低血糖、または食後血糖値の最低値のうちの１つ以上において、対象における臨床的に意味のある改善を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項56】
投与によって対象における食後低血糖の改善がもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項57】
投与によって、ベースラインまたは対照と比較して、対象における食後血漿グルコースの最低値の増加がもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項58】
投与によって対象における食後神経糖減少症の症状または低血糖症状の改善がもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項59】
アベキシチドが、対象の朝と晩の食事の約６０分前、またはその日の２回の主な食事の前に、１日２回（ＢＩＤ）投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項60】
アベキシチドがＢＩＤで少なくとも約６時間間隔で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項61】
アベキシチドが、０．２５～２．０ｍＬの範囲の総容量；または約０．０５～０．１ｍＬの範囲の総容量で；または０．２５～１．５ｍＬ、または０．５～１ｍＬ、または０．７～１ｍＬ、または０．０５～０．１ｍＬの範囲の注射量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項62】
治療によって、対象における重度の低血糖の率が低下する、請求項１～６１のいずれかに記載の方法。
【請求項63】
治療によって、対象における低血糖誘発性ＣＮＳ障害の率が低下する、請求項１～６２のいずれかに記載の方法。
【請求項64】
低血糖誘発ＣＮＳ障害が以下の徴候または症状のうちの１つ以上を含む請求項６３に記載の方法：認知機能低下、精神異常、判断力の低下、人格／行動変化、異常行動、情緒不安定、錯乱、記憶喪失、せん妄、視力の変化、視界のぼやけ、複視、発話困難、構音障害、無意味な発話、協調運動障害、運動失調、局所的または全身的な運動障害、過度の眠気（傾眠）、昏迷、失神、意識喪失、痙攣、全身性または局所性発作、または昏睡。
【請求項65】
最低血糖濃度に関連する徴候および症状が、意識消失（ＬＯＣ）、構音障害、視覚的変化（視界のぼやけ、複視）、異常行動、錯乱、および協調運動障害のうちの１つ以上を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項66】
対象が食事療法に対して抵抗性である、請求項１に記載の方法。
【請求項67】
アベキシチドが４５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項68】
朝の用量が食事の約３０分～約９０分前に投与される、請求項１７～１９および２１のいずれかに記載の方法。
【請求項69】
処置によって、対象が必要とする救助の率が減少させる、請求項１～６８のいずれかに記載の方法。
【請求項70】
救助が、早期血糖値≦５０ｍｇ／ｄＬ＋神経グリコペニアまたは血糖値≦４０ｍｇ／ｄＬ＋／－神経グリコペニアの対象にグルカゴンを投与することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
対象が毎日または毎週の低血糖症の症状を経験している、請求項６９に記載の方法。
【請求項72】
対象のＣＧＭ閾値による低血糖のパーセント時間率が投与後に減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項73】
対象のＣＧＭ閾値による低血糖のエピソード数が投与後に減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項74】
対照と比較して、対象の日常活動の中断が少なかった、請求項１に記載の方法。
【請求項75】
対照と比較してアベキシチドについて、対象における低血糖の平均の率が約３０％～６０％減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項76】
低血糖の率がＳＢＧＭ血糖値＜７０ｍｇ／ｄＬである、請求項７５に記載の方法。
【請求項77】
対象における臨床的に重要な低血糖の平均の率が、対照と比較して約４０％～５９％減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項78】
臨床的に重要な低血糖が、ＳＢＧＭ血糖値＜５５ｍｇ／ｄＬによって確認される、またはレスキュー治療を行うために他人の援助を必要とする低血糖エピソードとして確認される、任意の神経性低血糖症状／徴候である、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
対象の経口またはＧ管摂取による救助の率が実質的に低下する、請求項１に記載の方法。
【請求項80】
対象が日中（午前８時～午前０時）に低血糖状態になった平均のパーセント時間率が、対照と比較して実質的に減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項81】
対照と比較して、対象の血糖値＜７０ｍｇ／ｄＬ、＜５５ｍｇ／ｄＬ、および＜４０ｍｇ／ｄＬの平均パーセント時間率が約４～５７％減少する、請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
対照と比較して、対象の血糖値＜７０ｍｇ／ｄＬ、＜５５ｍｇ／ｄＬ、および＜４０ｍｇ／ｄＬの平均パーセント時間率が約３６～５７％減少する、請求項８０に記載の方法。
【請求項83】
対照と比較して、対象の血糖値＜７０ｍｇ／ｄＬ、＜５５ｍｇ／ｄＬ、および＜４０ｍｇ／ｄＬの平均パーセント時間率が約４～２６％減少する、請求項８０に記載の方法。
【請求項84】
対照と比較して、対象の日中時間（午前８時～午前０時）に少なくとも１０分間持続する低血糖エピソードの平均回数が実質的に減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項85】
対照と比較して、対象についての＜７０ｍｇ／ｄＬ、＜５５ｍｇ／ｄＬ、＜４０ｍｇ／ｄＬの低血糖エピソード（３時間以内に少なくとも１０分間持続するＣＧＭ値）の平均数が約２８％～５３％または約２３％～２９％減少する、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
対照が、処置の開始前のまたはＭＭＴＴ中に測定される、対象の食後血漿グルコースの最低値との比較を含む、請求項４２、４３、４６～４９、５７、７４、７５、７７、および８１～８５のいずれかに記載の方法。
【請求項87】
対照が、緩衝化液体製剤を投与されていない対照の対象との比較を含む、請求項４２、４３、４６～４９、５７、７４、７５、７７、および８１～８６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
クロスリファレンス
本願は、それぞれ参照することにより本書に組み込まれる、米国仮出願第62/745,915号(2018年10月15日出願)、米国仮出願第62/746,229号(2018年10月16日出願)、および米国仮出願第62/823,493(2019年3月25日出願)の優先権を主張する。
本願は、それぞれ参照することにより本書に組み込まれる、米国仮出願第62/745,915号(2018年10月15日出願)、米国仮出願第62/746,229号(2018年10月16日出願)、および米国仮出願第62/823,493(2019年3月25日出願)の優先権を主張する。
【0002】
EFS-WEBを介してテキストファイルとして提出された配列表の参照
配列表の正式なコピーは、2019年10月1１日に作成されたファイル（ファイル名「1152075-002410PC_SL.TXT」、ファイルサイズ 735バイト）にて、ASCII形式の配列表としてEFS-Web経由で電子的に提出され、本明細書に添付して提出される。このASCII形式のドキュメントに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体がここに組み込まれる。
配列表の正式なコピーは、2019年10月1１日に作成されたファイル（ファイル名「1152075-002410PC_SL.TXT」、ファイルサイズ 735バイト）にて、ASCII形式の配列表としてEFS-Web経由で電子的に提出され、本明細書に添付して提出される。このASCII形式のドキュメントに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体がここに組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
インスリンは、血糖値の上昇を抑えるために分泌されるホルモンである。インスリン分泌の異常な増加は、発作、脳損傷、死に至る可能性のある深刻な低血糖につながる可能性がある。グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は消化管ホルモンであり、食後に腸のL細胞から放出され、膵臓のベータ細胞上のＧＬＰ－１受容体に結合して、インスリンの放出を促進する。
【0004】
肥満外科手術後低血糖（PBH）は、高インスリン血症性低血糖（HH）の一形態であり、承認された薬物療法がない希少疾患であり、主に肥満外科手術後の栄養輸送の変化によるＧＬＰ－１の過剰な食後の分泌および/または作用によって媒介されると考えられている。PBHは、しばしば食後低血糖として症状が現れ、意識喪失、発作、認知機能障害、死亡などの生命を脅かす神経組織の糖欠乏につながる可能性がある。生活の質が著しく低下する可能性があり、多くの患者は自分自身や他人の世話をすること、仕事をすること、車を運転すること、一人にさせることもできない。これまで、PBHに対する承認された薬物療法はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
米国では毎年、約２００，０００～２５０，０００件の肥満外科手術が行われている。重度の肥満を治療するための肥満外科手術の数が増えるにつれて、ＰＢＨを経験する人の数も増えている。したがって、高インスリン性低血糖症およびＰＢＨを安全かつ効果的に軽減する治療法に対する需要が高まっている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
一態様では、肥満外科手術後低血糖（ＰＢＨ）を含む高インスリン性低血糖症（ＨＨ）を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、ＰＢＨを有する対象に、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む緩衝化された液体製剤を皮下投与することを含む。
【0007】
いくつかの実施形態において、アベキシチドは、約４０ｍｇ～約９０ｍｇまたは３０ｍｇ～約１２０ｍｇ／日の総一日量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、約６０ｍｇまたは１２０ｍｇの総一日量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、約４５ｍｇ ＢＩＤまたは約３５～５５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、約９０ｍｇ ＱＤ、または約６０～１２０ｍｇ／日の総一日量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与される。
【0008】
いくつかの実施形態において、アベキシチドは、４５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＢＩＤ投与計画は、朝および夕方投与することを含み、夕方の投与量は、朝の投与の少なくとも約１２時間後に投与される。いくつかの実施形態において、朝は、食事の少なくとも約６０分前に投与される。特定の実施形態において、アベキシチドは、４５ｍｇ ＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、対象は、約３０ｍｇ～約９０ｍｇのＢＩＤでアベキシチドを投与され、対象は、投与後に絶食する必要も、またはその日の最初の食事を遅らせる（最初の食事を夜にとる場合を含む）必要もない。
【0009】
ＢＩＤ投与の利点は、トラフ濃度が、通常、治療反応が最適となる濃度閾値(例えば、EC50)の範囲内にあるため、患者が投与後に絶食する（またはその日の最初の食事を遅らせる）必要がないことである。
【0010】
特定の実施形態において、アベキシチドは、４５ｍｇ～１２０ｍｇＱＤで投与される。特定の実施形態では、対象に、約５０ｍｇ～約１００ｍｇＱＤのアベキシチドを投与し、対象は、投与後に絶食するか、またはその日の最初の食事を遅らせる必要がある。一実施形態では、対象は、朝の投与前に一晩絶食する必要がある。一実施形態において、対象は、朝の投与後、約４５～９０分間絶食することが要求される。一実施形態では、対象は、朝の投与前に一晩絶食し、朝の投与後約４５～９０分間絶食する必要がある。食事を遅らせる時間は、約３０分～約１．５時間であり得る。いくつかの実施形態では、遅延は６０分、または４５～６０分である。
【0011】
いくつかの実施形態において、アベキシチドは、９０～１２０ｍｇ ＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＱＤ投与計画は、午前中にアベキシチドを投与することを含む。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、食事、例えばその日の最初の食事の約６０分前に投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、食事の約３０分～約９０分前に投与される。特定の実施形態において、アベキシチドは、４５ｍｇ ＱＤで投与される。
【0012】
いくつかの実施形態において、製剤は、３０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、９０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、１００～１２０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、製剤は、酢酸ナトリウム緩衝化液体を含む。いくつかの実施形態において、製剤は張度調整剤を含む。いくつかの実施形態では、張度調整剤はマンニトールを含む。
【0013】
いくつかの実施形態において、対象は、以前にＲoｕｘ－ｅｎ－Ｙ胃バイパス手術を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、垂直スリーブ胃切除術（ＶＳＧ）または胆管膵臓転換術（ＢＰＤ）、上部消化管手術、胃切除術＋／－ＲＹＧＢ revision、食道切除術、噴門形成術などを以前に受けたことがある。
【0014】
いくつかの実施形態において、アベキシチドは少なくとも３０日間投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、３０日未満の急性使用のために投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、３０日未満でかつグルコースおよびインスリンレベルの１つ以上が安定するまで投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、少なくとも４５日間、または少なくとも９０日間、または少なくとも１８０日間投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、３０日～５年間投与される。
【0015】
いくつかの実施形態において、治療は、対象における食後神経糖減少症の症状の数および／または重症度を軽減する。いくつかの実施形態において、治療は食後血糖値の最低値を改善する。いくつかの実施形態において、治療は食後のインスリンピークを減少させる。いくつかの実施形態において、治療は、対象における低血糖の率を低下させる。いくつかの実施形態において、治療は、対象における重度の低血糖の割合を減少させる。いくつかの実施形態では、治療により「重度の低血糖」が軽減される（ADAにより定義される、第三者の支援が必要な）。他の実施形態では、治療は「低血糖誘発性ＣＮＳ障害の割合」を低下させる。いくつかの実施形態において、アベキシチドの投与は、低血糖誘発性ＣＮＳ障害、重度の低血糖、食後のインスリンピーク、重度の低血糖の割合、または食後血糖値の最低値のうちの１つまたは複数において臨床的に意味のある改善を提供する。
【0016】
さらなる態様および実施形態は、以下に開示される。
【図面の簡単な説明】
【0017】
本開示は、添付の図面を参照して以下に詳細に説明される。
【0018】
【図1】本開示の態様によるアベキシチドの臨床試験計画の図を示す。
【0019】
【図2】本開示の態様による、プラセボ、アベキシチド３０ｍｇ ＢＩＤ、およびアベキシチド６０ｍｇ ＱＤによる処置群の、１８０分のＭＭＴＴ中の平均血糖値（±標準偏差）を示す。グラフの下部にある影付きの帯は、グルコース≦５０ｍｇ／ｄＬ＋神経糖減少症またはグルコース≦４０ｍｇ／ｄＬ＋／－神経糖減少症での血糖レスキューを反映している。
【0020】
【図3】本開示の態様による、プラセボ、アベキシチド３０ｍｇ ＢＩＤ、およびアベキシチド６０ｍｇ ＱＤ 処置群の１８０分のＭＭＴＴ中の平均インスリン濃度（±標準偏差）を示す。
【0021】
【図4】プラセボ、アベキシチド３０ｍｇ ＢＩＤ、およびアベキシチド６０ｍｇ ＱＤ 治療群で観察された有害事象、および本開示の態様に従って観察された全体的な有害事象を示す。
【0022】
【図5】本開示の態様の３０ｍｇ ＢＩＤおよび６０ｍｇ ＱＤ用量では、高インスリン性低血糖症が有意に減少し、レスキューの必要性が減少することを示している。
【0023】
【図6】本開示の態様のＣＧＭによって測定されるように、＜７０ｍｇ／ｄＬおよび＜５５ｍｇ／ｄＬの日中パーセント時間率およびエピソード数の減少があることを示す、外来患者における血糖の改善を実証する。両方のグラフで、＜７０ｍｇ／ｄＬおよび＜５５ｍｇ／ｄＬの各エピソードについて、左のデータ バーはプラセボ、中央のデータ バーは３０ｍｇ ＢＩＤ、右のデータ バーは６０ｍｇ ＱＤである。
【発明を実施するための形態】
【0024】
詳細な説明
イントロダクション
アベキシチドは、ＧＬＰ－１受容体を選択的に標的にしてブロックする３１アミノ酸のペプチドであり、膵臓によるインスリン分泌を正常化し、それによって食後の低血糖を軽減する。アベキシチド治療は、食後（タンパク質誘発性）だけでなく、空腹時高インスリン性低血糖症も軽減する。アベキシチドは、インスリノーマや低血糖／ＮＩＰＨＳの治療にも使用される。本明細書に開示されるように、肥満外科手術後の難治性の重度の低血糖を有する対象におけるアベキシドの２８日間の皮下投与の安全性および効果の持続性を調査する臨床研究において、アベキシチドの１日１回および１日２回の投与計画が食後の最低血糖を改善すること、プラセボ投与と比較して、血糖レスキューを必要とする患者が少なくなることが分かった。さらに、１日１回および１日２回の投与計画により、低血糖のエピソード数の減少など、患者の代謝および臨床上の改善がもたらされた。
イントロダクション
アベキシチドは、ＧＬＰ－１受容体を選択的に標的にしてブロックする３１アミノ酸のペプチドであり、膵臓によるインスリン分泌を正常化し、それによって食後の低血糖を軽減する。アベキシチド治療は、食後（タンパク質誘発性）だけでなく、空腹時高インスリン性低血糖症も軽減する。アベキシチドは、インスリノーマや低血糖／ＮＩＰＨＳの治療にも使用される。本明細書に開示されるように、肥満外科手術後の難治性の重度の低血糖を有する対象におけるアベキシドの２８日間の皮下投与の安全性および効果の持続性を調査する臨床研究において、アベキシチドの１日１回および１日２回の投与計画が食後の最低血糖を改善すること、プラセボ投与と比較して、血糖レスキューを必要とする患者が少なくなることが分かった。さらに、１日１回および１日２回の投与計画により、低血糖のエピソード数の減少など、患者の代謝および臨床上の改善がもたらされた。
【0025】
定義
本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明することを目的としており、限定を意図するものではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および特許請求の範囲において、反対の意図が明らかでない限り、参照される用語は以下の意味を有するように定義される。場合によっては、一般的に理解されている意味を持つ用語は、明確にするため、および/または容易に参照できるように本明細書で定義されており、そのような定義を本明細書に含めることは、当技術分野で一般的に理解されている用語の定義に対する実質的な違いを表すものと解釈すべきではない。
本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明することを目的としており、限定を意図するものではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および特許請求の範囲において、反対の意図が明らかでない限り、参照される用語は以下の意味を有するように定義される。場合によっては、一般的に理解されている意味を持つ用語は、明確にするため、および/または容易に参照できるように本明細書で定義されており、そのような定義を本明細書に含めることは、当技術分野で一般的に理解されている用語の定義に対する実質的な違いを表すものと解釈すべきではない。
【0026】
本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料が本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料をここで説明する。ここに引用されたすべての技術および特許の刊行物は、参照によりその全体が本書に組み込まれる。
【0027】
例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、分子量など、範囲を含むすべての数値指定は近似値であり、必要に応じて０．１または１．０刻みで（＋）または（－）変化する（たとえば、ｐＨ５．４または５．５）。常に明確に述べられているわけではないが、すべての数値指定の前に「約」という用語が付いていると理解される。特に明記しない限り、範囲への言及にはエンドポイントが含まれる。例えば、アベキシチドを３０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与することは、３０ｍｇ／ｍＬまたは１８０ｍｇ／ｍＬの投与を含む。
【0028】
単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上明らかに別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数の化合物を含む。
【0029】
「含む」という用語は、化合物、組成物および方法が列挙された要素を含み、他の要素を排除しないことを意味することを意図する。化合物、組成物および方法を定義するために使用される場合、「～から本質的になる」とは、クレームに記載した発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与える他の要素を除外することを意味する。「～からなる」とは、クレームで特定されていない要素、ステップ、または成分を除外することを意味する。これらの移行句のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【0030】
「エキセンディン（9-39）」とも呼ばれる「アベキシチド」は、C149H234N40O47Sの組成式と3369.8ダルトンの分子量を持つ31アミノ酸のペプチドを指す。アベキシチドは、GLP-1受容体作動薬であるエキセンディン-4の残基9～39を含み、逆作動薬特性を有するGLP-1受容体アンタゴニストである。Montrose-Rafizadeh et al., Journal of Biological Chemistry, 272:21201-21206 (1997)を参照。アベキシチドのアミノ酸配列は次のとおりである。H-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2（配列番号１)。アベキシチドの予測等電点は4.69で、pH6での正味電荷は-1で、pH3.0では正味電荷が+4に増加する。本明細書で使用される場合、用語「アベキシチド」は、アベキシチド（エキセンディン（９－３９））の薬学的に許容される塩も包含し、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファメートおよびキネート塩が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態である。本明細書で特に明記されていない場合、酢酸アベキシチドが使用される。アベキシチド（エキセンディン（９－３９））およびその薬学的に許容される塩は商業的に入手可能である（例えば、Bachem）。
【0031】
本明細書で使用される「製剤」または「医薬製剤」という用語は、対象への投与に適した組成物を指す。医薬製剤は無菌であり、好ましくは対象内で望ましくない応答を誘発する可能性のある汚染物質が存在しない（例えば、医薬製剤中の化合物は医薬品グレードである）。医薬製剤は、経口、静脈内、バッカル、直腸、非経口、腹腔内、皮内、筋肉内、皮下、吸入などの様々な投与経路を介して、それを必要とする対象または患者に投与するために設計することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、皮下投与のために製剤化される。
【0032】
本明細書で使用される場合、「治療上有効な量」は、症状を排除、改善、緩和、または軽減するか、またはそれが投与される臨床結果をもたらす、有効成分（例えば、アベキシチドまたはその薬学的に許容される塩）の量である。
【0033】
本明細書で使用される用語「治療」および「治療する」は、ＨＨ（例えば、肥満外科手術後低血糖、空腹時高インスリン血症低血糖、インスリン腫および低血糖／ＮＩＰＨＳを含む）を治療するためにアベキシチドを投与することを指し、ヒトの対象におけるその疾患の任意の治療を包含し、（ａ）肥満外科手術後低血糖の病歴を有する患者における低血糖エピソードのリスク、頻度または重症度の低減、（ｂ）肥満外科手術後低血糖になりやすいと判定された対象（例えば、肥満外科手術を受けたが、まだ術後低血糖と診断されていない人）における術後低血糖の発生リスクの低減、（ｃ）疾患の進行の阻止および／または（ｄ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患を退行させること、および／またはその疾患の１つ以上の症状を緩和することを含む。
【0034】
本明細書で使用される用語「投与する」および「投与」は、化合物（例えば、アベキシチド）、組成物または薬剤を、ヒトなどの対象または患者に導入することを指す。本明細書で使用される用語は、直接投与（例えば、自己投与または医療専門家による患者への投与）および間接投与（例えば、化合物または組成物を対象に処方する行為）の両方を包含する。
【0035】
「ＱＤ」および「ＢＩＤ」は、それぞれ１日１回または１日２回、組成物（例えば、アベキシチドの緩衝化液体製剤）を投与するという、通常の意味を有する。いくつかの実施形態において、１日１回の投与（ＱＤ）は、投与と投与の間に、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、または約２４時間経過することを意味する。いくつかの実施形態において、１日１回の投与は、約２４時間ごとの投与を意味する。いくつかの実施形態において、１日２回の投与（ＢＩＤ）は、投与と投与の間に、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、または約１２時間が経過することを意味する。いくつかの実施形態において、１日２回の投与は、約１２時間ごとの投与を意味する。
【0036】
本明細書で使用される「患者」および「対象」という用語は、交換可能に個体（例えば、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物）を指す。いくつかの実施形態において、患者または対象は、肥満外科手術後低血糖を有する。いくつかの実施形態において、患者または対象は、以前に肥満外科手術（例えば、胃バイパス手術、垂直スリーブ状胃切除術、胆管膵臓転換手術）を受けたことがある。いくつかの実施形態において、対象は、以前に異なる上部消化管処置（例えば、胃切除術、食道切除術、Nissen噴門形成術）を受けたことがある。いくつかの実施形態において、患者または対象は、迷走神経切断術＋／－幽門形成術、ビルロート、先天性小ガストリア（congenital microgastria）を経験している。他の実施形態において、対象は、回腸への移動が速まる状態(L細胞への早期の栄養暴露)を有する。いくつかの実施形態において、対象は、空腹時高インスリン性低血糖症を有する。いくつかの実施形態において、対象はインスリノーマを有する。いくつかの実施形態では、対象は反応性低血糖/NIPHSを患っている。
【0037】
治療方法
一態様では、肥満外科手術後低血糖（ＰＢＨ）を治療または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、ＰＢＨを有する対象に、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度でアベキシチドを含む組成物（例えば、以下のセクションＩＶに開示される緩衝化液体製剤）を皮下投与することを含む。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において、アベキシチドによる治療は、肥満外科手術後低血糖の１つまたは複数の症状、代謝的結果（metabolic outcomes）、および／または臨床的結果（clinical outcomes）を予防または軽減する。
一態様では、肥満外科手術後低血糖（ＰＢＨ）を治療または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、ＰＢＨを有する対象に、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度でアベキシチドを含む組成物（例えば、以下のセクションＩＶに開示される緩衝化液体製剤）を皮下投与することを含む。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において、アベキシチドによる治療は、肥満外科手術後低血糖の１つまたは複数の症状、代謝的結果（metabolic outcomes）、および／または臨床的結果（clinical outcomes）を予防または軽減する。
【0038】
患者集団
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、肥満治療および／または関連する代謝治療を受けたことがある肥満外科手術後低血糖（ＰＢＨ）を有する対象である。肥満治療および/または関連する代謝治療には、Roux-en-Y 胃バイパス術、垂直方向のスリーブ状胃切除術、「管腔内ライナー」とも呼ばれる、EndoBarrier Gastrointestinal Liner System などのエンドスリーブ装置の留置、十二指腸粘膜リサーフェシング（十二指腸切除とも呼ばれる）、十二指腸スイッチによる胆管膵臓離断、十二指腸－回腸または十二指腸－空腸吻合を伴う十二指腸の部分バイパス、迷走神経遮断および幽門形成術が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、肥満治療および／または関連する代謝治療を受けたことがある肥満外科手術後低血糖（ＰＢＨ）を有する対象である。肥満治療および/または関連する代謝治療には、Roux-en-Y 胃バイパス術、垂直方向のスリーブ状胃切除術、「管腔内ライナー」とも呼ばれる、EndoBarrier Gastrointestinal Liner System などのエンドスリーブ装置の留置、十二指腸粘膜リサーフェシング（十二指腸切除とも呼ばれる）、十二指腸スイッチによる胆管膵臓離断、十二指腸－回腸または十二指腸－空腸吻合を伴う十二指腸の部分バイパス、迷走神経遮断および幽門形成術が含まれるが、これらに限定されない。
【0039】
肥満処置（例えば、肥満外科手術）は、通常、前述のいずれか：十二指腸を部分的または完全にバイパスする、および/または十二指腸への栄養素の露出を減らし、腸の下部（多くの場合、特に回腸）への栄養素の輸送の迅速性を高める、および/または回腸の栄養素への暴露の増加が関係する。肥満外科手術は、減量または代謝上の利点（糖尿病の解消など)、またはその両方を目的とする場合がある。本明細書で「肥満外科手術」と呼ばれるそのような体重減少または代謝処置は、遠位小腸、特に回腸からのＧＬＰ－１の分泌を増強し、インスリン分泌の上昇、および一部の対象では低血糖をもたらす可能性がある。いくつかの実施形態では、対象は、「肥満外科手術後」の対象と呼ばれることがある。
【0040】
別の実施形態において、治療される対象は、以前に関連する処置を受けたことがある。非限定的な例として、一実施形態において、治療される対象は、胃腸系を含む非細菌学的外科的処置（例えば、食道癌の治療のための食道切除術、例えば、ニッセン噴門形成術を含むがこれらに限定されない）を以前に受けたことがある。胃食道逆流の治療、または胃切除術、例えば胃癌の治療または予防または治療のため)、したがって、本明細書では「胃腸手術後」と呼ばれることがある。
【0041】
いくつかの実施形態において、高インスリン性低血糖症を有する対象は、以前にRoux-en-Y胃バイパス術（ＲＹＧＢ）または垂直スリーブ状胃切除術（ＶＳＧ）を受けたことがある。いくつかの実施形態では、治療を受ける対象は、治療開始の少なくとも１年前に、肥満治療または関連する代謝治療（例えば、ＲＹＧＢまたはＶＳＧ）を以前に受けていた。
【0042】
ＰＢＨを有する対象は、任意の適切な方法によって特定することができる。いくつかの実施形態において、ＰＢＨは、肥満外科手術後の患者において、低血糖時（54mg/dLグルコース）のインスリン（≧３μＵ／ｍＬ）またはＣペプチド（≧０．６ｎｇ／ｍＬ）の不適切な上昇に関連する病的な食後低血糖の存在として診断される。いくつかの実施形態において、ＰＢＨは、肥満外科手術後の患者におけるウィップルの三徴の存在によって診断され、これは以下の基準を有する：（１）低血糖症状（例えば、行動変化、錯乱または認知機能障害、発作、意識喪失などの神経糖減少症状）の発生）；(2)症状の発生時に記録された低血糖値(例えば、<54mg/dL;<70mg/dL)；(3)血糖値が上昇した後（例えば、数分以内)の症状の解消。いくつかの実施形態において、ＰＢＨは、積極的誘発試験、例えば経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）または混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）を使用して診断される。PBHの診断基準は、Salehi et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2018, 103:2815-2826にも開示されている。
【0043】
いくつかの実施形態において、対象は難治性ＰＢＨを有する。本明細書で使用される場合、「難治性ＰＢＨ」を有する対象または患者は、依然として（１）患者の日常生活に支障をきたす低血糖、および／または（２）重度の低血糖エピソードを経験している、慣用の治療、例えば食事療法の変更、またはレスキューグルカゴンの使用を受けているＰＢＨ患者を意味する。
【0044】
いくつかの実施形態では、対象は重度のＰＢＨを有する。本明細書で使用される場合、「重度のＰＢＨ」を有する対象または患者は、重度の低血糖を経験するＰＢＨ患者を指す。本明細書で使用される「重度の低血糖」は、自己血糖モニタリング（ＳＢＧＭ）グルコース≦５４ｍｇ／ｄＬ（IHSG 2017 を参照）によって確認された低血糖症状として定義される。本明細書で使用される場合、重度の低血糖は、精神的および／または身体的機能の変化を特徴とする重度のイベントであり、回復のために他人の助けを必要とする(ADA, Diabetes Care 2019;42(Suppl. 1):S61-S70)。一実施形態では、重度の低血糖エピソード（例えば、低血糖誘発性ＣＮＳ障害）の率が低下する。症状の発生時にＳＢＧＭが得られない場合、または低血糖に気付かないために患者が症状を経験していない場合、対応する持続血糖モニター（ＣＧＭ）測定値＜５４および／または血糖値が正常に戻った後の神経学的回復に基づいて、重度の低血糖であるとされることがある。「重度の低血糖」は、レスキュー療法を実施する他人の援助を必要とする低血糖のエピソードを指す場合もある（Seaquist 2013を参照）。
【0045】
適当な患者集団および患者を特定する方法は、ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３３８３７およびＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６２８３８にも記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0046】
いくつかの実施形態において、患者はヒト患者である。いくつかの実施形態では、患者は成人である。いくつかの実施形態では、患者は未成年である。
【0047】
投与レジメ
いくつかの実施形態において、アベキシチドは、約４０ｍｇ～約９０ｍｇの範囲の総一日量で投与される。PBHおよび他の上部GI型のHHの場合、成人の投与量は、約45ｍｇ ＢＩＤ、または30ｍｇ ＢＩＤ～60ｍｇ ＢＩＤ、または６０ｍｇ ＱＤ～120ｍｇ ＱＤ、例えば、アベキシチドの総一日量が約40mg～約75mg、約40mg～約60mg、約50mg～約90mg、約45mg～約75mg、約60mg～約90mg、または約60mg～約75mgである。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、少なくとも約４０ｍｇ、例えば、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、または少なくとも約７５ｍｇの総一日量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８０ｍｇ、約85mg、または約90mgの総一日量で投与される。
いくつかの実施形態において、アベキシチドは、約４０ｍｇ～約９０ｍｇの範囲の総一日量で投与される。PBHおよび他の上部GI型のHHの場合、成人の投与量は、約45ｍｇ ＢＩＤ、または30ｍｇ ＢＩＤ～60ｍｇ ＢＩＤ、または６０ｍｇ ＱＤ～120ｍｇ ＱＤ、例えば、アベキシチドの総一日量が約40mg～約75mg、約40mg～約60mg、約50mg～約90mg、約45mg～約75mg、約60mg～約90mg、または約60mg～約75mgである。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、少なくとも約４０ｍｇ、例えば、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、または少なくとも約７５ｍｇの総一日量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８０ｍｇ、約85mg、または約90mgの総一日量で投与される。
【0048】
いくつかの実施形態において、対象は、０．３７５ｍｇ／ｋｇ／投与または０．７５ｍｇ／ｋｇ／日投与される。いくつかの実施形態において、対象は、約０．５６ｍｇ／ｋｇ／投与または約１．１２５ｍｇ／ｋｇ／日投与される。
【0049】
いくつかの実施形態において、対象は、０．３～１．６ｍｇ／ｋｇ／投与のアベキシチドＢＩＤで投与される。
【0050】
いくつかの実施形態において、対象は、約０．６～３．２ｍｇ／ｋｇ／日をＢＩＤでまたは約０．２～１．２ｍｇ／ｋｇ／投与、または約０．６～３．６ｍｇ／ｋｇ／日をＢＩＤまたはＴＩＤで投与される。いくつかの実施形態において、対象は、０．６～３．６ｍｇ／ｋｇ／日をＴＩＤで投与される。
【0051】
いくつかの実施形態において、アベキシチドはＩＶ注入によって投与され、約０．１～１．０ｍｇ／ｋｇ／時、または約０．２～０．６ｍｇ／ｋｇ／時で投与される。
【0052】
アベキシチドの注入製剤は、ペプチドがチューブ/バッグに付着するのを防ぐためにアルブミンを含むこともでき、例えば生理食塩水または他の希釈剤で希釈することもでき、吸収性の低いチューブやバッグが含まれる場合もある。
【0053】
上記の投与量範囲は、成人の投与量、新生児および小児の投与量の例であり、製薬技術の当業者に知られているように、患者の年齢および体重に応じて変化し得る。いくつかの実施形態において、投与量は、治療過程において増加または減少され得ることが理解されるであろう。たとえば、医師は、低用量または初発（開始）用量で治療し、初発用量で十分な治療効果が得られない場合は増量し、開始用量で十分な治療効果が得られる場合は開始用量を維持することができる。
【0054】
いくつかの実施形態において、治療有効量のアベキシチド（またはその薬学的に許容される塩）は、１日１回（ＱＤ）投与される。ＱＤ投与は、医療分野でよく知られている。いくつかの実施形態において、ＱＤ用量は、約２４時間間隔（例えば、連続した日の午前７時）で投与される（例えば、自己投与される）。但し、投与間隔が少なくとも約１８時間であるならば、より短い間隔（例えば、連続した日の午前８時と午前６時）またはより長い（例えば、連続した日の午前７時と午前９時）の投与間隔も可能である。好ましくは、投与は少なくとも約２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間間隔をおく。好ましくは、投与間隔は３０時間を超えない。１日１回の投与が好ましいが、投与量は、より頻繁に（例えば、１日２回）、またはより少ない頻度で（例えば、１日おきに１回）行うことができる。
【0055】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。ＢＩＤ（１日２回）投与は、医療分野でよく知られている。製剤は、対象の一日またはスケジュールの特定の時点、例えば、朝、午後、夕方、夜、食前または食中または食後、就寝前などに投与することができる。いくつかの実施形態において、製剤は約１２時間毎に投与される。いくつかの実施形態において、ＢＩＤ用量は、約１２時間間隔（例えば、午前７時と午後７時）に投与される（例えば、自己投与される）。但し、より短い（例えば、午前８時および午後６時）またはより長い（例えば、午前７時および午後１０時）投与間隔が可能である。いくつかの実施形態において、投与は、少なくとも約４時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、または１１時間間隔をおく。好ましくは、投与間隔は約１５時間を超えない。ＢＩＤ投与の投与のタイミングを計る方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３３８３７に記載されている。
【0056】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約２０～６５ｍｇ ＢＩＤまたは２０～４５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される（例えば、皮下またはｉ．ｖ．またはｓ．ｃ．注入で投与される）。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約２０ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約２５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約３０ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約３５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約４０ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約４５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約５０ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約５５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約６０ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約６５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度のアベキシチドを含む製剤は、約２０～６５ｍｇ ＢＩＤの用量、例えば、約３０ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、または約２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度でアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、９０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。
【0057】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、４０～６０ｍｇまたは１００ｍｇまたは１２０ｍｇの総１日量で投与（例えば、皮下投与）され、ＢＩＤで投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総１日量４０ｍｇで投与され、ＢＩＤ（すなわち、２０ｍｇ ＢＩＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量５０ｍｇで投与され、ＢＩＤ（すなわち、２５ｍｇ ＢＩＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量６０ｍｇで投与され、ＢＩＤ（すなわち、３０ｍｇ ＢＩＤ）で投与される。アベキシチド製剤は総一日量120mgで投与され、ＢＩＤ（すなわち、60ｍｇ ＢＩＤ)で投与される。
【0058】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約４０～９０ｍｇ ＱＤ、例えば、約６０～９０ｍｇ ＱＤまたは約４５～７５ｍｇ ＱＤの用量で投与される（例えば、皮下投与される）。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約４０ｍｇ ＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約５０ｍｇ ＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約６０ｍｇ ＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約７５ｍｇ ＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約９０ｍｇ ＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約１００ｍｇ ＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約１１０ｍｇ ＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約１２０ｍｇ ＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、約１２５ｍｇ ＱＤの用量で投与される。いくつかの実施形態において、３０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度のアベキシチドを含む製剤は、約４５～９０ｍｇ ＱＤの用量、例えば、約６０ｍｇ ＱＤ、約７５ｍｇ ＱＤ、約８０ ＱＤ、約８５ＱＤ、約９０ＱＤ、約１００ＱＤ、約１１０ＱＤまたは約１２０ＱＤ、または約４５ＱＤ～約１２０ＱＤの用量で投与される。
【0059】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量６０～９０ｍｇで投与（例えば、皮下投与）され、ＱＤ投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量６０ｍｇで投与され、ＱＤ（すなわち、６０ｍｇ ＱＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、７０ｍｇの総一日量で投与され、ＱＤ（すなわち、７０ｍｇ ＱＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、７５ｍｇの合計１日量で投与され、ＱＤ（すなわち、７５ｍｇ ＱＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量８０ｍｇで投与され、ＱＤ（すなわち、８０ｍｇ ＱＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量９０ｍｇで投与され、ＱＤ（すなわち、９０ｍｇ ＱＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量１２０ｍｇで投与され、ＱＤ（すなわち、１２０ｍｇ ＱＤ）で投与される。
【0060】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量６０～９０ｍｇで投与（例えば、皮下投与）され、ＢＩＤまたはＱＤで投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量６０ｍｇで投与され、ＱＤ（すなわち、６０ｍｇ ＱＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量６０ｍｇで投与され、ＢＩＤ（すなわち、３０ｍｇ ＢＩＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、７０ｍｇの総一日量で投与され、ＱＤ（すなわち、７０ｍｇ ＱＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、７０ｍｇの合計１日量で投与され、ＢＩＤ（すなわち、３５ｍｇ ＢＩＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量８０ｍｇで投与され、ＱＤ（すなわち、８０ｍｇ ＱＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量８０ｍｇで投与され、ＢＩＤ（すなわち、４０ｍｇ ＢＩＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量９０ｍｇで投与され、ＱＤ（すなわち、９０ｍｇ ＱＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総１日量９０ｍｇで投与され、ＢＩＤ（すなわち、４５ｍｇ ＢＩＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総一日量１２０ｍｇで投与され、ＱＤ（すなわち、１２０ｍｇ ＱＤ）で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、総１日量９０ｍｇで投与され、ＢＩＤ（すなわち、６０ｍｇ ＢＩＤ）で投与される。
【0061】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、朝食および夕食の約６０分前（またはその日の２回の主要な食事の前）に１日２回（ＢＩＤ）投与（例えば、皮下投与）される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、食事の少なくとも約６０分前に投与される（例えば、朝食の少なくとも６０分前および／または夕食の少なくとも６０分前）。いくつかの実施形態において、朝食および夕食の前（またはその日の２回の主要な食事の前）の投与は、少なくとも約６時間間隔を置く。いくつかの実施形態において、製剤の投与は、食事の時間には合わせない。
【0062】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、朝食および夕食を最大限にカバーするために、朝または夜に１日１回（ＱＤ）投与（例えば、皮下投与）される。例えば、いくつかの実施形態では、製剤は、夜食後、または朝食前の早朝（例えば、朝食の少なくとも６０分前）に投与される。
【0063】
投与経路
いくつかの実施形態において、アベキシチドを含む組成物（例えば、以下のセクションＩＶに開示される緩衝化液体製剤）は、皮下投与（例えば、皮下注射）によって対象に投与される。注射または投与または皮下注射による注入の部位としては、大腿、腹部、上腕または上部臀部への注入が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、アベキシチドを含む組成物（例えば、以下のセクションＩＶに開示される緩衝化液体製剤）は、皮下投与（例えば、皮下注射）によって対象に投与される。注射または投与または皮下注射による注入の部位としては、大腿、腹部、上腕または上部臀部への注入が含まれるが、これらに限定されない。
【0064】
いくつかの実施形態において、アベキシチドを含む組成物（例えば、以下のセクションＩＶに開示される緩衝化液体製剤）は、皮下投与のために製剤化される。一実施形態では、アベキシチド組成物は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）の投与計画に従って皮下投与用に製剤化される。
【0065】
アベキシチド製剤
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される治療方法は、アベキシチドまたはその薬学的に許容される塩を含む緩衝化液体製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される治療方法は、アベキシチドまたはその薬学的に許容される塩を含む緩衝化液体製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。
【0066】
いくつかの実施形態では、製剤は、約２～１８０ｍｇ／ｍＬ、約２～９０ｍｇ／ｍＬ、約２～２０ｍｇ／ｍＬ、約２～２９ｍｇ／ｍＬ、約１～２０ｍｇ／ｍＬ、約３０～１５０ｍｇ／ｍＬ、約３０～１２０ｍｇ／ｍＬ、約３０～９０ｍｇ／ｍＬ、約３０～６０ｍｇ／ｍＬ、約３０～７０ｍｇ／ｍＬ、約４０～１８０ｍｇ／ｍＬ、約４０～１２０ｍｇ／ｍＬ、約４５～９０ｍｇ／ｍＬ、約４５～７５ｍｇ／ｍＬ、約６０～１８０ｍｇ／ｍＬ、約６０～１２０ｍｇ／ｍＬ、約６０～９０ｍｇ／ｍＬ、または約３０～７０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、または約１８０ｍｇ／ｍＬ）の濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約４５ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約４５ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約６０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約７５ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、約９０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む。
【0067】
治療期間と治療エンドポイント
対象は、所定の時間、無期限、またはエンドポイントに達するまで、アベキシチド療法を受けてもよい。治療は、少なくとも２～３ヶ月、６ヶ月、１年、またはそれ以上の間、毎日または毎週継続して継続することができる。いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも３０日、少なくとも６０日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、または少なくとも１８０日である。いくつかの実施形態において、治療は、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１年継続される。いくつかの実施形態において、治療は、患者の生涯にわたって、または投与が有意な治療効果を提供するのに効果的でなくなるまで継続される。
対象は、所定の時間、無期限、またはエンドポイントに達するまで、アベキシチド療法を受けてもよい。治療は、少なくとも２～３ヶ月、６ヶ月、１年、またはそれ以上の間、毎日または毎週継続して継続することができる。いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも３０日、少なくとも６０日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、または少なくとも１８０日である。いくつかの実施形態において、治療は、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１年継続される。いくつかの実施形態において、治療は、患者の生涯にわたって、または投与が有意な治療効果を提供するのに効果的でなくなるまで継続される。
【0068】
一実施形態では、対象は、グルコースおよびインスリンレベルを安定させるために３０日を超えない期間治療される。
【0069】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるアベキシチド療法による治療は、食後低血糖の改善をもたらす。例えば、いくつかの実施形態において、アベキシチド療法による治療は、ベースラインと比較して（例えば、MMTT中に測定される、治療開始前の対象の食後血漿グルコースの最低値と比較して）対象の食後血漿グルコースの最低値の増加をもたらす。MMTT中）。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるアベキシチド療法による治療は、食後神経糖減少症または低血糖症の症状の改善をもたらす。
【0070】
いくつかの実施形態において、治療は、対象における食後神経糖減少症の症状の数および／または重症度を軽減する。いくつかの実施形態において、治療は食後血糖値の最低値を改善する。いくつかの実施形態において、治療は食後のインスリンピークを減少させる。いくつかの実施形態において、治療は、対象における低血糖の率を低下させる。いくつかの実施形態において、治療は、対象における重度の低血糖の率を低下させる。いくつかの実施形態では、治療により「重度の低血糖」（ADAによって定義される、第三者の支援が必要な）が軽減される。他の実施形態において、治療は、「低血糖誘発性ＣＮＳ障害の率」を低下させる。いくつかの実施形態において、アベキシチドの投与は、低血糖誘発性ＣＮＳ障害の率、重度の低血糖、食後のインスリンピーク、重度の低血糖の率、または食後血糖値の最低値のうちの１つ以上において臨床的に意味のある改善を提供する。
【0071】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、朝食および夕食の約６０分前（またはその日の２回の主要な食事の前）に１日２回（ＢＩＤ）投与（例えば、皮下投与）される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、食事の少なくとも約６０分前に投与される（例えば、朝食の少なくとも６０分前および／または夕食の少なくとも６０分前）。いくつかの実施形態において、朝食および夕食の前（またはその日の２回の主要な食事の前）の投与は、少なくとも約６時間間隔を置く。いくつかの実施形態において、製剤の投与は、食事の時間には合わせない。
【0072】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、朝食および夕食を最大限にカバーするために、朝または夜に１日１回（ＱＤ）投与（例えば、皮下投与）される。例えば、いくつかの実施形態では、製剤は、夜食後、または朝食前の早朝（例えば、朝食の少なくとも６０分前）に投与される。
【0073】
例えば、いくつかの実施形態において、アベキシチド療法による治療は、ベースライン（例えば、MMTT中に測定される、治療の開始前の被験者における食後神経糖減少症の症状の数および／または重症度と比較して）と比較して、食後神経糖減少症の症状の数および／または重症度の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるアベキシチド療法による治療は、食後のインスリン応答の改善をもたらす。例えば、いくつかの実施形態において、アベキシチド療法による治療は、ベースライン（例えば、ＭＭＴＴ中に測定される、治療開始前の対象の食後インスリンのピーク濃度）と比較して、食後インスリンのピーク濃度の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるアベキシチド療法による治療は、患者の低血糖の率および／または重度の低血糖の率の改善をもたらす。例えば、いくつかの実施形態において、アベキシチド療法による治療は、ベースラインまたはプラセボまたは他の対照 (例えば、自己血糖モニタリングまたは持続的グルコースモニタリングによって測定される、対象の低血糖および／または重度の低血糖の率）と比較して、低血糖の率の低下および/または重度の低血糖の率の低下をもたらす。治療のエンドポイントおよび治療のエンドポイントを測定する方法は、以下の実施例のセクション、例えば表１にも記載される。
【0074】
生理学的に許容される緩衝液
いくつかの実施形態において、製剤は、約５～約６の範囲のｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液中にアベキシチドまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は皮下投与に適合するものである。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、生理学的ｐＨまたはそれに近い、または生理学的ｐＨに近い比較的狭いｐＨ範囲内（例えば、約５．０～約８．０）のｐＨを有する液体製剤をもたらす緩衝液である。一実施形態では、緩衝化液体製剤は、５．０より高く約６までのｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、５．０より高く約５．５までのｐＨを有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、５．２～５．８の範囲のｐＨ（例えば、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、または５．８）を有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、５．０～５．５（例えば、５．１、５．２、５．３、５．４、または５．５）の範囲のｐＨを有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約５．５～約６の範囲のｐＨを有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約５．５のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、製剤は、約５～約６の範囲のｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液中にアベキシチドまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は皮下投与に適合するものである。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、生理学的ｐＨまたはそれに近い、または生理学的ｐＨに近い比較的狭いｐＨ範囲内（例えば、約５．０～約８．０）のｐＨを有する液体製剤をもたらす緩衝液である。一実施形態では、緩衝化液体製剤は、５．０より高く約６までのｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、５．０より高く約５．５までのｐＨを有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、５．２～５．８の範囲のｐＨ（例えば、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、または５．８）を有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、５．０～５．５（例えば、５．１、５．２、５．３、５．４、または５．５）の範囲のｐＨを有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約５．５～約６の範囲のｐＨを有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約５．５のｐＨを有する。
【0075】
一実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、またはそれらの混合物を含む。一実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、またはそれらの混合物を含む。一実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約１５ｍＭ～約３０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度の緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム）を含む。約３０ｍＭ、または約２５ｍＭ～約３０ｍＭ（例えば、約５ｍＭ、約８ｍＭ、約１０ｍＭ、約１２ｍＭ、約１５ｍＭ、約１８ｍＭ、約２０ｍＭ、約２２ｍＭ、約２５ｍＭ、約２８ｍＭ、または約３０ｍＭ）を含む。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、少なくとも１０ｍＭの濃度の緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム）を含む。
【0076】
いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、酢酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、緩衝剤は酢酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、緩衝剤は酢酸カリウムである。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、例えば、約１０ｍＭ～約２０ｍＭの濃度の酢酸緩衝液（例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）を含む。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約１０ｍＭの濃度の酢酸緩衝液（例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）を含む。
【0077】
いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、クエン酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、緩衝剤はクエン酸三ナトリウムである。いくつかの実施形態において、緩衝剤はクエン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、緩衝剤はクエン酸カリウムである。一実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、例えば、約１０ｍＭ～約２０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、またはクエン酸カリウム）を含む。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約１０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、またはクエン酸カリウム）を含む。
【0078】
一実施形態では、生理学的に許容される緩衝液はリン酸緩衝液を含む。一実施形態では、生理学的に許容される緩衝液はリン酸カリウムを含む。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、例えば、約１０ｍＭ～約２０ｍＭの濃度のリン酸カリウムを含む。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約１０ｍＭの濃度のリン酸緩衝液（例えば、リン酸カリウム）を含む。
【0079】
張度調整剤
いくつかの実施形態において、緩衝製剤は張度調整剤を含む。いくつかの実施形態において、張度調整剤は、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ラクトース、スクロース、トレハロース、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、張度調整剤はマンニトールである。張度調整剤の使用は医療分野でよく知られており、当業者は本明細書に開示された1つまたは複数の張度調整剤を使用して、皮下投与に適した液体医薬製剤を提供することができる。例えば、Pramanick et al., Pharma Times., Vol 45, No. 3, (2013)；see also, Formulating Poorly Water Soluble Drugs, Williams, Watts, and Miller, eds., Springer Science and Business Media (2011)も参照されたい。
いくつかの実施形態において、緩衝製剤は張度調整剤を含む。いくつかの実施形態において、張度調整剤は、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ラクトース、スクロース、トレハロース、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、張度調整剤はマンニトールである。張度調整剤の使用は医療分野でよく知られており、当業者は本明細書に開示された1つまたは複数の張度調整剤を使用して、皮下投与に適した液体医薬製剤を提供することができる。例えば、Pramanick et al., Pharma Times., Vol 45, No. 3, (2013)；see also, Formulating Poorly Water Soluble Drugs, Williams, Watts, and Miller, eds., Springer Science and Business Media (2011)も参照されたい。
【0080】
いくつかの実施形態において、張度調整剤または張度調整剤の組み合わせは、約２０～７５ｍｇ／ｍＬ、約２０～６０ｍｇ／ｍＬ、約２５～５５ｍｇ／ｍＬ、約３０～７５ｍｇ／ｍＬ、約３０－５０ｍｇ／ｍＬ、約３５－４５ｍｇ／ｍＬ、約４０－４５ｍｇ／ｍＬ、約４５－７５ｍｇ／ｍＬ、または約４５－６０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２０ｍｇ／ｍＬｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、または約７５ｍｇ／ｍＬ）の濃度で製剤中に存在する。いくつかの実施形態において、製剤は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲の張度調整剤を含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、張度調整剤はマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、マンニトールは、約４０～５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、マンニトールは、約４０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、マンニトールは、約４５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは少なくとも４５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0082】
一実施形態では、張度調整剤はデキストロースを含む。一実施形態において、デキストロースは、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、または約６０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。
【0083】
一実施形態において、張度調整剤はグリセリンを含む。いくつかの実施形態において、グリセリンは、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、または約６０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。
【0084】
一実施形態において、張度調整剤はラクトースを含む。一態様において、ラクトースは、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、または約６０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。
【0085】
一実施形態では、張度調整剤はスクロースを含む。いくつかの実施形態において、スクロースは、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、または約６０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。
【0086】
一実施形態では、張度調整剤はトレハロースを含む。一態様において、トレハロースは、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約２０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、または約６０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する。
【0087】
いくつかの実施形態において、緩衝製剤は、２つ以上の張度調整剤を含む。いくつかの実施形態において、緩衝製剤は、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ラクトース、スクロース、およびトレハロースからなる群から選択される２つ以上の張度調整剤を含む。いくつかの実施形態において、緩衝製剤は、マンニトール少なくとも１つの他の張度調整剤を含む。
【0088】
追加の添加剤
いくつかの実施形態において、製剤は、防腐剤、界面活性剤（例えば、ポリソルベートまたはポロキサマー）、または着色剤（例えば、薬学的に許容される染料、無機顔料、および天然着色剤）などの１つ以上の追加の添加剤をさらに含む。多種多様な薬学的に許容される添加剤が当技術分野で知られている。薬学的に許容される添加剤は、さまざまな刊行物（例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、A. Gennaro(2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ” 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins；and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.等）において十分に記載されている。
いくつかの実施形態において、製剤は、防腐剤、界面活性剤（例えば、ポリソルベートまたはポロキサマー）、または着色剤（例えば、薬学的に許容される染料、無機顔料、および天然着色剤）などの１つ以上の追加の添加剤をさらに含む。多種多様な薬学的に許容される添加剤が当技術分野で知られている。薬学的に許容される添加剤は、さまざまな刊行物（例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、A. Gennaro(2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ” 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins；and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.等）において十分に記載されている。
【0089】
いくつかの実施形態において、アベキシチドは、参照により本明細書に組み込まれる国際出願公開番号ＷＯ２０１８／０９４４０４に開示されるように製剤化される。
【0090】
注射用製剤
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、使い捨てプレフィルドシリンジとして、例えば、複数の使い捨てプレフィルドシリンジ（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、または６０個のプレフィルドシリンジ）を含むキットとして提供される。いくつかの実施形態では、使い捨てプレフィルドシリンジは、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチド、張度調整剤、および５．０～６．０の範囲のｐＨを有する緩衝液を含むアベキシチド製剤を含む。いくつかの実施形態において、使い捨てプレフィルドシリンジは、少なくとも２０ｍｇ（例えば、２０～９０ｍｇ、３０～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、４０～９０ｍｇ、または６０～９０ｍｇ、例えば、20mg、25mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、または90mg）。いくつかの実施形態において、使い捨てプレフィルドシリンジは、少なくとも３０ｍｇの量のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、必要に応じて防腐剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、使い捨てプレフィルドシリンジとして、例えば、複数の使い捨てプレフィルドシリンジ（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、または６０個のプレフィルドシリンジ）を含むキットとして提供される。いくつかの実施形態では、使い捨てプレフィルドシリンジは、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチド、張度調整剤、および５．０～６．０の範囲のｐＨを有する緩衝液を含むアベキシチド製剤を含む。いくつかの実施形態において、使い捨てプレフィルドシリンジは、少なくとも２０ｍｇ（例えば、２０～９０ｍｇ、３０～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、４０～９０ｍｇ、または６０～９０ｍｇ、例えば、20mg、25mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、または90mg）。いくつかの実施形態において、使い捨てプレフィルドシリンジは、少なくとも３０ｍｇの量のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、必要に応じて防腐剤をさらに含む。
【0091】
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、ペン型注射器で提供される。いくつかの実施形態では、ペン型注射器装置はガラス装置（例えば、ガラスカートリッジペン型注射器装置）である。いくつかの実施形態では、ペン型注射器装置は使い捨て装置である。いくつかの実施形態では、ペン型注射器は、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチド、張度調整剤、および５．０～６．０の範囲のｐＨを有する緩衝液を含むアベキシチド製剤を含む。いくつかの実施形態では、ペン型注射器は、少なくとも２０ｍｇ（例えば、２０～９０ｍｇ、３０～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、４０～９０ｍｇ、または６０～９０ｍｇ、例えば、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、または９０ｍｇ）の量のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、ペン型注射器は、少なくとも３０ｍｇの量のアベキシチドを含む。非限定的な例として、ペン型注射器は、約３０～７５ｍｇのアベキシチド（例えば、約３０ｍｇまたは約６０ｍｇのアベキシチド）、張度調整剤、およびｐＨが約５．０～６．０の範囲の緩衝液を含む製剤を含む。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、必要に応じて防腐剤をさらに含む。
【0092】
いくつかの実施形態では、アベキシチド製剤は、グルカゴン救急キットのように、注射器を使用して投与するための単回または複数回用量のガラスバイアルまたはアンプルで提供される。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、本明細書に記載のアベキシチド製剤（例えば、約２０～９０ｍｇのアベキシチド（例えば、３０～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、４０～５０ｍｇ、４０～９０ｍｇ、または６０～９０ｍｇのアベキシチド）、等張性調整剤、および５．０～６．０の範囲のｐＨを有する緩衝液、および必要に応じて適切な量の抗菌防腐剤を含む製剤）のバイアル、バイアルコネクタ、注射器、および１つ以上の針を含む単回用量トレーにおいて注射可能な溶液として提供される。
【0093】
いくつかの実施形態において、各用量は、総量０．２５～２ｍＬの範囲の注射液で投与される。いくつかの実施形態において、各用量は、約０．１ｍＬまたはさらに０．０５ｍＬの範囲の総量で投与され、ほとんどの対象は、０．２５～１．５ｍＬ、または０．５～１ｍＬ、あるいは０．７、０．１ｍＬ、さらには０．０５ｍＬから１ｍＬの範囲の注射容量が投与される。
【0094】
以下で使用されるように、一連の実施形態への言及は、それらの実施形態のそれぞれへの言及として理解されるべきである（例えば、「実施形態１～４」は、「実施形態１、２、３、または４」として理解される）。
【0095】
実施形態１は、２～９０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む緩衝化液体製剤を対象に皮下投与することを含む、高インスリン性低血糖（ＨＨ）、空腹時高インスリン性低血糖、インスリノーマ、または低血糖／ＮＩＰＨＳのうちの１つ以上を治療する方法である。
【0096】
実施形態２は、アベキシチドが３０日を超えない期間投与される、実施形態１の方法である。
【0097】
実施形態３は、血糖値およびインスリンレベルの一方または両方が安定するまでアベキシチドが投与される、実施形態１および２の方法である。
【0098】
実施形態４は、ＨＨが肥満外科手術後の低血糖（ＰＢＨ）を含む、実施形態１～３のいずれかの方法である。
【0099】
実施形態５は、対象が、Ｒoｕｘ－ｅｎ－Ｙ胃バイパス手術、垂直スリーブ胃切除術（ＶＳＧ）、胆管膵臓転換術（ＢＰＤ）、上部消化管手術、胃切除術、食道切除術、噴門形成術、胃バイパス手術、幽門形成術を伴う迷走神経切断術、幽門形成術を伴わない迷走神経切断術、または胆管切除術のうちの１つ以上を以前に受けたことがある、実施形態１～４のいずれかの方法である。
【0100】
実施形態６は、対象が、先天性小ガストリアまたは回腸への移動が速まる状態を有する、実施形態１～３のいずれかの方法である。
【0101】
実施形態７は、アベキシチドが、約４０ｍｇ～約９０ｍｇの総一日量で投与される、実施形態１～６のいずれかの方法である。
【0102】
実施形態８は、アベキシチドが、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇまたは３０ｍｇ～６０ｍg ＢＩＤ、または６０ｍｇ～１２０ｍｇ ＱＤ；または約４５ｍｇ ＢＩＤまたは約３５～５５ｍｇ ＢＩＤの総一日量で投与される、実施形態１～６のいずれかの方法である。
【0103】
実施形態９は、総一日量として投与されるアベキシチドが、約９０ｍｇまたは約９０ｍｇ ＱＤ、または約６０～１２０ｍｇ／日である、実施形態１～６のいずれかの方法である。
【0104】
実施形態１０は、対象に０．３７５ｍｇ／ｋｇ／用量または０．５６ｍｇ／ｋｇ／用量または０．７５ｍｇ／ｋｇ／日または約１．１２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．３～１．６ｍｇ／ｋｇ／用量のアベキシチドＢＩＤ；または約０．６～３．２ｍｇ／ｋｇ／日 ＢＩＤ、または約０．２～１．２ｍｇ／ｋｇ／用量、または約０．６～３．６ｍｇ／ｋｇ／日 ＢＩＤ；または約０．６－３．６ｍｇ／ｋｇ／日 ＴＩＤが投与される、実施形態１～６のいずれかの方法である。
【0105】
実施形態１１は、アベキシチドが、約０．１～１．０ｍｇ／ｋｇ／時間、または約０．２～０．６ｍｇ／ｋｇ／時間でＩＶ注入によって投与される、実施形態１～１０のいずれかの方法である。
【0106】
実施形態１２は、アベキシチドが、約６０または約１２０ｍｇの総一日量で投与される、実施形態２～１１のいずれかの方法である。
【0107】
実施形態１３は、アベキシチドが１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与される、実施形態３～１１のいずれかの方法である。
【0108】
実施形態１４は、対象が約３０ｍｇ～約９０ｍｇのＢＩＤでアベキシチドを投与され、対象は、投与後、絶食する必要がないまたはその日の最初の食事を遅らせる必要がない、実施形態１～６、９～１１、および／または１３のいずれかの方法である。
【0109】
実施形態１５は、アベキシチドが４５ｍｇ～１２０ｍｇＱＤで投与され、対象は、投与後は断食するか、その日の最初の食事を遅らせる必要がある、実施形態１～６、８、１０、１１、および／または１３のいずれかの方法である。
【0110】
実施形態１６は、遅延が約３０分～約１．５時間である、実施形態１５の方法である。
【0111】
実施形態１７は、対象が朝の投与前に一晩絶食する必要がある、実施形態１５および／または１６の方法である。
【0112】
実施形態１８は、対象が朝の投与後約４５～９０分間絶食する必要がある、実施形態１５～１７の方法である。
【0113】
実施形態１９は、対象が朝の投与前に一晩絶食し、朝の投与後約４５～９０分間絶食する必要がある、実施形態１５～１８のいずれかの方法である。
【0114】
実施形態２０は、アベキシチドが３０ｍｇ ＢＩＤまたは４５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される、実施形態１～６のいずれかの方法である。
【0115】
実施形態２１は、朝と夕方に投与することを含み、夕方の投与は、朝の投与の約１２時間後に投与される、実施形態２０に記載の方法である。
【0116】
実施形態２２は、朝の用量が食事の少なくとも約３０分～約６０分前に投与される、実施形態２１の方法である。
【0117】
実施形態２３は、アベキシチドが６０ｍｇＱＤの用量で投与される、実施形態１～６のいずれかの方法である。
実施形態２４は、アベキシチドが朝に投与される、実施形態２３の方法である。
実施形態２４は、アベキシチドが朝に投与される、実施形態２３の方法である。
【0118】
実施形態２５は、１日の最初の食事の少なくとも約３０分～約９０分前にアベキシチドが投与される、実施形態２３および／または２４の方法である。
【0119】
実施形態２６は、製剤が３０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、または２ｍｇ／ｍＬ～２９ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む、実施形態１～２５のいずれかの方法である。
【0120】
実施形態２７は、製剤が、４５ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む、実施形態１～２５のいずれかの方法である。
【0121】
実施形態２８は、製剤が３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む、実施形態２６の方法である。
【0122】
実施形態２９は、製剤が９０ｍｇ／ｍＬの濃度のアベキシチドを含む、実施形態２６の方法である。
【0123】
実施形態３０は、製剤が約５．５のｐＨを有する、実施形態１～２９のいずれかの方法である。
【0124】
実施形態３１は、製剤が酢酸ナトリウム緩衝液を含む、実施形態１～３０のいずれかの方法である。
【0125】
実施形態３２は、製剤が張度調整剤を含む、実施形態１～３１のいずれかの方法である。
【0126】
実施形態３３は、張度調整剤がマンニトールを含む、実施形態３２の方法である。
【0127】
実施形態３４は、アベキシチドが３０日以下または少なくとも３０日間投与される、実施形態１～３３のいずれかの方法である。
【0128】
実施形態３５は、処置によって対象における食後神経糖減少症の症状の数および／または重症度が減少する、実施形態１～３４のいずれかの方法である。
【0129】
実施形態３６は、処置によって対象の食後血糖最低値が改善する、実施形態１～３５のいずれかの方法である。
【0130】
実施形態３７は、処置によって対象の食後のインスリンピークが低減する、実施形態１～３６のいずれかの方法である。
【0131】
実施形態３８は、処置によって対象における低血糖の率が低下する、実施形態１～３７のいずれかの方法である。
【0132】
実施形態３９は、投与によって、対象における食後神経糖減少症の症状の数および／または重症度を減少させる、実施形態１の方法である。
【0133】
実施形態４０は、投与によって対象の食後最低血糖値が改善する、実施形態１～６のいずれかの方法である。
【0134】
実施形態４１は、対象の混合食負荷試験（「ＭＭＴＴ」）のグルコース最低値が有意に増加する、実施形態４０の方法である。
【0135】
実施形態４２は、ＭＭＴＴ刺激（MMTT provocation）中の平均血漿グルコースの最低値が、その対象について、対照と比較して２１％～２５％増加する、実施形態４１の方法である。
【0136】
実施形態４３は、対象は、対照と比べて治療後に必要とする血糖レスキューが少ない、実施形態４０の方法である。
【0137】
実施形態４４は、対象における食後血糖値のピークが増加し、これはアベキシチド投与中の血糖値ピークまでの有意に加速された時間に対応する、実施形態３９の方法である。
【0138】
実施形態４５は、投与によって対象における食後のインスリンピークが減少する、実施形態１～４４のいずれかの方法である。
【0139】
実施形態４６は、ＭＭＴＴ刺激中の平均の食後インスリンピークが、対照と比較してその対象において約２１％～２３％減少する、実施形態４５の方法である。
【0140】
実施形態４７は、対照と比較して、対象におけるＧＬＰ－１およびグルカゴンのピークレベルが高い、実施形態１～４６のいずれかの方法である。
【0141】
実施形態４８は、対象におけるＭＭＴＴ中のＧＬＰ－１およびグルカゴンのＡＵＣ値が対照と比較して高い、実施形態１～４７のいずれかの方法である。
【0142】
実施形態４９は、対象は、対照と比較して、アベキシチド治療中に低血糖エピソードをより少ない頻度で経験する、実施形態１～４８のいずれかの方法である。
【0143】
実施形態５０は、投与によって対象における低血糖の率が低下する、実施形態１～４９のいずれかの方法である。
【0144】
実施形態５１は、投与によって対象における重度の低血糖の率が低下する、実施形態１～５０のいずれかの方法である。
【0145】
実施形態５２は、投与によって対象における重度の低血糖が軽減する、実施形態１～５１のいずれかの方法である。
【0146】
実施形態５３は、重度の低血糖が、対象が第三者の支援を受けることを必要とする症状を含む、実施形態５２の方法である。
【0147】
実施形態５４は、投与によって対象における低血糖誘発性ＣＮＳ障害の率が低下する、実施形態１～５３のいずれかの方法である。
【0148】
実施形態５５は、投与によって、低血糖誘発性ＣＮＳ障害の率、重度の低血糖、食後インスリンピーク、重度の低血糖、または食後血糖値の最低値のうちの１つ以上において、対象における臨床的に意味のある改善を提供する、実施形態１～５４のいずれかの方法である。
【0149】
実施形態５６は、投与によって対象における食後低血糖の改善がもたらされる、実施形態１～５５のいずれかの方法である。
【0150】
実施形態５７は、投与によって、ベースラインまたは対照と比較して、対象における食後血漿グルコースの最低値の増加がもたらされる、実施形態１～５６のいずれかの方法である。
【0151】
実施形態５８は、投与によって対象における食後神経糖減少症の症状または低血糖症状の改善がもたらされる、実施形態１～５８のいずれかの方法である。
【0152】
実施形態５９は、アベキシチドが、対象の朝と晩の食事の約６０分前、またはその日の２回の主な食事の前に、１日２回（ＢＩＤ）投与される、実施形態１～５９のいずれかの方法である。
【0153】
実施形態６０は、アベキシチドがＢＩＤで少なくとも約６時間間隔で投与される、実施形態１～６０のいずれかの方法である。
【0154】
実施形態６１は、アベキシチドが、０．２５～２．０ｍＬの範囲の総容量；または約０．０５～０．１ｍＬの範囲の総容量で；または０．２５～１．５ｍＬ、または０．５～１ｍＬ、または０．７～１ｍＬ、または０．０５～０．１ｍＬの範囲の注射量で投与される、実施形態１～６１のいずれかの方法である。
【0155】
実施形態６２は、治療によって、対象における重度の低血糖の率が低下する、実施形態１～６１のいずれかの方法である。
【0156】
実施形態６３は、治療によって、対象における低血糖誘発性ＣＮＳ障害の率が低下する、実施形態１～６２のいずれかの方法である。
【0157】
実施形態６４は、低血糖誘発ＣＮＳ障害が以下の徴候または症状のうちの１つ以上を含む実施形態６３の方法である：認知機能低下、精神異常、判断力の低下、人格／行動変化、異常行動、情緒不安定、錯乱、記憶喪失、せん妄、視力の変化、視界のぼやけ、複視、発話困難、構音障害、無意味な発話、協調運動障害、運動失調、局所的または全身的な運動障害、過度の眠気（傾眠）、昏迷、失神、意識喪失、痙攣、全身性または局所性発作、または昏睡。
【0158】
実施形態６５は、最低血糖濃度に関連する徴候および症状が、意識消失（ＬＯＣ）、構音障害、視覚的変化（視界のぼやけ、複視）、異常行動、錯乱、および協調運動障害のうちの１つ以上を含む、実施形態６３の方法である。
【0159】
実施形態６６は、対象が食事療法に対して抵抗性である、実施形態１～６５のいずれかの方法である。
【0160】
実施形態６７は、アベキシチドが４５ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される、実施形態１～６６のいずれかの方法である。
【0161】
実施形態６８は、朝の用量が食事の約３０分～約９０分前に投与される、実施形態１７～１９および２１のいずれかの方法である。
【0162】
実施形態６９は、処置によって、対象が必要とする救助の率が減少させる、実施形態１～６８のいずれかの方法である。
【0163】
実施形態７０は、救助が、早期血糖値≦５０ｍｇ／ｄＬ＋神経グリコペニアまたは血糖値≦４０ｍｇ／ｄＬ＋／－神経グリコペニアの対象にグルカゴンを投与することを含む、実施形態６９の方法である。
【0164】
実施形態７１は、対象が毎日または毎週の低血糖症の症状を経験している、実施形態６９および／または７０の方法である。
【0165】
実施形態７２は、対象のＣＧＭ閾値による低血糖のパーセント時間率が投与後に減少する、実施形態１～７１のいずれかの方法である。
【0166】
実施形態７３は、対象のＣＧＭ閾値による低血糖のエピソード数が投与後に減少する、実施形態１～７２のいずれかの方法である。
【0167】
実施形態７４は、対照と比較して、対象の日常活動の中断が少なかった、実施形態１～７３のいずれかの方法である。
【0168】
実施形態７５は、対照と比較してアベキシチドについて、対象における低血糖の平均の率が約３０％～６０％減少する、実施形態１～７４のいずれかの方法である。
【0169】
実施形態７６は、低血糖の率がＳＢＧＭ血糖値＜７０ｍｇ／ｄＬである、実施形態１～７５のいずれかの方法である。
【0170】
実施形態７７は、対象における臨床的に重要な低血糖の平均の率が、対照と比較して約４０％～５９％減少する、実施形態１～７６のいずれかの方法である。
【0171】
実施形態７８は、臨床的に重要な低血糖が、ＳＢＧＭ血糖値＜５５ｍｇ／ｄＬによって確認される、またはレスキュー治療を行うために他人の援助を必要とする低血糖エピソードとして確認される、任意の神経性低血糖症状／徴候である、実施形態７７の方法である。
【0172】
実施形態７９は、対象の経口またはＧ管摂取による救助の率が実質的に低下する、実施形態１～７８のいずれかの方法である。
【0173】
実施形態８０は、対象が日中（午前８時～午前０時）に低血糖状態になった平均のパーセント時間率が、対照と比較して実質的に減少する、実施形態１～７９のいずれかの方法である。
【0174】
実施形態８１は、対照と比較して、対象の血糖値＜７０ｍｇ／ｄＬ、＜５５ｍｇ／ｄＬ、および＜４０ｍｇ／ｄＬの平均パーセント時間率が約４～５７％減少する、実施形態８０の方法である。
【0175】
実施形態８２は、対照と比較して、対象の血糖値＜７０ｍｇ／ｄＬ、＜５５ｍｇ／ｄＬ、および＜４０ｍｇ／ｄＬの平均パーセント時間率が約３６～５７％減少する、実施形態８０および／または８１の方法である。
【0176】
実施形態８３は、対照と比較して、対象の血糖値＜７０ｍｇ／ｄＬ、＜５５ｍｇ／ｄＬ、および＜４０ｍｇ／ｄＬの平均パーセント時間率が約４～２６％減少する、実施形態８０および／または８１の方法である。
【0177】
実施形態８４は、対照と比較して、対象の日中時間（午前８時～午前０時）に少なくとも１０分間持続する低血糖エピソードの平均回数が実質的に減少する、実施形態１～８３のいずれかの方法である。
【0178】
実施形態８５は、対照と比較して、対象についての＜７０ｍｇ／ｄＬ、＜５５ｍｇ／ｄＬ、＜４０ｍｇ／ｄＬの低血糖エピソード（３時間以内に少なくとも１０分間持続するＣＧＭ値）の平均数が約２８％～５３％または約２３％～２９％減少する、実施形態８４の方法である。
【0179】
実施形態８６は、対照が、処置の開始前のまたはＭＭＴＴ中に測定される、対象の食後血漿グルコースの最低値との比較を含む、実施形態４２、４３、４６～４９、５７、７４、７５、７７、および８１～８６のいずれかの方法である。
【0180】
実施形態８７は、対照が、緩衝化液体製剤を投与されていない対照の対象との比較を含む、実施形態４２、４３、４６～４９、５７、７４、７５、７７、および８１～８６のいずれかの方法である。
【実施例】
【0181】
以下の実施例は、特許請求の範囲に記載した発明を説明するために記載するものであって、限定するものではない。
【0182】
実施例１：ＰＢＨ患者の治療に関する臨床研究プロトコル
この実施例は、肥満外科手術後の低血糖（ＰＢＨ）の患者におけるアベキシチドの有効性、安全性、および薬力学的効果を研究するための第２相臨床プロトコルを記載する。特に、プロトコルは第２相、多施設、無作為化、単一盲検、プラセボ対照クロスオーバー試験であり、肥満外科手術後低血糖患者におけるアベキシチドの有効性と安全性を評価する。
この実施例は、肥満外科手術後の低血糖（ＰＢＨ）の患者におけるアベキシチドの有効性、安全性、および薬力学的効果を研究するための第２相臨床プロトコルを記載する。特に、プロトコルは第２相、多施設、無作為化、単一盲検、プラセボ対照クロスオーバー試験であり、肥満外科手術後低血糖患者におけるアベキシチドの有効性と安全性を評価する。
【0183】
アベキシチドを、肥満外科手術に関連する低血糖（例えば、術後低血糖（「PBH」)）の治療に関して試験した。この実施例１で概説されている試験のさらなる結果については、以下の実施例を参照されたい。
【0184】
有効性は、ＰＢＨ患者の食後低血糖に対する食事療法に対する、アベキシチドの追加の効果を評価することを目的とした。また、アベキシチドの安全性と忍容性を評価することも目的とした。その他、食後の神経性糖減少症の徴候と症状に対する食事療法に対する、アベキシチドのさらなる効果の評価；食後高インスリン血症に対する食事療法に対する、アベキシチドのさらなる効果の評価；低血糖の率の評価;重度の低血糖の率の評価;グルカゴンによる低血糖の予防/レスキュー率の評価。経口/胃ろうチューブによる摂取による低血糖の予防/レスキュー率の評価；低血糖の持続時間および高血糖の持続時間を含む食後血糖の評価；夜間血糖の評価；食後のＧＬＰ－１およびグルカゴンレベルの評価；生活の質（ＱＯＬ）／パフォーマンスステータスの評価：抗エキセンディン抗体（ＡＤＡ）の発生の評価；およびアベキシチドの薬物動態学的曝露／応答の関係性の評価を目的とした。
【0185】
本試験は、難治性ＰＢＨ患者におけるアベキシチドの第２相、無作為化、単一盲検、プラセボ対照クロスオーバー試験で行った。適格な参加者はＰＢＨの確定診断を受けており、２週間の慣らし期間中のスクリーニングで、少なくとも２回の重度の低血糖のエピソード：自己血糖モニタリング（ＳＢＧＭ）グルコース≦５４ｍｇ／ｄＬによって確認された低血糖の症状（IHSG 2017）を有していた（症状の時点でＳＢＧＭが得られない場合、対応する持続的な血糖モニター（ＣＧＭ）の測定値≦５４および／または血糖値が正常に戻った後の神経学的回復に基づいて重度の低血糖であるとしてもよい)。さらに、レスキュー療法を実施するために他人の援助を必要とする低血糖のエピソードは、重度の低血糖と見なした（Seaquist 2013)。
【0186】
参加者を、皮下（ＳＣ）注射により以下の用量のいずれかを最初に自己投与するよう、１：１の比率で無作為に割り当てた：（１）プラセボ、続いてアベキシチド、３０ｍｇ ｑ１２ｈ、または（２）プラセボその後、アベキシチド、６０ｍｇ ｑＡＭ。
【0187】
１４日間の活性な薬物治療の後、３０ｍｇ ｑ１２を投与している患者は６０ｍｇ ｑＡＭに変更し、６０ｍｇ ｑＡＭを投与している患者は３０ｍｇ ｑ１２に変更した。
【0188】
１５、２９、および４３日目に、参加者に対し、採血と症状評価を同時に行う、院内混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）誘発を行った。
【0189】
患者は、無作為化と登録から４週間以内にスクリーニングを受け、その間に低血糖エピソードの頻度に基づいて適格性を確認した。最初のスクリーニング来院に基づいて適格性を確認後は、２８日間のスクリーニング期間内の任意の時点で２週間の慣らし期間を設けてよい。
【0190】
試験は、１４日間の３つの治療期間からなる、合計４２日間とした（図１を参照）。無作為化後、患者にプラセボを１４日間投与し、続いてアベキシチドを２８日間投与した。すべての患者は、プラセボと積極的な治療を受けた。患者には、１４日間の３つの治療期間のうちの１つの治療期間でプラセボを投与することが通知されるが、どの期間かは通知されない［単盲検］。さらに、患者は食事指導を受け、全治療期間を通じて、現在受け入れられているＰＢＨの食事療法ガイドラインを遵守することが期待される。患者は、治験薬の最終投与から３０日後に安全性の追跡調査のため治験施設に戻る。個々の患者が試験に参加する予定期間は、最大で約１００日である。
【0191】
組み入れ基準として、以下が挙げられる：試験の目的とリスクを理解する能力、予定した来院、治療計画、臨床検査、ＣＧＭデバイスの使用に関する手順、およびその他の試験評価および手順を順守し、書面によるインフォームドコンセントの提供の意思があり可能か；年齢が１８～６５歳；体格指数（ＢＭＩ）は４０ｋｇ／ｍ２まで；安定した体重、即ち少なくとも４ヶ月間は≧５％の変化がない：Ｒｏｕｘ－ｅｎ－Ｙ胃バイパス（ＲＹＧＢ）手術の記録がスクリーニング開始の１２ヶ月以上前；カルテに記録されたＰＢＨの診断で、次のように定義：低血糖（≦５４ｍｇ／ｄＬグルコース）の時点で、不適切に上昇したインスリン（≧３μＵ／ｍＬ）またはＣ－ペプチド（≧０．６ｎｇ／ｍＬ）を伴う病的な食後低血糖の存在；および２週間のスクリーニング慣らし期間中に少なくとも２回の重度の低血糖のエピソード：ＳＢＧＭ血糖値≦５４ｍｇ／ｄＬにより確認される低血糖の症状（IHSG 2017）（症状の時点でＳＢＧＭが得られない場合、対応する持続的な血糖モニター（ＣＧＭ）の測定値≦５４および／または血糖値が正常に戻った後の神経学的回復に基づいて重度の低血糖であるとしてもよい）。さらに、レスキュー療法を実施するために他人の援助を必要とする低血糖のエピソードは、重度の低血糖と見なされる（Seaquist 2013)。
【0192】
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験から除外した：
・スクリーニング前の３０日以内に別の介入臨床試験に参加。
・治験薬の最初の投与前の５６日以内に、５００ｍＬを超える血液または血液製剤の提供または喪失。
・ＲＹＧＢ手術前の低血糖（抗高血糖薬を以前に使用したことに起因する低血糖は除く）。
・インスリノーマの病歴または現在進行中の患者、またはＰＢＨ以外の内因性高インスリン症の他の原因（例えば、インスリン自己免疫性低血糖症）を有する患者。
・治験薬の最初の投与前１４日以内の臨床的有意の活動性感染症。
・臨床的に関連する急性または慢性の、精神、腎臓、肝臓、膵臓、心血管、神経、血液または胃腸の異常（例、炎症性腸疾患）、または完治したとの判断から５年未満の悪性腫瘍の病歴（適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がん、またはｉｎ ｓｉｔｕの子宮頸癌は除く）。
・無作為化前６ヶ月以内の大手術。
・他の代謝疾患または肥満症の外科手術歴（例えば、垂直スリーブ状胃切除術、胃バンド）。
・非ＲＹＧＢ上部消化管手術歴（例えば、食道切除、胃切除、胃ろうチューブなど）。トランスアミナーゼ（アラニントランスアミナーゼ［ＡＬＴ］、アスパラギン酸トランスアミナーゼ［ＡＳＴ］）レベルが正常値の上限（ＵＬＮ）の２倍超および／またはビリルビンレベルがスクリーニング時のＵＬＮの２倍超として定義される肝機能の異常。
・スクリーニング時の糸球体濾過量（ＧＦＲ）が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)式を用いて算出）未満として定義される腎機能の異常。
・カリウム、マグネシウム、リン、ナトリウムなどの電解質濃度の異常。
・糖代謝を阻害する可能性のある下記薬剤を半減期の５倍以内の期間に受けた患者：
〇血糖降下薬（例、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、メトホルミン、チアゾリジンジオン［ＴＺＤ］、ジペプチジルペプチダーゼ［ＤＰＰ－４］阻害薬、ナトリウム－グルコース結合輸送体２［ＳＧＬＴ２］阻害薬、ＧＬＰ－１アゴニスト）；
〇アルコール（例：ビール、ワイン、蒸留酒を含む飲み物）；
〇ペンタミジン；
〇リチウム。
〇フルオロキノロン系抗生物質（例えば、シプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン）；
〇トラマドール（用量が試験の全期間中で安定している限り、他のオピオイドの慢性使用は許可される）。
〇アカルボース、ベラパミル、ジアゾキシド、またはソマトスタチンアナログ（例：オクトレオチド、パシロチド、ランレオチド）の現在の使用；
〇全身投与または吸入によるグルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン）（局所的または経鼻的に投与されるステロイドは除く）；または
〇アセトアミノフェン。
・スクリーニング前の３０日以内に別の介入臨床試験に参加。
・治験薬の最初の投与前の５６日以内に、５００ｍＬを超える血液または血液製剤の提供または喪失。
・ＲＹＧＢ手術前の低血糖（抗高血糖薬を以前に使用したことに起因する低血糖は除く）。
・インスリノーマの病歴または現在進行中の患者、またはＰＢＨ以外の内因性高インスリン症の他の原因（例えば、インスリン自己免疫性低血糖症）を有する患者。
・治験薬の最初の投与前１４日以内の臨床的有意の活動性感染症。
・臨床的に関連する急性または慢性の、精神、腎臓、肝臓、膵臓、心血管、神経、血液または胃腸の異常（例、炎症性腸疾患）、または完治したとの判断から５年未満の悪性腫瘍の病歴（適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がん、またはｉｎ ｓｉｔｕの子宮頸癌は除く）。
・無作為化前６ヶ月以内の大手術。
・他の代謝疾患または肥満症の外科手術歴（例えば、垂直スリーブ状胃切除術、胃バンド）。
・非ＲＹＧＢ上部消化管手術歴（例えば、食道切除、胃切除、胃ろうチューブなど）。トランスアミナーゼ（アラニントランスアミナーゼ［ＡＬＴ］、アスパラギン酸トランスアミナーゼ［ＡＳＴ］）レベルが正常値の上限（ＵＬＮ）の２倍超および／またはビリルビンレベルがスクリーニング時のＵＬＮの２倍超として定義される肝機能の異常。
・スクリーニング時の糸球体濾過量（ＧＦＲ）が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)式を用いて算出）未満として定義される腎機能の異常。
・カリウム、マグネシウム、リン、ナトリウムなどの電解質濃度の異常。
・糖代謝を阻害する可能性のある下記薬剤を半減期の５倍以内の期間に受けた患者：
〇血糖降下薬（例、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、メトホルミン、チアゾリジンジオン［ＴＺＤ］、ジペプチジルペプチダーゼ［ＤＰＰ－４］阻害薬、ナトリウム－グルコース結合輸送体２［ＳＧＬＴ２］阻害薬、ＧＬＰ－１アゴニスト）；
〇アルコール（例：ビール、ワイン、蒸留酒を含む飲み物）；
〇ペンタミジン；
〇リチウム。
〇フルオロキノロン系抗生物質（例えば、シプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン）；
〇トラマドール（用量が試験の全期間中で安定している限り、他のオピオイドの慢性使用は許可される）。
〇アカルボース、ベラパミル、ジアゾキシド、またはソマトスタチンアナログ（例：オクトレオチド、パシロチド、ランレオチド）の現在の使用；
〇全身投与または吸入によるグルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン）（局所的または経鼻的に投与されるステロイドは除く）；または
〇アセトアミノフェン。
【0193】
アベキシチド注射液３０ｍｇ／ｍＬは、無菌の透明無色の溶液であり、使い捨ての２ｍＬ容バイアル中で１ｍＬの溶液として提供される。この医薬組成物は、張度調整剤としてマンニトールを含む酢酸ナトリウム緩衝液中の３０ｍｇ／ｍＬアベキシチド（有効成分）からなる。皮下（ＳＣ）注射用のバイアルから合計１ｍＬの溶液を抜き取ることができる。
【0194】
アベキシチド注射液は、大腿部の前外側側面に皮下投与される。
【0195】
患者が神経糖減少症の症状を示し血糖値が≦５０ｍｇ／ｄＬである場合、最終グルコース／ホルモン血液サンプルを採取し、血糖値を上昇させるため血糖救済措置がとられる。患者が無症状のままである場合、（１）患者が神経性糖化症の症状を呈するか、（２）血糖が４０ｍｇ／ｄＬに低下するまで、採血を継続し、その時点で最終のグルコース／ホルモン血液サンプルを採取し、症状の有無にかかわらず血糖値を上げるための処置を行う。
【0196】
患者は、ＭＭＴＴの間、１８０分の時点またはレスキューの時間のいずれか早い時点まで絶食し、その後患者は低炭水化物スナック／食事を摂取してもよい。
【0197】
有効性エンドポイント
有効性エンドポイントは、ＭＭＴＴ刺激の３時間以内に生じる血漿グルコースの最低値として定義される、食後低血糖の大きさである。１４日間のアベキシチドと食事療法（治療期間２および３）の後に得られた血漿グルコースの最低値を、１４日間のプラセボ投与と食事療法（治療期間１）の後の値と比較する。特に、プラセボにより補正した血漿グルコースの最低値を患者ごとに計算し評価する。
有効性エンドポイントは、ＭＭＴＴ刺激の３時間以内に生じる血漿グルコースの最低値として定義される、食後低血糖の大きさである。１４日間のアベキシチドと食事療法（治療期間２および３）の後に得られた血漿グルコースの最低値を、１４日間のプラセボ投与と食事療法（治療期間１）の後の値と比較する。特に、プラセボにより補正した血漿グルコースの最低値を患者ごとに計算し評価する。
【0198】
対象間および対象内の変動は、主要な有効性エンドポイントについて導出される。
【0199】
安全性エンドポイント
主要な安全性エンドポイントとしては、有害事象の評価（例えば、治療中に発生した有害事象［ＴＥＡＥ］、重篤な有害事象［ＳＡＥ］、中止につながるＴＥＡＥ）および他の安全性評価（例えば、臨床検査結果、バイタルサイン測定）が挙げられる。
主要な安全性エンドポイントとしては、有害事象の評価（例えば、治療中に発生した有害事象［ＴＥＡＥ］、重篤な有害事象［ＳＡＥ］、中止につながるＴＥＡＥ）および他の安全性評価（例えば、臨床検査結果、バイタルサイン測定）が挙げられる。
【0200】
他のエンドポイント
食後の神経グリコペニアの徴候と症状
ＭＭＴＴによる食事誘発に応答する神経糖減少症の症状の重症度は、１１点の数値評価尺度（ＮＲＳ）を伴う重症度等級別ＥＨＳＳを含むＥＨＳＳ質問票（ＭＥＨＳＳ）の修正版に基づいて評価される（０＝存在しない、１０＝最悪の可能性がある）。神経糖減少症の症状は、ＥＨＳＳによって定義されたもの（Hepburn 1991、Deary 1993)。
食後の神経グリコペニアの徴候と症状
ＭＭＴＴによる食事誘発に応答する神経糖減少症の症状の重症度は、１１点の数値評価尺度（ＮＲＳ）を伴う重症度等級別ＥＨＳＳを含むＥＨＳＳ質問票（ＭＥＨＳＳ）の修正版に基づいて評価される（０＝存在しない、１０＝最悪の可能性がある）。神経糖減少症の症状は、ＥＨＳＳによって定義されたもの（Hepburn 1991、Deary 1993)。
【0201】
ＭＥＨＳＳ質問票は、１５日目（治療期間１）、２９日目（治療期間２）の１８０分のＭＭＴＴ（または１８０分前であればレスキュー療法投与の直前）の間、約３０分ごとに患者によって記入される。）および４３日目（治療期間３）。観察されたピーク血漿グルコースとＭＭＴＴの終了時（またはレスキュー前）の間の各症状について記録された重症度グレードの最高スコアが合計されて合計スコアが生成され、急性神経糖化症の症状の存在と重症度を評価するために使用される。各治療期間中。
【0202】
食後のインスリン応答のピーク
１４日間の積極的治療と食事療法（治療期間２および３）の後の、ＭＭＴＴによる食事誘発に応答した最大食後インスリン濃度（プラセボにより補正）を計算し、評価する。
１４日間の積極的治療と食事療法（治療期間２および３）の後の、ＭＭＴＴによる食事誘発に応答した最大食後インスリン濃度（プラセボにより補正）を計算し、評価する。
【0203】
ＭＭＴＴ中の血糖レスキューの要件
低血糖の発生率
ＳＢＧＭグルコース＜７０ｍｇ／ｄＬにより確認される低血糖症状；または、症状の時にＳＢＧＭが得られない場合は、対応するＣＧＭ測定値が７０ｍｇ／ｄＬ未満に基づいて低血糖を確認することができる。
低血糖の発生率
ＳＢＧＭグルコース＜７０ｍｇ／ｄＬにより確認される低血糖症状；または、症状の時にＳＢＧＭが得られない場合は、対応するＣＧＭ測定値が７０ｍｇ／ｄＬ未満に基づいて低血糖を確認することができる。
【0204】
発生率は、明確な低血糖エピソードの数を特定の治療期間の日数で割ったものとして計算され、治療期間が正確に１４日でない場合は２週間の持続時間として正規化する。
【0205】
重度の低血糖の発生率
ＳＢＧＭグルコース≦５４ｍｇ／ｄＬによって確認された神経糖減少症の症状／徴候（ＩＨＳＧ ２０１７）；神経糖減少症の症状の時にＳＢＧＭが得られない場合、対応するＣＧＭ測定値≦５４および/またはグルコースが正常に戻った後の神経学的回復に基づいて、重度の低血糖が記録することができる。さらに、レスキュー療法を実施するために他人の援助を必要とする低血糖のエピソードは、重度の低血糖と見なされる（Seaquist 2013)。
ＳＢＧＭグルコース≦５４ｍｇ／ｄＬによって確認された神経糖減少症の症状／徴候（ＩＨＳＧ ２０１７）；神経糖減少症の症状の時にＳＢＧＭが得られない場合、対応するＣＧＭ測定値≦５４および/またはグルコースが正常に戻った後の神経学的回復に基づいて、重度の低血糖が記録することができる。さらに、レスキュー療法を実施するために他人の援助を必要とする低血糖のエピソードは、重度の低血糖と見なされる（Seaquist 2013)。
【0206】
同様に、発生率は、個別の重度低血糖エピソードの総数を所与の治療期間の日数で割ったものとして計算され、治療期間が正確に１４日でない場合は２週間の期間として正規化する。
【0207】
ＣＧＭ測定での食後血糖値が７０ｍｇ／ｄＬ未満の時間の割合
時間のパーセントは、７０ｍｇ／ｄＬ未満であるＣＧＭデータポイントの総数を、所与の治療期間中に得られたＣＧＭデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
時間のパーセントは、７０ｍｇ／ｄＬ未満であるＣＧＭデータポイントの総数を、所与の治療期間中に得られたＣＧＭデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
【0208】
ＣＧＭ測定での食後の血糖測定値が５４ｍｇ／ｄＬ以下の時間の割合
時間のパーセントは、５４ｍｇ／ｄＬ以下であるＣＧＭデータポイントの総数を、所与の治療期間中に得られたＣＧＭデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
時間のパーセントは、５４ｍｇ／ｄＬ以下であるＣＧＭデータポイントの総数を、所与の治療期間中に得られたＣＧＭデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
【0209】
ＣＧＭ測定での食後血糖値が４０ｍｇ／ｄＬ以下の時間の割合
時間のパーセントは、４０ｍｇ／ｄＬ以下であるＣＧＭデータポイントの総数を、所与の治療期間中に得られたＣＧＭデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
時間のパーセントは、４０ｍｇ／ｄＬ以下であるＣＧＭデータポイントの総数を、所与の治療期間中に得られたＣＧＭデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
【0210】
ＣＧＭ測定での、食後１～３時間、１～２時間、および２～３時間の平均加重グルコース（ＭＷＧ）
ＭＷＧ１～３時間、ＭＷＧ１～２時間、およびＭＷＧ２～３時間は、対応する期間にＣＧＭによって収集された血糖値の濃度－時間曲線下の総面積を実際の期間（時間）で割ったものとして計算される。曲線下面積の計算には、inear up/down台形法を使用する。
・ＣＧＭ測定での、食後１～３時間の血糖エクスカーションの平均振幅（ＭＡＧＥ）
・ＭＡＧＥは、３時間にわたるＣＧＭ評価の標準偏差を超えるこれらの差の最低点から最高点までの差の平均として定義される。元の論文（Service 1970）に記載されている方法を使用して計算される。
・グルコース測定値が１８０ｍｇ／ｄＬを超える時間の割合（％）
・ＣＧＭ測定で２５０ｍｇ／ｄＬ
・時間のパーセントは、≧１８０ｍｇ／ｄＬの範囲内にあるＣＧＭデータポイントの総数として計算される。
・２５０ｍｇ／ｄＬを、特定の治療期間に取得されたＣＧＭデータポイントの総数で割ったもの。
・ＣＧＭ測定でグルコース測定値が２５０ｍｇ／ｄＬを超える時間の割合
・時間のパーセントは、≧２５０ｍｇ／ｄＬのＣＧＭデータポイントの総数を、特定の治療期間に取得されたＣＧＭデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
・ＣＧＭ測定で、午前０時～午前６時までのグルコース測定値が７０ｍｇ／ｄＬ未満の時間の割合
・時間のパーセントは、午前１２時～午前６時の間に収集された７０ｍｇ／ｄＬ未満のＣＧＭデータポイントの総数を、特定の治療期間の午前１２時～午前６時の間に取得されたＣＧＭデータポイントの総数で割って計算される。
・ＣＧＭ測定で、午前０時～午前6時までのグルコース測定値が54ｍｇ/ｄＬ以下の時間の割合
・時間のパーセントは、午前１２時～午前６時の間に収集された５４ｍｇ／ｄＬ以下のＣＧＭデータポイントの総数を、特定の治療期間の午前１２時～午前６時の間に取得されたＣＧＭデータポイントの総数で割って計算される。
・ＣＧＭ測定で、午前０時～午前６時までのグルコース測定値が４０ｍｇ／ｄＬ以下の時間の割合
・時間のパーセントは、午前１２時～午前６時の間に収集された４０ｍｇ／ｄＬ以下のＣＧＭデータポイントの総数を、特定の治療期間の午前１２時～午前６時の間に取得されたＣＧＭデータポイントの総数で割って計算される。
・グルカゴンによる低血糖の予防／救済の率
・率は、特定の低血糖予防／救助エピソードの数を特定の治療期間の日数で割ったものとして計算され、治療期間が正確に１４日でない場合は、２週間の期間として正規化する。
・経口／Ｇチューブ摂取による低血糖予防／救済の率
ＭＷＧ１～３時間、ＭＷＧ１～２時間、およびＭＷＧ２～３時間は、対応する期間にＣＧＭによって収集された血糖値の濃度－時間曲線下の総面積を実際の期間（時間）で割ったものとして計算される。曲線下面積の計算には、inear up/down台形法を使用する。
・ＣＧＭ測定での、食後１～３時間の血糖エクスカーションの平均振幅（ＭＡＧＥ）
・ＭＡＧＥは、３時間にわたるＣＧＭ評価の標準偏差を超えるこれらの差の最低点から最高点までの差の平均として定義される。元の論文（Service 1970）に記載されている方法を使用して計算される。
・グルコース測定値が１８０ｍｇ／ｄＬを超える時間の割合（％）
・ＣＧＭ測定で２５０ｍｇ／ｄＬ
・時間のパーセントは、≧１８０ｍｇ／ｄＬの範囲内にあるＣＧＭデータポイントの総数として計算される。
・２５０ｍｇ／ｄＬを、特定の治療期間に取得されたＣＧＭデータポイントの総数で割ったもの。
・ＣＧＭ測定でグルコース測定値が２５０ｍｇ／ｄＬを超える時間の割合
・時間のパーセントは、≧２５０ｍｇ／ｄＬのＣＧＭデータポイントの総数を、特定の治療期間に取得されたＣＧＭデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
・ＣＧＭ測定で、午前０時～午前６時までのグルコース測定値が７０ｍｇ／ｄＬ未満の時間の割合
・時間のパーセントは、午前１２時～午前６時の間に収集された７０ｍｇ／ｄＬ未満のＣＧＭデータポイントの総数を、特定の治療期間の午前１２時～午前６時の間に取得されたＣＧＭデータポイントの総数で割って計算される。
・ＣＧＭ測定で、午前０時～午前6時までのグルコース測定値が54ｍｇ/ｄＬ以下の時間の割合
・時間のパーセントは、午前１２時～午前６時の間に収集された５４ｍｇ／ｄＬ以下のＣＧＭデータポイントの総数を、特定の治療期間の午前１２時～午前６時の間に取得されたＣＧＭデータポイントの総数で割って計算される。
・ＣＧＭ測定で、午前０時～午前６時までのグルコース測定値が４０ｍｇ／ｄＬ以下の時間の割合
・時間のパーセントは、午前１２時～午前６時の間に収集された４０ｍｇ／ｄＬ以下のＣＧＭデータポイントの総数を、特定の治療期間の午前１２時～午前６時の間に取得されたＣＧＭデータポイントの総数で割って計算される。
・グルカゴンによる低血糖の予防／救済の率
・率は、特定の低血糖予防／救助エピソードの数を特定の治療期間の日数で割ったものとして計算され、治療期間が正確に１４日でない場合は、２週間の期間として正規化する。
・経口／Ｇチューブ摂取による低血糖予防／救済の率
【0211】
率は、個別の低血糖予防／救助エピソードの数を所与の治療期間の日数で割ったものとして計算され、治療期間が正確に１４日でない場合は２週間の期間として正規化する。低血糖の予防／救助の具体的なエピソードとしては、例えば、以下の１つまたは複数に起因するものである。
・ＭＭＴＴ中の食後ＧＬＰ－１およびグルカゴンレベル
・ＮＳＳ、ＮＯＳ、ＨＳＩＳ、ＨＩＳ、およびＳＦ－３６ｖ２で測定されたＱＯＬ
・Karnofskyパフォーマンスステータス
・抗エクセンディン抗体（ＡＤＡ）のデベロップメント
・アベキシチドの薬物動態学的曝露／反応の関係性
・ＭＭＴＴ中の食後ＧＬＰ－１およびグルカゴンレベル
・ＮＳＳ、ＮＯＳ、ＨＳＩＳ、ＨＩＳ、およびＳＦ－３６ｖ２で測定されたＱＯＬ
・Karnofskyパフォーマンスステータス
・抗エクセンディン抗体（ＡＤＡ）のデベロップメント
・アベキシチドの薬物動態学的曝露／反応の関係性
【0212】
結果には、血漿グルコース最低値レベルの改善、ピークインスリン濃度の低下、およびＭＭＴＴ刺激中のレスキューの必要性が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、患者は、食後低血糖の改善、例えば、ベースラインとの比較で食後血漿グルコース最低値の増加を示す。いくつかの実施形態において、患者は、食後神経糖減少症の症状の改善、例えば、ベースラインとの比較で食後神経糖減少症の症状の数および／または重症度の減少を示す。いくつかの実施形態では、患者は、食後インスリン応答の改善、例えば、ベースラインとの比較で食後のピークインスリン濃度の減少を示す。
【0213】
実施例２：ＰＢＨの患者の治療に関するPREVENT第２相臨床試験
この実施例は、上記の実施例１に開示されたプロトコルに従って実施された、ＰＢＨを有する患者におけるアベキシチドの２８日間投与の有効性および安全性を評価する第２相臨床試験（PREVENT）の結果を記載する。
この実施例は、上記の実施例１に開示されたプロトコルに従って実施された、ＰＢＨを有する患者におけるアベキシチドの２８日間投与の有効性および安全性を評価する第２相臨床試験（PREVENT）の結果を記載する。
【0214】
難治性の重度のＰＢＨを有する１８人の患者が５つの学術センターに登録され、ＰＲＶＥＮＴ試験において外来患者として投与された。すべての患者は、単盲検法で１４日間プラセボ皮下（ＳＣ）注射を受け、続いてアベキシチド３０ｍｇ ＳＣ製剤（上記のとおり）を１日２回（ＢＩＤ）注射で１４日間、６０ｍｇを１日１回（ＱＤ）注射で１４日間投与した。合計２８日間の能動投与、二重盲検投与、クロスオーバーデザイン。
【0215】
以下の表１および図５に示されるように、混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）中の食後グルコース最低値の改善の主要な有効性エンドポイントは、アベキシチド３０ｍｇ ＢＩＤ（57.1 vs 47.1ｍｇ/ｄＬ;ｐ＝0.001）および６０ｍｇ ＱＤ（59.2 vs 47.1 mg/dL;ｐ＝0.0002）で統計的に有意であり、プラセボ投与中よりも各アクティブ投与レジメン中に血糖レスキューを必要とする参加者が少なくなった。実施例１に記載されているように、ＭＭＴＴ中の特定の時点で各治療群のグルコース測定を行った。異なる時点での平均血糖値が図２に示されている。
【0216】
ＭＭＴＴ中の食後インスリンピークの減少のエンドポイントはまた、アベキシチド３０ｍｇ ＢＩＤ（３４９．５ vs ４５４．５μＩＵ/mL；ｐ＜０．０３）および６０ｍｇ ＱＤ（３５７．２ vs ４５４．５μＩ/mL；ｐ＝０．０４）で統計的に有意であった（以下の表1および図5を参照）。実施例１に記載されているように、ＭＭＴＴ中の特定の時点で各治療群のインスリン測定を行った。異なる時点での平均インスリンレベルが図３に示されている。
【表1】
【0217】
全治療期間にわたる外来患者の設定における患者の代謝および臨床状態は、電子日記（eDiary）および連続グルコースモニタリング（ＣＧＭ）の使用を通じて評価した。参加者は、スクリーニング慣らし期間の開始時にeDiaryの使用について現場の担当者からトレーニングを受け（Visit 2a）、３つの治療期間中eDiaryを継続した。低血糖の症状/徴候のすべてのエピソードは、各低血糖のエピソードに関する以下の情報とともにeDiaryに記録された：自己血糖モニター（SBGM）の読み取り;エピソードを治療または予防するためにとられる行動（経口摂取、グルカゴンなど）；また、他人からの支援が必要かどうか、エピソードから３時間以内に何かを食べたり飲んだりしたかどうか。低血糖の率を評価し、ＳＢＧＭグルコース＜７０ｍｇ／ｄＬによって確認された低血糖症状として定義した。率は、特定の低血糖エピソードの数を特定の治療期間の日数で割ったものとして計算され、治療期間が正確に１４日でない場合は、２週間の期間として正規化した。重度の低血糖の発生率を評価し、ＳＢＧＭグルコース＜５５ｍｇ／ｄＬで確認された神経糖減少症の症状/徴候として定義した（IHSG2017）。さらに、レスキュー療法を実施するために他人の支援を必要とする低血糖エピソードは、重度の低血糖症と見なした（Seaquist2013）。同様に、率は、特定の重度の低血糖エピソードの総数を特定の治療期間の日数で割ったものとして計算され、治療期間が正確に１４日でない場合は２週間の期間として正規化した。
【0218】
低血糖、重度の低血糖、およびレスキューの率の減少によって示されるように、プラセボ投与中と比較して、アベキシチド投与中での代謝的および臨床的改善が観察された（表３～５）。ここで使用されるレスキュー率は、第三者の支援によるものを含む、明確な低血糖の予防／救助のエピソードの数を所定の治療期間の日数で割ったものであり、治療期間が正確に１４日でない場合は２週間の期間として正規化した。患者は、アベキシチドの両方の投与レジメン中は、プラセボと比較して、低血糖症（自己血糖モニター（SBGM）濃度＜７０ｍｇ／ｄＬによって確認された低血糖症の症状）および重度の低血糖症（ＳＢＧＭ濃度＜５５ｍｇ／ｄＬによって確認された神経糖減少症の症状）のエピソードが少なかった（表２）。これらの結果は、ＣＧＭデータによって裏付けられた（表３）。表４に示すように、重度の低血糖の発生率（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ＢＩＤ投与（－０．８９＋／－０．３６エピソード／１４日、ｐ＝０．０２６７）および６０ｍｇ ＱＤ投与（－１．３５＋／－０．３６エピソード／１４日、ｐ＝０．００２０）において有意に減少した。さらに、食べてから３時間以内に発生すると定義される、本質的に食後と確認された低血糖症および重度の低血糖症のエピソードを評価した。食後低血糖および重度低血糖の発生率（プラセボにより補正）は、プラセボと比較して、両方のアベキシチド投与レジメン中において有意に低かった。特に、重度の食後低血糖の発生率（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ＢＩＤ投与（－０．９４エピソード／１４日、ｐ＝０．０１７２）および６０ｍｇ ＱＤ投与（－１．２エピソード／１４日、ｐ＝０．００３８）において有意に減少した（表４）。表４に示すように、eDiaryの記録に基づく低血糖のレスキュー率は、アベキシチド治療中に大幅に減少した。プラセボ中の自己または第三者による低血糖の救済の平均プール率、4.87；アベキシチド30ｍｇ BID、3.34（ｐ＝0.0614）;およびアベキシチド６０ｍｇ ＱＤ 1.83（ｐ＝0.0013）;プラセボ中の第三者による低血糖救済の平均プール率、0.63;アベキシチド ３０ｍｇ ＢＩＤ、0.28 (ｐ＝0.1194);およびアベキシチド６０ｍｇ ＱＤ、0.24（ｐ＝0.0856）。救助のほとんどは、第三者の支援なしに自己管理された。したがって、第三者による救助の割合は全体的に低かった。それでも、結果は、アベキシチド治療による第三者の救助の減少した必要性を示唆している。
【0219】
表３に示すように、患者のeDiaryによって取得されたこれらの結果は、ＣＧＭの結果によっても裏付けられた。これは、日中（午前８時から午前０時）の低血糖のパーセント時間と低血糖のエピソード数の減少を示した。
【表2】
【表3】
【表4】
【0220】
アベキシチドは忍容性が良好であった。治療により生じた重篤な有害事象はなく、参加者の離脱もなかった。有害事象は通常、軽度から中等度の重症度であった。最も一般的な有害事象は、注射部位のあざ、悪心、および頭痛であり、これらはすべて、プラセボ投与期間中より各アベキシチド投与期間が頻度が低かった（図４）。
【0221】
実施例３：ＰＢＨ患者の治療に関する第２相臨床試験
表５は、上記の第２相臨床試験に登録された患者の障害の重症度を記載している。この試験では、重度の難治性の肥満外科手術後低血糖症の患者を登録した。全参加者のほぼ半数（４４．４％）が意識喪失の病歴を報告し、１１．１％が発作の病歴を報告し、１６．７％がＰＢＨによる入院歴を報告した。参加者の９５％が、低血糖の毎日または毎週の症状を報告した。すべての患者は食事療法に不応性であり、８３％は医学的栄養療法に不応性であり、３人の試験参加者は重度の難治性ＰＢＨの治療のため外科的介入に頼っていた。
表５は、上記の第２相臨床試験に登録された患者の障害の重症度を記載している。この試験では、重度の難治性の肥満外科手術後低血糖症の患者を登録した。全参加者のほぼ半数（４４．４％）が意識喪失の病歴を報告し、１１．１％が発作の病歴を報告し、１６．７％がＰＢＨによる入院歴を報告した。参加者の９５％が、低血糖の毎日または毎週の症状を報告した。すべての患者は食事療法に不応性であり、８３％は医学的栄養療法に不応性であり、３人の試験参加者は重度の難治性ＰＢＨの治療のため外科的介入に頼っていた。
【表5】
【0222】
図５は、アベキシチド３０ｍｇ ＢＩＤおよび６０ｍｇ ＱＤによる治療が、ＭＭＴＴ刺激中の救助の必要性を減らし、高インスリン血症性低血糖の有意な減少をもたらしたことを示している。ＰＲＥＶＥＮＴ試験の主要な有効性エンドポイントは、ＭＭＴＴ刺激中の平均食後血漿グルコース最低値（プラセボによって補正）が高く、評価された２つの投薬レジメンのそれぞれによって統計的有意性が満たされた。これらの結果と一致して、プラセボ中より、各アベキシチド投与レジメンによる治療中に血糖レスキューを必要とする被験者が少なかった。
【0223】
ＭＭＴＴに対する食後インスリン応答（プラセボによって補正）として測定されるように、食後高インスリン血症の有意な減少もまた、両方の投薬レジメンで観察された。ＰＢＨ患者における増大したＧＬＰ－１媒介インクレチン効果によって誘発される高インスリン血症は、ＧＬＰ－１拮抗作用によって効果的に軽減され、アベキシチドの標的治療アプローチを実証するものである。
【0224】
図６は、外来患者における血糖の改善を示しており、日中のパーセント時間およびエピソードの数が７０未満、およびＣＧＭの測定値が５５ｍｇ／ｄＬ未満に減少していることを示している。ここで使用される日中は午前８時から午前０時までである。エピソードは１４日間あたりのものであり、３時間以内に少なくとも１０分間しきい値を下回ったＣＧＭ値として定義される。盲検ＣＧＭによって収集されたこれらの結果は、クリニック内ＭＭＴＴ評価中に観察された血糖値に対する効果と、患者のeDiaryによって捕捉された臨床的および代謝的改善の両方を裏付けており、全体として、プラセボと比較して、アベキシチド治療の両方の投与レジメン中の生化学的および病的低血糖の減少を示している。
【0225】
この試験は、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生が少ないことを示した。１８人の参加者のうち１人が、ＡＤＡの低い陽性力価を示した。ただし、関連するＡＥは観察されず、この参加者について測定されたエンドポイントにおける違いはなかった。
【0226】
外来患者の２８日間の治療は、以下を含む臨床的に意味のある改善：例えば、食後高インスリン性低血糖の程度の低下、低血糖および重度の低血糖の発生率の低下、レスキュー率の低下、および低血糖のパーセント時間と低血糖エピソードの数の減少を示した。
【0227】
ある場合においては、４５ｍｇのＢＩＤ、６０ｍｇのＱＤより高い曝露は、低用量レジメン（30 BID）と比較して、低血糖の率、重度の低血糖の率、およびレスキュー率のより実質的な減少を示し、日中をカバーする潜在的な改善をもたらす（表３参照）。
【0228】
実施例４
実施例２に記載の試験について、すべての患者が治療を完了し：１７人を有効性分析に含めた。プラセボと比較して、両方のアベキシチドレジメンはＭＭＴＴグルコース最低値を有意に増加させた：最小二乗（ＬＳ）平均グルコース最低値（プラセボにより補正）はアベキシチドｑ１２ｈで１０．１０ｍｇ／ｄＬ（９５％信頼区間［ＣＩ］、４．７７０～１５．４３８、Ｐ＝０．００１１）で、アベキシチドｑＡＭの場合は１２．１９ｍｇ／ｄＬ（９５％ＣＩ、６．８５４～１７．５２１；Ｐ＝０．０００２）であった。ＬＳの平均食後インスリンピーク（プラセボにより補正）は、アベキシチドｑ１２ｈで－１０４．５３μＩＵ／ｍＬ（９５％ ＣＩ、－１９６．６８９～－１２．３８０、Ｐ＝０．０２８８）でアベキシチドｑＡＭの場合－９６．２９μＩＵ／ｍＬ（９５％ ＣＩ、－１８．４４６～－４．１３７；ｐ＝０．０４１７）であった。ＭＭＴＴの結果と一致して、臨床的に重要な外来患者の低血糖エピソードは、アベキシチド治療中において発生する頻度が低かった。アベキシチドは忍容性が高く、治療に関連する重篤な有害事象や離脱はなかった。
実施例２に記載の試験について、すべての患者が治療を完了し：１７人を有効性分析に含めた。プラセボと比較して、両方のアベキシチドレジメンはＭＭＴＴグルコース最低値を有意に増加させた：最小二乗（ＬＳ）平均グルコース最低値（プラセボにより補正）はアベキシチドｑ１２ｈで１０．１０ｍｇ／ｄＬ（９５％信頼区間［ＣＩ］、４．７７０～１５．４３８、Ｐ＝０．００１１）で、アベキシチドｑＡＭの場合は１２．１９ｍｇ／ｄＬ（９５％ＣＩ、６．８５４～１７．５２１；Ｐ＝０．０００２）であった。ＬＳの平均食後インスリンピーク（プラセボにより補正）は、アベキシチドｑ１２ｈで－１０４．５３μＩＵ／ｍＬ（９５％ ＣＩ、－１９６．６８９～－１２．３８０、Ｐ＝０．０２８８）でアベキシチドｑＡＭの場合－９６．２９μＩＵ／ｍＬ（９５％ ＣＩ、－１８．４４６～－４．１３７；ｐ＝０．０４１７）であった。ＭＭＴＴの結果と一致して、臨床的に重要な外来患者の低血糖エピソードは、アベキシチド治療中において発生する頻度が低かった。アベキシチドは忍容性が高く、治療に関連する重篤な有害事象や離脱はなかった。
【0229】
表６に示されるように、患者は女性であり、比較的若く（平均４４．３歳）、ほとんどが白人（９４．４％）および非ヒスパニック系（８８．９％）であり、ＲＹＧＢ後の平均ＢＭＩは約３０ｋｇ／ｍ２であった。患者のベースライン疾患の特徴は、試験対象集団におけるＰＢＨの重症で難治性の性質を反映していた。参加者のほぼ半数が低血糖誘発性の意識喪失の病歴を報告し（４４．４％）、ほぼすべて（９４．４％）が毎日または毎週の低血糖症状を報告した。３人の患者（１６．７％）は低血糖のために入院していた。２人の患者（１１．１％）が低血糖誘発性発作の病歴を報告し、そのうち１人の患者（５．６％）が毎月の発作を報告した。
【0230】
慣らし期間中、適格な患者はすべて食事療法に抵抗性であることが確認された。ほとんどの患者（８３．３％）は、ＰＢＨの治療のために少なくとも１つの薬剤の適応外使用による薬理学的治療を受けており、３人の患者はＰＢＨを治療するために追加の外科的処置を受けていた（２人の患者は胃ろうチューブの配置；１人の患者はＲＹＧＢ revision）。
【表6】
【0231】
表７および図５に示されるように、プラセボ治療と比較して、それぞれアベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療では、ＭＭＴＴ刺激中の平均血漿グルコース最低値は、２１％（５７ｍｇ/dL vs ４７ｍｇ/dL）および２５％（５９ｍｇ/dL vs ４７ｍｇ/dL）を超えて上昇し、プラセボでのＭＭＴＴ刺激に対してアベキシチドで血糖レスキューを必要とする参加者が少ないことに対応する。プラセボでの真の最低値は、血糖値のレスキュー率が高いため、測定された最低値（４７ｍｇ／ｄＬ）よりも低い可能性がある。プラセボでのＭＭＴＴ中のレスキュー率が高いにもかかわらず、ＭＭＴＴ刺激中のＬＳ平均食後血漿グルコース最低値（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（LS平均、10.10ｍｇ/ｄＬ；95％CI、4.770～15.438；Ｐ＝0.0011）およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（LS平均、12.19ｍｇ/ｄＬ；95％CI、6.854～17.521；Ｐ＝0.0002）の両方で統計的に有意なグルコース最低値の増加を示した。このように、主要エンドポイントを満たした。治療順序も治療期間も統計的に有意な効果はなかった（それぞれＰ≧０．２とＰ≧０．８）。アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ vs アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈでの治療の間でのLS平均の差は小さく（2.08、95％CI -3.238～7.405）、統計的に有意ではなかった。
【0232】
表７に示されるように、追加の血糖パラメーターは補完的な結果をもたらし、アベキシチドの作用機序と一致していた。空腹時血漿グルコース濃度はすべての治療期間中正常範囲内にとどまっており、食後のピークグルコース値はアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療中に増加したが、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ治療中には増加しなかった。AUC0-180minグルコースは、両方のアベキシチド治療中に有意に増加し、主に、プラセボ治療に対するアベキシチド治療中の後期血漿グルコース濃度の増加に起因していた。
【0233】
表７、図３および５に示すように、ＭＭＴＴ刺激中の平均食後インスリンピークは、プラセボ治療中と比較して。アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈで２３％（349.5μIU/mL vs 454.5μIU/mL）、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療で２１％（357.2μIU/mL vs 454.5μIU/mL）以上減少した。ＭＭＴＴ刺激中のLS平均食後インスリンピーク（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（LS平均＝-104.53μIU/mL、Ｐ＝0.0288）およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（LS平均＝-96.29μIU/mL、Ｐ＝0.0417）で統計的に有意なインスリンピークの減少を示した。治療順序も治療期間も統計的に有意な効果はなかった（それぞれＰ≧０．７と≧０．６）。アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈとアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療のLS平均差は小さく（8.24）、統計的に有意ではなかった。
【0234】
ＧＬＰ－１とグルカゴン
空腹時ＧＬＰ－１およびグルカゴンレベルは、プラセボ治療と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療にわたって類似していた。ＭＭＴＴ中のＧＬＰ－１およびグルカゴンＡＵＣ値と同様に、ピークＧＬＰ－１およびグルカゴンレベルはアベキシチド群で高かった（表７）。
神経グリコペニック症状
空腹時ＧＬＰ－１およびグルカゴンレベルは、プラセボ治療と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療にわたって類似していた。ＭＭＴＴ中のＧＬＰ－１およびグルカゴンＡＵＣ値と同様に、ピークＧＬＰ－１およびグルカゴンレベルはアベキシチド群で高かった（表７）。
神経グリコペニック症状
【表7】
【0235】
低血糖（ＳＢＧＭ血糖値＜７０ｍｇ／ｄＬによって確認される低血糖症状として定義される）の平均の率は、プラセボと比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭについて、それぞれ３０％および６０％以上減少した。低血糖のＬＳの平均の率（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ｑＡＭ治療中は実質的に低く（-1.24 (Ｐ＝0.0720)）、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療中は顕著に低かった（-2.51 (Ｐ＝0.0014)）（表８）。
【0236】
臨床的に重要な低血糖症（ＳＢＧＭ血糖値＜５５ｍｇ／ｄＬによって確認された神経糖減少症の症状／徴候として、またはレスキュー療法を実施するために他人の援助を必要とする低血糖症エピソードとして定義される）の平均の率はプラセボと比較して、それぞれアベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈで４０％、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭで５９％減少した。重度の低血糖のLSの平均の率（プラセボにより補正）は、アベキシチドの両方の投与レジメンで統計的に有意に低かった：アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈで-0.95（Ｐ＝0.0194）;アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭで-1.42（Ｐ＝0.0015）（表８）。
【0237】
表８に示されるように、経口またはＧチューブ摂取によるレスキュー率は、アベキシチドにより実質的に減少した。自己救済により、平均のレスキュー率（プラセボにより補正）はアベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ治療中で実質的に低く（-1.60（Ｐ＝0.0614））、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療で統計的に有意に低かった（-3.13（Ｐ＝0.0013））。第三者の支援により、平均（プラセボにより補正）のレスキュー率は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（-0.34（Ｐ＝0.1194））およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（-0.38（Ｐ＝0.0856））で実質的に低かった。
【0238】
すべての患者にグルカゴン緊急キットへのアクセスが提供されたが、試験中のいかなる時点においても、低血糖の予防／救済の手段としてグルカゴンを使用した患者はいなかった。
【0239】
図６に示されるように、日中（午前８時から午前０時）の間に低血糖である平均パーセント時間は、プラセボ治療中と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療中に実質的に減少した。具体的には、グルコース値が＜７０、＜５５、および＜４０ｍｇ／ｄＬの場合の平均パーセント時間は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ治療中にそれぞれ３６％、４９％、および５７％減少し、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療中で２６％、２４％、および４％減少した。午前０時～午前８時までの間にＣＧＭしきい値を下回る血糖値であった平均パーセント時間は、アベキシチド治療とプラセボ治療で実質的に異ならなかったが、午前１２時～午前４時までのアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療中に血糖値＜５５ｍｇ／ｄＬでのパーセント時間の小さな増加が観察された。これは、アベキシチドの血漿濃度が低下していた早朝の食後低血糖の画期的なエピソードを示唆している。
【0240】
血糖値が２５０ｍｇ／ｄＬを超えていた平均パーセント時間は、１％未満であり、３つの治療群すべてについて類似していた。
【0241】
低血糖エピソードの数
日中（午前８時から午前０時）の間に少なくとも１０分間持続する低血糖エピソードの平均数は、プラセボ治療中と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療中に実質的に減少した。具体的には、<70、<55、および<40ｍｇ/ｄＬの低血糖エピソードの平均数（3時間以内に少なくとも10分間持続するCGM値）は、その間にそれぞれアベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ治療で28％、43％、および53％、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療中で23％、29％、および24％減少した。午前０時～午前8時までの間のエピソードの平均数は、プラセボ治療に対して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療とで実質的に異ならなかった（図６）。
日中（午前８時から午前０時）の間に少なくとも１０分間持続する低血糖エピソードの平均数は、プラセボ治療中と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療中に実質的に減少した。具体的には、<70、<55、および<40ｍｇ/ｄＬの低血糖エピソードの平均数（3時間以内に少なくとも10分間持続するCGM値）は、その間にそれぞれアベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ治療で28％、43％、および53％、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療中で23％、29％、および24％減少した。午前０時～午前8時までの間のエピソードの平均数は、プラセボ治療に対して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療とで実質的に異ならなかった（図６）。
【0242】
生活の質
ＮＯＳ質問票の結果は、プラセボと比較して、それぞれアベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭで治療された患者は、意識喪失の事例が少なく、第三者の援助を必要とせず、日常活動の中断が少なかったことを示している。
ＮＯＳ質問票の結果は、プラセボと比較して、それぞれアベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭで治療された患者は、意識喪失の事例が少なく、第三者の援助を必要とせず、日常活動の中断が少なかったことを示している。
【表8】
【0243】
ＮＯＳ質問票（各治療期間の終わりにおける患者の想起による重度の神経グリコペニックアウトカムの発生に対するアベキシチド治療の効果を評価するように設計された）によって収集されたデータは、eDiaryデータとよく一致し、プラセボ治療と比較して、患者がアベキシチド治療を受けている間の意識喪失の事例は少なく、第三者の援助を必要とせず、日常活動の中断が少なかったことを示している。
【表9】
【0244】
実施例５
イベントの裁定
重度の低血糖イベントを測定するエンドポイントによる試験の特定の態様において、特に外部の援助が必要であるが受けられなかった場合において、以下のとおり、重度の低血糖イベントの裁定のための手順を記載する。
イベントの裁定
重度の低血糖イベントを測定するエンドポイントによる試験の特定の態様において、特に外部の援助が必要であるが受けられなかった場合において、以下のとおり、重度の低血糖イベントの裁定のための手順を記載する。
【0245】
重度の低血糖イベントの定義／基準
米国糖尿病学会（ＡＤＡ）「糖尿病における医療の基準」は、表１０に示される低血糖症の分類を推奨している（ADA 2019；Agiostratidou et al 2017）。
米国糖尿病学会（ＡＤＡ）「糖尿病における医療の基準」は、表１０に示される低血糖症の分類を推奨している（ADA 2019；Agiostratidou et al 2017）。
【表10】
【0246】
試験は、主に患者の電子日記を介して、レベル２およびレベル３の低血糖症、ならびに低血糖症誘発性中枢神経系（ＣＮＳ）障害の徴候および症状（認知／身体機能障害に特異的な神経糖減少症の徴候／症状）を捕捉する。
【0247】
レベル３、重度の低血糖症は、低血糖症によって誘発されたＣＮＳ障害のサブセットであり、高レベルの機能不全を示す。患者は援助を必要としうるが、常に受けられるとは限らないことに注意することが重要である（例えば、援助が受けられないかもしれない）。
【0248】
重度の低血糖イベントの分類は、特に外部支援が必要であるが受けられない場合、若干主観的なものであるため、潜在的な重度の低血糖イベントはすべて、以下に概説する定義および基準に従って判断される。
【0249】
第三者の支援が必要かどうかの判断基準：
・患者は独立してレスキュー療法を受けることができず、他人の助けが必要である。これには、レスキュー療法の準備、取得、または投与が含まれる。
・患者は、以下の神経糖減少症の結果のいずれかを経験する：発作（限局性または全身性）。意識喪失（ＬＯＣ）；鈍麻／昏睡；運動障害および／または言語障害などを含む脳卒中のような兆候または症状。
・患者は神経糖減少症のアウトカムを経験し、傷害を防ぐために外部の援助を必要とする。
・患者は、医療専門家（救急医療従事者など）による低血糖レスキューを必要とする。
・患者は、ソースドキュメントを参照すると、低血糖が原因であると思われる有害事象（ＡＥ）を経験する。次のＡＥが調査される：事故、怪我、転倒、意識喪失／失神、発作、低血糖。
・患者は低血糖症で入院している。
・患者のＢＧ濃度の測定値が４０ｍｇ／ｄＬ未満である。
・患者は独立してレスキュー療法を受けることができず、他人の助けが必要である。これには、レスキュー療法の準備、取得、または投与が含まれる。
・患者は、以下の神経糖減少症の結果のいずれかを経験する：発作（限局性または全身性）。意識喪失（ＬＯＣ）；鈍麻／昏睡；運動障害および／または言語障害などを含む脳卒中のような兆候または症状。
・患者は神経糖減少症のアウトカムを経験し、傷害を防ぐために外部の援助を必要とする。
・患者は、医療専門家（救急医療従事者など）による低血糖レスキューを必要とする。
・患者は、ソースドキュメントを参照すると、低血糖が原因であると思われる有害事象（ＡＥ）を経験する。次のＡＥが調査される：事故、怪我、転倒、意識喪失／失神、発作、低血糖。
・患者は低血糖症で入院している。
・患者のＢＧ濃度の測定値が４０ｍｇ／ｄＬ未満である。
【0250】
実施例６
実施例２に記載した試験は、合計１８人の患者が登録された：８人はプラセボ／アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ／アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭの順序、１０人はプラセボ／アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ／アベキシチド３０ｍｇ １２の順序にランダムに割り当てられ、１８人全員が各治療期間と試験を完了した。
実施例２に記載した試験は、合計１８人の患者が登録された：８人はプラセボ／アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ／アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭの順序、１０人はプラセボ／アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ／アベキシチド３０ｍｇ １２の順序にランダムに割り当てられ、１８人全員が各治療期間と試験を完了した。
【0251】
患者はすべて女性であった。ほとんどが白人（９４．４％）で、ヒスパニックやラテン系（８８．９％）ではなかった。平均の体重、身長、ＢＭＩは、それぞれ８１ｋｇ、１６５ｃｍ、３０ｋｇ／ｍ２であった。
【0252】
ＲＹＧＢ手術後の全体の平均の期間は９３．５ヶ月（範囲１６～１９８）であり、ＲＹＧＢ手術から低血糖症状の最初の経験までの全体の平均の期間は３５．７ヶ月（範囲２～１４４ヶ月）であった。患者のほぼ半数が低血糖による意識喪失のエピソードを経験していた（４４．４％）。ほぼすべての患者（９４．５％）が、毎日（７、３８．９％）または毎週（１０、５５．６％）の低血糖症状を経験した。１人の患者（５．６％）が毎月の症状を報告した。３人の患者（１６．７％）は低血糖のために入院していた。２人の患者（１１．１％）が低血糖誘発性発作の病歴を報告し、そのうち１人の患者（５．６％）が毎月の発作を報告した。
【0253】
ほとんどの患者は、数年間、医学的栄養療法（ＰＢＨの治療のために現在受け入れられているガイドライン）に従っている。慣らし期間中に、すべての適格な患者は医学的栄養療法に不応性であることが確認された。プロトコルに従って、すべての患者は試験中も食事療法を続けた。ほとんどの患者（１５、８３．３％）は、ＰＢＨに少なくとも１つの薬剤を適応外使用して薬物療法を受けており、３人の患者はＰＢＨを治療するための追加の外科的処置を受けていた（２人の患者は胃ろうチューブの配置；１人の患者はRYGB revision）。２型糖尿病の病歴のある患者はいなかった。
【0254】
曝露の程度と治療の遵守
割り当てた治療は、プラセボ、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ、およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭの治療期間のほぼ毎日（それぞれ、平均日数、１４．３、１３．８、および１４．３）投与を行った。試験治療レジメンの順守率は高く、それぞれ平均、９６．３％、９９．９％、および９８．３％であった。
割り当てた治療は、プラセボ、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ、およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭの治療期間のほぼ毎日（それぞれ、平均日数、１４．３、１３．８、および１４．３）投与を行った。試験治療レジメンの順守率は高く、それぞれ平均、９６．３％、９９．９％、および９８．３％であった。
【0255】
エンドポイントの分析
食後低血糖の規模：主要な有効性エンドポイントは、両方のアベキシチドレジメンによって満たされた。ＭＭＴＴ刺激中の平均の食後血漿グルコース最低値（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（LS平均＝10.10mg/dL、ｐ＝0.0011）とアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（LS平均＝12.19mg/dL、ｐ＝0.0002））の両方でグルコース最低値の統計的に有意な増加を示した。
食後低血糖の規模：主要な有効性エンドポイントは、両方のアベキシチドレジメンによって満たされた。ＭＭＴＴ刺激中の平均の食後血漿グルコース最低値（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（LS平均＝10.10mg/dL、ｐ＝0.0011）とアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（LS平均＝12.19mg/dL、ｐ＝0.0002））の両方でグルコース最低値の統計的に有意な増加を示した。
【0256】
食後インスリン応答のピーク：ＭＭＴＴ刺激中の平均の食後インスリンピーク（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（LS平均＝-104.53μIU/mL、ｐ＝0.0288）およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（LS平均＝-96.29μIU/mL、ｐ＝0.0417）でインスリンピークの統計的に有意な減少を示した。
【0257】
血糖レスキューの必要性：ＭＭＴＴ刺激に応答して血糖レスキューを必要とする患者の割合は、プラセボ（３５．３％）治療中より、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（２３．５％）および６０ｍｇ ｑＡＭ（１１．８％）治療中が少なかった。
【0258】
食後神経糖減少症の徴候および症状：ＭＥＨＳＳによって測定されるように、ＭＭＴＴ刺激中の食後神経糖減少症の症状の報告された経験に統計的に有意な差はなかった。
【0259】
低血糖の率：平均の低血糖の率（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ治療中、－１．２４（ｐ＝０．０７２０）で実質的に低く、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療中、－２．５１（ｐ＝０．００１４）で有意に低かった。
【0260】
重度の低血糖の率：重度の低血糖の平均の率（プラセボにより補正）は、アベキシチドの両方の投薬レジメンの間、統計的に有意に低かった：アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ、－０．９５（ｐ＝０．０１９４）、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ、-1.42（ｐ＝0.0015）。
【0261】
グルカゴンによる低血糖予防／救助の率：試験中は低血糖予防または救助の手段としてグルカゴンを使用した患者はいなかった。
【0262】
経口／Ｇチューブ摂取による低血糖予防／救助の率：平均の自己救助率（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈで実質的に減少し（－１．６０（ｐ＝０．０６１４））、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭで有意に減少した（-3.13（ｐ＝0.0013））。平均の第三者の支援レスキュー率（プラセボにより補正）は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（-0.34（ｐ＝0.1194））およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（-0.38（ｐ＝0.0856））で実質的に減少した。
【0263】
ＣＧＭによって測定される、午前８時～午前０時および午前０時～午前８時の、グルコース測定値が７０ｍｇ／ｄＬ未満、５５ｍｇ／ｄＬ未満、または４０ｍｇ／ｄＬ未満の時間のパーセント：
・午前８時～午前０時、血糖値がＣＧＭしきい値を下回った平均パーセント時間は、プラセボ治療と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療で低かった、それぞれ：＜７０ｍｇ／ｄＬ、５．０％および５．８％対７．８％；＜５５ｍｇ／ｄＬ、１．１％および１．６％対２．１％；＜４０ｍｇ／ｄＬ、０．２３％および０．５２％対０．５４％。
・午前０時～午前８時、血糖値がＣＧＭしきい値を下回った平均パーセント時間は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療とプラセボ治療でそれぞれ実質的に異ならなかった：＜７０ｍｇ／ｄＬ、９．０％および１１．９％対９．７％；＜５５ｍｇ／ｄＬ、２．２％および３．２％対２．４％；および＜４０ｍｇ／ｄＬ、０．５３％および０．８２％対０．５４％。
・午前８時～午前０時、血糖値がＣＧＭしきい値を下回った平均パーセント時間は、プラセボ治療と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療で低かった、それぞれ：＜７０ｍｇ／ｄＬ、５．０％および５．８％対７．８％；＜５５ｍｇ／ｄＬ、１．１％および１．６％対２．１％；＜４０ｍｇ／ｄＬ、０．２３％および０．５２％対０．５４％。
・午前０時～午前８時、血糖値がＣＧＭしきい値を下回った平均パーセント時間は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療とプラセボ治療でそれぞれ実質的に異ならなかった：＜７０ｍｇ／ｄＬ、９．０％および１１．９％対９．７％；＜５５ｍｇ／ｄＬ、２．２％および３．２％対２．４％；および＜４０ｍｇ／ｄＬ、０．５３％および０．８２％対０．５４％。
【0264】
ＣＧＭによって測定されるグルコース測定値が≧１８０ｍｇ／ｄＬおよび≦２５０ｍｇ／ｄＬ、または≧２５０ｍｇ／ｄＬである時間のパーセント：血糖値が≧１８０ｍｇ／ｄＬおよび≦２５０ｍｇ／ｄＬである平均パーセント時間は、プラセボ（２．８％）と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（４．０％）およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（４．３％）の方が高かった。２５０ｍｇ／ｄＬを超える血糖値のパーセント時間は１％未満であり、アベキシチドおよびプラセボ治療も同様であった。
【0265】
空腹時血糖値、血糖ピーク、血糖値のピークと最低値の差、ピークから最低値へのグルコース減少の速度、およびＭＭＴＴ刺激中のＡＵＣグルコース：
・平均の空腹時血糖値は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ ＩＤ（８７．５ｍｇ／ｄＬ）、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（８４．６ｍｇ／ｄＬ）、およびプラセボ（８３．８ｍｇ／ｄＬ）であり正常であった。
・平均血漿グルコースピークは、プラセボ（２１１．８ｍｇ／ｄＬ）と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（２１８．２ｍｇ／ｄＬ）治療では類似しており、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（２２４．５ｍｇ／ｄＬ）治療では高かった。
・血糖ピークまでの時間は、プラセボ(39.9 分)治療と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑＡＭ (37.9 分) 治療では類似しており、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ (34.4 分) 治療では短かった。
・血糖値のピークから最低値までの平均の差は類似していた：
アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（－１６１．１ｍｇ／ｄＬ）；アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（－１６５．４ｍｇ／ｄＬ）；
プラセボ（－１６４．６ｍｇ／ｄＬ）。
・０～３時間のＡＵＣグルコースは、プラセボ（２８６．８９ｈ・ｍｇ／ｄＬ）治療と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（３１９．９６ｈ・ｍｇ／ｄＬ）および６０ｍｇ ｑＡＭ（３３８．０６ｈ・ｍｇ／ｄＬ）治療の方が高かった。
・平均の空腹時血糖値は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ ＩＤ（８７．５ｍｇ／ｄＬ）、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（８４．６ｍｇ／ｄＬ）、およびプラセボ（８３．８ｍｇ／ｄＬ）であり正常であった。
・平均血漿グルコースピークは、プラセボ（２１１．８ｍｇ／ｄＬ）と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（２１８．２ｍｇ／ｄＬ）治療では類似しており、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（２２４．５ｍｇ／ｄＬ）治療では高かった。
・血糖ピークまでの時間は、プラセボ(39.9 分)治療と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑＡＭ (37.9 分) 治療では類似しており、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ (34.4 分) 治療では短かった。
・血糖値のピークから最低値までの平均の差は類似していた：
アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（－１６１．１ｍｇ／ｄＬ）；アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（－１６５．４ｍｇ／ｄＬ）；
プラセボ（－１６４．６ｍｇ／ｄＬ）。
・０～３時間のＡＵＣグルコースは、プラセボ（２８６．８９ｈ・ｍｇ／ｄＬ）治療と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（３１９．９６ｈ・ｍｇ／ｄＬ）および６０ｍｇ ｑＡＭ（３３８．０６ｈ・ｍｇ／ｄＬ）治療の方が高かった。
【0266】
ＭＭＴＴ中の絶食および食後ＧＬＰ－１およびグルカゴンレベル：
・空腹時GLP-1レベルは、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療とプラセボ治療とで類似していた（それぞれ12.7および12.7 対12.5pg/mL）。ピークＧＬＰ－１レベルは、ＭＭＴＴ中のＧＬＰ－１ ＡＵＣ値（０～１８０分、331および351 対277h・pg/mL）と同様に、アベキシチド群で高かった（413および397 対326 pg/mL）。
・空腹時グルカゴンレベルは、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療とプラセボ治療で類似していた（それぞれ156および157 対156 pg/mL）。ピークグルカゴンレベルは、MMTT中のグルカゴンＡＵＣ値（０～１８０分、467および484 対423h・pg/mL）と同様に、アベキシチド群で高かった（197および183 対179 pg/mL）。
・空腹時GLP-1レベルは、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療とプラセボ治療とで類似していた（それぞれ12.7および12.7 対12.5pg/mL）。ピークＧＬＰ－１レベルは、ＭＭＴＴ中のＧＬＰ－１ ＡＵＣ値（０～１８０分、331および351 対277h・pg/mL）と同様に、アベキシチド群で高かった（413および397 対326 pg/mL）。
・空腹時グルカゴンレベルは、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療とプラセボ治療で類似していた（それぞれ156および157 対156 pg/mL）。ピークグルカゴンレベルは、MMTT中のグルカゴンＡＵＣ値（０～１８０分、467および484 対423h・pg/mL）と同様に、アベキシチド群で高かった（197および183 対179 pg/mL）。
【0267】
質問票によって測定されたＱＯＬ：
・ＮＳＳ、ＨＩＳ、ＨＳＩＳ、および ＳＦ－３６ｖ２ のアンケート全体で、プラセボおよびアベキシチド治療期間中に改善が観察され、明確な違いは観察されなかった。
・ＮＯＳ質問票の結果は、プラセボと比較して、それぞれアベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭで治療された患者は、意識喪失の事例が少なく、第三者の支援が少なく済み、日常生活の中断が少なかったことを示している。
・ＮＳＳ、ＨＩＳ、ＨＳＩＳ、および ＳＦ－３６ｖ２ のアンケート全体で、プラセボおよびアベキシチド治療期間中に改善が観察され、明確な違いは観察されなかった。
・ＮＯＳ質問票の結果は、プラセボと比較して、それぞれアベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭで治療された患者は、意識喪失の事例が少なく、第三者の支援が少なく済み、日常生活の中断が少なかったことを示している。
【0268】
ＫＰＳ値は、プラセボ治療と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび６０ｍｇ ｑＡＭ治療で類似していた（それぞれ、８３．５および８７．１ 対８２．４）。
【0269】
薬物動態（ＰＫ）
アベキシチドへの全身血漿曝露のエビデンスは、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭの反復ＳＣ投与後のすべての患者において観察された。
アベキシチドへの全身血漿曝露のエビデンスは、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭの反復ＳＣ投与後のすべての患者において観察された。
【0270】
投与前の平均の血漿アベキシチドレベルは、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療と比較して、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ治療でより高かった。
【0271】
アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ（５．０６時間）およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ（５．８８時間）のＳＣ投与後のアベキシチドの平均Ｔｍａｘ値に明確な差は観察されなかった。
【0272】
アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療後の血漿曝露（Ｃａｖｇ、Ｃｍａｘ、およびＡＵＣ０－ｔ）は、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ治療後に観察されたものより一貫して大きかった：アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療後の平均血漿Ｃｍａｘ値は、それぞれ３５７対６１３ｎｇ／ｍＬ；アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療後の平均血漿ＡＵＣ０－ｔ値は、それぞれ２０３５対２８５４ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。平均血漿Ｃａｖｇ値についても同様の傾向が見られた。
【0273】
安全性
全ＴＥＡＥ－プラセボ治療（７７．８％）およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療（７２．２％）中にＴＥＡＥを経験した患者の割合は同様であったが、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ治療ではＴＥＡＥを経験した割合は少なかった（３８．９％）。プラセボ、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ、およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭレジメンでそれぞれ最も一般的なＡＥ（患者の２０％以上で報告）は、注射部位のあざ（３８．９％、０、および５．６％）、頭痛（２２．２％、５．６％、および５．６％）、および悪心（２２．２％、１１．１％、および１６．７％）であった。
全ＴＥＡＥ－プラセボ治療（７７．８％）およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭ治療（７２．２％）中にＴＥＡＥを経験した患者の割合は同様であったが、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ治療ではＴＥＡＥを経験した割合は少なかった（３８．９％）。プラセボ、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈ、およびアベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭレジメンでそれぞれ最も一般的なＡＥ（患者の２０％以上で報告）は、注射部位のあざ（３８．９％、０、および５．６％）、頭痛（２２．２％、５．６％、および５．６％）、および悪心（２２．２％、１１．１％、および１６．７％）であった。
【0274】
ＴＥＡＥの強度－ＴＥＡＥの最大強度は、患者の３３．３％については軽度であり、４４．４％については中程度であり、そして１１．１％については重度であった。合計６８のＴＥＡＥが報告され、ほとんどのイベントは軽度（４３、６３％）または中等度（２３、３４％）であり、２つの重度のイベント（２、３％）があったが、それぞれは手順または治験薬とは無関係であると見なされ、それぞれ処置により解消した。
【0275】
死亡、重篤、および重大なＴＥＡＥ：
・死亡、または治療が関連した重篤なＴＥＡＥは発生しなかった。
・ＴＥＡＥの結果として試験を中止した患者はいなかった。
・試験の治療または手順とは無関係であると考えられるＳＡＥが１例報告された（重度の失神寸前状態）。
・死亡、または治療が関連した重篤なＴＥＡＥは発生しなかった。
・ＴＥＡＥの結果として試験を中止した患者はいなかった。
・試験の治療または手順とは無関係であると考えられるＳＡＥが１例報告された（重度の失神寸前状態）。
【0276】
臨床検査および身体所見－化学的検査または血液検査の結果、バイタルサイン、または体重の変化に臨床的に有意な変化は認められなかった。
【0277】
抗薬物抗体－１人の患者は、抗薬物抗体に対して低い陽性力価を発現した。ＴＥＡＥはこれに関連はしていなかった。
【0278】
１４日間投与されたプラセボと比較して、１４日間のアベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈおよび１４日間の６０ｍｇ ｑＡＭは、ＭＭＴＴ刺激を伴う入院患者設定、およびeDiary、ＳＢＧＭ、およびブラインドＣＧＭによる外来患者設定で測定される、複数の臨床および代謝パラメーターにわたって一貫した改善を示した。最も注目に値するのは、プラセボと比較して、アベキシチド治療により、次の臨床的および代謝的知見が得られたことである。
【0279】
ＭＭＴＴ刺激中の食後グルコース最低値の増加。
【0280】
ＭＭＴＴ刺激中の食後ピークインスリンの減少。
【0281】
ＭＭＴＴ挑発中の救助の必要性の減少。
【0282】
eDiaryによって収集された低血糖および重度の低血糖の発生率の低下。
【0283】
eDiaryによって収集された低血糖症のレスキュー率の低下。
【0284】
ＣＧＭによって示される低血糖の日中時間パーセントの減少。
【0285】
ＣＧＭによって示される低血糖の日中エピソード数の減少。
【0286】
ＰＫプロファイルを完全に特徴付けることはできなかったが、アベキシチド３０ｍｇ ｑ１２ｈは、夜および早朝（投与前）をカバーする潜在的に改善された持続的な血漿アベキシチド曝露をもたらし、一方、アベキシチド６０ｍｇ ｑＡＭは、より高い日中曝露を提供した。
【0287】
両方の投薬レジメンは忍容性が高く、治療に関連する重篤な有害事象はなく、参加者の離脱もなかった。有害事象は通常、軽度で一過性であり、臨床的に重要な安全性のシグナルは観察されなかった。
【0288】
全体として、耐容性および安全性データと組み合わされた全体としてのデータの強度および一貫性は、明確かつ堅牢な治療利益を示し、ＰＢＨの治療のためのアベキシチドの継続的な開発を支持するものである。
【0289】
実施例７
アベキシチド９０ｍｇ／ｍＬは、無菌の、透明な、無色の溶液であり、０．５ｍＬの溶液として単回使用の３ｍＬのバイアルにて供給される。この医薬組成物は、添加剤としてマンニトールを含む酢酸ナトリウム緩衝液中の９０ｍｇ／ｍＬアベキシチド（有効成分）からなる。合計０．５ｍＬの溶液を、ＳＣ注射用のバイアルから採取することができる。
アベキシチド９０ｍｇ／ｍＬは、無菌の、透明な、無色の溶液であり、０．５ｍＬの溶液として単回使用の３ｍＬのバイアルにて供給される。この医薬組成物は、添加剤としてマンニトールを含む酢酸ナトリウム緩衝液中の９０ｍｇ／ｍＬアベキシチド（有効成分）からなる。合計０．５ｍＬの溶液を、ＳＣ注射用のバイアルから採取することができる。
【0290】
アベキシチド注射は、大腿の前外側面に皮下投与される。
【0291】
エンドポイントは、肥満外科手術後低血糖（ＰＢＨ）におけるアベキシチドによる低血糖誘発性中枢神経系（ＣＮＳ）障害の発生率低下である。他の組織（筋肉、肝臓など）とは異なり、ＣＮＳはグルコースの継続的な供給を必要とする。脳はグルコース輸送率を上げることができるが、血糖値が極端に低い場合、この代償メカニズムは脳内の適切なグルコース濃度を維持するには不十分である可能性がある。
【0292】
ＣＮＳがグルコースを奪われると、以下の徴候および症状が起こり得る：
・認知機能低下、精神異常、判断力の低下
・人格/行動の変化、異常行動、情緒不安定
・錯乱、記憶喪失、せん妄
・視力の変化、視界のぼやけ、複視
・会話困難、構音障害、無意味な発話
・協調運動障害、運動失調
・局所的または全身的な運動障害
・過度の眠気（傾眠）、昏迷、失神寸前状態
・意識の喪失
・痙攣、全身性または局所性発作、および/または
・昏睡
・認知機能低下、精神異常、判断力の低下
・人格/行動の変化、異常行動、情緒不安定
・錯乱、記憶喪失、せん妄
・視力の変化、視界のぼやけ、複視
・会話困難、構音障害、無意味な発話
・協調運動障害、運動失調
・局所的または全身的な運動障害
・過度の眠気（傾眠）、昏迷、失神寸前状態
・意識の喪失
・痙攣、全身性または局所性発作、および/または
・昏睡
【0293】
実施例２に記載された試験において、患者が低血糖症状を報告したとき、対応する血糖値を低血糖と確認した。合計３６４の症候性エピソードが記録され、そのうち８１％が指先穿刺による血糖値＜７０ｍｇ／ｄＬに関連し、３８％がＢＧ＜５４ｍｇ／ｄＬに関連していた。最も低い血糖値と最も密接に関連する徴候と症状としては、意識喪失（ＬＯＣ）、構音障害、視覚的変化（視界のぼやけ、複視）、異常行動、錯乱および協調運動障害が挙げられる。
【0294】
ＬＯＣおよび構音障害のすべての事象は、非常に低いＢＧ濃度と関連していた（ＬＯＣ：３１、４２、４５および５２ｍｇ／ｄＬ； 構音障害：４５ｍｇ／ｄＬ）。視覚的変化が報告されたイベントの６６％、異常行動が報告されたうちの６４％、錯乱が報告されたうちの５８％、調整の困難が報告されたうちの５６％で、血糖値＜５４ｍｇ／ｄＬ未満の血糖値が確認された。逆に、ＢＧ濃度が≧７０ｍｇ／ｄＬ（４～９％）の場合、これらの兆候／症状はめったに報告されなかった。以下の兆候／症状のいずれかが報告されたイベントの平均ＢＧ濃度は５４ｍｇ／ｄＬであった：ＬＯＣ；視覚的変化；異常行動；錯乱および協調運動障害。これらのいずれも存在しない場合、平均ＢＧは６４ｍｇ／ｄＬであった。これらの用語を使用して、実施例２の試験でＢＧ＜５４ｍｇ／ｄＬであると確認された１３７件の報告された低血糖イベントから８３（６１％）を特定することができた。これらの結果の要約を表１１に示す。
【表11】
【0295】
以下の徴候／症状のいずれかがＣＮＳ障害を示す場合の、低血糖誘発性ＣＮＳ障害の減少の有効性エンドポイント：
・認知機能低下、精神異常、判断力の低下
・人格/行動の変化、異常行動、情緒不安定
・錯乱、記憶喪失、せん妄
・視力の変化、視界のぼやけ、複視
・会話困難、構音障害、無意味な発話
・協調運動障害、運動失調
・局所的または全身的な運動障害
・過度の眠気（傾眠）、昏迷、失神寸前状態
・意識の喪失
・痙攣、全身性または局所性発作、および/または
・昏睡
・認知機能低下、精神異常、判断力の低下
・人格/行動の変化、異常行動、情緒不安定
・錯乱、記憶喪失、せん妄
・視力の変化、視界のぼやけ、複視
・会話困難、構音障害、無意味な発話
・協調運動障害、運動失調
・局所的または全身的な運動障害
・過度の眠気（傾眠）、昏迷、失神寸前状態
・意識の喪失
・痙攣、全身性または局所性発作、および/または
・昏睡
【0296】
重度の低血糖イベント数の減少もまたエンドポイントであり、すべての潜在的な重度の低血糖イベントが裁定される。
【0297】
上に記載した発明は、理解を明確にする目的で説明および例示としていくらか詳細に説明したが、当業者には明らかであるように、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、当業者は、本発明の多くの修正および変形を行うことができることを理解するであろう。本明細書に記載の特定の実施形態は、単なる例示として提供されており、なんら限定することを意味するものではない。本明細書および実施例は、単に例示として考慮されることを意図しており、本発明の真の範囲および精神は、特許請求の範囲によって示されている。
【0298】
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、特許出願または他の文書は、個々の刊行物、特許、特許出願、または他の文書が個別に組み込まれることが示された場合と同程度に、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【配列表】
【国際調査報告】