特表 2022-513374 投薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-07

(54)【発明の名称】投薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220131BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220131BHJP

   A61K 38/02 20060101ALI20220131BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220131BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20220131BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20220131BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T

A61P35/00 ZNA

A61K45/00

A61K38/02

A61P43/00 121

C07K16/28

C12P21/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021547050

(86)(22)【出願日】2019-10-21

(85)【翻訳文提出日】2021-06-17

(86)【国際出願番号】 US2019057251

(87)【国際公開番号】W WO2020086476

(87)【国際公開日】2020-04-30

(31)【優先権主張番号】62/748,595

(32)【優先日】2018-10-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/807,897

(32)【優先日】2019-02-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/837,385

(32)【優先日】2019-04-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/895,229

(32)【優先日】2019-09-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/902,444

(32)【優先日】2019-09-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513032275

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(71)【出願人】

【識別番号】520434824

【氏名又は名称】エムエスディー インターナショナル ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ポール，エレーン マリー

(72)【発明者】

【氏名】メイス，パトリック

(72)【発明者】

【氏名】エリス，キャサリン イー．

(72)【発明者】

【氏名】カッツ，ジェシカ

【テーマコード（参考）】

4B064

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4C084AA01

4C084AA02

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA22

4C084BA44

4C084MA17

4C084MA65

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZC75

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE03

4C085GG02

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、それを必要とするヒトにおける癌を治療する方法であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与するステップ、およびＰＤ１アンタゴニストをヒトに投与するステップを含む、方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とするヒトにおける癌を治療する方法であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で前記ヒトに投与するステップ、およびＰＤ１アンタゴニストを前記ヒトに投与するステップを含む、方法。

【請求項2】

癌を治療することにおける同時のまたは逐次的な使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストであって、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものである、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニスト。

【請求項3】

癌を治療することにおける使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分であって、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものである、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分。

【請求項4】

癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の使用であって、前記アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものである、使用。

【請求項5】

前記ＰＤ１アンタゴニストが約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、または使用。

【請求項6】

１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＩＣＯＳ結合タンパク質、および／またはその抗原結合部分、ならびにＰＤ１アンタゴニストを含む、医薬キット。

【請求項7】

２５ｍｇ／ｍｌの濃度でＰＤ１アンタゴニストを含む、請求項６に記載の医薬キット。

【請求項8】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；配列番号６に記載のＣＤＲＬ３のうちの１つもしくは複数、ならびに／または前記ＣＤＲに２つ以下のアミノ酸置換を有するＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３のうちの１つもしくは複数を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項9】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項10】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１；配列番号２；および配列番号３のうちの１つまたは複数を含む重鎖可変領域を含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号４；配列番号５；および配列番号６のうちの１つまたは複数を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項11】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項12】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質がｈＩｇＧ４ＰＥ足場を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項13】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質がモノクローナル抗体である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項14】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質がヒト化モノクローナル抗体である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項15】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、０．０８ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．８ｍｇ、２．４ｍｇ、８ｍｇ、２４ｍｇ、８０ｍｇ、または２４０ｍｇの用量で投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項16】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項17】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質がＩＶ注入により投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項18】

前記癌が固形腫瘍である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項19】

前記癌が、結腸直腸癌、子宮頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、ＨＮＳＣＣ、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌腫、前立腺癌、食道癌、および食道扁平上皮細胞癌腫からなる群より選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項20】

前記ＰＤ１アンタゴニストがペムブロリズマブである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項21】

前記ＰＤ１アンタゴニストがＩＶ注入により投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項22】

前記ＰＤ１アンタゴニストが約３週間に１回投与される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＩＣＯＳ結合タンパク質およびＰＤ１アンタゴニスト、使用、またはキット。

【請求項23】

１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を含む、医薬製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月２２日に出願された米国仮出願第６２／７４８，５９５号、２０１９年２月２０日に出願された同第６２／８０７，８９７号、２０１９年４月２３日に出願された同第６２／８３７，３８５号、２０１９年９月３日に出願された同第６２／８９５，２２９号、および２０１９年９月１９日に出願された同第６２／９０２，４４４号の利益を主張するものであり、その開示は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み入れられる。

【0002】

本発明は、哺乳類における癌を治療する方法に関する。特に、本発明は、抗ＩＣＯＳ抗体の投薬、ならびに抗ＩＣＯＳ抗体およびＰＤ１アンタゴニストの組合せの投薬に関する。

【背景技術】

【0003】

癌を含めた過剰増殖性障害の効果的な治療は、腫瘍学分野における継続的目標である。一般的に、癌は、細胞分裂、分化、およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程の脱調節により生じ、限りない成長、局所的拡大、および全身転移の潜在性を有する悪性細胞の増殖によって特徴付けられる。正常な過程の脱調節には、シグナル伝達経路の異常、および正常細胞に見出されるものとは異なる因子への応答が含まれる。

【0004】

免疫療法は、過剰増殖性障害を治療する１つの手法である。科学者および臨床医が様々なタイプの癌免疫療法の開発において直面している大きな障壁は、腫瘍退縮につながる堅牢な抗腫瘍応答を始めるために、自己抗原（癌）への耐性を破壊することである。腫瘍を標的にする小分子および大分子作用物質の伝統的な開発とは異なり、癌免疫療法は、エフェクター細胞のメモリープールを作り出す潜在性を有する免疫系の細胞を標的にして、より永続的な効果を誘導し、再発を最小限に抑える。

【0005】

癌の治療において多くの近年の進歩があるものの、癌の影響を受けている個体のより効果的でかつ／または増強した治療の必要性が残る。抗腫瘍免疫を増強するために治療的手法を組み合わせることに関する本明細書における方法は、この必要性に応える。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

１つの態様において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与するステップを含む、癌を治療する方法が提供される。

【0007】

１つの態様において、それを必要とするヒトにおける癌を治療する方法であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与するステップ、およびＰＤ１アンタゴニストをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。

【0008】

別の態様において、癌を治療することにおける同時のまたは逐次的な使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストであって、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものである、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストが提供される。

【0009】

１つの態様において、癌を治療することにおける使用のためのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分であって、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものである、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が提供される。

【0010】

１つの態様において、癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の使用であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものである、使用が提供される。

【0011】

別の態様において、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分、およびＰＤ１アンタゴニストを含む医薬キットが提供される。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】試験デザインを示した略図である。

【図2】コホートおよび用量による患者傾向を示した表である。

【図3】患者および疾患特徴を示した表である。

【図4】治療関連の有害事象（ＡＥ）（≧３人の患者における）を示した表である。

【図5A】図５Ａ～図５Ｃは、試験治療の継続期間：個々の患者データを示したプロットである。図５Ａは、単独療法用量漸増コホートを示す。

【図5B】図５Ｂは、ＰＫ／ＰＤコホートを示す。

【図5C】図５Ｃは、併用用量漸増コホートを示す。

【図6A】図６Ａ～図６Ｂは、ＰＫおよび受容体占有率を示したプロットである。図６Ａは、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの用量に比例したＰＫを示す；単独療法およびペムブロリズマブとの併用の間にＰＫの差なし。

【図6B】図６Ｂは、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ最大血漿濃度に相当するＣＤ４^＋受容体占有率ピークを示す；ＣＤ８＋受容体占有率に対する同様の関係性（データ示さず）。

【図7】患者１（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法治療）の一連のスキャンである。

【図8】患者２（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ＋ペムブロリズマブ併用療法）の一連のスキャンである。

【図9】扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ／ペムブロリズマブ併用療法）の一連のスキャンである。

【図10A】図１０Ａ～図１０Ｃは、薬物動態試験の結果を示したプロットである。図１０Ａは、０．０１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの用量に比例した薬物動態（ＰＫ）を示す；単独療法およびペムブロリズマブとの併用の間にＰＫの差なし；パート１Ａ：Ｎ＝２（０．０１）、８（０．０３）、１５（０．１）、２８（０．３）、８８（１．０）、１６（３．０）。パート２Ａ：Ｎ＝５（０．０１）、５（０．０３）、５（０．１）、１６３（０．３）、２１（１．０）、および８（３．０）。

【図10B】図１０Ｂは、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ最大血漿濃度に相当するＣＤ４^＋受容体占有率（ＲＯ）ピークを示す；ＣＤ８^＋受容体占有率に対する同様の関係性（データ示さず）；Ｎ＝５（０．０３）、１４（０．１）、２４（０．３）、７７（１．０）、１１（３．０）、および５（１０）。

【図10C】図１０Ｃは、２つの投薬間隔にわたる、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの０．３ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇ単独療法対ペムブロリズマブとの併用を用いたＣＤ４^＋ ＲＯを示す；パート１Ａ（単独療法）、パート２Ａ（ペムブロリズマブ併用）。

【図11】受容体占有率（ＲＯ）、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ濃度を示したプロットである。

【図12A】図１２Ａ～１２Ｃは、曝露－応答特徴を示したプロットである。図１２Ａ－最良総合効果（best overall response）；図１２Ｂ－病勢制御率（disease control rate）；および図１２Ｃ－腫瘍長径の合計（ＳＬＤ）のベースラインからの観察された変化パーセンテージ、についての回帰；９週間の時点で、ＨＮＳＣＣ用量漸増および拡大コホートにおけるＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ曝露は、統計学的に有意ではない弱い関連性を示す（すべての回帰ｐ値＞０．０５）。ＡＵＣ、曲線下面積；ＨＮＳＣＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌腫；ＯＲＲ、全奏効率（overall response rate）；ＤＣＲ、病勢制御率；ＳＬＤ、長径の合計。

【図12B】病勢制御率（disease control rate）を示す。

【図12C】腫瘍長径の合計（ＳＬＤ）のベースラインからの観察された変化パーセンテージ、についての回帰を示す。

【図13】細胞傷害性Ｔ細胞対Ｔｒｅｇ比を示したプロットである。治療前サンプルと比較した、６週目の治療中の時点での潜在的に望ましいＣＤ８：Ｔｒｅｇ比は、１０００～１００００ｎｇ／ｍＬのＩＣＯＳ曝露およびＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ 約０．３～１．０ｍｇ／ｋｇで観察された；ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、Ｔｒｅｇ（調節性Ｔ細胞）；ＣＤ３^＋ＣＤ８^＋として規定される細胞傷害性Ｔ細胞；ＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＦＯＸＰ３^＋として規定される調節性Ｔ細胞。

【図14A】図１４Ａ～図１４Ｂは、用量－応答分析を示したプロットである。図１４Ａは、ＭｕｌｔｉＯｍｙｘ用量－応答曲線を示す（Ｎ＝４３人の対象、４０種の表現型）。

【図14B】図１４Ｂは、細胞傷害性Ｔ細胞増殖：Ｔｒｅｇ増殖の比を示す。ＣＲ、完全奏功（complete response）；ＤＣ、病勢制御；ＤＣＲ、病勢制御率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧１８週間）；ＩＣＯＳ、誘導性Ｔ細胞共刺激因子；ＩＴＴ、治療意図；Ｎ、なし；ＰＲ、部分奏功（partial response）；ＳＤ、安定（stable disease）；Ｙ、あり。

【図15】試験デザインの概略図である。^＊≦２年間または疾患進行もしくは許容されない毒性まで；^†パート２Ｂコホート（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ／ペムブロリズマブ併用）に登録された対象は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ状態および先行するＰＤ－１／Ｌ１治療によって階層化され得る；^‡ＨＮＳＣＣ患者のサブセットは、２００ｍｇのペムブロリズマブとの併用でのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの３つの用量のうちの１つにランダムに割り当てられるであろう。ＩＨＣ、免疫組織化学；ＩＶ、静脈内；Ｑ３Ｗ、３週間ごと。

【図16A】図１６Ａ～図１６Ｂは、最良の腫瘍応答を示したプロットである。図１６Ａは、単独療法コホートを示す；ＤＥおよびＣＥ相の両方からの患者が含まれる。

【図16B】図１６Ｂは、併用コホートを示す；ＤＥおよびＣＥ相の両方からの患者（非ランダム化）が含まれる。ｉｒＣＲ、免疫関連の完全奏功；ｉｒＰＤ、免疫関連の進行（progressive disease）；ｉｒＰＲ、免疫関連の部分奏功；ｉｒＳＤ、免疫関連の安定；ＮＥ、評価不能；ｐｅｍ、ペムブロリズマブ。

【図17A】図１７Ａ単独療法コホート（^＊ＰＤ－１／Ｌ１を経験した対象；→治療現在進行中；^†ＤＥおよびＣＥ相の両方からの患者が含まれる）；および図１７Ｂ併用コホート（^†ＤＥおよびＣＥ相の両方からの患者が含まれる；→治療現在進行中）に関する、腫瘍測定のベースラインからの変化を示したプロットである。

【図17B】図１７Ｂ併用コホート（^†ＤＥおよびＣＥ相の両方からの患者が含まれる；→治療現在進行中）に関する、腫瘍測定のベースラインからの変化を示したプロットである。

【図18】併用療法に関する、無増悪生存期間（progression-free survival）（ＰＦＳ）を示したチャートである。

【図19】併用療法に関する、全生存率（ＯＳ）を示したチャートである。

【図20A】図２０Ａ～図２０Ｂは、患者の≧５％において報告された治療関連の有害事象を示した棒グラフである。図２０Ａは、単独療法コホート（パート１Ａおよび１Ｂ）を示す。

【図20B】図２０Ｂは、併用コホート（パート２Ａおよび２Ｂ）を示す。

【図21】ＰＤ－Ｌ１免疫組織化学を示す（ＢＯＲ、最良総合効果；ＣＰＳ、組合せ陽性スコア；ＣＲ、完全奏功；ＮＥ、比較不能；ＰＤ、進行；ＰＲ、部分奏功；ＳＤ、安定）。黒丸は、ＣＰＳ＜１が、グラフ化を可能にする０．５に帰属したことを表す。点線の間のエリアは、１≦ＣＰＳ＜２０を示す。

【図22】併用療法に関する、ＨＮＳＣＣ患者ケーススタディ（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ＋ペムブロリズマブ併用療法）の一連のスキャンを示す。

【図23】Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法に関する、ＨＮＳＣＣ患者ケーススタディの一連のスキャンである。

【発明を実施するための形態】

【0013】

ＩＣＯＳに結合する抗原結合タンパク質および抗体
「抗原結合タンパク質（ＡＢＰ）」とは、抗体または抗体と同様に機能する操作された分子を含めた、抗原に結合するタンパク質を意味する。そのような代替的な抗体形式には、トリアボディ、テトラボディ、ミニ抗体、およびミニボディが含まれる。本開示に従った任意の分子の１つまたは複数のＣＤＲが、アフィボディ（affibody）、ＳｐＡ足場、ＬＤＬ受容体クラスＡドメイン、アビマー（avimer）（例えば、米国特許出願公開第２００５／００５３９７３号明細書、同第２００５／００８９９３２号明細書、同第２００５／０１６４３０１号明細書を参照されたい）、またはＥＧＦドメイン等の適切な非免疫グロブリンタンパク質足場または骨格に配置され得る、代替的な足場も含まれる。ＡＢＰは、そのような抗体または他の分子の抗原結合フラグメントも含む。さらに、ＡＢＰは、適当な軽鎖と対合した場合に、全長抗体、（Ｆａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂフラグメント、二重特異性もしくはバイパラトピック（biparatopic）分子、またはその同等物（ｓｃＦＶ、バイ－、トリ－、またはテトラ－ボディ、Ｔａｎｄａｂ等）にフォーマットされる、本発明のＶＨ領域を含み得る。ＡＢＰは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４；またはＩｇＭ；ＩｇＡ、ＩｇＥ、もしくはＩｇＤ、あるいはその改変されたバリアントである抗体を含み得る。抗体重鎖の定常ドメインが、それに従って選択され得る。軽鎖定常ドメインは、カッパまたはラムダ定常ドメインであり得る。ＡＢＰは、抗原結合領域および非免疫グロブリン領域を含む、国際公開第８６／０１５３３号パンフレットに記載されるタイプのキメラ抗体でもあり得る。「ＡＢＰ」、「抗原結合タンパク質」、および「結合タンパク質」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。

【0014】

本明細書において使用するとき、「ＩＣＯＳ」とは、任意の誘導性Ｔ細胞共刺激タンパク質を意味する。ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞協刺激因子（Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｔ－ｃｅｌｌ ＣＯＳｔｉｍｕｌａｔｏｒ））の仮名には、ＡＩＬＩＭ；ＣＤ２７８；ＣＶＩＤ１、ＪＴＴ－１もしくはＪＴＴ－２、ＭＧＣ３９８５０、または８Ｆ４が含まれる。ＩＣＯＳは、活性化Ｔ細胞上で発現される、ＣＤ２８スーパーファミリー共刺激分子である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ－４細胞表面受容体ファミリーに属する。それはホモ二量体を形成し、細胞－細胞シグナル伝達、免疫応答、および細胞増殖の調節において重要な役割を果たす。ヒトＩＣＯＳのアミノ酸配列（アイソフォーム２）（アクセッション番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｙ６Ｗ８－２）が、配列番号９として下に示される。

【0015】

【化1】

【0016】

ヒトＩＣＯＳのアミノ酸配列（アイソフォーム１）（アクセッション番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｙ６Ｗ８－１）が、配列番号１０として下に示される。

【0017】

【化2】

【0018】

ＩＣＯＳの活性化は、ＩＣＯＳ－Ｌ（Ｂ７ＲＰ－１／Ｂ７－Ｈ２）による結合を通じて生じる。Ｂ７－１もＢ７－２も（ＣＤ２８およびＣＴＬＡ４に対するリガンド）、ＩＣＯＳに結合しないまたは活性化しない。しかしながら、ＩＣＯＳ－Ｌは、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ－４の両方に弱く結合することが示されている（Yao S et al., “B7-H2 is a costimulatory ligand for CD28 in human”, Immunity, 34(5); 729-40 (2011)）。ＩＣＯＳの発現は、Ｔ細胞に制限されているように見える。ＩＣＯＳ発現レベルは、種々のＴ細胞サブセット間でおよびＴ細胞活性化状態で異なる。ＩＣＯＳ発現は、休止ＴＨ１７、Ｔ濾胞性ヘルパー（ＴＦＨ）および調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞で示されている；しかしながら、ＣＤ２８とは異なり、それは、ナイーブＴ_Ｈ１およびＴ_Ｈ２エフェクターＴ細胞集団では高発現されない（Paulos CM et al., “The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells”, Sci Transl Med, 2(55); 55ra78 (2010)）。ＩＣＯＳ発現は、ＴＣＲ関与（engagement）を通じた活性化の後、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞上で高度に誘導される（Wakamatsu E, et al., “Convergent and divergent effects of costimulatory molecules in conventional and regulatory CD4+ T cells”, Proc Natl Acad Sci USA, 110(3); 1023-8 (2013)）。ＩＣＯＳ受容体を通じた共刺激シグナル伝達は、同時ＴＣＲ活性化シグナルを受けたＴ細胞においてのみ生じる（Sharpe AH and Freeman GJ. “The B7-CD28 Superfamily”, Nat. Rev Immunol, 2(2); 116-26 (2002)）。活性化された抗原特異的Ｔ細胞において、ＩＣＯＳは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、およびその他を含めた、Ｔ_Ｈ１およびＴ_Ｈ２サイトカインの両方の産生を調節する。ＩＣＯＳは、ＣＤ２８よりも低い程度ではあるが、エフェクターＴ細胞増殖も刺激する（Sharpe AH and Freeman GJ. “The B7-CD28 Superfamily”, Nat. Rev Immunol, 2(2); 116-26 (2002)）。ＩＣＯＳに対する抗体および疾患の治療において使用する方法は、例えば国際公開第２０１２／１３１００４号パンフレット、米国特許出願公開第２０１１０２４３９２９号明細書および第２０１６０２１５０５９号明細書に記載される。米国特許出願公開第２０１６０２１５０５９号明細書は、参照により本明細書に組み入れられる。アゴニスト活性を有するヒトＩＣＯＳに対するマウス抗体に対するＣＤＲは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５７３５（国際公開第２０１２／１３１００４号パンフレット）に示される。ＩＣＯＳに対する抗体は、国際公開第２００８／１３７９１５号パンフレット、国際公開第２０１０／０５６８０４号パンフレット、欧州特許第１３７４９０２号明細書、欧州特許第１３７４９０１号明細書、および欧州特許第１１２５５８５号明細書にも開示される。ＩＣＯＳまたはＩＣＯＳ結合タンパク質に対するアゴニスト抗体は、国際公開第２０１２／１３００４号パンフレット、国際公開第２０１４／０３３３２７号パンフレット、国際公開第２０１６／１２０７８９号パンフレット、米国特許出願公開第２０１６０２１５０５９号明細書、および米国特許出願公開第２０１６０３０４６１０号明細書に開示される。米国特許出願公開第２０１６／０３０４６１０号明細書における例示的な抗体には、３７Ａ１０Ｓ７１３が含まれる。３７Ａ１０Ｓ７１３の配列は、配列番号１４～２１として下に再現される。

【0019】

３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＤＹＷＭＤ（配列番号１４）
３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ２：ＮＩＤＥＤＧＳＩＴＥＹＳＰＦＶＫＧ（配列番号１５）
３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ３：ＷＧＲＦＧＦＤＳ（配列番号１６）
３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ１：ＫＳＳＱＳＬＬＳＧＳＦＮＹＬＴ（配列番号１７）
３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ２：ＹＡＳＴＲＨＴ（配列番号１８）
３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ３：ＨＨＨＹＮＡＰＰＴ（配列番号１９）

【0020】

３７Ａ１０Ｓ７１３重鎖可変領域：

【0021】

【化3】

【0022】

３７Ａ１０Ｓ７１３軽鎖可変領域：

【0023】

【化4】

【0024】

米国特許出願公開第２０１８／０２８９７９０号明細書における例示的な抗体には、ＩＣＯＳ．３３ ＩｇＧ１ｆ Ｓ２６７Ｅが含まれる。ＩＣＯＳ．３３ ＩｇＧ１ｆ Ｓ２６７Ｅの配列は、配列番号２２～２３として下に再現される。

【0025】

ＩＣＯＳ．３３ ＩｇＧ１ｆ Ｓ２６７Ｅ重鎖可変ドメイン

【0026】

【化5】

【0027】

ＩＣＯＳ．３３ ＩｇＧ１ｆ Ｓ２６７Ｅ軽鎖可変ドメイン

【0028】

【化6】

【0029】

国際公開第２０１８／０２９４７４号パンフレットにおける例示的な抗体には、ＳＴＩＭ００３が含まれる。ＳＴＩＭ００３の配列は、配列番号２４～２５として下に再現される。

【0030】

ＳＴＩＭ００３重鎖可変ドメイン

【0031】

【化7】

【0032】

ＳＴＩＭ００３軽鎖可変ドメイン

【0033】

【化8】

【0034】

国際公開第２０１８／０４９４９７号パンフレットにおける例示的な抗体には、ＸＥＮＰ２３１０４が含まれる。ＸＥＮＰ２３１０４のＩＣＯＳ結合Ｆａｂ側（［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０）の配列が、配列番号２６～３３として下に再現される。

【0035】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０重鎖可変ドメイン

【0036】

【化9】

【0037】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ１：ＧＹＹＭＨ（配列番号２７）
ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ２：ＷＩＮＰＨＳＧＥＴＩＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２８）
ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ３：ＴＹＹＹＤＴＳＧＹＹＨＤＡＦＤＶ（配列番号２９）

【0038】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０軽鎖可変ドメイン

【0039】

【化10】

【0040】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＧＩＳＲＬＬＡ（配列番号３１）
ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ２：ＶＡＳＳＬＱＳ（配列番号３２）
ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ３：ＱＱＡＮＳＦＰＷＴ（配列番号３３）

【0041】

「ＩＣＯＳに向けられた作用物質」によって、ＩＣＯＳに結合し得る任意の化学的化合物または生物学的分子を意味する。一部の実施形態において、ＩＣＯＳに向けられた作用物質はＩＣＯＳ結合タンパク質である。一部の他の実施形態において、ＩＣＯＳに向けられた作用物質はＩＣＯＳアゴニストである。一部の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質はアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質である。

【0042】

本明細書において使用される「ＩＣＯＳ結合タンパク質」という用語は、ＩＣＯＳに結合し得る、抗体、およびドメイン等の他のタンパク質構築物を指す。一部の場合には、ＩＣＯＳはヒトＩＣＯＳである。「ＩＣＯＳ結合タンパク質」という用語は、「ＩＣＯＳ抗原結合タンパク質」と互換可能に使用され得る。ゆえに、当技術分野において理解されるように、抗ＩＣＯＳ抗体および／またはＩＣＯＳ抗原結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質と見なされるであろう。本明細書において使用するとき、「抗原結合タンパク質」とは、ＩＣＯＳ等の抗原に結合する、本明細書において記載される抗体、ドメイン、および他の構築物を含むがそれらに限定されない任意のタンパク質である。本明細書において使用するとき、ＩＣＯＳ結合タンパク質の「抗原結合部分」は、抗原結合抗体フラグメントを含むがそれに限定されない、ＩＣＯＳに結合し得る、ＩＣＯＳ結合タンパク質の任意の部分を含むであろう。

【0043】

１つの実施形態において、本発明のＩＣＯＳ抗体は、以下のＣＤＲの任意の１つまたは組合せを含む。

【0044】

ＣＤＲＨ１：ＤＹＡＭＨ（配列番号１）
ＣＤＲＨ２：ＬＩＳＩＹＳＤＨＴＮＹＮＱＫＦＱＧ（配列番号２）
ＣＤＲＨ３：ＮＮＹＧＮＹＧＷＹＦＤＶ（配列番号３）
ＣＤＲＬ１：ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）
ＣＤＲＬ２：ＤＴＳＫＬＡＳ（配列番号５）
ＣＤＲＬ３：ＦＱＧＳＧＹＰＹＴ（配列番号６）

【0045】

一部の実施形態において、本発明の抗ＩＣＯＳ抗体は、配列番号７と少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。適切には、本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７と約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含み得る。

【0046】

ヒト化重鎖（Ｖ_Ｈ）可変領域（Ｈ２）：

【0047】

【化11】

【0048】

本発明の１つの実施形態において、ＩＣＯＳ抗体は、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域にＣＤＲＬ１（配列番号４）、ＣＤＲＬ２（配列番号５）、およびＣＤＲＬ３（配列番号６）を含む。配列番号８に記載されるヒト化軽鎖可変領域を含む本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、「Ｌ５」と指定される。ゆえに、配列番号７の重鎖可変領域および配列番号８の軽鎖可変領域を含む本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、本明細書においてＨ２Ｌ５と指定され得る。

【0049】

一部の実施形態において、本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。適切には、本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号８と約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み得る。

【0050】

ヒト化軽鎖（Ｖ_Ｌ）可変領域（Ｌ５）

【0051】

【化12】

【0052】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖アミノ酸配列を含むヒト化モノクローナル抗体である。

【0053】

【化13】

【0054】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号３５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化モノクローナル抗体である。

【0055】

【化14】

【0056】

ＣＤＲまたは最小結合単位は、少なくとも１つのアミノ酸置換、欠失、または付加によって改変され得、バリアント抗原結合タンパク質は、配列番号７および配列番号８を含む抗体等の非改変タンパク質の生物学的特徴を実質的に保持する。

【0057】

ＣＤＲ Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３のそれぞれは、単独で、または任意の順列もしくは組合せでの他の任意のＣＤＲとの組合せで改変され得ることが解されるであろう。１つの実施形態において、ＣＤＲは、最高３つのアミノ酸、例えば１つまたは２つのアミノ酸、例えば１つのアミノ酸の置換、欠失、または付加によって改変される。典型的に、改変は置換、例えば下の表１に示される、特に保存的置換（本明細書において直接同等物とも称される）である。

【0058】

【表1】

【0059】

抗体のサブクラスは、補体活性化またはＦｃ受容体（ＦｃＲ）結合および抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）等、二次的エフェクター機能を部分的に決定する（Huber, et al., Nature 229(5284): 419-20 (1971)；Brunhouse, et al., Mol Immunol 16(11): 907-17 (1979)）。特定の適用に対する抗体の最適なタイプを同定することにおいて、抗体のエフェクター機能が考慮に入れられ得る。例えば、ｈＩｇＧ１抗体は、比較的長い半減期を有し、補体を固定することにおいて非常に効果的であり、それらはＦｃγＲＩおよびＦｃγＲＩＩの両方に結合する。対照的に、ヒトＩｇＧ４抗体は、より短い半減期を有し、補体を固定せず、ＦｃＲに対するより低いアフィニティーを有する。ＩｇＧ４のＦｃ領域におけるセリン２２８のプロリンでの置き換え（Ｓ２２８Ｐ）は、ｈＩｇＧ４に関して観察される不均一性を低下させ、血清半減期を延ばす（Kabat, et al., “Sequences of proteins of immunological interest” 5.sup.th Edition (1991)；Angal, et al., Mol Immunol 30(1): 105-8 (1993)）。ロイシン２３５をグルタミン酸で置き換える第２の変異（Ｌ２３５Ｅ）は、残余のＦｃＲ結合および補体結合活性を排除する（Alegre, et al., J Immunol 148(11): 3461-8 (1992)）。両変異を有する、結果として生じる抗体は、ＩｇＧ４ＰＥと称される。ｈＩｇＧ４アミノ酸の番号付けは、ＥＵ番号付け参考文献：Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969)に由来した。ＰＭＩＤ：５２５７９６９。本発明の１つの実施形態において、ＩＣＯＳ抗体はＩｇＧ４アイソタイプである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ抗体は、Ｓ２２８ＰおよびＬ２３５Ｅ置き換えを含むＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含み、ＩｇＧ４ＰＥという名称を有し得る。

【0060】

本明細書において使用するとき、「ＩＣＯＳ－Ｌ」および「ＩＣＯＳリガンド」は互換可能に使用され、ヒトＩＣＯＳの膜結合天然リガンドを指す。ＩＣＯＳリガンドは、ヒトではＩＣＯＳＬＧ遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＩＣＯＳＬＧは、ＣＤ２７５（分化抗原群（cluster of differentiation）２７５）としても指定されている。ＩＣＯＳ－Ｌの仮名には、Ｂ７ＲＰ－１およびＢ７－Ｈ２が含まれる。

【0061】

ＰＤ１アンタゴニスト
本明細書において使用するとき、「ＰＤ－１に向けられた作用物質」または「ＰＤ１に向けられた作用物質」とは、ＰＤ１に結合し得る任意の化学的化合物または生物学的分子を意味する。一部の実施形態において、ＰＤ１に向けられた作用物質はＰＤ１アンタゴニストである。

【0062】

本明細書において使用される「ＰＤ１結合タンパク質」または「ＰＤ－１結合タンパク質」という用語は、ＰＤ１に結合し得る、抗体、およびドメイン等の他のタンパク質構築物を指す。一部の場合には、ＰＤ１はヒトＰＤ１である。「ＰＤ１結合タンパク質」という用語は、「ＰＤ１抗原結合タンパク質」と互換可能に使用され得る。ゆえに、当技術分野において理解されるように、抗ＰＤ１抗体および／またはＰＤ１抗原結合タンパク質は、ＰＤ１結合タンパク質と見なされるであろう。本明細書において使用するとき、「抗原結合タンパク質」とは、ＰＤ１等の抗原に結合する、本明細書において記載される抗体、ドメイン、および他の構築物を含むがそれらに限定されない任意のタンパク質である。本明細書において使用するとき、ＰＤ１結合タンパク質の「抗原結合部分」は、抗原結合抗体フラグメントを含むがそれに限定されない、ＰＤ１に結合し得る、ＰＤ１結合タンパク質の任意の部分を含むであろう。

【0063】

プログラム死１（ＰＤ－１）タンパク質は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、およびＢＴＬＡも含む、受容体のＣＤ２８ファミリーの阻害性メンバーである。ＰＤ－１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、および骨髄系細胞上で発現される（Agata et al.、上記；Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol 14:391779-82；Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8）。ファミリーの最初のメンバーであるＣＤ２８およびＩＣＯＳは、モノクローナル抗体の添加後にＴ細胞増殖を高めることに対する機能的効果によって発見された（Hutloff et al. (1999) Nature 397:263-266；Hansen et al. (1980) Immunogenics 10:247-260）。ＰＤ－１は、アポトーシス細胞における差異的発現についてのスクリーニングを通じて発見された（Ishida et al. (1992) EMBO J 11:3887-95）。ファミリーの他のメンバーであるＣＴＬＡ－４およびＢＴＬＡは、それぞれ細胞傷害性Ｔリンパ球およびＴＨ１細胞における差異的発現についてのスクリーニングを通じて発見された。ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、およびＣＴＬＡ－４はすべて、ホモ二量体化を可能にする不対システイン残基を有する。対照的に、ＰＤ－１は、単量体として存在することが示唆され、他のＣＤ２８ファミリーメンバーにおいて特徴的な不対システイン残基を欠如する。ＰＤ－１抗体および疾患の治療において使用する方法は、米国特許第７，５９５，０４８号明細書；米国特許第８，１６８，１７９号明細書；米国特許第８，７２８，４７４号明細書；米国特許第７，７２２，８６８号明細書；米国特許第８，００８，４４９号明細書；米国特許第７，４８８，８０２号明細書；米国特許第７，５２１，０５１号明細書；米国特許第８，０８８，９０５号明細書；米国特許第８，１６８，７５７号明細書；米国特許第８，３５４，５０９号明細書；ならびに米国特許出願公開第２０１１０１７１２２０号明細書；米国特許出願公開第２０１１０１７１２１５号明細書；および米国特許出願公開第２０１１０２７１３５８号明細書に記載される。ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１抗体の組合せは、米国特許第９，０８４，７７６号明細書に記載される。

【0064】

一部の実施形態において、ＰＤ１に向けられた作用物質はＰＤ１アンタゴニストであり、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ－１への、癌細胞上で発現されるＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、免疫細胞で発現されるＰＤ－１への、癌細胞上で発現されるＰＤ－Ｌ２の結合も遮断し得る。ＰＤ－１およびそのリガンドに対する代替的な名前または同義語には、ＰＤ－１に対するＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９、およびＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１に対するＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、およびＢ７－Ｈ；ならびにＰＤ－Ｌ２に対するＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ、およびＣＤ２７３が含まれる。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ番号：ＮＰ＿００５００９に見出され得る。ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ番号：ＮＰ＿００５００９におけるアミノ酸配列は下に再現される。

【0065】

【化15】

【0066】

ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出され得る。

【0067】

ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ番号：ＮＰ＿０５４８６２におけるアミノ酸配列は下に再現される。

【0068】

【化16】

【0069】

ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ番号：ＮＰ＿０７９５１５におけるアミノ酸配列が下に再現される。

【0070】

【化17】

【0071】

本発明の態様または実施形態のいずれかにおけるＰＤ－１に向けられた作用物質には、ＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合フラグメントが含まれる。一部の実施形態において、ＰＤ－１に対するｍＡｂは、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。一部の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４定常領域からなる群より選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、およびＦｖフラグメントからなる群より選択される。

【0072】

ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の様々な態様および実施形態において有用なｍＡｂの例は、米国特許第８，５５２，１５４号明細書；米国特許第８，３５４，５０９号明細書；米国特許第８，１６８，７５７号明細書；米国特許第８，００８，４４９号明細書；米国特許第７，５２１，０５１号明細書；米国特許第７，４８８，８０２号明細書；国際公開第２００４０７２２８６号パンフレット；国際公開第２００４０５６８７５号パンフレット；および国際公開第２００４００４７７１号パンフレットに記載される。

【0073】

本発明の態様および実施形態のいずれかにおいて有用な他のＰＤ－１結合タンパク質には、ＰＤ－１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域等の定常領域に融合した、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ－１に特異的に結合するイムノアドヘシン分子の例は、国際公開第２０１００２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１０６６３４２号パンフレットに記載される。本発明の治療方法、医薬、および使用におけるＰＤ－１アンタゴニストとして有用な具体的な融合タンパク質にはＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれ、それはＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ－１に結合する。

【0074】

オプジーボ（OPDIVO）／ニボルマブは、免疫強化活性を有する、負の免疫調節性ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム死－１またはプログラム細胞死－１／ＰＣＤ－１）に向けられた、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって販売される完全ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、Ｉｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質であるＰＤ－１に結合し、そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２によるＰＤ－１の活性化を遮断し、腫瘍細胞または病原体に対するＴ細胞の活性化および細胞性免疫応答をもたらす。活性化されたＰＤ－１は、Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ経路活性化の抑制を通じて、Ｔ細胞活性化およびエフェクター機能を負に調節する。ニボルマブの他の名前には、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６、およびＯＮＯ－４５３８が含まれる。ニボルマブに対するアミノ酸配列、ならびに使用するおよび作製する方法は、米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示される。２週間ごとに２４０ｍｇでまたは４週間ごとに４８０ｍｇで、ＩＶ注入として投与される。

【0075】

キイトルーダ（KEYTRUDA）／ペムブロリズマブは、Ｍｅｒｃｋによって肺癌の治療のために販売される抗ＰＤ－１抗体である。ペムブロリズマブのアミノ酸配列および使用する方法は、米国特許第８，１６８，７５７号明細書に開示される。３週間ごとに２００ｍｇでＩＶ注入として投与される。

【0076】

ＬＩＢＴＡＹＯ／セミプリマブ－ｒｗｌｃは、進行性皮膚扁平上皮細胞癌腫の治療のために、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎおよびＳａｎｏｆｉよって販売される抗ＰＤ－１抗体である。３週間ごとに３５０ｍｇでＩＶ注入として投与される。

【0077】

「ＰＤ－Ｌ１に向けられた作用物質」によって、ＰＤ－Ｌ１に結合し得る任意の化学的化合物または生物学的分子を意味する。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１に向けられた作用物質はＰＤ－Ｌ１結合タンパク質である。本明細書において使用される「ＰＤＬ１結合タンパク質」または「ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質」という用語は、ＰＤ－Ｌ１に結合し得る、抗体、およびドメイン等の他のタンパク質構築物を指す。一部の場合には、ＰＤ－Ｌ１はヒトＰＤ１である。「ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質」という用語は、「ＰＤ－Ｌ１抗原結合タンパク質」と互換可能に使用され得る。ゆえに、当技術分野において理解されるように、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／またはＰＤ－Ｌ１抗原結合タンパク質は、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と見なされるであろう。本明細書において使用するとき、「抗原結合タンパク質」とは、ＰＤ－Ｌ１等の抗原に結合する、本明細書において記載される抗体、ドメイン、および他の構築物を含むがそれらに限定されない任意のタンパク質である。本明細書において使用するとき、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質の「抗原結合部分」は、抗原結合抗体フラグメントを含むがそれに限定されない、ＰＤ－Ｌ１に結合し得る、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質の任意の部分を含むであろう。

【0078】

一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１に向けられた作用物質はＰＤ１アンタゴニストであり、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫＴ細胞）上で発現されるＰＤ－１への、癌細胞上で発現されるＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、免疫細胞で発現されるＰＤ－１への、癌細胞上で発現されるＰＤ－Ｌ２の結合も遮断し得る。ＰＤ－Ｌ１は、ＡＰＣおよび活性化Ｔ細胞を含めた、多くの細胞タイプで発現されるＢ７ファミリーメンバーである（Yamazaki et al. (2002) J. Immunol. 169:5538）。ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１およびＢ７－１の両方に結合する。Ｔ細胞で発現されるＢ７－１のＰＤ－Ｌ１による結合、およびＴ細胞で発現されるＰＤ－Ｌ１のＢ７－１による結合の両方とも、Ｔ細胞阻害をもたらす（Butte et al. (2007) Immunity 27:111）。他のＢ７ファミリーメンバーのように、ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞に共刺激シグナルを提供もし得るという証拠もある（Subudhi et al. (2004) J. Clin. Invest. 113:694；Tamura et al. (2001) Blood 97:1809）。ＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１（ヒトＰＤ－Ｌ１ ｃＤＮＡは、ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ２３３５１６によって示される基本配列から構成され、マウスＰＤ－Ｌ１ ｃＤＮＡは、ＮＭ．ｓｕｂ．－－０２１８９３によって示される基本配列から構成される）は、活性化された単球および樹状細胞等のいわゆる抗原提示細胞（ＡＰＣ）において発現される（Journal of Experimental Medicine (2000), vol. 19, issue 7, p 1027-1034）。これらの細胞は、多様な免疫誘導シグナルを誘導する相互作用分子をＴリンパ球に提示し、ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１による阻害シグナルを誘導するこれらの分子の１つである。ＰＤ－Ｌ１リガンド刺激は、ＰＤ－１発現Ｔリンパ球の活性化（細胞増殖、および様々なサイトカイン産生の誘導）を抑制したことが明らかになっている。ＰＤ－Ｌ１発現は、免疫能力のある細胞だけでなく、ある特定の種類の腫瘍細胞株（単球性白血病に由来する細胞株、肥満細胞に由来する細胞株、肝癌腫に由来する細胞株、神経芽細胞に由来する細胞株、および乳癌腫に由来する細胞株）においても確認されている（Nature Immunology (2001), vol. 2, issue 3, p. 261-267）。

【0079】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびそれを作製する方法は、当技術分野において公知である。ＰＤ－Ｌ１に対するそのような抗体は、ポリクローナルもしくはモノクローナル、および／または組み換え、および／またはヒト化、および／または完全ヒトであり得る。ＰＤ－Ｌ１抗体は、癌の治療のための免疫変調作用物質として開発中である。

【0080】

例示的なＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第９，２１２，２２４号明細書；米国特許第８，７７９，１０８号明細書；米国特許第８，５５２，１５４号明細書；米国特許第８，３８３，７９６号明細書；米国特許第８，２１７，１４９号明細書；米国特許出願公開第２０１１０２８０８７７号明細書；国際公開第２０１３０７９１７４号パンフレット；および国際公開第２０１３０１９９０６号パンフレットに開示される。ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７－Ｈ１とも称される）に対する付加的な例示的な抗体および使用のための方法は、米国特許第８，１６８，１７９号明細書；米国特許第７，９４３，７４３号明細書；米国特許第７，５９５，０４８号明細書；国際公開第２０１４０５５８９７号パンフレット；国際公開第２０１３０１９９０６号パンフレット；および国際公開第２０１００７７６３４号パンフレットに開示される。本発明の治療方法、医薬、および使用におけるＰＤ－１アンタゴニストとして有用な具体的な抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体には、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。

【0081】

アテゾリズマブは、テセントリク（TECENTRIQ）として市販される完全ヒト化モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。アテゾリズマブは、一部の局所進行性または転移性の尿路上皮癌腫の治療に適応される（indictated）。アテゾリズマブは、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１およびＣＤ８０との相互作用を遮断する。アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇ、３週間ごとに１２００ｍｇ、または４週間ごとに１６８０ｍｇでＩＶ注入によって投与される。

【0082】

アベルマブは、バベンチオ（BAVENCIO）として市販される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。アベルマブは、２週間ごとに８００ｍｇでＩＶ注入によって投与される。

【0083】

デュルバルマブ（以前はＭＥＤＩ４７３６として知られる）は、ＰＤ－Ｌ１に向けられたヒトモノクローナル抗体である。デュルバルマブは、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１およびＣＤ８０との相互作用を遮断する。デュルバルマブは、ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）として市販される。デュルバルマブは、２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇでＩＶ注入によって投与される。

【0084】

ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４またはＢ７－Ｈ１とも称される）に対する抗体および使用のための方法は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書；米国特許第８，３８３，７９６号明細書；米国特許出願公開第２０１３００３４５５９号明細書、国際公開第２０１４０５５８９７号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書；および米国特許第７，５９５，０４８号明細書に開示される。ＰＤ－Ｌ１抗体は、癌の治療のための免疫変調作用物質として開発中である。

【0085】

本明細書において使用するとき、「免疫変調因子」または「免疫変調作用物質」とは、免疫系に影響を及ぼす、モノクローナル抗体を含めた任意の物質を指す。一部の実施形態において、免疫変調因子または免疫変調作用物質は、免疫系を上方調節する。免疫変調因子は、癌の治療のための抗新生物剤として使用され得る。例えば、免疫変調因子には、抗ＰＤ－１抗体（オプジーボ／ニボルマブおよびキイトルーダ／ペムブロリズマブ）、イピリムマブ（ヤーボイ（YERVOY））等の抗ＣＴＬＡ－４抗体、および抗ＩＣＯＳ抗体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0086】

本明細書において使用するとき、「アゴニスト」という用語は、共シグナル伝達受容体と接触すると以下のこと：（１）受容体を刺激するもしくは活性化する、（２）受容体の活性、機能、もしくは存在を増強する、増加させるもしくは促進する、誘導するもしくは延長する、および／または（３）受容体の発現を増強する、増加させる、促進する、もしくは誘導する、のうちの１つまたは複数を引き起こす、抗体を含むがそれに限定されない抗原結合タンパク質を指す。アゴニスト活性は、細胞シグナル伝達、細胞増殖、免疫細胞活性化マーカー、サイトカイン産生の測定等であるがそれらに限定されない、当技術分野において公知の様々なアッセイによってインビトロで測定され得る。アゴニスト活性は、Ｔ細胞増殖またはサイトカイン産生の測定等であるがそれらに限定されない、代理評価項目を測定する様々なアッセイによってインビボでも測定され得る。

【0087】

本明細書において使用するとき、「アンタゴニスト」という用語は、共シグナル伝達受容体と接触すると以下のこと：（１）受容体を弱める、遮断する、もしくは不活性化する、および／または受容体のその天然リガンドによる活性化を遮断する、（２）受容体の活性、機能、または存在を低下させる、減少させる、または短縮する、ならびに／あるいは（３）受容体の発現を低下させる、減少させる、廃止する、のうちの１つまたは複数を引き起こす、抗体を含むがそれに限定されない抗原結合タンパク質を指す。アンタゴニスト活性は、細胞シグナル伝達、細胞増殖、免疫細胞活性化マーカー、サイトカイン産生の増加または減少の測定等であるがそれらに限定されない、当技術分野において公知の様々なアッセイによってインビトロで測定され得る。アンタゴニスト活性は、Ｔ細胞増殖またはサイトカイン産生の測定等であるがそれらに限定されない、代理評価項目を測定する様々なアッセイによってインビボでも測定され得る。

【0088】

「抗体」という用語は、免疫グロブリン様ドメイン（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥ）を有する分子を指すために本明細書において最も広い意味で使用され、モノクローナル、組み換え、ポリクローナル、キメラ、ヒト、ヒト化、二重特異性抗体を含めた多特異性抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体；単一可変ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_ＨＨ、ＶＬ、ドメイン抗体（ｄＡｂ（商標）））、抗原結合抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ、ジスルフィド連結ｓｃＦｖ、ダイアボディ、ＴＡＮＤＡＢＳ（商標）等、ならびに前述のもののいずれかの改変型を含む（代替的な「抗体」形式の概要に関しては、例えばHolliger and Hudson, Nature Biotechnology, 2005, Vol 23, No. 9, 1126-1136を参照されたい）。

【0089】

代替的な抗体形式には、抗原結合タンパク質の１つまたは複数のＣＤＲが、アフィボディ、ＳｐＡ足場、ＬＤＬ受容体クラスＡドメイン、アビマー（例えば、米国特許出願公開第２００５／００５３９７３号明細書、第２００５／００８９９３２号明細書、第２００５／０１６４３０１号明細書を参照されたい）、またはＥＧＦドメイン等の適切な非免疫グロブリンタンパク質足場または骨格に配置され得る、代替的な足場が含まれる。

【0090】

「ドメイン」という用語は、タンパク質の残部から独立してその三次構造を保持する、折り畳まれたタンパク質構造を指す。一般的に、ドメインは、タンパク質の個別の機能的特性に関わり、多くの場合、タンパク質および／またはドメインの残りの部分の機能の喪失なく、他のタンパク質に付加され得る、除去され得る、または移行され得る。

【0091】

「単一可変ドメイン」という用語は、抗体可変ドメインに特徴的な配列を含む、折り畳まれたポリペプチドドメインを指す。それゆえ、それには、Ｖ_Ｈ、Ｖ_ＨＨ、およびＶ_Ｌ等の完全な抗体可変ドメイン、ならびに例えば１つまたは複数のループが抗体可変ドメインに特徴的でない配列によって置き換えられている改変された抗体可変ドメイン、あるいは切り取られているまたはＮもしくはＣ末端伸長を含む抗体可変ドメイン、それだけでなく、全長ドメインの少なくとも結合活性および特異性を保持する、可変ドメインの折り畳まれたフラグメントが含まれる。単一可変ドメインは、異なる可変領域またはドメインから独立して、抗原またはエピトープに結合し得る。「ドメイン抗体」または「ｄＡｂ（商標）」は、「単一可変ドメイン」と同じと見なされ得る。単一可変ドメインはヒト単一可変ドメインであり得るが、齧歯類テンジクザメおよびラクダ科Ｖ_ＨＨ ｄＡｂ（商標）等の他の種由来の単一可変ドメインも含む。ラクダ科Ｖ_ＨＨは、ラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダ、およびグアナコを含めた種に由来する免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドであり、それは、軽鎖を天然に欠いている重鎖抗体をもたらす。そのようなＶ_ＨＨドメインは、当技術分野において利用可能な標準的技法に従ってヒト化され得、そのようなドメインは「単一可変ドメイン」であると見なされる。本明細書において使用するとき、Ｖ_Ｈにはラクダ科Ｖ_ＨＨドメインが含まれる。

【0092】

抗原結合フラグメントは、非抗体タンパク質足場上での１つまたは複数のＣＤＲの配置によって提供され得る。本明細書において使用される「タンパク質足場」には、４本鎖または２本鎖抗体であり得る、あるいは抗体のＦｃ領域のみを含み得る、あるいは抗体由来の１つまたは複数の定常領域を含み得、定常領域はヒトもしくは霊長類起源のものであり得る、またはヒトおよび霊長類定常領域の人工キメラであり得る、免疫グロブリン（Ｉｇ）足場、例えばＩｇＧ足場が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0093】

タンパク質足場は、Ｉｇ足場、例えばＩｇＧまたはＩｇＡ足場であり得る。ＩｇＧ足場は、抗体の一部またはすべてのドメイン（すなわち、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ）を含み得る。抗原結合タンパク質は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、またはＩｇＧ４ＰＥから選択されるＩｇＧ足場を含み得る。例えば、足場はＩｇＧ１であり得る。足場は、抗体のＦｃ領域からなり得るもしくはそれを含み得る、またはその一部である。

【0094】

アフィニティーとは、一方の分子、例えば本発明の抗原結合タンパク質の、もう一方のもの、例えばその標的抗原への、単一結合部位における結合の強度である。抗原結合タンパク質のその標的への結合アフィニティーは、平衡法（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））、または反応速度論（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）分析）によって判定され得る。アビディティーとは、例えば相互作用の原子価を考慮に入れた、２つの分子の互いへの複数の部位における結合の強度の総計である。

【0095】

「単離された」によって、抗原結合タンパク質または核酸等の分子が、それが天然において見出され得る環境から取り出されることが意図される。例えば、分子は、それが天然において通常ではともに存在するであろう物質から精製され得る。例えば、サンプル中の分子の質量は、総質量の９５％であり得る。

【0096】

本明細書において使用される「発現ベクター」という用語は、真核細胞もしくは原核細胞等の細胞に、または関心対象の核酸配列がタンパク質等のペプチド鎖として発現される無細胞発現システムに、関心対象の核酸を導入するために使用され得る単離された核酸を意味する。そのような発現ベクターは、関心対象の核酸を含む、例えばコスミド、プラスミド、ウイルス配列、トランスポゾン、および直鎖状核酸であり得る。発現ベクターが細胞または無細胞発現システム（例えば、網状赤血球溶解物）に導入され次第、関心対象の核酸によってコードされるタンパク質は、転写／翻訳機構によって産生される。本開示の範囲内にある発現ベクターは、真核性または原核性発現のための必要なエレメントを提供し得、ＣＭＶプロモーター推進ベクター等のウイルスプロモーター推進ベクター、例えばｐｃＤＮＡ３．１、ｐＣＥＰ４、およびそれらの誘導体、バキュロウイルス発現ベクター、ショウジョウバエ（Drosophila）発現ベクター、ならびにヒトＩｇ遺伝子プロモーター等の哺乳類遺伝子プロモーターによって推進される発現ベクターを含み得る。他の例には、Ｔ７プロモーター推進ベクター、例えばｐＥＴ４１、ラクトースプロモーター推進ベクター、およびアラビノース遺伝子プロモーター推進ベクター等の原核生物発現ベクターが含まれる。当業者であれば、他の多くの適切な発現ベクターおよび発現システムを認識するであろう。

【0097】

本明細書において使用される「組み換え宿主細胞」という用語は、細胞へのその導入前に単離された関心対象の核酸配列を含む細胞を意味する。例えば、関心対象の核酸配列は発現ベクター内にあり得、一方で細胞は原核性または真核性であり得る。例示的な真核細胞は、ＣＯＳ－１、ＣＯＳ－７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ－１、ＨｅｐＧ２、６５３、ＳＰ２／０、ＮＳ０、２９３、ＨｅＬａ、骨髄腫、リンパ腫細胞、またはその任意の誘導体等であるがそれらに限定されない哺乳類細胞である。最も好ましくは、真核細胞は、ＨＥＫ２９３、ＮＳ０、ＳＰ２／０、またはＣＨＯ細胞である。大腸菌（E. coli）は、例示的な原核細胞である。本開示に従った組み換え細胞は、トランスフェクション、細胞融合、不死化、または当技術分野において周知の他の手順によって作出され得る。細胞にトランスフェクトされた発現ベクター等の関心対象の核酸配列は、染色体外であり得るまたは細胞の染色体に安定に組み込まれ得る。

【0098】

「キメラ抗体」とは、アクセプター抗体に由来する軽鎖および重鎖定常領域と結び付いた、ドナー抗体に由来する天然に存在する可変領域（軽鎖および重鎖）を含有する、操作された抗体の１タイプを指す。

【0099】

「ヒト化抗体」とは、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来するそのＣＤＲを有し、分子の残りの免疫グロブリン由来の部分は１つまたは複数のヒト免疫グロブリンに由来する、操作された抗体の１タイプを指す。加えて、フレームワーク支持残基は、結合アフィニティーを保つように変更され得る（例えば、Queen et al. Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989)、Hodgson, et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)を参照されたい）。適切なヒトアクセプター抗体は、ドナー抗体のヌクレオチドおよびアミノ酸配列との相同性によって、従来のデータベース、例えばＫＡＢＡＴ（商標）データベース、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓデータベース、およびＳｗｉｓｓ Ｐｒｏｔｅｉｎデータベースから選択されたものであり得る。ドナー抗体のフレームワーク領域との相同性（アミノ酸での）によって特徴付けられるヒト抗体は、ドナーＣＤＲの挿入のための重鎖定常領域および／または重鎖可変フレームワーク領域を提供するのに適切であり得る。軽鎖定常または可変フレームワーク領域を寄贈し得る適切なアクセプター抗体は、同様の様式で選択され得る。アクセプター抗体重鎖および軽鎖は、同じアクセプター抗体を起源とする必要はないことに留意すべきである。先行技術は、そのようなヒト化抗体を産生するいくつかの手段を記載しており、例えば欧州特許出願公開第０２３９４００号明細書および欧州特許出願公開第０５４９５１号明細書を参照されたい。

【0100】

「完全ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域（存在する場合）を有する抗体を含む。本発明のヒト配列抗体は、ヒト生殖細胞系列配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。完全ヒト抗体は、究極的にはヒト起源のものであるポリヌクレオチドによってのみコードされるアミノ酸配列、またはそのような配列と同一であるアミノ酸配列を含む。本明細書において意図されるように、トランスジェニックマウスにおいて産生される、マウスゲノムに挿入されたヒト免疫グロブリンコードＤＮＡによってコードされる抗体は、それらが、究極的にはヒト起源のものであるＤＮＡによってコードされることから、完全ヒト抗体である。この場合、ヒト免疫グロブリンコードＤＮＡは、マウス内で（抗体をコードするように）再編成され得、体細胞変異も生じ得る。本明細書において意図されるように、マウスにおいてそのような変化を受けている元々はヒトＤＮＡによってコードされる抗体は、完全ヒト抗体である。そのようなトランスジェニックマウスの使用により、ヒト抗原に対する完全ヒト抗体を選択することが可能となる。当技術分野において理解されるように、完全ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列ＤＮＡ配列を含む抗体の作出のためにヒトＤＮＡライブラリーがファージに挿入される、ファージディスプレイ技術を使用して作製され得る。

【0101】

「ドナー抗体」という用語は、その可変領域、ＣＤＲ、もしくは他の機能的フラグメント、またはその類似体のアミノ酸配列を第１の免疫グロブリンパートナーに与える抗体を指す。それゆえ、ドナーは、変更された免疫グロブリンコード領域および結果として生じる発現される変更された抗体に、ドナー抗体に特徴的な抗原特異性および中和活性を提供する。

【0102】

「アクセプター抗体」という用語は、ドナー抗体に対して異種であり、その重鎖および／もしくは軽鎖フレームワーク領域ならびに／またはその重鎖および／もしくは軽鎖定常領域をコードするアミノ酸配列のすべて（または任意の部分）を第１の免疫グロブリンパートナーに与える抗体を指す。ヒト抗体はアクセプター抗体であり得る。

【0103】

「Ｖ_Ｈ」および「Ｖ_Ｌ」という用語は、抗原結合タンパク質のそれぞれ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を指すために本明細書において使用される。

【0104】

「ＣＤＲ」は、抗原結合タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。これらは、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖および３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）がある。ゆえに本明細書において使用される「ＣＤＲ」は、３つすべての重鎖ＣＤＲ、３つすべての軽鎖ＣＤＲ、すべての重鎖および軽鎖ＣＤＲ、または少なくとも２つのＣＤＲを指す。

【0105】

本明細書を通して、可変ドメイン配列および全長抗体配列におけるアミノ酸残基は、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従って番号付けされる。同様に、実施例において使用される「ＣＤＲ」、「ＣＤＲＬ１」、「ＣＤＲＬ２」、「ＣＤＲＬ３」、「ＣＤＲＨ１」、「ＣＤＲＨ２」、「ＣＤＲＨ３」という用語は、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従う。さらなる情報に関しては、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1991)を参照されたい。

【0106】

可変ドメイン配列および全長抗体配列におけるアミノ酸残基に対して、代替的な番号付け慣習があることは当業者に明白であろう。ＣＤＲ配列に対する代替的な番号付け慣習、例えばChothia et al. (1989) Nature 342: 877-883に記載されるものもある。抗体の構造およびタンパク質折り畳みは、他の残基がＣＤＲ配列の一部と見なされることを意味し得、当業者によってそうであると理解されるであろう。

【0107】

当業者に利用可能な、ＣＤＲ配列に対する他の番号付け慣習には、「ＡｂＭ」（バース大学）および「ｃｏｎｔａｃｔ」（ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン）法が含まれる。Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、およびｃｏｎｔａｃｔ法のうちの少なくとも２つを使用した最小重複領域を判定して、「最小結合単位」を提供し得る。最小結合単位は、ＣＤＲの小部分であり得る。

【0108】

クエリーアミノ酸配列と対象アミノ酸配列との間の「同一性パーセント」とは、ペアワイズグローバル配列アラインメントが、ＢＬＡＳＴＰ、ＦＡＳＴＡ、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴ、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ、およびＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ等の適切なアルゴリズム／ソフトウェアを使用して実施された後、クエリー配列の長さ全体にわたる、ＢＬＡＳＴＰ、ＦＡＳＴＡ、ＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ、ＧｅｎｅＤｏｃ、Ｂｉｏｅｄｉｔ、ＥＭＢＯＳＳ ｎｅｅｄｌｅ、またはＥＭＢＯＳＳ ｉｎｆｏａｌｉｇｎ等の適切なアルゴリズムまたはソフトウェアを使用して算出される、パーセンテージとして表現される「同一性」値である。重要なことには、クエリーアミノ酸配列は、本明細書における１つまたは複数の請求項において特定されたアミノ酸配列によって記載され得る。

【0109】

クエリー配列は、対象配列と１００％同一であり得る、またはそれは、対象配列と比較して最高である特定の整数までのアミノ酸もしくはヌクレオチド変更を含み得、それにより同一性％は１００％未満である。例えば、クエリー配列は、対象配列と少なくとも５０、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％同一である。そのような変更には、少なくとも１つのアミノ酸欠失、置換（保存的および非保存的置換を含む）、または挿入が含まれ、変更は、クエリー配列のアミノまたはカルボキシ末端位置で、あるいはクエリー配列におけるまたはクエリー配列内の１つもしくは複数の隣接基におけるアミノ酸またはヌクレオチドの間に個々に散在した、そうした末端位置の間のどこかで生じ得る。

【0110】

同一性％は、ＣＤＲを含めた、クエリー配列の長さ全体にわたって判定され得る。あるいは、同一性％は、ＣＤＲの１つもしくは複数またはすべてを除外し得、例えばＣＤＲのすべては対象配列と１００％同一であり、同一性変動％はクエリー配列の残りの部分、例えばフレームワーク配列におけるものであり、そのためＣＤＲ配列は固定され無傷である。

【0111】

バリアント配列は、ＩＣＯＳに対するアゴニスト等、非改変タンパク質の生物学的特徴を実質的に保持する。

【0112】

治療の方法
１つの態様において、ヒトにおける癌を治療する方法であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与するステップ、およびＰＤ１アンタゴニストをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、８０ｍｇ、または２４０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、８０ｍｇ、または２４０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。

【0113】

１つの態様において、それを必要とするヒトにおける癌を治療する方法であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与するステップ、およびＰＤ１アンタゴニストをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。

【0114】

１つの実施形態において、それを必要とするヒトにおける癌を治療する方法であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与するステップ、およびＰＤ１アンタゴニストを約２００ｍｇの用量でヒトに投与するステップを含む、方法がある。

【0115】

１つの態様において、癌を治療することにおける同時のまたは逐次的な使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストであって、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものである、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストが提供される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。

【0116】

１つの態様において、癌を治療することにおける同時のまたは逐次的な使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストであって、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものであり、ＰＤ１アンタゴニストは約２００ｍｇの用量で投与されるものである、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストがある。

【0117】

別の態様において、癌を治療することにおける使用のためのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分であって、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものである、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が提供される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。

【0118】

１つの実施形態において、癌を治療することにおける使用のためのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分であって、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつ約２００ｍｇの用量でのＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものである、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分がある。

【0119】

別の態様において、癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の使用であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものである、使用が提供される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。

【0120】

１つの実施形態において、癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の使用であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつ約２００ｍｇの用量でのＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものである、使用がある。

【0121】

１つの態様において、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分、およびＰＤ１アンタゴニストを含む医薬キットが提供される。１つの実施形態において、医薬キットは、約２００ｍｇのＰＤ１アンタゴニストを含む。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。１つの実施形態において、医薬キットは、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分、および２５ｍｇ／ｍｌの濃度でＰＤ１アンタゴニストを含む。

【0122】

１つの実施形態において、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分、および約２００ｍｇのＰＤ１アンタゴニストを含む医薬キットがある。

【0123】

１つの実施形態において、医薬キットは、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を含む製剤を含む。

【0124】

１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストは、３週間ごとに約２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストは、３週間ごとに約２４０ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストは、３週間ごとに約３５０ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストは、２週間ごとに約８４０ｍｇ、３週間ごとに約１２００ｍｇ、または４週間ごとに約１６８０ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストは、２週間ごとに約８００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストは、２週間ごとに約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0125】

１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。１つの実施形態において、ペムブロリズマブは、３週間ごとに２００ｍｇの用量で投与される。

【0126】

１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはニボルマブである。１つの実施形態において、ニボルマブは、３週間ごとに２４０ｍｇの用量で投与される。

【0127】

１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはセミプリマブである。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはセミプリマブである。１つの実施形態において、セミプリマブは、３週間ごとに３５０ｍｇの用量で投与される。

【0128】

１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはアテゾリズマブである。１つの実施形態において、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇ、３週間ごとに１２００ｍｇ、または４週間ごとに１６８０ｍｇの用量で投与される。

【0129】

１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはアベルマブである。１つの実施形態において、アベルマブは、２週間ごとに８００ｍｇの用量で投与される。

【0130】

１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはデュルバルマブである。１つの実施形態において、デュルバルマブは、２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0131】

別の態様において、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を含む医薬製剤が提供される。

【0132】

別の態様において、２５ｍｇ／ｍｌの濃度でＰＤ１アンタゴニストを含む医薬製剤が提供される。

【0133】

１つの実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分、および２５ｍｇ／ｍｌの濃度でＰＤ１アンタゴニストを含む。

【0134】

本明細書において開示される組合せの個々の構成要素は、任意の好都合な経路によって、別個のまたは組合せの医薬製剤で投与され得る。

【0135】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、約０．０８ｍｇ～約８００ｍｇの値域内にある。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、約０．８ｍｇ～約２４０ｍｇの値域内にある。

【0136】

別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、約８ｍｇ～約８０ｍｇの値域内にある。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、約０．０８ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．８ｍｇ、約２．４ｍｇ、約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約８０ｍｇ、または約２４０ｍｇである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、約８ｍｇ、約２４ｍｇ、または約８０ｍｇである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、少なくとも２４０ｍｇである。１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、少なくとも８０ｍｇである。

【0137】

ｍｇ／ｋｇが使用される場合、これはｍｇ／ｋｇ体重であると理解されるべきである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、少なくとも３．０ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの値域内にある。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約１ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約３ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、８０ｋｇの典型的な重量中央値を想定して、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の固定用量が投与され得る。

【0138】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の用量は、治療レジメンの間に増加される。１つの実施形態において、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇの初回用量は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも３．０ｍｇ／ｋｇに増加される。１つの実施形態において、０．１ｍｇ／ｋｇの初回用量は１ｍｇ／ｋｇに増加される。１つの実施形態において、０．３ｍｇ／ｋｇの初回用量は１ｍｇ／ｋｇに増加される。

【0139】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、０．１ｍｇ／ｋｇ×３回の投薬、次いで１ｍｇ／ｋｇで投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇで投与され、次いで約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇに増加される。

【0140】

固定用量は、８０ｋｇの典型的な重量中央値を想定してテストされ得る。

【0141】

治療用モノクローナル抗体は、これにより薬物曝露における対象間変動が低下するという概念に起因して、身体サイズに基づいて投薬されることが多い。しかしながら、ＰＫパラメーターの体重依存性は、モノクローナル抗体の曝露における観察される変動を必ずしも説明するわけではない（Zhao X, Suryawanshi, S; Hruska, M. Assessment of nivolumab benefit-risk profile of a 240-mg flat dose relative to a 3 mg/kg dosing regimen in patient with advanced tumors. Annals of Oncology. 2017;28:2002-2008）。実施例で提供される試験における体重に基づく投薬対固定の投薬の利点を、集団ＰＫモデリングおよびシミュレーション努力により評価した。予備的集団ＰＫモデルを、単独療法用量漸増から開発した（最高１ｍｇ／ｋｇの用量；ｎ＝１９人の対象のデータ）。

【0142】

シミュレーションにおける体重分布は、予備的データセットにおける観察された分布に基づくことを考慮することによって、シミュレーションを実施した。体重の５パーセンタイル（４０～４７ｋｇ）では、定常状態ＡＵＣ（０－）中央値の７０～１００％の増加があり；これらの増加よりも高いＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ曝露が、３ｍｇ／ｋｇ用量レジメンを用いた現時点の第１相試験において評価されている。体重の９５パーセンタイル（１０７～１１８ｋｇ）では、曝露の最小限の低減とともに適度な受容体占有率（ＲＯ）を提供する８０ｋｇ曝露中央値と比較して、定常状態ＡＵＣ（０－）中央値の２３～３２％の減少があった。定常状態Ｃｍａｘに対して、ならびに体重に基づく投薬と固定の投薬との間の濃度を通じて、同様の結果が予想される。

【0143】

全体として、これらの予備的集団ＰＫシミュレーションは、固定の投薬を使用することが、体重に基づく投薬のものと同程度の域の曝露をもたらすであろうことを示す。また、固定の投薬は、投薬エラーの低下、薬物消耗の低下、調製時間の短縮、および投与の容易さの向上という利点を付与する。ゆえに、８０ｋｇの参照体重に基づく固定用量に切り替えることは合理的でありかつ適当である。

【0144】

８０ｋｇ重量を使用した重量に基づくＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量レベルの固定用量同等値が、表３に提示される。

【0145】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ＩＶ注入により投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストは、ＩＶ注入により投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原は、３週間ごとにＩＶ注入により０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ペムブロリズマブは、３週間ごとにＩＶ注入により２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原は、３週間ごとにＩＶ注入により２４ｍｇの用量で投与され、ペムブロリズマブは、３週間ごとにＩＶ注入により２００ｍｇの用量で投与される。

【0146】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質はヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。

【0147】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、または４０日に１回投与される。

【0148】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、３週間に１回投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、疾患進行まで３週間に１回投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、３週間に１回３５サイクル投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストは、３週間に１回投与される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。１つの実施形態において、２００ｍｇのペムブロリズマブは、３週間ごとにＩＶ注入により投与される。１つの実施形態において、２００ｍｇのペムブロリズマブは、疾患進行まで３週間ごとにＩＶ注入により投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、３週間ごとに約０．０８ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．８ｍｇ、約２．４ｍｇ、約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約８０ｍｇ、または約２４０ｍｇの用量でＩＶ注入により投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原は、３週間ごとに２４ｍｇの用量でＩＶ注入により投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質もしくはその抗原結合部分および／またはＰＤ１アンタゴニストは、疾患進行まで３週間ごとに投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質もしくはその抗原結合部分および／またはＰＤ１アンタゴニストは、３週間ごとに最高３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０サイクル投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質もしくはその抗原結合部分および／またはＰＤ１アンタゴニストは、３週間ごとに最高３５サイクル投与される。

【0149】

一部の実施形態において、患者は、まず単独療法レジメンとしてＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を、次いで併用療法レジメンとしてＰＤ１アンタゴニストとともにＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を投与される。一部の実施形態において、患者は、まず単独療法レジメンとしてＰＤ１アンタゴニストを、次いで併用療法レジメンとしてＰＤ１アンタゴニストとともにＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を投与される。

【0150】

１つの態様において、それを必要とするヒトにおける癌を治療する方法であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を約８ｍｇ～約８０ｍｇの用量でヒトに投与するステップ、およびＰＤ１アンタゴニストをヒトに投与するステップを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する、方法が提供される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合し、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；および／もしくは配列番号６に記載のＣＤＲＬ３、または各ＣＤＲの直接同等物、のうちの１つまたは複数を含み、直接同等物は、ＣＤＲに多くとも（no more than）２つのアミノ酸置換を有する。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３のうちの１つまたは複数を含む重鎖可変領域を含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６のうちの１つまたは複数を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0151】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0152】

１つの態様において、癌を治療することにおける同時のまたは逐次的な使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストであって、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約８ｍｇ～約８０ｍｇの用量で投与されるものであり、ＰＤ１アンタゴニストは約２００ｍｇの用量で投与されるものであり、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストが提供される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約８ｍｇ～約８０ｍｇの用量で投与されるものであり、ＰＤ１アンタゴニストは約２００ｍｇの用量で投与されるものであり、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合し、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；および／もしくは配列番号６に記載のＣＤＲＬ３、または各ＣＤＲの直接同等物、のうちの１つまたは複数を含み、直接同等物は、ＣＤＲに多くとも２つのアミノ酸置換を有する。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３のうちの１つまたは複数を含む重鎖可変領域を含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６のうちの１つまたは複数を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0153】

別の態様において、癌を治療することにおける使用のためのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分であって、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約８ｍｇ～約８０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものであり、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が提供される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約８ｍｇ～約８０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものであり、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合し、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；および／もしくは配列番号６に記載のＣＤＲＬ３、または各ＣＤＲの直接同等物、のうちの１つまたは複数を含み、直接同等物は、ＣＤＲに多くとも２つのアミノ酸置換を有する。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３のうちの１つまたは複数を含む重鎖可変領域を含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６のうちの１つまたは複数を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0154】

別の態様において、癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の使用であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約８ｍｇ～約８０ｍｇの用量で投与されるものであり、かつＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものであり、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する、使用が提供される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；および／もしくは配列番号６に記載のＣＤＲＬ３、または各ＣＤＲの直接同等物、のうちの１つまたは複数を含み、直接同等物は、ＣＤＲに多くとも２つのアミノ酸置換を有する。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３のうちの１つまたは複数を含む重鎖可変領域を含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６のうちの１つまたは複数を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0155】

１つの態様において、約０．８ｍｇ～約８０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分、およびＰＤ１アンタゴニストを含む医薬キットであって、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する、医薬キットが提供される。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。１つの実施形態において、キットは、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を含む。別の実施形態において、キットは、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分、および２００ｍｇのＰＤ１アンタゴニストを含む。１つの実施形態において、ＰＤ１アンタゴニストはペムブロリズマブである。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；および／もしくは配列番号６に記載のＣＤＲＬ３、または各ＣＤＲの直接同等物、のうちの１つまたは複数を含み、直接同等物は、前記ＣＤＲに２つ以下のアミノ酸置換を有する。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３のうちの１つまたは複数を含む重鎖可変領域を含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６のうちの１つまたは複数を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0156】

１つの態様において、癌を治療する方法であって、方法は、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントを、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿濃度中央値が最初の投薬後少なくとも７日間１００μｇ／ｍｌ～０．１μｇ／ｍｌである用量でヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。

【0157】

１つの態様において、癌の治療における使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントであって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿濃度中央値が最初の投薬後少なくとも７日間１００μｇ／ｍｌ～０．１μｇ／ｍｌである用量で投与される、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントが提供される。

【0158】

別の態様において、癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントの使用であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿濃度中央値が最初の投薬後少なくとも７日間１００μｇ／ｍｌ～０．１μｇ／ｍｌである用量で投与される、使用が提供される。

【0159】

１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿濃度中央値が、最初の投薬後少なくとも１、２．５、４．５、７、１４、または２１日間、１００μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、または０．１μｇ／ｍｌ～１０μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、または０．１μｇ／ｍｌである用量で投与される。

【0160】

１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿濃度中央値が、最初の投薬後少なくとも１、２、２．５、３、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日間、１００μｇ／ｍｌ、９０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、７０μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、９μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、７μｇ／ｍｌ、６μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、０．９μｇ／ｍｌ、０．８μｇ／ｍｌ、０．７μｇ／ｍｌ、０．６μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．２μｇ／ｍｌ～９０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、７０μｇ／ｍｌ、６０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、３０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、９μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、７μｇ／ｍｌ、６μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、３μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、０．９μｇ／ｍｌ、０．８μｇ／ｍｌ、０．７μｇ／ｍｌ、０．６μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、または０．１ １０μｇ／ｍｌである用量で投与される。

【0161】

１つの実施形態において、ヒトは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントを、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿濃度中央値が最初の投薬後２１日の時点で１０μｇ／ｍｌ～１μｇ／ｍｌである用量で投与される。１つの実施形態において、ヒトは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントを、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿濃度中央値が最初の投薬後２１日の時点で１０μｇ／ｍｌ～０．１μｇ／ｍｌである用量で投与される。

【0162】

１つの実施形態において、ヒトは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントを、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿濃度中央値が最初の投薬後２１日の時点で１００μｇ／ｍｌ～１μｇ／ｍｌである用量で投与される。１つの実施形態において、ヒトは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントを、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿濃度中央値が最初の投薬後２１日の時点で１００μｇ／ｍｌ～１０μｇ／ｍｌである用量で投与される。

【0163】

１つの態様において、癌を治療する方法であって、方法は、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントを、ヒトにおけるＩＣＯＳ受容体飽和または占有率が最初の投薬後少なくとも７日間ほぼ５０％にあるまたはそれを上回る用量でヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。

【0164】

１つの態様において、癌の治療における使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントであって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、ヒトにおけるＩＣＯＳ受容体飽和または占有率が最初の投薬後少なくとも７日間ほぼ５０％にあるまたはそれを上回る用量でヒトに投与される、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントが提供される。

【0165】

別の態様において、癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントの使用であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、ヒトにおけるＩＣＯＳ受容体飽和または占有率が最初の投薬後少なくとも７日間ほぼ５０％にあるまたはそれを上回る用量でヒトに投与される、使用が提供される。

【0166】

１つの実施形態において、ヒトは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントを、ヒトにおけるＩＣＯＳ受容体飽和（または、占有率）が、最初の投薬後少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日間、ほぼ５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％にあるまたはそれを上回る用量で投与される。

【0167】

１つの態様において、癌を治療する方法であって、方法は、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントを、末梢ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投薬後少なくとも７日間５０％にあるまたはそれを上回る用量でヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。

【0168】

１つの態様において、癌の治療における使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントであって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、末梢ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投薬後少なくとも７日間５０％にあるまたはそれを上回る用量でヒトに投与される、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントが提供される。

【0169】

別の態様において、癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントの使用であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、末梢ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投薬後少なくとも７日間５０％にあるまたはそれを上回る用量でヒトに投与される、使用が提供される。

【0170】

ＣＤ４^＋受容体占有率（ＲＯ）ピークは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原フラグメント最大血漿濃度に相当する。ＣＤ８^＋受容体占有率（ＲＯ）ピークは、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原フラグメント最大血漿濃度に相当する。

【0171】

１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、末梢ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が、最初の投薬後少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日間、ほぼ５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％にあるまたはそれを上回る用量で投与される。

【0172】

１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、末梢ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投薬後少なくとも２１日間ほぼ６０％にあるまたはそれを上回る用量で投与される。１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、末梢ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投薬後少なくとも２１日間ほぼ７０％にあるまたはそれを上回る用量で投与される。１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、末梢ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投薬後少なくとも２１日間ほぼ８０％にあるまたはそれを上回る用量で投与される。１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントは、末梢ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投薬後少なくとも２１日間ほぼ９０％にあるまたはそれを上回る用量で投与される。

【0173】

１つの態様において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、組成物は、単回投薬後に、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合フラグメントの３７ｍｇ／ｍＬ×日～２５５ｍｇ／ｍＬ×日の曲線下面積値を提供する、医薬組成物が提供される。１つの実施形態において、組成物はＰＤ１アンタゴニストをさらに提供する。１つの実施形態において、組成物は、単回投薬後に、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原フラグメントの６２ｍｇ／ｍＬ×日～２２０ｍｇ／ｍＬ×日のＡＵＣ値を提供する。

【0174】

１つの態様において、それを必要とするヒトにおける癌を治療する方法であって、方法は、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。別の態様において、癌を治療することにおける使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が提供される。さらなる態様において、癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の使用が提供される。ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分を含む医薬キットが開示される。

【0175】

１つの態様において、それを必要とするヒトにおける癌を治療する方法であって、方法は、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。さらなる態様において、癌を治療することにおける同時のまたは逐次的な使用のための、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストが提供される。別の態様において、癌を治療することにおける使用のためのＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分であって、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものである、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が提供される。１つの態様において、癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分の使用であって、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与されるものである、使用が提供される。別の態様において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストを含む医薬キットが提供される。

【0176】

１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン、および／または配列番号８に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質はヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２；および／もしくは配列番号６に記載のＣＤＲＬ３、または各ＣＤＲの直接同等物、のうちの１つまたは複数を含み、直接同等物は、ＣＤＲに多くとも２つのアミノ酸置換を有する。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３のうちの１つまたは複数を含む重鎖可変領域を含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６のうちの１つまたは複数を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１；配列番号２；および配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４；配列番号５；および配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号３４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0177】

１つの実施形態において、癌は頭頸部癌である。１つの実施形態において、癌は頭頸部扁平上皮細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）である。１つの実施形態において、癌は再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌は再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）ＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌は、ＨＰＶ陰性またはＨＰＶ陽性のＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌は局所進行性ＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌は、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（組合せ陽性スコア）陽性（ＣＰＳ≧１）患者における（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣである。組合せ陽性スコアは、ＦＤＡにより承認されたテストによって判定されるとおりである。ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳとは、生存腫瘍細胞の総数で割り、１００を掛けた、ＰＤ－Ｌ１染色細胞（腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ）の数である。１つの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳは、ＰｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３を使用して判定される。１つの実施形態において、癌は、ＰＤ－１アンタゴニスト／ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質を経験した、またはＰＤ－１アンタゴニスト／ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質ナイーブの患者におけるＨＮＳＣＣである。

【0178】

１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質もしくはその抗原結合部分および／またはＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に、化学療法がさらに投与される。１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に、化学療法がさらに投与される。１つの実施形態において、化学療法は、白金に基づく化学療法である。１つの実施形態において、化学療法は、白金に基づく化学療法およびフルオロウラシルである。１つの実施形態において、白金に基づく化学療法は、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、またはその任意の組合せである。１つの実施形態において、白金に基づく化学療法は、フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、またはその任意の組合せである。１つの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニスト／ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質ナイーブの患者に、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストと同時にまたは逐次的に、化学療法がさらに投与される。

【0179】

１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分、ＰＤ１アンタゴニスト、および化学療法が、３週間ごとに６サイクル投与され、次いでアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストが、３週間ごとに３５サイクル投与される。

【0180】

１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分およびＰＤ１アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１陽性患者に同時にまたは逐次的に投与される。

【0181】

１つの実施形態において、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される。

【0182】

別の実施形態において、癌を治療することにおける使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分であって、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるものである、アゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分が提供される。１つの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質またはその抗原結合部分は、８ｍｇ、２４ｍｇ、または８０ｍｇの用量で投与される。

【0183】

１つの実施形態において、治療は、ＨＮＳＣＣの一次または二次治療である。１つの実施形態において、治療は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの一次または二次治療である。１つの実施形態において、治療は、再発性／転移性（１Ｌ Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの一次治療である。１つの実施形態において、治療は、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（組合せ陽性スコア）陽性（ＣＰＳ≧１）患者における１Ｌ Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣの一次治療である。１つの実施形態において、治療は、再発性／転移性（２Ｌ Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの二次治療である。

【0184】

１つの実施形態において、治療は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブＨＮＳＣＣの一次、二次、三次、四次、または五次治療である。１つの実施形態において、治療は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験したＨＮＳＣＣの一次、二次、三次、四次、または五次治療である。

【0185】

一部の実施形態において、治療は、治療前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、およびＮＫ細胞を含めた腫瘍浸潤リンパ球の増加、Ｔ細胞の増加、グランザイムＢ＋細胞の増加、増殖性腫瘍細胞の低下、ならびに活性化Ｔ細胞の増加、のうちの１つまたは複数をもたらす。活性化Ｔ細胞は、より大きなＯＸ４０およびヒト白血球抗原ＤＲ発現によって観察され得る。一部の実施形態において、治療は、治療前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、ＰＤ１および／またはＰＤ－Ｌ１の上方調節をもたらす。

【0186】

１つの実施形態において、ヒトは固形腫瘍を有する。１つの実施形態において、固形腫瘍は進行性固形腫瘍である。１つの実施形態において、癌は、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌腫（ＳＣＣＨＮまたはＨＮＳＣＣ）、胃癌、黒色腫、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、食道癌、非小細胞肺癌腫、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、および膵臓癌から選択される。１つの実施形態において、癌は、結腸直腸癌、子宮頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌腫、前立腺癌、食道癌、および食道扁平上皮細胞癌腫からなる群より選択される。１つの態様において、ヒトは、以下のもの：ＳＣＣＨＮ、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、食道、子宮頸部、膀胱、乳房、頭頸部、卵巣、黒色腫、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、ＥＣ扁平上皮細胞、非小細胞肺癌腫、中皮腫、および前立腺癌、のうちの１つまたは複数を有する。別の態様において、ヒトは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性（lyphomblastic）白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性（myeloid）白血病、および慢性骨髄性（myelogenous）白血病等の液性腫瘍を有する。１つの実施形態において、癌は、頭頸部の再発性／転移性扁平上皮細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）である。１つの実施形態において、癌は局所進行性ＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌はＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌はＲ／Ｒ ＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌は、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（組合せ陽性スコア）陽性（ＣＰＳ≧１）患者におけるＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌は、ＰＤ－１アンタゴニスト／ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質を経験した、またはＰＤ－１アンタゴニスト／ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質ナイーブの患者におけるＨＮＳＣＣである。

【0187】

１つの実施形態において、癌は頭頸部癌である。１つの実施形態において、癌はＨＮＳＣＣである。扁平上皮細胞癌腫とは、扁平上皮細胞と呼ばれる特定の細胞から生じる癌である。扁平上皮細胞は、気道および腸等の体腔を裏打ちする湿潤組織である皮膚の外層におよび粘膜に見出される。頭頸部扁平上皮細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）は、口、鼻、および喉の粘膜において発症する。ＨＮＳＣＣは、ＳＣＣＨＮおよび頭頸部の扁平上皮細胞癌腫としても知られる。

【0188】

ＨＮＳＣＣは、口（口腔）、口付近の喉の中間部（中咽頭）、鼻の裏の空間（鼻腔および副鼻腔）、鼻腔付近の喉の上部（鼻咽頭）、喉頭（voicebox）（喉頭（larynx））、または喉頭付近の喉の下部（下咽頭）において生じ得る。場所に応じて、癌は、口および喉における異常な斑点もしくは開放創（潰瘍）、口における珍しい出血もしくは痛み、消えてなくならない鼻詰まり、咽頭痛、耳痛、嚥下時の痛みもしくは嚥下困難、しわがれ声、呼吸困難、または肥大リンパ節を引き起こし得る。

【0189】

ＨＮＳＣＣは、リンパ節、肺、または肝臓等、身体の他の部分に転移し得る。

【0190】

喫煙およびアルコール消費は、ＨＮＳＣＣの発症の２つの最も重要な危険因子であり、危険性へのそれらの寄与は相乗的である。加えて、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、とりわけＨＰＶ－１６は、現在十分に確立された独立危険因子である。ＨＮＳＣＣを有する患者は、比較的不良な予後を有する。再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）状態にかかわらずとりわけ厳しく、現時点で、当技術分野において利用可能である効果的な治療選択肢はほとんどない。ＨＰＶ陰性ＨＮＳＣＣは、ＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣに対するそれぞれ９～１８％および５～１２％の比率と比較して、標準治療後の１９～３５％の局所領域再燃率および１４～２２％の遠隔転移率と関連する。Ｒ／Ｍ疾患を有する患者に関する全生存期間中央値は、一次化学療法の背景において１０～１３ヶ月、および二次背景において６ヶ月である。現時点での標準治療は、セツキシマブの有無での白金に基づく二重化学療法である。二次標準治療選択肢には、セツキシマブ、メトトレキサート、およびタキサンが含まれる。これら化学療法剤のすべては重大な副作用と関連し、患者の１０～１３％のみが治療に応答する。既存の全身療法からのＨＮＳＣＣ退縮は一時的であり、寿命の有意な増加を加えず、ほとんどすべての患者は彼らの悪性腫瘍に屈する。

【0191】

１つの実施形態において、癌は再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌は、ＨＰＶ陰性またはＨＰＶ陽性のＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌は局所進行性ＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌は、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（組合せ陽性スコア）陽性（ＣＰＳ≧１）患者におけるＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣである。１つの実施形態において、癌は、ＰＤ－１アンタゴニスト／ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質を経験した、またはＰＤ－１アンタゴニスト／ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質ナイーブの患者におけるＨＮＳＣＣである。

【0192】

一部の実施形態において、癌の治療は癌の一次治療である。１つの実施形態において、癌の治療は癌の二次治療である。一部の実施形態において、治療は癌の三次治療である。一部の実施形態において、治療は癌の四次治療である。一部の実施形態において、治療は癌の五次治療である。一部の実施形態において、癌の二次、三次、四次、または五次治療に対する先行治療は、放射線療法、化学療法、外科手術、または放射線化学療法のうちの１つまたは複数を含む。

【0193】

１つの実施形態において、先行治療は、パクリタキセルもしくはドセタキセル等のジテルペノイド；ビンブラスチン、ビンクリスチン、もしくはビノレルビン等のビンカアルカロイド；シスプラチンもしくはカルボプラチン等の白金配位錯体；シクロホスファミド、メルファラン、もしくはクロラムブシル等のナイトロジェンマスタード；ブスルファン等のスルホン酸アルキル；カルムスチン等のニトロソウレア；ダカルバジン等のトリアゼン；ダクチノマイシン等のアクチノマイシン；ダウノルビシンもしくはドキソルビシン等のアントラサイクリン（anthrocyclin）；ブレオマイシン；エトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン；フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン（mecaptopurine）、チオグアニン、もしくはゲムシタビン等の代謝拮抗性抗新生物剤；メトトレキサート；イリノテカンもしくはトポテカン等のカンプトテシン；リツキシマブ；オファツムマブ；トラスツズマブ；セツキシマブ；ベキサロテン；ソラフェニブ；ラパチニブ、エルロチニブ、もしくはゲフィチニブ等のｅｒｂＢ阻害剤；ペルツズマブ；イピリムマブ；ニボルマブ；フォルフォックス（FOLFOX）；カペシタビン；フォルフィリ（FOLFIRI）；ベバシズマブ；アテゾリズマブ；セリクレルマブ；オビヌツズマブ（obinotuzumab）；またはその任意の組合せ、を用いた治療を含む。１つの実施形態において、癌の二次治療、三次、四次、または五次治療に対する先行治療は、イピリムマブおよびニボルマブを含む。１つの実施形態において、癌の二次治療、三次、四次、または五次治療に対する先行治療は、フォルフォックス、カペシタビン、フォルフィリ／ベバシズマブ、およびアテゾリズマブ／セリクレルマブを含む。１つの実施形態において、癌の二次治療、三次、四次、または五次治療に対する先行治療は、カルボプラチン／Ｎａｂ－パクリタキセルを含む。１つの実施形態において、癌の二次治療、三次、四次、または五次治療に対する先行治療は、ニボルマブおよび電気化学療法を含む。１つの実施形態において、癌の二次治療、三次、四次、または五次治療に対する先行治療は、放射線療法、シスプラチン、およびカルボプラチン／パクリタキセルを含む。

【0194】

１つの実施形態において、治療は、頭頸部癌またはＨＮＳＣＣの一次または二次治療である。１つの実施形態において、治療は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの一次または二次治療である。１つの実施形態において、治療は、再発性／転移性（１Ｌ Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの一次治療である。１つの実施形態において、治療は、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（組合せ陽性スコア）陽性（ＣＰＳ≧１）患者における１Ｌ Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣの一次治療である。１つの実施形態において、治療は、再発性／転移性（２Ｌ Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの二次治療である。

【0195】

１つの実施形態において、治療は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブＨＮＳＣＣの一次、二次、三次、四次、または五次治療である。１つの実施形態において、治療は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を経験したＨＮＳＣＣの一次、二次、三次、四次、または五次治療である。

【0196】

一部の実施形態において、治療は、治療前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、およびＮＫ細胞を含めた腫瘍浸潤リンパ球の増加、Ｔ細胞の増加、グランザイムＢ＋細胞の増加、増殖性腫瘍細胞の低下、ならびに活性化Ｔ細胞の増加、のうちの１つまたは複数をもたらす。活性化Ｔ細胞は、より大きなＯＸ４０およびヒト白血球抗原ＤＲ発現によって観察され得る。一部の実施形態において、治療は、治療前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、ＰＤ１および／またはＰＤ－Ｌ１の上方調節をもたらす。

【0197】

本開示は、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、バナヤン・ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭（nasopharangeal）癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、および精巣癌から選択される癌を治療するまたはその重症度を軽減するための方法にも関する。１つの実施形態において、癌はマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を呈する。１つの実施形態において、癌は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を阻害する。

【0198】

本明細書において使用される「治療すること」という用語およびその文法的変形によって、治療的療法が意味される。特定の病状に関して、治療することは、（１）病状の生物学的兆候の１つもしくは複数についての病状を改善することもしくはその重症度を軽減すること、（２）（ａ）病状につながるもしくはその原因となる生物学的カスケードにおける１つもしくは複数の地点、または（ｂ）病状の生物学的兆候の１つもしくは複数、を妨げること、（３）病状もしくはその治療に伴う症状もしくは徴候、効果もしくは副作用の１つもしくは複数を緩和すること、（４）病状の進行を遅らせる、つまり生存期間を延長する、または病状の生物学的兆候の１つもしくは複数を遅らせること、および／あるいは（５）病状の生物学的兆候の１つもしくは複数を、その兆候に対する寛解の状態であると見なされる期間、寛解の期間にわたる付加的な治療なしで取り除くもしくは検出不能なレベルまで低下させることによって、病状または病状の生物学的兆候の１つもしくは複数を治癒すること、を意味する。当業者であれば、特定の疾患または病状に対する寛解であると見なされる時間の継続期間を理解するであろう。予防的療法もそれによって企図される。当業者であれば、「阻止」は絶対的な用語ではないことを解するであろう。医学において、「阻止」とは、病状もしくはその生物学的兆候の可能性もしくは重症度を実質的に減らすための、またはそのような病状もしくはその生物学的兆候の発生を遅延させるための、薬物の予防的投与を指すと理解される。例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合または対象が発がん物質に曝露されている場合等、対象が癌を発症する高い危険性にあると見なされる場合には、予防的療法が適当である。

【0199】

本明細書において使用するとき、「癌」、「新生物」、「悪性腫瘍」、および「腫瘍」という用語は互換可能に使用され、単数形または複数形のいずれかで、それらを宿主生物にとって病的にする悪性形質転換を受けている細胞を指す。原発性癌細胞は、十分に確立された技法、特に組織学的検査によって非癌性細胞と容易に区別され得る。本明細書において使用される癌細胞の定義には、原発性癌細胞だけでなく、癌細胞祖先に由来する任意の細胞も含まれる。これには、転移性癌細胞、ならびに癌細胞に由来するインビトロ培養物および細胞株が含まれる。通常では固形腫瘍として現れる癌のタイプに言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍とは、例えば、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波、もしくは身体検査での触診等の手順によって、腫瘤に基づいて検出可能であるもの、および／または患者から獲得可能なサンプルにおける１つもしくは複数の癌特異的抗原の発現が原因で検出可能であるものである。腫瘍は、造血系の（または血液学的な（hematologic）または血液学的な（hematological）または血液に関連する）癌、例えば血液細胞または免疫細胞に由来する癌であり得、それは「液性腫瘍」と称され得る。血液学的腫瘍に基づく臨床状態の具体的な例には、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、および急性リンパ球性白血病等の白血病；多発性骨髄腫、ＭＧＵＳ、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症等の形質細胞悪性腫瘍；非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫等のリンパ腫；等が含まれる。

【0200】

癌は、異常な数の芽細胞もしくは不要な細胞増殖が存在する、またはリンパ系および骨髄性悪性腫瘍の両方を含めた血液学的癌として診断される、任意の癌であり得る。骨髄性悪性腫瘍には、急性骨髄性（myeloid）（または骨髄球性または骨髄性（myelogenous）または骨髄芽球性）白血病（未分化または分化）、急性前骨髄性（promyeloid）（または前骨髄球性または前骨髄性（promyelogenous）または前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（または骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（または単芽球性）白血病、赤白血病、および巨核球性（または巨核芽球性）白血病が含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらの白血病は、急性骨髄性（myeloid）（または骨髄球性または骨髄性（myelogenous））白血病（ＡＭＬ）としてともに称され得る。骨髄性悪性腫瘍には、慢性骨髄性（myelogenous）（または骨髄性（myeloid））白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板増加症（または血小板血症）、および真性多血症（ＰＣＶ）を含むがそれらに限定されない骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）も含まれる。骨髄性悪性腫瘍には、不応性貧血（ＲＡ）、芽球増加を伴う不応性貧血（refractory anemia with excess blasts）（ＲＡＥＢ）、および移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（refractory anemia with excess blasts in transformation）（ＲＡＥＢＴ）と称され得る、骨髄異形成（または骨髄異形成症候群またはＭＤＳ）；ならびに特発性骨髄化生を伴うまたは伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も含まれる。

【0201】

造血系癌には、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および／または節外部位に影響を及ぼし得るリンパ系悪性腫瘍も含まれる。リンパ系癌には、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）を含むがそれに限定されないＢ細胞悪性腫瘍が含まれる。Ｂ－ＮＨＬは、無痛性（または低悪性度）、中悪性度（または侵攻性）、または高悪性度（極侵攻性）であり得る。無痛性Ｂ細胞リンパ腫には、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；節性辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、節外性ＭＺＬ、脾性ＭＺＬ、および有毛リンパ球を有する脾性ＭＺＬを含めたＭＺＬ；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；ならびに粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴまたは節外性辺縁帯）リンパ腫が含まれる。中悪性度Ｂ－ＮＨＬには、白血病関与を有するまたは有しないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞（または悪性度３または悪性度３Ｂ）リンパ腫、および縦隔原発リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高悪性度Ｂ－ＮＨＬには、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（small non-cleaved cell lymphoma）（ＳＮＣＣＬ）、およびリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。他のＢ－ＮＨＬには、免疫芽球性リンパ腫（または免疫細胞腫）、原発性滲出性リンパ腫、ＨＩＶ関連（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）またはリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性腫瘍には、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞性白血病（ＨＣＬ）、大型顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性（またはリンパ球性またはリンパ芽球性）白血病、およびキャッスルマン病も含まれるが、それらに限定されるわけではない。ＮＨＬには、特定不能（ＮＯＳ）のＴ細胞非ホジキンリンパ腫を含むがそれに限定されないＴ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ系障害（ＡＩＬＤ）、鼻性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞／Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、およびセザリー症候群も含まれ得る。

【0202】

造血系癌には、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含めたホジキンリンパ腫（またはホジキン病）も含まれる。造血系癌には、くすぶり型多発性骨髄腫（ＭＭ）を含めたＭＭ、意義不明（または未知または不明瞭）の単クローン性免疫グロブリン異常症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞性白血病、および原発性アミロイドーシス（ＡＬ）等の形質細胞性疾患または癌も含まれる。造血系癌には、多形核白血球（または好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球、およびナチュラルキラー細胞を含めた、付加的な造血細胞の他の癌も含まれ得る。本明細書において「造血細胞組織」と称される造血細胞を含む組織には、骨髄；末梢血；胸腺；ならびに脾臓、リンパ節、粘膜と関連したリンパ組織（胃腸関連リンパ組織等）、扁桃腺、パイエル板、および虫垂等の末梢リンパ組織、ならびに他の粘膜、例えば気管支内膜と関連したリンパ組織が含まれる。

【0203】

１つの実施形態において、本発明の方法は、少なくとも１つの新生物剤または癌アジュバントをヒトに投与するステップをさらに含む。本発明の方法は、癌治療の他の治療的方法とともに採用もされ得る。

【0204】

典型的に、治療されている感受性腫瘍等の腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物剤または癌アジュバントは、本発明における癌の治療において共投与され得る。そのような作用物質の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita, T.S. Lawrence, and S.A. Rosenberg (editors), 10^th edition (December 5, 2014), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出され得る。

【0205】

癌の治療の方法についての実施形態は、それが投薬量、治療レジメン、ならびに投薬量および治療レジメンの効果に関する限りにおいて、癌の治療における使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質もしくはその抗原結合部分、または癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質もしくはその抗原結合部分の使用についての実施形態およびその逆としても受け取られることに気付くであろう。癌の治療の方法、癌の治療における使用のためのアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質もしくはその抗原結合部分、または癌を治療するための医薬の製造におけるアゴニストＩＣＯＳ結合タンパク質もしくはその抗原結合部分の使用についての実施形態は、それが投薬量、治療レジメン、ならびに投薬量および治療レジメンの効果に関する限りにおいて、医薬組成物、医薬製剤、または医薬キットについての実施形態としても受け取られることにも気付くであろう。

【0206】

以下の実施例は、例示のみを意図されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図されるものでは決してない。

【実施例】

【0207】

[実施例１]
Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥは、その強力な結合性、ヒトＩＣＯＳに対するアゴニスト活性、および低い枯渇効果／枯渇効果なしに対して選択されたヒト化ＩｇＧ４抗体である。Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの固有のメカニズムプロファイルは、単独でおよびペムブロリズマブとの併用で、Ｔ細胞共刺激因子を標的にする抗腫瘍潜在性を調査する機会を付与する。Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥは、配列番号１～６に示されるＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号７および配列番号８に示される可変重鎖および可変軽鎖配列を含む。

【0208】

選択された固形腫瘍における、単独でのおよびペムブロリズマブとの併用での、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの安全性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、および抗腫瘍活性を評価した初めてのヒトにおける試験が本明細書において記載される。

【0209】

試験は用量漸増およびコホート拡大の相からなり；コホート拡大相はいくつかの腫瘍タイプにおいて現在進行中である。

【0210】

試験の目的は以下のとおりである。

【0211】

一次
・単独療法としてのおよびペムブロリズマブとの併用での、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの安全性、耐容性、および最大耐容／投与用量を判定する。

【0212】

二次
・さらなる探索のための推奨されるＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量を判定する。
・予備的抗腫瘍活性を評価する；ＰＫを特徴付けする；免疫原性を評価する。

【0213】

探索的
・ＰＤ効果を評価する。
・組織および血液における抗腫瘍活性、ＰＫ、およびバイオマーカーの間の関連性を探索する。

【0214】

方法
試験は、単独での（パート１）およびペムブロリズマブとの併用での（パート２）、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの用量漸増（ＤＥ）および現在進行中の拡大相試験である。改変された毒性発現確率区間（toxicity probability interval）は、用量レベル（ＤＬ）ごとに登録された≧３人の患者を用いたＤＥ決定に情報を与えた。Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥは、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）の静脈内注入±２００ｍｇのペムブロリズマブＱ３Ｗとして投与され；治療は、最高２年間または進行もしくは許容されない毒性まで継続する。患者は、転移性または再燃性の浸潤性悪性腫瘍、測定可能な疾患を有し、進行した背景において≦５ラインの先行療法を受け、十分な臓器機能を有し、治療を要する活動性自己免疫疾患を有してはならず；ＰＫ／ＰＤコホートは、治療前および４３日目の治療中の腫瘍生検を要する。一次目的は、安全性、耐容性、および最大耐容（ＭＴＤ）Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量を判定することである。

【0215】

患者－主要な組み入れ基準
・進行性／転移性または再発性の浸潤性悪性腫瘍の組織学的または細胞学的書類
・特異的腫瘍タイプに対する標準療法の後に進行している、または標準療法が無効であると証明されている、耐容不能である、もしくは不適当と見なされる、もしくはさらなる標準療法が存在しない場合の、疾患。
・標準治療および調査的療法の両方を含めた、進行性疾患に対する≦５つの先行ラインの療法。
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１ガイドラインに従った測定可能な疾患；米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）パフォーマンスステータス０～１；十分な臓器機能。
・治療前および治療中の生検を受けることに同意し、ＰＫ／ＰＤ用量拡大コホートにおいて要される生検に適している疾患を有する。

【0216】

患者－主要な除外基準
・３０日以内または５半減期以内のどちらか短いほうの、先行する抗癌または調査的療法。
・先行免疫療法に関連したおよび治療中断につながる、≧グレード３の毒性。
・≧２年間の無病である場合を除いて、試験中の疾患以外の浸潤性悪性腫瘍の病歴。
・中枢神経系（ＣＮＳ）転移；例外は、無症状性でありかつ試験治療の最初の投薬前少なくとも１４日間ステロイドの要件を有しない、以前に治療されたＣＮＳ転移を含む。
・過去２年以内に全身治療を要した活動性自己免疫疾患。
・特発性肺線維症、ステロイドを要する肺炎、間質性肺疾患、または器質化肺炎の病歴。

【0217】

試験デザインは図１に示される
・パート１Ａにおける、最初の３つの用量レベルに対する加速漸増デザイン（Accelerated titration design）；１人の患者が各用量レベルに登録した。
・パート１Ａ／２Ａにおいて、改変された毒性発現確率区間法は、後続の用量漸増決定に情報を与えた（用量レベルごとに最小３人の患者）。
・０．００１ｍｇ／ｋｇの開始用量：前臨床試験において観察された最小限に予測される生物学的効果に基づく推定ヒト用量。

【0218】

これは、安全性、耐容性、薬理学、ＰＫ、予備的臨床活性を調査し、およびさらなる探索のためのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの推奨用量を確立するためにデザインされた、ヒトにおいて初めての（ＦＴＩＨ）、非盲検の、多施設試験である。

【0219】

図１に図解されるように、試験は２つのパート（パート１ Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法、およびパート２ Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ併用療法）で行われ、各パートは、用量漸増相、それに続くコホート拡大相からなる。

【0220】

パート１Ａの用量漸増相は、選択された再燃性および／または難治性固形腫瘍を有する対象に３週間に１回（Ｑ３Ｗ）静脈内投与される単独療法Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの重量に基づく用量レベルを漸増することを評価する。安全性および耐容性、ならびに分子のＰＫ／薬力学的特徴に基づき、推奨される１つまたは複数の単独療法用量レベルが、拡大コホート（パート１Ｂ）においてさらに調査され得る。

【0221】

Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの単独療法用量レベルが安全であると判断され、一貫した用量応答性の薬力学的活性を実証した場合に、パート２Ａのペムブロリズマブ併用用量漸増相が始動される；この用量レベルを下回る２つの用量レベルは、２００ｍｇ固定用量のペムブロリズマブとの併用で調査される開始用量になるであろう。

【0222】

パート２Ａにおいて評価されたこれらの併用は、選択された再燃性および／または難治性固形腫瘍を有する対象において調査される。

【0223】

パート１Ｂおよびパート２Ｂ拡大コホートは、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの重量に基づく投薬量を用いて始動し得るが、固定投薬量への移行は行われ得る。

【0224】

途切れないデザインを実行して、毒性および有効性に基づき、用量漸増と用量拡大とを結び付ける（Pan H, Fang X, Liu P, et al. A phase I/II seamless dose escalation/expansion with adaptive randomization scheme (SEARS). Clinical Trials. 2013; 0:1-11）。パート１およびパート２の両方において、用量漸増相が完了する前に、用量拡大相は始動し得る。用量拡大における対象からのすべての利用可能な安全性および耐容性データは、用量漸増の意思決定に組み入れられる。用量レベル／用量の拡大を始動する決定の根拠は、以下の卒業ルールを検討するであろう。
・確立された安全性および耐容性；
・予備的ＰＫ／薬力学的特徴（すなわち、標的関与、ならびに受容体占有率およびサイトカイン放出等の機能的効果の測定）；および／または
・予備的抗腫瘍活性

【0225】

用量レベルが卒業ルールを通過し次第、選択された用量は、運営委員会の承認後、さらなる調査のための拡大相に入り得；代替Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥスケジュールまたは薬物順序付けが拡大相において調査され得る。加えて、現在進行中の単独療法用量漸増相において調査中の用量レベルは、拡大相に生じた、対象からの安全性データ等の情報を組み入れ得る。適当な場合には、ランダム化および／または無益性ルールを拡大相に組み入れて、安全性および抗腫瘍活性の評価に基づき、用量配分を最適化し得る。拡大コホートに対するランダム化スキーマの詳細は、拡大コホートの始動前に文書化されるであろう；無益性ルールの詳細は、中間解析の始動前にＲＡＰに文書化されるであろう（Pan H, Fang X, Liu P, et al. A phase I/II seamless dose escalation/expansion with adaptive randomization scheme (SEARS). Clinical Trials. 2013; 0:1-11）。

【0226】

試験全体に、固形腫瘍性悪性腫瘍を有すると診断されたおよそ５００人の対象を登録させるであろう。
・試験の用量漸増相においておよび薬物動態（ＰＫ）／薬理学（ＰＤ）拡大コホートにおいて、組み入れに選択された固形腫瘍タイプには、膀胱／尿路上皮癌、子宮頸癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、扁平上皮細胞組織構造を有する食道癌、頭頸部（ＨＮ）癌、黒色腫、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および前立腺癌が含まれる。
・試験のコホート拡大相（パート１Ｂおよびパート２Ｂ）において、腫瘍組織構造によって、または高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）、ＤＮＡミスマッチ修復（ｄＭＭＲ）過程の欠損、もしくはウイルス媒介性病理を呈する腫瘍等の具体的特徴によって、いくつかの拡大コホートが規定されており；これらのコホートへの登録は、前述のリストにおける腫瘍タイプ／組織構造に限定されるわけではない（臓器横断的（tumor agnostic）として規定される）。
・付加的な拡大コホートは、前述のリストから、またはプロトコールで規定されない腫瘍タイプ／組織構造から選択される特異的腫瘍タイプを有する対象を登録させ得；選択の根拠は、証拠に基づき、コホートを規定するプロトコールへの修正によるものであろう。

【0227】

拡大相からのデータが拡張登録を支持する場合、または付加的な組合せが調査される場合、試験全体のサイズは、プロトコール修正によって５００人を超えて拡張し得る。

【0228】

疾患状態の査定は、固形腫瘍における応答評価基準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１および免疫関連（ｉｒ）ＲＥＣＩＳＴに従って治験責任医師によって実施される。疾患進行に起因して治療を中断する決定は、ｉｒＲＥＣＩＳＴに基づく；主要有効性評価項目分析は、ｉｒＲＥＣＩＳＴを使用するであろう。スキャンは中央に回収され、中央判定（central review）の選択肢を可能にするために保管される。

【0229】

【表2】

【0230】

Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ固定用量の理論的根拠
パート１Ａ（単独療法）およびパート２Ａ（ペムブロリズマブとの併用）において、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥを、体重に基づく投薬量で投与した。固定用量は、８０ｋｇの典型的な重量中央値を想定して、拡大コホートにおいておよび化学療法併用での安全性導入相においてテストされ得る。

【0231】

治療用モノクローナル抗体は、これにより薬物曝露における対象間変動が低下するという概念に起因して、身体サイズに基づいて投薬されることが多い。しかしながら、ＰＫパラメーターの体重依存性は、モノクローナル抗体の曝露における観察される変動を必ずしも説明するわけではない（Zhao X, Suryawanshi, S; Hruska, M. Assessment of nivolumab benefit-risk profile of a 240-mg flat dose relative to a 3 mg/kg dosing regimen in patient with advanced tumors. Annals of Oncology. 2017;28:2002-2008）。この試験における体重に基づく投薬対固定の投薬の利点を、集団ＰＫモデリングおよびシミュレーション努力により評価した。予備的集団ＰＫモデルを、単独療法用量漸増から開発した（最高１ｍｇ／ｋｇの用量；ｎ＝１９人の対象のデータ）。

【0232】

シミュレーションにおける体重分布は、予備的データセットにおける観察された分布に基づくことを考慮することによって、シミュレーションを実施した。体重の５パーセンタイル（４０～４７ｋｇ）では、定常状態ＡＵＣ（０－）中央値の７０～１００％の増加があり；これらの増加よりも高いＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ曝露が、３ｍｇ／ｋｇ用量レジメンを用いた現時点の第１相試験において評価されている。体重の９５パーセンタイル（１０７～１１８ｋｇ）では、曝露の最小限の低減とともに適度な受容体占有率（ＲＯ）を提供する８０ｋｇ曝露中央値と比較して、定常状態ＡＵＣ（０－）中央値の２３～３２％の減少があった。定常状態Ｃｍａｘに対して、ならびに体重に基づく投薬と固定の投薬との間の濃度を通じて、同様の結果が予想される。

【0233】

全体として、これらの予備的集団ＰＫシミュレーションは、固定の投薬を使用することが、体重に基づく投薬のものと同程度の域の曝露をもたらすであろうことを示す。また、固定の投薬は、投薬エラーの低下、薬物消耗の低下、調製時間の短縮、および投与の容易さの向上という利点を付与する。ゆえに、８０ｋｇの参照体重に基づく固定用量に切り替えることは合理的でありかつ適当である。

【0234】

８０ｋｇ重量を使用した重量に基づくＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量レベルの固定用量同等値が、表３に提示される。

【0235】

【表3】

【0236】

結果
ＤＥ相およびＰＫ／ＰＤコホートにおいて、９８人の患者が登録した：パート１：ＤＥにおいて２２人、およびＰＫ／ＰＤコホートにおいて４０人；パート２：ＤＥにおいて３６人。患者の大多数は、マイクロサテライト安定な結腸直腸癌腫（２６％）および≧２ベースラインの標的病変（５７％）を有した；３７％は、進行した背景において≧３つの先行ラインの療法、３１％は、先行する抗ＰＤ－１／Ｌ１療法を受けた。パート１（ｎ＝６２）では、２２人の患者（３５％）が少なくとも１つの治療関連の有害事象（ＴＲ－ＡＥ）を有した。最も頻度の高いＴＲ－ＡＥ（≧３人の患者）は、倦怠感（１５％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）上昇（５％）、および下痢（３％）であった；ＡＳＴ上昇は、最も頻度の高いグレード３／４のＴＲ－ＡＥであった（Ｎ＝２［３％］）。パート２では、１５人の患者（４２％）が少なくとも１つのＴＲ－ＡＥを有した；最も頻度の高いＴＲ－ＡＥは、ＡＳＴ上昇（８％）および発熱（８％）であった；グレード３／４のＴＲ－ＡＥは、＞１人の患者において生じなかった。１例の用量制限毒性（ＤＬＴ）がＤＥにおいて生じた：３ｍｇ／ｋｇの最大Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ ＤＬで治療されたパート２の患者におけるグレード３の肺炎、それは両薬物の中断につながった。ＰＫ／ＰＤコホートにおいて、１人の患者（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ ３ｍｇ／ｋｇ）における肝臓酵素増加は、ＤＬＴおよび唯一のＴＲ ＡＥであり、治療中断につながった。疾患進行は、治療中断の主な原因であった（９２％）。０．０１～３ｍｇ／ｋｇ ＤＬを上回る全身Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ濃度の、およそ用量に比例した増加が観察された。ＤＬ≧０．３ｍｇ／ｋｇで、ＩＣＯＳ受容体占有率は、投薬間隔にわたって≧７５％であった。腫瘍浸潤リンパ球におけるオンターゲットＰＤ効果、および臨床活性が、パート１および２において観察された；抗ＰＤ－１／Ｌ１を経験した患者においてを含む。

【0237】

図２は、コホートおよび用量による患者傾向を示す。図３は、患者および疾患特徴を示す。

【0238】

図４は、治療関連のＡＥ（≧３人の患者における）を示す。

【0239】

治療関連の安全性
・中断につながる治療関連の用量制限毒性は、３ｍｇ／ｋｇのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量レベルで報告された。
・単独療法用量漸増コホートにおける１人の患者は、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、ガンマ－グルタミルトランスペプチダーゼのグレード３／４の上昇、損なわれた肝臓機能（重篤）、ならびにグレード１のアミラーゼおよびＧ３のリパーゼを経験した。
・併用コホートにおける１人の患者は、グレード３の肺炎を経験した。
・単独療法群における重篤な有害事象（ＳＡＥ）：１人の患者（３ｍｇ／ｋｇ）は、損なわれた肝臓機能（グレード３）を有した。
・肝転移の進行およびステント留置術を要する胆管閉塞によって悪化した。
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ／ペムブロリズマブ群におけるＳＡＥ：４人の患者がＳＡＥを有した。
・グレード５の肺高血圧（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ ０．１ｍｇ／ｋｇ／ペムブロリズマブ ２００ｍｇ）：２ヶ月間の患者試験外治療の後に生じた；患者は、肝炎、膵炎、およびメトヘモグロビン血症（ダプソン関連）を含む併存疾患を有した。
・グレード３の下痢（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ ０．３ｍｇ／ｋｇ／ペムブロリズマブ ２００ｍｇ）：ステロイドで解消した。
・グレード３の低血圧（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ １ｍｇ／ｋｇ／ペムブロリズマブ ２００ｍｇ）：試験治療注入の後に生じた；解消し、治療中断をもたらさなかった。
・同時ではないグレード３の肺炎およびグレード３の下気道感染（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ ３ｍｇ／ｋｇ／ペムブロリズマブ ２００ｍｇ）：肺炎はステロイドで解消した；下気道感染は、肺炎に起因して広がり得；抗生物質およびステロイドで解消した。

【0240】

図５Ａ～図５Ｃは、試験治療の継続期間：個々の患者データを示す。

【0241】

図６Ａ～図６Ｂは、ＰＫおよび受容体占有率を示す。

【0242】

図７～図１０は、患者ケーススタディからの結果を示す。

【0243】

患者１：Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法（図７）
病歴：
・５３Ｙ男性；ステージＩＩＩｃの結節型黒色腫［ＢＲＡＦ／ｃＫＩＴ変異陰性］。
・先行レジメン：イピリムマブ／ニボルマブ 約２ヶ月；ニボルマブ 約１年、ＳＤ（安定）最良応答。
・疾患負荷：５つの標的病変（ＬＮ、肺、ＳｕｂＱ）：ＳｏＤ（直径の合計）＝２２５ｍｍ。複数の非標的病変。

【0244】

試験治療：
・４８週目までのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法；０．１ｍｇ／ｋｇ×Ｑ３Ｗの３回の投薬、次いで１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ。
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ Ｑ３Ｗ＋２００ｍｇ ペムブロリズマブ Ｑ３Ｗ 併用 現在進行中。

【0245】

図７は、治療への腫瘍応答を示した、肺病変および皮下病変についてのベースライン（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法の始動前）からのおよび試験中の治療査定間隔におけるＣＴ画像を示す。肺病変における腫瘍退縮、および永続的である皮下病変における完全奏功／退縮があった。

【0246】

治療中の４３日後に回収された腫瘍生検は、スクリーニング時に獲得された腫瘍組織と比較した場合、
・より多くの数のＴ細胞
・グランザイム－Ｂ発現ＣＤ８ Ｔｃ細胞の増加
・ＰＤ１発現Ｔ細胞の増加、および
・より多くの数の増殖性Ｔ細胞、一方で
・より少ない増殖性腫瘍細胞
を示した。

【0247】

患者２：Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ＋ペムブロリズマブ併用療法（図８）
病歴：
・５３Ｙ女性、診断：ステージＩＶ ＫＲＡＳ変異、ＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣ。
・先行レジメン：フォルフォックス；カペシタビン；フォルフィリ／ベバシズマブ；アテゾリズマブ／セリクレルマブ 約３ヶ月、ＢｏＲ（最良総合効果）：ＰＤ（進行）；抗ＣＥＡ ＡＤＣ 約２ヶ月、ＢｏＲ：ＰＤ；ＲＯ６９５６８８／オビヌツズマブ 約２ヶ月、ＢｏＲ：ＰＤ。

【0248】

試験治療：
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ １ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ＋ペムブロリズマブ ２００ｍｇ Ｑ３Ｗ 現在進行中。

【0249】

図８は、９週目の時点でサイズが増加し、次いで後続の査定時に、試験治療に応答して減少した大きな肝臓病変を示した、ベースラインからのおよび試験中の治療査定間隔におけるＣＴ画像を示しており、偽進行の症例を表す。

【0250】

患者３：ＰＤ変化－頭頸部の腫瘍浸潤リンパ球扁平上皮細胞癌腫－Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ ０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ＋ペムブロリズマブ ２００ｍｇ Ｑ３Ｗ
治療後のサンプルは、治療前のサンプルと比較して、グランザイムＢ＋およびＰＤ－Ｌ１＋細胞の増加を示した。スクリーニング時または治療前の腫瘍組織を、６週目の治療中に獲得された新鮮な腫瘍生検と比較した。腫瘍免疫浸潤性またはＴＩＬの変化を、１６種のマーカーのパネルを使用したＭｕｌｔｉＯｍｙｘと呼ばれる多重免疫蛍光プラットフォームによって評価した。この患者に対する治療前の腫瘍組織と比較した、６週目の腫瘍のＴＩＬ分析は、グランザイムＢ＋ Ｔ細胞およびＰＤ－Ｌ１＋細胞の増加を実証する。

【0251】

結論
・単独でのおよびペムブロリズマブとの併用でのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥは、０．００１～３ｍｇ／ｋｇの用量域で、進行性固形腫瘍を有する患者において十分に耐容された。
・最大耐容用量には達せず；最大投与用量は３ｍｇ／ｋｇのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥであった。
・ＡＥの大多数は、グレード１／２であり、試験治療に起因しなかった。
・中断につながるＡＥは、最も高い用量レベルで、単独療法（ｎ＝６２人の患者）および併用（ｎ＝３６人の患者）においてそれぞれ１人の患者において生じた。
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ濃度の、用量に比例した増加。
・ＰＫ／ＰＤ分析は、≧０．３ｍｇ／ｋｇのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量レベルで、投薬間隔にわたって≧７５％の総ＩＣＯＳ受容体飽和を示した。
・幅広い用量（≧０．１～１ｍｇ／ｋｇ）が、生物学的および臨床的な活性を示している（先行する抗ＰＤ－１／Ｌ１曝露を有する患者においてを含む）。これらの用量は、推奨されるＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量を確立するために、拡大コホートにおいてさらに調査されているところである。
・予備的な生物学的および臨床的データは、臨床標的としての非枯渇性ＩＣＯＳアゴニストの作用のメカニズムを裏付ける。
・０．１ｍｇ／ｋｇを上回る用量は、推奨されるＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量を確立するために、拡大コホートにおいてさらに調査されているところである。

【0252】

扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者
図９は、扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者のスキャンを示しており、それは、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ（０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ）／ペムブロリズマブ（２００ｍｇ Ｑ３Ｗ）併用療法への応答を示す。
・肺、ＬＮへのステージＩＶの扁平上皮細胞癌腫 ＰＤＬ１＝０％、ＴＭＢ＝８ｍｔ／ＭＢ（変異／メガベース）、ＩＣＯＳ－高（ＧＳＫ ＬＤＴ（研究室が開発したテスト））。
・注記：Ｄａｋｏ２２Ｃ３を用いたＰＤ－Ｌ１；ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅを用いたＴＭＢ。
・Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ遺伝子パネル：ＰＩＫ３ＣＡ、ＴＳＣ１、ＳＯＸ２、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＡＲＤ１１、ＭＣＬ１、ＰＲＫＣＩ、ＳＰＴＡ１、ＴＥＲＣ、ＴＰ５３。
・カルボプラチン／Ｎａｂ－パクリタキセルを用いた先行治療 ９／１７～２／１８。
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ＋ペムブロ（Pembro）での部分奏功（ＰＲ）（６３％）。
・２／２１／１９ サイクル１７の１日目。

【0253】

[実施例２]
実施例２は、実施例１に記載される試験からのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）曝露－応答特徴付けを記載する。Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥは、免疫刺激および抗新生物活性を有する、誘導性共刺激受容体（ＩＣＯＳ）に対するアゴニストＩｇＧ４ＰＥ抗体である。実施例１に記載される試験は、ペムブロリズマブとの併用での一次再発性／転移性（１Ｌ Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣを含めた、単独でおよび併用でＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥを調査した初めてのヒトにおける試験である。

【0254】

方法
Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの安全性、ＰＫ、ＰＤ、および予備的抗腫瘍活性を、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）の０．００１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で評価した。投薬前および試験中の選択された時点で回収された血液サンプルを、リンパ球に対するＰＫおよびＰＤ効果、ならびにＩＣＯＳ受容体占有率（ＲＯ）について評価した。スクリーニング時および６週目の時点での腫瘍生検を、多重免疫蛍光および遺伝子発現プラットフォームによって、腫瘍免疫浸潤性（ＴＩＬ）の変化について評価した。

【0255】

ＰＫ分析
・予備的集団ＰＫデータセットを、すべてのプールされた濃度－時間データを用いて構築した。
・連続する血漿サンプルを全体を通して回収し；ＰＫサンプルを、検証されたＥＬＩＳＡアッセイによってアッセイし、濃度－時間データを、ＮＯＮＭＥＭにおいて実行される非線形混合効果を使用してモデル化した。

【0256】

薬力学（ＰＤ）分析
・フローサイトメトリーを、試験を通してインストリーム（instream）で実施して、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥによるＩＣＯＳ受容体占有率（ＲＯ）を評価した。
・ＰＫ／ＰＤおよび拡大コホートに対して、全体的ＴＩＬ、活性化の変化、増殖、および遺伝子発現変化についての評価のために、腫瘍組織を投薬前の時点および６週目の時点で回収した。
・ＰＫ／ＰＤ分析のための曝露測定は、集団ＰＫモデルから導き出された濃度を通じて、投薬前６週目として規定した。
・ＴＭＥにおける遺伝子発現変化の評価を、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒ（商標）プラットフォームを使用して実施した。
・Ｍｕｌｔｉｏｍｙｘ（商標）多重免疫蛍光を使用して、ＴＩＬの免疫表現型を特徴付けした。

【0257】

ＨＮＳＣＣ曝露－応答分析
・パート２Ａの用量漸増またはパート２ＢのＨＮＳＣＣコホートのいずれかにおいて試験薬物を受けていた、先行する抗ＰＤ１／Ｌ１療法にナイーブのＨＮＳＣＣを有する参加者に対して、曝露－有効性分析を行った。
・探索的回帰分析を実施して、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ曝露と腫瘍長径の合計（ＳＬＤ）の変化との間の潜在的関連性を評価した。生存率分析は時期尚早であった。
・曝露－応答分析のための曝露測定は、集団ＰＫモデルから導き出された、最初の投薬の曲線下面積として規定した。
・ＩＲＥＣＩＳＴにより治験責任医師によって査定された全奏効率（ＯＲＲ）および病勢制御率（ＤＣＲ）を、破棄された（binned）曝露推定値によって要約し、従来のロジスティック回帰モデルを使用して記載した。

【0258】

結果
Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの予備的ＰＫ傾向は、低いクリアランス、限定された中央コンパートメントの分布容積（central volume of distribution）、および１９日間の平均全身半減期を示し、それは他のヒト化ｍＡｂのものと一致している。標的関与および腫瘍サイズ低下の証拠は、付随する２００ｍｇのペムブロリズマブとともに０．３ｍｇ／ｋｇでの１Ｌ Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣ拡大コホートにおいて観察された。用量および濃度－ＲＯ分析は、≧０．１ｍｇ／ｋｇのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥが、末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞上で高いＲＯ（≧７０％）を維持することを示唆する。対の腫瘍生検についての定量的ＴＩＬ評価は、０．３ｍｇ／ｋｇ用量で治療された対象において観察された、曝露時の腫瘍における潜在的に望ましい免疫微小環境を実証する。ＴＩＬおよび腫瘍ＲＮＡからの遺伝子発現データは、免疫活性化の選択マーカーの非線形の用量依存的変化を実証する。臨床的な曝露－応答査定は、１Ｌ Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣ拡大コホートにおける曝露にわたる、ベースラインから９週目までの９つの標的病変変化に差がないことを明らかにする。同じように、≧グレード２の重症度のＡＥについてのコホート間のプールされた曝露－応答分析は、曝露／用量にわたる同様の安全性結果を実証する。集団ＰＫモデリングは、固定用量が、確立された安全性限度内に曝露を維持することを示唆する。

【0259】

薬物動態および標的関与
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥのＰＫおよび標的関与特徴は、先行報告と同様であり、約０．２７Ｌ／日の集団クリアランス推定値および約３．６Ｌの中央容積推定値、ならびに全身曝露に対する体重の限定された影響を有する。
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの血漿濃度は、明らかなペムブロリズマブ相互作用を有しないで、用量に比例した様式で増加し（図１０Ａ）、一方でＩＣＯＳ ＲＯは、０．１ｍｇ／ｋｇおよびそれよりも高い濃度のＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量を用いて約７０％を上回って維持された（図１０Ｂ）。
・０．３ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量に関して、ＲＯの最小限の差がＣＤ４^＋に対して観察され（図１０Ｃ）、ＣＤ８^＋に対して同様の結果を有する（データ示さず）。しかしながら、＜１．０ｍｇ／ｋｇの用量に関して、ＲＯの大きな変動があった（図１１）。

【0260】

曝露－応答特徴付け
・標的関与および腫瘍サイズ低下の証拠は、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ ０．３ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇのペムブロリズマブを用いた、再発性／再燃性頭頸部扁平上皮細胞癌腫（Ｒ／Ｒ ＨＮＳＣＣ）拡大コホートにおいて観察される。
・曝露（ＡＵＣ）と、未確定の最良総合効果（ＯＲＲ）、ＤＣＲ（病勢制御率）、および９週目の時点でのＳＬＤの変化パーセントとの間の潜在的関連性が、ＨＮＳＣＣにおいて観察される。各白い／影付きの丸は、頭頸部拡大コホートにおける患者を表す。これら３つの回帰分析からの傾き推定値のいずれも統計的に有意ではない（ｐ値＞０．０５；図１２）。

【0261】

ＭｕｌｔｉＯｍｙｘ－Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ＋／－ペムブロリズマブを用いた、腫瘍における薬力学的変化を実証するための、ＴＩＬおよび遺伝子発現データについての多重免疫蛍光に基づく評価
・対の腫瘍生検におけるＴＩＬの定量的評価は、ＴＩＬの試験中の変化を実証し、非線形の曝露／用量依存的パターンに従う。
・選択免疫活性化マーカーの変化は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの用量に相当するＣ_全体で１０００～１００００ｎｇ／ｍｌのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ曝露を用いた、より大きな細胞傷害性Ｔ細胞対調節性Ｔ細胞比を好む（図１３）。
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの０．３ｍｇ／ｋｇおよびより高い用量を用いたＭｕｌｔｉＯｍｙｘ（商標）免疫蛍光データにおけるベースラインと比較した場合、総ＴＩＬの非単調な用量依存的変化ならびに他の活性化および増殖性Ｔ細胞表現型が、治療中の生検において検出された（図１４）。
・腫瘍における遺伝子発現変化は、≧０．１ｍｇ／ｋｇでの最も高い増加および＜１ｍｇ／ｋｇでの最も大きな低下を有して、非線形の用量応答傾向を示す（データ示さず）。
・調節性Ｔ細胞増殖（ＣＤ３^＋ＣＤ４^＋ＦＯＸＰ３^＋Ｋｉ６７^＋）と比べた細胞傷害性Ｔ細胞増殖（ＣＤ３^＋ＣＤ８^＋Ｋｉ６７^＋）の比は、病勢制御を経験しなかった対象と比較した場合の病勢制御（ＤＣ）の恩恵を経験した、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの０．３～１ｍｇ／ｋｇ用量での対象に対する治療前腫瘍サンプルと比較した場合、６週目の治療中生検においてより高かった（図１４Ｂ）。同様のパターンで、調節性Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋）と比べた細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ８＋）の比も、病勢制御を経験しなかった対象と比較した場合の病勢制御（ＤＣ）の恩恵を経験した、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの０．３～１ｍｇ／ｋｇ用量での対象に対する治療前腫瘍サンプルと比較した場合、６週目の治療中生検においてより高かった（データ示さず）。

【0262】

患者ケーススタディ
患者４：Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法
病歴
診断：
・初回診断（Ｄｘ）：２０１３年３月、ＢＲＡＦ陰性、Ｎ／ＫＲＡＳ変異陽性のステージＩｂの表在拡大型黒色腫
・転移を有するとのＤｘ：２０１３年１月

【0263】

先行レジメン：
・ニボルマブ（進行性／転移性、２０１７年８月～２０１８年６月）
・電気化学療法（２０１８年３月）

【0264】

試験治療：
・サイクル１の１日目（Cycle 1 day 1）（Ｃ１Ｄ１）～２０１８年７月２４日；１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３ＷでのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法

【0265】

治療後のサンプルは、
・細胞傷害性、ヘルパーＴ細胞、およびＮＫ細胞を含めた、より高いＴＩＬ
・より多くのグランザイムＢ＋ Ｔ細胞およびより少ない増殖性腫瘍細胞
・より多くのＯＸ４０およびＨＬＡＤＲ発現とともに観察される、活性化Ｔ細胞の増加
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ治療があり次第の、ＰＤ１およびＰＤ－Ｌ１の上方調節
を示した。

【0266】

患者ケーススタディ
患者５：Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法
病歴
診断
・４９Ｙ女性、粘膜表皮組織構造を有するステージＩＩＩの耳下腺癌（２０１４年１０月２０日に診断）および転移（２０１６年７月に診断）。
・先行レジメン：放射線療法（２０１４年１２月～２０１５年１月）；ドキソルビシン／シクロホスファミド（２０１５年２月～２０１５年４月）；パクリタキセル（アジュバント）（２０１５年５月～２０１６年５月）。

【0267】

試験治療：
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法 ０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ；疾患進行に起因して２４週目の後に中断される。
・２７週目にペムブロリズマブ ２００ｍｇ Ｑ３Ｗとの併用でのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ ０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗへの乗り換え；ＰＤ（疾患進行）に起因して３６週目に中断される。
・多重免疫蛍光を使用した腫瘍の免疫表現型検査は、それらの治療前サンプルと比較して、対象数に対する治療中腫瘍生検におけるＴＩＬ活性化、細胞傷害機能、および増殖を表す機能的マーカーの増加を呈する。

【0268】

治療後のサンプルは、
・細胞傷害性、ヘルパーＴ細胞、およびＮＫ細胞を含めた、より多くのＴＩＬ
・より多くのグランザイムＢ＋ Ｔ細胞およびより少ない増殖性腫瘍細胞
・より多くのＯＸ４０およびＨＬＡＤＲ発現とともに観察される、より多くの活性化Ｔ細胞
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ治療があり次第の、ＰＤ１およびＰＤ－Ｌ１の上方調節
を示した。

【0269】

結論
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ ＰＫ傾向は、低いクリアランスおよび限定された中央コンパートメントの分布容積を有して、他のヒト化モノクローナル抗体と一致している。Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ ＰＫは、ペムブロリズマブによって影響を受けなかった。
・標的関与および腫瘍サイズ低下の証拠は、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの０．３～１．０ｍｇ／ｋｇ用量で治療されたＲ／Ｒ ＨＮＳＣＣおよび黒色腫を有する患者において実証される。
・０．３～１．０ｍｇ／ｋｇのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ用量域は、ＣＤ８：Ｔｒｅｇ比の増加およびそれらの増殖変化によって実証されるように、望ましい腫瘍微小環境と関連する。データは、臨床的有益性に翻訳され得るこれらの用量でのＩＣＯＳ受容体のアゴニスト刺激についてのさらなる薬理学的証拠を提供する。
・全体として、現時点でのＰＫおよび非単調なＰＤデータは、臨床的に耐容される用量でのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ標的関与および生物学的活性についての証拠を提供し、将来の試験における、０．３～１．０ｍｇ／ｋｇの域または同等の固定用量域を含めた、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの継続的な探索を支持する。

【0270】

[実施例３]
実施例３は、ＨＮＳＣＣ（頭頸部扁平上皮細胞癌腫）において、ＰＤ－１／Ｌ１を経験したおよびＰＤ１／Ｌ１ナイーブの患者において、それぞれ単独でおよびペムブロリズマブとの併用で使用されたＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥについての、実施例１に記載される試験からの予備的な有効性および安全性の知見を記載する。

【0271】

試験目的
・試験目的および適格性基準は実施例１に記載されている。
・ここで提示される分析の目的は、
・一次：ＨＮＳＣＣを有する患者における、単独療法としてのおよびペムブロリズマブとの併用での、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの安全性、耐容性を判定する
・二次：ｉＲＥＣＩＳＴによって、単独療法としてのおよびペムブロリズマブとの併用での、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの抗腫瘍活性を評価する
である。
・探索的：受容体占有率、免疫表現型検査、ＴＩＬおよび遺伝子発現の変化を含むがそれらに限定されない、血液および腫瘍におけるＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法のＰＤ効果は、別個の分析において評価されている。

【0272】

方法
試験デザイン
・ＨＮＳＣＣコホート内で、パート１Ａおよび２Ａからの推奨用量を、パート１Ｂおよび２Ｂ（併用拡大（ＣＥ））における安全性、ＰＫ、ＰＤ活性、および予備的臨床活性についてのさらなる調査のために選択した（図１５）。
・疾患査定を、５４週目まで９週間ごとに、次いで１２週間ごとに実施した。
・全奏効率（ＯＲＲ）、病勢制御率（ＤＣＲ）、および無増悪生存期間（ＰＦＳ）を査定した。

【0273】

結果
人口統計
・２０１９年７月２６日時点で、単独療法において１７人のＰＤ－１／Ｌ１を経験した患者、および併用ＨＮＳＣＣ拡大コホート（ＥＣ）において３４人のＰＤ－１／Ｌ１ナイーブの患者が登録した；それぞれ１６人および３４人の患者が、有効性分析に対して評価可能であった（評価可能な集団は、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの≧１回の投薬を受け、かつ≧１回のベースライン後の疾患査定を有した、または進行していた、死亡した、もしくは治療を永久的に中断した全参加者を含む）。
・単独療法ＥＣでは、全治療集団における患者（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの≧１回の投薬を受けた患者）の８２％が、転移背景において≧１つの先行ラインを受けた；併用ＥＣでは、５３％が、転移背景において≧１つの先行ラインを受けた。

【0274】

【表4】

【0275】

有効性
・単独療法コホートにおける１６人の評価可能な患者のうち、全奏効率（ＯＲＲ）は６％（９５％ＣＩ：０．２、３０．２）であり、≧９週間の完全奏功、部分奏功、または安定を有する患者のパーセンテージとして規定される病勢制御率（ＤＣＲ）は３１％（９５％ＣＩ：１１、５８．７）であった（図１６Ａ）。併用コホートでは、３４人の評価可能な患者から、ＯＲＲは２４％（９５％ＣＩ：１０．７、４１．２）であり（図１６Ｂ）、ＤＣＲは６５％（９５％ＣＩ：４６．５、８０．３）であった。
・併用コホートにおける応答は永続的であり、すべての応答性患者は、≧６ヶ月間の有益性を維持した（中央値に達せず（ＮＲ）；９５％ＣＩ［４．２ヶ月、ＮＲ］）（図１７Ｂ）。
・併用コホートにおけるＰＦＳ中央値は５．６ヶ月であった（９５％ＣＩ：２．４、７．４）（図１８）。
・併用コホートに関して、分析の時点ではＯＳ中央値に達しなかった（９５％ＣＩ：８．２、ＮＲ）（図１９）；６ヶ月の時点でのＯＳのカプラン・マイヤー推定値は８３％（９５％ＣＩ：６４％、９３％）であった。
・ＤＡＫＯ ２２Ｃ３を用いたＰＤ－Ｌ１免疫組織化学検査は現在進行中である（図２１）。既知のＰＤ－Ｌ１データを有する患者の中で、応答者および安定を有する患者の大多数は、１≦ＣＰＳ＜２０のＰＤ－Ｌ１状態を有する（≧１かつ＜２０のＣＰＳを有する１０／１４人の患者、およびＣＰＳ＜１を有する１人の患者）。

【0276】

安全性
・単独療法および併用集団における全試験コホートにわたる、ＨＮＳＣＣを有する患者における治療関連の有害事象（図２０）は、以前に報告されたものと一致しており、単独でのおよびペムブロリズマブとの併用でのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの両方とも十分に耐容された。
・ＨＮＳＣＣを有する患者（すべての試験コホート）における有害事象（ＡＥ）および重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は、表５に記載される。

【0277】

【表5】

【0278】

患者ケーススタディ
Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ／ペムブロリズマブ併用療法：ＨＮＳＣＣ患者－６１Ｙ男性（図２２）
病歴：
診断（Ｄｘ）：
・初回Ｄｘ：２０１７年１１月、ステージＩＩＩ、ＨＰＶ＋口腔咽頭扁平上皮細胞癌腫
・転移を有するとのＤｘ：２０１７年１２月

【0279】

先行レジメン：
・放射線療法（２０１８年１月～２月、進行［ＰＤ］）
・シスプラチン（放射線増感剤、２０１８年１月）
・カルボプラチン／パクリタキセル（放射線増感剤、２０１８年２月２０日）

【0280】

試験治療：
・Ｃ１Ｄ１：２０１８年８月６日；進行（ＰＤ）に起因して３０週目の後に中断される。
・０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３ＷでのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ＋２００ｍｇのペムブロリズマブＱ３Ｗ

【0281】

治療後のサンプルは、
・細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、およびＮＫ細胞を含めた、より多くの腫瘍浸潤リンパ球
・より多くの増殖性Ｔ細胞、グランザイムＢ＋細胞、およびより少ない増殖性腫瘍細胞
・より多くのＯＸ４０およびヒト白血球抗原ＤＲ発現とともに観察される、より多くの活性化Ｔ細胞
を示した。

【0282】

図２２は、後続の査定によって証明されるように永続的である９週目の時点での病変応答を示した、肺病変についてのベースライン（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ／ペムブロリズマブの始動前）からのおよび試験中の治療査定間隔におけるＣＴ画像を示す。

【0283】

Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法：ＨＮＳＣＣ患者－６４Ｙ男性（図２３）
病歴：
診断（Ｄｘ）：
・初回Ｄｘ：２０１３年４月；ステージＩｖａのＨＮＳＣＣ（口腔）

【0284】

先行レジメン：
・シスプラチン／放射線療法（アジュバント、２０１３年７月～９月、完全奏功）
・カルボプラチン（２０１６年１２月～２０１７年３月；進行）→セツキシマブ維持（２０１７年３月～５月；進行）
・メトトレキサート（２０１７年６月～８月；進行）
・ニボルマブ（２０１７年１０月～１２月；進行）

【0285】

試験治療：
・サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）：２０１８年１月１５日
・３０週目までの１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３ＷでのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法、次いで３６週目から５１週目までＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ＋２００ｍｇのペムブロリズマブＱ３Ｗ（乗り換え）を受ける。

【0286】

図２３は、後続の査定によって証明されるように永続的である９週目の時点での病変サイズの５０％近くの減少を示した、肝臓病変についてのベースライン（Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ単独療法の始動前）からのおよび試験中の治療査定間隔におけるＣＴ画像を示す。

【0287】

結論
・単独療法でのおよびペムブロリズマブとの併用でのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥは、以前に治療されたＰＤ－１／Ｌ１ナイーブのＨＮＳＣＣを有する患者において維持可能な安全性プロファイルを示す。
・Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥは、ＰＤ－１／Ｌ１を経験したＨＮＳＣＣにおける単剤活性、およびＰＤ－１／Ｌ１ナイーブのＨＮＳＣＣにおけるペムブロリズマブとの併用での活性の両方を実証している；ＰＤ－Ｌ１発現中央値は、安定を有する人およびＣＲ／ＰＲを有する人と比較して、進行を有する患者においてより低かった。
・臨床トランスレーショナル研究は、ＨＮＳＣＣにおける単独療法としてのおよびペムブロリズマブとの併用でのＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥの継続的な探索を支持する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【図16A】

【図16B】

【図17A】

【図17B】

【図18】

【図19】

【図20A】

【図20B】

【図21】

【図22】

【図23】

【配列表】

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【国際調査報告】