(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-09
(54)【発明の名称】環状ジヌクレオチドの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07H 19/16 20060101AFI20220202BHJP
C07F 9/6587 20060101ALI20220202BHJP
C07F 9/6578 20060101ALI20220202BHJP
C07F 9/6561 20060101ALI20220202BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20220202BHJP
A61K 31/7076 20060101ALN20220202BHJP
【ＦＩ】
C07H19/16 CSP
C07F9/6587
C07F9/6578
C07F9/6561 Z
A61P43/00 111
A61K31/7076
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021531734
(86)(22)【出願日】2019-12-03
(85)【翻訳文提出日】2021-08-03
(86)【国際出願番号】 US2019064137
(87)【国際公開番号】W WO2020117739
(87)【国際公開日】2020-06-11
(31)【優先権主張番号】62/775,094
(32)【優先日】2018-12-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】シュミット，マイケル アンソニー
(72)【発明者】
【氏名】ジェン，ビン
(72)【発明者】
【氏名】コーエン，ベンジャミン エム
(72)【発明者】
【氏名】ロジャーズ，アマンダ ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】ユエン，チャンシア
(72)【発明者】
【氏名】ジュー，ジェイソン ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】ハン，チャオ
(72)【発明者】
【氏名】トライトラー，ダニエル エス
(72)【発明者】
【氏名】フライターグ，アダム ジョセフ
(72)【発明者】
【氏名】パーダム，ジェフリー ユージーン
(72)【発明者】
【氏名】ユー，ミャオ
(72)【発明者】
【氏名】セゼン エドモンズ，メルダ
(72)【発明者】
【氏名】グオ，シーウェイ
【テーマコード（参考）】
4C057
4C086
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C057AA18
4C057AA19
4C057CC03
4C057DD03
4C057LL31
4C086AA03
4C086AA04
4C086EA18
4C086NA20
4C086ZC42
4H050AA01
4H050AA02
4H050AB84
4H050AC80
(57)【要約】
本発明は、一般に、化合物ＡおよびＢの使用を含め、次式（Ｉ）のＳＴＩＮＧアゴニストとして有用である、環状ジヌクレオチドの改善された製造方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式：【化1】
ａ）化合物１をＴＢＳＣｌおよびＥｔ３Ｎと反応させて化合物２を得る工程；
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
を含む、製造方法。
【請求項2】
工程ｂ）での塩基が、イミダゾール、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリアゾール、テトラゾールまたは金属アルコキシド塩基、あるいはリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは他のアミド塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
塩基がイミダゾールである、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
工程ｃでの溶媒が、ＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦである、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
溶媒がＴＨＦである、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
工程ｃ）での塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは他のアミド塩基、あるいはカリウムｔ－ブトキシド、ＤＢＵまたは他のアルコキシド塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
工程ｃ）での塩基が、ナトリウムtert－ペントキシドまたはナトリウムｔ－アミレートである、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
工程ｄ）での溶媒が、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦである、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
工程ｄ）での溶媒が２－ＭｅＴＨＦである、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
工程ｄ）での塩基が、イミダゾール、ＤＢＵ、トリアゾール、テトラゾール、ジイソプロピルエチルアミンまたは他のｔ－ブトキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
工程ｄ）での塩基がイミダゾールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
工程ｆ）での溶媒が、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＮＭＰまたはＤＭＦあるいはそれらの混合液である、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
工程ｆ）での溶媒が、ＴＨＦとＮＭＰの混合液である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
工程ｆ）での塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは他のアミド塩基、またはカリウムｔ－ブトキシド、ＤＢＵまたは他のアルコキシド塩基、あるいはＮａＨＭＤＳまたは他のアルキルシリルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
工程ｆ）での塩基がリチウムｔ－ブトキシドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
工程ｇ）での塩基が、メチルアミン、アンモニウムまたは他のアルキルアミン塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
工程ｇ）での塩基がメチルアミンである請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
下記の表：【表1】
【表2】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年１２月４日付け出願の、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、米国仮特許出願番号６２／７７５０９４の利益を主張する。
本願は、２０１８年１２月４日付け出願の、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、米国仮特許出願番号６２／７７５０９４の利益を主張する。
【0002】
（発明の分野）
本発明は、一般に、ＳＴＩＮＧアゴニストとして有用である、環状ジヌクレオチドを製造する改善された方法に関する。
本発明は、一般に、ＳＴＩＮＧアゴニストとして有用である、環状ジヌクレオチドを製造する改善された方法に関する。
【背景技術】
【0003】
式：
で示される化合物Ｉの改善された製法の開示がある。
【化1】
【0004】
化合物Ｉ、化合物Ｉを含む組成物、および化合物Ｉを製造する別法が、２０１８年１月３０日付け出願の、本願譲受人に譲渡され、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、米国出願番号１５／７４８６８５に開示される。化合物Ｉは、ＳＴＩＮＧ活性に付随する症状を、単独で、および種々の型のがんの治療用の他の抗ガン剤と組み合わせて治療するのに有用であり得る。
【発明の概要】
【0005】
１の態様において、本発明は、式：
で示される化合物Ｉの製造方法であって、
ａ）化合物ＩをＤＭＦ中でＴＢＳＣｌおよびＥｔ３Ｎと反応させて化合物２を得る工程；
ｂ）化合物２を、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦなどの溶媒中にて、イミダゾール、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリアゾール、テトラゾールまたは金属アルコキシド塩基などの塩基と、ついで化合物Ａと反応させて化合物３を得る工程；
ｃ）次に、化合物３および化合物９を、ＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦなどの溶媒に溶かし、その後でカリウムｔ－ブトキシド、ＤＢＵまたは他の金属アルコキシド塩基などの塩基を添加し、つづいて酢酸などの適切な酸でクエンチさせ、化合物４を得る工程；
ｄ）その後で、化合物４を、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦなどの溶媒中で反応させ、ついでイミダゾール、ＤＢＵ、トリアゾール、テトラゾール、ジイソプロピルエチルアミンまたは金属アルコキシド塩基などの塩基を添加し、つづいて化合物Ｂを加えて、式で示される化合物５を得る工程；
ｅ）その後で、化合物５のＴＨＦ、ＭｅＴＨＦまたはＭｅＣＮなどの溶媒中の溶液を、ＴＦＡ、ＭＳＡ、ｐ－ＴＳＡなどの酸で処理するか、またはフッ化物での脱保護（fluoride deprotection）を利用し、式で示される化合物６を得る工程；
ｆ）それをＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＮＭＰまたはＤＭＦなどの適切な溶媒で可溶化させ、次にリチウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、ＤＢＵ、ＬｉＨＭＤＳまたは他のＨＭＤＳ塩基あるいは他の金属アルコキシド塩基などの適切な塩基と混合し、つづいて氷酢酸／ＭｅＣＮなどの適切なクエンチ溶液と一緒に撹拌してクエンチさせ、式で示される化合物７を得る工程；
ｇ）その後で該化合物を、メチルアミン、アンモニアまたは他のアルキルアミン塩基などの適切な塩基と混合し、撹拌し、濃縮して式で示される化合物８を得る工程；
を含む、方法を提供する。
【化2】
ａ）化合物ＩをＤＭＦ中でＴＢＳＣｌおよびＥｔ３Ｎと反応させて化合物２を得る工程；
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【0006】
本発明の第２の態様において、下記の表に示されるような新規な中間体の化合物およびそのジアステレオマーが提供される。化合物は特定の保護基を用いて、すなわちアミン保護基についてはＢｚを用いて、アルコール置換基についてはＴＢＳを用いて示されるが、より広範な保護基が、あるいは全くなしで利用され得る。アミン保護基（Ｘ）では、保護基は、アミド、チオアミド、スルホンアミド、カルバメート、イミン、ホルムアミジン、アルキル（例えば、ベンジル、アリル）、ホスフェートおよびシリル化合物より選択され得る。アルコール保護基（Ｙ）では、保護基は、シリル、アルキル（例えば、アリルまたはベンジル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、ＴＯＭ）、アルコキシエチルエーテル（例えば、シアノエチル）およびエステルより選択され得る。保護基のこれらの列挙は、限定するものとは考えられないが、当業者に既知のさらなる保護基も包含するであろう。化合物ＡおよびＢの一部としての脱離基は、その内容が本明細書に組み込まれる、２０１９年４月１２日出願の米国特許出願番号１６／３８２６９２に示されるいずれかの試薬より選択され得る。
【0007】
【表1】
【表2】
【0008】
別法として、化合物８は、次の一連の工程から製造され得る。
【化10】
【化11】
【0009】
本発明の１の実施態様において、工程ｂ）における塩基がイミダゾール、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、トリアゾール、テトラゾールまたは金属アルコキシド塩基である、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｂ）における塩基はイミダゾールである。
本発明の１の実施態様において、工程ｃ）における溶媒がＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦである、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｃ）における溶媒はＴＨＦである。
好ましい実施態様において、工程ｂ）における塩基はイミダゾールである。
本発明の１の実施態様において、工程ｃ）における溶媒がＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦである、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｃ）における溶媒はＴＨＦである。
【0010】
本発明のもう一つ別の実施態様において、工程ｃ）における塩基がカリウムｔ－ブトキシド、ＤＢＵまたは他のアルコキシド塩基である、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｃ）における塩基はナトリウムtert－ペントキシドである。
好ましい実施態様において、工程ｃ）における塩基はナトリウムtert－ペントキシドである。
【0011】
本発明のもう一つ別の実施態様において、工程ｄ）における溶媒がＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦである、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｄ）における溶媒は２－ＭｅＴＨＦである。
本発明のもう一つ別の実施態様において、工程ｄ）における塩基がイミダゾール、ＤＢＵ、トリアゾール、テトラゾール、ジイソプロピルエチルアミン、または他のアルコキシドである、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｄ）における塩基はイミダゾールである。
好ましい実施態様において、工程ｄ）における溶媒は２－ＭｅＴＨＦである。
本発明のもう一つ別の実施態様において、工程ｄ）における塩基がイミダゾール、ＤＢＵ、トリアゾール、テトラゾール、ジイソプロピルエチルアミン、または他のアルコキシドである、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｄ）における塩基はイミダゾールである。
【0012】
本発明のもう一つ別の実施態様において、工程ｆ）における溶媒が、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＮＭＰまたはその混合液あるいはＤＭＦである、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｆ）における溶媒はＴＨＦとＮＭＰの混合液である。
本発明のもう一つ別の実施態様において、工程ｆ）における塩基が、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、ＤＢＵまたは他の金属アルコキシド塩基である、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｆ）における塩基はリチウムｔ－ブトキシドである。
好ましい実施態様において、工程ｆ）における溶媒はＴＨＦとＮＭＰの混合液である。
本発明のもう一つ別の実施態様において、工程ｆ）における塩基が、カリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、ＤＢＵまたは他の金属アルコキシド塩基である、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｆ）における塩基はリチウムｔ－ブトキシドである。
【0013】
本発明のもう一つ別の実施態様において、工程ｇ）における塩基がメチルアミン、アンモニアまたはブチルアミンである、方法が開示される。
好ましい実施態様において、工程ｇ）における塩基はメチルアミンである。
好ましい実施態様において、工程ｇ）における塩基はメチルアミンである。
【0014】
開示される方法の有利な点として、合成の長さが大きく減少すること、ならびにＨ２ＳおよびＣＣｌ４などの有害な試薬の使用が減ることが挙げられる。
加えて、開示の方法は、ジアステレオ選択性が高く、結果的に、ジアステレオ選択性を欠く合成方法と比べて、収率および属性が改善された、単一の（好ましい）ジアステレオ異性体を製造する能力がもたらされる。
加えて、開示の方法は、ジアステレオ選択性が高く、結果的に、ジアステレオ選択性を欠く合成方法と比べて、収率および属性が改善された、単一の（好ましい）ジアステレオ異性体を製造する能力がもたらされる。
【発明を実施するための形態】
【0015】
実施例
本発明は、この度、発明の好ましい実施態様である、次の実施例によってさらに詳しく説明されるであろう。特記されない限り、温度はすべて、摂氏度（℃）である。これらの実施例は、限定的であるよりもむしろ例示的であり、本明細書に添付の特許請求の範囲により規定される発明の精神および範囲内にある他の実施態様である可能性のあることを理解すべきである。
本発明は、この度、発明の好ましい実施態様である、次の実施例によってさらに詳しく説明されるであろう。特記されない限り、温度はすべて、摂氏度（℃）である。これらの実施例は、限定的であるよりもむしろ例示的であり、本明細書に添付の特許請求の範囲により規定される発明の精神および範囲内にある他の実施態様である可能性のあることを理解すべきである。
【0016】
本願に含まれる化合物は、特定の立体化学で示されるが、本願にて開示される方法はいずれのジアステレオマーを提供するのにも用いることができる。
【0017】
容易に参照できるように、本明細書では以下の略語を使用してもよい。
【表3】
【表4】
【0018】
実施例１
化合物２の製造
化合物２の製造
【化12】
【0019】
化合物１（２５.０ｇ）をＤＭＦ（１８０ｍＬ）に溶かした。ＴＢＳＣｌ（２６.９ｇ、３.３５当量）およびＥｔ３Ｎ（２９ｍＬ、４.０当量）を該溶液に加えた後、その濃厚な懸濁液を室温で一夜撹拌した。ＵＰＬＣは完全に変換したことを示した。その後で粗製物をＭＴＢＥで希釈し、５％Ｈ３ＰＯ４溶液（１００ｍＬ）、５％Ｋ２ＨＰＯ４（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、粗油状物にまで濃縮した。該粗製物をシリカクロマトグラフィーに付して精製した。単離した生成物は黄色の非晶質の固体であった（２５.１ｇ、８１.２％）。２のＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９９
【0020】
実施例２
化合物３の製造（実験室規模）
化合物３の製造（実験室規模）
【化13】
【0021】
イミダゾール（２.３７ｇ、８当量、３４.９ミリモル）および化合物２（２.９０ｇ、４.３６ミリモル、９０質量％）の混合物に、ＭｅＣＮ（４２ｍＬ）を外界温度で、つづいて（Ｒ）－ＳＯ Ｐ（Ｖ）（化合物Ａ）（３.２５ｇ、１.８当量、７.８４ミリモル）を添加した。Ｎ２を１分間にわたってフラッシュすることで反応器を不活性な状態にした。
２時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－２０％ＥｔＯＡｃで精製し、２.８２ｇの白色固体を化合物３（ｄ.ｒ. ９８：２）として収率７７％で得た。３のＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：８１３
２時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－２０％ＥｔＯＡｃで精製し、２.８２ｇの白色固体を化合物３（ｄ.ｒ. ９８：２）として収率７７％で得た。３のＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：８１３
【0022】
化合物３の製造（大規模）
化合物２（１ｋｇ、１.０当量）、イミダゾール（０.８１ｋｇ、７.２当量）および２－ＭｅＴＨＦを反応器に充填する。反応混合物を溶解が完了するまで撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、化合物Ａ（１.２５ｋｇ、１.８当量）を該反応器に充填する。反応物を０℃で６時間ほども長きにわたって（ＮＬＴ）なじませる。該反応物を酢酸（０.７２ｋｇ、７.２当量）でクエンチさせ、次に２－ＭｅＴＨＦ（４Ｌ／ｋｇ）およびｎ－ヘキサン（３Ｌ／ｋｇ）で希釈する。得られた混合物を水（６Ｌ／ｋｇ）およびＤＭＦ（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、水層を分離して破棄する。次に有機層を２－ＭｅＴＨＦ（１Ｌ／ｋｇ）で希釈し、ついで水性Ｋ２ＨＰＯ４（６Ｌ／ｋｇの水中２ｋｇ／ｋｇ）およびＤＭＦ（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。再び層を分離し、水層を破棄する。有機層を水性Ｋ２ＨＰＯ４（６Ｌ／ｋｇの水中１.２ｋｇ／ｋｇ）およびＤＭＦ（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。再び該層を分離し、水層を破棄する。有機層を水性ＮａＣｌ（１ｗ／ｗ、５.５Ｌ／ｋｇ）で洗浄し；水層を分離し、破棄する。得られた混合物をメタノール（６Ｌ／ｋｇ）で希釈し、バッチを総容量が６Ｌ／ｋｇになるまで濃縮する。得られた混合物をメタノール（６Ｌ／ｋｇ）で希釈する。水（０.７５Ｌ／ｋｇ）を反応器に充填し、化合物３の結晶性種子を添加する。該バッチを２０℃で１時間なじませ、水（２.７５Ｌ／ｋｇ）を添加する。該バッチをなじませ、得られたスラリーを濾過する。ケーキを１：１ ＭｅＯＨ：水（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、減圧下の４０℃で乾燥させる。その乾燥ケーキをトルエン（５Ｌ／ｋｇ）に溶かし、４０℃に加熱する。該バッチを９０分間にわたって２０℃に冷却する。化合物３の結晶性種子を充填し、２０℃で２時間なじませる。ｎ－ヘプタン（１５Ｌ／ｋｇ）を２時間にわたって該反応器に充填し、２０℃で１時間なじませる。得られたスラリーを濾過し、３：１ ｎ－ヘプタン：トルエン（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。固体を減圧下の５０℃で乾燥させて、１.０５ｋｇの白色固体を化合物３として収率７７％で得る。
化合物２（１ｋｇ、１.０当量）、イミダゾール（０.８１ｋｇ、７.２当量）および２－ＭｅＴＨＦを反応器に充填する。反応混合物を溶解が完了するまで撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、化合物Ａ（１.２５ｋｇ、１.８当量）を該反応器に充填する。反応物を０℃で６時間ほども長きにわたって（ＮＬＴ）なじませる。該反応物を酢酸（０.７２ｋｇ、７.２当量）でクエンチさせ、次に２－ＭｅＴＨＦ（４Ｌ／ｋｇ）およびｎ－ヘキサン（３Ｌ／ｋｇ）で希釈する。得られた混合物を水（６Ｌ／ｋｇ）およびＤＭＦ（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、水層を分離して破棄する。次に有機層を２－ＭｅＴＨＦ（１Ｌ／ｋｇ）で希釈し、ついで水性Ｋ２ＨＰＯ４（６Ｌ／ｋｇの水中２ｋｇ／ｋｇ）およびＤＭＦ（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。再び層を分離し、水層を破棄する。有機層を水性Ｋ２ＨＰＯ４（６Ｌ／ｋｇの水中１.２ｋｇ／ｋｇ）およびＤＭＦ（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。再び該層を分離し、水層を破棄する。有機層を水性ＮａＣｌ（１ｗ／ｗ、５.５Ｌ／ｋｇ）で洗浄し；水層を分離し、破棄する。得られた混合物をメタノール（６Ｌ／ｋｇ）で希釈し、バッチを総容量が６Ｌ／ｋｇになるまで濃縮する。得られた混合物をメタノール（６Ｌ／ｋｇ）で希釈する。水（０.７５Ｌ／ｋｇ）を反応器に充填し、化合物３の結晶性種子を添加する。該バッチを２０℃で１時間なじませ、水（２.７５Ｌ／ｋｇ）を添加する。該バッチをなじませ、得られたスラリーを濾過する。ケーキを１：１ ＭｅＯＨ：水（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、減圧下の４０℃で乾燥させる。その乾燥ケーキをトルエン（５Ｌ／ｋｇ）に溶かし、４０℃に加熱する。該バッチを９０分間にわたって２０℃に冷却する。化合物３の結晶性種子を充填し、２０℃で２時間なじませる。ｎ－ヘプタン（１５Ｌ／ｋｇ）を２時間にわたって該反応器に充填し、２０℃で１時間なじませる。得られたスラリーを濾過し、３：１ ｎ－ヘプタン：トルエン（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。固体を減圧下の５０℃で乾燥させて、１.０５ｋｇの白色固体を化合物３として収率７７％で得る。
【0023】
実施例３
化合物４の製造（実験室規模）
化合物４の製造（実験室規模）
【化14】
【0024】
中間体の化合物９（０.４０８ｇ、１.３５当量、０.８３０ミリモル、９５重量％）および化合物３（０.５００ｇ、０.６１５ミリモル）をＴＨＦ（５.０ｍＬ）に４５℃で溶かし、反応器に窒素を流すことで溶媒を除去した。ＴＨＦ（７.５ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を４５℃での加温に供し、大部分の固体を溶かし、その後で外界温度に冷却した。ＴＨＦ中カリウムtert－ブトキシド（１モル／Ｌ）（１.８４ｍＬ、３.０当量、１.８４ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと添加した。１.５時間後、さらなるＴＨＦ中カリウムtert－ブトキシド（１モル／Ｌ）（０.３１ｍＬ、０.５当量、０.３１ミリモル）を該反応混合物に添加し、該混合物を０.５時間混合した。次に該反応混合物を酢酸（０.１５ｍＬ、４当量）を添加することでクエンチさせた。該混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、０.４６ｇの白色の固体を化合物４として収率６５％で得た。化合物４のＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１１４３
【0025】
化合物４の製造（大規模）
ＴＨＦ（１２.７Ｌ、カール・フィッシャー値（ＫＦ）＜１００ｐｐｍ）および化合物９（０.７８６ｋｇ、９５重量％、１.１当量）のスラリーを４０－５５℃で加熱し、真空下で３－４Ｌのバッチ容量に濃縮した。乾燥ＴＨＦ（ＫＦ＜１００ｐｐｍ）を最初のバッチ容量（１２.７Ｌ）にまで添加した。次に混合物を０℃に冷却し、中間体３（１.２７ｋｇ、９３重量％、１.０当量）を添加した。ついで、ナトリウムｔ－ペントキシドのＴＨＦ中溶液（２.３Ｌ、２.３Ｍ、４.０当量）を３０分間にわたって＜５℃で充填した。反応が完了するまで、該混合物を０－５℃でなじませた。酢酸（４６９ｇ、５.０当量）を加え、反応物を＜１０℃でクエンチさせた。得られた混合物を一塩基性リン酸ナトリウムの溶液（１０重量％、１２.７Ｌ）で処理した。層を分け、有機層を一塩基性リン酸ナトリウムの溶液（１０重量％、７.６Ｌ）で洗浄した。層を分け、得られた有機層を、バッチ温度を１０－２０℃に維持しながら、真空下で１０Ｌに蒸留した。アセトニトリル（３.８Ｌ）を加えた。定容量蒸留を約１２.７Ｌのバッチ容量で真空下の１０－２０℃で行った。ＴＨＦ／アセトニトリルの溶媒割合が＜１０％ｖ／ｖに達した時に、蒸留を終えた。バッチを２０℃までの加温に供し、バッチのＫＦが３５－５０％の範囲内にあるまで、水を３０分間にわたって充填した。濾過する前にスラリーを１時間なじませた。ケーキをアセトニトリル／水の混合液（７５／２５ ｖ／ｖ、２.５４Ｌｘ２）、アセトニトリル（２.５４Ｌｘ２）で洗浄し、真空下の＜２５℃で乾燥させ、１.１６ｋｇ（９２重量％）の生成物を収率６５％にて得た。
ＴＨＦ（１２.７Ｌ、カール・フィッシャー値（ＫＦ）＜１００ｐｐｍ）および化合物９（０.７８６ｋｇ、９５重量％、１.１当量）のスラリーを４０－５５℃で加熱し、真空下で３－４Ｌのバッチ容量に濃縮した。乾燥ＴＨＦ（ＫＦ＜１００ｐｐｍ）を最初のバッチ容量（１２.７Ｌ）にまで添加した。次に混合物を０℃に冷却し、中間体３（１.２７ｋｇ、９３重量％、１.０当量）を添加した。ついで、ナトリウムｔ－ペントキシドのＴＨＦ中溶液（２.３Ｌ、２.３Ｍ、４.０当量）を３０分間にわたって＜５℃で充填した。反応が完了するまで、該混合物を０－５℃でなじませた。酢酸（４６９ｇ、５.０当量）を加え、反応物を＜１０℃でクエンチさせた。得られた混合物を一塩基性リン酸ナトリウムの溶液（１０重量％、１２.７Ｌ）で処理した。層を分け、有機層を一塩基性リン酸ナトリウムの溶液（１０重量％、７.６Ｌ）で洗浄した。層を分け、得られた有機層を、バッチ温度を１０－２０℃に維持しながら、真空下で１０Ｌに蒸留した。アセトニトリル（３.８Ｌ）を加えた。定容量蒸留を約１２.７Ｌのバッチ容量で真空下の１０－２０℃で行った。ＴＨＦ／アセトニトリルの溶媒割合が＜１０％ｖ／ｖに達した時に、蒸留を終えた。バッチを２０℃までの加温に供し、バッチのＫＦが３５－５０％の範囲内にあるまで、水を３０分間にわたって充填した。濾過する前にスラリーを１時間なじませた。ケーキをアセトニトリル／水の混合液（７５／２５ ｖ／ｖ、２.５４Ｌｘ２）、アセトニトリル（２.５４Ｌｘ２）で洗浄し、真空下の＜２５℃で乾燥させ、１.１６ｋｇ（９２重量％）の生成物を収率６５％にて得た。
【0026】
実施例４
化合物５の製造（実験室規模）
化合物５の製造（実験室規模）
【化15】
【0027】
化合物４（０.１５０ｇ、０.１３１ミリモル）のＴＨＦ（３.３ｍＬ、２２ｖ）中溶液に、イミダゾール（７１ｍｇ、８当量、１.０５ミリモル）を外界温度で加え、その直後に（Ｓ）－ＳＯ Ｐ（Ｖ）（１３６ｍｇ、２.５当量、０.３２８ミリモル）を添加した。ついで反応器をＮ２を１分間にわたってフラッシュさせることで不活性にした。１時間後、イミダゾール（５０ｍｇ）および（Ｓ）－ＳＯ Ｐ（Ｖ）（５０ｍｇ）を加えた。最後に充填してから４時間経過した後、（Ｓ）－ＳＯ Ｐ（Ｖ）（５０ｍｇ）を加え、混合物を1時間かき混ぜ、ついで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－２０％ＭｅＯＨで精製し、化合物５を白色の固体として得た（１４８ｍｇ、収率８１％）。化合物５のＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１３５７
【0028】
実施例４ａ
化合物６の製造（実験室規模）
化合物６の製造（実験室規模）
【化16】
【0029】
水（０.１５ｍＬ）を、５（０.１５ｇ、０.１１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ、２０ｖ）中溶液に、つづいてトリフルオロ酢酸（０.３０ｍＬ、４.０ミリモル）を添加した。混合物を外界温度で２時間撹拌し、ついでＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＫ２ＨＰＯ４の水溶液（１０％、３ｍＬｘ２）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－２０％ＭｅＯＨで精製し、６（６６ｍｇ、収率４８％）を白色の固体として得た。６のＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１２４３
【0030】
化合物６の製造（大規模）
【化17】
【0031】
化合物６の製造（大規模）
化合物４（１.０当量）の２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ）＋イミダゾール（８.０当量）中の無水溶液を製造する。該溶液を０℃に冷却し、固体の化合物Ｂを該反応物に一度に加えて撹拌する。該溶液を１６時間、または化合物４が消費されるまでなじませる。反応物の流れをさらなるＭｅＴＨＦ（４Ｌ／ｋｇ）で希釈し、ついでＭＳＡ（１１.０当量）を、内部温度を０℃より下に維持しながら、２－ＭｅＴＨＦ中溶液（５Ｌ／ｋｇ）として加えて撹拌する。該溶液を－５℃で５時間、または化合物５が消費されるまでなじませる。反応物をｐＨ４.５のリン酸ナトリウムの水性バッファー（４Ｌ／ｋｇ）でクエンチさせ、次に水層を分離する。有機層をさらなるｐＨ４.５のリン酸ナトリウム水性バッファーでさらに２回洗浄し（２ｘ４Ｌ／ｋｇ）、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。洗浄した有機層を減圧下で濃縮して５Ｌ／ｋｇの最終容量とし、次に該流れの水分含量を２－ＭｅＴＨＦとの共蒸留またはモレキュラーシーブを用いてわずか（ＮＭＴ）０.７重量％まで減少させる。ＭＴＢＥ（１５Ｌ／ｋｇ）を１時間にわたって滴下して撹拌させ、得られたスラリーを２０℃で１時間ほども長きにわたり（ＮＬＴ）なじませる。該スラリーを濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（２ｘ４Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、次に得られた固体をＮ２のゆっくりした流れの減圧下にて約３０℃で乾燥させる。
化合物４（１.０当量）の２－ＭｅＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ）＋イミダゾール（８.０当量）中の無水溶液を製造する。該溶液を０℃に冷却し、固体の化合物Ｂを該反応物に一度に加えて撹拌する。該溶液を１６時間、または化合物４が消費されるまでなじませる。反応物の流れをさらなるＭｅＴＨＦ（４Ｌ／ｋｇ）で希釈し、ついでＭＳＡ（１１.０当量）を、内部温度を０℃より下に維持しながら、２－ＭｅＴＨＦ中溶液（５Ｌ／ｋｇ）として加えて撹拌する。該溶液を－５℃で５時間、または化合物５が消費されるまでなじませる。反応物をｐＨ４.５のリン酸ナトリウムの水性バッファー（４Ｌ／ｋｇ）でクエンチさせ、次に水層を分離する。有機層をさらなるｐＨ４.５のリン酸ナトリウム水性バッファーでさらに２回洗浄し（２ｘ４Ｌ／ｋｇ）、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液（４Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。洗浄した有機層を減圧下で濃縮して５Ｌ／ｋｇの最終容量とし、次に該流れの水分含量を２－ＭｅＴＨＦとの共蒸留またはモレキュラーシーブを用いてわずか（ＮＭＴ）０.７重量％まで減少させる。ＭＴＢＥ（１５Ｌ／ｋｇ）を１時間にわたって滴下して撹拌させ、得られたスラリーを２０℃で１時間ほども長きにわたり（ＮＬＴ）なじませる。該スラリーを濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（２ｘ４Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、次に得られた固体をＮ２のゆっくりした流れの減圧下にて約３０℃で乾燥させる。
【0032】
化合物６の大規模生産は、上記の実験室規模と異なり、化合物５の単離を含まない。
【0033】
実施例５
化合物７の製造（実験室規模）
化合物７の製造（実験室規模）
【化18】
【0034】
化合物６（５.０ｍｇ、０.００４０ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）（別の溶媒：ＭｅＣＮ、ＤＭＦ）中溶液に、ＴＨＦ中のカリウムtert－ブトキシド（１モル／Ｌ）（０.０１２ｍＬ、３.０当量、０.０１２ミリモル）を外界温度でゆっくりと添加した。混合物を温度で１７時間撹拌した。次に反応混合物をＨＯＡｃのＭｅＣＮ中溶液（５％ｖ／ｖ、０.３ｍＬ）でクエンチさせた。ＨＰＬＣ分析は、主たるピークが所望の生成物７として形成されることを示した。７のＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１１０７；得られた流れをさらに精製することなくその後の工程７に用いた。
【0035】
化合物７の製造（大規模）
窒素保護下にある反応器に、ＴＨＦ（１５Ｌ、１５Ｌ／ｋｇ）を充填し、温度を２０℃に調整する。ＢＭＴ－４３３６００（１.０ｋｇ、１.０当量、ＬＲ）を連続して該反応器に充填する。該溶液を、混合物のＫＦがわずか６００ｐｐｍとなるまで、２０－２５℃の真空（１５０－２００トール）下で５Ｌ／ｋｇまで蒸留させる。ＫＦを到達させることができないならば、さらにＴＨＦ（１０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）を加え、蒸留を繰り返す。該溶液に、ＮＭＰ（７.５Ｌ、７.５Ｌ／ｋｇ）を、つづいてＬｉＯｔＢｕ（３.０Ｌ、３.０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を、内部温度を２０－３０℃に維持しながら、反応器に数回に分けて添加する。1時間後、酢酸（２４１ｇ、５.０当量）を加え、反応をクエンチさせる。１５分後、該混合物を水（５Ｌ、５Ｌ／ｋｇ）、シクロヘキサン（１０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）で処理し、２０－３０℃で０.５時間なじませる。層を分け、水層に２－ＭｅＴＨＦ（１０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）および２０重量％のＮａＣｌ水溶液（３.０Ｌ、３.０Ｌ／ｋｇ）を添加する。得られた混合物を２０－３０℃で０.５時間なじませる。層を分け、水層を２－ＭｅＴＨＦ（１０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）で逆抽出する。有機層を合わせ、次に２０－３０℃、および１００トールで２－３Ｌ／ｋｇに濃縮する。得られた流れをさらに精製することなく次の工程に使用する。
窒素保護下にある反応器に、ＴＨＦ（１５Ｌ、１５Ｌ／ｋｇ）を充填し、温度を２０℃に調整する。ＢＭＴ－４３３６００（１.０ｋｇ、１.０当量、ＬＲ）を連続して該反応器に充填する。該溶液を、混合物のＫＦがわずか６００ｐｐｍとなるまで、２０－２５℃の真空（１５０－２００トール）下で５Ｌ／ｋｇまで蒸留させる。ＫＦを到達させることができないならば、さらにＴＨＦ（１０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）を加え、蒸留を繰り返す。該溶液に、ＮＭＰ（７.５Ｌ、７.５Ｌ／ｋｇ）を、つづいてＬｉＯｔＢｕ（３.０Ｌ、３.０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を、内部温度を２０－３０℃に維持しながら、反応器に数回に分けて添加する。1時間後、酢酸（２４１ｇ、５.０当量）を加え、反応をクエンチさせる。１５分後、該混合物を水（５Ｌ、５Ｌ／ｋｇ）、シクロヘキサン（１０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）で処理し、２０－３０℃で０.５時間なじませる。層を分け、水層に２－ＭｅＴＨＦ（１０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）および２０重量％のＮａＣｌ水溶液（３.０Ｌ、３.０Ｌ／ｋｇ）を添加する。得られた混合物を２０－３０℃で０.５時間なじませる。層を分け、水層を２－ＭｅＴＨＦ（１０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）で逆抽出する。有機層を合わせ、次に２０－３０℃、および１００トールで２－３Ｌ／ｋｇに濃縮する。得られた流れをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【0036】
実施例６
化合物８の製造
化合物８の製造
【化19】
【0037】
工程６からの上記した溶液に、メチルアミンのＥｔＯＨ中溶液（３３重量％、０.５ｍＬ）を添加した。該混合物を外界温度で０.５時間撹拌し、ついで濃縮した。得られた残渣を分取用ＴＬＣに付し、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで精製し、化合物８を白色の固体として得た（１.０ｍｇ、工程６および７の２工程にわたって収率２７％）。化合物８のＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：９３３
【0038】
化合物８の製造（大規模）
化合物７のＮＭＰ中溶液（２－３Ｌ／ｋｇ）に、エタノール中３３重量％ＭｅＮＨ２（１Ｌ／ｋｇ、１０当量 ＭｅＮＨ２）を充填する。反応混合物を２０℃で５時間または化合物７が完全に消費されるまでなじませる。反応物を６Ｎ水性ＨＣｌ（６当量）および水中クエン酸（１当量）（１.５Ｌ／ｋｇ）を該反応混合物に充填する。得られたスラリーを２０℃で２時間なじませる。スラリーを濾過し、ケーキをテトラヒドロフラン（３Ｌ／ｋｇ）で、つづいて水（３Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。該ケーキを５５℃の減圧下にて窒素のゆっくりした流れで乾燥させる。乾燥ケーキをＴＨＦ（４Ｌ／ｋｇ）、水（４Ｌ／ｋｇ）およびＮＨ４ＯＨ（３当量）に溶かし、次に２０℃で１時間なじませる。水中クエン酸（３当量）（２Ｌ／ｋｇ）を該反応器に充填し、得られたスラリーを２０℃で２時間なじませる。該スラリーを濾過し、該ケーキをＴＨＦ（２ｘ３Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。該ケーキを減圧下の５５℃で窒素のゆっくりした流れで乾燥させる。
化合物７のＮＭＰ中溶液（２－３Ｌ／ｋｇ）に、エタノール中３３重量％ＭｅＮＨ２（１Ｌ／ｋｇ、１０当量 ＭｅＮＨ２）を充填する。反応混合物を２０℃で５時間または化合物７が完全に消費されるまでなじませる。反応物を６Ｎ水性ＨＣｌ（６当量）および水中クエン酸（１当量）（１.５Ｌ／ｋｇ）を該反応混合物に充填する。得られたスラリーを２０℃で２時間なじませる。スラリーを濾過し、ケーキをテトラヒドロフラン（３Ｌ／ｋｇ）で、つづいて水（３Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。該ケーキを５５℃の減圧下にて窒素のゆっくりした流れで乾燥させる。乾燥ケーキをＴＨＦ（４Ｌ／ｋｇ）、水（４Ｌ／ｋｇ）およびＮＨ４ＯＨ（３当量）に溶かし、次に２０℃で１時間なじませる。水中クエン酸（３当量）（２Ｌ／ｋｇ）を該反応器に充填し、得られたスラリーを２０℃で２時間なじませる。該スラリーを濾過し、該ケーキをＴＨＦ（２ｘ３Ｌ／ｋｇ）で洗浄する。該ケーキを減圧下の５５℃で窒素のゆっくりした流れで乾燥させる。
【0039】
実施例７
化合物Ｉ（実験室規模）
化合物Ｉ（実験室規模）
【化20】
【0040】
中間体８（０.２５ｇ、０.２５ミリモル）を外界温度でＴＨＦ（１.２５ｍＬ、５ｖ）に懸濁させる。トリエチルアミン・三フッ化水素（０.４１ｍＬ、１０当量、２.５１ミリモル）を該懸濁液に添加し、均一溶液を得た。次にトリエチルアミン（０.１８ｍＬ、５当量、１.２６ミリモル）を添加し、該溶液を４０℃に加熱した。反応混合物を４０℃で６時間なじませ、工程中収率が＞９０％の化合物Ｉを得た。
【0041】
化合物Ｉの製造（大規模）
反応器に、中間体８および３当量のＴＢＡＦ三水和物を、つづいてアセトニトリルを充填し；バッチを５０℃に加熱し、該温度で１８時間ほども保持した。反応の終わりに、バッチを室温に冷却し、粗生成物を精製し、化合物（Ｉ）を収率７５－８０％で得た。
反応器に、中間体８および３当量のＴＢＡＦ三水和物を、つづいてアセトニトリルを充填し；バッチを５０℃に加熱し、該温度で１８時間ほども保持した。反応の終わりに、バッチを室温に冷却し、粗生成物を精製し、化合物（Ｉ）を収率７５－８０％で得た。
【0042】
スペクトルデータ：
化合物２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２－７.４９（ｍ，３Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８－３.８９（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９５（ｓ，１８Ｈ）、０.７９（ｓ，１Ｈ）、０.２２（ｓ，３Ｈ）、０.１５（ｓ，３Ｈ）、０.１４（ｓ，３Ｈ）、０.１３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６４.６、１５２.６、１５１.０、１４９.３、１４１.６、１３３.９、１３２.７、１２８.８、１２７.８、１２３.２、９０.０、８５.１、７７.９、６１.９、５２.２、２６.１、２５.８、１８.６、１８.１、－４.４、－４.９、－５.３、－５.４
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ６００
化合物２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２－７.４９（ｍ，３Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，Ｊ＝１１.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８－３.８９（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９５（ｓ，１８Ｈ）、０.７９（ｓ，１Ｈ）、０.２２（ｓ，３Ｈ）、０.１５（ｓ，３Ｈ）、０.１４（ｓ，３Ｈ）、０.１３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６４.６、１５２.６、１５１.０、１４９.３、１４１.６、１３３.９、１３２.７、１２８.８、１２７.８、１２３.２、９０.０、８５.１、７７.９、６１.９、５２.２、２６.１、２５.８、１８.６、１８.１、－４.４、－４.９、－５.３、－５.４
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ６００
【0043】
化合物３：１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｂｒｓ，５Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０－４.８７（ｂｒｍ，１Ｈ）、４.５５－４.３６（ｂｒｍ，３Ｈ）、４.１２（ｑ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７－４.００（ｂｒｍ，２Ｈ）、３.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.８０（ｓ，９Ｈ）、０.８０（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，１２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６４.７、１５２.７、１５１.２、１４９.６、１４１.５、１３４.７、１３４.６、１３３.８、１３２.８、１２９.３、１２９.２、１２８.９、１２７.９、１２７.７、１２３.３、８９.８、８４.９、８４.８、７６.６、７６.５、７４.２、７４.１、６１.９、５７.０、５６.９、５４.１、２６.２、２５.８、１８.６、１８.０、－４.７、－４.８、－５.１、－５.４；３１Ｐ ＮＭＲ（１６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９５.９
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ８１３
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ８１３
【0044】
化合物４：１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.２４－１１.７６（ｍ，２Ｈ）、１１.１３（ｓ，１Ｈ）、８.７４－８.３５（ｍ，４Ｈ）、８.２５－８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.９９－７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.６５－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５１－７.４１（ｍ，２Ｈ）、６.０９－５.９９（ｍ，１Ｈ）、５.７７－５.６７（ｍ，１Ｈ）、５.１４－５.０５（ｍ，１Ｈ）、４.５５－４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.３２－４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.２０－４.０６（ｍ，３Ｈ）、３.９８－３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.３０－３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.８７－２.７３（ｍ，１Ｈ）、１.０９－０.９９（ｍ，６Ｈ）、０.８０（ｓ，９Ｈ）、０.７４（ｓ，９Ｈ）、０.６８（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）、－０.０１（ｓ，３Ｈ）、－０.０６－－０.１２（ｍ，６Ｈ）、－０.２９－－０.３４（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １８０.３、１６５.６、１５４.８、１５１.８、１５１.７、１５０.４、１４８.５、１４８.０、１４１.６、１３８.８、１３３.３、１３２.４、１２８.５、１２８.４、１２５.６、１２０.８、８８.６、８８.１、８５.０、８４.９、８０.５、８０.５、７６.０、７６.０、７３.１、６４.４、６４.４、６３.１、５３.４、５２.９、３４.６、２５.９、２５.６、１８.９、１８.８、１８.１、１７.７、１７.５、－５.０、－５.１、－５.２、－５.３、－５.５；３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５９.９
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １１４３
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １１４３
【0045】
化合物５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.３２－１２.０６（ｍ，１Ｈ）、１１.４１－１１.１０（ｍ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５３－８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.２３－８.１９（ｍ，１Ｈ）、８.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６－７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５７－７.４７（ｍ，５Ｈ）、７.３１（ｓ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.２１（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｂｒｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４－４.９２（ｍ，１Ｈ）、４.６２－４.５７（ｍ，１Ｈ）、４.４８－４.４０（ｍ，１Ｈ）、４.３８－４.２０（ｍ，４Ｈ）、４.１９－４.１４（ｍ，１Ｈ）、３.８７－３.６９（ｍ，３Ｈ）、２.９２－２.８３（ｍ，１Ｈ）、１.９６－１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.３６－１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.０７－１.０４（ｍ，３Ｈ）、０.８６（ｓ，９Ｈ）、０.８２－０.７９（ｍ，９Ｈ）、０.７５（ｓ，９Ｈ）、０.１０－０.０３（ｍ，９Ｈ）、－０.０１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，６Ｈ）、－０.１７（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９５.２、５７.８
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １３５７
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １３５７
【0046】
化合物６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２.１４（ｓ，１Ｈ）、１１.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.５９－７.５２（ｍ，４Ｈ）、７.４３－７.３２（ｍ，３Ｈ）、６.４８（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５－４.５２（ｍ，３Ｈ）、４.３７（ｑ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３－４.１５（ｍ，６Ｈ）、４.１０－３.９１（ｍ，３Ｈ）、３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.５９（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０９（ａｐｐｔ，６ Ｈ）、（ｍ，１８Ｈ）、０.８０（ｓ，９Ｈ）、０.７５（ｓ，９Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）、０.０２（ｓ，３Ｈ）、０.００（ｓ，３Ｈ）、－０.１５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １８０.１、１６５.６、１５１.６、１５１.５、１５０.４、１４８.８、１４８.２、１４２.２、１３７.７、１３５.２（２Ｃ）、１３３.４、１３２.４、１２８.８（２Ｃ）、１２８.７、１２８.５（２Ｃ）、１２８.４（３Ｃ）、１２８.２（２Ｃ）、１２５.６、１２０.３、８８.９、８７.５、８４.５、８２.１、７５.５、７３.９、７３.６、６５.６、６０.３、５５.９、５５.１、５２.８、３４.６、２５.８、２５.６（６Ｃ）、１８.８、１７.７、－４.７、－４.９、－５.１、－５.２
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １２４３
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １２４３
【0047】
化合物７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１.７６－１１.４９（ｍ，１Ｈ）、１１.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５－７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２２－４.０７（ｍ，４Ｈ）、４.０７－３.９４（ｍ，４Ｈ）、３.８７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０.９、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８２（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，６Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）、０.９４（ｓ，９Ｈ）、０.３３（ｓ，３Ｈ）、０.２５（ｓ，３Ｈ）、０.２３（ｓ，３Ｈ）、０.１６（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １８０.７、１７２.５、１６６.０、１５５.４、１５１.８、１５０.６、１４８.５、１４８.４、１４２.７、１３４.０、１３２.８、１２９.０、１２８.９、１２５.９、９０.０、８１.４、７７.５、７６.０、６２.３、５３.６、５１.２、３４.８、２６.５、２６.４、２６.３、２３.０、２１.６、１９.２、１８.３、１８.２、－２.７、－３.７、－４.１、－４.２、－４.３；
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５５.８、５２.４
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １１０７
１３Ｃ ＮＭＲ：（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １８０.７、１７２.５、１６６.０、１５５.４、１５１.８、１５０.６、１４８.５、１４８.４、１４２.７、１３４.０、１３２.８、１２９.０、１２８.９、１２５.９、９０.０、８１.４、７７.５、７６.０、６２.３、５３.６、５１.２、３４.８、２６.５、２６.４、２６.３、２３.０、２１.６、１９.２、１８.３、１８.２、－２.７、－３.７、－４.１、－４.２、－４.３；
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５５.８、５２.４
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ １１０７
【0048】
化合物８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１０－３.８６（ｍ，９Ｈ）、０.９３（ｓ，９Ｈ）、０.９０（ｓ，９Ｈ）、０.２３（ｓ，３Ｈ）、０.２１（ｓ，６Ｈ）、０.１６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５７.２、１５４.０、１５２.０、１５０.７、１４８.３、１４７.２、１４１.１、１３４.９、１１９.０、１１６.３、９０.１、８９.２、８１.０、７９.９、７７.２、７５.７、６２.８、６１.０、５２.６、５１.０、２６.３、２６.３、１８.２、１８.１、－４.３、－３.８－４.４、－４.４；３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５７.１、５３.９
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９３３
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ９３３
【0049】
化合物Ｉ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、６.５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、５.７９（ｓ，１Ｈ）、４.３６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（重複，３Ｈ）、４.０２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０.２、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｖ ｂｒｍ，１Ｈ）、３.９０（重複，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、２５℃）：δ １５６.８、１５３.９、１５３.２、１５０.５、１４９.０、１４８.１、１３９.９、１３４.３、１１８.７、１１６.３、８９.９、８８.６、８０.４、７９.２、７４.７、７３.３、６２.３、６１.２、５２.２、５０.８；３１Ｐ ＮＭＲ（２０６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、２５℃）：δ ６２.８. ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋ ７０５
【0050】
化合物８に至る別の経路（工程１および２）
【化21】
【0051】
工程１：
イミダゾール（１.９３ｇ、８当量、２８.３ミリモル）および中間体Ａ（２.０４ｇ、１.０当量、３.５１ミリモル）の混合物に、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）を外界温度で添加した。混合物を濃縮した。得られた残渣にＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を加え、つづいて（Ｓ）－ＳＯ Ｐ（Ｖ）（化合物Ｂ）（２.８５ｇ、２.０当量、７.０２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ中０－２５％ＥｔＯＡｃでのカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１.８０ｇの白色の固体を化合物９（ｄ．ｒ． ９７：３）として収率６５％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７９５で得た。
イミダゾール（１.９３ｇ、８当量、２８.３ミリモル）および中間体Ａ（２.０４ｇ、１.０当量、３.５１ミリモル）の混合物に、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）を外界温度で添加した。混合物を濃縮した。得られた残渣にＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を加え、つづいて（Ｓ）－ＳＯ Ｐ（Ｖ）（化合物Ｂ）（２.８５ｇ、２.０当量、７.０２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ中０－２５％ＥｔＯＡｃでのカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１.８０ｇの白色の固体を化合物９（ｄ．ｒ． ９７：３）として収率６５％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７９５で得た。
【0052】
工程２：
化合物９（０.６００ｇ、１.０当量、０.７５５ミリモル）および化合物１（０.３４５ｇ、１.２当量、０.９０６ミリモル）をＴＨＦ（１０.０ｍＬ）に溶かし、溶媒を真空下で濃縮して除去した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）を得られた残渣に加え、混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ中のカリウムtert－ブトキシド（１モル／Ｌ）（２.３ｍＬ、３.０当量、２.３ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌した後、酢酸（０.１７３ｍＬ、４.０当量）を添加した。該反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、０.５０ｇの白色の固体を化合物１０として収率５６％；化合物１０のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１１４３で得た。
化合物９（０.６００ｇ、１.０当量、０.７５５ミリモル）および化合物１（０.３４５ｇ、１.２当量、０.９０６ミリモル）をＴＨＦ（１０.０ｍＬ）に溶かし、溶媒を真空下で濃縮して除去した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）を得られた残渣に加え、混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ中のカリウムtert－ブトキシド（１モル／Ｌ）（２.３ｍＬ、３.０当量、２.３ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌した後、酢酸（０.１７３ｍＬ、４.０当量）を添加した。該反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、０.５０ｇの白色の固体を化合物１０として収率５６％；化合物１０のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１１４３で得た。
【国際調査報告】