(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-09
(54)【発明の名称】二環式誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 407/12 20060101AFI20220202BHJP
A61P 33/10 20060101ALI20220202BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20220202BHJP
C07D 215/42 20060101ALI20220202BHJP
A61K 31/4706 20060101ALI20220202BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20220202BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20220202BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20220202BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20220202BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20220202BHJP
C07D 311/66 20060101ALI20220202BHJP
A61K 31/353 20060101ALI20220202BHJP
【ＦＩ】
C07D407/12 CSP
A61P33/10
A61K31/4709
C07D215/42
A61K31/4706
A61K31/5377
C07D413/14
C07D471/04 113
A61K31/4375
C07D471/04 117Z
A61K31/519
C07D311/66
A61K31/353
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021535052
(86)(22)【出願日】2019-12-13
(85)【翻訳文提出日】2021-06-28
(86)【国際出願番号】 US2019066302
(87)【国際公開番号】W WO2020131631
(87)【国際公開日】2020-06-25
(31)【優先権主張番号】62/781,132
(32)【優先日】2018-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521263308
【氏名又は名称】エランコ・ティアゲゾンタイト・アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】デュクレイ，ピエール
(72)【発明者】
【氏名】ポートラット，フランソワ
(72)【発明者】
【氏名】ラゲオット，デニス
(72)【発明者】
【氏名】タータウィ，シュエブ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB07
4C063CC79
4C063DD14
4C063EE01
4C065AA04
4C065AA05
4C065BB09
4C065CC01
4C065DD02
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH02
4C065JJ07
4C065KK01
4C065LL01
4C065LL07
4C065PP07
4C065QQ04
4C065QQ05
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BA08
4C086BC28
4C086BC73
4C086CB09
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA12
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB39
4C086ZC61
(57)【要約】
本発明は、温血動物における内部寄生虫、例えば犬糸状虫の制御に有用な、式（Ｉ）：の化合物を提供する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：【化1】
ｎは、０又は１であり；
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され；
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され；
Ｘ５は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から選択され；
Ｘ６は、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され；
Ｇは、
【化2】
Ｙ１は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｙ２は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１０からなる群から選択され；
前記基Ｙ１又はＹ２の少なくとも一方は、ＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ２は、無、Ｎ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ３は、からなる群から選択される無、Ｎ及びＣＲ１１；
Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の２つ以下はＮであり、Ｚ１及びＺ４の１つのみが、Ｏ又はＳであり、Ｚ２は、Ｚ１がＯ又はＳである場合にのみ無であり、及びＺ３は、Ｚ４がＯ又はＳである場合にのみ無であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、－ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル、１～５つのハロゲン原子で場合により置換されたベンジル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨ（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換される）；６又は１０員のアリール；及び４～７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１つの窒素原子（それを介して前記５員のヘテロアリール環が前記分子の残りに接続される）を有する５員のヘテロアリールの群から選択される単環式複素環；少なくとも１つの窒素原子を有する６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ４の前記アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール環の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され；Ｒ４の各Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び１～５つのハロゲン原子で場合により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（Ｈ）Ｏ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、及びＣ１－Ｃ４－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は、選択毎に、水素、フルオロ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、選択毎に、水素、フルオロ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、選択毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリール（前記６又は１０員のアリールは、場合により、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合され、前記ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２の群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、原子価が可能な限り、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換される）；Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール（前記５～１０員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロアリールの任意のＮは、原子価が可能な限り、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される）；Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキル（前記ヘテロシクロアルキルは、場合によりベンゾ縮合され、前記４～７員のヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合された４～７員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される）；ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールオキシ；ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールチオ－オキシ；並びにハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｍは、Ｎ－Ｒ１３、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、及び－ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｖ１は、ＮＲ１４、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｖ２及びＶ３は、独立して、ＣＲ１５及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から選択される；）
の化合物又はその塩。
【請求項2】
Ｇは【化3】
【請求項3】
Ｇは【化4】
【請求項4】
Ｇは【化5】
【請求項5】
Ｇは【化6】
【請求項6】
Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＣＲ６である；請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項7】
Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＮである；請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項8】
Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＮである；請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項9】
Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＮである；請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項10】
Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールである；請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項11】
Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６員のアリールであり、前記６員のアリールは、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合され、前記ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロシクルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換される；請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項12】
Ｑは、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロアリールの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される；請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項13】
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、場合によりベンゾ縮合され、前記ヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合されたヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され、前記ヘテロシクルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される；請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項14】
ｎは１である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物；又はその塩。
【請求項15】
Ｙ１はＣＲ８Ｒ９であり、Ｙ２はＯである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物；又はその塩。
【請求項16】
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物；又はその塩。
【請求項17】
前記化合物は、（４Ｒ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（１Ｒ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］テトラリン－１－カルボキサミド
（１Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］テトラリン－１－カルボキサミド；
（４Ｒ）－Ｎ－［４－シクロプロピル－８－（３，５－ジクロロフェニル）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［４－シクロプロピル－８－（３，５－ジクロロフェニル）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｒ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－［メトキシ（メチル）アミノ］－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－［メトキシ（メチル）アミノ］－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［８－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｒ）－Ｎ－［８－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［８－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－モルホリノ－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｒ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－モルホリノ－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｒ）－Ｎ－［４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド；］
３－［１－［［（４Ｒ）－クロマン－４－イル］アミノ］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－キノリン－４－アミン；
３－［１－［［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］アミノ］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－キノリン－４－アミン；
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］－（４Ｒ及びＳ）－クロマン－４－スルホンアミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｒ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｒ）－Ｎ－［４－モルホリノ－８－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｒ）－Ｎ－［４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｒ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド；
（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド；
１－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－３－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］尿素；
（４Ｒ）－Ｎ－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジメチルアミノ）－２－ナフチル］クロマン－４－カルボキサミド；及び
（４Ｓ）－Ｎ－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジメチルアミノ）－２－ナフチル］クロマン－４－カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物；又は上述した化合物の各々の塩。
【請求項18】
請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、及び少なくとも１つの許容可能な担体を含む組成物。
【請求項19】
医薬としての請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項20】
寄生虫を処置するための医薬の製造における請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項21】
犬糸状虫を制御するための医薬の製造における請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品化学、薬理学、及び獣医学及びヒト医学に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び温血動物における内部寄生虫、例えば犬糸状虫の制御におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
犬糸状虫（ジロフィラリア・インミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ））は、蚊に刺されて宿主から宿主へと広がる寄生性の回虫である。生活環は、雌の蚊が感染した宿主から血粉を摂取したときに始まる。蚊は未成熟な犬糸状虫を摂取し、これは感染幼虫期に脱皮して蚊の口器に移動する。次いで、蚊は、犬又は猫などの感受性宿主を餌とし、感染性幼虫を寄託する。次いで、幼虫は新しい宿主の中で次の幼虫期に脱皮した後、体中を移動し、最終的には血管に到達する。幼虫は組織中を移動するにつれて、脱皮して幼若成虫になる。幼若成虫は最終的に肺の血管に入り、そこで成熟して性的に活性な成虫になる。次いで、成虫の犬糸状虫は繁殖し、未成熟な犬糸状虫を放出してサイクルを完了する。犬糸状虫感染は宿主にとって重篤な疾患をもたらすことがある。
【0003】
成虫の犬糸状虫感染症はヒ素系化合物で処置される場合があり、この処置は時間がかかり、煩わしく、しばしば部分的にしか成功しない。したがって、処置は、犬糸状虫感染の制御に焦点が当てられている。犬糸状虫の制御は、現在、通年の定期的な薬物投与のみで行われている。典型的な処置には、イベルメクチン、モキシデクチン、及びミルベマイシンオキシムなどの大環状ラクトンが含まれる。残念ながら、大環状ラクトンに対するジロフィラリア・インミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）の耐性発現が観察されている。したがって、予防によって、又は犬糸状虫を直接殺すことによって、犬糸状虫を効果的に制御する新規化合物が必要とされている。内部寄生虫の特定の処置は、国際公開第２０１７／１７８４１６号パンフレット、国際公開第２０１８／０８７０３６号パンフレット、国際公開第２０１８／１９７４０１号パンフレット、国際公開第２０１９／０２５３４１号パンフレット、及び国際公開第２０１９／００２１３２号パンフレットに記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、温血動物における内部寄生虫（例えば、犬糸状虫）を効果的に処置及び／又は制御する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0005】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
（式中
ｎは、０又は１であり；
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され；
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され；
Ｘ５は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から選択され；
Ｘ６は、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され；
Ｇは、
基であり；
Ｙ１は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｙ２は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１０からなる群から選択され；
基Ｙ１又はＹ２の少なくとも一方は、ＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ２は、無、Ｎ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ３は、無、Ｎ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の２つ以下はＮであり、Ｚ１及びＺ４の１つのみが、Ｏ又はＳであり、Ｚ２は、Ｚ１がＯ又はＳである場合にのみ無であり、及びＺ３は、Ｚ４がＯ又はＳである場合にのみ無であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、－ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル、１～５つのハロゲン原子で場合により置換されたベンジル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨ（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）（Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換される）；６又は１０員のアリール；及び４～７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１つの窒素原子（それを介して５員のヘテロアリール環が分子の残りに接続される）を有する５員のヘテロアリールの群から選択される単環式複素環；少なくとも１つの窒素原子を有する６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ４のアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール環の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され；Ｒ４の各Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び１～５つのハロゲン原子で場合により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（Ｈ）Ｏ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、及びＣ１－Ｃ４－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は、選択毎に、水素、フルオロ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、選択毎に、水素、フルオロ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、選択毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールからなる群から選択され（６又は１０員のアリールは、場合により、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合され、ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２の群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、原子価が可能な限り、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換される）；Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール（５～１０員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロアリールの任意のＮは、原子価が可能な限り、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される）；Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルキルは、場合によりベンゾ縮合され、４～７員のヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合された４～７員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される）；ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールオキシ；１、２又は３個の置換基で場合により置換されたハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される６又は１０員のアリールチオ－オキシ；並びにハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｍは、Ｎ－Ｒ１３、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、及び－ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｖ１は、ＮＲ１４、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｖ２及びＶ３は、独立して、ＣＲ１５及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から選択される；）
又はその塩を提供する。
【化1】
ｎは、０又は１であり；
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され；
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｎ及びＣＲ４からなる群から選択され；
Ｘ５は、Ｎ及びＣＲ５からなる群から選択され；
Ｘ６は、Ｎ及びＣＲ６からなる群から選択され；
Ｇは、
【化2】
Ｙ１は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｙ２は、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１０からなる群から選択され；
基Ｙ１又はＹ２の少なくとも一方は、ＣＲ８Ｒ９であり；
Ｚ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ２は、無、Ｎ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ３は、無、Ｎ及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ１１からなる群から選択され；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の２つ以下はＮであり、Ｚ１及びＺ４の１つのみが、Ｏ又はＳであり、Ｚ２は、Ｚ１がＯ又はＳである場合にのみ無であり、及びＺ３は、Ｚ４がＯ又はＳである場合にのみ無であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、－ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ置換－Ｃ１－Ｃ４アルキル、１～５つのハロゲン原子で場合により置換されたベンジル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨ（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（４～７員のヘテロシクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）（Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキルで場合により置換される）；６又は１０員のアリール；及び４～７員のヘテロシクロアルキル、少なくとも１つの窒素原子（それを介して５員のヘテロアリール環が分子の残りに接続される）を有する５員のヘテロアリールの群から選択される単環式複素環；少なくとも１つの窒素原子を有する６員のヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ４のアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール環の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され；Ｒ４の各Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、－Ｂ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）からなる群から選択され、Ｒ１６は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、Ｒ１７は、毎回、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる（ｏｒ）群から選択され、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する酸素原子と共に５～７員の環を形成し、これは、１～４つのＣ１－Ｃ４アルキル；－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２で場合により置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び１～５つのハロゲン原子で場合により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（Ｈ）Ｏ、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、及びＣ１－Ｃ４－アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ８は、選択毎に、水素、フルオロ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、選択毎に、水素、フルオロ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、選択毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択され；
Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールからなる群から選択され（６又は１０員のアリールは、場合により、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合され、ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２の群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、原子価が可能な限り、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換される）；Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール（５～１０員のヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロアリールの任意のＮは、原子価が可能な限り、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される）；Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルキルは、場合によりベンゾ縮合され、４～７員のヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合された４～７員のヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される）；ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールオキシ；１、２又は３個の置換基で場合により置換されたハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される６又は１０員のアリールチオ－オキシ；並びにハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群から選択され；
Ｍは、Ｎ－Ｒ１３、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、及び－ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｖ１は、ＮＲ１４、Ｏ、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素及びＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｖ２及びＶ３は、独立して、ＣＲ１５及びＮからなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から選択される；）
又はその塩を提供する。
【0006】
一実施形態において、本発明はまた：式（Ｉ）の化合物又はその塩及び許容可能な賦形剤を含む組成物を提供し、組成物は、場合により、少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
【0007】
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を処置するための方法を提供し、当該方法は：有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
【0008】
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を制御するための方法を提供し、当該方法は：有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
【0009】
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を処置又は制御するための方法を提供し、当該方法は：対象の環境を有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩と接触させることを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
【0010】
したがって、本発明は、医薬の製造のためを含む、医薬としての本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、寄生虫を処置するための式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬の製造を提供する。一実施形態において、本発明は、寄生虫を制御するための式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬の製造を提供する。
【0011】
本発明はまた、本発明の化合物及びその中間体の作製のための（ｆｒｏｍ）プロセスを提供する。
【発明を実施するための形態】
【0012】
用語「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、１～４つの炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル鎖を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを含む。
【0013】
用語「Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル」は、１～４つの炭素原子及び１～５つのハロゲンを有する直鎖又は分枝状アルキル鎖を指し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピルなどを含む。
【0014】
用語「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」は、２～４つの炭素原子及び１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分枝状アルケニル鎖を指し、及びエチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレンなどを含む。
【0015】
用語「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」は、２～４つの炭素原子及び１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分枝状アルキニル鎖を指し、アセチレン、プロパルギルなどを含む。
【0016】
用語「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ１－Ｃ４アルキルを指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを含む。
【0017】
用語「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、３～６つの炭素原子のアルキル環を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【0018】
用語「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード原子を指す。
【0019】
用語「Ｃ６又はＣ１０員のアリール」は、フェニル又はナフチルを指す。
【0020】
用語「Ｃ６又はＣ１０員のアリールオキシ」は、酸素原子を介して結合したフェニル又はナフチルを指し、フェノキシ及びナフチルオキシを含む。
【0021】
用語「Ｃ６又はＣ１０員のアリールチオ－オキシ」は、硫黄原子を介して結合したフェニル又はナフチルを指し、フェンチオ（ｐｈｅｎｔｈｉｏ）－オキシ及びナフチルチオ－オキシを含む。更に、用語「Ｃ６又はＣ１０員のアリールチオ－オキシ」は、硫黄が－ＳＯ２－及び－Ｓ（Ｏ）－であるものも包含することが理解される。
【0022】
用語「４～７員のヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式飽和又は部分（完全ではない）不飽和環を指し、環は、場合によりカルボニルを含んでラクタム又はラクトンを形成する。硫黄は、硫黄が－Ｓ－、－ＳＯ－、又は－ＳＯ２－のいずれかであり得るものを含むことが理解される。例えば、限定するものではないが、この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロイミダゾリルなどを含む。
【0023】
用語「５員のヘテロアリール」は、１～４つの炭素原子と窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～４つのヘテロ原子とを有する、５員の単環式完全不飽和環を指す。例えば、限定するものではないが、この用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾニル、テトラゾリルなどを含む。５員のヘテロアリールは、置換基として環炭素又は環窒素原子を介して結合できることが理解され、そのような結合モードは、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニルなどについて利用可能である。
【0024】
用語「６員のヘテロアリール」は、１～５つの炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１つ以上、典型的には１～４つのヘテロ原子とを有する６員の単環式完全不飽和環を指す。例えば、限定するものではないが、この用語は、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジルなどを含む。６員のヘテロアリールは、置換基として環炭素又は環窒素原子を介して結合できることが理解され、そのような結合モードは利用可能である。
【0025】
用語「Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリール」は、１～９つの炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１又は２つのヘテロ原子とを有する５～１０員の単環式又は多環式完全不飽和環又は環系を指す。例えば、限定するものではないが、この用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、キナゾリル、チエノピリジル、キノリル、イソキノリルベンゾチアゾリルなどを含む。Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールは、置換基として環炭素又は環窒素原子を介して結合できることが理解され、そのような結合モードは利用可能である。
【0026】
用語「５～１０員のヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を介して結合した、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールを指し、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、キノリルオキシなどを含む。
【0027】
用語「オキソ」は、それが結合する炭素に二重結合して、ケトン又はアルデヒドのカルボニルを形成する酸素原子を指す。例えば、ピリドン基は、オキソ置換された６員のヘテロアリールとして意図される。
【0028】
用語「カルボキシル」は、下記の基を指す：
【化3】
【0029】
用語「カルバモイル」は、下記の基を指す：
【化4】
【0030】
用語「Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル」は、下記の基を指す：
式中、Ｒは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
【化5】
【0031】
基、置換基、部分などを参照して本明細書で使用される用語「無」は、その基、置換基、又は部分が存在しないことを示す。基、置換基、又は部分が、通常、２つ以上の他の基、置換基、又は部分に結合する場合、この他の基、置換基、又は部分は、無である基、置換基、又は部分の代わりに互いに結合する。例えば、Ｂは無である構造Ａ－Ｂ－Ｃを有する化合物の場合；Ａは、Ｃに直接結合し、化合物は、Ａ－Ｃである。別の例として、Ｃが無である構造Ａ－Ｂ－Ｃを有する化合物の場合；化合物は、Ａ－Ｂである。
【0032】
用語「塩」は、獣医学的又は薬学的に許容可能な有機酸及び塩基又は無機酸及び塩基の塩を指す。そのような塩は、当技術分野で周知であり、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２－１９（１９７７）に記載されているものを含む。例は、塩酸塩である。
【0033】
用語「置換されている」は、「場合により置換されている」において使用される場合を含めて、基の１つ以上の水素基が非水素基（置換基）で置き換えられていることを指す。置換基は置換された全ての位置で同じ又は異なり得ることが理解される。本発明により想定される基及び置換基の組み合わせは、安定であり又は化学的に実行可能であるものである。
【0034】
用語「安定な」は、それらの生成を可能にする条件に供された場合に実質的に変化しない化合物を指す。非限定的な例では、安定な化合物又は化学的に実行可能な化合物は、水分又は他の化学反応性条件の非存在下で、４０℃以下の温度に約１週間保たれた場合に実質的に変化しない化合物である。
【0035】
本明細書で定義される用語が多数の炭素原子に言及する場合、言及された数は言及された基を指し、その上の任意の場合による置換基に存在し得る炭素、又はベンゾ縮合環を含む縮合環の一部として存在し得る炭素を含まないことが理解される。
【0036】
当業者は、本発明の化合物の特定のものは、異性体として存在することを認識するであろう。幾何異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを任意の比で含む本発明の化合物の全ての立体異性体は、本発明の範囲内であることが意図される。
【0037】
当業者はまた、本発明の化合物の特定のものは、互変異性体として存在することを認識するであろう。本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内であることが意図される。
【0038】
本発明の化合物はまた、優勢な原子質量の少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、優勢な原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換される、全ての同位体変形を含む。同位体変形（例えば、重水素、２Ｈ）の使用により、より大きな代謝安定性が得られる。加えて、本発明の化合物の特定の同位体変形は、放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、又は１４Ｃ）を組み込み得、これは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用であり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体との置換は、陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【0039】
「本発明の化合物」などの用語は、式（Ｉ）の実施形態、及び本明細書に記載される式（Ｉ）に包含され、且つ本明細書に記載される化合物によって例示される他のより具体的な実施形態と、これらの実施形態の各々の塩とを含む。
【0040】
Ｇが定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の式を有する：
【化6】
【化7】
【0041】
本発明の化合物の更なる実施形態は、下記に提供される：
（ａ）一実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関する。
（ｂ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉａ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｃ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉｂ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｄ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉｃ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｅ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉｄ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｆ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉｅ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｇ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉｆ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｌ）一実施形態は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ５の少なくとも１つがＮである、実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、及び（ｇ）に関する。
（ｈ）一実施形態は、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＣＲ６である実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（１）；又はその塩に関する。
（ｉ）一実施形態は、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＮである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、及び（ｇ）；又はその塩に関する。
（ｊ）一実施形態は、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；及びＸ６はＮである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（１）；又はその塩に関する。
（ｋ）一実施形態は、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；及びＸ６はＣＲ６である実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（１）；又はその塩に関する。
（ｌ）一実施形態は、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ５はＮであり；及びＸ６はＮである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（１）；又はその塩に関する。
（ｍ）一実施形態は、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｎ）一実施形態は、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６員のアリールであり、６員のアリールは、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合され、ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換される実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｏ）一実施形態は、Ｑは、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロアリールの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｐ）一実施形態は、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、場合によりベンゾ縮合され、ヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合されたヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｑ）一実施形態は、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールオキシである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｒ）一実施形態は、Ｑは、及びハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された５～１０員のヘテロアリールオキシである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｓ）一実施形態は、ｎは１である実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、及び（ｒ）；又はその塩に関する。
（ｔ）一実施形態は、Ｙ１はＣＲ８Ｒ９であり、Ｙ２はＯである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）及び（ｓ）；又はその塩に関する。
（ｕ）一実施形態は、Ｚ１はＣＲ１１であり、Ｚ２はＣＲ１１であり、Ｚ３はＣＲ１１であり、Ｚ４はＣＲ１１である実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）及び（ｔ）；又はその塩に関する。
（ｖ）一実施形態は、Ｚ１はＣＲ１１であり、Ｚ２はＣＲ１１であり、Ｚ３は無であり、Ｚ４はＳである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）及び（ｔ）；又はその塩に関する。
（ｗ）一実施形態は、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）及び（ｖ）；又はその塩に関する。
（ｖ）一実施形態は、Ｒ４は－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２である実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）及び（ｖ）；又はその塩に関する。
（ｗ）別の実施形態は、例示された化合物の各々の塩に関する。
（ａ）一実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関する。
（ｂ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉａ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｃ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉｂ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｄ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉｃ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｅ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉｄ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｆ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉｅ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｇ）一実施形態は、Ｇが式（Ｉｆ）の化合物におけるものと同様である、式（Ｉ）の化合物；又はその塩に関する。
（ｌ）一実施形態は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ５の少なくとも１つがＮである、実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、及び（ｇ）に関する。
（ｈ）一実施形態は、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＣＲ６である実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（１）；又はその塩に関する。
（ｉ）一実施形態は、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＣＲ５であり；及びＸ６はＮである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、及び（ｇ）；又はその塩に関する。
（ｊ）一実施形態は、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；及びＸ６はＮである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（１）；又はその塩に関する。
（ｋ）一実施形態は、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；及びＸ６はＣＲ６である実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（１）；又はその塩に関する。
（ｌ）一実施形態は、Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ５はＮであり；及びＸ６はＮである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（１）；又はその塩に関する。
（ｍ）一実施形態は、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｎ）一実施形態は、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６員のアリールであり、６員のアリールは、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルと縮合され、ヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｌｋｙｌ）の任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換される実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｏ）一実施形態は、Ｑは、Ｏ、Ｓ、及びＮの群から選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換され、ヘテロアリールの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｐ）一実施形態は、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎの群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、場合によりベンゾ縮合され、ヘテロシクロアルキル又は場合によりベンゾ縮合されたヘテロシクロアルキルの炭素は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換され、ヘテロシクロアルキルの任意のＮは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換される実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｑ）一実施形態は、Ｑは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された６又は１０員のアリールオキシである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｒ）一実施形態は、Ｑは、及びハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル及び－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ４ハロゲノアルキルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換された５～１０員のヘテロアリールオキシである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）；又はその塩に関する。
（ｓ）一実施形態は、ｎは１である実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、及び（ｒ）；又はその塩に関する。
（ｔ）一実施形態は、Ｙ１はＣＲ８Ｒ９であり、Ｙ２はＯである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）及び（ｓ）；又はその塩に関する。
（ｕ）一実施形態は、Ｚ１はＣＲ１１であり、Ｚ２はＣＲ１１であり、Ｚ３はＣＲ１１であり、Ｚ４はＣＲ１１である実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）及び（ｔ）；又はその塩に関する。
（ｖ）一実施形態は、Ｚ１はＣＲ１１であり、Ｚ２はＣＲ１１であり、Ｚ３は無であり、Ｚ４はＳである実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）及び（ｔ）；又はその塩に関する。
（ｗ）一実施形態は、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、及び４～７員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）及び（ｖ）；又はその塩に関する。
（ｖ）一実施形態は、Ｒ４は－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２である実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（１）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）及び（ｖ）；又はその塩に関する。
（ｗ）別の実施形態は、例示された化合物の各々の塩に関する。
【0042】
本発明の化合物は、多様な手順により調製することができ、そのいくつかは以下に記載される。全ての置換基は、特に示されない限り、以前に定義した通りである。
【0043】
各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化などを含む従来の方法により回収することができる。望ましくない反応を最小限にするために、特定の基、例えばヒドロキシ、チオール、アミノ、又はカルボキシ基を保護する手順を必要とする場合がある。保護基の選択、使用、及び除去は周知であり、標準的な実践として認識されている（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１））。
【0044】
本明細書で使用される場合：ＡｃＯＨは酢酸を指し；ａｑ．は水性を指し、ｂｒは幅広を指し、ＣＨ３ＣＮはアセトニトリルを指し、ＣＨ２Ｃｌ２は塩化メチレンを指し、ｄは二重項を指し、ｄｄは二重項の二重項を指し、ＤＩＰＥＡはＮ－ジイソプロピルエチルアミンを指し、ＤＭＡはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指し、ｅｅ：はエナンチオマー過剰率を指し、ｅｑ．は等価を指し、ＥＳはエレクトロスプレーイオン化を指し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指し、ＥｔＯＨはエタノールを指し、ＨＡＴＵは１－［ビス（ジエチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを指し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを指し、ｉＰｒＯＨはイソプロパノールを指し、Ｊは結合定数を指し、ＫＯＡｃは酢酸カリウムを指し、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを指し、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析を指し、ｍ／ｚ：は質量電荷比を指し、Ｍはモル濃度を指し、ｍは多重項を指し、ＭｅＯＨはメタノールを指し、ｍｉｎは分を指し、ＮａＨＣＯ３は重炭酸ナトリウムを指し、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムを指し、ＮＥｔ３はトリエチルアミンを指し、ＮＭＲは核磁気共鳴を指し、ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを指し、ｑは四重項を指し、ｒｔは室温を指し、Ｒｔは保持時間を指し、ｓは一重項を指し、ｓａｔ．は飽和を指し、Ｔは温度を指し、ｔは三重項を指し、ｔｄは、二重項の三重項を指し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを指し、ｗｔは重量を指し、δは化学シフトを指す。
【0045】
【化8】
【0046】
上述したように、スキームＡは、式（２）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合物を提供する、式（１）の化合物のアミド化を示している。典型的な基Ａ１は、スルホニルクロリド、カルボキシ又は酸塩化物若しくは酸臭化物、又はイミダジド（ｉｍｉｄａｚｉｄｅ）、活性化部分、ギ酸、酢酸などの別のカルボン酸の混合無水物であり、又はＡ１がカルボキシである２つの式（２）の化合物から形成される対称的な無水物の他方の部分を表す。例えば、２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、及び１－（３－ジエチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド・ＨＣｌなどの、ペプチドカップリングに使用されるものを含むカップリング剤を使用するなどの標準的なカルボキシアミド形成条件を使用することができる。必要又は所望であれば、４－（ジエチルアミノ）ピリジン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を使用して反応を促進してもよい。そのような反応は、一般に、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＡ、ＴＨＦなどの非常に様々な適切な溶媒中で、Ｎ－メチルモルホリン又はトリエチルアミンなどの塩基を使用して行われる。そのようなカルボキシアミド形成反応は、当技術分野で十分理解及び認識されている。スルホニルアミドの形成も同様に、一般に、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン、ＴＨＦなどの非常に様々な適切な溶媒中で、Ｎ－メチルモルホリン又はトリエチルアミンなどの塩基を使用して行われる。そのようなスルホニルアミド形成反応は、当技術分野で十分理解及び認識されている。
【0047】
当業者は、式（Ｉ）の化合物が多様な方法で精緻化されて、他の式（Ｉ）の化合物を提供できることを認めるであろう。そのような反応には、加水分解、酸化、還元、アルキル化、アリール化（ヘテロアリール基を含む）アミド化、スルホン化などが含まれる。
【0048】
また、図示しない、場合によるステップにおいて、式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知であり且つ認識される方法によって塩に変換され得る。
【0049】
当業者は、式Ｉｂの化合物が、－ＮＨＲ７がハロゲン化スルホニルで置き換えられている式（１）に関する化合物と、「Ａ１」が－ＮＨＲ７である式（２）の化合物とを使用して、スキームＡの方法論によって容易に調製されることを容易に認識するであろう。
【0050】
【化9】
【0051】
或いは、スキームＢは、式（Ｉ）の化合物を提供するための、上述したような式（３）の化合物（Ａ２が酸素原子であり、Ａ２とＡ２が結合する炭素との間が二重結合であることを除く）と、上述したような式（４）の化合物との還元的アミノ化を示す。このようなアルデヒド又はケトンとアミンとの還元的アミノ化は、当技術分野で周知であり且つ認識されている。
【0052】
【化10】
【実施例】
【0053】
以下の実施例は、例示及び非限定的であることが意図され、本発明の特定の実施形態を表す。
【0054】
分析方法Ａ及びＢは、１２６０ ＨｉＰ脱気装置（Ｇ４２２５Ａ）、１２６０バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ｂ）、１２９０オートサンプラー（Ｇ４２２６Ａ）、１２９０サーモステーテッド（ｔｈｅｒｍｏ－ｓｔａｔｅｄ）カラムコンパートメント（Ｇ１３１６Ｃ）、及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０単一四重極質量分析（ＭＳ）検出器に連結された１２６０ダイオードアレイ検出器（Ｇ４２１２Ｂ）からなるＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムを使用して行った。注入容量は、デフォルトで１μＬに設定した。ＵＶ（ＤＡＤ）取得は４０Ｈｚで行い、スキャン範囲は１９０～４００ｎｍ（５ｎｍステップにより）であった。ＭＳ検出器の前に、１：１のフロースプリットを使用した。ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を用いて、陽イオンモード及び陰イオンモードの両方で操作した。ネブライザー圧を５０ｐｓｉに設定し、乾燥ガス温度及び流量を各々３５０℃及び１２Ｌ／分に設定した。使用したキャピラリ電圧は、正モードで４０００Ｖ、負モードで３５００Ｖであった。ＭＳ取得範囲は、両方の極性モードにおいて０．２ｍ／ｚのステップサイズで１００～８００ｍ／ｚに設定した。フラグメンター電圧を７０（ＥＳＩ＋）又は１２０（ＥＳＩ－）、利得を０．４０（ＥＳＩ＋）又は１．００（ＥＳＩ－）、イオンカウント閾値を４０００（ＥＳＩ＋）又は１０００（ＥＳＩ－）に設定した。全体のＭＳスキャンサイクル時間は０．１５ｓ／サイクルであった。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウエアを用いて行った。
【0055】
方法Ａ：分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ３μｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム上で行った。使用した移動相は：Ａ１＝０．１％ギ酸を有する水／Ｂ１＝０．１％ギ酸を有するＣＨ３ＣＮであった。溶出（ｒｕｎ）は、５０℃の温度、１．２ｍＬ／分の流速、１．５分間の５％～９５％（Ｂ１）の勾配溶出で行い、続いて９５％（Ｂ１）で０．５分保持した。
【0056】
方法Ｂ：分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ３．５μｍのＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム上で行った。使用した移動相は：Ａ２＝水酸化アンモニウムでｐＨ９に調整した、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを有する水／Ｂ２＝ＣＨ３ＣＮであった。溶出は、５０℃の温度及び１．２ｍＬ／分の流速で行い、１．５分間の５％～９５％（Ｂ２）の勾配溶出で行い、続いて９５％（Ｂ２）で０．５分保持した。
【0057】
分析方法Ｃ及びＤは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２単一四重極質量分析（ＭＳ）検出器に連結されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムを使用して行った。ＵＶ（ＤＡＤ）取得は２００～４００ｎｍ（１．２ｎｍ分割による）のスキャン範囲で行った。ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を用いて、陽イオンモード及び陰イオンモードの両方で操作した。キャピラリ電圧３．５０（ｋＶ）、コーン電圧３５（Ｖ）、及び脱溶媒和温度５５０℃。脱溶媒和ガス流１０００（Ｌ／Ｈｒ）、コーンガス流５０（Ｌ／Ｈｒ）。ＭＳ取得範囲は、１００～１５００ｍ／ｚに設定した。ＭＳスキャンサイクル時間は０．５ｓであった。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウエアを用いて行った。
【0058】
方法Ｃ：分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ１．７μｍのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム上で行った。使用した移動相は：Ａ１＝０．１％ギ酸を有する水／Ｂ１＝０．１％ギ酸を有するＣＨ３ＣＮであった。注射容量は、１μＬであった。溶出は、４０℃の温度及び０．６ｍＬ／分の流速で、勾配溶出を用いて行った。方法情報（ｉｎｆｏ）（時間（分）及びＢ％）：０－５；０．３－５；２．５－９５；３．７－９５；４－５；４．６－５。
【0059】
方法Ｄ：分析は、長さ５０ｍｍ、内径２．１ｍｍ及び粒子サイズ１．７μｍのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム上で行った。使用した移動相は：Ａ１＝１０ｍＭ酢酸アンモニウムを有する水／Ｂ１＝０．１％ギ酸を有するＣＨ３ＣＮであった。注射容量は、０．１μＬであった。溶出は、４５℃の温度及び０．５ｍＬ／分の流速で、勾配溶出を用いて行った。方法情報（時間（分）及びＡ％）：０－９８；０．３－９８；３．２－２；４．４－２；４．７－９８。
【0060】
実施例１．１及び１．２
（４Ｒ）及び（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド
撹拌している８－ブロモキノリン－４－オール（２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（２０ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）溶液に、１００℃で硝酸（１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり加えた。反応物を１２５℃に加熱し、４５分間撹拌したままにした。次いで、反応物を室温に冷却させて、沈殿を提供した。固体を濾過により収集し、水（３ｘ１０ｍＬ）、ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）、イソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空炉内で１時間乾燥して８－ブロモ－３－ニトロ－キノリン－４－オールを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４Ｒ）及び（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド
【化11】
【0061】
８－ブロモ－３－ニトロ－キノリン－４－オール（１．５２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を加熱還流し、２時間撹拌したままにした。反応混合物を室温に冷却させ、一晩放置した。反応混合物を真空下で濃縮して（トルエンとの共沸）８－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロ－キノリンを提供し、これを直接次のステップで使用した。
【0062】
８－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロ－キノリン（２．３２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、２Ｍ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（各々５０ｍＬ）の間に分割した。ブライン（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0063】
８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミン（５０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（３１４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（３５１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、次いで排気し、Ｎ２で３回再充填した。１，４－ジオキサン（９ｍＬ）、次いで水（３ｍＬ）を加え、反応物をマイクロ波中で１００℃に１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（各々５０ｍＬ）の間に分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0064】
撹拌している８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミン（４０１ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の懸濁液に、鉄（１８４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃に加熱し、４５分間撹拌したままにした。反応物を室温に冷却させ、次いで、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ（各々２５ｍＬ）の間に分割した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、濾液の層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－キノリン－３，４－ジアミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝３６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0065】
撹拌している（ｒａｃ）－クロマン－４－カルボン酸（１８２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で塩化オキサリル（１７２μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（４μＬ、０．０５１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌したままにした。この反応混合物を真空下で濃縮して、（ｒａｃ）－クロマン－４－カルボン酸クロリドを提供し、これを直接次のステップで使用した。
【0066】
撹拌している８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－キノリン－３，４－ジアミン（０．２３７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２６２μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ２下でＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の（ｒａｃ）－クロマン－４－カルボニルクロリド（２４２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１５分間撹拌したままにした。この反応混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２（各々２５ｍＬ）の間に分割した。合わせた層を濾過し、水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃｈｉｒａｌ ＳＦＣ分離を、カラム寸法２５０ｍｍ×３０ｍｍ（５μｍ）、流速１１８ｇ／分、及び０．２％イソプロピルアミンを添加物として含む４０％ ｉＰｒＯＨを有するＣＯ２ベースの移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ上で行って、（４Ｒ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミド及び（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］クロマン－４－カルボキサミドを提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）．
【0067】
以下の化合物は、実施例１の方法論によって同様に調製した：
【0068】
【表1】
【0069】
【表2】
【0070】
【表3】
【0071】
【表4】
【0072】
実施例２．１
３－［１－［［（４Ｒ及びＳ）－クロマン－４－イル］アミノ］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－キノリン－４－アミン
８－ブロモキノリン－４－オール（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）中に懸濁した。この混合物にマイクロ波照射を１００℃で１時間提供した。反応混合物を氷／水混合物に注ぎ、約５分間撹拌した。固体Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨをｐＨ＝９に調整した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、８－ブロモ－４－クロロ－キノリンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝２４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［１－［［（４Ｒ及びＳ）－クロマン－４－イル］アミノ］－２，２，２－トリフルオロ－エチル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－キノリン－４－アミン
【化12】
【0073】
８－ブロモ－４－クロロ－キノリン（０．９９ｇ、４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）に溶解した。この溶液にジメチルアミンＨＣｌ（６５０ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にマイクロ波照射を１５０℃で２．５時間提供した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－キノリン－４－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0074】
４－ジメチル（Ｄｉｍｅｔｈｌｙ）アミノピリジン（１．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をｏ－キシレン（１６ｍＬ）に溶解した。この溶液に無水トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。次いで、８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－キノリン－４－アミン（０．８５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のｏ－キシレン（６ｍＬ）溶液をフラスコに加え、この混合物を還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で減少させて粗物質を提供し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－［８－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝３４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0075】
１－［８－ブロモ－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（１．１３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（５６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（１２５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）と共にマイクロ波バイアルに装填した。次いで、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）をバイアルに加え、混合物にマイクロ波照射を１００℃で１時間提供した。粗反応混合物を乾燥するまで減少させ、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0076】
１－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（５１３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ４（７２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に温まらせた。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで真空下で減少させて（１Ｒ）－１－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノールを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0077】
（１Ｒ）－１－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノール（３６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）－クロマン－４－アミンＨＣｌ（２５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＮＥｔ３（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで、ＰＰｈ３（８８０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．６６０ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温でフラスコに加えた。この混合物を一晩、９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で乾燥するまで減少させ、クロマトグラフィー（０～２０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．８１分、ｍ／ｚ＝５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．６４－２．０４（ｍ，２Ｈ）．
【0078】
実施例３．１
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－スルホンアミド
８－ブロモキノリン－４－オール（４９６．４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸（５ｍＬ、７５．２２ｍｍｏｌ）溶液をＮ２雰囲気下で１００℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、固体を沈殿させた。この固体を濾去し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、風乾して無色固体を得た。８－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－スルホニルクロリドを更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。
Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－スルホンアミド
【化13】
【0079】
８－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－スルホニルクロリド（５７１．９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）中の懸濁液をＮ２雰囲気下で１３０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。次いで、残留物をトルエン（２ｘ１５ｍＬ）と共に共沸して、８－ブロモ－４－クロロ－キノリン－３－スルホニルクロリドを茶色油として提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0080】
冷却した８－ブロモ－４－クロロ－キノリン－３－スルホニルクロリド（９８５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ２雰囲気下で（４Ｓ）－クロマン－４－アミンＨＣｌ（３６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、次いでＮＥｔ３（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で撹拌し、室温まで一晩ゆっくり温まらせた。この反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、固体をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］キノリン－３－スルホンアミドを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0081】
５ｍＬマイクロ波バイアル内の８－ブロモ－４－クロロ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］キノリン－３－スルホンアミド（４２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンＨＣｌ（１４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を、１００℃まで１時間照射した。反応物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８－ブロモ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－スルホンアミドを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0082】
５ｍＬマイクロ波バイアル内の（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（１５８．３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（３８．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の８－ブロモ－Ｎ－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）キノリン－３－スルホンアミド（３８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、次いで水（１．５ｍＬ）を加えた。次いで、マイクロ波バイアルを密封し、１００℃まで１時間照射した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を通して洗浄した。次いで、合わせた濾液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【0083】
以下の化合物は、実施例３．１の方法論によって同様に調製した：
【0084】
【表5】
【0085】
実施例４．１
（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド
２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボン酸（１５．１ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（６０ｍＬ、８２１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、真空下で濃縮して、２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニルクロリドを残留物として提供し、これを次のステップで直接使用した。
（４Ｓ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド
【化14】
【0086】
撹拌している２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニルクロリド（１７．５ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２１０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（１４ｍＬ、９９．４ｍｍｏｌ）、次いでエチル３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（１４．７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、４５分間撹拌したままにした。この反応物を室温に冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した（ＥｔＯＡｃで洗浄）。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとａｑ．２Ｍ ＨＣｌ（各々２００ｍＬ）の間に分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してエチル２－（２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ－２－エノエートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0087】
撹拌しているエチル２－（２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ－２－エノエート（１９．３７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１９．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃に加熱し、２時間撹拌したままにした。反応物を室温に冷却させ、真空下で濃縮した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕した。溶媒を減圧下で除去して、エチル８－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０２、ｍ／ｚ＝３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0088】
撹拌しているエチル８－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９．００ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）溶液に、アニソール（１２．５ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（３５ｍＬ、４５８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌したままにした。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ（各々３００ｍＬ）の間に分割した。懸濁液を１５分間激しく撹拌した。沈殿を濾過により単離して（水、次いでＥｔＯＡｃで洗浄）エチル８－クロロ－４－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．４７分、ｍ／ｚ＝２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0089】
撹拌しているエチル８－クロロ－４－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４．７６ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍＬ）中の懸濁液に、塩化オキサリル（２．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（７３μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で４時間撹拌したままにした。反応物をＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中に加えることによりクエンチし、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、エチル４，８－ジクロロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0090】
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のエチル４，８－ジクロロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート（５．２３ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、沈殿を伴う黄色溶液が直ちに形成した。反応物を室温で２０分間撹拌したままにした。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、次いでａｑ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してエチル８－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0091】
エチル８－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（１．８９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）、次いで水（１７ｍＬ）を加えた。Ｎ２ガスを混合物中に５分間バブリングした。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－Ｐｄ（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（３８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で９０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／水で希釈した。層が分離した。ＣＨ２Ｃｌ２層を収集し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を提供した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～４０％ ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン）により精製して、エチル８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0092】
エチル８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４．４６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３２ｍＬ）溶液に、水（３２ｍＬ）中の水酸化リチウム（７１２ｍｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃に加熱し、４時間撹拌したままにした。この混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を２Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ４に調整し、黄色沈殿が形成し、これを濾過により単離して８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸を提供した。ＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0093】
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸（０．４２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液をＮ２雰囲気下に置き、ＮＥｔ３（２．９ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）で処理した。得られた溶液をジフェニルホスホリルアジド（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．３２５ｍＬ）で処理した後、室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で処理し、一晩撹拌したままにした。反応混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、真空下で濃縮した。メチルＮ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－イル］カルバメートを含む残留物を、更に精製することなく、次のステップに持ち込んだ。
【0094】
メチルＮ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－３－イル］カルバメート（１．２３ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ）で処理し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～２５％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，７－ナフチリジン－３，４－ジアミンを提供した。ＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0095】
８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，７－ナフチリジン－３，４－ジアミン（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＳ－クロマン－４－カルボン酸（０．０６５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）で処理し、氷上で冷却した。次いで、反応混合物をピリジン（０．０７５ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％；０．６０８ｍｍｏｌ、０．３６５ｍＬ）で処理し、その後、一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロン３０ｘ１００ｍｍ Ｃ－１８）（濃水酸化アンモニウム溶液［水２．５Ｌ当たり濃水酸化アンモニウム０．５ｍＬ］で約ｐＨ９に調整したアセトニトリル及び水、３０％～１００％ ＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ／分で９分間）により精製して、表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ分析（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）．
【0096】
以下の化合物は、実施例４．１の方法論によって同様に調製した：
【0097】
【表6】
【0098】
実施例５．１
（４Ｓ）－Ｎ－［４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル］クロマン－４－カルボキサミド
エチル６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキシレート（５．０４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ｄｉｍｅｔｈｌｙｈｙｄａｎｔｏｉｎ）（３．４８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分割した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝２０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４Ｓ）－Ｎ－［４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル］クロマン－４－カルボキサミド
【化15】
【0099】
エチル５－クロロ－６－ヒドロキシ－ピリミジン－４－カルボキシレート（８．７４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、室温でＮ２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（６．４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、次いでオキシ臭化リン（９．４４ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）中にゆっくり注いだ。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この油をカラムクロマトグラフィー（０～１０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル６－ブロモ－５－クロロ－ピリミジン－４－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0100】
撹拌しているエチル６－ブロモ－５－クロロ－ピリミジン－４－カルボキシレート（４．３１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（２．７１ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でＫ２ＣＯ３（８．６９ｇ、６２．８７ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を脱気し、Ｎ２雰囲気下に置き、次いで９０℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通した。合わせた有機濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～２０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0101】
エチル５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキシレート（２．９０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の混合物に、室温でＮ２雰囲気下で水酸化リチウム（６２４．４ｍｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、真空下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、固体を沈殿させた。沈殿を濾去し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、沈殿を真空下で５０℃で乾燥して５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0102】
５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸（２．４９ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３０ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で８０℃に加熱した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応物は完全に溶解した。次いで、反応物を真空下で濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）中に取り上げ、共沸させて（３ｘ）５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニルクロリドを提供し、これを更に精製することなく、次のステップで使用した。
【0103】
５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニルクロリド（２．６５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下でＮＥｔ３（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、次いでエチル３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温でＮ２雰囲気下で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）を通して洗浄した。合わせた有機濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ、１００ｍＬ）中に取り上げた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、エチル２－［５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0104】
４－メトキシベンジルアミン（１．２０ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）をエチル２－［５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（３．５９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下で１時間加えた。反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、エチル２－［５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニル］－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ－２－エノエートを提供し、これを更に精製することなく採用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１．４９分、ｍ／ｚ＝５２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0105】
エチル２－［５－クロロ－６－（３，５－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニル］－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ－２－エノエート（４．４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下でＫ２ＣＯ３（２．３７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～５％ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、エチル４－（３，５－ジクロロフェニル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0106】
エチル４－（３，５－ジクロロフェニル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．８９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下で塩化オキサリル（２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を６０℃で１時間、加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、真空下で濃縮して、エチル８－クロロ－４－（３，５－ジクロロフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0107】
エチル８－クロロ－４－（３，５－ジクロロフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（１．０４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、室温でＮ２雰囲気下でＴＨＦ中のジメチルアミン（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１５％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0108】
エチル４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（５７１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１４ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）中の混合物に、室温でＮ２雰囲気下で水酸化リチウム（１０７ｍｇ、４．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に４時間加熱した。この反応物を真空下で濃縮してジオキサンを除去した。残留物を水（２０ｍＬ）中に取り上げ、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ、２．２ｍＬ）で酸性化した。得られた黄色沈殿を濾去し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、黄色固体を真空下で６０℃で乾燥して４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0109】
４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（２０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．２ｍＬ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下でＮＥｔ３（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（０．１７ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、無水ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でＮ２雰囲気下で一晩撹拌したままにした。
【0110】
反応を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、メチルＮ－［４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル］カルバメートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0111】
メチルＮ－［４－（３，５－ジクロロフェニル）－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル］カルバメート（０．５１７ｍｍｏｌ、０．５１７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．２ｍＬ）溶液を、室温でＮ２雰囲気下で水酸化ナトリウム（ａｑ．、２Ｍ）で処理した。次いで、この混合物を１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～２５％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７，８－ジアミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0112】
４－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７，８－ジアミン（１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）－クロマン－４－カルボン酸（６９．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の懸濁液を、氷浴を用いてＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、ピリジン（０．０８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を反応物に０℃で加え、次いでＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％；０．３９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温にゆっくり温まらせ、一晩撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この油をカラムクロマトグラフィー（０～１５％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．１７－２．２７（ｍ，２Ｈ）．
【0113】
以下の化合物は、実施例５．１の方法論によって同様に調製した：
【0114】
【表7】
【0115】
実施例６．１
（４Ｒ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド
塩化チオニル（１５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を３，４－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（３．９６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）に加え、反応物を８０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、真空下で濃縮して３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニルクロリドを提供し、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
（４Ｒ）－Ｎ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－イル］クロマン－４－カルボキサミド
【化16】
【0116】
３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニルクロリド（２０．６ｍｍｏｌ、４．７６ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（３．５ｍＬ、２．５ｇ）、次いでエチル３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（３．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した（ＥｔＯＡｃで洗浄）。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとａｑ．１Ｍ ＨＣｌ（各々１００ｍＬ）の間に分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、エチル２－（３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0117】
撹拌しているエチル２－（３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（５．５８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンジルアミン（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌したままにした。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、エチル２－（３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ－２－エノエートを提供した。
【0118】
エチル２－（３，４－ジクロロピリジン－２－カルボニル）－３－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］プロパ－２－エノエート（５．９２ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。この反応混合物を水（２５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（０～６％ ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）により精製して、エチル８－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。
【0119】
エチル８－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－オキソ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（８４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）に溶解した。この混合物に塩化オキサリル（０．４８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で減少させて、エチル４，８－ジクロロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。
【0120】
エチル４，８－ジクロロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２Ｍ）を滴加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（２０～５０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル８－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0121】
エチル８－クロロ－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。この混合物に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にマイクロ波照射を１００℃で１時間提供した。粗反応混合物を乾燥するまで減少させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（５～４０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．５６分、ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0122】
撹拌しているエチル８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２７２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に一晩加熱した。この反応混合物を冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で減少させて８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0123】
８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－カルボン酸（２８２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下でＮＥｔ３（３当量、２．１２ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（２３０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。無水ＭｅＯＨ（２．９０ｍＬ）を加え、反応物をＮ２雰囲気下で室温で一晩撹拌したままにした。反応を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、メチルＮ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－イル］カルバメートを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0124】
メチルＮ－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－１，５－ナフチリジン－３－イル］カルバメート（０．７１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）溶液を、室温でＮ２雰囲気下で水中の水酸化ナトリウム（１０．６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、２Ｍ）で処理した。この混合物を１００℃に９０分間加熱した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５～１０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－１，５－ナフチリジン－３，４－ジアミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0125】
８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－１，５－ナフチリジン－３，４－ジアミン（９３．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－クロマン－４－カルボン酸（６５．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液を、氷浴を用いてＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。ピリジン（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を反応物に０℃で加え、次いでＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％；０．３４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にゆっくり温まらせ、一晩撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５～１５％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ［ｐｐｍ］：９．９７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ．１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ），１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ）．
【0126】
以下の化合物は、実施例６．１の方法論によって同様に調製した：
【0127】
【表8】
【0128】
実施例７．１
１－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－３－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］尿素
撹拌している８－ブロモキノリン－４－オール（２．０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（２０ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）溶液に、１００℃で硝酸（１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり加えた。反応物を１２５℃に加熱し、４５分間撹拌したままにした。次いで、反応物を室温に冷却させ、生成物を沈殿させた。固体を濾過により収集し、水（３ｘ１０ｍＬ）、ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）、イソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空炉内で１時間乾燥して８－ブロモ－３－ニトロ－キノリン－４－オールを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［（４Ｓ）－クロマン－４－イル］－３－［８－（３，５－ジクロロフェニル）－４－（ジメチルアミノ）－３－キノリル］尿素
【化17】
【0129】
８－ブロモ－３－ニトロ－キノリン－４－オール（１．５２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、一晩放置した。反応混合物を真空下で濃縮して（トルエンとの共沸）８－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロ－キノリンを提供し、これを更に精製することなく、次のステップで直接使用した。
【0130】
８－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロ－キノリン（２．３２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で１．５時間、撹拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（各々５０ｍＬ）の間に分割した。ブライン（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0131】
８－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミン（５０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸（３１４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（３５１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、次いで排気し、Ｎ２雰囲気で３回再充填した。１，４－ジオキサン（９ｍＬ）、次いで水（３ｍＬ）を加え、反応物をマイクロ波中で１００℃に１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（各々５０ｍＬ）の間に分割した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0132】
撹拌している８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ニトロ－キノリン－４－アミン（４０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の懸濁液に、鉄（１８４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃に加熱し、４５分間撹拌したままにした。反応物を室温に冷却させ、次いで飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ（各々２５ｍＬ）の間に分割した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、濾液の層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－キノリン－３，４－ジアミンを提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0133】
４－ニトロフェニルクロロホルメート（９４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の８－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－キノリン－３，４－ジアミン（１５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌したままにした。この反応混合物に（４Ｓ）－クロマン－４－アミンＨＣｌ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１７９μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温まらせ、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２（各々２０ｍＬ）の間に分割した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝１．４９分、ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ）．
【0134】
実施例８．１及び８．２
（４Ｓ及び４Ｒ）－Ｎ－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジメチルアミノ）－２－ナフチル］クロマン－４－カルボキサミド
撹拌している１－ブロモ－５－ニトロナフタレン（６．０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）及び３，５－ジクロロフェニルボロン酸（４ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）－水（２６ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３（５．０６ｇ、４７．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２を使用して１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた反応混合物を８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物を、エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ニトロナフタレンを得た。
（４Ｓ及び４Ｒ）－Ｎ－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジメチルアミノ）－２－ナフチル］クロマン－４－カルボキサミド
【化18】
【0135】
撹拌している１－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ニトロナフタレン（５ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．６ｇ、４８．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）溶液に鉄粉（２．６ｇ、４７．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、次いで飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物をＥｔ２Ｏ及びペンタン（１：１）で粉砕して、５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミンを得た。
【0136】
撹拌している５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミン（３．３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．０４ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）を－５℃で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、エーテル中３０％ ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ＝２．６９分、ｍ／ｚ＝３６８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0137】
撹拌している２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）ナフタレン－１－アミン（１．６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド溶液（水中３７％、１５ｍＬ）及びギ酸（１５ｍＬ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。反応を、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ２０ｍＬ）を０℃で加えることによってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、Ｅｔ２Ｏ中３０％ ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－１－アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ＝３．７６分、ｍ／ｚ＝３９４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0138】
撹拌している２－ブロモ－５－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルナフタレン－１－アミン（１．２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５３７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２３ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を使用して１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を連続して加え、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ＝３．０６分、ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0139】
撹拌しているｔｅｒｔ－ブチル（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１－（ジメチルアミノ）ナフタレン－２－イル）－カルバメート（０．５６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中５Ｍ ＨＣｌを室温で加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル及びペンタン（１：１）で粉砕することにより精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ＝２．７分；ｍ／ｚ＝３３１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0140】
撹拌している５－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルナフタレン－１，２－ジアミンＨＣｌ（０．４４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－クロマン－４－カルボン酸（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．５ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（３０ｘ２５０ｍｍ）、５μ ％ ＣＯ２：６５％共溶媒：３５％（ＭｅＯＨ）総流量：１００ｇ／分 背圧：１００ｂａｒ 温度：３５℃ ＵＶ：２６０ｎｍ）により精製して、表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒｔ＝３．８３；ｍ／ｚ＝４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝１．２，８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．２５（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．３３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，１Ｈ）．
【0141】
表の化合物についての実験の詳細：
【0142】
【表9】
【0143】
【表10】
【0144】
【表11】
【0145】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、内部寄生線虫及び吸虫が哺乳動物及び家禽の重篤な疾患の原因であり得る、特に蠕虫の処置及び／又は制御に有用である。この適応症の典型的な線虫は：糸状虫科（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ）、セタリア科（Ｓｅｔａｒｉｉｄａｅ）、捻転胃虫属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、トリコストロンギルス属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オステルタジア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトジルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、カイチュウ属（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブノストヌム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｎｕｍ）、腸結節虫属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ）、シャルベルティア属（Ｃｈａｒｂｅｒｔｉａ）、鞭虫属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、円虫属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリコネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ディクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、毛細線虫属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリディア属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）、ギョウ虫属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、鉤虫属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ウンシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、イヌ回虫属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及びウマ回虫属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である。吸虫には、特に、ファスキオリデアエ科（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅａｅ）、特にファスシオラ・ヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ）が含まれる。
【0146】
ネマトジルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）及び腸結節虫属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｎｕｍ）の種の特定の寄生虫は、宿主動物の異腸管に寄生するが、その他のヘモンクス属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）及びオステルタジア属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）の種は胃に寄生し、ディクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）の種のものは、肺組織に寄生する。科の寄生虫は、内部細胞組織内、並びに例えば心臓、血管、リンパ管、及び皮下組織などの器官内に見出すことができる。特に注目すべき寄生虫は、犬の犬糸状虫、ジロフィラリア・インミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｉｎｉｔｉｓ）である。
【0147】
式（Ｉ）の化合物によって処置及び／又は制御することができる寄生虫には、条虫（Ｃｅｓｔｏｄａ）（サナダムシ）の綱のもの、例えばメソセストイダエ（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄａｅ）科、特にメソセストイデス（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ）属のもの、特にＭ．リネアツス（Ｍ．ｌｉｎｅａｔｕｓ）；ジピリジイダエ（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｉｄａｅ）、特にジピリジウム・カニヌム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｎｕｍ）、ジョイエウキシエラ種（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、特にジョイエウキシエラ・パスカリ（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ ｐａｓｑｕａｌｉ）、及びジプロピリジウム種（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、及びテニア科（Ｔａｅｎｉｉｄａｅ）、特にテニア・ピスフォルミス（Ｔａｅｎｉａ ｐｉｓｆｏｒｍｉｓ）、テニア・セルビ（Ｔａｅｎｉａ ｃｅｒｖｉ）、テニア・オビス（Ｔａｅｎｉａ ｏｖｉｓ）、テニア・ヒダチゲナ（Ｔａｅｎｅｉａ ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ）、テニア・ムルチセプス（Ｔａｅｎｉａ ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、テニア・タエニアフォルミス（Ｔａｅｎｉａ ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ）、テニア・セリアリス（Ｔａｅｎｉａ ｓｅｒｉａｌｉｓ）、及びエキノコックス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、最も特にはテニア・ヒダチゲナ（Ｔａｎｅｉａ ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ）、テニア・オビス（Ｔａｅｎｉａ ｏｖｉｓ）、テニア・ムルチセプス（Ｔａｅｎｉａ ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、テニア・セリアリス（Ｔａｅｎｉａ ｓｅｒｉａｌｉｓ）；単包条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）及び多包条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ）も含まれる。
【0148】
更に、式（Ｉ）の化合物は、ヒト病原性寄生虫の処置及び／又は制御に適切である。このうち、消化管内に現れる代表的なものは、アンシロストーマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ネカトール（Ｎｅｃａｔｏｒ）、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）、ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、トリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、キャピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、トリチュリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）及びエンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）属のものである。本発明の化合物はまた、ドラクンクルス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）科からのウケレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）、ブルギア（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）及びロア（Ｌｏａ）属の寄生虫、並びに、特に胃腸管に感染するストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）及びトリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）属の寄生虫にも対抗する。
【0149】
本発明の化合物によって処置及び／又は制御される特定の寄生虫は、犬糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）である。そのような処置のための特定の対象は、犬及び猫である。
【0150】
本発明の化合物は、単独で、又は組成物の形態で投与することができる。実際には、本発明の化合物は、通常、組成物の形態で、即ち、少なくとも１つの許容可能な賦形剤との混合物で投与される。任意の許容可能な賦形剤の割合及び性質は、本発明の選択された化合物の特性、選択された投与経路、並びに獣医学及び医薬分野におけるような標準的実践によって決定される。
【0151】
一実施形態において、本発明は：本発明の化合物及び少なくとも１つの許容可能な賦形剤を含む組成物を提供する。
【0152】
このような処置及び／又は制御を行う際に、本発明の化合物は、化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態及び経路で投与され得る。本発明の化合物は、経口、特に錠剤及びカプセル剤を含む多様な経路によって投与することができる。本発明の化合物は、非経口経路、より詳細には、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮、経鼻、直腸、膣、眼、局所、舌下、及び口腔、腹腔内、脂肪内、髄腔内、及び例えばカテーテル又はステントによる局所送達を介して投与することができる。
【0153】
当業者は、選択される化合物の特定の特徴、処置される障害又は状態、障害又は状態の段階、及び他の関連する状況に応じて、適切な形態及び投与経路を容易に選択することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、紙、ロゼンジ、ウエハース、エリキシル、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐剤、ドレンチ、溶液、及び懸濁液の形態で対象に投与され得る。
【0154】
用語「許容可能な賦形剤」は、獣医学的及び医薬組成物を調製する際に典型的に使用されるものを指し、使用される量で純粋且つ無毒であるべきである。それらは、一般に、集合体で活性成分のためのビヒクル又は媒体として働くことができる固体、半固体、又は液体材料である。許容可能な賦形剤のいくつかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出され、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、徐放性マトリクス、安定化剤、保存剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、噴射剤、コーティング剤、及びその他を含む。
【0155】
一実施形態では、組成物は、経口投与に適合した錠剤又はカプセル剤又は液体製剤、例えば溶液又は懸濁液など、経口投与に適合する。一実施形態では、組成物は、経口投与に適合したチュアブル製剤など、経口投与に適合する。更に別の実施形態では、組成物は、非経口投与に適合した液体又は半固体製剤、例えば、溶液又は懸濁液又はペーストである。
【0156】
線虫／蠕虫の処置及び／又は制御において対象に使用するための特定の組成物は、溶液；古典的なエマルジョン、マイクロエマルジョン及び自己乳化組成物（これは、対象の身体に添加すると体液と一緒にエマルジョンを形成する、水なし有機組成物、好ましくは油性組成物である）を含むエマルジョン；懸濁液（ドレンチ）；注ぎ込み製剤；食品添加物；粉末；発泡性錠剤を含む錠剤；巨塊剤；マイクロカプセルを含むカプセル剤；並びにチュアブルトリートを含む。特に、組成物形態は、錠剤、カプセル剤、食品添加物又はチュアブルトリートである。
【0157】
本発明の組成物は、獣医学及び医薬技術分野で周知の方法で調製され、活性成分として本発明の化合物の少なくとも１つを含む。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて変化させることができ、都合よくは単位剤形の１％～約５０％であり得る。本医薬組成物は、好ましくは単位剤形に処方され、各用量は、典型的には約０．５ｍｇ～約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。処置投与量に影響を及ぼすために、１つ以上の単位剤形をとることができる。
【0158】
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を処置するための方法を提供し、当該方法は：有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
【0159】
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を制御するための方法を提供し、当該方法は：有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、それを必要とする対象に投与することを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
【0160】
一実施形態において、本発明はまた、寄生虫を処置又は制御するための方法を提供し、当該方法は：対象の環境を有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩と接触させることを含み、本方法は、場合により、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を更に含む。
【0161】
したがって、本発明は、医薬の製造のためを含む、医薬としての本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、寄生虫を処置するための式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む医薬の製造を提供する。一実施形態において、本発明は、寄生虫を制御するための、本発明の化合物又はその塩を含む医薬の製造を提供する。
【0162】
用語「処置する」、「処置すること」、「処置した」、又は「処置」は、限定するものではないが、既存の症状の進行若しくは重症度を抑制する、遅延させる、停止させる、減少させる、改善する、逆転させる、又は障害、状態、若しくは疾患を予防することを含む。例えば、成体の犬糸状虫感染は、本発明の化合物を投与することによって処置される。処置は、治療的に適用又は投与することができる。
【0163】
用語「制御する」、「制御している」、又は「制御される」は、症状、障害、状態、又は疾患のリスクを低下させる、減少させる、又は改善すること、及び症状、障害、状態、又は疾患から動物を保護することを含むことに言及する。制御は、治療的、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）、又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）投与を指すことができる。幼虫又は未成熟の犬糸状虫感染は無症候性であり、成熟した寄生虫による感染は症候性及び／又は衰弱性であることはよく理解されている。したがって、例えば、犬糸状虫感染は、幼虫又は未成熟な寄生虫に作用して、感染が成熟した寄生虫による感染に進行するのを防ぐことによって制御されるであろう。
【0164】
したがって、内部寄生線虫及び吸虫である寄生虫、特に蠕虫の処置及び／又は制御における本発明の化合物の使用は、罹患率又は死亡率を含む症状を対象が発現しているかどうかにかかわらず、及び寄生虫チャレンジの段階とは独立して、その生活環全体にわたって様々な形態の寄生虫に作用するための本発明の化合物の使用を指す。
【0165】
本明細書中で使用される場合、「対象に投与する」は、皮膚、皮下、筋肉内、粘膜、粘膜下、経皮、経口又は鼻腔内投与を含むが、これらに限定されない。投与は、注射又は局所投与を含み得る。
【0166】
用語「対象」及び「患者」は、ヒト及びイヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの非ヒト哺乳動物を含むことに言及する。より特定の対象は、ヒトであることが理解される。また、より特定の対象は、哺乳動物のペット又はコンパニオン動物、例えば、イヌ及びネコ、並びにマウス、モルモット、フェレット、及びウサギである。
【0167】
用語「有効量」は、対象に所望の利益を与え、処置及び制御の両方のための投与を含む量を指す。この量は、個々の対象ごとに異なり、対象の全体的な身体状態及び処置されるべき状態の根本的な原因の重篤度、付随する処置、並びに有益なレベルで所望の応答を維持するために使用される本発明の化合物の量を含む、多くの因子に依存するであろう。
【0168】
有効量は、当業者のように、既知の技術の使用によって、及び類似の状況下で得られた結果を観察することによって、担当の診断医によって容易に決定され得る。有効量、用量を決定する際には、多くの因子が担当の診断医によって考慮され、それらには；患者の種；その大きさ、年齢、及び全身の健康状態；関与する特定の状態、障害、感染、又は疾患；状態、障害、又は疾患の程度又は重篤度、個々の患者の反応；投与される特定の化合物；投与モード；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性；選択された投与レジメン；併用薬の使用；及び他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない。本発明の有効量、処置投与量は、０．５ｍｇ～１００ｍｇの範囲であると予想される。特定の量は、当業者によって決定され得る。これらの投与量は、約１ｋｇ～約２０ｋｇの質量を有する対象に基づくが、診断医は、その質量がこの体重範囲外にある対象について適切な用量を決定することができるであろう。本発明の有効量、処置投与量は、対象の０．１ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲であると予想される。投与レジメンは、連日投与、週１回投与、又は月１回投与が予想される。
【0169】
本発明の化合物は、当該化合物が指示される寄生虫の処置を含む、１つ以上の障害、疾患又は状態の処置のために、１つ以上の他の活性化合物又は処置と組み合わせることができる。本発明の化合物は、寄生虫及び他の障害を処置するための１つ以上の化合物又は処置と組み合わせて、同時に、連続して、又は別々に投与され得る。
【0170】
例えば、寄生虫（犬糸状虫を含む）を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、大環状ラクトン（例えば、イベルメクチン、モキシデクチン、又はミルベマイシンオキシム）、又はイミダクロプリドと組み合わせられ得る。寄生虫を処置するための特定の組み合わせには、本発明の化合物及びイベルメクチンが含まれる。寄生虫を処置するための別の特定の組み合わせには、本発明の化合物及びミルベマイシンオキシムが含まれる。
【0171】
したがって、本発明の組成物及び方法は、有効量の少なくとも１つの追加の活性化合物を場合により含むことが理解される。
【0172】
寄生虫駆除剤としての化合物の活性は、インビトロ及びインビボ方法を含む多様な方法によって決定することができる。
【0173】
実施例Ａ
犬糸状虫ミクロフィラリア
Ｄ．インミチス（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）ミクロフィラリアを、ビーグルの感染ドナーの血液から濾過によって単離し、適切な培地中でインキュベートする。試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、寄生虫を含有する９６ウェルプレートに添加する。プレートを所望の時間インキュベートし、ＬＣＤカメライメージングシステムを用いて運動性を評価する。血清の効果を、アッセイにおいて２０％までのウシ胎仔血清の添加によって試験する。パーセント運動性阻害値を、ＤＭＳＯのみのウェルの平均に対して生成する。
犬糸状虫ミクロフィラリア
Ｄ．インミチス（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）ミクロフィラリアを、ビーグルの感染ドナーの血液から濾過によって単離し、適切な培地中でインキュベートする。試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、寄生虫を含有する９６ウェルプレートに添加する。プレートを所望の時間インキュベートし、ＬＣＤカメライメージングシステムを用いて運動性を評価する。血清の効果を、アッセイにおいて２０％までのウシ胎仔血清の添加によって試験する。パーセント運動性阻害値を、ＤＭＳＯのみのウェルの平均に対して生成する。
【0174】
例えばこの試験では、調製例からの以下の化合物は、ＥＣ５０＜０．１μｇ／ｍＬを示した：１．１、１．３、１．４、１．６、１．７、１．９、１．１１、１．１２、６．２、及び６．３。
【0175】
実施例Ｂ
反芻動物胃腸（Ｈ．コントーツス（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）（Ｈ．ｃ．））：
ヒツジの糞便から分離したＨ．ｃ．の卵を一晩孵化させる。試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、適切な培地を含む９６ウェルプレートに添加する。Ｈ．ｃ．幼虫を各ウェルに添加し、プレートを所望の時間インキュベートする。ＬＣＤカメライメージングシステムを用いて運動性を評価する。パーセント運動性阻害値を、ＤＭＳＯのみのウェルの平均に対して生成する。
反芻動物胃腸（Ｈ．コントーツス（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）（Ｈ．ｃ．））：
ヒツジの糞便から分離したＨ．ｃ．の卵を一晩孵化させる。試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、適切な培地を含む９６ウェルプレートに添加する。Ｈ．ｃ．幼虫を各ウェルに添加し、プレートを所望の時間インキュベートする。ＬＣＤカメライメージングシステムを用いて運動性を評価する。パーセント運動性阻害値を、ＤＭＳＯのみのウェルの平均に対して生成する。
【0176】
例えばこの試験では、調製例からの以下の化合物は、ＥＣ５０＜１μｇ／ｍＬを示した：１．１、１．４、１．６、１．９、１．１１、１．１２、４．２、６．１、６．２、６．３、及び７．１。
【0177】
実施例Ｃ
胃腸線虫
スナネズミ（ｊｉｒｄ）（メリオネス・ウングイクラツス（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ））を、Ｔ．コルブリホルミス（Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）及びＨ．コントーツス（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）の各々の３齢幼虫を強制経口投与することにより人工的に感染させる。次いで、例えばＤＭＳＯ／ＰＥＧ ２／１中に処方した試験化合物で、感染後６日目に１×３ｍｇ／ｋｇ～１×３２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で経口的に処置する。処置の３日後、スナネズミ（ｇｅｒｂｉｌ）を安楽死させ、解剖して胃からＨ．コントーツス（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）、小腸からＴ．コルブリホルミス（Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）を回収する。有効性は、Ａｂｂｏｔの公式を用いて、プラセボ処置群と比較した虫数の％減少として表される。
胃腸線虫
スナネズミ（ｊｉｒｄ）（メリオネス・ウングイクラツス（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ））を、Ｔ．コルブリホルミス（Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）及びＨ．コントーツス（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）の各々の３齢幼虫を強制経口投与することにより人工的に感染させる。次いで、例えばＤＭＳＯ／ＰＥＧ ２／１中に処方した試験化合物で、感染後６日目に１×３ｍｇ／ｋｇ～１×３２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で経口的に処置する。処置の３日後、スナネズミ（ｇｅｒｂｉｌ）を安楽死させ、解剖して胃からＨ．コントーツス（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）、小腸からＴ．コルブリホルミス（Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）を回収する。有効性は、Ａｂｂｏｔの公式を用いて、プラセボ処置群と比較した虫数の％減少として表される。
【0178】
実施例１．１の化合物は、Ｈｃ及びＴｃに対して＞８０％有効であった。実施例１．４及び１．１１の化合物は、Ｈｃに対して＞８０％有効であった。
【0179】
実施例Ｄ
フィラリア線虫
Ａｖモデル：感染性Ａ．ビテアエ（Ａ．ｖｉｔｅａｅ）幼虫を皮下注射したスナネズミを、続いて、例えばＤＭＳＯ／ＰＥＧ ２／１中に処方した試験物質で、１×３ｍｇ／ｋｇ～５×３２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量（１日１用量、連続５日間）で強制経口投与することにより処置した。感染１２週後の剖検において、有効性は、Ａｂｂｏｔの式を用いて、プラセボ処置群と比較した虫数の％減少として表される。
フィラリア線虫
Ａｖモデル：感染性Ａ．ビテアエ（Ａ．ｖｉｔｅａｅ）幼虫を皮下注射したスナネズミを、続いて、例えばＤＭＳＯ／ＰＥＧ ２／１中に処方した試験物質で、１×３ｍｇ／ｋｇ～５×３２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量（１日１用量、連続５日間）で強制経口投与することにより処置した。感染１２週後の剖検において、有効性は、Ａｂｂｏｔの式を用いて、プラセボ処置群と比較した虫数の％減少として表される。
【0180】
実施例１．１、１．４、及び１．１１の化合物は、Ａｖに対して＞８０％の有効性を示した。
【0181】
実施例Ｅ
Ｌ．ｓ．モデル
感染性Ｌ．シグモドンティス（Ｌ．ｓｉｇｍｏｄｏｎｔｉｓ）幼虫を皮下注射したマウスを、続いて、例えばＤＭＳＯ／ＰＥＧ ２／１中に処方した試験物質で、１×３ｍｇ／ｋｇ～５×３２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量（１日１用量、連続５日間）で強制経口投与することにより処置した。感染５週後の剖検において、Ａｂｂｏｔの式を用いて、発育した幼虫対未処置動物を数えることにより有効性を算出する。
Ｌ．ｓ．モデル
感染性Ｌ．シグモドンティス（Ｌ．ｓｉｇｍｏｄｏｎｔｉｓ）幼虫を皮下注射したマウスを、続いて、例えばＤＭＳＯ／ＰＥＧ ２／１中に処方した試験物質で、１×３ｍｇ／ｋｇ～５×３２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量（１日１用量、連続５日間）で強制経口投与することにより処置した。感染５週後の剖検において、Ａｂｂｏｔの式を用いて、発育した幼虫対未処置動物を数えることにより有効性を算出する。
【0182】
実施例１．４の化合物は、Ｌｓに対して＞８０％の有効性を示した。
【国際調査報告】