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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-09
(54)【発明の名称】がんの処置における使用のためのＢＴ１７１８
(51)【国際特許分類】
A61K 47/66 20170101AFI20220202BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220202BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20220202BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220202BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20220202BHJP
A61K 31/5386 20060101ALN20220202BHJP
C12Q 1/68 20180101ALN20220202BHJP
C12Q 1/02 20060101ALN20220202BHJP
C07K 7/50 20060101ALN20220202BHJP
【ＦＩ】
A61K47/66
A61P35/00
A61K9/19
A61K9/08
G01N33/50 Z
A61K31/5386
C12Q1/68
C12Q1/02
C07K7/50
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021547957
(86)(22)【出願日】2019-10-30
(85)【翻訳文提出日】2021-06-17
(86)【国際出願番号】 GB2019053080
(87)【国際公開番号】W WO2020089627
(87)【国際公開日】2020-05-07
(31)【優先権主張番号】62/753,005
(32)【優先日】2018-10-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/788,391
(32)【優先日】2019-01-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/907,106
(32)【優先日】2019-09-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514087186
【氏名又は名称】バイスクルアールディー・リミテッド
(71)【出願人】
【識別番号】515318049
【氏名又は名称】キャンサー リサーチ テクノロジー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ａｎｇｅｌ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， ４０７ Ｓｔ． Ｊｏｈｎ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｌｏｎｄｏｎ ＥＣ１Ｖ ４ＡＤ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ケーラー， マリア
(72)【発明者】
【氏名】ラングフォード， ギリアン
(72)【発明者】
【氏名】シメオニデス， ステファン
【テーマコード（参考）】
2G045
4B063
4C076
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
2G045AA25
2G045AA40
2G045CA25
2G045CB03
2G045DA13
2G045DA36
2G045DA80
4B063QA01
4B063QA13
4B063QA18
4B063QQ03
4B063QQ08
4B063QQ42
4C076AA12
4C076AA29
4C076AA95
4C076BB13
4C076CC27
4C076CC41
4C076DD67
4C076EE59
4C076FF13
4C076GG06
4C076GG47
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB25
4C086MA01
4C086MA17
4C086MA66
4C086NA13
4C086ZB26
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA18
4H045BA30
4H045BA72
4H045EA20
(57)【要約】
本発明は、対象におけるがんを処置する方法に関する。ある特定の態様では、本発明は、対象におけるある特定のがんを処置する方法であって、対象に、ＢＴ１７１８などのＭＴ１－ＭＭＰに対する高親和性結合物質または薬学的に許容されるその塩もしくは組成物を含む薬物コンジュゲートの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する別の実施形態によると、本発明は、ＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、治療的に有効なＣｍａｘが実現される、方法。
【請求項2】
実現される前記Ｃｍａｘが、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
実現される前記Ｃｍａｘが、約１００ｎｇ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＢＴ１７１８が、約０．３ｍｇ／ｍ２～約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記ＢＴ１７１８は、約０．６ｍｇ／ｍ２、約１．２ｍｇ／ｍ２、約２．４ｍｇ／ｍ２、約４．８ｍｇ／ｍ２、約９．６ｍｇ／ｍ２、約１９．２ｍｇ／ｍ２、約３８．４ｍｇ／ｍ２および約４５ｍｇ／ｍ２からなる群から選択される用量で投与される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、治療的に有効なＡＵＣが実現される、方法。
【請求項7】
実現される前記ＡＵＣが、約５ｎｇ ｈ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ ｈ／ｍＬである、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
実現される前記ＡＵＣが、約５ｎｇ ｈ／ｍＬ～約１００ｎｇ ｈ／ｍＬである、請求項６または７に記載の方法。
【請求項9】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、約１ｍＬ／分／ｋｇ～約２００ｍＬ／分／ｋｇのＣＬｐが実現される、方法。
【請求項10】
実現される前記ＣＬｐが、約１ｍＬ／分／ｋｇ～約１００ｍＬ／分／ｋｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
実現される前記ＣＬｐが、約４．４ｍＬ／分／ｋｇ～約２０ｍＬ／分／ｋｇである、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項12】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、治療的に有効なＶｓｓが実現される、方法。
【請求項13】
実現される前記Ｖｓｓが、約０．０５Ｌ／ｋｇ～約２０Ｌ／ｋｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
実現される前記Ｖｓｓが、約０．２Ｌ／ｋｇである、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項15】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、治療的に有効なｔ１／２が実現される、方法。
【請求項16】
実現される前記ｔ１／２が、約５分～約１，４４０分である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
実現される前記ｔ１／２が、約１０分～約１２０分である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項18】
実現される前記ｔ１／２が、約１０分～約６０分である、請求項１５から１７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、腎排出と一致したＤＭ１－ＳＨの尿中濃度が観察される、方法。
【請求項20】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、治療有効用量の実現が、細胞死または細胞増殖の阻害のバイオマーカーの存在によって示される、方法。
【請求項21】
前記バイオマーカーが、細胞死のバイオマーカーである、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記細胞死のバイオマーカーが、ｐ－ヒストンＨ３および切断型カスパーゼ３からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記バイオマーカーが、細胞増殖の阻害のバイオマーカーである、請求項２０に記載の方法。
【請求項24】
前記細胞増殖の阻害のバイオマーカーが、Ｋｉ６７である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、腫瘍への免疫細胞の浸潤が、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）または免疫細胞の浸潤を検出するための別の妥当な方法を介して免疫賦活応答のマーカーによって観察される、方法。
【請求項26】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、治療有効用量の実現が、循環バイオマーカーの存在によって示される、方法。
【請求項27】
前記循環バイオマーカーが、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２、ＴＩＭＰ－１、および血管内皮増殖因子からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、治療有効用量の実現が、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）バイオマーカーの存在によって予測される、方法。
【請求項29】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、治療的に有効な応答の実現が、予後バイオマーカーの存在によって予測される、方法。
【請求項30】
前記予後バイオマーカーが、血漿中総細胞外遊離ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、治療有効用量の実現が、細胞死の循環バイオマーカーの存在によって示される、方法。
【請求項32】
前記細胞死の循環バイオマーカーが、Ｍ３０およびＭ６５からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、治療有効用量の実現が、免疫細胞におけるＭＴ１ ＭＭＰの発現の変化の存在によって示される、方法。
【請求項34】
前記免疫細胞が、骨髄細胞およびリンパ系細胞からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記骨髄細胞が、好中球、単球、好酸球、および好塩基球からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記リンパ系細胞が、Ｔ細胞、Ｂ細胞、およびＮＫ細胞からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
ＢＴ１７１８をＢＴ１７１８を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者にＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩および／もしくは組成物を投与するステップを含み、前記ＢＴ１７１８が、クロロブチルの止め栓およびアルミニウムシールを伴う２０ｍＬのＩ型透明ガラスバイアル中に入った状態で提供される、方法。
【請求項38】
前記ＢＴ１７１８が、再構成用の白色～灰色がかった白色の凍結乾燥粉末である、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記バイアルが、ＢＴ１７１８を約２１．２ｍｇ含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記患者が、がん患者である、請求項１から３９までのいずれか一項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月３０日出願の米国仮特許出願第６２／７５３，００５号、２０１９年１月４日出願の米国仮特許出願第６２／７８８，３９１号、および２０１９年９月２７日出願の米国仮特許出願第６２／９０７，１０６号の優先権を主張するものである。
本出願は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月３０日出願の米国仮特許出願第６２／７５３，００５号、２０１９年１月４日出願の米国仮特許出願第６２／７８８，３９１号、および２０１９年９月２７日出願の米国仮特許出願第６２／９０７，１０６号の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【0002】
膜Ｉ型マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ１－ＭＭＰ）タンパク質は、コラーゲンおよび他の細胞外マトリックス構成成分のタンパク質分解によって媒介される組織リモデリングに関与するマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファミリーのメンバーである［１］。多くの固形腫瘍（周囲の間質を含む）におけるＭＴ１－ＭＭＰの過剰発現が細胞の侵入および遊走に関連付けられる［２］。今度はこれがＮＳＣＬＣ［３、４］、乳がん［５、６］および他の固形悪性腫瘍［７、８、９］における予後不良およびより短い生存に関連付けられる。
【0003】
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は調査されてきたが、不十分な薬理学、代謝安定性、最適以下の生物学的利用能および／またはＤＬＴなどの種々の理由で失敗に終わっている［１０］。代替の手法を使用して、ＭＴ１－ＭＭＰの過剰発現を、その活性を阻害するのではなく、腫瘍に対する選択的な結合および細胞傷害性ＤＭ１ペイロードの送達の促進のための細胞表面標的として活用するために、ＢＴ１７１８が開発された。
【0004】
この研究に関しては、標的集団は、妥当な標準治療（ＳＯＣ）処置選択肢の全てに対して不応性の進行した固形悪性腫瘍を有する成人患者である。もっぱら腫瘍型の限定的なサブセットまたは限定的なＭＴ１－ＭＭＰ発現レベルに制限されない利点の潜在性を伴って、全ての固形腫瘍型の患者に対して開かれたものになるように用量漸増を計画する。しかし、最適な用量／スケジュールでの第ＩＩａ相拡大では、ＭＴ１－ＭＭＰが一般に過剰発現されることが分かっている腫瘍型を有し、ＭＴ１－ＭＭＰ過剰発現が登録時の前向き選択の間に確認された富化集団において臨床シグナルを探究する。これらの腫瘍型は、さらなる前臨床データに基づいて同定されるが、現在のところ、ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、卵巣、肉腫、およびＭＴ１を発現する腫瘍型などの腫瘍を含めることが提唱されている。
非小細胞肺がん
非小細胞肺がん
【0005】
肺がんは、英国（ＵＫ）およびアメリカ合衆国（ＵＳＡ）において２番目に多いがんであり、どちらの国においてもがんによる死亡の最も多い原因である。転帰は不良であり、５年生存はたった１０％である。ＵＫでは非小細胞肺がんが全ての肺がんの８７％を占める。患者のごく一部が治癒的外科手術を適用できる初期疾患を有し、より多くの患者が根治的（化学）放射線治療に適し得るが、治癒率は低い［１１］。
【0006】
進行または再燃した疾患を有する場合、処置は緩和的なものになり、予後は不良である。少数（＜１０％）の患者は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤を用いた突然変異を対象とする処置に応答し得る腫瘍を有する。化学療法が大多数の患者に対する治療の頼みの綱であったが、現在では免疫療法が加わっている。第一選択のプラチナダブレット化学療法に適する患者に関しては、全生存（ＯＳ）の中央値はまだたった１１カ月である［１２、１３］。ドセタキセルなどの第二選択の化学療法は、それを受けるのに十分適合する患者に対して中程度の活性を有し、客観的奏効率（ＯＲＲ）は８～１２％である（ドセタキセル、ペメトレキセド）［１４～１８］。今ではプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）チェックポイント遮断を標的とする抗体および阻害剤が第二選択（今では第一選択）として化学療法に置き換わっており、ＯＲＲは第二選択処置に関してはおよそ２０％（ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ）であり、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）が選択される場合には少なくとも３０％である［１４～１６、１８］。これらの薬剤を超えるＳＯＣは存在しない。
【0007】
これに関連して、ＮＳＣＬＣに対する有望な新しい薬剤では、したがって、第二選択化学療法という比較器を用いて見られるものよりも大きなＯＲＲが実証され、選択された集団において３０％が目指されることが予測され得る。ＮＳＣＬＣでは膜Ｉ型マトリックスメタロプロテイナーゼが高度に発現され、多数のｉｎ ｖｉｖｏ ＮＳＣＬＣモデルにおいてＢＴ１７１８の優れた活性が示されている。
【0008】
トリプルネガティブ乳がん
【0009】
トリプルネガティブ乳がんは、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、またはヒト表皮受容体２（ＨＥＲ２）を過剰発現しない腫瘍を特徴とする。トリプルネガティブ乳がんは、現行の標的化薬剤に応答しない可能性があり、また、他の乳がんよりも攻撃的に挙動する傾向もあり、したがって、必要性がまだ対処されていない重要な領域である。ＵＫにおいて診断される乳がんのおよそ１０～１５％がＴＮＢＣに分類され、これは１年当たり＞８０００症例に相当する［１９］。
【0010】
進行または再燃した疾患を有する場合、処置は緩和的化学療法からなり、最も一般的に使用される第一選択薬剤はタキサンまたは白金である。これらのＯＲＲは３０～３５％であるが、無増悪生存期間（ＰＦＳ）はたったおよそ４カ月であり、ＯＳはおよそ１２カ月である［２０～２２］。その後の治療のための明白なＳＯＣは存在しないが、承認された第三選択薬剤（例えば、カペシタビンまたはエリブリン）のＯＲＲはたった９～１２％である［２３］。第四選択の奏効率は２％の低さであり得る［２４］。新しく、より活性が大きい薬剤が明白に必要とされている。プログラム細胞死タンパク質１チェックポイント阻害剤は第ＩＩＩ相試験に進む十分な見込みを示したが、報告されたＯＲＲは＜２０％である。糖タンパク質ＮＭＢに対する抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であるＣＤＸ－０１１もいくらかの見込みを示し、小規模第Ｉ相拡大におけるＮＭＢ選択された腫瘍に関するＯＲＲは３０％であった［２５］。別のＡＤＣであるサシツズマブゴビテカン（ＩＭＭＵ １３２）はＴｒｏｐ－２を標的とする同様の活性を示した［２６］。興味深いことに、ＨＥＲ２陽性乳がんに関してはＡＤＣ ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）が第三選択として最初に承認されたが、このＨＥＲ２陽性集団におけるＯＲＲは３１％であった［２７］。
【0011】
したがって、ＮＳＣＬＣと同様に、ＴＮＢＣに対する有望な新しい薬剤により、化学療法比較器を用いて見られる物よりも大きなＯＲＲが実証され、選択された集団において３０％が目指されることが予測され得る。ＮＳＣＬＣと同様に、ＴＮＢＣではＭＴ１－ＭＭＰが高度に発現され、多数のｉｎ ｖｉｖｏ ＴＮＢＣモデルにおいてＢＴ１７１８の優れた活性が示されている。
【0012】
肉腫
【0013】
肉腫は支持組織または結合組織において発生し、広範囲の異なる生物学的亜型を表し、全体的な発生率は１年当たりおよそ１００，０００名に６名である。肉腫は、一般的ながんではないが（全てのがんの１％）、進行疾患における薬剤の有用性の欠如／不応性に起因して、必要性がまだ対処されていない領域である［２８、２９］。
【0014】
進行または再燃した疾患を有する場合、処置は緩和的化学療法からなり（ＫＩＴ／血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤が有効な薬剤である消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を除く）、最も一般的に使用される第一選択薬剤はドキソルビシンまたはイホスファミドである。これらのＯＲＲはたった１０％～２５％である。タキサン、トラベクテジンおよびパゾパニブは、特定の亜型の肉腫に対して利用可能な他の薬剤であるが、全て同様に利益が限られている。第一選択治療を超える明白なＳＯＣは存在しない。
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｂｏｎｅ Ｓａｒｃｏｍａ Ｇｒｏｕｐにより、初期相試験における有望な新しい肉腫治療薬を決定するための基準が確立された［３０］。３カ月時点での標的ＰＦＳ率を定義することにより、安定（ＳＤ）がこの評価基準に含まれる。これは、＞２０％になり、４０％が目指されることが予想される。利用可能なデータから、肉腫では任意の他のがん型よりもＭＴ１－ＭＭＰが高度に発現され、ｉｎ ｖｉｖｏ線維肉腫モデルにおいてＢＴ１７１８の優れた活性が示されている。
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｂｏｎｅ Ｓａｒｃｏｍａ Ｇｒｏｕｐにより、初期相試験における有望な新しい肉腫治療薬を決定するための基準が確立された［３０］。３カ月時点での標的ＰＦＳ率を定義することにより、安定（ＳＤ）がこの評価基準に含まれる。これは、＞２０％になり、４０％が目指されることが予想される。利用可能なデータから、肉腫では任意の他のがん型よりもＭＴ１－ＭＭＰが高度に発現され、ｉｎ ｖｉｖｏ線維肉腫モデルにおいてＢＴ１７１８の優れた活性が示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0015】
【非特許文献1】Ｐａｈｗａ， Ｓ．， Ｍ．Ｊ． Ｓｔａｗｉｋｏｗｓｋｉ， ａｎｄ Ｇ．Ｂ． Ｆｉｅｌｄｓ， Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＭＴ１－ＭＭＰ ｄｕｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ． Ｃａｎｃｅｒｓ （Ｂａｓｅｌ）， ２０１４． ６（１）： ｐ． ４１６－３５．
【非特許文献2】Ｋｅｓｓｅｎｂｒｏｃｋ， Ｋ．， Ｖ． Ｐｌａｋｓ， ａｎｄ Ｚ． Ｗｅｒｂ， Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ： Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ． Ｃｅｌｌ， ２０１０． １４１（１）： ｐ． ５２－６７．
【非特許文献3】Ｗａｎｇ， Ｙ．Ｚ．， ｅｔ ａｌ．， ＭＭＰ－１４ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌ， ２０１４． ３５（１０）： ｐ． ９８１５－２１．
【非特許文献4】Ｚｈｏｕ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ－３Ａ ａｎｄ ＭＭＰ－１４ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１４． ７（５）： ｐ． １３９５－１４００．
【非特許文献5】Ｌａｕｄａｎｓｋｉ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｙｐｅ １－ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ （ＭＴ１－ＭＭＰ／ＭＭＰ－１４） ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｆｏｌｉａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｂｉｏｌ， ２０１０． ４８（１）： ｐ． １０１－３．
【非特許文献6】Ｔｅｔｕ， Ｂ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＭＭＰ－１４， ＴＩＭＰ－２ ａｎｄ ＭＭＰ－２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００６． ８（３）： ｐ． Ｒ２８－Ｒ２８．
【図面の簡単な説明】
【0016】
【0017】
図１Ｂは、ＬＵ－０１０－０２５１（ＭＴ１－ＭＭＰ高発現）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者由来の異種移植（ＰＤＸ）動物モデルにおいてＢＴ１７１８を３ｍｇ／ｋｇで週２回投薬した場合およびＢＴ１７１８を１０ｍｇ／ｋｇで週２回投薬した場合のＢＴ１７１８の有効性を示す。
【0018】
図１Ｃは、ＬＵ－０１０－０４８６（ＭＴ１－ＭＭＰ低発現）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者由来の異種移植（ＰＤＸ）動物モデルにおいてＢＴ１７１８を３ｍｇ／ｋｇで週２回投薬した場合およびＢＴ１７１８を１０ｍｇ／ｋｇで週２回投薬した場合のＢＴ１７１８の有効性を示す。
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
図７Ｂは、患者番号３１／０１２についてのＭ３０およびＭ６５アッセイによって示されたＢＴ１７１８投薬後の腫瘍細胞死の増加を示すグラフである。
【0026】
図７Ｃは、患者番号１６／０１３についてのＭ３０およびＭ６５アッセイによって示されたＢＴ１７１８投薬後の腫瘍細胞死の増加を示すグラフである。
【0027】
図７Ｄは、患者番号３６／０１０についてのＭ３０およびＭ６５アッセイによって示されたＢＴ１７１８投薬後の腫瘍細胞死の増加を示すグラフである。
【0028】
図７Ｅは、患者番号３１／０１４についてのＭ３０およびＭ６５アッセイによって示されたＢＴ１７１８投薬後の腫瘍細胞死の増加を示すグラフである。
【0029】
図７Ｆは、患者番号１６／０１５についてのＭ３０およびＭ６５アッセイによって示されたＢＴ１７１８投薬後の腫瘍細胞死の増加を示すグラフである。
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【発明を実施するための形態】
【0036】
１．化合物
独自のファージディスプレイおよびサイクリックペプチド技術（Ｂｉｃｙｃｌｅ（登録商標）技術）を利用して、膜１型－マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ１－ＭＭＰ／ＭＭＰ１４）に対する高親和性結合性ペプチドを同定した。ＭＴ１－ＭＭＰ（ＭＴ１）は、多くの固形腫瘍において過剰発現されることが見いだされた、組織リモデリングに通常関与する細胞表面膜プロテアーゼである。ＭＴ１の過剰発現は、がんの侵襲性および予後不良に関連付けられている。がんにおけるＭＴ１および他のＭＭＰのタンパク質分解活性を標的化する試みは、臨床試験において、不十分な選択性によって引き起こされる毒性に大きく起因して失敗したが、ＭＴ１－ＭＭＰは標的化細胞傷害性送達手法のための魅力的ながん標的のままである。
独自のファージディスプレイおよびサイクリックペプチド技術（Ｂｉｃｙｃｌｅ（登録商標）技術）を利用して、膜１型－マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ１－ＭＭＰ／ＭＭＰ１４）に対する高親和性結合性ペプチドを同定した。ＭＴ１－ＭＭＰ（ＭＴ１）は、多くの固形腫瘍において過剰発現されることが見いだされた、組織リモデリングに通常関与する細胞表面膜プロテアーゼである。ＭＴ１の過剰発現は、がんの侵襲性および予後不良に関連付けられている。がんにおけるＭＴ１および他のＭＭＰのタンパク質分解活性を標的化する試みは、臨床試験において、不十分な選択性によって引き起こされる毒性に大きく起因して失敗したが、ＭＴ１－ＭＭＰは標的化細胞傷害性送達手法のための魅力的ながん標的のままである。
【0037】
チオール反応性足場で翻訳後に環化される１０１１～１０１３種の独特のペプチド配列を含有する多様な選択ファージライブラリーを使用して、ＭＴ１のヘモペキシンドメインに対する低分子（１．５～２ｋＤａ）制約二環式ペプチド性結合物質（Ｂｉｃｙｃｌｅ）を同定した。最初の結合物質を定方向スクリーニングによる親和性成熟および化学的最適化による安定化に供した。
【0038】
ＭＴ１のヘモペキシンドメインに見かけのＫｄおよそ２ｎＭで結合する二環式制約ペプチド性結合物質（Ｂｉｃｙｃｌｅ）を同定した。Ｂｉｃｙｃｌｅペプチド（Ｎ２４１）は、プロテアーゼの外部ドメイン全体に同様の親和性で結合するが、触媒ドメインへの結合性は示さない。Ｎ２４１はまた、試験した密接に関連するＭＭＰファミリーメンバーのいずれか（ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ２４、ＭＭＰ１、Ｐｒｏ－ＭＭＰ１、ＭＭＰ２）に対しても結合性を示さない。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＮ２４１のＭＴ１に対する薬理的影響の特徴付けにより、当該ペプチドが、プロテアーゼの触媒活性にも関連するＭＭＰ触媒活性（ＭＭＰ１、ＭＭＰ２およびＭＭＰ９）にも細胞遊走または侵入にも直接は影響を及ぼさないことが示される。しかし、蛍光的にタグ付けしたＮ２４１のＨＴ１０８０線維肉腫細胞上のＭＴ１への結合の結果、当該化合物の迅速な内部移行およびその後のリソソーム内局在化がもたらされる。さらに、１７７Ｌｕ負荷Ｎ２４１を、ＭＴ１陽性腫瘍異種移植片を担持するマウスにＩＶ注射した場合、迅速な腫瘍への局在化が実証され、そのレベルは６０分未満で腫瘍１グラム当たり注射用量の１５～２０％の高さである。対照的に、非結合性Ｂｉｃｙｃｌｅペプチドは腫瘍への局在化を示さない。これらの特性から、Ｎ２４１が、ＭＴ１陽性腫瘍細胞を標的とする細胞傷害性ペイロードのための良好な送達ビヒクルであり得ることが示唆される。ＭＴ１に対する結合性を保持する、種々のリンカーおよび細胞傷害性ペイロードとのＢｉｃｙｃｌｅ薬物コンジュゲート（ＢＤＣ）を調製した。選択されたＢＤＣの抗腫瘍活性がマウスにおけるＭＴ１陽性ヒト腫瘍細胞異種移植片において実証された。
【0039】
ＢＴ１７１８は、膜１型－マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＴ１－ＭＭＰ；ＭＭＰ１４）に高い親和性および特異性で結合する制約二環式ペプチドと、それとヒンダードジスルフィドリンカーを通じて共有結合により連結した強力な抗チューブリン剤ＤＭ１とで構成されるＢｉｃｙｃｌｅ薬物コンジュゲート（ＢＤＣ）である。ＭＴ１－ＭＭＰは、組織リモデリングに天然に関与するが、細胞表面プロテアーゼの過剰発現は、腫瘍の攻撃性および侵襲性、ならびに多くのがんの兆候についての患者の予後不良に結び付けられている。中心的な化学的足場によって２つのループ中に制約された直鎖状アミノ酸配列の高度に多様なファージライブラリーからなる独自のファージディスプレイペプチド技術を使用してＢＴ１７１８に対するＢｉｃｙｃｌｅ結合物質（Ｎ２４１）を同定した。Ｂｉｃｙｃｌｅペプチドは、モノクローナル抗体を用いて観察されたものと同様の親和性および特異性で結合するが、サイズが小さいこと（１．５～２ｋＤａ）がその迅速な溢出および腫瘍透過の助けとなり、それにより、Ｂｉｃｙｃｌｅペプチドが細胞傷害性ペイロードの標的化送達のための理想的なフォーマットになる。
【0040】
切断可能性を調整するために様々なリンカーフォーマットを用いて一連のメイタンシノイド－ＢＤＣコンジュゲートを調製し、ＭＴ１陽性腫瘍異種移植モデルにおけるそれらの抗腫瘍活性を評価した。さらなる評価のために選択されたＢＤＣ（ＢＴ１７１８）を腫瘍異種移植モデルのアレイにおける有効性について評価した。
【0041】
モノ－ヒンダードリンカー－ＤＭ１構築物（ＢＴ１７１８）は、ＭＴ１陽性ＥＢＣ－１肺腫瘍異種移植片に対する活性が最も高い構築物の１つであった。このモデルにおける有効性は、最小の切断可能なリンカーを含有するコンジュゲートでは低下した。ＢＴ１７１８を週２回のスケジュールで２週間にわたって投薬することにより、３ｍｇ／ｋｇでは腫瘍成長の有意な低減が見られ、このモデルでは１０ｍｇ／ｋｇで完全な退縮が引き起こされた。同一の総用量を毎日から週に１回用量までのスケジュールで与薬した場合にも有効な処置が認められた。選択されたＭＴ１陽性腫瘍異種移植モデル（例えば、ＨＴ１０８０線維肉腫；ＨＣＣ１８０６トリプルネガティブ乳がん；ＳＮＵ－１６胃がん）におけるＢＴ１７１８を用いた処置では、３～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の最小に有効な用量で週１回または週２回により活性が実証され、１０ｍｇ／ｋｇで週２回により大多数のモデルにおいて完全な退縮が引き起こされた。予備代謝試験により、ＢＴ１７１８が主に腎臓を通じて尿中に排出されることが示される。
【0042】
Ｂｉｃｙｃｌｅ薬物コンジュゲート（ＢＤＣ）であるＢＴ１７１８は、線維肉腫、肺がんおよび乳がんのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示す。いかなる特定の理論にも制約されることなく、ＢＤＣのサイズが小さいことにより、迅速な溢出および腫瘍透過の改善に起因して、抗体－薬物コンジュゲートなどの他の標的化細胞傷害手法に対する著しい利点がもたらされ得ると考えられる。
【0043】
ＢＴ１７１８は、膜１型－マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ１－ＭＭＰ）に選択的に結合する新規の二環式ペプチド（Ｂｉｃｙｃｌｅ）と、分子スペーサーおよび切断可能なジスルフィドリンカーを通じてそれと接続した強力な細胞傷害性チューブリン阻害剤であるＤＭ１とからなる、強力な高度に選択的なＢｉｃｙｃｌｅ薬物コンジュゲート（Ｂｉｃｙｃｌｅ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）（ＢＤＣ）である。ＭＴ１－ＭＭＰを発現する腫瘍細胞に結合すると、ＤＭ１ペイロードが、コンジュゲートから放出されることによって活性化され、そこでＤＭ１ペイロードにより微小管ダイナミクスが乱され、その結果、腫瘍細胞死がもたらされる。
【0044】
ＢＴ１７１８は、ＢｉｃｙｃｌｅＲＤにより、本明細書ではＢｉｃｙｃｌｅと称されるそれらの制約二環式ペプチド性結合物質の新規のプラットフォーム技術を使用して開発された強力な、高度に選択的なＢＤＣである。ＢＤＣは、他のコンジュゲートした毒素による手法と比較して低分子量（３．５ｋＤＡ）を有し、これにより、腫瘍組織の迅速な透過が可能になる。半減期が短いことおよび排出が腎臓を介したものであることに起因して最小の全身毒性が予測され、小分子細胞傷害薬およびＡＤＣを用いた場合に見られる頻繁な標的毒性である胃腸（ＧＩ）および肝毒性が潜在的に少なくなる。ＢＴ１７１８は、腫瘍細胞上に過剰発現される細胞表面ＭＴ１－ＭＭＰに特異的に結合し、それにより、その細胞傷害性ペイロードであるＤＭ１の腫瘍への送達が容易になる。腫瘍に局在してリンカーの切断によって放出されたら、次いで、活性なコンジュゲートしていないＤＭ１が細胞分裂中の正常な微小管機能を遮断することが可能になり、最終的にアポトーシス、細胞死および腫瘍サイズの縮小に至る。
【0045】
ある特定の態様では、本発明は、対象におけるある特定のがんを処置する方法であって、対象に、ＢＴ１７１８などのＭＴ１－ＭＭＰに対する高親和性結合物質または薬学的に許容されるその塩もしくは組成物を含む薬物コンジュゲートの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。
【0046】
ＢＴ１７１８の調製は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年１０月２９日出願のＷＯ２０１６／０６７０３５に詳細に記載されている。ＢＴ１７１８は以下に示す構造を有する：
２．定義
【化1】
【0047】
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、数値と併せて使用される場合、その数値の上下の境界が及ぶ範囲を指す。例えば、「約」または「およそ」という用語は、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％上および／または下（より高いまたはより低い）という分散によって規定された値に及び得る。一部の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、２５％上および／または下（より高いまたはより低い）という分散によって規定された値に及ぶ。一部の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、１０％上および／または下（より高いまたはより低い）という分散によって規定された値に及ぶ。一部の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、５％上および／または下（より高いまたはより低い）という分散によって規定された値に及ぶ。
安全性の考察
安全性の考察
【0048】
非臨床薬理学
【0049】
ＢＴ１７１８は、ＭＴ１－ＭＭＰに結合し、そのジスルフィドリンカーが切断されると細胞傷害性チューブリン阻害剤であるＤＭ１を放出するＢＤＣである（ＤＭ１－ＳＨとも称される）。ＢＴ１７１８は、ＭＴ１－ＭＭＰのヘモペキシンドメインに対して高い親和性および選択性を有し（阻害定数Ｋｉ、１．７５±０．９２ｎＭ）、Ｂｉｃｙｃｌｅ構成成分はＭＴ１－ＭＭＰの触媒ドメインに対しても（少なくとも５０倍の選択性）、他の関連するＭＭＰヘモペキシンドメインに対しても有意な結合性を有さない（２００倍を超える選択性）。さらに、ＢＴ１７１８はＭＴ１－ＭＭＰのタンパク質分解活性に干渉しない。
【0050】
膜Ｉ型マトリックスメタロプロテイナーゼ結合性Ｂｉｃｙｃｌｅは、細胞表面ＭＴ１ ＭＭＰに結合し、リソソーム区画に内部移行した後そこに局在化することが示されている。ＢＴ１７１８により、ＭＴ１－ＭＭＰを発現する腫瘍細胞に対して、ＭＴ１－ＭＭＰを発現しない細胞よりも少なくとも２桁大きな強力な細胞死滅活性が実証された（ｎＭ ＩＣ５０Ｓ範囲）。一方、コンジュゲートしていないＤＭ１単独に対しては、全ての細胞がそれらのＭＴ１－ＭＭＰ発現レベルとは関係なく同様の感受性を示した。さらに、ＢＴ１７１８の過剰なＢｉｃｙｃｌｅ構成成分はＢＴ１７１８細胞傷害性と拮抗した。総合すると、これらのデータから、ＢＴ１７１８がＭＴ１－ＭＭＰを発現する細胞に結合し、標的依存性細胞死滅を媒介することが実証される。
【0051】
ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＢＴ１７１８の静脈内投与により、肺、乳房、胃、線維肉腫、鼻および結腸直腸を含めた種々の腫瘍型を代表する多数の異種移植モデルにおいて用量依存的抗腫瘍活性が示され、疾患の安定化および／または退縮が伴った。ＥＢＣ－１モデルにおける最小の有効用量は１ｍｇ／ｋｇ（３ｍｇ／ｍ２）を１週間に３回（腫瘍成長が遅くなった）であり、ＨＴ－１０８０モデルでは週２回与えられた２ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）であった（表１）。３ｍｇ／ｋｇ（９ｍｇ／ｍ２）で週２回という用量ではいくつかのモデルにおいてＳＤまたはより良好な状態がもたらされ、試験した最高用量である１０ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｍ２）で週２回では、試験したＭＴ１－ＭＭＰを発現する異種移植腫瘍の大多数で完全な退縮が引き起こされ（表１）、多くの場合、マウスは試験終了まで無腫瘍のままであった。投薬を一時停止した後に腫瘍の再成長が生じた一部の例では、ＢＴ１７１８の投与により、それでもなお、再投与時に著しい退縮または腫瘍成長の低下を誘導することができた。異種移植モデルにおけるＢＴ１７１８の抗腫瘍活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて観察された細胞傷害効力と相関する傾向があった。さらに、また、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて実証されている通り、過剰なコンジュゲートしていないＭＴ１－ＭＭＰ結合性Ｂｉｃｙｃｌｅでは抗腫瘍効果が減弱し、これにより、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＢＴ１７１８の有効性にはＭＴ１ ＭＭＰ結合性が重要であることが示唆される。この所見と一致して、異種移植腫瘍の免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）により、ＢＴ１７１８が最大の抗腫瘍効果をもたらしたモデルは、ＭＴ１－ＭＭＰに対する強力な膜染色を示し、一方、ＢＴ１７１８に対して同様に応答しなかったモデル（最高用量でＳＤ）は、限定された膜ＭＴ１－ＭＭＰ発現を有したかまたは膜ＭＴ１－ＭＭＰ発現を有しなかったことが確認された。
【0052】
ＢＴ１７１８についての抗腫瘍活性と投薬スケジュールの関係を調査した。等しい総週間用量を週１回、週２回、もしくは週３回または１日１回のいずれかで投与した場合の抗腫瘍活性を比較した。高総週間用量の６０ｍｇ／ｍ２では、全てのスケジュールで腫瘍の完全な退縮がもたらされ、また、６０ｍｇ／ｍ２を週１回では注目すべき体重減少（＞１０％）が引き起こされたことを除いて、忍容性は良好であった。低用量レベル（総週間用量１８ｍｇ／ｍ２）では、週１回および週２回のスケジュールが最も有効であり、それよりも頻度の高いスケジュール（週３回または１日１回）では、抗腫瘍効果のいくらかの低下が示された。要約すると、非臨床データにより、週１回などの異なるスケジュールの臨床評価が支持される。さらに、より頻度の低い投薬スケジュールを評価することができる。
【0053】
高レベルのＭＴ１－ＭＭＰを発現しなかったＮＳＣＬＣ患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて生成されたデータから、ＢＴ１７１８に応答した抗腫瘍活性がないことが示された。しかし、ＭＴ１－ＭＭＰを発現するＰＤＸモデルはＢＴ１７１８に対して感受性を有し、３ｍｇ／ｋｇ（９ｍｇ／ｍ２）で週２回ではＳＤがもたらされ、一方、ビヒクル対照動物の全てで進行（ＰＤ）が実証され、腫瘍成長は２７日目までに２，０００ｍｍ３を超えた（図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃ）。さらに、ＢＴ１７１８は、ＭＴ１ ＭＭＰを発現するＮＳＣＬＣ ＰＤＸモデルに対して、ＳＯＣ化学療法薬であるドセタキセルに対する当該モデルの感受性とは無関係に抗腫瘍効果を生じた。ＢＴ１７１８（１０ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｍ２で週２回）ではどちらのモデルにおいても腫瘍の完全な退縮が引き起こされたが、臨床的に関連する用量のドセタキセル（６０ｍｇ／ｍ２、週１回）ではドセタキセル感受性モデルにおいてのみ退縮が生じた。低用量のＢＴ１７１８（３ｍｇ／ｋｇ；９ｍｇ／ｍ２で週２回）で、どちらのモデルにおいてもＳＤがもたらされた。ＰＤＸモデルにより、ＢＴ１７１８の抗腫瘍活性にはＭＴ１－ＭＭＰ発現が必要であることが確認される。
【0054】
ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の要約
表１．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性の要約
表２．ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性の要約
表１．ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性の要約
【表1】
【表2】
【0055】
表１および表２の注釈：一般に、退縮および安定は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性およびＭＴ１－ＭＭＰ発現と相関した。雌ＢＡＬＢ／ｃマウスｎ＝３／群の動物に対して、ＥＢＣ－１は週３回投薬し、それ以外は週２回投薬した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）（％）＝［１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）］×１００；Ｔｉは所与の日数における処置群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は処置開始日の処置群の平均腫瘍体積であり、ＶｉはＴｉと同一の日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は処置開始日のビヒクル群の平均腫瘍体積である。一元配置ＡＮＯＶＡを実施して、群の間で腫瘍体積を比較し、有意なＦ統計値（処置分散のエラー分散に対する比）が得られた場合、ゲームス・ハウエル検定を用いて群間での比較を行った。全てのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して解析した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）によって測定したものであり、ＭＴ１－ＭＭＰ膜Ｈスコアは免疫組織化学染色からのものであり、ＮＭは測定されなかったことを示す。腫瘍サイズは投薬１日目のものである。
【0056】
非小細胞肺がん患者由来の異種移植モデルにおけるＭＴ１－ＭＭＰ発現に依存的な抗腫瘍活性
【0057】
患者由来異種移植片（ＰＤＸ）肺モデルをそれらのＭＴ１－ＭＭＰ発現について選択した。マウスにビヒクルを週２回投薬したか、またはＢＴ１７１８を３ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇで週２回投薬した。平均±ＳＥＭ、ｎ＝６／群。モデルに応じて２１～２７日目に腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を算出し、一元配置ＡＮＯＶＡを実施して、群の間で腫瘍体積を比較し、有意なＦ統計値（処置分散のエラー分散に対する比）が得られた場合、ゲームス・ハウエル検定を用いて群間での比較を行った。３ｍｇ／ｋｇを投薬されたＬＵ ０１ ００４６、ＬＵ－０１－０２５１およびＬＵ－０１－０４８６の動物では、ＴＧＩはそれぞれ９１％、７１％および１１％であり、１０ｍｇ／ｋｇ群では、ＴＧＩはそれぞれ１０５％、１０６％および１７％であった。非小細胞肺がん患者由来の異種移植モデルにおけるＭＴ１－ＭＭＰ発現に依存的な抗腫瘍活性は図１Ａ、図１Ｂ、および図１Ｃに示されている。
【0058】
Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準）（ＧＬＰ）に準拠した毒性試験の一部として、安全性薬理学試験のコアバッテリーを実施した。ＢＴ１７１８をラットに０．２、０．５または１ｍｇ／ｋｇ（それぞれ１．２、３、６ｍｇ／ｍ２）の用量レベルで単回投薬した後、中枢神経系（ＣＮＳ）行動モデル（Ｉｒｗｉｎ試験）において影響は見られなかった。０．２、０．５、１および１．５ｍｇ／ｋｇ（それぞれ２．４、６、１２および１８ｍｇ／ｍ２）で週２回の投薬を行ったサルにおいて、４日目、２２日目（２回目の投薬後および７回目の投薬後）ならびに回復期間中に（０、６および１２ｍｇ／ｍ２で週２回の投薬を行った動物について）心電図（ＥＣＧ）および呼吸器プレチスモグラフィー測定値を取得した。同一のサルにおいて１日目および２５日目ならびに回復期間中に血圧（ＢＰ）測定値も評価した。安全性試験をＧＬＰに対して行い、いずれの日に測定したいずれのパラメーターに関してもＢＴ１７１８に関連する所見は示されなかった。したがって、ＢＴ１７１８にはＧＬＰ毒性試験において試験した用量およびスケジュールで心臓、呼吸器または行動に関する不都合はないと結論づけた。
【0059】
結論として、ＢＴ１７１８により、ＭＴ１ ＭＭＰを発現する異種移植片およびＰＤＸモデルにおける抗腫瘍有効性がもたらされ、長期にわたる退縮が伴う。利用可能な前臨床データに基づいて、週２回の投薬が、最も忍容性が高く、効果的な投薬スケジュールであると思われた。ＧＬＰに準拠した安全性薬理学試験では、試験した最高用量（１８ｍｇ／ｍ２）に至るまで心血管機能、呼吸器機能または行動機能に対するＢＴ１７１８に関連する影響は観察されなかった。ＢＴ１７１８は、一般にＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣおよび肉腫などのがんにおいて見いだされるＭＴ１－ＭＭＰ発現細胞にＤＭ１を送達することができる新規の送達プラットフォームである。
【0060】
薬物動態学
【0061】
ヒト、サル、イヌ、マウスおよびラット由来の血漿および全血におけるＢＴ１７１８の安定性を評価した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ、３７℃、血漿中のＢＴ１７１８の半減期は、ヒト、ラットおよびイヌでは＞６時間であり、マウスおよびサルに関しては＞５時間であった。ｉｎ ｖｉｔｒｏ、３７℃、全血中のＢＴ１７１８の半減期は、マウス、ラットおよびイヌでは＞２４時間であり、ヒトおよびサルに関しては２～４時間であった。全血中のＢＴ１７１８ペプチドの安定性が異なる種間で異なることの機構は分かっていない。ＢＴ１７１８は血液細胞への限られた分布を示し（ＭＴ１－ＭＭＰ発現を欠く細胞への取り込みが少ないという予測と一致して）、これはヒトおよび試験した全ての前臨床種にわたって同等であった。
【0062】
ＢＴ１７１８の血漿タンパク質への結合も評価した。ＢＴ１７１８ペプチドの血漿タンパク質への結合の平均値は８７％から９８％までにわたり、ＢＴ１７１８の遊離画分はヒト血漿では１３％、ラット血漿では２．６％、マウス血漿では７．５％、サル血漿では３．８％、およびイヌ血漿では１．５％であった。これらの結果に血漿および全血の安定性データとの相関はなかった。ＢＴ１７１８は血液細胞への限られた分布を示し（ＭＴ１－ＭＭＰ発現を欠く細胞への取り込みが少ないという予測と一致して）、これはヒトおよび試験した全ての前臨床種にわたって同等であった。コンジュゲートしていないＤＭ１の血漿タンパク質への結合は以前に報告されており、結合していない画分はヒトおよびサルでは７％であり、ラットでは３％であった［３１、３２］。体内分布に関する予備試験およびＰＫ試験における回復から、ＢＴ１７１８は主に腎臓によって取り除かれ、したがって、血漿タンパク質への結合の差異が安全性の展望から臨床的に極めて重要である可能性は低いことが示唆される。
【0063】
齧歯類におけるＢＴ１７１８のＰＫ特性は、分布容積が中程度であること、血漿クリアランスの速度が大きいこと、および半減期が短いことを特徴とするものであった（表３）。ＣＤ１マウスにおける曲線下面積（ＡＵＣ）は用量に比例した。
【0064】
肺がん異種移植（ＥＢＣ－１）試験においてもＰＫ試料を分析し、１０ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｍ２）の用量には第１の測定時点（５分）における最大の曝露が伴い、これは７．６±０．６μＭであった。ＣＤ１マウスにおける試験では、１０ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｍ２）の用量では、推定Ｃ０９．３μＭが得られ、ＡＵＣは５．３μＭ・ｈであり、これはより信頼できる曝露の評価基準になる。３ｍｇ／ｋｇ（９ｍｇ／ｍ２）の用量では、ＥＢＣ－１モデルの中のいくつかの異種移植モデルにおいてＳＤがもたらされ、これには１．５±０．９μＭという最大観察血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が伴った。ＢＡＬＢ／ｃマウスでは、５ｍｇ／ｋｇ（１５ｍｇ／ｍ２）の用量でＣｍａｘ８μＭおよびＡＵＣ約２．５μＭ・ｈが測定された。ＥＢＣ－１異種移植マウスにおけるスケジューリング実験では、２０ｍｇ／ｋｇ（６０ｍｇ／ｍ２）の用量に有意な体重減少が伴い、ＣＤ１マウスではこれにＣｍａｘ３８．２μＭおよびＡＵＣ１１．６μＭ・ｈが伴った。用量依存的有効性は、ＢＴ１７１８への用量依存的曝露によって裏付けられる。
【0065】
ＢＴ１７１８を用いた繰り返し投与実験では、ラットまたはサルに関してＴＫパラメーターに有意な性別に関連する差異は認められなかった。ラットおよびサルのどちらにおいても曝露は用量と共にほぼ直線的に増大し、繰り返し投与で２８日間にわたって維持された。血漿ｔ１／２は用量とは無関係に０．２時間から０．５６時間の間であった。血漿クリアランスおよび分布容積はＢＴ１７１８の用量にわたって同様であり、ＰＫ試験と一致した。
表３．薬物動態パラメーターおよび毒物動態パラメーターの概要
表３．薬物動態パラメーターおよび毒物動態パラメーターの概要
【表3】
【0066】
表３注釈：平均値±標準偏差；試験は全て静脈内へのものであった；Ｃｍａｘ、最大濃度；Ｃ０、０時間時点での推定Ｃｍａｘ；ＡＵＣ、曲線下面積；ＣＬ、クリアランス；ｔ１／２、終末相半減期；Ｖｄｓｓ、定常状態分布容積、ＮＣ、算出されず。ＥＢＣ－１異種移植片試験、雌マウス、Ｃｍａｘは５分時点のものである。ＢＡＬＢ／ｃ ＰＫ試験、雌マウスのみ、ＣＤ１雄マウス用量反応試験およびＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄ラット試験、Ｗｉｓｔｅｒ Ｈａｎラット非ＧＬＰ毒性試験、雄の１日目の数字のみが示されている。＊Ｃｍａｘは１時間時点のものである。Ｗｉｓｔａｒ ＨａｎラットＧＬＰ試験、値は１日目の雄の値である。性別間または繰り返し投与での有意差なし、試験デザインの複合的な性質に起因する。平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびＴｍａｘは算出されたもののみ。サルＧＬＰ試験、値は１日目の雄の値である。性別間または繰り返し投与での有意差なし。Ｃｍａｘ／用量の平均値および中央値は、マウスおよびラットのどちらにおいても全ての薬物動態試験にわたって１．５であり、ＡＵＣ／用量は０．５であった。
【0067】
ＢＴ１７１８中のＤＭ１、ＢＴ１７１８のあらゆるペプチジル－ＤＭ１代謝産物、他のＤＭ１を含有する混合ジスルフィドおよび遊離ＤＭ１を検出するために、還元ステップ後にも血漿および尿中の総ＤＭ１の濃度を測定した。血漿および尿中の総ＤＭ１のレベルは用量の増加と共に上昇し、総ＤＭ１の約８５％がＢＴ１７１８投与から４８時間以内に尿中に回収された。インタクトなＢＴ１７１８が尿中にほとんど回収されず、これにより、ＢＴ１７１８のＢｉｃｙｃｌｅ構成成分がタンパク質分解による切断を受ける可能性があることが示唆される。遊離ＤＭ１は肝臓を通じて取り除かれ、胆汁および糞便中に排出され、第１相および第２相酵素による広範囲にわたる代謝を受けることが実証されているので、尿中の総ＤＭ１の回収率が高いことから、排出されるＤＭ１の大部分がなおＢｉｃｙｃｌｅの断片とコンジュゲートしている（ペプチジル－ＤＭ１である）ことが示唆される［３３］。生物学的マトリックスにおける遊離のチオールの不安定性に起因して、遊離ＤＭ１についてのアッセイの開発は成功していない。
【0068】
光音響試験により、ＭＴ１－ＭＭＰ特異的抗体と比較して迅速な腫瘍透過が実証された。さらに、腫瘍担持マウスにおける放射標識したＢｉｃｙｃｌｅの体内分布および器官分布試験により、腫瘍への放射活性の迅速な蓄積が示され、投薬１時間後に１２．０２±２．３７％初回用量／グラム（％ＩＤ／ｇ）のピークに達した後、２４時間の時点では１．５４±０．０６％ＩＤ／ｇに減少し、脈管構造からの迅速なクリアランスが伴った（２０分以内）。腎臓および膀胱において、標識されたペプチドの用量とは無関係に、放射活性の大部分の蓄積が見いだされた；これにより、非飽和性排出またはタンパク質分解のいずれかの後に腎臓を通じて排出されることが示される。さらに、ＢＴ１７１８およびそのＢｉｃｙｃｌｅ構成成分であるＮ２４１の内因性クリアランスは、凍結保存された肝細胞において測定したところ小さかった。ｉｎ ｖｉｖｏ画像診断／放射標識試験において見られたＢｉｃｙｃｌｅ構成成分の肝細胞による無視できる代謝、および分布を予備ＰＫ試験における尿中の総ＤＭ１と総合すると、コンジュゲートしていないＤＭ１に対する全く異なる排出および代謝経路が示唆される。コンジュゲートしていないＤＭ１を放射標識したところ（［［３Ｈ］－ＤＭ１（９１μＣｉ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、ＩＶ）、ラットの肺、肝臓、腎臓、脾臓、心臓、胃腸管、および副腎に急速にかつ広範囲にわたって分布することが報告された。ＤＭ１の排出の主要な経路は胆汁／糞便を通じたものであり、尿中には最小量が排出され［３３］、これは、心臓、肝臓、ＧＩおよび肺などの他の器官への蓄積がわずかであり、短寿命であり、これらの器官が全身毒性を免れ得ることを意味するＢＴ１７１８およびその代謝産物の分布とは完全に異なる。
【0069】
ＢＴ１７１８は血漿クリアランスの速度が大きく、その結果、半減期が短い。前臨床試験では、ＢＴ１７１８は腎臓によりインタクトな親としてまたはタンパク質分解断片／代謝産物としてのいずれかで排出される。そのように、ＢＴ１７１８は遊離ＤＭ１とは全く異なる排出および代謝経路を有する。さらに、Ｂｉｃｙｃｌｅは、高分子量ＡＤＣとは異なり、投与から２０分以内に腫瘍を透過することが示されている。
【0070】
毒性学
【0071】
ＢＴ１７１８の静脈内投与の臨床使用を支持するために、ＢＴ１７１８を用いたｉｎ ｖｉｖｏ前臨床安全性評価試験のプログラムを行った。これらは、ヒト、ラットおよびサル組織におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ組織マイクロアレイならびに免疫原性のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ評価を含む。ｉｎ ｖｉｖｏ評価は、マウスおよびラットにおける単回投薬毒性、マウス、ラット、イヌおよびサルにおける複数回投薬範囲発見試験（非ＧＬＰ）ならびに２８日間の試験相と２８日間の回復期間からなるラットおよびサルにおけるＧＬＰに準拠した複数回投薬試験を含む。ＢＴ１７１８のＢｉｃｙｃｌｅ構成成分であるＮ２４１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫原性試験においてドナーコホート（ｎ＝５０）の２％だけに陽性応答を引き出し、これにより、臨床的免疫原性のリスクが低いことが示され、これは、ラットおよびサルの２８日間のＧＬＰ準拠試験のどちらにおいても全ての血清試料が抗薬物抗体（ＡＤＡ）に対して陰性であったことによって裏付けられた。ＢＴ１７１８の投与後の重要な標的器官が造血系およびリンパ組織系、腎臓、および膀胱、肝臓、ニューロン神経系、皮膚（変化は一般に注射部位の付近におけるものであった）、ならびにより少ない程度に他の高度に複製する組織、例えば、生殖器官、ＧＩ、および副腎組織、膵臓組織および唾液組織などの分泌性細胞などであることが同定された。毒性は全て用量依存的、可逆的であった、または回復相中に回復する徴候が示され、例外として、軸索変性および生殖器官の変化は最小であった。
【0072】
カニクイザルに対するＧＬＰに準拠した試験では、ＢＴ１７１８の重度の毒性を発現しない最大用量（ＨＮＳＴＤ）は、１８ｍｇ／ｍ２の週２回投与であることが確立され、これは、０．４８ｍｇ／ｋｇのヒト用量に相当する。ラットに対するＧＬＰに準拠した試験では、最高投与用量である６ｍｇ／ｍ２で週２回のＭＴＤに達しなかった。この用量レベルで、腎毒性が認められ（臨床的状態に対する影響はなかった）、精巣毒性も認められた。２８日間の投薬休止後、腎臓に関連する所見の部分的な回復のエビデンスが認められたが、精巣への影響の回復はこの用量レベルでは認められなかった。非ＧＬＰラット試験では、９ｍｇ／ｍ２で週２回投与という用量は忍容性が良好でなかった。したがって、ラットに対する週２回投薬についてのＭＴＤは１から１．５ｍｇ／ｋｇの間であるとみなした。
【0073】
ＧＬＰおよび非ＧＬＰ試験にわたるＢＴ１７１８毒性に関する標的組織は以下の通りであった：
【0074】
血液学的変化
【0075】
ＢＴ１７１８を投与したラットおよびイヌおよびサルにおける血液学的変化を観察した。
【0076】
１ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇ（１２ｍｇ／ｍ２または１８ｍｇ／ｍ２）で週２回投与したサルにおいて可逆的な胸腺委縮およびリンパ節内の胚中心の減少が見られた。投薬期間中、０．５ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）で週２回の開始と共に白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）（ＷＢＣ）および網状赤血球の可逆的な減少が認められ、１ｍｇ／ｋｇ（１２ｍｇ／ｍ２）で週２回の開始と共に網状赤血球の可逆的な減少が認められ（それぞれ最大０．１１×および０．２×）、網状赤血球の減少には赤血球およびパラメーターの用量依存的であるが最小の減少（０．６３～０．９３×）が伴った。１ｍｇ／ｋｇ（１２ｍｇ／ｍ２）で週２回またはそれよりも高用量を投与したサルでは血小板の用量依存的増加（１．４～２．５×）が見られた。
【0077】
ラットＧＬＰ試験では、ＢＴ１７１８を１ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）で週２回投与することにより、網状赤血球の減少（雄では０．０６×および雌では０．３７×）、赤血球パラメーターの減少（０．６４×の最大降下）、ならびに血小板の増加（２．３×の最大増加）が引き起こされた。細胞充実性の喪失およびリンパ節内のリンパ系枯渇が示されたが、サルとは異なり、白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）の減少は観察されなかった。血液学的毒性は全て可逆的であった。
【0078】
非ＧＬＰ試験では、ＢＴ１７１８をＭＴＤを超える用量で投与した前臨床種の全てで末梢血液学的変化が観察された；ラット（１．５ｍｇ／ｋｇ；９ｍｇ／ｍ２で週２回）、イヌ（１ｍｇ／ｋｇ；２０ｍｇ／ｍ２で週２回）、およびサル（２ｍｇ／ｋｇ；２４ｍｇ／ｍ２、週１回）において、ＷＢＣ（リンパ球および好中球が最も影響を受けた集団であった）ならびに赤血球系列の有意な減少が観察され、これは、リンパ系、胸腺および骨髄の細胞充実性の全体的な減少と相関した。好中球減少症、白血球減少症（ｌｅｕｃｏｐｅｎｉａ）および赤血球減少症および血小板増加症などの血液学的毒性は細胞周期に影響を及ぼす薬剤では珍しくなく、臨床的に管理しやすい。
【0079】
腎臓および膀胱の変化
【0080】
ＢＴ１７１８および可能性のあるそのペプチジル代謝産物は、腎臓および膀胱を通じて取り除かれると予測される。
【0081】
ラットＧＬＰ試験では、０．２ｍｇ／ｋｇ（１．２ｍｇ／ｍ２）で週２回の開始と共に腎臓尿細管上皮の変性が見られ、発生率および重症度は用量と共に増大した（最小～中等度）。ラット（＞１ｍｇ／ｋｇ；６ｍｇ／ｍ２で週２回）、イヌ（１ｍｇ／ｋｇ；２０ｍｇ／ｍ２で週２回）およびマウス（３．３．５ｍｇ／ｋｇ；１０ｍｇ／ｍ２、週３回）における非ＧＬＰ試験ではＭＴＤを超える用量で中等度の尿細管変性および上皮有糸分裂が観察された。ＧＬＰサル試験では、いずれの性別においても、試験した最高用量の１．５ｍｇ／ｋｇ（１８ｍｇ／ｍ２）で腎臓の変化は見られなかった。
【0082】
中等度の変性は、クレアチニンおよび尿素レベルの上昇と相関した。尿細管好塩基球増加症も見られ、これは、修復および再生と一致する［３４］。ラットＧＬＰ試験では、回復相において腎臓上皮変性の改善の徴候が示され、また、尿素およびクレアチニンレベルがベースラインに戻った；非ＧＬＰ試験では回復は評価しなかった。
【0083】
非ＧＬＰ試験では、ラットおよびイヌのどちらにおいてもＭＴＤを超える用量で膀胱上皮変性が見られた（それぞれ４０ｍｇ／ｍ２および１４ｍｇ／ｍ２で週２回の単回投与）。ＧＬＰに準拠した試験ではいずれの種においても膀胱の変化は見られなかった。さらに、ヒト膀胱組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）試験の尿路上皮に中等度のまたは強力なＭＴ１－ＭＭＰ染色（ヒト切片３つのうち２つ）が観察された。しかし、ラットまたはサルの膀胱では膜染色は見られなかった。
【0084】
ニューロンの変化
【0085】
末梢性ニューロパチーは、微小管阻害剤［３５］およびＤＭ１とコンジュゲートした抗体の一般的な臨床副作用である。ＧＬＰサル試験では、ＢＴ１７１８により、約２．４ｍｇ／ｍ２のＤＭ１で週２回に相当する１ｍｇ／ｋｇ（１２ｍｇ／ｍ２）で週２回の用量の開始と共に最小の軸索変性が引き起こされ、これは、いかなる明白な神経学的欠損とも相関しなかった（０．５ｍｇ／ｋｇ［６ｍｇ／ｍ２］で週２回の投薬を３回受けた雄１匹が最小の軸索変性を有した）。この変性はラット試験では観察されず、また、イヌ試験では評価を行わなかった。ＢＴ１７１８はＡＤＣとは全く異なる分布プロファイルを有する。かなり短寿命の、ＤＭ１とコンジュゲートしたＡＤＣ（ｔ１／２４０時間）であるカンツズマブメルタンシンでは、５８～２２８ｍｇ／ｍ２（０．８５および３．３ｍｇ／ｍ２のＤＭ１）週１回の用量での投与を受けた動物において軽度の軸索変性が示され［３６］、これは、ＭＴＤ（上昇したトランスアミナーゼのＤＬＴ）においてさえ重症ではないいくらかの神経感覚ＡＥであると臨床的に置き換えられた［３７］。ＩＭＧＮ９０１もｔ１／２がおよそ４０時間であり、全患者の１７％において神経感覚ＡＥが報告された（全グレード）［３８］。ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）はｔ１／２が約４日であり、したがって、ＢＴ１７１８と比較して全く異なる分布を有し、１２０および３６０ｍｇ／ｍ２（ＤＭ１含有量２および６ｍｇ／ｍ２）で投与した場合、中等度～重症の軸索変性が示された。シュワン細胞の過形成および肥大、ならびに一部の場合では、浸潤性好中球もこのＴ－ＤＭ１媒介性軸索変性に付随し［３１、３２、３９］、この所見はＢＴ１７１８を用いた場合には観察されなかった。Ｔ－ＤＭ１の投与後のこれらの前臨床所見は、臨床的には患者の２０％に末梢性ニューロパチーが生じると置き換えられる［３１、３２、３９］。
【0086】
肝臓の変化
【0087】
ラットＧＬＰ ２８日間繰り返し投与試験では、１ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）で週２回の最小～わずかな可逆的な肝細胞萎縮が観察された。これらの所見は、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルの可逆的な上昇ならびにコレステロールの増加（いずれも対照値から１．５×を超えなかった）と相関した。肝酵素の上昇がラットに対する非ＧＬＰ試験（３．３５ｍｇ／ｋｇ；２０．１ｍｇ／ｍ２で週２回）およびイヌに対する非ＧＬＰ試験（１ｍｇ／ｋｇ；２０ｍｇ／ｍ２で週２回）において見られ、組織病理学的な相関を伴った。ＧＬＰに準拠したサル試験では、試験した最高用量（１．５ｍｇ／ｋｇ；１８ｍｇ／ｍ２で週２回）に至るまで肝毒性（ｌｉｖｅｒ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）は見られなかった。肝毒性（ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）は、マイタンシン毒素（ＤＭ１）を単独で、およびＤＭ１とコンジュゲートした抗体を、前臨床的に、および臨床的に用いた場合に以前に観察されているが、クリアランスの経路がＢＴ１７１８では（腎臓による）これらのメイタンシノイド化合物（肝臓による）と比較して変わっているという仮説に起因して、患者は腎臓および膀胱を通じ得、肝臓がこれらの他の薬剤を用いた場合に見られる高トランスアミナーゼ血症という臨床的に関連するＤＬＴから免れ得る。
【0088】
局所毒性（注射部位またはその周囲）
【0089】
ＧＬＰに準拠したサル試験では、０．５ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）で週２回およびそれを超える用量での投薬を受けた動物において注射部位の近くの領域（および時々これらの部位から遠位、例えば、足首または前肢）で生じた皮膚の黒色化はメラニン細胞の活性化に起因するとみなされ、この所見の出現、分布および発生率は用量の増加と共に増大した。この所見には、多くの場合、注射部位の近くの皮膚脱落／皮膚炎が伴い、これは、必要であれば、動物用発明品によって改善した。顕微鏡レベルで、これらの臨床所見は、最小～わずかな角質増殖および表皮過形成が最小～わずかな表皮色素と一緒に観察されたことと相関した。皮膚炎症細胞浸潤が時々見られたが、これらは、動物のほんの一部でしか観察されず、また、試験した最高用量（１．５ｍｇ／ｋｇ；１８ｍｇ／ｍ２で週２回）では観察されなかったので、一過性の炎症反応であると推定された。回復した動物では顕微鏡レベルの皮膚所見は見られなかったが、皮膚および真皮の色素沈着はなお明らかであった。表皮色素沈着の発生機序は、いくつかの化学療法剤で報告されている炎症後色素沈着過度を表すものであり得る［４０］。この注射部位における局所毒性は他のいずれの前臨床毒性学種においても観察されなかった。
【0090】
胃腸の変化
【0091】
ラットおよびサルに対するＧＬＰに準拠した試験においてＧＩに関連する所見は観察されなかった。
【0092】
マウス、ラット、イヌおよびサルに対する非ＧＬＰ試験では、顕性ＧＩ管毒性がＭＴＤを超える用量においてのみ見られた。イヌでは、１ｍｇ／ｋｇ（２０ｍｇ／ｍ２）で週２回の用量でわずか～中等度の小腸変性が見られた。ラットでは、５．０３ｍｇ／ｋｇ（３０．２ｍｇ／ｍ２）を週２回の用量で回腸の単一細胞壊死が見られた。サルでは、１．５ｍｇ／ｋｇ（１８ｍｇ／ｍ２）で投薬した１週間後の３ｍｇ／ｋｇ（３６ｍｇ／ｍ２）の単回投与により、盲腸において腺上皮細胞の軽度の単一細胞壊死が認められ、盲腸および結腸の粘膜における上皮細胞有糸分裂の軽度の増加が伴った。マウスでは、１３．４ｍｇ／ｋｇ（４０．２ｍｇ／ｍ２）の単回投薬で腸粘膜有糸分裂が見られた。
【0093】
生殖器官の変化
【0094】
生殖系の変化は、細胞周期に影響を及ぼす薬剤の一般的な副作用である。ラットＧＬＰ試験では、１ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）で週２回の投与を受けた雄の全てで精巣変性／精細管の萎縮および精子の非存在が見られた。これらの変化は、精巣および精巣上体のサイズおよび重量の減少と相関した。サル試験では生殖器官の変化は見られなかった。
【0095】
副腎の変化
【0096】
ラットＧＬＰ試験では、１ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）で週２回の投薬を受けた雄における副腎の最終的な重量は有意に小さかった。０．２ｍｇ／ｋｇ（１．２ｍｇ／ｍ２）で週２回の投与を受けた雄１０匹のうち２匹、０．５ｍｇ／ｋｇ（３ｍｇ／ｍ２）で週２回の投与を受けた雄１０匹のうち３匹および１ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）で週２回の投与を受けた雄１０匹のうち４匹、ならびに１ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）で週２回の投与を受けた雌１０匹のうち５匹において球状層の最小の肥大も見られた。変化は最小であり、ストレスに関連するものとみなされ、したがって、臨床的相関は有さなかった可能性がある。しかし、ＴＭＡ試験では、ラット切片（３つのうち３つ）は球状層に弱いＭＴ１－ＭＭＰ染色を有し、標的に関連する可能性があることが示される。ＴＭＡ試験において全てのヒト切片（３つのうち３つ）において弱い～中等度の膜染色が見られた。サルに関しては毒物学的変化もＴＭＡ染色も認められなかった。
【0097】
唾液腺の変化
【0098】
口渇および関連する毒性は化学療法に伴う一般的な副作用であり［４１］、これらの症状は、処置を停止して３～４週間以内に消散する傾向がある。ヒトＴＭＡ試験では、ヒト耳下腺切片３つのうち２つでＭＴ１－ＭＭＰに関する弱い膜染色が示され、したがって、唾液腺は毒性の標的となる可能性がある。
【0099】
膵腺房の変化
【0100】
膵臓の分泌性細胞は、ヒト膵臓切片（３つのうち３つ）において時々の弱い～中等度のＭＴ１－ＭＭＰ特異的染色を有し、したがって、これらの細胞がＢＴ１７１８による処置に伴う毒性の標的になり得るリスクが存在する。ラットまたはイヌＴＭＡでは発現が認められず、当然のことながらｉｎ ｖｉｖｏ毒性所見は認められなかった。
【0101】
非臨床データの要約
【0102】
前臨床モデルにおけるＢＴ１７１８毒性の標的器官は、造血組織およびリンパ組織、腎臓および膀胱、肝臓、ニューロン、ならびに皮膚（変化は一般に注射部位の付近）、ならびに、より少ない程度に、他の高度に複製している組織、例えば、生殖器官、ＧＩならびに副腎組織、膵臓組織および唾液組織などの分泌性細胞などであることが同定された。毒性の大部分は最小であり、可逆的であった。ラットは、試験した他の前臨床種（マウス、イヌおよびサル）よりもＢＴ１７１８に対する感受性が高いと思われる。
【0103】
カニクイザルに対するＧＬＰに準拠した試験では、ＢＴ１７１８のＨＮＳＴＤは１８ｍｇ／ｍ２の週２回の投与であることが確立された。これは、０．４８ｍｇ／ｋｇのヒト用量に相当する。ラットに対するＧＬＰに準拠した試験では、最高投与用量の６ｍｇ／ｍ２で週２回のＭＴＤに達しなかった。この用量レベルで、腎毒性が認められ（臨床的状態に対する影響はなかった）、精巣毒性も認められた。２８日間の投薬休止後、腎臓に関連する所見の部分的な回復のエビデンスが認められたが、精巣への影響の回復はこの用量レベルでは認められなかった。非ＧＬＰラット試験では、９ｍｇ／ｍ２で週２回投与という用量は忍容性が良好でなかった。
【0104】
したがって、ラットに対する週２回投薬についてのＭＴＤは１から１．５ｍｇ／ｋｇの間（６～９ｍｇ／ｍ２）であるとみなした。薬力学的試験に基づいて、有意な成長阻害をもたらす最低用量は３ｍｇ／ｍ２で週２回（相当するヒト用量［ＨＥＤ］０．０８ｍｇ／ｋｇで週２回）であり、いくつかの細胞に基づくおよびＰＤＸ腫瘍モデルでは９ｍｇ／ｍ２で週２回（ＨＥＤ、０．２４ｍｇ／ｋｇで週２回）ではＳＤまたはそれよりも良好な状況が示された。ＥＢＣ－１肺異種移植モデルでは、ＢＴ１７１８を１８ｍｇ／ｍ２で週に１回だけ与薬した場合に同様の有効性が見られた。さらに、ドセタキセル耐性肺ＰＤＸモデルにおいて、ＢＴ１７１８によりＳＤおよび退縮がもたらされた。さらに、種々の腫瘍異種移植モデルにおいて、ＢＴ１７１８を３０ｍｇ／ｍ２（ＨＥＤ、０．８ｍｇ／ｋｇ）で週２回投与することにより、長期にわたる完全な退縮がもたらされた。これらのモデルにおけるＢＴ１７１８に対する応答の程度は、ＭＴ１ ＭＭＰの中等度～高い発現と相関した。
【0105】
提唱された開始用量
【0106】
２８日間繰り返し投与ＧＬＰサル試験において確立されたＨＮＳＴＤは、１．５ｍｇ／ｋｇ（１８ｍｇ／ｍ２）で週２回であった。アロメトリックスケーリングを使用し、ＩＣＨ手引き（ＩＣＨ Ｓ９）に記載の通り標準の安全係数６を適用すると、ヒト開始用量は３ｍｇ／ｍ２で週２回になった。１カ月間繰り返し投与ＧＬＰラット試験では、ＭＴＤも動物の１０％における重症毒性用量（ＳＴＤ１０）も確立されず、したがって、試験した最高用量である１ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）で週２回に基づき、アロメトリックスケーリングおよび標準の安全係数１０ １０（ＩＣＨ Ｓ９）を用いて、ヒト開始用量は、０．６ｍｇ／ｍ２で週２回になる（これはおよそ０．１２ｍｇ／ｍ２で週２回のＤＭ１用量と等しい）。ラットがＢＴ１７１８に対して最も感受性が高い種であるので、開始用量はラットにおける試験した最高用量に基づく。
【0107】
したがって、ＦＩＨ第Ｉ相試験に対して提唱された開始用量は０．６ｍｇ／ｍ２で週２回である。
【0108】
臨床経験（第Ｉ相試験／同一のクラスの他の化合物）
【0109】
ＢＴ１７１８を用いた臨床試験は以前には行われていない。しかし、ＤＭ１の親類似体であるマイタンシンが臨床試験において評価されており、ＤＭ１も、Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧによる商品名Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）の下で承認されたＴ－ＤＭ１によって例示されるＡＤＣの構成成分として臨床的に評価されている。コンジュゲートしたＤＭ１を用いて生じた有害事象を以下の表４に要約する。
表４．コンジュゲートしたＤＭ１を用いて生じた有害事象の要約
表４．コンジュゲートしたＤＭ１を用いて生じた有害事象の要約
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【0110】
ＢＴ１７１８に関する予測される安全性プロファイル
【0111】
造血の変化
【0112】
ＢＴ１７１８を投与したラット、イヌおよびサルにおいて血液学的パラメーターの変化を観察した。好中球減少症、リンパ球減少症、赤血球減少症および血小板増加症などの血液学的毒性は、細胞周期に影響を及ぼす薬剤では珍しくなく、これらの変化は臨床的に管理しやすい。ＧＬＰ試験ではＢＴ１７１８に関して最小のリンパ球減少症、赤血球減少症および血小板増加症が見られ、非ＧＬＰ試験ではＭＴＤを超える用量で組織病理学的相関が観察された。ＢＴ１７１８により患者における血液学的変化がもたらされる可能性が高く、したがって、標準の血液学的評価を臨床計画の一部として試みる。
【0113】
腎臓および膀胱の変化
【0114】
ＢＴ１７１８および可能性のあるそのペプチジル代謝産物は、腎臓および膀胱を通じて取り除かれると予測される。前臨床種では、ラットにおいて腎臓尿細管上皮変性が見られ、その重症度および発生率は用量依存的であった。一般に、ＭＴＤまたはそれを上回る用量で動物においてクレアチニンおよび尿素レベルの上昇も観察された。尿細管好塩基球増加症も見いだされ、これは、修復および再生と一致する［３４］。非ＧＬＰ試験ではラットおよびイヌの両方で、後に決定されたＭＴＤよりも上で膀胱上皮変性が見られた（それぞれ４０ｍｇ／ｍ２および１４ｍｇ／ｍ２）。さらに、行われたＴＭＡ試験において膀胱の尿路上皮が中等度または強力にＭＴ１－ＭＭＰ染色された（ヒト切片３つのうち２つ）。
【0115】
肝臓の変化
【0116】
ラットにおいて、最小～わずかな可逆的な肝細胞萎縮が、ＡＬＰ、ＡＳＴおよびコレステロールレベルの小さな上昇と相関して観察された。同様の所見がイヌに関して高用量で認められたが、サルでは認められなかった。肝毒性（ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）は主に肝臓で取り除かれるマイタンシンおよび抗体－メイタンシノイドコンジュゲートに関しては一般的な所見であったが、ＢＴ１７１８に関しては、このメイタンシノイドコンジュゲートに対する示差的な腎クリアランス経路を考慮すると最小であり得る。しかし、用心のために、標準の肝機能検査を臨床計画の一部として実施する。臨床的に必要な場合には、さらなる調査または画像診断を開始する。
【0117】
ニューロンの変化
【0118】
末梢性ニューロパチーは、微小管阻害剤の一般的な副作用であり［３５］、抗体－ＤＭ１コンジュゲートを用いた場合に生じる顕著なＡＥになっている。ＢＴ１７１８では、サルにおいて最小の軸索変性が引き起こされ、いかなる明白な神経臨床所見も伴わなかった。生体内分布の変更および限定された全身曝露により臨床ニューロパチーの発生率が低下し得る。患者を、試験来院時に神経系に関するあらゆるＡＥについて評価する。臨床的に必要な場合には、症状を対象とする臨床検査（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）およびさらなる調査または画像診断を開始する。臨床的に必要な場合には、さらなる調査または画像診断を開始する。
【0119】
皮膚
【0120】
脱落、皮膚炎および色素沈着の増大を含めた皮膚に関する用量に関連する所見がサルにおいて観察された。患者を、試験来院時に皮膚に関連するあらゆるＡＥについて評価する。さらに、ＤＭ１および他の化学療法薬は、溢出を引き起こし得る、および／または発疱性物質、刺激性物質、炎症性物質または皮膚剥離性物質であり［５６、５７］、用心のために、ＢＴ１７１８を発疱性物質として取り扱う。患者を、処置中および各試験来院時に溢出のエビデンスについて評価する。発疱性物質溢出の管理に関する標準の地域の方針に従い、一般には注入の停止から開始し、可能であれば局部ヒドロコルチゾンの吸引を行い、審査を継続する。温湿布もしくは冷湿布、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはヒアルロニダーゼなどの特定の処置の役割は分かっていない。
【0121】
胃腸の変化
【0122】
ＧＬＰ試験ではＢＴ１７１８をそれらのＭＴＤを下回る用量で用いた場合、動物において胃腸への影響は見られず、非ＧＬＰ試験では高用量で変性およびアポトーシス性組織病理学的性質が認められた。したがって、ヒトにおいてＭＴＤ未満では胃腸毒性の可能性は低いとみなされる。患者を、試験来院時にＧＩ管に関するあらゆるＡＥについて評価する（以下の膵腺房の節を参照されたい）。臨床的に必要な場合には、さらなる調査または画像診断を開始することができる。
【0123】
生殖器官の変化
【0124】
生殖系の変化は、細胞周期に影響を及ぼす薬剤の一般的な副作用である。ラットＧＬＰ試験では、１ｍｇ／ｋｇ（６ｍｇ／ｍ２）で週２回の投与を受けた雄の全てが精巣変性／精細管の萎縮および精子の非存在を有した。サル試験では生殖器官の変化は見られなかった。
【0125】
生殖の変化はＢＴ１７１８の投与の可能性のある副作用である。患者は、ＢＴ１７１８の生殖能力に対する潜在的な影響を知らされ、患者は、標準の臨床試験での避妊の実施に応じることを求められる。第Ｉ相試験は予後および生殖能力が非常に限定される可能性が高い不応性／再燃した患者に対するものになり、したがって、この状況では、それは許容されるリスクとみなされる。家族を有するまたは増やすことを考慮する立場にあり得る男性患者に関して適切な場合には、精子保存の可能性を検討すべきである。精子保存を行うことを望む患者はまた、自身の予後の意味合い、ならびに精子の産生、機能および遺伝学的健康に対する以前の治療の可能性のある影響も考察すべきである。
【0126】
副腎の変化
【0127】
ラットＧＬＰ試験では、各用量で動物の一部に球状層の最小の肥大が見られた。さらに、行われたラットＴＭＡ試験では、切片３つのうち３つが球状層に弱いＭＴ１－ＭＭＰ染色を有し、ヒトＴＭＡ切片でも、切片３つのうち３つにおいて弱い～中等度の染色が示されたことが分かった。ＢＴ１７１８の投与により、球状層を含めた副腎機能の変化が導かれ得る（アルドステロン分泌）。そのように、ＢＰおよび標準の臨床化学パラメーターを臨床計画の一部として評価する。持続性の原因不明の低血圧／高血圧またはカリウムレベルの変更を必要に応じてさらに血清中レニン：アルドステロン、コルチゾールまたはＡＣＴＨアッセイと共に調査し、臨床的に必要な場合には、補液およびステロイド補充、または逆に抗高血圧薬などの処置を開始する。
【0128】
唾液腺の変化
【0129】
口渇および関連する毒性は、化学療法を用いた場合の一般的な副作用であり［４１］、これらの症状は、処置を停止して３～４週間以内に消散する傾向がある。ヒトＴＭＡ試験では、ヒト耳下腺切片３つのうち２つでＭＴ１－ＭＭＰに関する弱い膜染色が示され、したがって、唾液腺は毒性の標的となる可能性がある。
【0130】
患者を、試験来院時に口渇を含めたあらゆるＡＥについて評価する。臨床的に必要な場合には、症状を対象とする臨床検査および／またはさらなる調査を行う。
【0131】
膵腺房の変化
【0132】
膵臓の分泌性細胞は行われた３回のＴＭＡで弱い～中等度のＭＴ１－ＭＭＰ特異的染色を有し、したがって、これらの細胞がＢＴ１７１８による処置に伴う毒性の標的になり得るリスクが存在する。ラットまたはイヌＴＭＡでは発現が認められず、また、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＭＴ１－ＭＭＰ毒性所見も認められなかった。毒性は、膵臓の外分泌機能の障害として顕在化すると予測することができる。患者を、試験来院時にＧＩ管に関するあらゆるＡＥについて評価する（上の胃腸節も参照されたい）。鼓腸、脂肪便および／または下痢をさらに糞便エラスターゼ評価を用いて調査することができ、臨床的に必要な場合にはＣＲＥＯＮなどの処置を開始することができる。
【0133】
提唱された試験についての理論的根拠
【0134】
ＢＴ１７１８は、ＭＴ１－ＭＭＰを発現する腫瘍細胞を標的とすることにより、選択的な腫瘍細胞死を誘導することが予想される。これは、許容される治療域を有する客観的な放射線学的応答に変換され、最終的に、ＭＴ１－ＭＭＰを発現する腫瘍を有する患者のＰＦＳおよびＯＳが改善されることが予測される。前臨床データから関連性のあるモデルにおける活性が実証され、毒性学によりモニタリング可能かつ可逆的な毒性が示され、診療所において管理しやすいものであることが予測される。
【0135】
ＢＴ１７１８は、他のコンジュゲートした毒素による手法と比較して低分子量（３．５ｋＤＡ）を有し、これにより、腫瘍組織の迅速な透過が可能になる。さらに、前臨床ＰＫおよび毒物動態学的試験により、半減期が１５～３０分であることが推定され、これはＡＤＣと対比される。したがって、ＡＤＣに対する仮定される利点としては、循環ＢＴ１７１８に対する正常組織の全身曝露の低減、回復期の間に毒性を管理することができること、ならびに腫瘍浸透度の改善が挙げられる。他の潜在的な利点としては、ペプチド：コンジュゲート比が１：１に固定されること（様々なコンジュゲーションの結果として混成集団が生じるＡＤＣと比較して）、および小分子としての製造がよりスケーラブルであること（ＡＤＣなどの生物学的製剤と比較して）が挙げられる。
【0136】
ＭＴ１－ＭＭＰの過剰発現がＮＳＣＬＣ［３、４］、乳がん［５、６、５８］および他の固形腫瘍［７、８、９］において報告されている。これらの腫瘍型でＭＴ１－ＭＭＰ過剰発現の発生率が最も高いものを同定する研究が行われている。ＢＴ１７１８の抗腫瘍活性は、一般に、高レベルのＭＴ１－ＭＭＰ発現を有する異種移植モデルにおいてより高いが、ＭＴ１－ＭＭＰ低発現を有するいくつかのモデルにおいて抗腫瘍活性が観察された。大多数のがんがいくらかのＭＴ１－ＭＭＰを発現し得、有効性とＭＴ１－ＭＭＰ発現の関係は完全には明らかにされていないので、試験の用量漸増相は、ＭＴ１－ＭＭＰ発現のレベルに基づいた補充に制限されず、全ての固形悪性腫瘍型の患者に対して開かれる。第ＩＩａ相、最適な用量／スケジュールでの拡大相では、一般にＭＴ１－ＭＭＰを過剰発現することが予測される腫瘍型を有し、登録時の前向きスクリーニング選択の間に高ＭＴ１－ＭＭＰ過剰発現の上昇が確認された場合に患者を登録する。この発現の確認により、ＭＴ１－ＭＭＰ過剰発現が、ＢＴ１７１８を用いた処置を受けた患者についての好都合な臨床転帰に変換されることが予想されるという仮説が検定される。これらの腫瘍型には、現在、第ＩＩａ相に関してＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、卵巣、肉腫、およびＭＴ１を発現する腫瘍型を含めることが提唱されている。
【0137】
投与経路は静脈内とする。この送達方法を裏付けるために、前臨床有効性および毒性試験は全て静脈内であった。最初に、前臨床有効性および毒性試験によって支持された週２回投薬を評価する。ＢＴ１７１８のＰＫに起因して、頻度の高い用量間隔により、より高い用量密度が可能になり得、安全性および臨床ＰＫを前臨床種と直接相関させることができる。漸増相の間、週１回レジメンも探究し、これは、患者にとってより都合がよいことが予想され、また、予備前臨床データから、同様の活性を有し得ることが示唆される。
さらなる実施形態
組入れ基準
さらなる実施形態
組入れ基準
【0138】
本明細書に記載の通り、患者は、表８に列挙されている適格性基準を満たさなければならない。一部の実施形態では、患者は、表８に列挙されている適格性基準を満たす。
除外基準
除外基準
【0139】
本明細書に記載の通り、患者が表９に列挙されている基準のいずれかに当てはまる場合には、その患者を除外する。一部の実施形態では、除外された患者は表９の基準に当てはまる。
用量
用量
【0140】
本明細書に記載の通り、ＢＴ１７１８は、約０．３ｍｇ／ｍ２～約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約０．３ｍｇ／ｍ２～約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約０．３ｍｇ／ｍ２～約４５ｍｇ／ｍ２またはそのごく一部の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約０．５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約６ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約７ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約８ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約９ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【0141】
一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１１ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１３ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１６ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１７ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１８ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約１９ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【0142】
一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２１ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２３ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２６ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２７ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２８ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約２９ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【0143】
一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３１ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３３ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３６ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３７ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３８ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約３９ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【0144】
一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約４１ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約４２ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約４３ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約４４ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
投与経路
投与経路
【0145】
本明細書に記載の通り、ＢＴ１７１８は、静脈内投与される。
投薬スケジュール
投薬スケジュール
【0146】
本明細書に記載の通り、ＢＴ１７１８は、４週間のうち３週間にわたって週１回静脈内投与される。本明細書に記載の通り、ＢＴ１７１８は、４週間のうち３週間にわたって週２回静脈内投与される。
【0147】
一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約０．６～９．６ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約０．６ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約１．２ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約２．４ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約４．８ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約７．２ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約９．６ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0148】
一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、各投与時に約１時間の注入によって投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約０．０１５～０．２４５ｍｇ／ｋｇ／時間の注入速度で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ／時間の注入速度で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約０．０３１ｍｇ／ｋｇ／時間の注入速度で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約０．０６１ｍｇ／ｋｇ／時間の注入速度で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約０．１２３ｍｇ／ｋｇ／時間の注入速度で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約０．１８４ｍｇ／ｋｇ／時間の注入速度で静脈内投与される。一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、週２回、約０．２４５ｍｇ／ｋｇ／時間の注入速度で静脈内投与される。
【0149】
一部の実施形態では、ＢＴ１７１８は、図４および５に記載されている用量およびスケジュールで投与される。
薬物動態データ
薬物動態データ
【0150】
一部の実施形態では、ＣＬｐは約１０ｍＬ／分／ｋｇ～１２ｍＬ／分／ｋｇである。一部の実施形態では、ＣＬｐは約１０ｍＬ／分／ｋｇである。一部の実施形態では、ＣＬｐは約１２ｍＬ／分／ｋｇである。一部の実施形態では、ＣＬｐは約１１ｍＬ／分／ｋｇである。
【0151】
一部の実施形態では、ｔ１／２は約１０分～２０分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約１０分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約１１分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約１２分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約１３分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約１４分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約１５分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約１６分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約１７分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約１８分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約１９分である。一部の実施形態では、ｔ１／２は約２０分である。
薬学的に許容される組成物
薬学的に許容される組成物
【0152】
別の実施形態によると、本発明は、ＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
【0153】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、良好な医学的判断の範囲内に入り、ヒトおよび下等動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６， １－１９において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩を含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と形成される、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成される、またはイオン交換などの当技術分野で使用されている他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【0154】
妥当な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。適切な場合、別の薬学的に許容される塩として、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【0155】
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、「患者」という用語と互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物を意味する。一部の実施形態では、対象または患者はヒトである。他の実施形態では、対象（または患者）は、動物対象（または患者）である。一部の実施形態では、動物対象（または患者）は、イヌ科の動物、ネコ科の動物、またはウマ科の動物対象である。
【0156】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物に使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、これだけに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和型植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂などが挙げられる。
【0157】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局部に、直腸に、経鼻的に、頬側に、膣にまたは埋め込み型レザバーを介して投与することができる。「非経口的」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を含む。組成物は経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与されることが好ましい。本発明の組成物の滅菌された注射可能な形態は水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、当技術分野で公知の技法に従って製剤化することができる。滅菌された注射可能な調製物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中溶液のような、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として慣習的に使用されている。
【0158】
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が注射剤の調製において有用であり、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンなどの天然の薬学的に許容される油も同様である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、エマルションおよび懸濁液を含めた薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤なども含有し得る。他の一般に使用される界面活性物質、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなど、および、薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される他の乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または生物学的利用能増強剤も製剤化のために使用することができる。
【0159】
本発明の薬学的に許容される組成物は、これだけに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含めた任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合では、一般に使用される担体として、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も一般に添加される。カプセル剤の形態での経口投与に関しては、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分を乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および懸濁化剤と合わせる。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤も添加することができる。
【0160】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を直腸内投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸内温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【0161】
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含め、処置の標的が、局部適用によって容易に到達可能である領域または器官を含む場合には、局部投与することもできる。これらの領域または器官のそれぞれに対して適切な局部製剤が容易に調製される。
【0162】
下部腸管に対する局部適用は、直腸坐薬製剤（上記を参照されたい）または適切な浣腸製剤として行うことができる。局部的経皮吸収パッチを使用することもできる。
【0163】
局部適用のために、提供される薬学的に許容される組成物を、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物を局部投与するための担体としては、これだけに限定されないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体としては、これだけに限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【0164】
眼への使用のために、提供される薬学的に許容される組成物を、ベンザルコニウム塩化物（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を伴うかまたは伴わない、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中溶液として製剤化することができる。あるいは、眼への使用のために、薬学的に許容される組成物をワセリンなどの軟膏剤に製剤化することができる。
【0165】
本発明の薬学的に許容される組成物を経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中溶液として調製することができる。
【0166】
ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物を経口投与用に製剤化する。そのような製剤は、食品を用いてまたは用いずに投与することができる。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を用いずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を用いて投与される。
【0167】
本発明の薬学的に許容される組成物を、ヒトおよび他の動物に、処置される感染症の重症度に応じて、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局部に（散剤、軟膏剤、または滴剤によってなど）、頬側に、経口または経鼻スプレーとしてなどで投与することができる。ある特定の実施形態では、所望の治療効果を得るために、本発明の化合物を１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまでの投与量レベルで１日に１回または複数回、経口投与または非経口投与することができる。
【0168】
経口投与するための液体剤形としては、これだけに限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性な希釈剤に加えて、経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに香料などのアジュバントも含み得る。
【0169】
注射可能な調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射可能な調製物は、例えば１，３－ブタンジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液、懸濁液または乳剤であってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として慣習的に使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を使用とすることができる。さらに、注射剤の調製にはオレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【0170】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または、滅菌剤を、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことによって、滅菌することができる。
【0171】
ＢＴ１７１８の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい場合がある。これは、難水溶性の結晶性または非結晶性材料の液体懸濁液を使用することによって実現することができる。そこで化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、そして溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油状ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって実現される。注射可能なデポ剤の形態は、ポリ乳酸－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中化合物の微小封入マトリックスを形成することによって製造される。化合物のポリマーに対する比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポ剤注射製剤はまた、化合物を体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に閉じ込めることによっても調製される。
【0172】
直腸または膣内投与用の組成物は、本発明の化合物を外界温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸内または膣腔内で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤であることが好ましい。
【0173】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなど、ならびに／または、ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天－－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸塩、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、ｆ）吸収加速剤、例えば四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など、およびｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合では、剤形は緩衝剤も含み得る。
【0174】
同種の固体組成物を、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用し、軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤の技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらの固形剤形は、必要に応じて乳白剤を含有し、また、腸管のある特定の部分において、必要に応じて遅延様式で活性成分のみを放出するかまたは活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同種の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用し、軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【0175】
ＢＴ１７１８または薬学的に許容されるその塩はまた、上記の１つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセルに封入された形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物をショ糖、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混和することができる。そのような剤形はまた、通常の慣例の通り、不活性な希釈剤以外の追加的な物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースなどの錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合では、剤形は緩衝剤も含み得る。これらの剤形は、必要に応じて乳白剤を含有し、また、腸管のある特定の部分において、活性成分のみを放出するかまたは活性成分を優先的に、必要に応じて遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【0176】
本発明の化合物の局部または経皮投与の剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチを含む。活性構成成分を滅菌条件下で薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と混和する。点眼用製剤、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内に入ることが意図されている。さらに、本発明は、化合物の体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する経皮吸収パッチの使用を意図している。そのような剤形は、化合物を妥当な媒体に溶解または分配させることによって作出することができる。化合物の皮膚を横断した流入を増大させるために吸収増強剤を使用することもできる。速度は、律速膜を提供することまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。
【実施例】
【0177】
以下の実施例に上記の本発明を例示するが、実施例はいかなる形でも本発明の範囲を限定するものではない。それ自体が当業者に公知の他の試験モデルによって本発明の医薬化合物、組合せ、および組成物の有益な効果を決定することもできる。
（実施例１）
進行固形腫瘍を有する患者に対するＢＴ１７１８の静脈内与薬に関する第Ｉ／ＩＩＡ相試験
試験デザイン
臨床試験の目的およびエンドポイント
主要目的およびエンドポイント
（実施例１）
進行固形腫瘍を有する患者に対するＢＴ１７１８の静脈内与薬に関する第Ｉ／ＩＩＡ相試験
試験デザイン
臨床試験の目的およびエンドポイント
主要目的およびエンドポイント
【0178】
主要目的およびエンドポイントを以下の表５に提示する。
表５．主要目的およびエンドポイント
表５．主要目的およびエンドポイント
【表5】
【0179】
二次目的およびエンドポイントを以下の表６に提示する。
表６．二次目的およびエンドポイント。
表６．二次目的およびエンドポイント。
【表6】
【0180】
三次目的およびエンドポイントを以下の表７に提示する。
表７．三次目的およびエンドポイント。
表７．三次目的およびエンドポイント。
【表7-1】
【表7-2】
【0181】
臨床試験のデザイン
【0182】
本試験は、進行固形腫瘍を有する患者に対する、拡大相を伴う多施設、ＦＩＨ、第Ｉ／ＩＩａ相、オープンラベル用量漸増試験である。
【0183】
本臨床試験は、２つの相、第Ｉ相および第ＩＩａ相からなる（図４）。
【0184】
第Ｉ相、用量漸増相：
【0185】
第Ｉ相は、ステージ１およびステージ２からなる。ステージ１が完了する前にステージ２を開始することができる：
【0186】
ステージ１－ＢＴ１７１８をＲＰ２Ｄおよび／またはＭＴＤが確立されるまで、４週間のうち３週間にわたって週２回、静脈内投与する。
【0187】
週２回のスケジュールの単一患者コホート１、２、３、および４は著しい毒性を伴わずに完了し、標的閾値に到達し、３＋３漸増のきっかけになった。コホート５（９．６ｍｇ／ｍ２）は、２×ＤＬＴ（ＧＧＴ、疲労）で完了し、７．２ｍｇ／ｍ２のコホートが開かれた。ここで週１回の漸増も開かれる（９．６ｍｇ／ｍ２）。
【0188】
ステージ２－ＢＴ１７１８を、ＲＰ２Ｄおよび／またはＭＴＤが確立されるまで、４週間のうち３週間にわたって週１回、静脈内投与する。
【0189】
ステージ２は、ステージ１からの利用可能な毒性データ、ＰＫデータおよび／またはＰＤデータに基づいて潜在的な生物活性が期待される用量で開かれる。このステージは、３＋３用量漸増デザインに従い、各用量レベルにおいて評価可能な患者を最低３名を含む。用量の増加は最大１００％までであり、報告された安全性および利用可能なＰＫデータによって駆動される。
【0190】
第ＩＩａ相、拡大相
【0191】
第ＩＩａ相、最適な用量／スケジュールでの拡大では、ＭＴ１－ＭＭＰが一般に過剰発現されることが分かっている腫瘍型を有し、ＭＴ１－ＭＭＰ過剰発現が登録時の前向き選択の間に確認された富化集団において、忍容性をさらに特徴付け、臨床シグナルを探究する。これらの腫瘍型には現在ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣまたは肉腫が含まれることが提唱される。
【0192】
パートＡ－ＢＴ１７１８を第Ｉ相、ステージ１において確立されたＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄで週２回、静脈内投与する。ＮＳＣＬＣおよびＴＮＢＣであることが現在提唱されているＭＴ１－ＭＭＰ陽性腫瘍を有する２つの適応症からの同数の患者で構成される１４名の患者が含まれる。少なくとも６名の患者が処置前と処置中の対の腫瘍生検材料を有する。第ＩＩａ相、パートＡ（週２回、拡大）は第Ｉ相、ステージ２（週１回、用量漸増）と並行して実行することができる。
【0193】
パートＢ－ＢＴ１７１８を、第Ｉ相のステージ２において確立されたＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄで週１回、静脈内投与する。ＮＳＣＬＣおよびＴＮＢＣであることが現在提唱されているＭＴ１－ＭＭＰ陽性腫瘍を有する同数の患者で構成される１４名の患者が含まれる。少なくとも６名の患者が処置前と処置中の対の腫瘍生検材料を有する。第ＩＩａ相、パートＢ（週１回、拡大）は第Ｉ相、ステージ１（週２回、用量漸増）と並行して実行することができる。
【0194】
パートＣ＆パートＤ－パートＡおよびＢの完了後、結果が試験依頼者であるＢｉｃｙｃｌｅＲＤからのチームメンバーおよびＣＩで構成されるＪｏｉｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって審査される。第Ｉ相（ステージ１および２）ならびに第ＩＩａ相（パートＡおよびＢ）において現在までに生成されたデータの審査後、いずれの投薬スキームを使用するか（週１回または２回）、開始用量およびいずれの腫瘍が適応症であるかに関する決定を行う。この決定後、それぞれ患者およそ１５～１６名の、最大２つの追加的なコホートをそれぞれパートＣおよびＤに登録し、患者集団は、前臨床データおよび臨床的な新たなデータに基づいて選択する。これらの腫瘍型には現在ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣまたは肉腫が含まれることが提唱される。
【0195】
第Ｉ相、ステージ１および２では、任意の適切な標準治療にもかかわらず腫瘍が進行した進行固形腫瘍を有する患者５０～６０名が本試験に参加することが予測される。最終的な患者数は、１つまたは複数の投薬スケジュールでＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄを同定するために必要になる用量漸増の数に依存する。
【0196】
試験依頼者は、試験中に新たなデータに基づいて代替投薬スケジュールを検討することができ、例えば、毒性学プロファイルが週２回の投薬レジメンを用いた場合に良性である場合、連続的な週２回投薬を評価することができる。第Ｉ相の間に得られた新たなデータを決定に使用して、第ＩＩａ相のステージに進むことができる。さらに、選択された患者集団に応じて、投薬頻度の増加も検討することができる。投薬スケジュールに何らかの変化を加えた場合には、実質的な改訂を、承認を求めてＭＨＲＡ、ＲＥＣおよびＨＲＡに提出する。第ＩＩａ相、パートＡ、Ｂ、ＣおよびＤでは、最大で追加的な６０～７０名の患者が、前臨床データおよび臨床データに基づいて同定され、ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣおよび肉腫であることが現在提唱されている最大３種の腫瘍型に関して評価されることが予想される。
【0197】
第Ｉ相、ステージ１では、ＢＴ１７１８を４週間のうち３週間にわたって週２回、静脈内投与する（１日目、４日目、８日目、１１日目、１５日目および１８日目に投薬する）。開始用量は０．６ｍｇ／ｍ２になり、各サイクルは２８日間続く。患者は、疾患が増悪するまで処置を続けることができる（ＢＴ１７１８の利用可能性に応じて）。
【0198】
第Ｉ相、ステージ２では、ＢＴ１７１８を４週間のうち３週間にわたって週１回、静脈内投与する（１日目、８日目および１５日目に投薬）。週１回レジームの開始用量は、最大で、週２回のスケジュール（第Ｉ相、ステージ１）から安全であるとみなされた最後の完了コホートの全体的な週間用量の１００％になる。患者は、疾患が増悪するまで処置を続けることができる（ＢＴ１７１８の利用可能性に応じて）。
【0199】
用量制限毒性の定義
【0200】
ＤＬＴおよびＭＴＤの定義のいくつかは、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ４．０２に由来する。ＤＬＴとして記載されている事象の全てがＮＣＩ ＣＴＣＡＥによって完全に裏付けられているわけではなく、ＡＥの評価を補助するために、異なる事象の混合によって形成されることに留意されたい。
【0201】
ＤＬＴは、サイクル１（すなわち、最初の２８日間）の間に生じ、妥当な支持的臨床管理にもかかわらず、以下の基準のうちの１つまたは複数に当てはまる、薬物に関連する可能性が高いまたは極めて高いＡＥと定義される（しかし、臨床的に有意な毒性は全て、用量審査決定および第ＩＩ相用量の決定において考慮される）：
７日以上にわたってグレード４の好中球減少症（好中球の絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０９／Ｌ）、＊注釈を参照されたい；
グレード３または４の好中球減少症を伴う発熱性好中球減少症（ＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌかつ単一体温が３８．３℃以上であるかまたは３８度以上の体温が１時間よりも長く持続する）；
グレード３または４の好中球減少症（ＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌ）を伴う臨床的に有意な感染（臨床的にまたは微生物学的に実証されたもの）；
グレード４の血小板減少症：
ａ）５日以上にわたる、＊注釈を参照されたい、または
ｂ）活動性出血を伴う、または
ｃ）血小板輸血を必要とする。
骨髄以外の器官に対するグレード３または４の毒性、以下を除外する：
グレード３の悪心；
制吐薬を用いた最適な処置を受けていない患者におけるグレード３または４の嘔吐；または
下痢止め薬を用いた最適な処置を受けていない患者におけるグレード３または４の下痢。
試験依頼者および試験主任医師（Ｃｈｉｅｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）（ＣＩ）を含む研究チームの同意が得られた場合の一過性、無症候性のグレード３の生化学的異常。
致死的事象；
サイクル１における処置の中止、または７日を超える投薬の遅延（遅延が臨床決定ではなくスケジューリングに起因して７日を超えた場合は除外する）を導く任意の他の関連する毒性；
ベースライン時よりも大きく、ＣＩおよび試験責任医師（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）（ＰＩ）を含め、試験依頼者によってＤＬＴであると判断される任意の他の関連する毒性。
７日以上にわたってグレード４の好中球減少症（好中球の絶対数［ＡＮＣ］＜０．５×１０９／Ｌ）、＊注釈を参照されたい；
グレード３または４の好中球減少症を伴う発熱性好中球減少症（ＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌかつ単一体温が３８．３℃以上であるかまたは３８度以上の体温が１時間よりも長く持続する）；
グレード３または４の好中球減少症（ＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌ）を伴う臨床的に有意な感染（臨床的にまたは微生物学的に実証されたもの）；
グレード４の血小板減少症：
ａ）５日以上にわたる、＊注釈を参照されたい、または
ｂ）活動性出血を伴う、または
ｃ）血小板輸血を必要とする。
骨髄以外の器官に対するグレード３または４の毒性、以下を除外する：
グレード３の悪心；
制吐薬を用いた最適な処置を受けていない患者におけるグレード３または４の嘔吐；または
下痢止め薬を用いた最適な処置を受けていない患者におけるグレード３または４の下痢。
試験依頼者および試験主任医師（Ｃｈｉｅｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）（ＣＩ）を含む研究チームの同意が得られた場合の一過性、無症候性のグレード３の生化学的異常。
致死的事象；
サイクル１における処置の中止、または７日を超える投薬の遅延（遅延が臨床決定ではなくスケジューリングに起因して７日を超えた場合は除外する）を導く任意の他の関連する毒性；
ベースライン時よりも大きく、ＣＩおよび試験責任医師（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）（ＰＩ）を含め、試験依頼者によってＤＬＴであると判断される任意の他の関連する毒性。
【0202】
＊注釈：グレード４の好中球減少症またはグレード４の血小板減少症が生じた場合には、ＤＬＴが生じたかどうかを決定するために、事象の発生後少なくとも７日目（好中球減少症）および５日目（血小板減少症）に全血球計算を実施しなければならない。試験担当医師は、グレード３またはそれ未満まで消散するまで患者を密接にモニタリングし続けなければならない。
【0203】
上で定義した用量制限毒性は、用量漸増を決定する目的で考慮に入れるものであるが、累積的な毒性が明らかになるのであれば、次の用量レベルまたはＲＰ２Ｄのいずれかを決定する際にも考慮に入れる。
【0204】
最大耐量の定義
【0205】
定義された（上の用量制限の節において）ＤＬＴの１つの症例が患者３名のコホートにおいて観察された場合、最大で合計６名の患者をその用量レベルで処置する。６名の患者のうち１名にＤＬＴが生じた場合、用量漸増を続ける。最大６名の患者のうち２名またはそれよりも多くにＤＬＴが生じた場合には、用量漸増を止め、この用量を耐えられないものと定義する。ＭＴＤを定義するために、最大で６名の評価可能な患者を、耐えられないレベルを下回る用量で処置する。
【0206】
ＭＡＤは、受けられる最高用量と定義される。これは通常、ＭＴＤを上回る耐えられない用量を表すが、その代わりに、毒性により用量が制限される前に、実現可能な注入体積によって用量が制限される場合には、投与可能な最大用量を表し得る。
【0207】
拡大相（パートＡおよびＢ）に対するＲＰ２Ｄは、週１回の投薬および週２回の投薬のどちらについても、全ての臨床的に関連する毒性、有効性データ、およびＰＫ結果データがＣＩ、ＰＩおよび試験依頼者の顧問医師（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｄｖｉｓｏｒ）によって考察された後に決定される。処置の全てのサイクルおよびコホートからの全ての利用可能なデータを含め、著しい毒性は全てＲＰ２Ｄの決定に関して考慮に入れる。
【0208】
患者の評価可能性
【0209】
応答
【0210】
適格性基準を満たし、ＢＴ１７１８の計画された曝露用量の７５％以上を受けており、疾患のベースライン評価および少なくとも１回の繰り返し疾患評価を有する患者全員に関して、応答について評価可能である。
【0211】
患者が完全奏効または部分奏効（ＣＲまたはＰＲ）を有することを確定するために、少なくとも４週間後の繰り返し評価が必要である。ＳＤの状態に割り当てられるためには、追跡調査測定値がＳＤ基準を少なくとも１回およびＢＴ１７１８の初回用量の与薬から少なくとも６週間後に満たされなければならない。
【0212】
安全性
【0213】
適格性基準を満たし、ＢＴ１７１８の投与を少なくとも１回受ける患者全員に関して、安全性について評価可能である。
【0214】
用量漸増
【0215】
第Ｉ相、ステージＩ、本試験の単一患者用量漸増相では、第１のサイクル（２８日間のＤＬＴ期間）の間次の単一患者コホートへの漸増を行う決定を下すためには、各患者が当該患者に対する計画されたＢＴ１７１８の投薬の全てを受けていなければならない。患者がそのサイクルの間に毒性以外の理由で当該患者に対する計画されたＢＴ１７１８の投薬の全てを受けたのではない場合には、決定を下すことができるようになる前に、さらなる評価可能な患者を補充する必要があり得る。
【0216】
用量漸増コホートが３＋３デザインに従って拡大されたら、用量漸増を行うために、患者は、第１のサイクル（２８日間のＤＬＴ期間）の間に当該患者に対する計画されたＢＴ１７１８の曝露用量の７５％以上を受けていなければならない。３～６患者コホートのいずれかの患者が第１のサイクル（２８日間のＤＬＴ期間）の間にＢＴ１７１８に関連する毒性以外の理由で当該患者に対する計画された投薬の７５％未満を受ける場合には、決定を下すことができるようになる前に、さらなる評価可能な患者を補充する必要があり得る。
【0217】
患者の選択
【0218】
適格性基準
【0219】
患者は、以下の表８に列挙する適格性基準を満たさなければならない：
表８．組入れ基準。
表８．組入れ基準。
【表8-1】
【表8-2】
【表8-3】
【0220】
除外基準
【0221】
除外基準を以下の表９に提示する。
表９．除外基準
表９．除外基準
【表9-1】
【表9-2】
【0222】
患者の登録
【0223】
患者を試験に登録する前に、試験担当医師または指定された代表者が試験スクリーニング期間中に患者の適格性を決定すべきである。
【0224】
適格患者について、現場スタッフが電子データ捕捉（ＥＤＣ）システムに登録し、次いで、Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＣＤＤ）において、ＢＴ１７１８を用いた処置を開始する前に正式登録すべきである。登録プロセスの間にＥＤＣシステムによって適格患者に試験番号が割り当てられる。ＣＤＤは、患者の登録後に、割り当てられた用量レベルを含めた患者の正式登録の確認を試験担当医師に送付する。確認が受領されて初めて試験処置を施行することができる。
【0225】
処置
【0226】
第Ｉ相開始用量およびスケジュールの選択
【0227】
２８日間繰り返し投与ＧＬＰサル試験において確立されたＨＮＳＴＤは１８ｍｇ／ｍ２で週２回であった。アロメトリックスケーリングを使用し、標準の安全係数６を適用すると（ＩＣＨ Ｓ９）、ヒト開始用量は３ｍｇ／ｍ２で週２回になった。ラットに対するＧＬＰに準拠した試験では、最高投与用量の６ｍｇ／ｍ２で週２回を用いてＭＴＤに到達せず、アロメトリックスケーリングおよび標準の安全係数１０（ＩＣＨ Ｓ９）を用いると、ヒト開始用量は０．６ｍｇ／ｍ２で週２回になる（これはおよそ０．１２ｍｇ／ｍ２で週２回のＤＭ１用量と等しい）。ラットはＢＴ１７１８に対する感受性がより高い種であるので、開始用量はラットのＭＴＤに基づいたものにする。
【0228】
したがって、ＦＩＨ第Ｉ相試験に対して提唱された開始用量は、０．６ｍｇ／ｍ２で週２回である。
【0229】
投薬スケジュール／処置スケジュール
【0230】
第Ｉ相、用量漸増相、ステージ１、投薬スケジュール／処置スケジュール
【0231】
ＢＴ１７１８を４週間のうち３週間にわたって週２回、静脈内投与する（１日目、４日目、８日目、１１日目、１５日目および１８日目＋／－１日目に投薬する）。処置の各サイクルは２８日間からなり、患者は、ＢＴ１７１８の利用可能性に応じて、疾患が増悪するまで継続することができる。開始用量は０．６ｍｇ／ｍ２とする。
【0232】
第Ｉ相、用量漸増相、ステージ２、投薬スケジュール／処置スケジュール
【0233】
上のステージ１における週２回の投薬スケジュールの評価に加えて、週１回の投薬スケジュールもステージ２において評価する。ステージ２は、ステージ１からの利用可能なＰＫデータ、毒性データおよび／またはＰＤデータに基づいて潜在的な生物活性が期待される用量で開かれる。
【0234】
ＢＴ１７１８を４週間のうち３週間にわたって週１回、静脈内投与する（１日目、８日目および１５日目＋／－１日目に投薬）。処置の各サイクルは２８日間からなり、患者は、ＢＴ１７１８の利用可能性に応じて、疾患が増悪するまで継続することができる。週１回レジームの開始用量は、最大で、週２回のスケジュール（第Ｉ相、ステージ１）から安全であるとみなされた最後の完了コホートの全体的な週間用量の１００％になる。ステージ２は、３＋３デザインに従って最低３名の評価可能な患者を含み、第ＩＩａ相、パートＡ週２回用量拡大相への補充と並行して評価することができる（図３参照）。
【0235】
試験依頼者は、試験中に新たなデータに基づいて代替投薬スケジュールを検討することができ、例えば、毒性学プロファイルが週２回の投薬レジメンを用いた場合に良性である場合、連続的な週２回投薬を評価することができる。第Ｉ相の間に得られた新たなデータを決定に使用して、第ＩＩａ相のステージに進むことができる。さらに、選択された患者集団に応じて、投薬頻度の増加も検討することができる。投薬スケジュールに何らかの変化を加えた場合には、実質的な改訂を、承認を求めてＭＨＲＡ、ＲＥＣおよびＨＲＡに提出する。
【0236】
第ＩＩａ相、拡大相（パートＡ）
【0237】
ＢＴ１７１８を第Ｉ相、ステージ１によって定義されたＲＰ２Ｄおよびスケジュールで、週２回静脈内投与する。第ＩＩａ相、パートＡは週２回投薬についてのＲＰ２Ｄが利用可能になった時に開始することができるので、この拡大は、第Ｉ相、ステージ２における進行中の週１回、用量漸増への補充と並行して評価することができる（上記および図４を参照されたい）。
【0238】
第ＩＩａ相、拡大相（パートＢ）
【0239】
ＢＴ１７１８を第Ｉ相、ステージ２によって定義されたＲＰ２Ｄおよびスケジュールで、週１回静脈内投与する。第ＩＩａ相、拡大相パートＢは、週１回投薬についてのＲＰ２Ｄが利用可能になった時に開始することができ、したがって、この拡大は、進行中の週２回、第Ｉ相、ステージ１における用量漸増（このステージに対する補充が進行中の場合）または第ＩＩａ相、拡大相（パートＡ）と並行して評価することができる。
【0240】
第ＩＩａ相、拡大相（パートＣ＆Ｄ）
【0241】
パートＡおよびＢの完了後、結果を審査する。第Ｉ相、ステージ１および２、ならびに第ＩＩａ相、パートＡおよびＢにおいて現在までに生成されたデータの審査後、いずれの投薬スキームを使用するか（週１回または２回）、開始用量およびいずれの腫瘍が適応症であるかに関する決定を行う。この決定後、パートＣおよびＤにおいてそれぞれ患者およそ１５～１６名の、最大２つの追加的なコホートを登録し、患者集団は、前臨床データおよび臨床的な新たなデータに基づいて選択する。これらの腫瘍型には現在ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣまたは肉腫が含まれることが提唱される。選択用バイオマーカーまたは閾値もパートＣおよびＤの前に審査することができる。
【0242】
用量漸増スキーム
【0243】
第Ｉ相、用量漸増相、ステージ１－（週２回投薬）
【0244】
第Ｉ相、用量漸増相、ステージ１では、用量の増加は、最初に単一患者コホートにおいて最大で１００％までであり、報告された安全性データおよび任意の利用可能なＰＫデータによって駆動され、試験担当医師によって少なくともＢＴ１７１８に関連する可能性が高いとみなされる第１のＣＴＣＡＥグレード２毒性が観察されるまで、または用量が６ｍｇ／ｍ２で週２回（すなわち、その週にわたって１２ｍｇ／ｍ２）を超えるまでである。その後のコホートは、報告された安全性および利用可能なＰＫデータによって駆動される１００％までの用量漸増ステップを伴う標準の３＋３フォーマットに戻す。最初の３名の患者の間で単一のＤＬＴが見られる場合、コホートを最大で合計６名の評価可能な患者に拡大する。評価可能な患者６名のうち２名未満にＤＬＴが生じた場合、この用量を耐えられるものとみなす。
【0245】
単一患者コホートでは、次の患者は、前の患者がＤＬＴ期間（最初の２８日間）を完了し、試験依頼者および研究チームにより次のコホートに進むことが安全であるとみなされたら、ＢＴ１７１８の最初の投薬を受けることができる。３＋３患者コホートでは、第１の患者を毒性について１日目から７日間にわたって観察した後、その後の患者がＢＴ１７１８の最初の投薬を受ける。
【0246】
第１のサイクル（２８日間のＤＬＴ期間）の間に毒性以外の理由で当該患者に対する計画された投薬の７５％未満を受けた患者は、用量審査決定のためのＤＬＴの評価に関して評価可能ではなく、そのコホートに戻すことができる。しかし、これらの患者についての報告された安全性情報を、用量レベルの変化パーセンテージのガイドとみなすことができる。ＢＴ１７１８の用量を漸増させるという決定を下すためには、必要数の評価可能な患者が１サイクル（およそ２８日間）を完了していなければならない。
【0247】
第Ｉ相、用量漸増相、ステージ２－（週１回投薬）
【0248】
第Ｉ相、用量漸増相（ステージ２）では、用量の増加は、前の用量レベルの１００％までであり得、報告された安全性および利用可能なＰＫデータによって駆動される。最初の３名の患者の間で単一のＤＬＴが見られる場合、コホートを最大で合計６名の評価可能な患者に拡大する。評価可能な患者６名のうち２名未満にＤＬＴが生じた場合、この用量を耐えられるものとみなす。
【0249】
３＋３患者コホートでは、第１の患者を毒性について１日目から７日間にわたって観察した後、その後の患者がＢＴ１７１８の最初の投薬を受ける。
【0250】
第１のサイクル（２８日間のＤＬＴ期間）の間に毒性以外の理由で当該患者に対する計画された投薬の７５％未満を受けた患者は、用量審査決定のためのＤＬＴの評価に関して評価可能ではなく、そのコホートに戻すことができる。しかし、これらの患者についての報告された安全性情報を、用量レベルの変化パーセンテージのガイドとみなすことができる。ＢＴ１７１８の用量を漸増させるという決定を下すためには、必要数の評価可能な患者が１サイクル（およそ２８日間）を完了していなければならない。
【0251】
患者内用量漸増
【0252】
患者内用量漸増は許容されない。
【0253】
用量レベルの拡大
【0254】
患者３名のコホートにおいて上で定義されたＤＬＴの１つの症例が観察された場合、最大６名の患者をその用量レベルで処置する。６名の患者のうち１名にＤＬＴが生じた場合、用量漸増を続ける。最大６名の患者のうち２名またはそれよりも多くにＤＬＴが生じた場合には、用量漸増を止め、この用量を耐えられないものと定義する。最大で６名の評価可能な患者を、耐えられないレベルを下回る用量で処置して、ＭＴＤを定義する。
【0255】
ＭＡＤは、受けられる最高用量と定義される。これは通常、ＭＴＤを上回る耐えられない用量を表すが、その代わりに、毒性により用量が制限される前に、実現可能な注入体積によって用量が制限される場合には、投与可能な最大用量を表し得る。
【0256】
ＲＰ２Ｄでの用量拡大相の間に新型のＤＬＴまたは多数のＤＬＴが生じた場合、拡大コホート内の新しい患者に対する用量レベルを進行中の安全性報告に基づいて低下させることができる。これを継続的にモニタリングするだけでなく、最初の６名の患者が処置を２サイクル受けた後に正式な評価も行う。
【0257】
用量の改変
【0258】
用量の遅延および減少
【0259】
ＤＬＴ（サイクル１において定義されたもののみ）が生じ、ＤＬＴの開始から１５日以内にグレード１未満まで消散したかまたはベースラインまで戻った患者は、ＰＩ、試験依頼者および患者の同意をもって処置を再開することができる。用量を前の用量レベルに減少すべきである。ＡＥが１５日以内にベースラインまで消散せず戻らない場合には、患者は試験から外れる。この減少させた用量において、同一のまたは異なる毒性のいずれでも、患者にＤＬＴが生じる場合には、さらなる用量の減少は行わず、患者は試験から離脱する。
【0260】
血液学的毒性
【0261】
グレード３以上の血液学的毒性が生じた患者については、毒性がグレード３未満に消散するまで、そのサイクルの間、その後の用量を省略する。グレード３未満まで消散したら、処置をそのサイクルの間に同一の用量レベルで再開することができる。
【0262】
患者が次のサイクルを開始する予定の時にＢＴ１７１８に関連する（可能性が高いまたは極めて高い）グレード２毒性がなお存在する場合には、そのサイクルを、毒性がグレード１以下に消散するまで最大１４日間遅延させるべきである。
【0263】
初めて投薬を省略したかまたは遅らせた時には、次回に同一の用量で与薬することができる。しかし、その後に再度省略するまたは遅延させる必要がある場合には、用量を前の用量レベルに減少すべきである（ＰＩ、試験依頼者および患者がさらなる用量の省略／遅延が妥当であり、毒性の有効な制御をもたらすことに同意した例外的な状況でなければ）。
【0264】
毒性が１５日以内にグレード２未満に戻らない場合、患者は試験から外れる。
【0265】
用量減少は、ＰＩ、試験依頼者および患者が、さらなる処置が妥当であることおよび用量減少により毒性の有効な制御がもたらされることが予想されることに同意した例外的な状況でなければ、患者当たり１回しか許容されない。
【0266】
非血液学的毒性：
【0267】
グレード２
【0268】
支持的臨床管理に応答しない（＜７日間）、ＢＴ１７１８に関連する（可能性が高いまたは極めて高い）臨床的に有意なグレード２の非血液学的毒性が生じた患者は、毒性がグレード１以下に消散するまで、そのサイクルの間のその後の投薬を省略する。
【0269】
患者が次のサイクルを開始する予定の時に臨床的に有意なグレード２のＢＴ１７１８に関連する毒性がなお存在する場合には、そのサイクルを、毒性がグレード１以下に消散するまで最大１４日間遅延させるべきである。
【0270】
初めて投薬を省略したかまたは遅らせた時には、再開時に同一の用量で与薬することができる。しかし、その後に再度省略するまたは遅延させる必要がある場合には、用量を前の用量レベルに減少すべきである（ＰＩ、試験依頼者および患者がさらなる用量の省略／遅延が妥当であり、毒性の有効な制御をもたらすことに同意した例外的な状況でなければ）。
【0271】
毒性が１５日以内にグレード１以下に戻らない場合、患者は試験から外れる。
【0272】
用量減少は、ＰＩ、試験依頼者および患者が、さらなる処置が妥当であることおよび用量減少により毒性の有効な制御がもたらされることが予想されることに同意した例外的な状況でなければ、患者当たり１回しか許容されない。
【0273】
グレード３
【0274】
支持的臨床管理に迅速に応答しない（＜３日間）、グレード３の非血液学的毒性が生じた患者は、毒性がグレード１以下に消散するまで、そのサイクルの間のその後の投薬を省略する。
【0275】
患者が次のサイクルを開始する予定の時に臨床的に有意なグレード２のＢＴ１７１８に関連する毒性がなお存在する場合には、そのサイクルを、毒性がグレード１以下に消散するまで最大１４日間遅延させるべきである。
【0276】
患者がグレード３の非血液学的毒性の後に処置を再開する場合、用量を前の用量レベルに減少すべきである。毒性が１５日以内にグレード１以下に戻らない場合、患者は試験から外れる。
【0277】
用量減少は、ＰＩ、試験依頼者および患者が、さらなる処置が妥当であることおよび用量減少により毒性の有効な制御がもたらされることが予想されることに同意した例外的な状況でなければ、患者当たり１回しか許容されない。
【0278】
グレード４
【0279】
Ｈｙ’ｓ Ｌａｗ（ビリルビン＞２×ＵＬＮおよびＡＬＴ／ＡＳＴ＞３×ＵＬＮ、薬物以外の説明なし）と一致してグレード４の非血液学的毒性、または肝酵素の変化が生じた患者はさらなる処置をやめ、検査の正確度が確認されたら試験から外れる。
【0280】
処置の持続時間
【0281】
（ａ）患者が離脱を要求した場合、（ｂ）疾患増悪のエビデンスが存在する場合、（ｃ）患者に許容されない毒性が生じている場合、または（ｄ）試験担当医師が、任意の他の理由で患者が離脱すべきだと感じる場合を除いて、処置を継続すべきである。
【0282】
患者がＢＴ１７１８を用いた処置による利益を得（すなわち、ＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定して安定なまたは応答性の疾患を有する）、いかなる臨床的に有意なグレード２またはそれよりも高いＢＴ１７１８に関連するＡＥも生じていないことに試験依頼者およびＣＩが同意する場合、患者は、疾患増悪まで処置を継続することができ（ＢＴ１７１８の利用可能性に応じて）、その後、患者は試験から離脱する。プロトコールに記載されている通り追跡調査情報を収集すべきである（以下を参照されたい）。
【0283】
試験依頼者は、患者が処置を受け続けるかどうかを検討する際に、その患者について報告された客観的応答を確定するために、放射線学的データを含む完全な毒性および有効性プロファイルを審査する。試験依頼者が、もたらされた情報または受け取った他の情報に基づいて、または任意の他の理由で患者に処置を継続させないと決定した場合には、試験依頼者の決定を最終的なものとする。
【0284】
患者の入替え
【0285】
第Ｉ相、用量漸増相（ステージ１およびステージ２）
【0286】
患者が、ＢＴ１７１８に関連する（可能性が高いまたは極めて高い）毒性以外の理由で第１のサイクル（２８日間のＤＬＴ期間）の間に計画されたＢＴ１７１８の曝露用量の７５％未満を受けた場合、その患者を用量漸増相の間に同一の用量レベルで処置を受けた別の患者と入れ替える。単一患者コホートに関しては、患者が当該患者に対する計画された投薬の全てを受けたのではない場合にその患者を入れ替えることができる。
【0287】
第ＩＩ相、拡大相
【0288】
患者が、薬物に関連する（可能性が高いまたは極めて高い）毒性以外の理由で第１のサイクル（２８日間のＤＬＴ期間）の間にＢＴ１７１８の計画された曝露用量の７５％未満を受けた場合、ＰＤのエビデンスが存在する場合を除き、その患者を拡大コホート（パートＡ、Ｂ、ＣおよびＤ）では入れ替える。
【0289】
患者の入替えは試験依頼者によって確定される。試験からの新たなデータまたはＢＴ１７１８利用可能性に基づいて、患者の入替えが生じない状況があり得る。これは試験依頼者によって文書化される。
【0290】
併用薬および処置
【0291】
医学的に必要な場合には、併用薬を与薬することができる。これは、ＢＴ１７１８に関連するＡＥまたは関連しないＡＥの症候性臨床管理を含む。詳細（併用薬の名称ならびに併用薬の与薬の開始日および終止日を含む）を患者の診療記録に記録し、詳細を電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に入力しなければならない。
【0292】
骨痛または他の症状を制御するために、緩和的放射線治療を同時にもたらすことができる。これらの放射線を照射した病変は応答について評価不能である。
【0293】
患者は、試験中は他の抗がん治療または治験薬を受けてはならない。
【0294】
上記の通り、毒性を管理する必要がある場合、患者が試験から離脱することを必要とせずに、ＢＴ１７１８の投薬を最大１５日遅らせることもできる。
【0295】
日光曝露に対する予防策
【0296】
ＢＴ１７１８は、ＵＶ（紫外線）スペクトル（２９０～７００ｎｍ）、特に２９０～３００ｎｍを吸収し、モル吸光係数は＞１０００Ｌ ｍｏｌ－１ｃｍ－１である。そのように、ＤＭ－１を含有する薬物に関して患者における光毒性のエビデンスは示されていないが、可能性があると考えるべきであり、処置中およびその後１週間にわたってＵＶ曝露に対する予防策が必要である。患者は過剰な日光曝露を回避すべきであり、日中に屋外に出る際には、患者は、適切な場合には帽子およびサングラスを含めた保護衣類を着用すべきであり、あらゆる潜在的に露出する皮膚に日焼け防止指数が高い（ＳＰＦ３０またはそれよりも高い）広範なスペクトルの日焼け止めを塗布すべきである。サンベッドは使用してはならない。
【0297】
医薬情報
【0298】
医薬データ
【0299】
ＢＴ１７１８の製剤
【0300】
ＢＴ１７１８薬品は、臨床使用のために、クロロブチルの止め栓およびアルミニウムシールを伴う２０ｍＬのＩ型透明ガラスバイアル中、再構成用の白色～灰色がかった白色の凍結乾燥粉末として供給される。バイアルの実際の薬物含有量は、２１．２ｍｇのＢＴ１７１８になる。
【0301】
保管条件
【0302】
供給品は全て、病院薬剤部内の安全な立ち入りが制限された保管領域で保管しなければならない。ＢＴ１７１８は、元の包装のまま－２０℃±５℃で光から保護して保管しなければならない。
【0303】
ＩＭＰの調製方法
【0304】
注入用のＢＴ１７１８の溶液を調製する際には良好な無菌下での実施を使用しなければならない。
【0305】
ＢＴ１７１８は、ＩＶ投与（注入による）前に５％ブドウ糖を用いてさらに希釈するための４．０ｍｇ／ｍＬの標的濃度のＢＴ１７１８を提供するために、注射用の滅菌水５．０ｍＬ（標的体積である５．３ｍＬの溶液に戻すため）を用いて再構成される。バイアルの含有量は、再構成後に取り出し可能な体積が５．０ｍＬであることに基づいて、バイアル当たり２０ｍｇのＢＴ１７１８の利用可能性を確実にするものである。
【0306】
希釈ＢＴ１７１８の安定性
【0307】
注入用に調製された溶液を２～８℃で２０時間保管し、その後、投与前に室温（２１℃±４℃）で４時間保管することができる。注入は２時間以内に完了しなければならない。微生物学的観点から、投与は、希釈薬物の調製後できるだけ早く行うべきである。
【0308】
ＢＴ１７１８投与
【0309】
投与前に、正確な投与量について常に第２の適格の人員による２重確認を行わなければならない。
【0310】
注入中のモニタリング
【0311】
注入の前後にバイタルサイン（体温、脈拍数、ＢＰ）をモニタリングすべきであり、処置または観察中に懸念があれば繰り返すべきである。糖尿病の患者には、各ＢＴ１７１８注入の前後に、少なくとも最初の２サイクルにわたって、およびその後、臨床的に必要な場合に、グルコースフィンガープリック検査を行うべきである。
【0312】
あらゆるＢＴ１７１８の有害作用を十分に評価するために、患者は、ＢＴ１７１８の最初の注入前にいかなる前投薬を用いた一次予防法も受けるべきではない。万一患者が何らかのＢＴ１７１８の有害作用を示した場合には、あらゆるその後の注入前に二次予防法として前投薬を施行することができる（例えば、デキサメタゾン、クロルフェナミンまたは制吐薬）。しかし、新たな安全性データから、前投薬が一次予防法として全患者に対して必要であることが示唆された場合には、サイクル１の１日目よりも前、およびその後の全ての注入について前投薬を行う。試験依頼者は、この要件が各試験担当医師に連絡されることを確実にする。
【0313】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）または顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）は試験中の一次または二次予防法に使用すべきでなく、骨髄回復を加速して用量密度を増大させるためだけでも使用すべきでない。しかし、ＧＭ－ＣＳＦまたはＧＣＳＦの治療的使用は、骨髄を支持するための急性の臨床的要件が存在する場合には（例えば、発熱性好中球減少症の場合に治療的に）許容される。あらゆる白血球減少症（ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ）、好中球減少症、赤血球減少症または血小板減少症の持続時間の確立がＤＬＴ評価の一部を形成するので、可能であれば患者のＢＴ１７１８の第１のサイクル内でのＧＭ－ＣＳＦまたはＧＣＳＦの使用を回避すべきであるが、患者の安全性およびウェルビーイングは骨髄支持に関する臨床決定における主な懸念のままである。
【0314】
静脈溢出／偶発的溢流
【0315】
ＤＭ１および他の化学療法薬は、溢出を引き起こすものであり得る、および／または発疱性物質、刺激性物質、炎症性物質もしくは皮膚剥離性物質であり［５６、５７］、用心のために、ＢＴ１７１８を発疱性物質として取り扱う。カニューレ設置、開存性および注入中または注入後の溢出のあらゆる兆候に慎重な注意を払うべきである。発疱性物質溢出の管理に関する標準の地域の方針に従うべきであり、一般には注入の終止から開始し、可能であれば局部ヒドロコルチゾンの吸引を行い、審査を継続する。温湿布または冷湿布、ＤＭＳＯまたはヒアルロニダーゼなどの特定の処置の役割は分かっていない。ＢＴ１７１８の調製、調査、投与、廃棄または溢流の管理の間は常に手袋および使い捨てエプロンを着用すべきである。
【0316】
調査スケジュール
【0317】
患者が異なる病院で調査、例えば、週１回の血液試料、必要に応じてスキャン、および他の調査を受ける場合には、試験担当医師が報告された結果を受け取り、審査することを確実にするのは自身の責任である。これらの結果は、ソースデータ検証（ＳＤＶ）に利用可能なものでなければならない。使用される全ての検査室から発効日および検査室認証のエビデンスを含めた検査室基準範囲を得なければならない。スキャン結果に関しては、元の画像および報告書は、試験担当医師の現場で実施された任意のスキャンとの比較に利用可能でなければならず、比較に適したフォーマットでなければならない。他の全ての調査に関しては、結果から離れて、ＳＤＶまたは審査のための任意の裏付けデータが利用可能にならなければならない。
【0318】
試験担当医師または代理人は、検査室正常範囲またはあらゆる検査室認証のあらゆる変化を試験依頼者に知らせ、あらゆる新しい文書記録を提示しなければならない。
【0319】
処置前評価
【0320】
プロトコールにより求められる、基準日を含めた登録された患者についての全ての評価／調査の詳細を診療記録に記録しなければならない。
【0321】
書面のインフォームドコンセントの入手
【0322】
あらゆるプロトコールに特異的な手順を行う前に患者から書面のインフォームドコンセントを入手しなければならない。
【0323】
最初の保存または新鮮なスクリーニング腫瘍試料のＭＴ１－ＭＭＰについての分析に対する同意を試験のために試料を分析する前に入手しなければならず、スクリーニング前（プレスクリーニング同意）または完全な試験への同意時（主要同意書）に入手すべきである。
【0324】
患者には、試験に対する義務に関して考える十分な時間が与えられなければならない。インフォームドコンセントを得てからＢＴ１７１８投薬の開始前までに２８日よりも多くが経過した場合には、試験担当医師は、繰り返し同意を患者から得るべきかどうかを検討すべきである。より新しい承認されたバージョンのインフォームドコンセント文書（ＩＣＤ）が利用可能な場合には、いずれかのプロトコール特異的調査が実施される前に再同意を入手しなければならない。
【0325】
ＰＩおよびＰＩにより委任された責任を有し、Ｄｅｌｅｇａｔｉｏｎ Ｌｏｇに署名した試験分担医師（Ｓｕｂ－Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）のみが、患者からインフォームドコンセントを得、同意書に署名することが許される。プロトコールにより求められる何らかの医療介入を行う前に全ての署名を入手しなければならない。患者はＰＩ／試験分担医師がいるところで同意書に署名および日付を記入すべきであり、その後、ＰＩ／試験分担医師が署名する。患者およびインフォームドコンセントを得るＰＩ／試験分担医師の署名の日付はどちらも同一であるべきである。
【0326】
ＰＩまたは試験分担医師は、患者に、当該患者の疾患およびＢＴ１７１８の通常の管理についての背景および現在の知見に関して知らせなければならず、また、患者が以下の点を承知していることも確実にしなければならない：
【0327】
ＢＴ１７１８が新しいものであること、および正確な活性の程度は現在のところ分かっていないが、当該患者が処置を受けることがさらなる知見に寄与すること；
【0328】
ＢＴ１７１８の既知の毒性および副作用が生じる可能性；
【0329】
妊娠すること（または患者のパートナーが妊娠すること）の潜在的な危険、および当該患者が妥当な医学的に承認された避妊に関する情報を得ていること；
【0330】
当該患者は、試験の前または試験中の任意の時点のいずれでも処置を拒否することができること、および参加拒否にはペナルティもそうでなければ権利が与えられる利益の喪失も伴わないこと；
【0331】
研究および患者の権利に関する関係する質問に回答するために接触すべきは誰か、および万一研究に関連する傷害が生じた時に接触すべきは誰か。
【0332】
プレスクリーニング（第ＩＩａ相、拡大相のみ）
【0333】
第ＩＩａ相、拡大相では、患者全員が、ＭＴ１－ＭＭＰ ＩＨＣプロファイリング用の保存組織の送付前に、または新鮮なスクリーニング腫瘍生検試料を得て送付する前に、別々の書面の同意を示すべきである。
【0334】
患者が最初の投薬を受ける前の６カ月以内に以下を実施／入手するべきである：
【0335】
保存試料の回収－ＭＴ１－ＭＭＰ ＩＨＣプロファイリングのための保存腫瘍試料の回収
【0336】
新鮮な腫瘍生検試料－ＭＴ１－ＭＭＰ ＩＨＣプロファイリングのための保存腫瘍試料が利用不可能な場合、新鮮な腫瘍生検試料を得る。
【0337】
保存腫瘍生検試料が利用不可能であるかまたはＭＴ１－ＭＭＰ ＩＨＣプロファイリングが決定的なものでない患者に関しては、新鮮なスクリーニング腫瘍生検材料により適格性を決定することが求められる。新鮮なスクリーニング腫瘍生検試料は、患者が登録されることが予想される前の８週間以内に実施／入手しなければならない。
【0338】
ＢＴ１７１８の第１の投与前２８日以内の評価（－２８日目～サイクル１の１日目の投薬前）
【0339】
患者がＢＴ１７１８の最初の投薬を受ける前の２８日以内に以下を実施／入手しなければならない。放射線学的測定などの既存の結果に関して、これらの調査が試験に関する患者の情報提供の同意前に実施された場合であっても、求められる時間ウインドウ内に実施されていれば、これを使用することができる。
【0340】
人口統計の詳細
【0341】
診断（組織学的または細胞学的）、処置前、同時の状態／疾患、ベースラインの徴候および症状ならびに同時の処置）を含めた病歴
【0342】
放射線学的疾患評価：放射線学的測定（胸部、腹部、骨盤および任意の他の関連性のある部位のコンピュータ化断層撮影法［ＣＴ］または磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］スキャン）－を患者がＢＴ１７１８の最初の投薬を受ける前の４週間以内に実施し、ＲＥＣＩＳＴ Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１に対して報告しなければならない。
【0343】
用量漸増相におけるＩＨＣならびに他の分子病理学的技法によるＭＴ１－ＭＭＰ発現の後向き評価のための保存腫瘍試料の回収。
【0344】
処置前腫瘍生検は、用量漸増相（第Ｉ相、ステージ１および２）の患者については必要に応じたものであり、拡大相（第ＩＩａ相、パートＡおよびＢ）の最低でも６名の患者については義務的なものである。
【0345】
注釈：ベースライン処置前腫瘍生検（最初の投薬の前の２８日以内に実施する）は、新鮮なスクリーニング腫瘍試料（ＭＴ１－ＭＭＰ ＩＨＣプロファイリングによって適格性を確認するため）を最初の投薬の前の８週間以内に提供した患者に対しては必要ない。
【0346】
必要に応じた新鮮な非腫瘍生検試料：置前腫瘍生検材料を有する患者は、必要に応じて新鮮な非腫瘍生検材料も有する。非腫瘍生検材料は、腫瘍生検材料とほぼ同一の時間に取得することができる。これは、用量漸増相（第Ｉ相、ステージ１および２）の患者ならびに拡大相（第ＩＩａ相、パートＡおよびＢ）の患者に当てはまる。
【0347】
臨床疾患評価（該当する場合）
【0348】
患者が同意した時からいずれかのプロトコール特異的手順まで、ＳＡＥを含めた全てのＡＥをモニタリングし、ｅＣＲＦに記録しなければならないことに留意されたい。
【0349】
試験への組入れの８日以内の評価
【0350】
試験への組入れ前の８日以内に以下を実施しなければならない：
【0351】
完全な身体検査
【0352】
身長、体重、ＢＳＡ、ＷＨＯパフォーマンスステータス、体温、脈拍数およびＢＰ（ＢＰは座ってまたは横になって５分間安静にした後に取得すべきである）
【0353】
１２誘導ＥＣＧ；
【0354】
子供を持つことができる女性患者は、ＢＴ１７１８の第１の投与前および最終的な投与の３０日後のみヒト絨毛膜ゴナドトロピン（ＨＣＧ）妊娠検査（血清または尿検査が許容される）に関して陰性結果を有さなければならない（患者の進行疾患を考慮した特定の懸念、患者の限定された予後、妊娠の可能性のなさ、およびがんが患者の将来／生殖能力／家族生活に対してどのように影響を及ぼすかに関する注意喚起に敏感な人を除いて、頻度の高い検査は妥当である可能性が低いことに留意されたい）。
【0355】
検査室検査（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔ）（血液／尿試料）：
【0356】
血液学的検査－Ｈｂ、２点分画（好中球、リンパ球）を伴うＷＢＣおよび血小板
【0357】
生化学的－ナトリウム、カリウム、調整カルシウム、マグネシウム、リン酸、尿素、クレアチニン、アルブミン、ビリルビン、ＡＬＰ、ＡＬＴおよび／またはＡＳＴ、空腹時血糖
【0358】
尿検査－ｐＨ、グルコース、タンパク質および血液を含む
【0359】
腎機能－血清クレアチニン、算出されたクレアチニンクリアランス（ライトもしくはコッククロフト＆ゴールト）または同位元素クリアランス測定値（ＧＦＲスキャン）。同位元素クリアランス結果は、算出されたＣ＆Ｇ／ライト法の結果がＧＦＲ＝５０ｍＬ／分である場合に使用される。
【0360】
凝固検査－ＩＮＲ／ＰＴおよびＡＰＴＴを含む。あらゆる生検手順の前に繰り返すべきである。
【0361】
患者が適格であることが確認されたら患者を試験に登録する。
【0362】
研究用血液試料：薬力学および遺伝子解析用。
【0363】
試験中の評価
【0364】
各サイクルの１日目
【0365】
各サイクルの１日目に、ＢＴ１７１８投与前に以下を実施しなければならない：
【0366】
体重およびＢＳＡ－各サイクルの１日目に繰り返して、ＢＴ１７１８投与に必要な用量を算出しなければならない。ＢＴ１７１８の用量は、ベースラインから１０％もしくはそれよりも大きな体重の変化があった場合、最後の体重調整から１０％もしくはそれよりも大きな体重の変化があった場合、または毒性が原因で用量を減少させた場合にのみ再算出する必要がある。
【0367】
１２誘導ＥＣＧ－サイクル１の１日目のＢＴ１７１８投与前、およびＢＴ１７１８投与後１時間半（＋１５分）以内に実施すべきである。サイクル２の１日目に、ＥＣＧをＢＴ１７１８投与前またはＢＴ１７１８投与後１時間半（＋１５分）以内のいずれか実施すべきである。サイクル２以降は、ＥＣＧを、２サイクル毎の１日目（例えば、サイクル４の１日目、サイクル６の１日目）のＢＴ１７１８投与前またはＢＴ１７１８投与後１時間半（＋１５分）以内に繰り返すべきである。
【0368】
血液学的検査：段落［０３４２］で詳述している。
【0369】
生化学的検査：段落［０３４３］で詳述している。空腹時血糖の結果はベースラインに関して以外は必要なく、したがって、患者は通院前に絶食する必要はない；
【0370】
尿検査－段落［０３４４］で詳述している。この評価は、サイクル１の２２日目（＋／－１日）にのみ繰り返すべきである（すなわち、ＢＴ１７１８投与を行わない時）。
【0371】
研究用尿試料採取；ＰＫ解析用。
【0372】
研究用血液試料：ＰＫ解析、薬力学解析および遺伝子解析用。
【0373】
各計画されたＢＴ１７１８投与の前
【0374】
症状を対象とする身体検査：臨床的に必要な場合には、症状を対象とする身体検査をＢＴ１７１８投与前に実施すべきである。
【0375】
ＷＨＯパフォーマンスステータス
【0376】
バイタルサイン：体温、脈拍数およびＢＰ（ＢＰは座ってまたは横になって５分間安静にした後に取得すべきである）をＢＴ１７１８投与前および注入の１時間（＋／－１５分）後に実施する。臨床的に必要な場合には注入中にも行うべきである。これらの評価をサイクル１の２２日目（＋／－１日）にのみ繰り返すべきである（すなわち、ＢＴ１７１８投与を行わない時）。
【0377】
糖尿病の患者には、グルコースフィンガープリック検査（非空腹時）を各ＢＴ１７１８注入前１時間以内に、および各ＢＴ１７１８注入の１時間（＋１５分）後に、少なくとも最初の２サイクルにわたって、およびその後、臨床的に必要な場合に行うべきである。
【0378】
有害事象および併用薬：各来院時に、各ＢＴ１７１８投与前に、前の来院から生じたあらゆるＡＥの評価が試験担当医師、試験担当看護師または試験担当医師のチームの適格のメンバーによって行われなければならない。ＡＥの開始日および終止日を当該事象のＢＴ１７１８投与との関係と共に診療記録に記録しなければならない。全てのＡＥに、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ４．０２に従ってグレード付けを行わなければならない。あらゆる同時の処置を診療記録に記録しなければならない。
【0379】
検査室検査：
【0380】
血液学的検査および生化学的検査：
【0381】
血液学的検査：段落［０３４２］で詳述している。
【0382】
コア生化学的：ナトリウム、カリウム、尿素、クレアチニン、アルブミン、ビリルビン、ＡＬＰ、ＡＬＴおよび／またはＡＳＴ。
【0383】
第Ｉ相、用量漸増相、ステージ１、および第ＩＩａ相、パートＡ（週２回投薬）
【0384】
サイクル１の間に、検査室検査（上で定義された）を実施し、１日目、４日目、８日目、１１日目、１５日目および１８日目のＢＴ１７１８投与の前に確認しなければならない。２２日目（すなわち、ＢＴ１７１８投与を行わない時）に追加的な検査室検査も実施しなければならない。ＢＴ１７１８投与の最大２４時間前に検査室検査を実施することができるが、結果が入手可能であり、ＢＴ１７１８の与薬前に試験担当医師によって審査されなければならない。
【0385】
サイクル２以降の間、検査室検査を実施し、１日目、８日目および１５日目のＢＴ１７１８投与前、ならびにその後、臨床的に必要な場合に確認しなければならない。６サイクル後、血液学的および生化学的評価の頻度はＰＩおよび試験依頼者の自由裁量で減少させることができるが、最低でも各サイクルの１日目には実施しなければならない。ＢＴ１７１８投与の最大２４時間前に検査室検査を実施することができるが、結果が入手可能であり、ＢＴ１７１８の与薬前に試験担当医師によって審査されなければならない。
【0386】
第Ｉ相、用量漸増相、ステージ２、および第ＩＩａ相、パートＢ（週１回投薬）
【0387】
検査室検査を実施し、１日目、８日目および１５日目のＢＴ１７１８投与前に確認しなければならない。２２日目（すなわち、ＢＴ１７１８投与を行わない時）に追加的な検査室検査も実施しなければならない。ＢＴ１７１８投与の最大２４時間前に検査室検査を実施することができるが、結果が入手可能であり、ＢＴ１７１８の与薬前に試験担当医師によって審査されなければならない。
【0388】
６サイクル後、血液学的および生化学的評価の頻度はＰＩおよび試験依頼者の自由裁量で減少させることができるが、最低でも各サイクルの１日目には実施しなければならない。ＢＴ１７１８投与の最大２４時間前に検査室検査を実施することができるが、結果が入手可能であり、ＢＴ１７１８の与薬前に試験担当医師によって審査されなければならない。
【0389】
放射線学的疾患評価：これを２サイクル毎の最後（＋／－７日）に繰り返さなければならない。評価は、疾患が増悪するまで、最大２年にわたって継続することができ、また、臨床的な懸念または疾患増悪の疑いがある場合には、２サイクル毎よりも頻繁に実施することができる。放射線学的測定（胸部、腹部、骨盤および任意の他の関連性のある部位のＣＴまたはＭＲＩスキャン）固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１に対して報告される。
【0390】
臨床疾患評価（該当する場合）：これを、疾患増悪まで、最大２年にわたって２サイクル毎の最後（＋／－７日）に、または臨床的な懸念もしくは疾患増悪の疑いがある場合に繰り返さなければならない。
【0391】
ＢＴ１７１８による処置中の他の評価：
【0392】
処置後腫瘍生検は、用量漸増相（第Ｉ相、ステージ１および２）の患者については必要に応じたものであり、拡大相（第ＩＩａ相、パートＡおよびＢ）の最低でも６名の患者については義務的なものである。薬力学評価のための腫瘍生検材料をサイクル１の８日目または１５日目（４＋／－２時間）に取得する。サイクル１の間に生検手順を実施することができない場合には、サイクル２の８日目または１５日目（４＋／－２時間）に実施することができる。
【0393】
処置後非腫瘍生検は、用量漸増相（第Ｉ相、ステージ１および２）ならびに拡大相（第ＩＩａ相、パートＡおよびＢ）の患者については必要に応じたものである。薬力学評価のための非腫瘍生検材料は、処置後腫瘍生検材料を有する同一患者から取得する。非腫瘍生検は、サイクル１の８日目または１５日目（処置の４＋／－２時間後）の腫瘍生検材料とほぼ同一の時間に取得することができる。サイクル１の間に生検手順を実施することができない場合には、サイクル２の８日目または１５日目（処置の４＋／－２時間後）に実施することができる。
【0394】
研究用血液試料：薬力学的解析および遺伝子解析用。
【0395】
ＮＢ：第ＩＩａ相、拡大相パートＣおよびＤに関する評価を拡大相パートＡおよびＢの完了後に定義する。
【0396】
試験停止来院時の評価
【0397】
試験停止は、患者が試験から離脱する決定がなされた日付と定義される。「試験停止」来院時の評価はＢＴ１７１８の最後の投薬の２８日（＋／－７日）後に実施しなければならない。可能な限り以下の調査を実施すべきである：
【0398】
症状を対象とする身体検査：臨床的に必要な場合；
【0399】
ＷＨＯパフォーマンスステータス、体温、脈拍数およびＢＰ（ＢＰは座ってまたは横になって５分間安静にした後に取得すべきである）；
【0400】
血液学的検査：段落［０３４２］で詳述している；
【0401】
生化学的検査：段落［０３４３］で詳述している；空腹時血糖の結果は必要なく、患者は通院前に絶食する必要はない；
【0402】
尿検査；段落［０３４４］で詳述している；
【0403】
子供を持つことができる女性患者は、ＨＣＧ妊娠検査（血清または尿検査が許容される）に関して陰性結果を有さなければならない；
【0404】
１２誘導ＥＣＧ；
【0405】
腫瘍疾患の放射線学的評価、ただし、患者が前の試験スキャンでＰＤを有することが示されているかまたは評価が以前２８日以内に実施されている場合を除く；
【0406】
該当する場合、疾患の臨床評価；
【0407】
ＡＥの評価（上も参照されたい）；
【0408】
併用薬の審査；ならびに
【0409】
研究用血液試料：薬力学的解析および遺伝子解析用。
【0410】
追跡調査
【0411】
安全性の追跡調査
【0412】
適格患者に関しては、ＳＡＥおよびＡＥの収集およびモニタリングを、ＢＴ１７１８の最後の投与の２８日後まで、または患者が別の抗がん治療を開始するまで続ける。この期間後になお継続しているあらゆる薬物に関連するＡＥを月に１回、ベースラインまでの消散または安定化まで追跡調査するが、患者が別の抗がん処置を開始した場合を除く。
【0413】
試験担当医師がこの期間後にあらゆるＢＴ１７１８に関連するＡＥまたはＳＡＥを認識した場合には、これらは、優先タイムライン内で試験依頼者にも報告されなければならない。
【0414】
有効性および生存の追跡調査
【0415】
患者全員を最初の増悪について、および生存について、試験終了まで追跡調査すべきである。もはや処置中ではない患者に関しては、患者がいつ別の全身性の抗がん治療を開始するか、または、いつＰＤが生じるか（すでに生じていない場合）、および患者が生存し続けているかを決定するために、現場の試験チームが患者の状態を少なくとも３カ月に１回確認すべきである（ＮＨＳ／ＨＳＣ電子データ記録を通じてまたは適切な場合には電話のみによって）。もはや処置中ではない患者にはさらなる試験来院は求められないが、現場チームが患者の状態を確認すべきである。
【0416】
治験総括報告書（ＣＳＲ）のための最終的なデータベースロック時に患者が追跡調査できていないまたは進行していないまたは死亡している場合には、その時点で進行／死亡していたか不明として情報を打ち切る。
【0417】
事象のスケジュール
表１０．第Ｉ相、ステージ１および第ＩＩａ相、パートＡ（週２回投薬）。
表１１．第Ｉ相、ステージ２および第ＩＩａ相、パートＢ（週１回投薬）
表１０．第Ｉ相、ステージ１および第ＩＩａ相、パートＡ（週２回投薬）。
【表10-1】
【表10-2】
【表10-3】
【表10-4】
【表10-5】
【表11-1】
【表11-2】
【表11-3】
【表11-4】
【表11-5】
【0418】
薬物動態および薬力学的評価
【0419】
ＰＫおよび薬力学的評価の要約
表１２．ＰＫおよび薬力学的評価の要約
表１２．ＰＫおよび薬力学的評価の要約
【表12-1】
【表12-2】
【0420】
二次評価
【0421】
ＢＴ１７１８の薬物動態（血漿）
【0422】
血漿中のインタクトなＢＴ１７１８および総ＤＭ１（ＢＴ１７１８中のＤＭ１、ＢＴ１７１８のあらゆるペプチジル－ＤＭ１代謝産物、ならびに他のＤＭ１を含有する混合ジスルフィドおよび遊離ＤＭ１）を、第Ｉ相、用量漸増相（ステージ１および２）ならびに新たなデータに応じて潜在的に第ＩＩａ相、拡大相（パートＡおよびＢ）において、合意された標準操作手順（ＳＯＰ）および有効な方法に従って測定する。
【0423】
三次／研究評価
【0424】
腫瘍組織におけるＭＴ１－ＭＭＰ発現
【0425】
有効なＭＴ１－ＭＭＰプロトタイプＩＨＣ分析法を展開して、合意されたＳＯＰおよび有効な方法に従ってＭＴ１－ＭＭＰ発現を決定する。第Ｉ相、用量漸増相（ステージ１および２）に関しては、保存試料および必要に応じて処置前生検材料および処置後生検材料を使用してＭＴ１ ＭＭＰ発現を後向きに測定する。ＭＴ１－ＭＭＰの前向き分析を第ＩＩａ相、拡大相（パートＡおよびＢ）に関して行って、試験に入る前に患者を選択する。さらに、処置前のＭＴ１－ＭＭＰ発現レベル対処置後のＭＴ１－ＭＭＰ発現レベルを調査するために、各拡大群（ＡおよびＢ）において最低６つの対の新鮮な生検材料を義務付ける。
【0426】
腫瘍材料の標的発現、生物学および利用可能性に関する新たな知見に応じて、腫瘍に浸潤する免疫細胞のマーカーも分子組織学的検査技法を使用して調査することができる。
【0427】
ＢＴ１７１８の薬物動態（尿）
【0428】
サイクル１の１日目の後の尿中の総ＤＭ１を合意されたＳＯＰおよび有効な方法に従って測定する。新たなデータに応じて、これらの尿試料中のインタクトなＢＴ１７１８も潜在的に測定する。
【0429】
免疫原性
【0430】
第Ｉ相、用量漸増相（ステージ１および２）ならびに新たなデータに応じて潜在的に第ＩＩａ相、拡大相（パートＡおよびＢ）において、血清試料をＢＴ１７１８に対する潜在的な免疫原性について、合意されたＳＯＰおよび有効な方法に従って分析する。
【0431】
腫瘍試料および非腫瘍試料における細胞傷害性のマーカー
【0432】
第Ｉ相、用量漸増相（ステージ１および２）における患者由来の新鮮な腫瘍および非腫瘍生検材料（可能であれば）を使用して、細胞傷害性のマーカーを合意されたＳＯＰおよび有効な方法に従って測定する。
【0433】
各第ＩＩａ相、拡大相（パートＡおよびＢ）における少なくとも６名の患者由来の新鮮な対の生検材料を使用して、細胞傷害性のマーカーを合意されたＳＯＰおよび有効な方法に従って測定する。
【0434】
腫瘍試料中の耐性マーカー
【0435】
第ＩＩａ相、拡大相（パートＡおよびＢ）において、腫瘍生検材料を使用して、耐性マーカーを合意されたＳＯＰおよび有効な方法に従って測定する。
【0436】
循環バイオマーカー
【0437】
第ＩＩａ相、拡大相（パートＡおよびＢ）の間の処置前および処置後の特定の時点で、合意されたＳＯＰおよび有効な方法に従って血液を採取する。
【0438】
循環腫瘍細胞
【0439】
第ＩＩａ相、拡大相（パートＡおよびＢ）において、合意されたＳＯＰおよび有効な方法に従って血液中の循環腫瘍細胞を測定する。循環腫瘍細胞を保管し、試験終了時に分析することができる。
【0440】
細胞外遊離ＤＮＡ
【0441】
第Ｉ相、用量漸増相（ステージ１および２）ならびに第ＩＩａ相、拡大相（パートＡおよびＢ）において、合意されたＳＯＰおよび有効な方法に従って患者由来の血漿中の細胞外遊離ＤＮＡを測定する。
【0442】
循環免疫細胞
【0443】
第ＩＩａ相、拡大相（パートＡおよびＢ）において、ＭＴ１－ＭＭＰを発現することが分かっている様々な循環免疫細胞におけるＭＴ１－ＭＭＰ発現および他の発現マーカーを合意されたＳＯＰに従って評価することができる。
【0444】
循環細胞死マーカー－Ｍ３０およびＭ６５
【0445】
細胞死マーカー用の試料を試験において患者から取得する。第Ｉ相、用量漸増相（ステージ１および２）ならびに第ＩＩａ相、拡大相（パートＡおよびＢ）において、Ｍ３０およびＭ６５ ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、血清中の細胞死のマーカーを合意されたＳＯＰおよび有効な方法に従って測定する。
【0446】
安全性の評価
【0447】
試験担当医師の責任
【0448】
以下の節に記載の通り、試験担当医師は、試験に登録された患者の安全性をモニタリングすることに関して、および情報を正確に文書化し、報告することに関して責任を負う。
【0449】
有害事象の定義
【0450】
有害事象
【0451】
ＡＥは、試験医薬品（ＩＭＰ）、比較器となる製品または承認された薬物を投与された患者に生じたあらゆる不都合な、望ましくない、または予期しない医療上のできごとである。
【0452】
ＡＥは、ＩＭＰまたは比較器に関連する可能性があるまたは関連しない可能性がある徴候、症状、疾患、および／または検査室でのもしくは生理的観察であり得る。
【0453】
ＡＥは、これだけに限定されないが、以下の一覧中のものを含む。
【0454】
既存の状態の臨床的に有意な悪化。これは、完全に消散し、その後再度異常になる可能性がある状態を含む。
【0455】
偶発的であるか意図的であるかにかかわらずＩＭＰの過剰投薬から生じるＡＥ。
【0456】
ＩＭＰの有効性の欠如から生じるＡＥ、例えば、試験担当医師が、薬物バッチが効果的でないと疑う場合、または試験担当医師が、ＩＭＰが疾患増悪に寄与したと疑う場合。
【0457】
重篤な有害事象
【0458】
重篤な有害事象は、用量、因果関係または予測可能性にかかわらず、以下のあらゆるＡＥである：
【0459】
死亡をもたらす；
【0460】
生命を脅かす＊；
【0461】
入院を必要とするまたは現在の入院を延長させる（一部の入院はＳＡＥ報告が免除される－例えば、患者が試験に入る前に計画された入院；輸血などの計画された手順のための一晩の滞在）；
【0462】
持続的なまたは著しい無能または能力障害をもたらす；
【0463】
先天異常または先天性欠損である；
【0464】
あらゆる他の医療上の重要な事象＊＊。
【0465】
＊生命を脅かす事象は、有害事象時に患者の死亡リスクがかなり高かった事象、またはデバイスもしくは他の医療用製品の使用もしくは継続使用により患者の死亡がもたらされた可能性がある事象と定義される。
【0466】
＊＊医療上の重要な事象は、患者を危険にさらす恐れがある、または上に列挙されている転帰の１つを防止するために介入を必要とする可能性がある、あらゆる事象と定義される。例としては、緊急治療室での処置を必要とするアレルギー性気管支痙攣（呼吸に関連する重篤な問題）、重篤な血液悪液質（血液障害）または入院を生じさせない発作／痙攣が挙げられる。薬物依存または薬物乱用の発生も重要な医療上の事象の例である。
【0467】
致死的ＳＡＥに関しては、致死的転帰を伴うＳＡＥと同様に、ＳＡＥ用語として死亡の報告をするのではなく、可能な限り死亡の原因を報告する。利用可能な場合には、剖検報告を試験依頼者に提示する。
【0468】
あらゆる用量ＤＬＴは、現場スタッフがＤＬＴを認識してから２４時間以内に試験依頼者のＣＳＭおよびＣＲＡに報告されなければならない。試験依頼者の医薬品安全性監視部門（Ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ）は、あらゆる最初のまたは追いかけの電子メールによる届出をコピーしなければならない。
【0469】
ＳＡＥとして処理しなければならない他の報告可能な事象を以下に列挙する。
【0470】
ＡＥを伴うまたは伴わない過剰投薬。
【0471】
例えば、スタッフを汚染するＩＭＰの溢流を含めた、ＡＥを伴うまたは伴わないＩＭＰへの不注意でのまたは偶発的な曝露。
【0472】
プロトコール手順に関連する可能性があり、試験の実施を改変する可能性があるあらゆるＡＥ。
【0473】
妊娠の事象はＳＡＥと同様に報告し、処理しなければならない：
【0474】
妊娠。ＩＭＰを用いた処置の間に患者または患者のパートナーに生じたまたは最後のＩＭＰ投与から６カ月以内に生じたあらゆる妊娠を妊娠報告フォームで医薬品安全性監視部門にＳＡＥと同一のタイムラインで報告しなければならない。これらは、患者が試験から離脱した場合であっても報告すべきである。
【0475】
試験の過程中に他の医療上の重要な事象が同定され、標準の基準の範囲外の特定の事象を報告する必要がある場合、そのことを現場に伝え、プロトコールを、そのことが反映されるように更新する。
【0476】
疑わしい予想外の重篤な有害反応
【0477】
ＳＵＳＡＲは、疑わしい予想外の重篤な有害反応である。全てのＡＥおよびＳＡＥを試験依頼者が重篤度、因果関係および予測可能性について評価する。医薬品安全性監視部門は全てのＳＵＳＡＲを関連する監督当局／当局および関連するＲＥＣに法令で指定されているタイムライン内に急送する（ＳＩ２００４／１０３１、改訂の通り）。
【0478】
有害事象の因果関係の決定
【0479】
ＡＥとＢＴ１７１８の関係を以下の通り決定する。
【0480】
可能性が極めて高い
【0481】
ＩＭＰ投与に関連する時間内に始まり、
【0482】
明白な代替の医学的説明がない。
【0483】
可能性が高い
【0484】
ＩＭＰ投与に関連する時間内に始まり、
【0485】
患者の臨床的状態に関する既知の特徴によって合理的に説明できない。
【0486】
可能性がある
【0487】
ＩＭＰ投与に関連する時間内に始まり、
【0488】
ＩＭＰとＡＥの因果関係（ｃａｕｓａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）が少なくとも合理的な可能性である。
【0489】
可能性が低い
【0490】
時間的関連性または患者の臨床的状態が、試験薬物が観察された影響と関連していた可能性が低いものである。
【0491】
関連性なし
【0492】
ＡＥが投与されたＩＭＰと明確に関連しない。
【0493】
注釈：薬物に関連するとは、事象が、可能性がある、可能性が高いまたは可能性が極めて高いと評価されたことを指す。
【0494】
試験担当医師は、ＡＥの因果関係を決定するための十分な情報（すなわち、ＩＭＰ、他の疾病、進行性悪性腫瘍など）を得る努力をしなければならず、また、各ＡＥとＩＭＰの因果関係（ｃａｕｓａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）に関する自身の見解を提示しなければならない。これは、重要なＡＥに関して、それらの原因である可能性が高い因子に関する臨床的判断に基づいて補足調査を始めることが必要とする可能性があり、かつ／または、当該ＡＥの分野の専門家からのさらなる見解を求めることを含む可能性がある。
【0495】
ＡＥの因果関係を評価する際には以下の手引きを考慮に入れるべきである：
【0496】
ＩＭＰを用いた以前の経験およびＡＥがＩＭＰを用いて生じたことが分かっているかどうか。
【0497】
併用薬、同時発生の疾病、非薬物治療、診断検査、手順または他の交絡する影響などのＡＥに関する代替説明。
【0498】
ＩＭＰの投与とＡＥの間の事象のタイミング。
【0499】
ＩＭＰの血中レベルおよび過剰投薬があればそのエビデンス。
【0500】
脱攻撃、すなわち、ＩＭＰを中止した場合または投与量を減少させた場合に有害反応に何が起こるか？
【0501】
再攻撃、すなわち、ＡＥの消散後にＩＭＰを再開した場合に何が起こるか？
【0502】
ＡＥの因果関係の評価は、報告時に利用可能な情報に基づくべきである。
【0503】
予測可能性
【0504】
ＢＴ１７１８に関する予測可能性の評価を、医薬品安全性監視部門がＩＢの現行バージョンと対照して行う。
【0505】
安全性情報の収集
【0506】
スクリーニング不合格
【0507】
スクリーニング不合格の患者に関しては、同意の日付から患者が不適格であることが確認された日付までのＳＡＥを試験依頼者の医薬品安全性監視部門に報告しなければならない。
【0508】
適格患者
【0509】
適格患者に関しては、ＳＡＥおよびＡＥの収集およびモニタリングを、患者が試験に参加することへの書面の同意を提示した時から開始し、ＢＴ１７１８の最後の投与の２８日後まで、または患者が別の抗がん治療を開始するまで継続する。
【0510】
試験担当医師がこの２８日間の期間後にあらゆる薬物に関連するＳＡＥを認識した場合、これらも試験依頼者に優先タイムライン内で報告しなければならない。
【0511】
ＡＥおよびＳＡＥの追跡調査
【0512】
可能性がある、可能性が高いまたは可能性が極めて高いという因果関係を有するＡＥの追跡調査を、事象が消散するか、安定化するか、または患者が別の抗がん治療を開始するまで続ける。
【0513】
医薬品安全性監視部門は、ＳＡＥに関するさらなる情報を試験現場に定期的に要求する。要求された追跡調査情報は、追跡調査情報が最初に認識されてから２４時間以内に医薬品安全性監視部門に報告されるべきである。致死的なまたは命にかかわる症例に関しては、追跡調査情報を求め、認識されたらすぐに医薬品安全性監視部門に報告しなければならない。
【0514】
他の目的の安全性情報
【0515】
以下の状況に関する情報も、これらがＡＥに関連するか否かにかかわらず収集する：
【0516】
乱用または誤用
【0517】
これらのあらゆる発生はＳＡＥと同一の様式で報告されるべきである。
【0518】
試験依頼者の医薬品安全性監視部門へのＳＡＥの報告
【0519】
因果関係にかかわらず全てのＳＡＥを医薬品安全性監視部門に急送様式で報告しなければならない。
【0520】
ＳＡＥは、ＡＥ報告フォームに、提示された記入ガイドラインを使用して文書化されるべきである。
【0521】
ＳＡＥの各エピソードを別々のＳＡＥ報告フォームに記録しなければならない。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ４．０２を使用して、各ＳＡＥの重症度のグレード付けを行い、最悪のグレードを記録しなければならない。以前報告されたＳＡＥに関する新しいまたは改訂された情報が利用可能になる場合には、試験担当医師はこれを医薬品安全性監視部門に新しいＳＡＥ報告フォームで報告すべきである。
【0522】
ＳＡＥが指定の時間枠内に報告されなかった場合には、ＳＡＥ報告フォームを医薬品安全性監視部門に送付する際に遅れた理由をフォームに付け加えなければならない。
【0523】
試験担当医師があらゆる薬物に関連するＳＡＥを患者が「試験停止」した後に認識した場合には、これらも医薬品安全性監視部門に上記で指定した指定のタイムライン内に報告しなければならない。
【0524】
ＳＡＥとして医薬品安全性監視部門に報告されることが免除される事象
【0525】
この節に明記される事象は、任意の理由で入院が長引き、その後にＳＡＥフォームに記入しなければならない場合を除いて、この試験でＳＡＥとして報告する必要はない。それでもなお事象をｅＣＲＦの妥当な項に記録しなければならない。
【0526】
待機的入院－試験に入る前に計画された手順のための待機的入院はＳＡＥではない。試験プロトコールに従ったＩＭＰの投与のための入院もＳＡＥとして報告することが免除される。
【0527】
疾患増悪に起因した死亡－疾患増悪に起因した死亡の場合は、ＩＭＰに関連するとみなされる場合を除いてＳＡＥ報告の必要はない。
【0528】
有害事象および重篤な有害事象のｅＣＲＦへの記録
【0529】
適格患者に関しては、ＳＡＥを含めた全てのＡＥをｅＣＲＦに記録しなければならない。薬草およびサプリメントを含めた全ての併用薬を記録しなければならない。事象を処置するために使用したあらゆる治療を記録しなければならない。試験中および試験終了時にｅＣＲＦを安全性データベースと一致させる。したがって、現場は、紙のＳＡＥ報告フォーム（医薬品安全性監視部門だけが使用する）に入力されたデータと、ｅＣＲＦに入力されたデータが一致していることを確実にすべきである。試験依頼者の顧問医師および試験担当医師は安全性データベースからの安全性データおよび臨床データベースからの安全性データの両方を定期的に審査する。
【0530】
緊急安全措置
【0531】
試験依頼者または試験担当医師は、臨床試験の患者を、患者の健康または安全性に対するあらゆる差し迫った危険から保護するために、妥当な緊急安全措置（ＵＳＭ）を取ることができる。これは、ヒト健康に対する重篤なリスクを提起するパンデミックまたは感染から患者を保護するために取られる手順を含む。
【0532】
ＵＳＭは、監督当局からの事前許可なく取ることができる。
【0533】
ＭＨＲＡおよびＲＥＣは、そのような措置を取ってから３日以内に通知しなければならない。
【0534】
現場がＵＳＭを開始する場合には、試験担当医師は試験依頼者にすぐに知らせなければならない。
【0535】
届出は以下を含まなければならない：
【0536】
ＵＳＭの日付；
【0537】
決定者；および
【0538】
実施理由
【0539】
次いで、試験依頼者はＵＳＭ開始から３日以内にＭＨＲＡおよびＲＥＣに通知する。
【0540】
有効性評価
【0541】
疾患の測定
【0542】
疾患は、付録２に示されているＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従って測定しなければならない。
【0543】
腫瘍評価のタイミングおよび型
【0544】
試験担当医師によって妥当であると判断され、プロトコールに沿った悪性腫瘍の詳細な臨床的および放射線学的評価を、患者がＢＴ１７１８の最初の投薬を受ける前に実施しなければならない。ベースラインにおいて評価可能な病変を検出したものと同一の方法を使用して、試験全体を通してこれらの病変を追跡しなければならない。適合性を確実にするために、応答を判定するために使用される放射線学的評価を同一の技法を使用して実施しなければならない。画像診断に基づいた評価と臨床検査による評価の両方の方法が処置の抗腫瘍効果を評価するために使用されている場合、画像診断に基づいた評価が臨床検査による評価よりも好ましい。
【0545】
放射線学的評価の全てを、ＢＴ１７１８を用いた処置を開始する前４週間（２８日）以内に実施しなければならない。最後の抗がん治療とこれらの測定の間の間隔は少なくとも４週間でなければならない。応答を判定するための臨床的測定の全てを、ＢＴ１７１８の最初の投薬から１週間以内に実施しなければならない。
【0546】
完全奏効（ＣＲ）および部分奏効（ＰＲ）は、少なくとも４週間後に、その後の評価によって確認する必要がある。ＳＤと定義されるには、試験に入った後、少なくとも１回、６週間という最大の間隔で安定基準を満たさなければならない。患者をＣＲまたはＰＲに割り当てるために繰り返し評価を実施する必要はない。
【0547】
試験依頼者による要求があった場合、外部の独立した審査のためにスキャンのコピーが入手可能でなければならない。
【0548】
ベースライン評価
【0549】
これらには、胸部、腹部、および骨盤における病変のＣＴスキャンもしくはＭＲＩスキャンによる放射線学的測定ならびに／または臨床的に必要な場合には他の放射線学的測定、または必要に応じて臨床的測定、例えば、触知できる病変の評価または腫瘍マーカーの測定を含めなければならない。疾患が存在する全ての領域を文書化しなければならず（特定の病変が応答について追跡されない場合であっても）、全ての測定可能病変の測定値をスキャン報告書に明白に記録しなければならない。あらゆる測定不能病変について存在することを示さなければならない。臨床的測定に関しては、病変のサイズを推定するためのルーラーを含むカラー写真による文書化が強く推奨され、これは、応答に関する外部の独立した審査の補助になるためである（付録２参照）。
【0550】
試験中および「試験停止」時の評価
【0551】
腫瘍評価を２サイクル毎に（＋／－７日）または臨床的に必要な場合にはそれよりも頻繁に繰り返さなければならない。ベースラインで測定された全ての病変をその後の疾患評価ごとに測定し、スキャン報告書に明白に記録しなければならない。ベースラインにおいて認められた測定不能病変は全て、存在するかまたは存在しないかをスキャン報告書に記されなければならない。
【0552】
ＰＤ以外の理由で試験から除かれる患者全員について、以前４週間以内に腫瘍評価が実施されている場合を除き、処置中止時に再評価しなければならない。
【0553】
放射線科医が追跡調査の要件を認識し、ベースラインにおいて挙げられた全ての標的病変および非標的病変に関する所見をＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従って測定することを確実にすることは試験責任医師の責任である。
【0554】
腫瘍応答
【0555】
適格性基準を満たし、少なくとも１サイクルの試験薬物適用を受け、疾患のベースライン評価および少なくとも１回のベースライン後評価を有する患者全員が、応答について評価可能である。ＰＤの明白なエビデンスが生じているが形式的な疾患評価を伴わない患者は非応答者とみなされる。ＣＲまたはＰＲの最初の兆候の少なくとも４週間後、患者を確認されたＣＲまたはＰＲの状態に割り当てるために、確証的な繰り返し評価が必要である。ＳＤの状態に割り当てられるためには、追跡調査測定値がＳＤ基準を少なくとも１回およびＢＴ１７１８の初回用量の与薬から少なくとも６週間後に満たさなければならない。
【0556】
４週間の完了前に急速な腫瘍増悪が生じた場合には、患者を、早期増悪を有すると分類する。
【0557】
腫瘍応答は、別の応答カテゴリーに分類することが不可能な場合、例えば、ベースラインおよび／または追跡調査における評価が実施されないまたは妥当に実施されない場合にのみ「評価不能」に分類すべきである。
【0558】
試験依頼者によって指名された専門家の審査者が、試験担当医師により評価された客観的応答（ＣＲおよびＰＲ）の独立した審査を請け負うことができる。専門家の審査者には、試験の試験担当医師ではない専門家を少なくとも１名含める。あらゆる独立した審査者の評価も試験担当医師によってなされた評価と共に最終的なＣＳＲに文書化する。ｅＣＲＦには試験担当医師の見解が反映される。
【0559】
ｅＣＲＦへの応答の記録
【0560】
疾患評価を含む各来院についての適用可能な全体的な応答カテゴリーをｅＣＲＦに記録しなければならない。
【0561】
転帰の他の定義
【0562】
毒性による死亡：薬物毒性が主に寄与すると考えられるあらゆる死亡。
【0563】
早期死亡：処置の最初の２８日の間の死亡。
【0564】
処置スケジュールの完了前の患者の離脱
【0565】
試験担当医師は、各患者に、試験の持続時間全体にわたって（すなわち、最後のＢＴ１７１８投与の２８±７日後まで）試験を継続させるために、全ての合理的な取り組みを行わなければならない。しかし、試験担当医師が患者を試験から除いた場合、または患者がさらなる参加を辞退した場合、最終的な「試験停止」評価を、理想的にはその後のあらゆる治療介入の前に実施すべきである。評価および観察の結果は全て、試験からの離脱の理由に関する説明と共に、診療記録およびｅＣＲＦに記録しなければならない。
【0566】
有害事象（臨床的または検査室）に起因して試験から除かれた患者は、認められた医療行為に従って処置および追跡される。そのような処置の転帰に関する全ての関係する情報をｅＣＲＦおよび必要であれば重篤な有害事象（ＳＡＥ）報告フォームに記録しなければならない。
【0567】
以下は試験担当医師が患者を試験から離脱させる正当な理由である。
【0568】
有害事象（ＡＥ）／ＳＡＥ；
【0569】
同意の撤回；
【0570】
試験プロトコールからの重大な逸脱（持続的な患者の出席不履行および持続的なノンコンプライアンスを含む）；
【0571】
試験依頼者による試験終結決定；
【0572】
ＢＴ１７１８に関連しない臨床的理由での試験担当医師による離脱；
【0573】
疾患増悪のエビデンス；
【0574】
妊娠（試験中の女性患者に関して）
【0575】
試験終了の定義
【0576】
「試験終了」は、最後の患者が「試験停止」来院または最終的な追跡調査来院を完了した日付（いずれか遅い方）と定義される。「試験停止」来院は、ＢＴ１７１８の最後の用量投与の２８＋／－７日後に行うことが予定される。
【0577】
ＩＭＰは、あらゆる残りの患者が処置を開始した最新の日付から２年にわたって利用可能である。この後、あらゆる残りの患者が試験停止になり、試験が上記の通り終了する。
【0578】
いずれかの患者がまだ試験来院を有している間、または試験データ、例えば、無増悪またはＯＳデータがまだ収集されている間は試験終了を宣言することができない。
【0579】
患者が試験終了を越えてＩＭＰの持続的または延長使用を続けることができる手配が可能になる場合、その手配は試験とは別個であり、試験終了が宣言されるのを妨げるものではない。
【0580】
試験が閉じられた「試験終了」から９０日以内にＭＨＲＡおよびＲＥＣに通知することはＣＤＤの責任である。
【0581】
ＣＤＤによる試験の早期終結（例えば、毒性に起因して）または一時的な停止の場合には、ＣＤＤは、決定の１５日以内にＭＨＲＡおよびＲＥＣに通知し、終結／停止に関する詳細な説明書面を提示する。
【0582】
以下の場合に補充をやめる：
【0583】
必要な患者数が補充される前に、薬物の毒性が処置を続けるには強すぎるとみなされる場合。
【0584】
規定された補充される患者数に達した場合。
【0585】
規定された試験の目的が実現された場合。
【0586】
終結の理由にかかわらず、追跡調査の中止時に患者について入手可能な全てのデータをｅＣＲＦに記録しなければならない。処置の中止に関する全ての理由を文書化しなければならない。
【0587】
試験終結の際には、試験依頼者および試験担当医師は、患者の利益の保護が十分に考慮されることを確実にしなければならない。
【0588】
データ解析および統計学的考察
【0589】
以下の条件のうちの１つが満たされた後に最終的な解析を行う：
【0590】
試験が早期に終結する
【0591】
試験終了に到達した
【0592】
サンプルサイズ
【0593】
第Ｉ相、用量漸増相
【0594】
第Ｉ相に必要な患者数は、ＭＴＤを決定するために探究されるのに必要な用量レベルの数に依存する。およそ５０～６０名の患者がステージ１と２の間に参加することが予測され、最終的な数は、必要とされる用量漸増の数および評価可能な患者の数に依存する。
【0595】
第ＩＩａ相、拡大相
【0596】
パートＡおよびパートＢ－パートＡおよびＢの両方に１４名の患者を補充して、ＲＰ２Ｄの毒性プロファイルおよび忍容性をさらに特徴付ける。合計１４名の患者により、８０％検出力および有意水準０．２で奏効率３０％の検出および奏効率１０％の除外も可能になる。
【0597】
パートＣ＆Ｄ－ＴＮＢＣまたはＮＳＣＬＣのコホートに対して、検出力＝８０％およびα＝０．２のサイモンの二段階デザインを使用すると、望ましい奏効率３０％を検出し、１０％の低さの奏効率を除外するためには最大で１５名の患者が必要である。６名の患者の後に暫定解析を行い、４カ月の時点で少なくとも１名の応答が見られた場合には最大で合計１５名の患者の補充を続ける。応答が見られなかった場合には、そのコホートを無益であるとして終止する。患者１５名のうち３名またはそれよりも多くで応答が観察された場合には、奏効率が＜１０％ではなく、≧３０％である可能性が高いと結論づける。
【0598】
肉腫患者のコホートに関しては、検出力＝８０％およびα＝０．２のサイモンの二段階デザインを使用すると、所望の臨床的有用率４０％を検出し、２０％の低さの臨床的有用率を除外するためには最大で１６名の患者が必要である。１１名の患者の後に暫定解析を行い、３カ月時点で少なくとも３名に応答／疾患安定化が見られた場合には最大で合計１６名の患者の補充を続ける。３名よりも少ない応答／疾患安定化が見られた場合には、そのコホートを無益であるとして終止する。患者１６名のうち５名またはそれよりも多くに応答または疾患安定化が見られた場合には、臨床的有用率が＜２０％ではなく、≧４０％である可能性が高いと結論づける。
【0599】
したがって、パートＣ／Ｄではコホート当たりおよそ１５～１６名の患者が必要になることが予測される。しかし、パートＣおよびＤに補充される最終的な腫瘍型は、パートＡ／Ｂの結果または試験のこの相の開始時に入手可能な外部のエビデンスによって情報を得ることができる。
【0600】
データの提示
【0601】
データを記述的様式で提示する。変数を解析して、試験実行の基準が満たされるかどうかを決定する。これには、適格性基準の全ては満たしていない患者、プロトコール逸脱の評価、ＩＭＰ説明責任および一般的な試験の実施に影響を及ぼす他のデータに関する記載を含める。
【0602】
登録された患者全員についてベースラインの特徴を要約する。処置を開始する前に死亡したもしくは離脱したまたは必要な安全性観察を完了しなかった患者は別々に記載し、評価する。
【0603】
全てのサイクルについて処置の施行を記載する。投薬の施行、投薬の改変または遅延および治療の持続時間を記載する。
【0604】
安全性
【0605】
安全性データを書面での同意の日付から収集する。安全性変数を記述統計によって要約する。検査変数をＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ４．０２を使用して記載する。
【0606】
有害事象を各用量レベルについて報告し、器官分類ごと、および観察されたより悪い重症度グレードごとのＡＥの頻度の表として提示する。表は、関連する事象および関連しない事象を示すものであるべきである。
【0607】
薬物動態
【0608】
血漿中濃度／時間データを、非コンパートメント法を使用して解析する。インタクトなＢＴ１７１８について決定されるＰＫパラメーターは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、ｔ１／２、全身クリアランス（ＣＬＴ）およびＶｄＳＳを含む。総ＤＭ１について決定されるＰＫパラメーターは、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣおよびｔ１／２を含む。
【0609】
最初の投薬後２４時間かけて採取した尿中の総ＤＭ１－ＳＨを測定して、尿中に排出されたＤＭ１のパーセンテージを決定する。さらに、インタクトなＢＴ１７１８も評価することができる。
【0610】
ＢＴ１７１８についての免疫原性評価も行い、陽性であるまたは陰性であると報告する。
【0611】
薬力学
【0612】
薬力学的分析および報告書は品質管理ステップを受けた後に最終決定され、アッセイ実施の責任を有する人および適切な場合には検査室ＱＡ管理者が署名する。
【0613】
予測されるデータ解析パラダイムを本試験の過程全体を通して変化に供することができる。結果として、データは、各アッセイについて検査室と試験依頼者の間で合意された通り解析され、その後、合意されたＳＯＰに対する各アッセイの開発および検証が行われる。
【0614】
データは、検査室と試験依頼者の間で合意されたフォーマットおよび時間枠で報告される。
【0615】
収集した全ての薬力学的試料を上記の通り分析する。
【0616】
抗腫瘍活性
【0617】
抗腫瘍活性を文書で証明することはこの試験の二次目的である。患者は、応答について評価可能な試験薬物適用を少なくとも１サイクル受けなければならない。客観的応答、試験中に各患者によって実現される最良の腫瘍応答および増悪までの時間をコホートごとのデータ一覧表に提示する。
【0618】
奏効率（客観的応答を有する評価可能な患者の割合）をコホートごとに報告する。無増悪生存期間を試験参加から文書化された疾患増悪または死亡（いずれか最初に生じた方）までで算出する。解析時に生存しており、無増悪であるまたは追跡調査できていない患者は、患者が生存しており、無増悪であることが分かっていた最後の時点で打ち切る。全生存を試験参加から任意の原因での死亡時点までで算出する。解析時に生存しているまたは追跡調査できていない患者は、患者が生存していることが分かっていた最後の時点で打ち切る。応答の持続時間を、応答が見られた最初のスキャンの日付から最初のＸ線検査増悪または死亡の日付まで測定する。ＰＦＳ、ＯＳおよび応答の持続時間の中央値を提示する。６カ月時点でのＰＦＳ率およびＯＳ率も提示する。９５％信頼区間を報告する。
【0619】
投与
【0620】
この試験は、ＭＨＲＡからの臨床試験の認可および承認の下で行われ、また、この試験を開始する前に関連するＲＥＣを得る。この試験は、王立がん研究基金（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＵＫ）、ＣＤＤが試験依頼者であり、それによりモニタリングされる。適用可能な規制要件をこの節に記載する。
【0621】
プロトコール逸脱および改訂
【0622】
試験の実施全体を通してプロトコールを厳守すべきであり、試験の実施がプロトコールに従ったものでなくなり得る状況が生じた場合には、現場はＣＤＤと接触してこれについて審議すべきである。
【0623】
プロトコールの改訂は試験依頼者しか行うことができない。プロトコール改訂を任命された倫理委員会（Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）、ＨＲＡおよびＭＨＲＡによる審査にかけることができる。改訂を実行し、必要であればプロトコールに組み入れる前に、倫理委員会およびＨＲＡ（および妥当な場合にはＭＨＲＡ）による「承諾する見解」（すなわち、承認）の書面による文書化を受けなければならない。
【0624】
ＧＣＰの重大な違反
【0625】
重大な違反とは、試験の対象の安全性または身体的もしくは精神的完全性、または試験の科学的値に著しく影響を及ぼす可能性がある違反である。
【0626】
試験依頼者がＧＣＰの重大な違反を認識してから７暦日以内にＭＨＲＡに報告するという点でその義務を果たすことができるように、現場スタッフは、試験プロトコール（またはＧＣＰ原則）からのあらゆる予期しない逸脱を、逸脱が生じた後できるだけ早く試験依頼者に知らせて、試験依頼者による迅速な評価を可能にしなければならない。
【0627】
電子症例報告書（ｅＣＲＦ）の記入
【0628】
試験依頼者によって承認された電子ＣＲＦを使用して、データを収集する。試験担当医師は、ｅＣＲＦに報告されたデータの正確度、完全性、明瞭さおよびタイムラインを保証することに関して責任を負う。
【0629】
試験担当医師および試験依頼者によって提供されたＤｅｌｅｇａｔｉｏｎ Ｌｏｇに署名し、試験担当医師によって公認を受けた人員のみがｅＣＲＦのデータを入力または変更すべきである。公認の使用者は、ｅＣＲＦへのアクセスを提供するために使用者一覧に含められる。プロトコールにより求められる調査の全てをｅＣＲＦに報告しなければならない。試験担当医師は、これらの調査による報告書の原本、トレースおよび画像の全てを今後の参照のために保持しなければならない。
【0630】
この臨床試験に登録された患者からの個人データの収集および処理は、この試験において使用されるＢＴ１７１８の有効性、安全性、品質および有用性を調査するために必要なデータに限定される。データの収集および処理は、患者の機密性および適用可能な規則に従って適用可能なデータプライバシー保護のコンプライアンスを確実にするために十分な予防策を取って行わなければならない。収集されたデータは、個人データの処理に関して個体の保護に対するＤｉｒｅｃｔｉｖｅ ９５／４６／ＥＣ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｒｌｉａｍｅｎｔ ａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ ２４ Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９５に従う。
【0631】
データは、公認の現場人員によってｅＣＲＦに直接入力される。ｅＣＲＦデータの修正はシステムに対して直接なされ、システム監査証跡に元の値、誰が変更を行ったか、日時、および変更の理由に関する詳細が保持される。
【0632】
ｅＣＲＦフォームに現場人員による入力がなされたら、手動および自動化確認を使用してデータをクリーニングする。クエリが現場に対して電子的に発行される。公認の人員はクエリに対して、データの関連性のある修正を行うことまたは応答を提示することによって回答しなければならない。回答を受けたクエリは閉じられるまたは必要に応じて再発行される。
【0633】
患者が「試験停止」し、ｅＣＲＦが完全に記入されたら、試験担当医師は電子シグネチャーを提供して、完全な対象ケースブックを公認しなければならない。
【0634】
試験終了時に、試験依頼者は全てのｅＣＲＦを保持および保存し、現場での保管に関して責任を負う試験担当医師にＰＤＦコピーを提供する。
【0635】
試験実施、モニタリング、監査および検査
【0636】
試験を開始する前に、試験を行うための前提条件を明白にし、試験センターでの組織の準備を行わなければならない。試験の実施に関与する人員のいかなる変化も直ちに試験依頼者に知らせなければならない。
【0637】
試験中、試験依頼者のＣＲＡは、ＳＯＰに従ってデータ品質をモニタリングする責任を負う。適切な場合には、標的化ソースデータ検証を含めた戦略的なモニタリング手法を実行する。
【0638】
試験開始前に、試験担当医師は、予測されるモニタリング来院の頻度を知らされる。試験担当医師は各モニタリング来院の前に合理的な届出を受け取る。
【0639】
ＣＲＡは以下の責任を負う：
【0640】
試験記録を審査し、それらをソース文書と比較すること；
【0641】
薬物動態および薬力学的試料および保管を確認すること；
【0642】
試験の実施および新たな問題を試験担当医師と話し合うこと；
【0643】
薬物の保管、調剤および回収が信頼でき、妥当なものであることを確認すること；ならびに
【0644】
利用可能な施設が受け入れ可能なままであることを検証すること。
【0645】
試験終了時に、供給され、使用されなかった全てのＢＴ１７１８を現場で廃棄しなければならない（ＣＲＡまたはＣＳＭにより廃棄の許可が下りて初めて）。
【0646】
ＲＥＣに「試験終了」を通知することは試験依頼者の責任である。
【0647】
試験の過程中、ＣＤＤの品質保証部門（Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒａｎｃｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ）、またはＣＤＤが契約している外部の監査役が現場監査来院を行うことができる。
【0648】
この試験を行う試験責任医師はＭＨＲＡによる検査の潜在性を受け入れる。
【0649】
ソース文書の検証
【0650】
文書で同意されている場合を除き、ｅＣＲＦに収集された全てのデータは、ソースデータによって検証可能なものでなければならない。したがって、試験担当医師およびその研究チームの両方が全ての関連性のあるデータを診療記録に記録することを確実にすることは試験担当医師の責任である。試験担当医師は、データ保護規制を考慮しながら、ＣＲＡがｅＣＲＦに入力されたデータを検証するために関連性のあるソース文書に直接アクセスすることを可能にしなければならない。ｅＣＲＦへの入力を患者の診療記録と比較し、検証をｅＣＲＦに記録する。
【0651】
一部のソースデータは電子的にしか存在しない場合があり、ｅＣＲＦに直接入力またはローディングされ得る。
【0652】
患者の診療記録、および他の関連性のあるデータを、試験を監査するために指名された試験依頼者とは独立した妥当な資格のある人員、ＮＨＳ Ｔｒｕｓｔスタッフ、および規制当局が審査することもできる。詳細は機密のままであり、病院の外部では患者の名前は記録されない。
【0653】
治験総括報告書
【0654】
妥当な間隔で暫定のデータ一覧表を作成して、試験担当医師がデータを審査し、収集された情報の完全性を確認することができるようにする。全ての臨床データを試験終了時に最終的なデータ一覧表に提示する。試験依頼者は最終的なデータ一覧表に基づいて治験総括報告書を作成する。この報告書を、試験の過程中に収集されたデータを正確に表していることの審査および確認のために試験担当医師に提出する。試験の要約した結果が試験依頼者からＭＨＲＡおよびＲＥＣに提供される。
【0655】
記録の保持
【0656】
臨床試験中および試験閉鎖後、試験担当医師は、臨床試験の実施と生成されたデータの品質の評価および検証の両方が可能になるように、十分かつ正確な記録を維持しなければならない。これらの必須文書（Ｃｈａｐｔｅｒ Ｖ ｏｆ Ｖｏｌｕｍｅ １０ （Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ） ｏｆ Ｔｈｅ Ｒｕｌｅｓ Ｇｏｖｅｒｎｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｕｐｏｎ Ｓｅｃｔｉｏｎ ８ ｏｆ ｔｈｅ ＩＣＨ ＧＣＰ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓにおいて詳述されている）、スキャン、試験関連文書およびｅＣＲＦのコピー、付随する監査証跡およびＳＡＥ報告フォームなどのソース文書を含むＥ６（Ｒ２）により、試験担当医師がＧＣＰの原則およびガイドラインに従ったかどうかを示すべきである。
【0657】
試験担当医師が保持する必要がある全ての必須文書は、国の法令によって求められる最小の期間または試験依頼者により必要とされる場合にはより長い期間にわたって、規制当局または試験依頼者の要求に応じて容易に利用可能であることが確実になるように保管されなければならない。記録は、試験依頼者による事前の書面での承認なしで破棄してはならない。
【0658】
試験対象の医学的ファイルは、国の法令に従って、および病院、施設または個人の実施により許容される最大の期間に従って保持されるべきである。
【0659】
倫理的配慮
【0660】
試験開始前、プロトコールおよびＩＣＤは、ＣＤＤ外部審査プロセスを通過し、プロトコールおよび安全性審査委員会（Ｓａｆｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ）によって承認され、任命されたＲＥＣの承諾する見解を受け取らなければならない。
【0661】
患者の試験を続ける意欲に影響を及ぼし得る新しい情報（性質または重症度）が利用可能になった時はいつでも、患者（または該当する場合には患者の公認の代表者）に最新情報を伝えることは試験主任医師／試験責任医師の責任である。試験主任医師／試験責任医師は、これが患者の医学的注釈に文書化され、患者の再同意を得ることを確実にしなければならない。
【0662】
試験依頼者および試験主任医師／試験責任医師は、試験が、ＧＣＰ原則およびＵＫ臨床試験規則（改訂の通りＳＩ２００４／１０３１およびＳＩ２００６／１９２８）の要件、ＩＣＨ ＧＣＰガイドラインおよびＷＭＡ Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ－Ｅｔｈｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ａｄｏｐｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ １８ｔｈ ＷＭＡ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｓｓｅｍｂｌｙ， Ｈｅｌｓｉｎｋｉ， Ｆｉｎｌａｎｄ， Ｊｕｎｅ １９６４および２０１３年１０月を含む全てのその後の改訂に従って行われることを確実にしなければならない。
【0663】
【0664】
病状の定義は、ＢＴ１７１８試験プロトコールに明記されている標的病変および非標的病変の文書化に基づき、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）１．１に従ったものである。応答を判定するための全ての臨床的測定をＢＴ１７１８の最初の投薬から１週間以内に実施しなければならない。
【0665】
完全奏効（ＣＲ）および部分奏効（ＰＲ）を少なくとも４週間後にその後の評価によって確認する必要がある。ＳＤと定義されるには、試験に入った後、６週間の最大の間隔で安定基準を少なくとも１回満たさなければならない。４週間の完了前に急速な腫瘍増悪が生じた場合には、患者を、早期増悪を有すると分類する。
【表20】
【0666】
進行固形腫瘍を有する患者に対する週１回（ＱＷ）および週２回（ＢＩＷ）投薬スケジュールのオープンラベル、ファースト・イン・ヒューマン第Ｉ／ＩＩａ相試験に着手した。
【0667】
４週間サイクル：３週間にわたって１時間の静脈内（ＩＶ）注入、その後、１週間の休薬。
試験目的：
試験目的：
【0668】
主要
・一方または両方の投薬スケジュールの最大耐量（ＭＴＤ）および最大投与用量（ＭＡＤ）を確立することにより、推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を提唱すること（第Ｉ相）
・ＢＴ１７１８の安全性および忍容性プロファイル（第Ｉ／ＩＩａ相）
・一方または両方の投薬スケジュールの最大耐量（ＭＴＤ）および最大投与用量（ＭＡＤ）を確立することにより、推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を提唱すること（第Ｉ相）
・ＢＴ１７１８の安全性および忍容性プロファイル（第Ｉ／ＩＩａ相）
【0669】
二次
・ヒトにおけるＢＴ１７１８の薬物動態学（ＰＫ）を調査すること（第Ｉ相）
・ＭＴ１－ＭＭＰを発現する腫瘍におけるＢＴ１７１８有効性の予備シグナルを評価すること（第ＩＩａ相）
・ヒトにおけるＢＴ１７１８の薬物動態学（ＰＫ）を調査すること（第Ｉ相）
・ＭＴ１－ＭＭＰを発現する腫瘍におけるＢＴ１７１８有効性の予備シグナルを評価すること（第ＩＩａ相）
【0670】
三次
・ＤＭ１腫瘍レベルを含めた潜在的な予測的な薬力学的バイオマーカーを探究すること。
・ＤＭ１腫瘍レベルを含めた潜在的な予測的な薬力学的バイオマーカーを探究すること。
【0671】
オープンラベル、ファースト・イン・ヒューマン第Ｉ／ＩＩａ相試験における患者の特徴の要約を以下の表Ｂに示す。
表Ｂ．患者の特徴
表Ｂ．患者の特徴
【表B】
【0672】
用量レベルおよび患者数を含む用量漸増スキームを図８に提示する。
安全性および有効性の結果
安全性および有効性の結果
【0673】
９．６ｍｇ／ｍ２でＢＩＷにおいて２件のＤＬＴが報告された：ＧＧＴの増加（グレード４）および疲労（グレード３）、どちらもＢＴ１７１８を用いた処置の休止または中断後に消散した。
【0674】
現在までに報告された最も一般的な関連する有害事象クラスは、悪心、下痢および嘔吐を含めたグレード１～３の胃腸障害（１８／２８名の患者）であった。
【0675】
より一般に用量の増加と共にグレード１～２の関連する末梢性ニューロパチーが生じた。
【0676】
週１回投薬では、ＢＴ１７１８が試験した用量レベルで耐えられものであると思われ、毒性は管理しやすいものである。
【0677】
客観的応答（ＲＥＣＩＳＴ １．１）はこの選択されていない集団では現在まで観察されていない。８週間の時点で６／２０名の患者が安定を有した；１名の患者はサイクル６において標的病変の約１４％の減少を有し、病変の１つは約４５％減少した。受けたサイクルの平均数は３カ月であった（ｎ＝２８）。
【0678】
有害事象の要約：表Ｃに、１５％以上の患者で報告された薬物に関連する事象を示す。
表Ｃ．１５％以上の患者で報告された薬物に関連する事象
薬物動態の結果
表Ｃ．１５％以上の患者で報告された薬物に関連する事象
【表C】
薬物動態の結果
【0679】
ＢＴ１７１８のＡＵＣは、０．６～２５ｍｇ／ｍ２の範囲にわたってほぼ用量に比例し、サイクル２の値はサイクル１と一致した。
【0680】
【0681】
平均（±ＳＤ）血漿クリアランス（ＣＬｐ）は３２．３（±２４．９）Ｌ／ｈであり、平均（±ＳＤ）分布容積（Ｖｓｓ）は２２．９（３７．４）Ｌであり、その結果、終末相半減期（ｔ１／２）は０．２～１時間であった。
【0682】
【0683】
全患者についてのデータ：ＣＬｐ＝１０ｍＬ／分／ｋｇ；ｔ１／２＝１８分。
【0684】
サイクル１のみについてのデータ：ＣＬｐ＝１２ｍＬ／分／ｋｇ；ｔ１／２＝１８分。
【0685】
ＢＴ１７１８のＡＵＣは１時間のＩＶ注入後、用量と共に増大し、サイクル１と２の間で一致している。
【0686】
決定された週２回投薬についてのＲＰ２Ｄは、７．２ｍｇ／ｍ２であった。サイクル当たりのより大きなＢＴ１７１８の総用量を、週１回投薬（用量漸増を３２ｍｇ／ｍ２で継続中）を使用して実現させた；したがって、拡大相において使用されるＲＰ２Ｄは週１回のスケジュールのみに対するものである。
【0687】
週１回のＲＰ２Ｄを、腫瘍のＭＴ１－ＭＭＰ発現に関して選択された患者における有効性について評価する。
（実施例２）
人間における投薬されたＢＴ１７１８のＰＫの結果
コホート１～５についてのＰＫの結果
（実施例２）
人間における投薬されたＢＴ１７１８のＰＫの結果
コホート１～５についてのＰＫの結果
【0688】
コホート１～５における投薬されたＢＴ１７１８の結果を図２に示す。
【0689】
患者への１時間の静脈内注入後のＢＴ１７１８についての予備臨床薬物動態データを以下の表１３に示す。
表１３．患者への１時間の静脈内注入後のＢＴ１７１８についての予備臨床薬物動態データ
表１３．患者への１時間の静脈内注入後のＢＴ１７１８についての予備臨床薬物動態データ
【表13】
【0690】
ＢＴ１７１８血漿アッセイを十分なダイナミックレンジで十分に検証する。全身曝露を開始用量で測定する。血漿中濃度が用量と共に上昇すること、および血漿中濃度が前臨床データ（ラットおよび霊長類）と一致することが見いだされている。
（実施例３）
ＢＴ１７１８投薬後の腫瘍細胞死の増加
（実施例３）
ＢＴ１７１８投薬後の腫瘍細胞死の増加
【0691】
Ｍ３０およびＭ６５アッセイによって示される通り、ＢＴ１７１８により腫瘍上皮細胞アポトーシス死／壊死が増加する（図７Ａ～図７Ｆ）。サイクル１において、Ｃ１Ｄ１（投薬前）＆２４時間（投薬後）、次いで、各投薬前に血清において測定を行った。評価した最高用量の患者全員（５／５）で細胞死マーカーの変化が観察された。５名の患者全員が最初の疾患評価でＳＤを有した（２つの代表的な曲線が提示されている）。データは、ＢＴ１７１８の抗腫瘍活性の初期薬力学的マーカーを表し得る。
（実施例４）
患者における腫瘍へのＤＭ１送達の分析
（実施例４）
患者における腫瘍へのＤＭ１送達の分析
【0692】
組織試料中のＤＭ１を数量化するための定量的高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法を開発した。
【0693】
ＤＭ１を、二環式ペプチドと複合体を形成したＢＴ１７８１として投与した。遊離ＤＭ１の濃度を決定するために、コンジュゲートした分子を還元し、その後、ビニルピリジンで誘導体化した。
【0694】
ＧＬＰ前臨床試験においてＰＫ決定のために使用したものと同一の試料調製手順を組織試料中のＤＭ１の決定に適用する。要するに、組織ホモジナイゼーション後、試料をＴＣＥＰで還元した後、ビニルピリジンによって誘導体化する。誘導体化は、ＤＭ１内の反応性が高いチオール基を安定化するために必要である。
【0695】
別段の指定がない限り、本実施例におけるＤＭ１の呼称は、ビニルピリジン誘導体化ＤＭ１を示すために使用される。
【0696】
方法の主要なステップの一般的な概要は、以下の通り概説することができる：
１）組織ホモジナイゼーション
２）還元／アルキル化
３）タンパク質沈殿
４）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる試料抽出物の分析
１）組織ホモジナイゼーション
２）還元／アルキル化
３）タンパク質沈殿
４）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる試料抽出物の分析
【0697】
ホモジナイゼーション方法を以下の通り最適化した：
１）組織試料を室温で解凍する。
２）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂａｌａｎｃｅで所望の量の組織をＰｒｅｃｅｌｌｙｓ ２ｍＬ強化チューブ中に測り入れる。
３）組織の重量を使用して溶液の体積を算出する。組織／溶液比は１：３０Ｗ（ｍｇ）／Ｖ（μＬ）でなければならない。ホモジナイゼーション溶液：（ＮａＣｌ（０．９％）：ＳＤＳ（０．２ｍｇ／ｍＬ）（５０：５０ｖ／ｖ％））
４）算出された量の溶液を組織に添加する。
５）およそ５秒間ボルテックスする。
６）試料を湿式氷浴中、およそ８分間予冷する
７）Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ－２４ Ｄｕａｌホモジナイザーに５０００ｒｐｍ、４０秒間の５セッションでかける。
８）ホモジネート試料を、５８１０－Ｒ遠心分離機を使用して４℃、３０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
１）組織試料を室温で解凍する。
２）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂａｌａｎｃｅで所望の量の組織をＰｒｅｃｅｌｌｙｓ ２ｍＬ強化チューブ中に測り入れる。
３）組織の重量を使用して溶液の体積を算出する。組織／溶液比は１：３０Ｗ（ｍｇ）／Ｖ（μＬ）でなければならない。ホモジナイゼーション溶液：（ＮａＣｌ（０．９％）：ＳＤＳ（０．２ｍｇ／ｍＬ）（５０：５０ｖ／ｖ％））
４）算出された量の溶液を組織に添加する。
５）およそ５秒間ボルテックスする。
６）試料を湿式氷浴中、およそ８分間予冷する
７）Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ－２４ Ｄｕａｌホモジナイザーに５０００ｒｐｍ、４０秒間の５セッションでかける。
８）ホモジネート試料を、５８１０－Ｒ遠心分離機を使用して４℃、３０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
【0698】
回収率を上昇させるためにＳＤＳを０．１ｍｇ／ｍＬの最終濃度で添加した。ＳＤＳの存在下でのホモジネートの収率は酢酸アンモニウム緩衝剤の存在下でのホモジネートの収率と比較して高かった。対照として、Ｍｉｌｌｉ Ｑ、ＳＤＳおよび酢酸アンモニウム緩衝剤を使用した。
【0699】
患者３名の腫瘍試料の分析から、非臨床モデルと一致して、２名の患者におけるＤＭ１の腫瘍への送達が示された。
【0700】
腫瘍における総ＤＭ１レベルの予備分析から、ＤＭ１が腫瘍に局在化することが示される。
【0701】
参考文献
付録
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【0702】
付録１：ＷＨＯパフォーマンス尺度（表１４）
表１４．ＷＨＯパフォーマンス尺度
付録２：疾患応答の判定
表１４．ＷＨＯパフォーマンス尺度
【表14】
【0703】
本試験における疾患応答の評価は、以下に明記するＲＥＣＩＳＴ基準に従って実施すべきである。
【0704】
固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ基準）：
【0705】
改訂版ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）
【0706】
Ｅ．Ａ． Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ． （２００９） Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５： ２２８－２４７
【0707】
これはＲＥＣＩＳＴ基準の要約バージョンであることに留意されたい。詳細な付録について、および迷った場合には上記の論文を参照されたい。
【0708】
ベースラインにおける腫瘍の測定可能性
【0709】
定義
【0710】
ベースラインにおいて、腫瘍病変／リンパ節は、以下の通り、測定可能または測定不能にカテゴリー化される：
【0711】
測定可能
【0712】
腫瘍病変：少なくとも１つの寸法に正確に測定されなければならず（測定断面における最大径を記録する）、以下の最小サイズを有するもの：
【0713】
ＣＴスキャンで１０ｍｍ（ＣＴスキャンのスライス厚は５ｍｍ以下；画像診断の手引きに関する付録ＩＩを参照）。
【0714】
臨床検査による測径器による測定で１０ｍｍ（測径器により正確に測定できない病変は測定不能として記録すべきである）。
【0715】
胸部Ｘ線で２０ｍｍ
【0716】
悪性リンパ節：リンパ節が病的な腫大とみなされ、測定可能であるには、ＣＴスキャンによって評価して、短径で１５ｍｍでなければならない（ＣＴスキャンのスライス厚は５ｍｍ以下であることが推奨される）。ベースラインおよび追跡調査中は、短径のみを測定し、追跡する。
【0717】
測定不能
【0718】
小病変（最大径が＜１０ｍｍ、または短径が１０～１５ｍｍ未満の病的リンパ節）ならびに真の測定不能病変を含む、全ての他の病変。真の測定不能病変とみなされる病変としては、軟膜疾患、腹水、胸水または心嚢水、炎症性乳房疾患、皮膚または肺のリンパ管症、身体検査によって同定され、再現性のある画像診断技法では測定可能でない腹部腫瘤／腹部臓器肥大。
【0719】
病変の測定可能性に関して特に考慮すべき点
【0720】
骨病変、嚢胞性病変、および局所療法により以前に処置された病変には特定のコメントが必要である：
【0721】
骨病変：
【0722】
骨スキャン、ＰＥＴスキャンまたは単純フィルムは骨病変を測定するために適した画像診断技法とは考えられない。しかし、これらの技法は、骨病変の存在または消失を確認するために使用することはできる。
【0723】
同定可能な軟部組織構成成分を含み、ＣＴまたはＭＲＩなどの横断画像診断技法によって評価することができる溶解性骨病変または溶解性造骨性混合病変は、軟部組織構成成分が上記の測定可能性の定義を満たす場合には測定可能病変とみなすことができる。
【0724】
造骨性骨病変は測定不能である。
【0725】
嚢胞性病変：
【0726】
Ｘ線検査により定義される単純嚢胞の基準を満たす病変は、その定義上、単純嚢胞であることから、悪性病変とみなすべきではない（測定可能病変・測定不能病変のいずれでもなお）。
【0727】
嚢胞性転移を表すと思われる「嚢胞性病変」が上記の測定可能の定義を満たす場合には、これを測定可能病変とみなすことができる。しかし、同一患者に非嚢胞性病変が存在する場合には、これらの非嚢胞性病変を標的病変として選択することが好ましい。
【0728】
局所処置歴のある病変：
【0729】
以前に放射線照射された領域内、または他の局所領域治療に供された領域内に位置する腫瘍病変は、病変の増悪が実証されている場合を除き、通常、測定可能とはみなされない。そのような病変が測定可能とみなされる条件を試験プロトコールに詳細に記載すべきである。
【0730】
測定法ごとの詳細
【0731】
病変の測定
【0732】
全ての測定値は、臨床的に評価する場合には測径器を使用してメートル法で記録すべきである。全てのベースライン評価を可能な限り処置開始近く、早くても処置開始前４週間以内に実施すべきである。
【0733】
評価の方法
【0734】
ベースラインおよび追跡調査中に同定され、報告された各病変を特徴付けるためには、同一の評価方法および同一の技法を使用すべきである。追跡する病変が、画像診断することはできないが、臨床検査では評価可能である場合を除いて、常に、臨床検査ではなく画像診断に基づいた評価を行うべきである。
【0735】
臨床的病変：
【0736】
臨床的病変は、表在性で、測径器を使用して評価した径が１０ｍｍ以上の場合にのみ測定可能とみなされる（例えば、皮膚の小結節）。皮膚病変の場合、病変のサイズを推定するためのルーラーを含むカラー写真による文書化が推奨される。上記の通り、画像診断による評価はより客観的であり、試験終了時に再検討することもできるので、臨床検査および画像診断の両方で病変を評価することができる場合は、画像診断による評価を行うべきである。
【0737】
胸部Ｘ線：
【0738】
特に、新病変の同定に関してはＣＴの方がＸ線よりも感度が高いので、特に、増悪が重要なエンドポイントである場合には、胸部ＣＴが胸部Ｘ線よりも好ましい。しかし、病変の輪郭が明瞭であり、空気を含む肺で囲まれている場合には、胸部Ｘ線での病変を測定可能とみなすことができる。
【0739】
ＣＴ、ＭＲＩ：
【0740】
ＣＴは、応答判定のために選択された病変を測定するための、現時点で最も良好な利用可能かつ再現性のある方法である。本ガイドラインでは、ＣＴスライス厚が５ｍｍまたはそれ未満であるという仮定に基づいて、ＣＴスキャンでの病変の測定可能性を定義した。ＣＴスキャンのスライス厚が５ｍｍを超える場合、測定可能病変の最小サイズはスライス厚の２倍とすべきである。ある特定の状況ではＭＲＩも許容される（例えば、体幹部撮影）。客観的な腫瘍応答評価を判定するためにＣＴとＭＲＩの両方を使用する場合についてのより詳細はＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌによる刊行物に提示されている。
【0741】
超音波：
【0742】
超音波は、病変サイズの評価に関しては有用ではなく、測定方法として使用すべきではない。超音波検査は、後日行われる独立した再検討の際に全体を再現することができず、また、操作者に依存するものであるので、評価ごとに同一の技術および測定が得られることを保証できない（付録ＩＩにより詳細に記載されている）。試験の過程で超音波によって新病変が同定された場合には、ＣＴまたはＭＲＩによる確認が推奨される。ＣＴによる放射線被曝に対する懸念がある場合には、選択された状況下でＣＴの代わりにＭＲＩを使用することができる。
【0743】
内視鏡、腹腔鏡：
【0744】
客観的な腫瘍評価のためにこれらの技法を利用することは推奨されない。しかし、生検材料が得られる場合に完全な病的反応を確認するため、または完全奏効後もしくは外科的切除後の再発がエンドポイントである試験において再燃を決定するためには有用であり得る。
【0745】
腫瘍マーカー：
【0746】
腫瘍マーカーは、客観的な腫瘍応答を判定するために単独で使用することはできない。しかし、マーカーが最初に正常値上限を超えていた場合には、患者が完全奏効の状態にあるとみなされるためには、正常値になっていなければならない。
【0747】
細胞診、組織診：
【0748】
これらの技法は、稀な症例において、プロトコールにより求められる場合には（例えば、胚細胞性腫瘍などの腫瘍型での残存病変であり、この場合、既知の残留する良性腫瘍が残存する可能性がある）、ＰＲとＣＲを区別するために使用することができる。滲出が処置による潜在的な有害作用であることが公知の場合（例えば、ある特定のタキサン系化合物または血管新生阻害剤）、応答（または安定）とＰＤを区別するために、測定可能な腫瘍が応答または安定の基準を満たした場合には、処置中に出現または悪化したあらゆる滲出液が新生物起源であることの細胞学的確認を考慮することができる。
【0749】
腫瘍応答判定
【0750】
全体的な腫瘍量および測定可能疾患の評価
【0751】
客観的応答または将来の増悪を評価するためには、ベースラインにおける全体的な腫瘍量を推定し、それをその後の測定値に対する比較器として使用することが必要である。測定可能疾患は、少なくとも１つの測定可能病変が存在することによって定義される（上記に詳述した通り）。
【0752】
「標的」および「非標的」病変のベースラインでの文書化
【0753】
ベースラインにおいて測定可能病変が１つよりも多く存在する場合、侵された全ての臓器を代表する、合計で最大５つの病変（および各臓器につき最大２つの病変）までの全ての病変を標的病変として同定すべきであり、ベースラインにおいて記録し、測定する（これは、患者が侵された臓器部位を１つまたは２つしか有さない場合には、それぞれ最大で２つおよび４つの病変を記録することを意味する）。５つの標的病変のみを選択することを裏付けるエビデンスについては、Ｂｏｇａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌの論文による大規模な前向きデータベースの解析を参照されたい。標的病変は、それらのサイズ（最大径を有する病変）に基づいて選択され、関与する全ての臓器を代表するものであるべきであるが、さらに、再現性のある反復測定に役立つものであるべきである。最大の病変が再現性のある測定に適さない場合も時々あり得るが、その場合には、再現性よく測定することができる、次に大きな病変を選択すべきである。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌによる刊行物の図３の例。
【0754】
リンパ節は、腫瘍に侵されていない場合であっても画像診断によって可視化することができる正常な解剖学的構造物であるので、特に言及するに値する。測定可能であると定義され、標的病変として同定することができる病的リンパ節は、ＣＴスキャンによる短径が１５ｍｍ以上であるという基準を満たさなければならない。これらのリンパ節の短径のみがベースライン径和に寄与する。リンパ節の短径は、リンパ節が固形腫瘍に侵されているかどうかを判断するために放射線科医が通常使用する径である。リンパ節のサイズは、通常、画像が得られる面の２つの寸法で報告される（ＣＴスキャンに関しては、これはほぼ常に横断面である；ＭＲＩに関しては、撮像面は横断面、矢状断面、冠状断面であり得る）。これらの測定値のうちの小さい方が短径である。例えば、２０ｍｍ×３０ｍｍであることが報告されている腹部リンパ節は、短径が２０ｍｍであり、悪性の測定可能なリンパ節とされる。この例では、リンパ節の測定値として２０ｍｍを記録すべきである。他の病的リンパ節（短径が１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満のもの）は全て、非標的病変とみなすべきである。短径が１０ｍｍ未満のリンパ節は病的ではないとみなされ、記録も追跡もすべきではない。
【0755】
全ての標的病変の径の和（非リンパ節病変に関しては最長径、リンパ節病変に関しては短径）を算出し、ベースラインでの径和として報告する。リンパ節を和に加える場合には、上記の通り、短径のみを和に加える。ベースラインでの径和は、疾患の測定可能な寸法でのあらゆる客観的な腫瘍退縮をさらに特徴付けるために参照として使用される。
【0756】
病的リンパ節を含む全ての他の病変（または疾患部位）は非標的病変として同定すべきであり、また、ベースラインにおいて記録すべきである。測定の必要はなく、これらの病変は、「あり」、「なし」、または、稀な場合には、「明らかな増悪」として追跡すべきである（より詳細は後述）。さらに、同一の臓器を侵している多数の非標的病変を単一の項目として症例記録フォームに記録することが可能である（例えば、「多数の腫大骨盤リンパ節」または「多発肝転移」）。
【0757】
応答基準
【0758】
標的病変の評価
【0759】
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。あらゆる病的リンパ節（標的または非標的にかかわらず）が、短径が１０ｍｍ未満に縮小しなくてはならない。
【0760】
部分奏効（ＰＲ）：ベースラインでの径和を参照として、標的病変の径和が少なくとも３０％減少。
【0761】
進行（ＰＤ）：試験中の最小の径和（ベースライン径和が試験中の最小値である場合、これを含む）を参照として、標的病変の径和の少なくとも２０％増加。２０％の相対的増加に加えて、径和が少なくとも５ｍｍの絶対的な増加も示さなければならない（注釈：１つまたは複数の新病変の出現も増悪とみなす）。
【0762】
安定（ＳＤ）：試験中の最小の径和を参照として、ＰＲとみなすまでの十分な縮小もなく、ＰＤとみなすまでの十分な増加もない。
【0763】
標的病変の評価に関する特別な注意点
【0764】
リンパ節
【0765】
標的病変と同定されたリンパ節は、試験中にリンパ節が１０ｍｍ未満に退縮した場合でも、短径の実測値（ベースライン検査時と同一の解剖学的断面において測定）を常に記録すべきである。これは、正常なリンパ節は短径が１０ｍｍ未満であると定義されるので、リンパ節を標的病変に含めた場合、完全奏効の基準が満たされた場合であっても病変の「径和」がゼロではないことがあることを意味する。したがって、症例報告書または他のデータ収集法を、ＣＲとみなすために、各リンパ節が１０ｍｍ未満の短径を実現しなければならない場合に、標的リンパ節病変が別々の欄に記録されるようにデザインすることができる。ＰＲ、ＳＤおよびＰＤに関しては、リンパ節の短径の実測値を標的病変の径和に含める。
【0766】
「小さすぎて測定不能」となった標的病変。
【0767】
試験中は、ベースラインで記録した全ての病変（リンパ節および非リンパ節）は、非常に小さくなってしまった場合（例えば、２ｍｍ）でも、その後の各評価時点での実測値を記録すべきである。しかし、時には、ベースラインで標的病変として記録された病変またはリンパ節が、ＣＴスキャンで極めてかすかになり、放射線科医が正確な測定を割り当てることをためらい、「小さすぎて測定不能」として報告することがあり得る。その場合でも、何らかの値を症例報告書に記録することが重要である。病変が消失した可能性が高いというのが放射線科医の見解である場合には、測定値を０ｍｍとして記録すべきである。病変が存在すると考えられ、かすかに視認できるが、測定するには小さすぎる場合には、５ｍｍのデフォルト値を割り当てるべきである。（注釈：通常リンパ節は正常の場合でも定義できるサイズを有し、後腹膜腔のように脂肪で囲まれていることも多いので、この規則がリンパ節に使用される可能性は低い；しかし、リンパ節が存在すると考えられ、かすかに視認できるが測定するには小さすぎる場合には、この状況でも同様に５ｍｍのデフォルト値を割り当てるべきである）。このデフォルト値は、ＣＴスライス厚が５ｍｍであることに由来する（しかし、ＣＴスライス厚が変動してもこのデフォルト値は変化させるべきではない）。これらの病変の測定値には潜在的に再現性がなく、したがって、このデフォルト値を定めることにより、測定誤差に基づく誤った応答または増悪が防止される。しかし、繰り返しになるが、放射線科医が実測値を提示することができる場合には、５ｍｍ未満であってもそれを記録すべきである。
【0768】
処置中に分裂または融合した病変：
【0769】
非リンパ節病変が「断片」になった場合、標的病変の径和を算出するためには、断片化した部分の最大径を合わせて加算すべきである。同様に、病変が融合して、病変間の境界面を維持することができ、それが個々の病変それぞれの最大径測定値を得ることを補助する。病変が真に融合し、したがってもはや分離できない場合には、この場合、最大径のベクトルを「融合病変」の最大の長径とすべきである。
【0770】
非標的病変の評価
【0771】
一部の非標的病変は実際には測定可能であり得るが、それらを測定する必要はなく、その代わりに、プロトコールで規定されている時点で定性的な評価のみを行うべきである。
【0772】
完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節のサイズが非病的なものでなければならない（短径が１０ｍｍ未満）。
【0773】
非ＣＲ／非ＰＤ：１つまたは複数の非標的病変の持続および／または正常範囲を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
【0774】
進行（ＰＤ）：既存の非標的病変の明らかな増悪（以下のコメント参照）。（注釈：１つもしくは複数の新病変の出現も増悪とみなす）。
【0775】
非標的疾患の増悪の評価に関する特別の注意点
【0776】
非標的疾患の増悪の概念には以下の追加的な説明が必要である：
【0777】
患者が測定可能疾患も有する場合。
【0778】
この状況では、非標的疾患に基づいて「明らかな増悪」が実現されるには、非標的疾患における実質的な悪化の全体的なレベルが、標的疾患にＳＤまたはＰＲが存在する場合であっても、全体的な腫瘍量が治療を中止するのに十分値するように増加していなければならない。１つまたは複数の非標的病変のサイズの中程度の「増大」は、通常、明らかな増悪の状態の質に至るほどの程度ではない。したがって、標的疾患がＳＤまたはＰＲである場合に、非標的疾患の変化のみに基づいて全体的な増悪に指定することは極めて稀である。
【0779】
患者が測定不能疾患のみを有する場合。
【0780】
この状況は、測定可能疾患を有することが試験参加の基準ではない場合、一部の第ＩＩＩ相試験で生じる。上記と同じ一般概念が適用されるが、この場合、測定可能疾患評価は、測定不能疾患量の増大の解釈の考慮に入れない。非標的疾患の悪化は容易に数量化することができないので（定義によると：全ての病変が真に測定不能である場合）、患者を明らかな増悪について評価する際に適用することができる有用な試験は、測定不能疾患の変化に基づく全体的な疾患量の増加の程度が、測定可能疾患のＰＤを宣言するために必要な増加に匹敵するかどうか：すなわち、腫瘍量の増加が「体積」として追加的な７３％の増加に相当するかどうか（これは、測定可能病変では径の２０％増加と同等である）を検討することである。このような例としては、胸水の「微量」から「大量」への増加、局在化していたリンパ管症の広範な拡大が挙げられる、または、プロトコールに「治療の変更を要するのに十分」と記載することができる。「明らかな増悪」が見られた場合、患者はその時点で総合ＰＤを有したと考えるべきである。測定不能疾患に適用するための客観的な基準を有することが理想的ではあるが、疾患の性質上それは不可能であり、したがって、増加を実質的なものとせざるを得ない。
【0781】
新病変
【0782】
新しい悪性病変の出現は疾患増悪を示し、したがって、新病変の検出に関して言及しておくことが重要である。新しいＸ線検査での病変の同定に関する特定の基準はないが、新病変の所見は明らかなものであるべきである。すなわち、スキャニング技法の違い、画像診断モダリティの変化、または腫瘍以外の何かを示すと考えられる所見（例えば、一部の「新しい」骨病変は既存病変の単に治癒中または拡大であり得る）に起因するものであってはならない。これは、患者のベースライン病変が部分奏功または完全奏効を示す場合に特に重要である。例えば、肝病変の壊死が、実際には新病変ではないのにＣＴスキャン報告書に「新しい」嚢胞性病変として報告されることがあり得る。
【0783】
ベースラインではスキャンされなかったが追跡調査試験で解剖学的位置に同定された病変は新病変とみなされ、疾患増悪を示す。この例は、ベースラインにおいて内臓疾患を有し、試験中に脳のＣＴまたはＭＲＩが要求され、それにより転移が明らかになった患者である。患者の脳転移は、ベースラインにおいて脳の画像診断を行っていなくてもＰＤのエビデンスとみなされる。
【0784】
新病変が、例えば小さいサイズなどの理由で明確ではない場合、治療の継続および追跡調査における評価により、それが真に新しい疾患であるかどうかが明らかになる。スキャンの繰り返しにより明確に新病変があることが確定された場合、最初のスキャンの日付を使用して増悪を宣言すべきである。
【0785】
フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）による応答の判定には、追加的な試験が必要であるが、時には、増悪の評価（特に、「新しい」疾患の可能性がある時）においてＣＴスキャニングを補完するためにＦＤＧ－ＰＥＴスキャニングの使用を組み入れることが合理的である。ＦＤＧ－ＰＥＴ画像診断に基づく新病変は、以下のアルゴリズムに従って同定することができる：
【0786】
ａ．ベースラインにおいてＦＤＧ－ＰＥＴ陰性であり、追跡調査時にＦＤＧ－ＰＥＴが陽性であった場合は、新病変に基づくＰＤのサインである。
【0787】
ｂ．ベースラインではＦＤＧ－ＰＥＴを行っておらず、追跡調査時にＦＤＧ－ＰＥＴが陽性であった場合：
【0788】
追跡調査時のＦＤＧ－ＰＥＴ陽性がＣＴによって確認された新しい疾患部位に対応する場合はＰＤとする。
【0789】
追跡調査時のＦＤＧ－ＰＥＴ陽性が、ＣＴで新しい疾患部位と確認されない場合は、当該部位で真の増悪が生じているかどうかを決定するために、追加的な追跡調査のＣＴスキャンが必要である（真に増悪だった場合、ＰＤの日付は最初のＦＤＧ－ＰＥＴスキャン異常の日付とする）。ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン「陽性」病変は、吸収補正画像においてＦＤＧ取り込みが周囲組織の２倍を超えるＦＤＧ集積病変を意味する。
【0790】
追跡調査時のＦＤＧ－ＰＥＴ陽性がＣＴでの既存の疾患部位に対応し、当該既存の疾患部位が解剖学的画像に基づいて進行していない場合、それはＰＤではない。
【0791】
最良総合応答（ｂｅｓｔ ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の判定
【0792】
最良総合応答は、確定のためのあらゆる要件を考慮に入れた、試験処置開始から処置終了までの間に記録された最良の応答である。応答がこの試験の治療終了後まで文書化されない場合には、代替抗がん治療が施されていない限りは処置後評価を最良総合応答の決定において考慮することができる。患者の最良総合応答の割り当ては、標的疾患および非標的疾患の両方に関する所見に依存し、また、新病変の出現も考慮に入れられる。
【0793】
各時点での応答
【0794】
応答の判定はプロトコールで指定された各時点で行われることが想定されている。表１５に、ベースラインで測定可能疾患を有する患者についての各時点で算出された総合応答の状態の要約を提示する。
【0795】
患者が測定不能（したがって、非標的）疾患のみを有する場合には、表１６を使用すべきである。
【0796】
評価の欠損および評価不能の規定
【0797】
特定の時点で画像診断／測定が全く行われなかった場合、患者はその時点では評価不能（ＮＥ）である。評価において一部の病変の測定しか行われなかった場合も通常その時点ではＮＥとみなす。ただし、個々の欠測病変の寄与で各時点での割り当てられた応答が変化しないことの説得力のある論拠を示すことができる場合を除く。これはＰＤの場合に生じる可能性が最も高いと思われる。例えば、患者がベースラインにおいて測定された病変を３つ有し、その径和が５０ｍｍであり、追跡調査時には２つの病変のみが評価されたが径和が８０ｍｍであった場合、欠測病変の寄与にかかわらず、患者は達成されたＰＤ状態を有する。
【0798】
最良総合応答：全ての時点
【0799】
患者についての全てのデータが分かったら、最良総合応答が決定される。
【0800】
この試験における最良応答は、全ての時点にわたる最良応答と定義される（例えば、最初の評価でＳＤ、２回目の評価でＰＲ、４週間後に確定され、最後の評価でＰＤを有する患者の最良総合応答は確定ＰＲである）。全てのＣＲまたはＰＲを、「未確定」ＣＲまたはＰＲになる時まで少なくとも４週間後に確定しなければならない。そして、ＰＲまたはＣＲの日付は、確定スキャンの日付ではなく、応答が最初に認められた最初の日付である。ＳＤが最良応答になると考えられる場合には、プロトコールで指定されたベースラインからの最短期間も満たさなければならない。それ以外の状況でＳＤが各時点での最良の応答のときに最短期間が満たされない場合、患者の最良応答は、その後の評価に依存する。例えば、最初の評価でＳＤであり、２回目の評価でＰＤであり、ＳＤの最短持続時間を満たしていない患者の最良応答はＰＤになる。同様の患者が最初のＳＤ評価後に追跡調査できなくなった場合には評価不能とみなされることになる。ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン「陽性」病変は、吸収補正画像においてＦＤＧ取り込みが周囲組織の２倍を超えるＦＤＧ集積病変を意味する。
表１５．各時点での応答：標的（＋／－非標的）疾患を有する患者
表１６．各時点での応答：非標的疾患のみを有する患者。
表１７．ＣＲおよびＰＲの確定が必要とされる場合の最良総合応答
表１５．各時点での応答：標的（＋／－非標的）疾患を有する患者
【表15】
【表16】
【表17】
【0801】
応答判定に関する特別の注意点
【0802】
リンパ節疾患が標的病変の径和に含められ、リンパ節が「正常な」サイズ（１０ｍｍ未満）まで縮小した場合、それでもなおスキャンで報告された測定値を有する可能性がある。この測定値は、リンパ節のサイズの増大に基づく場合、過大評価して増悪としないために、リンパ節が正常であっても記録すべきである。以前に記載の通り、これは、ＣＲの患者の症例報告書（ＣＲＦ）上の総計が「ゼロ」にならない場合があることを意味する。
【0803】
健康状態の全体的な悪化を有し、その時点での客観的な疾患増悪のエビデンスを伴わずに処置の中止が必要になった患者は、「症状悪化」と報告すべきである。処置中止後においても、客観的な増悪を証明するためにあらゆる努力を払うべきである。症状悪化は、客観的応答の記述子ではなく、試験治療の終止理由である。そのような患者の客観的応答の状態は、表１～３に示されている通り標的疾患および非標的疾患の評価により決定される。
【0804】
「早期増悪、早期死亡および評価不能」と定義される状態は試験に特異的であり、各プロトコールに明確に記載されるべきである（処置の持続時間、処置の周期性に左右される）。
【0805】
一部の場合では、残存疾患と正常組織を区別することが難しいことがある。完全奏効の評価がこの決定に左右される場合には、完全奏効の状態に割り当てる前に、残存病変の調査（細針吸引／生検）を行うことが推奨される。残存するＸ線検査異常が線維化または瘢痕を表すものと考えられる場合には、生検を同様の様式で、応答をＣＲに格上げするためにＦＤＧ－ＰＥＴを使用することができる。
【0806】
増悪の所見が不明確な場合（例えば、極めて小さく、不明瞭な新病変；既存病変の嚢胞性変化または壊死）、予定された次の評価まで処置を継続することができる。予定された次の評価において増悪が確定した場合、増悪の日付は先に増悪が疑われた日にすべきである。
【0807】
奏功期間
【0808】
奏功期間は、ＣＲ／ＰＲ（最初に記録された方）の測定基準が最初に満たされた時点から、再発または進行が客観的に文書化された最初の日まで測定される（試験中に記録された最小の測定値を進行の参照とする）。
【0809】
全体的な完全奏効の持続時間は、ＣＲの測定基準が最初に満たされた時から再発疾患が客観的に文書化された最初の日まで測定される。
【0810】
安定の持続時間
【0811】
安定は、処置の開始から（ランダム化試験では、ランダム化の日付から）増悪の基準が満たされるまで測定され、試験中の最小の径和を参照とする（ベースライン径和が最小である場合には、これはＰＤを算出するための参照である）。
付録３：ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＹＨＡ）尺度。
表１８．ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＹＨＡ）尺度
付録３：ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＹＨＡ）尺度。
表１８．ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＹＨＡ）尺度
【表18】
【0812】
付録４：略語および用語の定義に関する表
表１９．略語および用語の定義
表１９．略語および用語の定義
【表19-1】
【表19-2】
【表19-3】
【表19-4】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10A】
【図10B】
【国際調査報告】