特表 2022-514218 血液に基づく腫瘍遺伝子変異量が、非小細胞肺がんの全生存期間の予測に役立つ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-10

(54)【発明の名称】血液に基づく腫瘍遺伝子変異量が、非小細胞肺がんの全生存期間の予測に役立つ

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/6827 20180101AFI20220203BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220203BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220203BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220203BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20220203BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20220203BHJP

   A61K 33/243 20190101ALI20220203BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20220203BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220203BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20220203BHJP

   C12Q 1/6837 20180101ALI20220203BHJP

   G01N 33/574 20060101ALI20220203BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/6827 Z

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K39/395 N

A61K31/337

A61K33/243

A61K31/7068

A61K31/519

A61K31/282

C12Q1/6837 Z

G01N33/574 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021532834

(86)(22)【出願日】2019-12-11

(85)【翻訳文提出日】2021-07-20

(86)【国際出願番号】 IB2019060676

(87)【国際公開番号】W WO2020121226

(87)【国際公開日】2020-06-18

(31)【優先権主張番号】62/778,667

(32)【優先日】2018-12-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/889,199

(32)【優先日】2019-08-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504333972

【氏名又は名称】メディミューン，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】レナード，コウスツブ

(72)【発明者】

【氏名】ヒッグス，ブランドン ダブリュ．

(72)【発明者】

【氏名】ラジャ，ラジブ ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ブロホーン，フィリップ ゼット．

(72)【発明者】

【氏名】シー，ハン

(72)【発明者】

【氏名】クジオラ，マイク

【テーマコード（参考）】

4B063

4C084

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4B063QA13

4B063QA19

4B063QQ03

4B063QQ42

4B063QS28

4B063QX01

4C084AA19

4C084AA22

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB36

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086CB05

4C086EA17

4C086GA16

4C086HA12

4C086HA24

4C086HA26

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206JB16

4C206KA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZC75

(57)【要約】

本開示は、全般的には、デュルバルマブ、トレメリムマブ、及び／又は化学療法剤で処置された患者の全生存期間を予測するための、血液に基づく腫瘍遺伝子変異量の使用に基づいて、非小細胞肺がんの患者を処置する方法に関する。本開示はまた、免疫療法に対する感受性又は耐性に関連する循環腫瘍ＤＮＡにおける変異の同定に基づいて、非小細胞肺がんの患者を処置する方法にも関する。
【選択図】図１－１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんの処置の成功の予測を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、前記患者の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を決定するステップを含み、高いＴＭＢの場合に処置の成功が予測される方法。

【請求項2】

高いＴＭＢが、≧１２～≧２０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）と定義される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

高いＴＭＢが、≧１６変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）と定義される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

高いＴＭＢが、≧２０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）と定義される、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記がんの処置が、デュルバルマブでの処置を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記がんの処置が、トレメリムマブでの処置をさらに含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記がんの処置が、化学療法剤での処置をさらに含む、請求項５又は請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記化学療法剤が、アブラキサン、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、又はパクリタキセルのうち少なくとも１つを含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記患者が、セリン／トレオニンキナーゼ１１遺伝子（ＳＴＫ１１）、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１遺伝子（ＫＥＡＰ１）、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）、又はＫ－Ｒａｓ遺伝子のうち少なくとも１つに体細胞変異を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

がんの処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、
（ａ）前記患者のＴＭＢを決定するステップ、
（ｂ）前記ＴＭＢが高いか又は低いかを決定するステップ、及び
（ｃ）ＴＭＢが高い場合には処置をするか若しくは処置を継続し、又はＴＭＢが低い場合には処置をしないか若しくは処置を中止するステップ
を含む方法。

【請求項11】

高いＴＭＢが、≧１２～≧２０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）と定義される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

高いＴＭＢが、≧１６変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）と定義される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

高いＴＭＢが、≧２０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）と定義される、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記処置が、デュルバルマブでの処置を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項15】

前記処置が、トレメリムマブでの処置をさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記処置が、化学療法剤での処置をさらに含む、請求項１４又は請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記化学療法剤が、アブラキサン、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、又はパクリタキセルのうち少なくとも１つを含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

処置の成功が、標準治療と比較した際のＯＳの増加により決定される、請求項１又は請求項１０に記載の方法。

【請求項19】

前記患者が、セリン／トレオニンキナーゼ１１遺伝子（ＳＴＫ１１）、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１遺伝子（ＫＥＡＰ１）、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）、又はＫ－Ｒａｓ遺伝子のうち少なくとも１つに体細胞変異を有する、請求項１０に記載の方法。

【請求項20】

がんの処置の成功の予測を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記方法は、前記患者が、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）に体細胞変異を有するかどうかを決定するステップを含み、体細胞変異がある場合に処置の成功が予測される、方法。

【請求項21】

前記がんの処置が、デュルバルマブでの処置を含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記がんの処置が、トレメリムマブでの処置をさらに含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

前記がんの処置が、化学療法剤での処置をさらに含む、請求項２１又は請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記化学療法剤が、アブラキサン、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、又はパクリタキセルのうち少なくとも１つを含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

がんの処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、
（ａ）前記患者が、セリン／トレオニンキナーゼ１１遺伝子（ＳＴＫ１１）、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１遺伝子（ＫＥＡＰ１）、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）、又はＫ－Ｒａｓ遺伝子のうち少なくとも１つに体細胞変異を有するかどうかを決定するステップ；及び
（ｂ）患者が、セリン／トレオニンキナーゼ１１遺伝子（ＳＴＫ１１）、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１遺伝子（ＫＥＡＰ１）、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）、又はＫ－Ｒａｓ遺伝子のうち少なくとも１つに体細胞変異を有する場合には、処置をするか又は処置を継続するステップ
を含む方法。

【請求項26】

前記処置が、デュルバルマブでの処置を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記処置が、トレメリムマブでの処置をさらに含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記処置が、化学療法剤での処置をさらに含む、請求項２６又は請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記化学療法剤が、アブラキサン、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、又はパクリタキセルのうち少なくとも１つを含む、請求項２８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、全般的には、デュルバルマブ及び／若しくはトレメリムマブ、並びに／又は化学療法剤で処置された患者の全生存期間を予測するための、血液に基づく腫瘍遺伝子変異量の使用に基づいて、非小細胞肺がんの患者を処置する方法に関する。本開示はまた、免疫療法に対する感受性又は耐性に関連する循環腫瘍ＤＮＡにおける変異の同定に基づいて、非小細胞肺がんの患者を処置する方法にも関する。

【背景技術】

【0002】

処置前の腫瘍遺伝子変異量（「ＴＭＢ」）が高い非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）の患者は、免疫チェックポイント阻害薬で処置した後に転帰の改善を示した（Ｙａｒｃｈｏａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７７（２５）：２５００－０１（２０１７）；Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７１（２３）：２１８９－９９（２０１４）；Ｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５７（６３４９）：４０９－１３（２０１７）；Ｒｉｚｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８（６２３０）：１２４－２８（２０１５）；Ｒｉｚｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３６（７）：６３３－４１（２０１８）；Ｈｅｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３３（５）：８４３－５２（２０１８）；Ｃａｒｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７６（２５）：２４１５－２６（２０１７）；Ｈｅｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７８（２２）：２０９３－１０４（２０１８））。血液中で測定されるＴＭＢはまた、ＮＳＣＬＣ患者のＰＤ－１／Ｌ１療法に対する応答を強化するための新規で有望な手法としても浮かび上がってきた（Ｇａｎｄａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８（Ｓｕｐｐｌ ５）：ｖ４６０－ｖ４９６（２０１７）；Ｐｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２９（Ｓｕｐｐｌ ４）：ｉｖ１９２－ｉｖ２３７（２０１８））。報告によると、血液ＴＭＢ（「ｂＴＭＢ」）の高いＮＳＣＬＣ患者は、第一選択治療及び第二選択治療の両方において、無増悪生存期間及び奏効率が改善したことが示された。しかしながら、抗ＰＤ－１／Ｌ１抗体で処置したＮＳＣＬＣ患者において、組織ＴＭＢ（「ｔＴＭＢ」）又はｂＴＭＢのいずれかと、全生存期間との間の相関性は示されていない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

本開示は、がんの処置の成功の予測を、それを必要とする患者において行う方法であって、当該方法が、当該患者の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を決定するステップを含み、高いＴＭＢの場合に処置の成功が予測される方法を提供する。

【0004】

本開示はまた、がんの処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、（ａ）当該患者のＴＭＢを決定するステップ、（ｂ）当該ＴＭＢが高いか又は低いかを決定するステップ、及び（ｃ）ＴＭＢが高い場合には処置をするか若しくは処置を継続し、又はＴＭＢが低い場合には処置をしないか若しくは処置を中止するステップを含む方法も提供する。

【0005】

本開示は、がんの処置の成功の予測を、それを必要とする患者において行う方法であって、当該方法は、当該患者が、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）に体細胞変異を有するかどうかを決定するステップを含み、体細胞変異がある場合に処置の成功が予測される方法をさらに提供する。

【0006】

本開示は、がんの処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、（ａ）当該患者が、セリン／トレオニンキナーゼ１１遺伝子（ＳＴＫ１１）、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１遺伝子（ＫＥＡＰ１）、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）、又はＫ－Ｒａｓ遺伝子のうち少なくとも１つに体細胞変異を有するかどうかを決定するステップ；及び（ｂ）患者が、セリン／トレオニンキナーゼ１１遺伝子（ＳＴＫ１１）、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１遺伝子（ＫＥＡＰ１）、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）、又はＫ－Ｒａｓ遺伝子のうち少なくとも１つに体細胞変異を有する場合には、処置をするか又は処置を継続するステップを含む方法をさらに提供する。

【0007】

本開示の他の特徴及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1-1】ＴＭＢ解析に含まれる遺伝子のリストを示す。

【図1-2】図１－１の続き。

【図2】デュルバルマブ（Ｄ）対化学療法（ＣＴ）、又はデュルバルマブ及びトレメリムマブ（Ｄ＋Ｔ）対化学療法（ＣＴ）で処置した、腫瘍細胞（ＴＣ）≧２５％にＰＤ－Ｌ１発現がある患者の全生存期間を示す。

【図3】デュルバルマブ対化学療法、又はデュルバルマブ及びトレメリムマブ対化学療法で処置した、腫瘍細胞（ＴＣ）≧２５％にＰＤ－Ｌ１発現がある患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。

【図4】一次解析集団を示す。解析は、処置の期間及び対象のサブグループの共変量でのＣｏｘ比例ハザードモデルを使用して実行した。サブグループは、性別、年齢、免疫細胞ＰＤ－Ｌ１発現、組織学的所見、喫煙歴、及び人種によるものとした。パフォーマンスステータスによるサブグループの解析は事後にした。＊９７．５４％ＣＩが示されている。

【図5】ＭＹＳＴＩＣ試験における２つのＴＭＢ測定ツールの相関関係を示す。相関プロットは、符号する血液及び組織を有する患者３５２名のＴＭＢデータに基づいている。基準線は線形回帰を使用して推定されている。

【図6A】ＩＴＴ集団並びに血液ＴＭＢ及び組織ＴＭＢが評価可能な集団における全生存期間を示す。

【図6B】ＩＴＴ集団並びに血液ＴＭＢ及び組織ＴＭＢが評価可能な集団における全生存期間を示す。

【図6C】ＩＴＴ集団並びに血液ＴＭＢ及び組織ＴＭＢが評価可能な集団における全生存期間を示す。

【図7】血液ＴＭＢのカットオフ値を横断する全生存期間の解析を示す。

【図8】血液ＴＭＢが、≧１６ｍｕｔ／Ｍｂ及び＜１６ｍｕｔ／Ｍｂの患者の全生存率を示す。

【図9】血液ＴＭＢ及びＰＤ－Ｌ１に基づく患者サブグループの交わりを示すベン図を示す。＊パーセンテージは、治療企図集団（無作為化した全患者；Ｎ＝１１１８）から計算される。

【図10】血液ＴＭＢが≧２０ｍｕｔ／Ｍｂ及び＜２０ｍｕｔ／Ｍｂの患者の全生存率を示す。

【図11】血液ＴＭＢが≧２０ｍｕｔ／Ｍｂ及び＜２０ｍｕｔ／Ｍｂの患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。

【図12A】血液ＴＭＢが≧１０ｍｕｔ／Ｍｂ及び＜１０ｍｕｔ／Ｍｂの患者の全生存率を示す。

【図12B】血液ＴＭＢが≧１０ｍｕｔ／Ｍｂ及び＜１０ｍｕｔ／Ｍｂの患者の全生存率を示す。

【図13】ＴＭＢのアルゴリズムを示す。

【図14】デュルバルマブ及びトレメリムマブ（Ｄ＋Ｔ）対化学療法（ＣＴ）で処置した、腫瘍細胞（ＴＣ）≧５０％）にＰＤ－Ｌ１発現がある患者の全生存期間（ＯＳ）を示す。

【図15】デュルバルマブ及びトレメリムマブ（Ｄ＋Ｔ）対化学療法（ＣＴ）で処置した、腫瘍細胞（ＴＣ）≧１％）にＰＤ－Ｌ１発現がある患者の全生存期間（ＯＳ）を示す。

【図16】ｂＴＭＢが高い、又は腫瘍細胞（ＴＣ）＜１％を組み合わせると、有症率は改善されるが、有効性は減少することを示す。

【図17】ｂＴＭＢが高い、又は腫瘍細胞（ＴＣ）≧２５％を組み合わせると、有症率は改善されるが、有効性は減少することを示す。

【図18】ＭＹＳＴＩＣ試験における患者の遺伝子ＫＥＡＰ１、ＳＴＫ１１、及びＡＲＩＤ１Ａの変異の保有率を示す。３２４名（評価可能な９４３名中）の患者が、３つの遺伝子ＫＥＡＰ１、ＳＴＫ１１、又はＡＲＩＤ１Ａのうち１つに変異を有していた。

【図19】組織学的所見及び処置による変異の保有率を示す。ＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１の変異は、扁平上皮性の組織学的所見のある患者と比較して、非扁平上皮性の組織学的所見のある患者の方に保有率が高かった。ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、及びＡＲＩＤ１Ａの変異の保有率は、処置群間で均衡が取れていた。

【図20】ｂＴＭＢの状態による変異の保有率を示す。

【図21】ＰＤ－Ｌ１発現による変異の保有率を示す。

【図22】患者の変異の状態による、デュルバルマブ及びトレメリムマブ（デュルバルマブ＋トレメリムマブ）、デュルバルマブ単剤療法（デュルバルマブ）、又は化学療法での処置の客観的奏効率を示す。

【図23】デュルバルマブ及びトレメリムマブ、デュルバルマブ単剤療法、又は化学療法で処置した、変異が評価可能な患者全員における、ＫＥＡＰ１ｍ対ＫＥＡＰ１ｗｔの全生存期間を示す。デュルバルマブ及びトレメリムマブ、デュルバルマブ単剤療法、又は化学療法で処置した患者を各群に含めた；ｍ＝変異陽性；ｍＯＳ＝全生存期間中央値；ｗｔ＝野生型。

【図24】デュルバルマブ単剤療法対化学療法、又はデュルバルマブ＋トレメリムマブ対化学療法で処置した患者における、ＫＥＡＰ１ｍ対ＫＥＡＰ１ｗｔの全生存期間を示す。

【図25】変異が評価可能な患者全員における、ＳＴＫ１１ｍ対ＳＴＫ１１ｗｔの全生存期間を示す。デュルバルマブ及びトレメリムマブ、デュルバルマブ単剤療法、又は化学療法で処置した患者を各群に含めた。

【図26】デュルバルマブ単剤療法対化学療法、又はデュルバルマブ＋トレメリムマブ対化学療法で処置した患者における、ＳＴＫ１１ｍ対ＳＴＫ１１ｗｔの全生存期間を示す。

【図27】変異が評価可能な患者全員における、ＳＴＫ１１ｍ／ＫＥＡＰ１ｍ対野生型、及びＳＴＫ１１ｍ／ＫＲＡＳｍ対野生型の全生存期間を示す。デュルバルマブ及びトレメリムマブ、デュルバルマブ単剤療法、又は化学療法で処置した患者を各群に含めた。

【図28】変異が評価可能な患者全員における、ＡＲＩＤ１Ａｍ及びＡＲＩＤ１Ａｗｔの全生存期間を示す。デュルバルマブ及びトレメリムマブ、デュルバルマブ単剤療法、又は化学療法で処置した患者を各群に含めた。

【図29】デュルバルマブ単剤療法対化学療法、又はデュルバルマブ＋トレメリムマブ対化学療法で処置した患者における、ＡＲＩＤ１Ａｍ対ＡＲＩＤ１ｗｔの全生存期間を示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本開示は、全般的には、デュルバルマブ及び／若しくはトレメリムマブ、並びに／又は化学療法剤で処置された患者の全生存期間を予測するための、血液に基づく腫瘍遺伝子変異量の使用に基づいて、非小細胞肺がんの患者を処置する方法に関する。本開示はまた、免疫療法に対する感受性又は耐性に関連する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）における変異の同定に基づいて、非小細胞肺がんの患者を処置する方法にも関する。

【0010】

本開示は、少なくとも一部は、特有の患者の部分集団のｂＴＭＢによる同定に基づいている。本明細書に記載しているとおり、トレメリムマブと併用するデュルバルマブ処置について、ｂＴＭＢは、ＰＤ－Ｌ１発現のレベルより、全生存期間の予測に役立った。一部の実施形態では、デュルバルマブ単剤療法処置＋／－化学療法剤についても、ｂＴＭＢは、ＰＤ－Ｌ１発現のレベルより、全生存期間の予測に役立つ。さらなる実施形態では、トレメリムマブと併用するデュルバルマブ処置＋／－化学療法剤について、ｂＴＭＢは、ＰＤ－Ｌ１発現のレベルより、全生存期間の予測に役立つ。

【0011】

本開示に従って使用される場合、他に指示がない限り、全ての技術用語及び科学用語は、当業者に広く理解されている意味と同じ意味を有すると理解されるものとする。文脈により他の意味が要求されない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。

【0012】

一部の実施形態では、がんの処置の成功予測を、それを必要とする患者において行う方法であって、当該方法が、当該患者の腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）を決定するステップを含み、高いＴＭＢの場合に処置の成功が予測される方法が、本明細書において提供される。

【0013】

「腫瘍遺伝子変異量」又は「ＴＭＢ」とは、腫瘍中に見られる変異の量を指す。ＴＭＢは、様々な腫瘍型によって異なる。一部の腫瘍型は他の腫瘍型より変異率が高い。ＴＭＢは、当分野で公知の種々のツールによって測定することができる。ある特定の実施形態では、これらのツールは、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ及びＧｕａｒｄａｎｔ Ｈｅａｌｔｈの測定ツールである。本明細書に記載しているとおり、特定の遺伝子群中で変異をコードする潜在的な新生抗原を評価すると、トレメリムマブと併用するデュルバルマブでの処置について相関性があることが分かった。腫瘍が有する腫瘍遺伝子変異量が高レベルであるか又は低レベルであるかの決定は、類似の腫瘍を有する参照集団と比較し、発現の中央値又は平均レベルを決定することによって行うことができる。一部の実施形態では、高いＴＭＢは、≧１２～≧２０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）と定義される。他の実施形態では、高いＴＭＢは、≧１６変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）と定義される。他の実施形態では、高いＴＭＢは、≧２０変異／メガベース（ｍｕｔ／Ｍｂ）と定義される。

【0014】

本明細書で使用する場合、「ＭＹＳＴＩＣ」という用語は、Ｓｔｕｄｙ ＮＣＴ０２４５３２８２を指し、これは、ＮＳＣＬＣにおける標準治療に対する、トレメリムマブを併用するか又は併用しないデュルバルマブの、第ＩＩＩ相、非盲検、第一選択治療試験である。

【0015】

一部の実施形態では、本方法はデュルバルマブでの処置を含む。「デュルバルマブ」という用語は、本明細書で使用する場合、米国特許第９，４９３，５６５号明細書（「２．１４Ｈ９ＯＰＴ」と呼ばれている）に開示されているとおり、ＰＤ－Ｌ１に選択的に結合し、ＰＤ－Ｌ１がＰＤ－１受容体及びＣＤ８０受容体に結合するのを遮断する抗体を指し、当該特許はその全体が参照により本明細書に援用される。デュルバルマブのフラグメント結晶化可能（Ｆｃ）ドメインは、ＩｇＧ１重鎖の定常ドメイン内に三重変異を含有する。これは、補体成分Ｃ１ｑ、及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（「ＡＤＣＣ」）の媒介を担うＦｃγ受容体への結合を減少させる。デュルバルマブは、ヒトＴ細胞活性化のＰＤ－Ｌ１媒介による抑制をｉｎ ｖｉｔｒｏで軽減することができ、異種移植モデルにおいて、腫瘍増殖をＴ細胞依存性の機序によって阻害する。

【0016】

一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、トレメリムマブでの処置を含む。「トレメリムマブ」という用語は、本明細書で使用する場合、米国特許第８，４９１，８９５号明細書（「クローン１１．２．１」と呼ばれている）に開示されているとおり、ＣＴＬＡ－４ポリペプチドに選択的に結合する抗体を指し、当該特許はその全体が参照により本明細書に援用される。トレメリムマブは、ヒトＣＴＬＡ－４に対して特異的であり、関連するヒトタンパク質に対して交差反応性はない。トレメリムマブは、ＣＴＬＡ－４の阻害効果を遮断し、したがってＴ細胞活性化を増強する。トレメリムマブは、Ｆｃ受容体に対して最小の特異的結合を示し、ナチュラルキラー（ＮＫ）ＡＤＣＣ活性を誘導せず、プレートに結合して凝集した後は阻害シグナルを送達しない。

【0017】

一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、アブラキサン、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、又はパクリタキセルのうち少なくとも１つを含む化学療法剤での処置を含む。一部の実施形態では、化学療法剤は、アブラキサン＋カルボプラチン、ゲムシタビン＋シスプラチン、ゲムシタビン＋カルボプラチン、ペメトレキセド＋カルボプラチン、ペメトレキセド＋シスプラチン、又はパクリタキセル＋カルボプラチンを含む。

【0018】

一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、デュルバルマブ、トレメリムマブ、及び化学療法剤での処置を含む。他の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、デュルバルマブ及び化学療法剤での処置を含む。他の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、デュルバルマブでの処置を含む。

【0019】

一部の実施形態では、患者は、セリン／トレオニンキナーゼ１１遺伝子（ＳＴＫ１１）、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１遺伝子（ＫＥＡＰ１）、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）、又はＫ－Ｒａｓ遺伝子のうち少なくとも１つに体細胞変異を有する。ＳＴＫ１１及びＫＥＡＰ１の変異の状態は、転移性非小細胞肺がん（ｍＮＳＣＬＣ）の患者においてＯＳの予後因子であった。一部の実施形態では、ＳＴＫ１１又はＫＥＡＰ１が変異したｍＮＳＣＬＣは、ＳＴＫ１１又はＫＥＡＰ１が野生型のｍＮＳＣＬＣの患者と比較して、より短いＯＳの予後因子である。一部の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａの変異は、デュルバルマブ＋トレメリムマブ処置を受けている患者において、ＯＳの改善を予測するバイオマーカーとして使用される。

【0020】

「ＡＲＩＤ１Ａ」という用語は、「完全長の」未処理のＡＲＩＤ１Ａ、及び細胞におけるプロセシングから得られる任意の形態のＡＲＩＤ１Ａを包含する。この用語はまた、ＡＲＩＤ１Ａの天然の変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。

【0021】

「ＫＥＡＰ１」という用語は、「完全長の」未処理のＫＥＡＰ１、及び細胞におけるプロセシングから得られる任意の形態のＫＥＡＰ１を包含する。この用語はまた、ＫＥＡＰ１の天然の変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。

【0022】

「ＳＴＫ１１」という用語は、「完全長の」未処理のＳＴＫ１１、及び細胞におけるプロセシングから得られる任意の形態のＳＴＫ１１を包含する。この用語はまた、ＳＴＫ１１の天然の変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。

【0023】

「Ｋ－Ｒａｓ」という用語は、「完全長の」未処理のＫ－Ｒａｓ、及び細胞におけるプロセシングから得られる任意の形態のＫ－Ｒａｓを包含する。この用語はまた、Ｋ－Ｒａｓの天然の変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。

【0024】

一部の実施形態では、がんの処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、
（ａ）当該患者のＴＭＢを決定するステップ、
（ｂ）当該ＴＭＢが高いか又は低いかを決定するステップ、及び
（ｃ）ＴＭＢが高い場合には処置をするか若しくは処置を継続し、又はＴＭＢが低い場合には処置をしないか若しくは処置を中止するステップ
を含む方法が、本明細書において提供される。

【0025】

ＴＭＢが高いかどうかの決定は、腫瘍型によって異なる場合がある。腫瘍が有する腫瘍遺伝子変異量が高レベルであるか又は低レベルであるかの決定は、類似の腫瘍を有する参照集団と比較し、発現の中央値又は平均レベルを決定することによって行うことができる。一部の実施形態では、ＴＭＢのレベルは、低い（１～５変異／ｍｂ）、中間（６～１５変異／ｍｂ）、及び高い（≧１６変異／ｍｂ）と分けられる。

【0026】

一部の実施形態では、処置の成功は、標準治療と比較した際のＯＳの増加により決定される。「標準治療」（ＳＯＣ）及び「白金を用いる化学療法」とは、アブラキサン、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、又はパクリタキセルのうち少なくとも１つを含む化学療法処置を指す。一部の実施形態では、ＳＯＣは、アブラキサン＋カルボプラチン、ゲムシタビン＋シスプラチン、ゲムシタビン＋カルボプラチン、ペメトレキセド＋カルボプラチン、ペメトレキセド＋シスプラチン、又はパクリタキセル＋カルボプラチンを含む。

【0027】

本明細書で使用する場合、全生存期間（「ＯＳ」）とは、処置日に始まり、任意の原因による死亡までの期間に関する。ＯＳは、例えば、１２カ月、１８カ月、及び２４カ月などの期間内の全生存率を指す場合がある。

【0028】

一部の実施形態では、がんの処置の成功の予測を、それを必要とする患者において行う方法であって、当該方法は、当該患者が、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）に体細胞変異を有するかどうかを決定するステップを含み、体細胞変異がある場合に処置の成功が予測される方法が、本明細書において提供される。

【0029】

一部の実施形態では、がんの処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、（ａ）当該患者が、セリン／トレオニンキナーゼ１１遺伝子（ＳＴＫ１１）、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１遺伝子（ＫＥＡＰ１）、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）、又はＫ－Ｒａｓ遺伝子のうち少なくとも１つに体細胞変異を有するかどうかを決定するステップ；及び（ｂ）患者が、セリン／トレオニンキナーゼ１１遺伝子（ＳＴＫ１１）、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１遺伝子（ＫＥＡＰ１）、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子（ＡＲＩＤ１Ａ）、又はＫ－Ｒａｓ遺伝子のうち少なくとも１つに体細胞変異を有する場合には、処置をするか又は処置を継続するステップを含む方法が、本明細書において提供される。

【0030】

「患者」という用語は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳動物を含むものとする。

【0031】

一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、対象を腫瘍障害及び／又はがん障害について処置することに関する。一部の実施形態では、がんは、黒色腫、乳がん、膵がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺がん（ＳＣＬＣ））、肝細胞癌、胆管癌若しくは胆道系がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、腎がん、子宮頚がん、大腸がん、又は尿路上皮膀胱がんから選択される。

【0032】

「処置」又は「処置する」という用語は、本明細書で使用する場合、治療処置を指す。処置を必要とする者には、がんを有する対象が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、腫瘍を処置するために使用することができる。他の実施形態では、腫瘍の処置には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍減少の促進、又は腫瘍増殖の阻害及び腫瘍減少の促進の両方が含まれる。

【0033】

「投与」又は「投与すること」という用語は、本明細書で使用する場合、所望の効果を達成するために、任意の適切な経路により、１種又は複数種の化合物を供給する、接触させる、及び／又は送達することを指す。投与には、以下に限定されないが、経口、舌下、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、又は頭蓋内の注射）、経皮、局所、頬側、経直腸、経腟、経鼻、経眼、吸入による、及びインプラントが含まれ得る。

【0034】

「医薬組成物」又は「治療用組成物」という用語は、本明細書で使用する場合、対象に適切に投与された場合に所望の治療効果を誘導することができる化合物又は組成物を指す。一部の実施形態では、本開示は、薬学的に許容される担体及び本開示の少なくとも１つの抗体の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。

【0035】

本開示を限定することなく、本開示の複数の実施形態が、説明する目的で以下に記載される。

【実施例】

【0036】

以下の実施例は、本開示の特定の実施形態及びその様々な使用を例証するものである。これらは、説明する目的でのみ記載されており、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0037】

実施例１：転移性非小細胞肺がんにおける、トレメリムマブを併用する又は併用しないデュルバルマブ
本明細書に記載されているＭＹＳＴＩＣ試験は、転移性ＮＳＣＬＣの第一選択処置として、トレメリムマブを併用する又は併用しないデュルバルマブを、白金を用いる化学療法と比較する第３相試験であった。

【0038】

患者
ステージＩＶのＮＳＣＬＣの成人患者が、以前に進行性／転移性ＮＳＣＬＣの全身療法を受けたことがなく、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）のパフォーマンスステータス０～１、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ ｖｅｒｓｉｏｎ １．１：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）によって測定可能な疾患（Ｃｈａｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７８（１３ Ｓｕｐｐｌ）（ａｂｓｔｒ．ＣＴ１１３）（２０１８））、及び無作為化前に既知の腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現状態を有していた場合に、その患者を適格とした。感作性ＥＧＦＲ変異又はＡＬＫ再構成を有する患者、及び症候性の不安定な脳転移を有する患者は除外した。

【0039】

試験デザイン及び処置
患者を、ＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％対＜２５％、及び組織学的所見によって層別化し、デュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇを４週間毎に、デュルバルマブ２０ｍｇ／ｋｇとトレメリムマブ１ｍｇ／ｋｇとの併用を４週間毎に（４用量まで）、又は白金を用いる２剤併用化学療法を４～６サイクル受けるように、１：１：１の比で無作為化した。患者は、客観的疾患進行（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による）、処置の中止を必要とする有害事象（ＡＥ）の発症、又は同意撤回まで、処置を継続した。

【0040】

評価項目及び査定
主要評価項目は、全てＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％の患者において、両方の免疫療法群の、化学療法と比較した際の全生存期間（ＯＳ；無作為化から任意の原因による死亡までの時間）、及びデュルバルマブとトレメリムマブとの併用の、化学療法と比較した際の無増悪生存期間（ＰＦＳ；無作為化から、盲検下第三者による中央判定（ｂｌｉｎｄｅｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｖｉｅｗ［ＢＩＣＲ］）による客観的疾患進行又は死亡までの時間）とした。主要評価項目は、ＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％の患者において評価することにした。副次的評価項目には、デュルバルマブ対化学療法のＰＦＳ、両方の免疫療法群の、化学療法と比較した際の客観的奏効率（ＯＲＲ）及び奏効期間（ＤＯＲ）（全てＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％の患者において）、並びに安全性及び忍容性を含めた。ＴＭＢを含むバイオマーカー間の関係の調査、及び臨床転帰も判定した。

【0041】

ＰＤ－Ｌ１発現は、中央検査所にて、ＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ（Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ，ＵＳＡ）を使用し、複数のカットオフ値を使用して評価した（Ｒｅｂｅｌａｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｇｎ．Ｐａｔｈｏｌ．１１（１）：９５（２０１６））。スクリーニングの前３カ月以内に得られた腫瘍サンプルを許容した。Ｄａｋｏ ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイとＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＩＨＣアッセイとの間に、ダイナミックレンジにわたって解析による強力な一致が示された（Ｈｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１２（２）：２０８－２２（２０１７）；Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２３（１４）：３５８５－９１（２０１７））。

【0042】

腫瘍反応は、最初の４８週間は６週間毎に、次いで疾患進行が確認されるまで８週間毎に画像撮影を実行し、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用して、ＢＩＣＲによって査定した。患者を生存期間について追跡した。ＡＥは、アメリカ国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖｅｒｓｉｏｎ４．０３）に従ってグレード付けした。

【0043】

血液ＴＭＢは、５００遺伝子から構成されるＧｕａｒｄａｎｔＯＭＮＩ次世代シークエンシングプラットフォーム（Ｇｕａｒｄａｎｔ Ｈｅａｌｔｈ，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して評価した（図１）。図１に示されている全ての遺伝子は、ＴＭＢの潜在的な識別子であり、各遺伝子又は遺伝子の組合せの関連性は患者によって様々である。

【0044】

ＯＭＮＩ ＴＭＢアルゴリズムは、体細胞の一塩基変異体（ＳＮＶ）、短い挿入／欠失（インデル）、コピー数増幅及び融合を組み込んでおり、無細胞の循環腫瘍ＤＮＡ含量が低い血液サンプルでＴＭＢを計算するように最適化されている（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ．Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ）の製品特性の概要。２０１９年３月更新。次で参照可能：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｅｍｃ／ｐｒｏｄｕｃｔ／６９４７／ｓｍｐｃ（最終アクセス２０１９年５月１日）；Ｒｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７５（１９）：１８２３－３３（２０１６））。同義及び非同義の両方のＳＮＶ及びインデルは含まれ、シェディング（ｓｈｅｄｄｉｎｇ）値が低いもの、多様性が低いもの、並びにクローン性造血、生殖系列及び発がん性ドライバー又は薬物耐性機序に関連するものは除外された。組織ＴＭＢは、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ組織次世代シークエンシングプラットフォーム（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して評価した。そのアルゴリズムは以前に記載されている（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ．Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ）処方情報。２０１９年４月更新。次で参照可能：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｅｒｃｋ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｕｓａ／ｐｉ＿ｃｉｒｃｕｌａｒｓ／ｋ／ｋｅｙｔｒｕｄａ／ｋｅｙｔｒｕｄａ＿ｐｉ．ｐｄｆ（最終アクセス２０１９年５月１日））。

【0045】

統計解析
デュルバルマブとトレメリムマブとの併用群及び化学療法群における一次ＰＦＳ解析で２３１例のＰＦＳイベントを得るために、並びに各処置群の比較における一次ＯＳ解析で２２５例のＯＳイベントを得るために、ＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％の４８０名を含む患者約１０９２名が必要であった。

【0046】

有効性は、無作為化した全患者、又はＰＤ－Ｌ１発現若しくはＴＭＢレベルに基づくこの集団の部分集団を含む、治療企図（ＩＴＴ）ベースで解析した。安全性解析には、試験処置を少なくとも１用量（処置集団として）受けた全患者を含めた。第１種の過誤を５％（両側）に制御するため、評価項目、解析集団、及び処置レジメンにおいて、階層的多重検定手順をゲートキーピング戦略と共に使用した。一次ＰＦＳ解析は、層別ログランク検定を使用し、組織学的所見について補正し、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定したハザード比（ＨＲ）及び９９．５％信頼区間（ＣＩ）を用いて行った。一次ＯＳ解析は、同様の方法を使用し、デュルバルマブ、及びデュルバルマブとトレメリムマブとの併用を、それぞれ化学療法と比較するために、両側９７．５４％Ｃｉ及び９８．７７％Ｃｉで推定したＨＲを用いて行った。生存曲線は、カプラン・マイヤー法を使用して作成した。

【0047】

ＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧１％及びＩＴＴ集団で行った二次解析では、層別化をＰＤ－Ｌ１発現状態（ＴＣ≧２５％対ＴＣ＜２５％）について追加で補正した。ＯＲＲを処置群間で比較するためのオッズ比及び９５％ＣＩを、ロジスティック回帰モデルを使用して計算し、ＰＦＳ及びＯＳと同じ因子について補正した。事前に指定したＴＭＢ解析は、非層別ログランク検定を使用し、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定したＨＲ及び９５％Ｃｉを用いて行った。

【0048】

結果
無作為化した患者１１１８名のうち、１０９２名（９７．７％）が、少なくとも１用量の試験処置を受けた（３６９名がデュルバルマブ、３７１名がデュルバルマブとトレメリムマブとの併用、及び３５２名が化学療法を受けた）。化学療法群において、最も一般的なレジメンは、扁平上皮性及び非扁平上皮性の組織学的所見を有する患者において、それぞれ、ゲムシタビンとカルボプラチンとの併用（４９．５％）、及びペメトレキセドとカルボプラチンとの併用（５４．５％）とした。合計４８８名の患者がＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％を有していた（一次解析集団；無作為化した患者の４３．６％）。ＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％の患者のベースライン患者背景及び疾患特性は、ＩＴＴ集団とほぼ一致しており、処置群間で均衡が取れていた。

【0049】

ＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％の患者のうち、デュルバルマブ群の２５名、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用群の１８名、及び化学療法群の１名が試験処置を持続した。これらの患者のうち、デュルバルマブ群の５名及びデュルバルマブとトレメリムマブとの併用群の１名は、進行の間中処置を受け、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用群の５名はトレメリムマブで再処置を受けた。試験処置の中止後、デュルバルマブ群の患者７３名（４４．８％）、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用群の６１名（３７．４％）、及び化学療法群の９５名（５８．６％）は、続いて全身性のがん治療を受けた。これらの患者のうち、免疫療法を受けたのは、デュルバルマブ群では７３名のうち１０名（１３．７％）、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用群では６１名のうち５名（８．２％）、化学療法群では９５名のうち６４名（６７．４％）であった。

【0050】

１．有効性
追跡調査によるＯＳ中央値は３０．２カ月（範囲、０．３～３７．２）であった。ＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％の患者において、デュルバルマブ、及びデュルバルマブとトレメリムマブとの併用は、化学療法と比較して、ＯＳの統計的に有意な改善はなかった。ＯＳ中央値は、デュルバルマブでは１６．３カ月、それに対し、化学療法では１２．９カ月であった（死亡のＨＲ、０．７６；９７．５４％ＣＩ、０．５６～１．０２；Ｐ＝０．０３６）（図２）。２４カ月のＯＳ率は、デュルバルマブ群で３８．３％（９５％ＣＩ、３０．７～４５．７）、化学療法で２２．７％（１６．５～２９．５）であった。最も計画的にデュルバルマブで処置された患者サブグループは、化学療法と比較して、ＯＳに数値的な改善があった（図４）。デュルバルマブとトレメリムマブとの併用では、ＯＳ中央値は１１．９カ月であり、２４カ月のＯＳ率は３５．４％（９５％ＣＩ、２８．１～４２．８）（化学療法に対する死亡のＨＲ、０．８５；９８．７７％ＣＩ、０．６１～１．１７；Ｐ＝０．２０２）であった（図２）。ＩＴＴ集団内、及び様々なＰＤ－Ｌ１発現レベル（ＴＣ＜１％、≧１％、≧２５～４９％、及び≧５０％）により定義したサブグループ内のＯＳが表１に示されている。

【0051】

【表1】

【0052】

追跡調査によるＰＦＳ中央値は１０．６カ月（範囲、０～１８）であった。デュルバルマブ群と化学療法群との間のＰＦＳ（副次的評価項目；図３）、又はデュルバルマブとトレメリムマブとの併用群と化学療法群との間のＰＦＳ（主要評価項目；図３）に統計的有意差はなかった。ＰＦＳ中央値は、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用では３．９カ月（９５％ＣＩ、２．８～５．０）、それに対し、化学療法では５．４カ月（４．６～５．８）であり（疾患進行又は死亡のＨＲ、１．０５；９９．５％ＣＩ、０．７２～１．５３；Ｐ＝０．７０５）；１２カ月のＰＦＳ率は、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用では２５．８％（９５％ＣＩ、１８．９～３３．１）、それに対し、化学療法では１４．３％（８．４～２１．７）であった。

【0053】

ＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％の患者におけるＯＲＲは、デュルバルマブ群で３５．６％、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用群で３４．４％、化学療法群で３７．７％であった（表２）。ＤＯＲ中央値は、化学療法での４．４カ月に対して、免疫療法群では未到達であった。１２カ月時点で、免疫療法処置群の方が、反応を持続した患者が多かった（デュルバルマブ群、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用群、及び化学療法群において、それぞれ、６１．３％、５４．９％、及び１８．０％）（表２）。

【0054】

【表2】

【0055】

無作為化した患者１１１８名のうち、８０９名（７２％）及び４６０名（４１％）にそれぞれ由来する血液及び組織の処置前サンプルが、ＴＭＢ用に評価可能であった。ＴＭＢ値はＰＤ－Ｌ１発現レベルと相関性がなかった（血液：Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関係数＝０．０５、Ｐｅａｒｓｏｎの相関係数＝０．０１；組織：Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関係数＝０．０９、Ｐｅａｒｓｏｎの相関係数＝０．０６）。符号する両サンプルを有する患者（ｎ＝３５２；無作為化した患者の３１％）において、ｂＴＭＢ及びｔＴＭＢは相関していた（Ｓｐｅａｒｍａｎの順位相関係数＝０．６、Ｐｅａｒｓｏｎの相関係数＝０．７；図５）。ｂＴＭＢ及びｔＴＭＢが評価可能な集団のベースライン特性はＩＴＴ集団と一致しており、処置群間で均衡が取れていた。ＴＭＢが評価可能な集団のＯＳは、３つの処置群においてＩＴＴ集団と一致していた（図６Ａ～６Ｃ）。死亡のＨＲは、ｂＴＭＢの閾値が上がるにつれて、化学療法に対するデュルバルマブとトレメリムマブとの併用について徐々に改善した（図７～８）。血液ＴＭＢ≧２０ｍｕｔ／Ｍｂは、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用及び利益を得る患者集団にとって、臨床的に意義のある効果量に基づいて、さらなる解析をするために選択した。関連して、ｔＴＭＢ≧１０ｍｕｔ／Ｍｂを、ＮＳＣＬＣにおけるニボルマブとイピリムマブとの併用の過去の試験においてＰＦＳ及び反応の予測に役立つと示された閾値（Ｈｅｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７８（２２）：２０９３－１０４（２０１８）；Ｒｅａｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３７（１２）：９９２－１０００（２０１９））に基づいて、試験した。ｔＴＭＢの１０ｍｕｔ／Ｍｂを超える閾値でのさらなる解析については、サンプルサイズが小さいことにより、制限された。ｂＴＭＢ≧２０ｍｕｔ／Ｍｂ又はｔＴＭＢ≧１０の患者では、喫煙歴及び扁平上皮性の組織学的所見のある患者の割合が、対応するＴＭＢがそれより低いサブグループと比較して大きかった。ｂＴＭＢ≧２０ｍｕｔ／Ｍｂ集団とＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％集団との間の交わりは極小であった（無作為化した患者の９％；図９）。

【0056】

血液ＴＭＢ≧２０ｍｕｔ／Ｍｂは、化学療法に対するデュルバルマブとトレメリムマブとの併用について、ＯＳの改善に関連していた（中央値、２１．９対１０．０カ月；未調整の死亡のＨＲ、０．４９［９５％ＣＩ、０．３２－０．７４］；図１０）；２４カ月のＯＳ率は、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用では４８．１％（９５％ＣＩ、３５．５～５９．７）、それに対し、化学療法では１９．４％（１１．０－２９．５）であった。対照的に、ｂＴＭＢ＜２０ｍｕｔ／Ｍｂの患者では、化学療法に対するデュルバルマブとトレメリムマブとの併用について、ＯＳの改善はなかった（中央値、８．５対１１．６カ月；未調整の死亡のＨＲ、１．１６［９５％ＣＩ、０．９３－１．４５］；図１０）。血液ＴＭＢ≧２０ｍｕｔ／Ｍｂであり、ｂＴＭＢ＜２０ｍｕｔ／Ｍｂでないことは、化学療法に対するデュルバルマブとトレメリムマブとの併用について、ＰＦＳ（図１１）及びＯＲＲ（表３）の改善にも関連していた。

【0057】

【表3】

【0058】

デュルバルマブ単剤を受けているｂＴＭＢ≧２０ｍｕｔ／Ｍｂの患者については、ＯＳ中央値は１２．６カ月であった（化学療法に対する未調整の死亡のＨＲ、０．７２；９５％ＣＩ、０．５０～１．０５）。デュルバルマブに対するデュルバルマブとトレメリムマブとの併用について、死亡のＨＲは０．７４であり（９５％ＣＩ、０．４８～１．１１；図１０）、トレメリムマブのさらなる寄与を裏付けた。

【0059】

組織ＴＭＢ≧１０ｍｕｔ／Ｍｂであり、ｔＴＭＢ＜１０ｍｕｔ／Ｍｂでないことは、化学療法に対する両方の免疫療法群において、数値的により長いＯＳに関連していた。ＯＳ中央値は、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用では１６．６カ月、デュルバルマブでは１８．６カ月、化学療法では１１．９カ月であった。死亡のＨＲは、化学療法に対するデュルバルマブとトレメリムマブとの併用では０．７２（９５％ＣＩ、０．４８～１．０９）であり、化学療法に対するデュルバルマブでは０．７０（０．４７～１．０６）であった（図１２Ａ～１２Ｂ）。

【0060】

２つの血液に基づくアルゴリズムは、化学療法と比較した際のＤ＋Ｔの転帰の改善を示した（Ｖ２及びＶ３；図１３を参照）。Ｖ３より単純であるため、Ｖ２アルゴリズムを選択したが、両者とも同様の予測可能性を示した。

【0061】

ＭＹＳＴＩＣにおけるＤ＋Ｔについて、使用した切点にかかわらず、ＴＭＢは、ＰＤ－Ｌ１発現レベルよりＯＳの予測に役立った。これは高ＰＤ－Ｌ１発現と相関性はなく、このため、特有の患者の部分集団をｂＴＭＢで同定した（図９）。加えて、ｂＴＭＢとＰＤ－Ｌ１発現とを組み合わせると、患者の有症率が増加するが、効果量が減少する（図１６及び１７）。

【0062】

２．安全性
実処置期間中央値は、デュルバルマブでは１６．０週間（範囲、０．４～１４８．６）；併用群においては、デュルバルマブ及びトレメリムマブで、それぞれ１６．０週間（０．６～１６１．３）及び１２．０週間（０．６～３２．０）；及び化学療法では１７．９週間（１．１～１３７．４）であった。

【0063】

試験責任医師により処置関連（ＴＲＡＥ）であると判断された全てのグレードのＡＥは、デュルバルマブ、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用、及び化学療法で処置した患者のうち、それぞれ、５４．２％、６０．１％、及び８３．０％に発生した。グレード≧３のＴＲＡＥの比率は、デュルバルマブ（１４．９％）、及びデュルバルマブとトレメリムマブとの併用（２２．９％）の方が化学療法（３３．８％）より低く、デュルバルマブ群においては、中止に至るＴＲＡＥが発生した患者がより少なかった（それぞれ、５．４％対１３．２％及び９．４％）。処置関連の死亡は、デュルバルマブ群では患者２名（０．５％）、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用群では６名（１．６％）、及び化学療法群では３名（０．９％）に発生した。ＰＤ－Ｌ１ ＴＣ≧２５％の一次解析集団及びｂＴＭＢ≧２０ｍｕｔ／Ｍｂの集団における安全性は、全安全性評価集団と一致していた。

【0064】

免疫介在性のＡＥは、デュルバルマブ群では患者の１３．６％、デュルバルマブとトレメリムマブとの併用群では２８．３％、及び化学療法群では３．４％報告された。これらのイベントは、それぞれ、患者の４．１％、１０．８％、及び０．６％におけるグレード３又は４のものであった。

【0065】

解析により、本試験においてデュルバルマブとトレメリムマブとの併用での最適なＯＳ効果、及びＰＦＳと反応の両方における臨床的に重要な改善のために、ｂＴＭＢの閾値を≧２０ｍｕｔ／Ｍｂと特定した。

【0066】

実施例２：ｍＮＳＣＬＣにおける免疫療法に対する感受性又は耐性と関連するｃｔＤＮＡの変異：ＭＹＳＴＩＣ試験からの解析
この実施例では、選択した変異と生存期間の転帰との間の関係を調査した。ベースライン血漿検体由来の循環腫瘍ＤＮＡを、ＧｕａｒｄａｎｔＯＭＮＩプラットフォームを使用してプロファイル解析した。サンプルは、患者１００３名（ＩＴＴ集団の８９．７％）から入手可能であった。９４３サンプルについて、変異の評価が可能であった。生存期間の転帰は、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、若しくはＡＲＩＤ１Ａ、又はＫＲＡＳに、非同義の体細胞変異がある又はない患者において解析した。

【0067】

この試験により、各処置群にわたり、転移性ＮＳＣＬＣ（「ｍＮＳＣＬＣ」）を有し、セリン／トレオニンキナーゼ１１遺伝子（ＳＴＫ１１）又はＫｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１遺伝子（ＫＥＡＰ１）に変異を有する患者において、対応する変異のない患者と比較して、不良度合いがより大きい転帰が認められたことが示された。Ｄ＋Ｔを受けた患者において、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ遺伝子変異（ＡＲＩＤ１Ａｍ）は、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ野生型遺伝子（ＡＲＩＤ１ｗｔ）と比較して、生存期間延長の利益と関連していた。

【0068】

変異が評価可能な集団において、ＳＴＫ１１ｍ、ＫＥＡＰ１ｍ、及びＡＲＩＤ１Ａｍの出現頻度は、それぞれ１６％、１８％、及び１２％であった（１９％、２０％、及び１１％［非扁平上皮性］；７％、１３％、及び１５％［扁平上皮性］）（図１８～２１）。各処置群において、ＳＴＫ１１ｍ又はＫＥＡＰ１ｍを有する患者は、ＳＴＫ１１ｗｔを有するｍＮＳＣＬＣ患者よりＯＳ中央値（「ｍＯＳ」）が短く（Ｄ、１０．３対１３．３カ月；Ｄ＋Ｔ、４．４対１１．３カ月；ＣＴ、６．７対１３．１カ月）、又はＫＥＡＰ１ｗｔを有するｍＮＳＣＬＣ患者よりＯＳ中央値（「ｍＯＳ」）が短かった（Ｄ、７．６対１４．６カ月；Ｄ＋Ｔ、９．２対１１．３カ月；ＣＴ、６．３対１３．３カ月）（図２２～２７）。Ｄ＋Ｔ群において、ＡＲＩＤ１Ａｍを有する患者は、ＡＲＩＤ１Ａｗｔを有するｍＮＳＣＬＣ患者よりｍＯＳが長かった（Ｄ、８．６対１３．７カ月；Ｄ＋Ｔ、２３．２対９．８カ月；ＣＴ、１０．６対１２．４カ月）（図２８～２９）。

【0069】

本明細書に記載されている特許及び刊行物は全て、それぞれ独立した特許及び刊行物が、参照により援用されるように明確に個々に指示されているかのような場合と同程度まで、参照により本明細書に援用される。本願の任意の項において任意の参考事項を引用又は特定しても、そのような参考事項が本発明に対する先行技術として利用可能であるとの容認と解釈されるべきではない。

【図1-1】

【図1-2】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【国際調査報告】