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特表2022-514275非２４時間型睡眠覚醒障害の処置のためのガボキサドールの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-10
(54)【発明の名称】非２４時間型睡眠覚醒障害の処置のためのガボキサドールの使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/437 20060101AFI20220203BHJP
A61K 31/4045 20060101ALI20220203BHJP
A61K 31/343 20060101ALI20220203BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20220203BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220203BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20220203BHJP
A61P 1/12 20060101ALI20220203BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20220203BHJP
A61P 17/14 20060101ALI20220203BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220203BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20220203BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20220203BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20220203BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20220203BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20220203BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20220203BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220203BHJP
【ＦＩ】
A61K31/437
A61K31/4045
A61K31/343
A61P25/20
A61P25/28
A61P25/24
A61P1/12
A61P1/08
A61P17/14
A61P29/00
A61P17/00
A61P19/02
A61P15/00
A61P21/00
A61P3/04
A61P25/18
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021534725
(86)(22)【出願日】2019-12-17
(85)【翻訳文提出日】2021-08-11
(86)【国際出願番号】 US2019066817
(87)【国際公開番号】W WO2020131856
(87)【国際公開日】2020-06-25
(31)【優先権主張番号】62/780,382
(32)【優先日】2018-12-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516365758
【氏名又は名称】オービッド・セラピューティクス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｏｖｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100101454
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 卓二
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】デューリング，マシュー
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA06
4C086BC13
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA06
4C086ZA02
4C086ZA05
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA14
4C086ZA15
4C086ZA18
4C086ZA22
4C086ZA71
4C086ZA72
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA92
4C086ZA94
4C086ZA96
(57)【要約】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を使用する非２４時間睡眠覚醒障害の処置が提供される。非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状を改善するために使用され得る医薬組成物が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含む方法。
【請求項2】
患者において非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらす、請求項１記載の方法。
【請求項3】
改善が、投与後少なくとも６時間にわたってもたらされる、請求項２記載の方法。
【請求項4】
患者が、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約１ｍｇ～約１５ｍｇを含んでいる組成物を投与される、請求項１記載の方法。
【請求項5】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与から６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少する、請求項１記載の方法。
【請求項6】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与から６時間後の患者のＡＵＣ6-12が、投与された用量の７５％未満である、請求項１記載の方法。
【請求項7】
不規則な睡眠パターン、不規則な概日リズム、不眠症、失行、例えば観念失行、観念運動失行、運動失行、四肢失行、発語失行、認知機能不全、集中力低下、錯乱、抑うつ気分、下痢、嘔気、疲労、脱毛症、頭痛、平衡障害、光線過敏症、関節痛、筋肉協調運動の喪失（運動失調）、月経不順、筋痛、自殺念慮、体重増加および幻覚からなる群から選択される少なくとも１つの症状の改善をもたらす、請求項１記載の方法。
【請求項8】
組成物が、６時間超にわたって患者において改善をもたらす、請求項３記載の方法。
【請求項9】
組成物が、少なくとも１２時間にわたって患者において改善をもたらす、請求項３記載の方法。
【請求項10】
さらに患者にメラトニンまたはタシメルテオンを投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項11】
非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法であり、約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣmaxを含むインビボ血漿プロファイルをもたらす、方法。
【請求項12】
非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法であり、約９００ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ6-12を含むインビボ血漿プロファイルをもたらす、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１２月１７日に出願された米国仮出願第６２／７８０,３８２号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の利益および優先権を主張する。
本願は、２０１８年１２月１７日に出願された米国仮出願第６２／７８０,３８２号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）の利益および優先権を主張する。
【0002】
技術分野
非２４時間型睡眠覚醒障害の処置。
非２４時間型睡眠覚醒障害の処置。
【背景技術】
【0003】
非２４時間睡眠覚醒障害（非２４）は、概日リズムの正常な２４時間同調に影響を及ぼす障害である。非２４時間睡眠覚醒障害はまた過長日症候群（hypernychthemeral syndrome）としても知られている。非２４時間睡眠覚醒障害を持つ人は、２４時間の昼夜サイクルと同調しない概日リズムを有する。米国国立衛生研究所の遺伝性および希少疾患情報センター（National Institutes of Health, Genetic and Rare Diseases Information Center）によると、非２４時間睡眠覚醒障害とは、正常な生活状況下の人において入眠時間および覚醒時間が１～２時間遅延するという定常パターンをいう。これは、その人の睡眠－覚醒サイクルの期間が２４時間よりも長いために生じる。この状態は、明暗サイクルの感覚障害のために視覚障害者に最も一般的に見られる。しかしながら、非２４時間睡眠覚醒障害はまた晴眼者にも見られる。非２４時間睡眠覚醒障害は、正常機能に悪影響を及ぼし得る。例えば、この障害を持つ人は、体内時計がシフトして昼間に眠くなり、夜間に不眠になることがあるため、通常のスケジュールを守るのが難しいと感じ得る。非２４時間睡眠覚醒障害の処置は、就寝前のメラトニン投与を含み得る。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、視覚障害者の非２４時間睡眠覚醒障害の処置のためにメラトニンアゴニストであるタシメルテオンを承認している。光線療法も非２４時間睡眠覚醒障害の処置に利用されている。
【0004】
ガボキサドール（４,５,６,７－テトラヒドロイソオキサゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－３－オール）（ＴＨＩＰ））は、特許文献１、ならびに特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６に記載されている。ガボキサドールは、δサブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体を優先する選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストである。１９８０年代初頭、ガボキサドールは、鎮痛薬および抗不安薬としての有効性ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および痙攣の処置をテストする一連のパイロット研究の対象であった。１９９０年代に、ガボキサドールは不眠症の処置のための後期開発段階に移行した。該化合物が３か月有効性試験において入眠および睡眠維持に有意な効果を示さなかった後、該開発は中止された。また、ガボキサドールを投与された薬物乱用歴のある患者は精神医学的有害事象が急激に増加した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】欧州特許第００００３３８号
【特許文献2】欧州特許第０８４０６０１号
【特許文献3】米国特許第４,２７８,６７６号
【特許文献4】米国特許第４,３６２,７３１号
【特許文献5】米国特許第４,３５３,９１０号
【特許文献6】国際公開第２００５／０９４８２０号
【発明の概要】
【0006】
非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与して非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらすことを含む。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、また、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は患者の翌日機能の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、また、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は、患者への投与後４時間超、６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超、または２４時間超、またはそれ以上の時間超にわたって患者の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、また、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は、患者への投与後少なくとも４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、または２４時間、またはそれ以上の時間にわたって患者の改善をもたらすものである。ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が非２４時間睡眠覚醒障害の処置における使用のために提供される。非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。実施態様では、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与して、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後１日で患者に非２４時間睡眠覚醒障害の症状の改善をもたらすことを含む。
【0007】
本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含み、該方法は非２４時間睡眠覚醒障害の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを含む組成物を投与することを含み、該組成物は非２４時間睡眠覚醒障害の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含み、該方法は非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらす。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを含む組成物を投与することを含み、該組成物は非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含み、該方法は翌日の非２４時間睡眠覚醒障害の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを含む組成物を投与することを含み、該組成物は翌日の非２４時間睡眠覚醒障害の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含み、該方法は、患者への投与後６時間以上にわたって患者の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを含む組成物を投与することを含み、該組成物は、患者への投与後６時間以上にわたって患者の改善をもたらすものである。本明細書には、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法であり、該方法が約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣmaxを含むインビボ血漿プロファイルをもたらすものであり、該方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後６時間以上にわたって患者の改善をもたらすものである、該方法が記載されている。本明細書には、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣmaxを含むインビボ血漿プロファイルをもたらすものであり、該方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後６時間以上にわたって患者の改善をもたらすものである、該方法が記載されている。本明細書には、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法であり、該方法が約９００ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ6-12を含むインビボ血漿プロファイルをもたらすものであり、該方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後６時間以上にわたって患者の改善をもたらすものである、該方法が記載されている。本明細書には、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が約９００ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ6-12を含むインビボ血漿プロファイルをもたらすものであり、該方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後６時間以上にわたって患者の改善をもたらすものである、該方法が記載されている。本明細書には、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の医薬組成物を投与することを含む方法であり、第２の医薬組成物が第１の医薬組成物よりも少なくとも２０％低い平均ＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルをもたらすものである、該方法が記載されている。本明細書には、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇをメラトニンまたはメラトニンアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法であり、該方法が非２４時間睡眠覚醒障害の改善をもたらすものである、該方法が記載されている。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【発明を実施するための形態】
【0009】
詳細な説明
本明細書には、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩で非２４時間睡眠覚醒障害（非２４）を処置する方法が記載されている。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法はまた、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は患者の翌日機能の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法はまた、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後４時間超、６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超、または２４時間超、またはそれ以上の時間超にわたって患者の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法はまた、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後少なくとも４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、または２４時間、またはそれ以上の時間にわたって患者の改善をもたらすものである。
本明細書には、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩で非２４時間睡眠覚醒障害（非２４）を処置する方法が記載されている。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法はまた、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は患者の翌日機能の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法はまた、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後４時間超、６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超、または２４時間超、またはそれ以上の時間超にわたって患者の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法はまた、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該方法は患者へのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後少なくとも４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、または２４時間、またはそれ以上の時間にわたって患者の改善をもたらすものである。
【0010】
非２４時間睡眠覚醒障害の症状としては、不規則な睡眠パターン、不規則な概日リズム、不眠症、失行、例えば観念失行、観念運動失行、運動失行、四肢失行、発語失行、認知機能不全、集中力低下（difficulties concentrating）、錯乱、抑うつ気分、下痢、嘔気、疲労、脱毛症、頭痛、平衡障害、光線過敏症、関節痛、筋肉協調運動の喪失（運動失調）、月経不順、筋痛、自殺念慮、体重増加、および幻覚が挙げられる。
【0011】
多くの医薬品は、治療有効性を達成するために、一定間隔で一定用量として投与される。薬物の作用期間は、その血漿半減期によって反映される。ガボキサドールは、半減期が比較的短い（ｔ1/2＝１.５時間）選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストである。有効性は中枢神経系内での十分な曝露に依存することが多いため、半減期が短いＣＮＳ薬物の投与には頻繁な維持投与が必要となり得る。
【0012】
本明細書には、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与によって非２４時間睡眠覚醒障害を処置する方法が有利に開示されている。実施態様では、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が患者への投与後少なくとも４時間にわたって改善をもたらすものである、該方法が提供される。実施態様では、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が患者への投与後少なくとも６時間にわたって改善をもたらすものである、該方法が提供される。実施態様では、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が患者への投与後６時間以上にわたって改善をもたらすものである、該方法が提供される。
【0013】
本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含み、該方法は非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含み、該方法は投与の翌日の非２４時間睡眠覚醒障害の改善をもたらすものである。本明細書に記載の非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含み、該方法は患者への投与後６時間以上にわたって患者の改善をもたらすものである。本明細書には、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法であり、該方法が約４００ｎｇ／ｍｌ未満のＣmaxを含むインビボ血漿プロファイルをもたらすものであり、該方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後６時間以上にわたって患者の改善をもたらすものである、該方法が記載されている。本明細書には、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法であり、該方法が約９００ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ6-12を含むインビボ血漿プロファイルをもたらすものであり、該方法がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与後６時間以上にわたって患者の改善をもたらすものである、該方法が記載されている。本明細書には、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の医薬組成物を投与することを含む方法であり、該第２の医薬組成物が第１の医薬組成物よりも少なくとも２０％低い平均ＡＵＣ0-∞を含むインビボ血漿プロファイルをもたらすものである、該方法が記載されている。
【0014】
本明細書に記載の実施態様は、それを必要とする患者がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与されることを提供する。ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水物、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩として、または双性イオン一水和物の形態で提供され得る。酸付加塩としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス－メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン－ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸またはテオフィリン酢酸の酸付加塩、ならびに、８－ハロテオフィリン、例えば８－ブロモ－テオフィリンが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な実施態様では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸の酸付加塩が挙げられるがこれらに限定されない無機酸付加塩を使用し得る。
【0015】
実施態様では、ガボキサドールは、ガボキサドール・一水和物として提供される。当業者は、医薬組成物中の活性成分の量が提供されるガボキサドールの形態に依存することを容易に理解する。例えば、ガボキサドール５.０ｍｇ、１０.０ｍｇまたは１５.０ｍｇを含む医薬組成物は、ガボキサドール・一水和物５.６ｍｇ、１１.３ｍｇまたは１６.９ｍｇに相当する。
【0016】
実施態様では、ガボキサドールは結晶性であり、例えば、結晶性塩酸塩、結晶性臭化水素酸塩、または結晶性双性イオン一水和物である。実施態様では、ガボキサドールは結晶性一水和物として提供される。
【0017】
薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、および毒性プロファイルを改善するための医薬品の重水素化は，いくつかのクラスの薬物で以前から実証されている。したがって、重水素濃縮ガボキサドールの使用は、本明細書に記載されている方法および組成物の範囲内で考えられる。当技術分野で知られている合成手順に従って、任意の位置で水素の代わりに重水素を合成的に組み込むことができる。例えば、プロトン－重水素平衡交換を介して、アミンＮ－－Ｈなどの交換可能なプロトンを有する様々な位置に重水素を組み込むことができる。したがって、当技術分野で知られている方法を介して重水素を選択的または非選択的に組み込んで、重水素濃縮ガボキサドールを提供することができる。Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982)を参照。
【0018】
重水素濃縮ガボキサドールは、該分子の所定の位置で水素の代わり重水素が組み込まれたパーセンテージによって説明され得る。例えば、所定の位置での重水素濃縮度１％とは、所定のサンプル中の分子の１％がその特定の位置に重水素を含んでいることを意味する。重水素濃縮度は、質量分析および核磁気共鳴分光法などの慣用の分析方法を用いて測定することができる。実施態様では、重水素濃縮ガボキサドールとは、特定の位置が自然に発生する分布を超えて（すなわち、約０.０１５６％を超えて）重水素濃縮されていることを意味する。実施態様では、重水素濃縮度は、特定の位置での重水素が約１％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約９８％以上である。
【0019】
実施態様では、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法は、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを含む医薬組成物を投与することを含む。
【0020】
実施態様では、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩０.１ｍｇ～２５ｍｇ、０.１ｍｇ～２０ｍｇ、０.１ｍｇ～１５ｍｇ、０.５ｍｇ～２５ｍｇ、０.５ｍｇ～２０ｍｇ、０.５～１５ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１.５ｍｇ～２５ｍｇ、１.５ｍｇ～２０ｍｇ、１.５ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２.５ｍｇ～２５ｍｇ、２.５ｍｇ～２０ｍｇ、２.５ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇ、３ｍｇ～１５ｍｇを含む。
【0021】
実施態様では、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇ、または１８ｍｇ～２０ｍｇを含む。
【0022】
実施態様では、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、８ｍｇ、８.５ｍｇ、９ｍｇ、９.５ｍｇ、１０ｍｇ、１０.５ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１２.５ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７.５ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇもしくは３０ｍｇ、またはこのような用量の倍数である量を含む。実施態様では、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇを含む。
【0023】
実施態様では、本明細書における医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、坐剤、吸入剤、液剤、懸濁剤または乳剤の剤形で提供され得る。本明細書における医薬組成物（本明細書では、「医薬製剤」または単に「製剤」とも称される）は、剤形を包含する。本明細書における剤形は、単位用量を包含する。実施態様では、後述するように、慣用の製剤および放出調節（modified release）製剤を含む様々な剤形を１日１回以上投与することができる。好適な投与経路、例えば、経口、直腸、経鼻、肺、膣、舌下、桂皮、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内および皮下などの経路を利用することができる。実施態様では、本明細書における医薬組成物は、例えば筋肉内（ｉ.ｍ.）、静脈内（ｉ.ｖ.）、皮下（ｓ.ｃ.）、腹腔内（ｉ.ｐ.）、または髄腔内（ｉ.ｔ.）を含む、非経口投与に適している。本明細書における非経口組成物は、注射、注入または体内への移植による投与のために無菌でなければならず、単回投与容器または複数回投与容器のいずれかに包装されてもよい。非経口組成物は、バッグ、ガラスバイアル、プラスチックバイアル、またはボトルに入っていてもよい。
【0024】
実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約０.００５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度で含む、対象体への非経口投与のための液体医薬組成物が提供される。実施態様では、該組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば約０.００５μｇ／ｍｌ～約２５０μｇ／ｍｌ、約０.００５μｇ／ｍｌ～約２００μｇ／ｍｌ、約０.００５μｇ／ｍｌ～約１５０μｇ／ｍｌ、約０.００５μｇ／ｍｌ～約１００μｇ／ｍｌ、または約０.００５μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌの濃度で含む。
【0025】
実施態様では、非経口投与用組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば約０.０５μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌ、約０.１μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌ、約０.０５μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ、約０.０５μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約０.０５μｇ／ｍｌ～約５μｇ／ｍｌ、または約０.０５μｇ／ｍｌ～約１μｇ／ｍｌの濃度で含む。実施態様では、非経口投与用組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば約０.０５μｇ／ｍｌ～約１５μｇ／ｍｌ、約０.５μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約０.５μｇ／ｍｌ～約７μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、または約５μｇ／ｍｌ～約１５μｇ／ｍｌの濃度で含む。実施態様では、非経口投与用医薬組成物は、例えば、約１０ｍｌ、約２０ｍｌ、約２５ｍｌ、約５０ｍｌ、約１００ｍｌ、約２００ｍｌ、約２５０ｍｌまたは約５００ｍｌの総量として製剤化される。
【0026】
実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約１００ｍｇを含む非経口投与用組成物が提供される。実施態様では、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば、およそ、０.１ｍｇ～２５ｍｇ、０.１ｍｇ～２０ｍｇ、０.１ｍｇ～１５ｍｇ、０.５ｍｇ～２５ｍｇ、０.５ｍｇ～２０ｍｇ、０.５～１５ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１.５ｍｇ～２５ｍｇ、１.５ｍｇ～２０ｍｇ、１.５ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２.５ｍｇ～２５ｍｇ、２.５ｍｇ～２０ｍｇ、２.５ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇ、３ｍｇ～１５ｍｇ含む。
【0027】
実施態様では、非経口投与用医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば、およそ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇ、または１８ｍｇ～２０ｍｇ含む。実施態様では、非経口投与用医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば、約０.１ｍｇ、約０.２５ｍｇ、約０.５ｍｇ、約１ｍｇ、約２.５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約７.５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２.５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７.５ｍｇ、約２０ｍｇ、またはこのような用量の倍数である量含む。
【0028】
実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が約１.０Ｍ未満のモル濃度で存在する、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む非経口投与用医薬組成物が提供される。実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、約０.０００１Ｍ超、約０.００１Ｍ超、約０.０１Ｍ超、約０.１Ｍ超、約０.２Ｍ超、約０.５超、約１.０Ｍ超、約１.２Ｍ超、約１.５Ｍ超、約１.７５Ｍ超、約２.０Ｍ超または約２.５Ｍ超のモル濃度で存在する。実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、約０.００００１Ｍ～約０.１Ｍ、約０.０１～約０.１Ｍ、約０.１Ｍ～約１.０Ｍ、約１.０Ｍ～約５.０Ｍ、または約５.０Ｍ～約１０.０Ｍのモル濃度で存在する。実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、約０.０１Ｍ未満、約０.１Ｍ未満、約１.０Ｍ未満、約５.０Ｍ未満または約１０.０Ｍ未満のモル濃度で存在する。
【0029】
実施態様では、非経口投与用組成物中におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の溶解度は、例えば２５℃の水中で測定した場合、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ超、約１５ｍｇ／ｍＬ超、約２０ｍｇ／ｍＬ超、約２５ｍｇ／ｍＬ超、約３０ｍｇ／ｍＬ超、約４０ｍｇ／ｍＬ超、約５０ｍｇ／ｍＬ超、約７５ｍｇ／ｍＬ超、約１００ｍｇ／ｍＬ超、約１５０ｍｇ／ｍＬ超である。
【0030】
実施態様では、非経口投与用組成物中におけるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の溶解度は、例えば２５℃の水中で測定した場合、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ml、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、または約１０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬである。
【0031】
実施態様では、少なくとも６か月間安定である非経口投与用医薬組成物が提供される。実施態様では、本明細書における医薬組成物は、例えば３か月後または６か月後に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の減少が約５％以下であることを示す。実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の分解の量は、例えば、約２.５％以下、約１％以下、約０.５％以下または約０.１％以下である。実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の分解は、少なくとも６か月間、例えば、約５％未満、約２.５％未満、約１％未満、約０.５％未満、約０.２５％未満、約０.１％未満である。
【0032】
実施態様では、可溶性のままである非経口投与用医薬組成物が提供される。実施態様では、安定で、可溶性で、局所部位適合性で、および／または、すぐに使用できる医薬組成物が提供される。実施態様では、本明細書における医薬組成物は、それを必要とする患者に直接投与するためにすぐに使用できる。
【0033】
本明細書における非経口組成物は、１種類以上の賦形剤、例えば、溶媒、溶解度向上剤、懸濁化剤、緩衝剤、等張化剤（isotonicity agent）、安定化剤または抗菌性保存剤（antimicrobial preservative）を含み得る。非経口組成物の賦形剤は、使用される場合、該組成物に使用されるガボキサドールまたは薬学的に許容される塩の安定性、バイオアベイラビリティ、安全性、および／または有効性に悪影響を及ぼさない。したがって、剤形の成分のいずれの間にも不適合性がない非経口組成物が提供される。
【0034】
したがって、実施態様では、安定化量の少なくとも１種類の賦形剤を含むガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の非経口組成物が提供される。例えば、賦形剤は、緩衝剤、可溶化剤、等張化剤（tonicity agent）、抗酸化剤、キレート剤、抗菌剤、保存剤およびそれらの組み合わせから選択され得る。当業者であれば、賦形剤が１つ以上の機能を有することができ、１つ以上の定義されたグループに分類され得ることを理解できる。
【0035】
実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩と、安定化量の緩衝剤を含む賦形剤とを含む非経口投与用医薬組成物が提供される。実施態様では、緩衝剤は、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、グルタミン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、重炭酸緩衝剤およびそれらの組み合わせであり得る。例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム無水物（trisodium citrate anhydrous）、クエン酸二ナトリウム・二水和物、脱水クエン酸ナトリウム（sodium citrate dehydrate）、トリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）、クエン酸三ナトリウム・五水和物・二水和物（trisodium citrate pentahydrate dihydrate）（すなわち、脱水クエン酸三ナトリウム（trisodium citrate dehydrate））、酢酸、クエン酸、グルタミン酸、リン酸を緩衝剤として使用することができる。実施態様では、緩衝剤は、アミノ酸緩衝剤、アルカリ金属緩衝剤またはアルカリ土類金属緩衝剤であり得る。例えば、緩衝剤は、酢酸ナトリウムまたはリン酸水素ナトリウムであり得る。実施態様では、本明細書において、ｐＨが約４.０～約８.０である、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の非経口組成物が提供される。実施態様では、組成物のｐＨは、例えば、約５.０～約８.０、約６.０～約８.０、約６.５～約８.０である。実施態様では、組成物のｐＨは、例えば、約６.５～約７.５、約７.０～約７.８、約７.２～約７.８、または約７.３～約７.６である。実施態様では、ガボキサドールの水溶液のｐＨは、例えば、約６.８、約７.０、約７.２、約７.４、約７.６、約７.７、約７.８、約８.０、約８.２、約８.４、または約８.６である。
【0036】
実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩と、可溶化剤を含む賦形剤とを含む非経口投与用医薬組成物が提供される。例えば、本発明による可溶化剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、および／またはリン酸カリウムを挙げることができる。実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩と、粒子形成阻害剤（particulate formation inhibitor）を含む賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。粒子形成阻害剤とは、非経口組成物における粒子の形成を阻害するという望ましい性質を有する化合物をいう。本発明の粒子形成阻害剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩、例えば、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム塩（好ましくは水和物として）；エチレンジアミン四酢酸二アンモニウム塩（好ましくは水和物として）；エチレンジアミン四酢酸二カリウム塩（好ましくは二水和物として）；エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（好ましくは二水和物として、必要に応じて、無水物形態として）；エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩（好ましくは水和物として）；エチレンジアミン四酢酸三カリウム塩（好ましくは二水和物として）；エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩（好ましくは水和物として）およびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩ＵＳＰ（好ましくは二水和物として）が挙げられる。
【0037】
実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩と、可溶化剤を含む賦形剤とを含む非経口投与用医薬組成物が提供される。例えば、可溶化剤としては、酸、例えばカルボン酸、アミノ酸を挙げることができるが、これらに限定されない。他の例では、可溶化剤は、飽和カルボン酸、不飽和カルボン酸、脂肪酸、ケト酸、芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、α－ヒドロキシ酸、アミノ酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、アクリル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ピルビン酸、安息香酸、サリチル酸、アルダル酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン酸、乳酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プラリネ（praline）、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの組み合わせであり得る。
【0038】
実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩と、組成物を等張にする賦形剤とを含む非経口投与用医薬組成物が提供される。本明細書における等張性医薬組成物は、適切な量の塩化ナトリウム、グルコース、レブロース、デキストロース、マンニトール、または塩化カリウム、または塩化カルシウム、またはグルコノグルコヘプトン酸カルシウム、またはそれらの混合物を添加することによって達成することができる。実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩と、フリーラジカルアンタゴニストを含む賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。実施態様では、フリーラジカルアンタゴニストは、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、少なくとも１つのチオールを有する有機化合物、ポリヒドロキシル化アルキル、およびシクロアルキルポリヒドロキシル化化合物、およびそれらの組み合わせである。
【0039】
実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩と、保存剤を含む賦形剤とを含む非経口投与用医薬組成物が提供される。実施態様では、保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、フェノール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ブチル、およびチメロサールから選択される。他の実施態様では、保存剤は、フェノール、メタクレゾール、ベンジルアルコール、パラベン（例えば、メチル、プロピル、ブチル）、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀塩（例えば、酢酸の塩、ホウ酸の塩または硝酸の塩）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0040】
本明細書における非経口組成物は、投与されると、ヒト患者におけるガボキサドールの最大血漿中濃度到達時間（a time of maximum plasma concentration）（Ｔmax）が約１時間以上（例えば、約１.５時間以上）となる。実施態様では、ヒト患者におけるガボキサドールのＴmaxは、例えば、約１～約５時間、約１～約４時間、約１～約３時間、約１～約２時間の範囲である。実施態様では、ヒト患者におけるガボキサドールのＴmaxが約１.５を超えることが観察される。実施態様では、ヒト患者におけるガボキサドールのＴmaxが約３時間未満であることが観察される。注入が完了したらすぐに最大血漿中濃度到達時間を測定する。
【0041】
本明細書における実施態様では、剤形は、ガボキサドール約１ｍｇ～約５００ｍｇを含み、該剤形の非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、または髄腔内）により、約２５ｎｇ・時／ｍｌを超える平均ＡＵＣ0-∞を含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルが得られる。実施態様では、該剤形の単回投与により、例えば、約５０ｎｇ・時／ｍｌ超、約７５ｎｇ・時／ｍｌ超、約１５０ｎｇ・時／ｍｌ超、約２５０ｎｇ・時／ｍｌ超、約５００ｎｇ・時／ｍｌ超、約１０００ｎｇ・時／ｍｌ超、または約１５００ｎｇ・時／ｍｌ超の平均ＡＵＣ0-∞を含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルが得られる。
【0042】
実施態様では、非経口投与用の剤形は、ガボキサドール約１ｍｇ～約５００ｍｇを含み、該剤形の投与により、約１００００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃmaxを含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルが得られる。実施態様では、非経口投与用組成物の単回投与により、例えば、約５０００ｎｇ／ｍｌ未満、約２５００ｎｇ／ｍｌ未満、約１０００ｎｇ／ｍｌ未満、約５００ｎｇ／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満、または約１００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃmaxのガボキサドールのインビボ血漿プロファイルが得られる。
【0043】
実施態様では、非経口投与用医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含んでおり、該非経口投与は、該非経口組成物の投与から約１分～約１２０分後にＴmaxの薬物動態プロファイルを示し；その後、約９０分～約３６０分の間、少なくとも５０％Ｃmaxの血漿中薬物濃度を示す。実施態様では、ガボキサドールの非経口投与の後、例えば、約１０分～約６０分、約１５分～約９０分、約３０分～約１２０分、約６０分～約１８０分、約９０分～約１８０分の間、血漿中薬物濃度は少なくとも５０％Ｃmaxである。
【0044】
上記のとおり、本明細書における医薬組成物は、慣用のものでも調節された（modified）ものでもよく、すなわち、慣用の放出プロファイルまたは放出調節プロファイルを有するものである。錠剤またはカプセル剤などの慣用（または非調節）放出型経口剤形は、典型的には、該錠剤またはカプセルシェルが溶解するときに胃または腸に薬物を放出する。放出調節（ＭＲ）剤形からの薬物放出パターンは、所望の治療目的および／またはより良い患者コンプライアンスを達成するために、慣用の剤形のパターンから意図的に変更されている。ＭＲ製剤の種類としては、即時放出を提供する口内崩壊剤形（ＯＤＤＦ）、持続放出剤形、遅延放出剤形（例えば、腸溶性）、およびパルス放出剤形が挙げられる。実施態様では、異なる薬物放出プロファイルを有する医薬組成物を組み合わせて、２相または３相放出プロファイルを作成し得る。例えば、医薬組成物は、即時放出プロファイルおよび持続放出プロファイルを有し得る。実施態様では、医薬組成物は、持続放出プロファイルおよび遅延放出プロファイルを有し得る。このような組成物は、パルス製剤、多層錠、または錠剤、ビーズ、顆粒などを含むカプセル剤として提供され得る。組成物は、安全で効果的であると考えられる物質で構成される薬学的に許容される「担体」を使用して調製され得る。「担体」には、医薬製剤中に存在する活性成分以外の全ての成分が含まれる。用語「担体」としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤およびコーティング組成物が挙げられるがこれらに限定されない。
【0045】
ＯＤＤＦは、舌の上に置くと、急速に、通常数秒以内に崩壊する医薬用物質または活性成分を含有する固体剤形である。ＯＤＤＦの崩壊時間は一般的に１～２秒から約１分の範囲である。ＯＤＤＦは、唾液と接触すると急速に崩壊または溶解するように設計されている。この投与モードは、身体的な虚弱質によるものであれ、精神的性質によるものであれ、錠剤をのみ込むのに問題があり得る人々にとって有益であり得る。実施態様では、口腔内に投与されると、本明細書におけるＯＤＤＦは、１分未満、５５秒未満、５０秒未満、４５秒未満、４０秒未満、３５秒未満、３０秒未満、２５秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満、または５秒未満で崩壊する。
【0046】
口内崩壊錠（ＯＤＴ）は、舌の上に置くと、急速に、通常数秒以内に崩壊する医薬用物質または活性成分を含有する固体剤形である。ＯＤＴの崩壊時間は一般的に数秒から約１分の範囲です。ＯＤＴは、唾液と接触すると急速に崩壊または溶解するように設計されており、したがって、錠剤を噛んだり、無傷の錠剤をのみ込んだり、または錠剤を液体と一緒に服用したりする必要がなくなる。実施態様では、本明細書におけるＯＤＴは、例えばsection 701, Revision Bulletin Official August 1, 2008に記載されている米国薬局方（ＵＳＰ）崩壊試験法に基いて、１分未満、５５秒未満、５０秒未満、４５秒未満、４０秒未満、３５秒未満、３０秒未満、２５秒未満、２０秒未満、１５秒未満、１０秒未満、５秒未満で崩壊する。
【0047】
本明細書で使用され得る他のＯＤＤＦは、口腔への投与のすぐ後にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩などの薬物を放出する薄い口腔ストリップである速溶性フィルム剤を含む。該フィルム剤は、患者の舌または他の粘膜表面に置かれ、瞬時に唾液によって濡れ、その後、該フィルム剤は急速に水和化し、溶解して薬物を放出する。例えば、Chaturvedi et al., Curr Drug Deliv. 2011 Jul;8(4):373-80を参照。ファストカップ（fastcap）剤は、ゼラチンカプセルをベースとした急速崩壊薬物である。フリーズドライ（凍結乾燥）オブラート剤（wafer）は、薬物を含む急速に崩壊する薄いマトリックスである。該オブラート剤またはフィルム剤は、口腔内で急速に崩壊し、唾液に溶解または分散する薬物を放出する。例えば、Boateng et al., Int J Pharm. 2010 Apr 15;389(1-2):24-31を参照。当業者は、フリーズドライ、スプレー乾燥、相転移処理、溶融造粒、昇華、大量押出、綿菓子処理（cotton candy processing）、直接圧縮などのＯＤＤＦを製造するために利用される様々な技術に精通している。
【0048】
投与されると、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたは本明細書で論じられる１種類以上のさらなる薬物、例えばメラトニンまたはタシメルテオンと組み合わせて含有するＯＤＤＦ（本明細書では総称して「薬物」または「活性薬物」と称する）は、急速に崩壊して、唾液に溶解または分散する薬物を放出する。薬物は、唾液が下に移動するにつれて、口腔内で、例えば舌下で、頬側で、咽頭および食道から、または胃腸管の他の部位から吸収され得る。このような場合、バイオアベイラビリティは、薬物が放出され得る胃または腸に移動する慣用の錠剤剤形から観察されるものよりも有意に高くなり得る。
【0049】
実施態様では、放出調節プロファイルを有する医薬組成物は、急速な作用開始と作用期間の持続の両方をもたらす薬物動態特性を提供する。このような医薬組成物は、即時放出態様および持続放出態様を含み得る。即時放出態様は、ＯＤＤＦと関連付けて上記で説明されている。持続放出剤形（ＥＲＤＦ）は、持続放出プロファイルを有しており、慣用の剤形、例えば液剤または非放出調節剤形によって示される投与頻度と比較して、投与頻度の低減を可能にする剤形である。ＥＲＤＦは、薬物の作用期間の持続を提供する。実施態様では、本明細書における放出調節剤形は、ＯＤＤＦ態様を有しないＥＲＤＦであり得る。実施態様では、本明細書における放出調節剤形は、負荷用量の即時放出を提供するためにＯＤＤＦ態様を組み込み、その上、薬物の単回投与により生じる活性を超える望ましい期間望ましい治療範囲内の血中薬物レベルを維持するための長期送達を提供するＥＲＤＦ態様を組み込んでいる。実施態様では、ＯＤＤＦ態様が薬物を直ちに放出し、その後、ＥＲＤＦ態様が作用持続のために薬物の連続的な放出を提供する。
【0050】
実施態様では、ＯＤＤＦは、ＥＲＤＦ上のコーティングもしくはバンドとして、またはＥＲＤＦに隣接する層として適用することができて、口腔へのＯＤＤＦの直接曝露を可能し、その結果としてＯＤＤＦの崩壊を可能にすることができる。実施態様では、ＯＤＤＦおよびＥＲＤＦは、チュアブル樹脂、例えばガムと混合物ことができる。当業者は、医薬剤形を製造するためにコーティング、バンドおよび層を適用するための技術に精通している。
【0051】
持続放出プロファイルを提供する好適な製剤は、当該技術分野で周知である。例えば、例えばガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を単独でまたは１種類以上の薬物と組み合わせて、ビーズ、例えば製菓用ノンパレイユビーズに適用し、次いで、ワックス、腸溶コーティングおよび類似のものなどの慣用の放出遅延化物質で塗布した、コーティングされた徐放性ビーズまたは顆粒（本明細書において、本明細書において、「ビーズ」と「顆粒」とは意味を区別せずに使用される）。実施態様では、あるビーズは１種類の薬物を組み込んでいるが、他のビーズは異なるビーズを組み込んでいる。実施態様では、１種類以上の薬物と、該薬物が浸出する塊を提供するための物質とを混合したビーズが形成され得る。実施態様では、該ビーズは、種々の物質などを用いて、コーティングまたは塊の特性、例えば厚さ、多孔性などを変化させることにより、異なる放出速度を提供するように設計することができる。異なる放出速度を有するビーズを単一剤形に配合して、可変的放出または連続的な放出を提供することができる。ビーズは、カプセル剤に含まれ得るか、または錠剤に圧縮され得る。実施態様では、ＯＤＤＦは、コーティング、層またはバンドとしてカプセル剤または錠剤に適用される。実施態様では、錠剤またはカプセル剤に組み込まれている徐放性コアもまた持続放出プロファイルを提供することができる。例えば、１種類以上の薬物が、胃腸管から吸収されないが浸出による薬物の溶出または喪失を遅らせることができる物質またはそのような物質の混合物、および、例えば圧縮またはスプレーにより、コアに適用される外側の薬物含有ＯＤＤＦ層に混合され得る。実施態様では、持続放出プロファイルは、各層が異なる放出特性を有する多層錠によって提供され得る。多層打錠機は、１種類以上の薬物を異なる速度で放出するように製造され得る２つ以上の別々の層の１つの錠剤への組み込みを可能にする。例えば、１つ以上の外層はＯＤＤＦであり得、他の各層は異なる放出速度を示すＥＲＤＦであり得る。実施態様では、１種類以上の薬物が、持続放出プロファイルを提供する多孔性不活性担体に組み込まれる。実施態様では、多孔性不活性担体は、薬物が周囲の液体に拡散するチャネルまたは通路を組み込んでいる。実施態様では、１種類以上の薬物は持続放出プロファイルを提供するためにイオン交換樹脂に組み込まれている。長期作用は、薬物－樹脂複合体が消化液およびそこに溶解しているイオン成分と接触したときに、樹脂から薬物が所定の速度で放出されることにより生じ得る。実施態様では、薬物含有リザーバーからの放出速度を制御するために膜が利用される。実施態様では、持続放出プロファイルを提供するために液体製剤もまた利用され得る。例えば、粒子が溶けない液相全体に分散した固体粒子からなる液体製剤。懸濁剤は、慣用の剤形として（例えば、液剤、または即時に薬物を放出する慣用の固体剤形として）提供される薬物と比較して、少なくとも投与頻度の減少を可能にするように製剤化される。例えば、イオン交換樹脂成分またはマイクロビーズの懸濁剤。
【0052】
実施態様では、ＥＲＤＦを形成するために吸収性または非吸収性ポリマーを利用することができる。上記のＥＲＤＦおよび本明細書で利用可能であり得るＥＲＤＦを含む種々のＥＲＤＦは当業者に知られている。例えば、Fu and Kao, Expert Opin Drug Deliv. 2010 Apr; 7(4): 429-444を参照。
【0053】
実施態様では、本明細書における調節された剤形は、遅延放出プロファイルを有する遅延放出剤形を組み込んでいる。遅延放出剤形は、遅延放出錠剤または遅延放出カプセル剤を含み得る。遅延放出錠剤は、投与直後以外の時点でガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩などの薬物を放出する固体剤形である。遅延放出カプセル剤は、好適な形態のゼラチンで製造したハードまたはソフト可溶性容器に薬物が封入されており、投与直後以外の時点で薬物を放出する固体剤形である。例えば、錠剤またはカプセル剤に関して、腸溶コーティングを施したものが遅延放出剤形の一例である。実施態様では、遅延放出錠剤は、投与直後以外の時点で薬物を放出する医薬用粒子の集合体を含有する固体剤形である。実施態様では、医薬用粒子の集合体は、薬物の放出を遅延させるコーティングで被覆される。実施態様では、遅延放出カプセル剤は、投与直後以外の時点で薬物を放出する医薬用粒子の集合体を含有する固体剤形である。実施態様では、医薬用粒子の集合体は、薬物の放出を遅延させるコーティングで被覆される。
【0054】
実施態様では、舌の上に置くと、急速に、通常数秒以内に崩壊するが、投与直後以外の時点で薬物を放出する、医薬用物質を含有する固体剤形である遅延放出製剤態様を有するＯＤＤＦが提供される。したがって、実施態様では、本明細書における放出調節剤形は、負荷用量の即時放出を提供するためにＯＤＤＦ態様を組み込み、その上、薬物送達がない期間に続いて、薬物の単回投与により生じる活性を超える望ましい期間望ましい治療範囲内の血中薬物レベルを提供するための薬物送達期間を提供する遅延放出製剤態様を組み込む。実施態様では、ＯＤＤＦ態様が薬物を即時に放出し、次いで、遅延期間の後、遅延放出製剤態様が、その後、薬物を単回放出してさらなる活性期間を提供する。実施態様では、ＯＤＤＦ態様が薬物を即時に放出し、次いで、遅延期間の後、遅延放出製剤態様が、その後、持続的な作用のための薬物の継続的な放出を提供する。実施態様では、異なる薬物が一緒にまたは異なる時点で放出される。
【0055】
遅延放出剤形は当業者に知られている。例えば、例えばガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および／または他の薬物をビーズ、例えば製菓用ノンパレイユビーズに適用し、次いで、ワックス、腸溶コーティングおよび類似のものなどの慣用の放出遅延化物質で塗布した、コーティングされた遅延放出ビーズまたは顆粒（本明細書において、「ビーズ」と「顆粒」とは意味を区別せずに使用される）。実施態様では、薬物と、該薬物が浸出する塊を提供するための物質とを混合したビーズが形成され得る。実施態様では、該ビーズは、種々の物質などを用いて、コーティングまたは塊の特性、例えば厚さ、多孔性などを変化させることにより、異なる放出速度を提供するように設計することができる。実施態様では、薬物の腸溶性顆粒は、小腸において該顆粒を放出する腸溶コーティングされたカプセル剤または錠剤に含有され得る。実施態様では、該顆粒は、少なくとも回腸に到達するまで無傷のままであり、その後、結腸で薬物の遅延放出をもたらす、コーティングを有する。実施態様では、剤形全体を腸溶コーティングすることができ、例えば、腸溶性錠剤またはカプセル剤。好適な腸溶コーティング物質は、当該技術分野で周知であり、例えば、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルポリマーおよびその他のものなどのオイドラギット（登録商標）コーティング。顆粒は、カプセルに入れられ得るかまたは錠剤に圧縮され得る。実施態様では、ＯＤＤＦは、コーティング、層またはバンドとしてカプセル剤または錠剤に適用される。実施態様では、錠剤またはカプセル剤に組み込まれている遅延放出コアもまた遅延放出プロファイルを提供することができる。例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、胃腸管から吸収されないが浸出による薬物の溶出または喪失を遅らせることができる物質またはそのような物質の混合物、および、例えば圧縮またはスプレーにより、コアに適用される外側のＯＤＤＦ層に混合され得る。実施態様では、遅延放出プロファイルは、各層が異なる放出特性を有する多層錠によって提供され得る。多層打錠機は、遅延期間の後に薬物を異なる速度で放出するように製造され得る２つ以上の別々の層の１つの錠剤への組み込みを可能にする。例えば、１つ以上の外層はＯＤＤＦであり得、他の各層は異なる放出速度を示す遅延放出剤形であり得る。実施態様では、薬物が、遅延放出プロファイルを提供する多孔性不活性担体に組み込まれる。実施態様では、多孔性不活性担体は、薬物が周囲の液体に拡散するチャネルまたは通路を組み込んでいる。実施態様では、薬物は遅延放出プロファイルを提供するためにイオン交換樹脂に組み込まれている。遅延作用は、薬物－樹脂複合体が消化液およびそこに溶解しているイオン成分と接触したときに、樹脂から薬物が所定の速度で放出されることにより生じ得る。実施態様では、薬物含有リザーバーからの放出速度を制御するために膜が利用される。実施態様では、遅延放出プロファイルを提供するために液体製剤もまた利用され得る。例えば、粒子が溶けない液相全体に分散した固体粒子からなる液体製剤。懸濁剤は、慣用の剤形として（例えば、液剤、または即時に薬物を放出する慣用の固体剤形として）提供される薬物と比較して、少なくとも投与頻度の減少を可能にするように製剤化される。例えば、イオン交換樹脂成分またはマイクロビーズの懸濁剤。
【0056】
実施態様では、本明細書における放出調節医薬組成物としては、パルス放出投与製剤（ＰＲＤＦ）が挙げられる。パルス薬物放出は、薬物の最初の放出後の遅延時間後の、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩などの薬物の所定量または離散的な（discrete）量の急速な放出を含む。実施態様では、ＰＲＤＦは、単回のパルスを提供し得る。実施態様では、ＰＲＤＦは、経時的に複数回のパルスを提供し得る。種々のＰＲＤＦが当業者に知られている。
【0057】
実施態様では、ＰＲＤＦはカプセルであり得る。実施態様では、遅延時間後の放出は、プラグの放出を引き起こすために浸透圧を使用するシステムによって提供される。このシステムでは、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、膨潤または侵食によって押しのけられる浸透圧応答性プラグ、例えばハイドロゲルによって密封された不溶性カプセルシェルに入っている。密封が解かれると、薬物がカプセル本体からパルスとして放出される。消化液または溶解媒体との接触によりプラグが膨潤し、遅延時間後にそれ自体がカプセルから押し出されるかまたはカプセルを破裂させる。プラグの位置および寸法により、遅延時間を制御することができる。薬物の急速な放出のために、発泡剤または崩壊剤を添加することができる。発泡性物質は、圧力の上昇を引き起こすので、プラグの排出を助けたり引き起こしたりし得る。好適なプラグ物質の例は、透過性ポリマー（ポリメタクリレート）、侵食性圧縮ポリマー（ＨＰＭＣ、ポリビニルアルコール）、凝固溶融ポリマー（グリセリルモノオレエート）、およびペクチンなどの酵素的に制御された侵食性ポリマーでコーティングされた膨潤性物質であり得る。実施態様では、不溶性カプセルは、浸透圧活性化プラグによって分離された複数の薬物区画を含む。第１のプラグが環境液に曝露されると、第１のコンパートメントが開き、薬物が放出され、隣接するプラグが曝露される。このプロセスは、密封されたコンパートメントがなくなるまで続く。パルス間の遅延時間は、プラグの厚さおよびプラグを作っている物質の特性を変えることでさらに制御できる。より吸湿性の物質は、より速く液体を吸収し、より速く膨潤する。実施態様では、プラグの代わりに膜を使用することができる。発泡性物質が１つ以上のコンパートメントに含まれている場合、液体は浸透によって膜を通過し、発泡作用および圧力上昇により膜が破裂し、それによって薬物が放出される。実施態様では、膜は侵食性であり、溶解してコンパートメントの内容物を放出する。膜の材料の厚さ、多孔性および特性を変えることにより、パルス間の遅延時間をさらに制御できる。実施態様では、ＰＲＤＦは錠剤であり得る。実施態様では、単回パルス錠剤は、膨潤性で破裂性のコーティングの１つ以上の層によって囲まれたガガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含油するコアを含む。実施態様では、破裂可能なコーティングが膨潤性層を取り囲む。膨潤性層が膨張すると、破裂性コーティングが破裂し、それによって薬物がコアから放出される。ヒドロゲルなどの膨潤性物質はよく知られている。実施態様では、内側の膨潤層は、超崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムを含有することができ、外側の破裂可能な層は、ポリエチレンオキシド、エチルセルロースおよび同類のものなどの高分子多孔性物質で作ることができる。シュークロースの多孔性フィルムコートも好適であり得る。実施態様では、複数回パルス錠剤は、コアを取り囲む複数の層を組み込んでいる。第１の最外層が侵食され、その層内に含まれる薬物を放出すると、下にある層が曝露されるため、所定の遅延時間後に薬物が放出される。このプロセスは、最も内側のコアが曝露されるまで繰り返される。
【0058】
実施態様では、ＰＲＤＦは、舌の上に置くと、急速に、通常数秒以内に崩壊するが、パルス様式で薬物を放出する、医薬用物質を含有する固体剤形であるＯＤＤＦを組み込むことができる。したがって、実施態様では、本明細書における放出調節剤形は、負荷用量の即時放出を提供するためにＯＤＤＦ態様を組み込み、薬物送達がない期間（遅延時間）に続いて、薬物の単回投与により生じる活性を超える望ましい期間望ましい治療範囲内の血中薬物レベルを提供するためのパルス薬物送達を提供するＰＲＤＦ態様を組み込むことができる。実施態様では、ＯＤＤＦ態様が薬物を即時に放出し、次いで、遅延期間の後、ＰＲＤＦ態様が、その後、薬物を単回パルス放出してさらなる活性期間を提供する。実施態様では、ＯＤＤＦ態様が薬物を即時に放出し、次いで、遅延期間の後、ＰＲＦＤ態様が、その後、延長された治療効果のための薬物の複数回パルス放出を提供する。
【0059】
実施態様では、ＯＤＤＦは、ＰＲＤＦ上でコーティングまたはバンドとして、または、ＰＲＤＦと隣接する層として提供されて、ＯＤＤＦの口腔への直接曝露およびその結果としてのＯＤＤＦの崩壊を可能にする。実施態様では、ＯＤＤＦおよびＰＲＤＦは、チュアブル樹脂、例えばガムに混合され得る。当業者は、医薬剤形を製造するためにコーティング、バンドおよび層を適用するための技術に精通している。
【0060】
実施態様では、放出調節製剤である医薬組成物を含む医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩０.１ｍｇ～７５ｍｇ、０.１ｍｇ～７０ｍｇ、０.１ｍｇ～６５ｍｇ、０.１ｍｇ～５５ｍｇ、０.１ｍｇ～５０ｍｇ、０.１ｍｇ～４５ｍｇ、０.１ｍｇ～４０ｍｇ、０.１ｍｇ～３５ｍｇ、０.１ｍｇ～３０ｍｇ、０.１ｍｇ～２５ｍｇ、０.１ｍｇ～２０ｍｇ、０.１ｍｇ～１５ｍｇ、０.１ｍｇ～１０ｍｇ、０.５ｍｇ～７５ｍｇ、０.５ｍｇ～７０ｍｇ、０.５ｍｇ～６５ｍｇ、０.５ｍｇ～５５ｍｇ、０.５ｍｇ～５０ｍｇ、０.５ｍｇ～４５ｍｇ、０.５ｍｇ～４０ｍｇ、０.５ｍｇ～３５ｍｇ、０.５ｍｇ～３０ｍｇ、０.５ｍｇ～２５ｍｇ、０.５ｍｇ～２０ｍｇ、０.５～１５ｍｇ、０.５～１０ｍｇ、１ｍｇ～７５ｍｇ、１ｍｇ～７０ｍｇ、１ｍｇ～６５ｍｇ、１ｍｇ～５５ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～４５ｍｇ、１ｍｇ～４０ｍｇ、１ｍｇ～３５ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１.５ｍｇ～７５ｍｇ、１.５ｍｇ～７０ｍｇ、１.５ｍｇ～６５ｍｇ、１.５ｍｇ～５５ｍｇ、１.５ｍｇ～５０ｍｇ、１.５ｍｇ～４５ｍｇ、１.５ｍｇ～４０ｍｇ、１.５ｍｇ～３５ｍｇ、１.５ｍｇ～３０ｍｇ、１.５ｍｇ～２５ｍｇ、１.５ｍｇ～２０ｍｇ、１.５ｍｇ～１５ｍｇ、１.５ｍｇ～１０ｍｇ、２ｍｇ～７５ｍｇ、２ｍｇ～７０ｍｇ、２ｍｇ～６５ｍｇ、２ｍｇ～５５ｍｇ、２ｍｇ～５０ｍｇ、２ｍｇ～４５ｍｇ、２ｍｇ～４０ｍｇ、２ｍｇ～３５ｍｇ、２ｍｇ～３０ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～１０ｍｇ、２.５ｍｇ～７５ｍｇ、２.５ｍｇ～７０ｍｇ、２.５ｍｇ～６５ｍｇ、２.５ｍｇ～５５ｍｇ、２.５ｍｇ～５０ｍｇ、２.５ｍｇ～４５ｍｇ、２.５ｍｇ～４０ｍｇ、２.５ｍｇ～３５ｍｇ、２.５ｍｇ～３０ｍｇ、２.５ｍｇ～２５ｍｇ、２.５ｍｇ～２０ｍｇ、２.５ｍｇ～１５ｍｇ、２.５ｍｇ～１０ｍｇ、３ｍｇ～７５ｍｇ、３ｍｇ～７０ｍｇ、３ｍｇ～６５ｍｇ、３ｍｇ～５５ｍｇ、３ｍｇ～５０ｍｇ、３ｍｇ～４５ｍｇ、３ｍｇ～４０ｍｇ、３ｍｇ～３５ｍｇ、３ｍｇ～３０ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇ、３ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、３.５ｍｇ～７５ｍｇ、３.５ｍｇ～７０ｍｇ、３.５ｍｇ～６５ｍｇ、３.５ｍｇ～５５ｍｇ、３.５ｍｇ～５０ｍｇ、３.５ｍｇ～４５ｍｇ、３.５ｍｇ～４０ｍｇ、３.５ｍｇ～３５ｍｇ、３.５ｍｇ～３０ｍｇ、３.５ｍｇ～２５ｍｇ、３.５ｍｇ～２０ｍｇ、３.５ｍｇ～１５ｍｇ、３.５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～７５ｍｇ、４ｍｇ～７０ｍｇ、４ｍｇ～６５ｍｇ、４ｍｇ～５５ｍｇ、４ｍｇ～５０ｍｇ、４ｍｇ～４５ｍｇ、４ｍｇ～４０ｍｇ、４ｍｇ～３５ｍｇ、４ｍｇ～３０ｍｇ、４ｍｇ～２５ｍｇ、４ｍｇ～２０ｍｇ、４ｍｇ～１５ｍｇ、４ｍｇ～１０ｍｇ、４.５ｍｇ～７５ｍｇ、４.５ｍｇ～７０ｍｇ、４.５ｍｇ～６５ｍｇ、４.５ｍｇ～５５ｍｇ、４.５ｍｇ～５０ｍｇ、４.５ｍｇ～４５ｍｇ、４.５ｍｇ～４０ｍｇ、４.５ｍｇ～３５ｍｇ、４.５ｍｇ～３０ｍｇ、４.５ｍｇ～２５ｍｇ、４.５ｍｇ～２０ｍｇ、４.５ｍｇ～１５ｍｇ、４.５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～７５ｍｇ、５ｍｇ～７０ｍｇ、５ｍｇ～６５ｍｇ、５ｍｇ～５５ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～４５ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～３５ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～２５ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、または５ｍｇ～１０ｍｇを含むことができる。
【0061】
実施態様では、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇ、または１８ｍｇ～２０ｍｇを含む。
【0062】
実施態様では、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１２.５ｍｇ、１５ｍｇ、１７.５ｍｇもしくは２０ｍｇ、またはこのような用量の倍数である量含む。実施態様では、医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇを含む。
【0063】
実施態様では、ＯＤＤＦは、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇ、１ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、３.５ｍｇ、４ｍｇ、４.５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１２.５ｍｇ、１５ｍｇ、１７.５ｍｇもしくは２０ｍｇ、またはこのような用量の倍数である量を含む。
【0064】
実施態様では、ＥＲＤＦは、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約１ｍｇ～約１００ｍｇを含む。実施態様では、ＥＲＤＦは、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇを含む。
【0065】
実施態様では、遅延放出剤形は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約１００ｍｇを含む。実施態様では、遅延放出剤形は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇ、１ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、３.５ｍｇ、４ｍｇ、４.５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇを含む。
【0066】
実施態様では、ＰＲＤＦは、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約０.０５ｍｇ～約１００ｍｇ有する１つ以上のパルス提供ドメインを含む。実施態様では、ＰＲＤＦは、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩０.０５ｍｇ、０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇ、１ｍｇ、１.２５ｍｇ、１.５ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、３.５ｍｇ、４ｍｇ、４.５ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇを含む。
【0067】
実施態様では、メラトニンおよび／またはタシメルテオンのそれぞれの１日量を、上記の量および剤形のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することができる。メラトニンの量は、０.５ｍｇ～４０ｍｇの範囲であり得、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇであり得る。タシメルテオンの量は、０.５ｍｇ～４０ｍｇの範囲であり得、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇであり得る。それぞれの１日量は、一度にまたは分割された用量で投与され得る。実施態様では、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩、メラトニンおよび／またはタシメルテオンは、就寝１時間前から就寝直前までの間に投与し得る。上記の１日投与量の範囲は、本明細書に完全に記載されているかのように、低量と高量の間のすべての整数および整数の１０分の１を含むことを理解すべきである。
【0068】
実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、１日に１回、２回もしくは３回、または１日おきに投与され得る。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、晩に患者に提供される。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、就寝時に患者に提供される。実施態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、晩に１回と朝に１回患者に提供される。実施態様では、２４時間に対象体に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ～５０ｍｇである。実施態様では、２４時間に対象体に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ～３０ｍｇである。実施態様では、２４時間に対象体に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ～２０ｍｇである。実施態様では、２４時間に対象体に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は５ｍｇ、１０ｍｇまたは１５ｍｇである。実施態様では、２４時間に対象体に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は２０ｍｇである。実施態様では、２４時間に対象体に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は２５ｍｇである。
【0069】
実施態様では、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、該組成物が、患者への医薬組成物の投与後４時間超にわたって少なくとも１つの非２４時間睡眠覚醒障害症状の改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本開示に従って、患者への医薬組成物の投与後６時間超にわたって少なくとも１つの非２４時間睡眠覚醒障害症状の改善がもたらされる。実施態様では、本開示に従って、患者への医薬組成物の投与後、例えば８時間超、１０時間超、１２時間超、１５時間超、１８時間超、２０時間超、または２４時間超にわたって少なくとも１つの非２４時間睡眠覚醒障害症状の改善がもたらされる。実施態様では、本開示に従って、患者への医薬組成物の投与後少なくとも、例えば６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、または２４時間の少なくとも１つの非２４時間睡眠覚醒障害症状の改善がもたらされる。実施態様では、本開示に従って、患者への医薬組成物の投与後１２時間の少なくとも１つの非２４時間睡眠覚醒障害症状の改善がもたらされる。
【0070】
図１は、単回経口投与（２.５、５、１０、１５および２０ｍｇ）後のガボキサドールの算術平均血漿中濃度時間プロファイル（下記の実施例１を参照）を示し、水平線Δは６時間～１２時間の間の変化を示す。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、インビボ血漿プロファイルを提供するガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含む方法であり、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与から６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５０％超減少し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、インビボ血漿プロファイルを提供するガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含む方法であり、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与から６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが５５％超減少し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、インビボ血漿プロファイルを提供するガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含む方法であり、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与から６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが６０％超減少し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、インビボ血漿プロファイルを提供するガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含む方法であり、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与から６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが６５％超減少し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、インビボ血漿プロファイルを提供するガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含む方法であり、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与から６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが７０％超減少し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、インビボ血漿プロファイルを提供するガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.０５ｍｇ～約３０ｍｇを投与することを含む方法であり、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与から６時間後の患者のインビボ血漿プロファイルが７５％超減少し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす方法が提供される。
【0071】
実施態様では、本明細書において、医薬組成物の投与から約４時間後の患者内のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された用量の約７５％未満である、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法が提供される。実施態様では、本明細書において、医薬組成物の投与から、例えば約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者内のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が約７５％未満である、方法が提供される。
【0072】
実施態様では、本明細書において、医薬組成物の投与から約４時間後の患者内のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された用量の約８０％未満である、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法が提供される。実施態様では、本明細書において、医薬組成物の投与から、例えば約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者内のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された用量の約８０％未満である、方法が提供される。
【0073】
実施態様では、本明細書において、医薬組成物の投与から約４時間後の患者内のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された用量の約６５％～約８５％である、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法が提供される。実施態様では、医薬組成物の投与から、例えば約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者内のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された用量の約６５％～約８５％である。
【0074】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の７５％未満の投与から６時間後のインビボ血漿中濃度を提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の８０％未満の投与から６時間後のインビボ血漿中濃度を提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の８５％未満投与から６時間後のインビボ血漿中濃度を提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の９０％未満の投与から６時間後のインビボ血漿中濃度を提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の９５％未満の投与から６時間後のインビボ血漿中濃度を提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の１００％未満の投与から６時間後のインビボ血漿中濃度を提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。
【0075】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、約５００ｎｇ／ｍｌ未満のＣmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法が提供される。実施態様では、該組成物は、患者への投与後６時間超にわたって改善をもたらす。
【0076】
実施態様では、該組成物は、例えば、約４５０ｎｇ／ｍｌ未満、約４００ｎｇ／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ／ｍｌ未満または約３００ｎｇ／ｍｌ未満のＣmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、該組成物は、投与後１日で非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらす。実施態様では、該組成物は、例えば、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満、約２００ｎｇ／ｍｌ未満、約１５０ｎｇ／ｍｌ未満または約１００ｎｇ／ｍｌのＣmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、該組成物は、投与後１日で非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらす。
【0077】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、約９００ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法が提供される。実施態様では、該組成物は、投与後１日で非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらす。実施態様では、該組成物は、例えば、約８５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、約８００ｎｇ・時／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、または約７００ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、該組成物は、投与後１日で非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらす。実施態様では、該組成物は、投与後６時間超にわたって１つ以上の非２４時間睡眠覚醒障害症状の改善をもたらす。
【0078】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、例えば、約６５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、約６００ｎｇ・時／ｍｌ未満、約５５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、約５００ｎｇ・時／ｍｌ未満、または約４５０ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法が提供される。実施態様では、該組成物は、例えば、約４００ｎｇ・時／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、約３００ｎｇ・時／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、または約２００ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。実施態様では、該組成物は、例えば、１５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、約１００ｎｇ・時／ｍｌ未満、約７５ｎｇ・時／ｍｌ未満、または約５０ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。実施態様では、該組成物は、患者への該組成物の投与から、例えば、４時間超、６時間超、８時間超、１０時間超、または１２時間超にわたって非２４時間睡眠覚醒障害の症状の改善をもたらす。
【0079】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、Ｃmaxの７５％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、Ｃmaxの８０％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、Ｃmaxの８５％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、Ｃmaxの９０％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、Ｃmaxの９５％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、Ｃmaxの１００％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【0080】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、Ｃmaxの７５％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、Ｃmaxの８０％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、Ｃmaxの８５％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、Ｃmaxの９０％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、Ｃmaxの９５％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、Ｃmaxの１００％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。
【0081】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の７５％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の８０％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の８５％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の９０％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の９５％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法であり、該組成物が、投与された用量の１００％未満であるＡＵＣ6-12を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、投与後６時間超、８時間超、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、２０時間超、２２時間超または２４時間超にわたって患者において改善をもたらす、方法が提供される。
【0082】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の医薬組成物を投与することを含む方法であり、該第２の医薬組成物が第１の医薬組成物よりも少なくとも約２０％少ない平均ＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法が提供される。
【0083】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の医薬組成物の投与を含む実施態様では、第１の医薬組成物および／または第２の医薬組成物は、１日に１回、２回もしくは３回、または１日おきに投与され得る。実施態様では、第１の医薬組成物または第２の医薬組成物は、晩に患者に提供される。実施態様では、第２の医薬組成物は、第１の医薬組成物で提供されるガボキサドールの量の少なくとも３分の１の量のガボキサドールを含む。実施態様では、第２の医薬組成物は、第１の医薬組成物で提供されるガボキサドールの量の少なくとも半分の量のガボキサドールを含む。
【0084】
実施態様では、第１の医薬組成物または第２の医薬組成物は、晩に１回と朝に１回患者に提供される。実施態様では、２４時間に対象体に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ～３０ｍｇである。実施態様では、２４時間に対象体に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ～２０ｍｇである。実施態様では、２４時間に対象体に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇである。実施態様では、２４時間に対象体に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は２０ｍｇである。
【0085】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の医薬組成物を投与することを含む方法であり、第２の医薬組成物が第１の医薬組成物よりも少なくとも、例えば約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％少ない平均ＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法が提供される。実施態様では、該組成物は、投与後１日で非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善をもたらす。例えば、該組成物は、第１の医薬組成物および／または第２の医薬組成物の投与後、例えば、約６時間超、約８時間超、約１０時間超、または約１２時間超にわたって１つ以上の症状の改善をもたらし得る。
【0086】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の医薬組成物を投与することを含む方法であり、該第２の医薬組成物が約９００ｎｇ・時／ｍｌ未満の平均ＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する、方法が提供される。実施態様では、第２の医薬組成物は、例えば、約８００ｎｇ・時／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、約７００ｎｇ・時／ｍｌ未満、約６５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、または約６００ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。実施態様では、第２の医薬組成物は、例えば、５５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、約５００ｎｇ・時／ｍｌ未満、約４５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、約４００ｎｇ・時／ｍｌ未満、または約３５０ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。実施態様では、第２の医薬組成物は、例えば、約３００ｎｇ・時／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、約２００ｎｇ・時／ｍｌ未満、約１５０ｎｇ・時／ｍｌ未満、または約１００ｎｇ・時／ｍｌ未満のＡＵＣ0-∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。実施態様では、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物が投与され、これら組成物は、患者の翌日機能の改善をもたらす。実施態様では、第１の医薬組成物は、第１の医薬組成物の投与から、例えば、６時間超、８時間超または１２時間超にわたって１つ以上の症状の改善をもたらす。
【0087】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の医薬組成物を投与することを含む方法であり、該第１の組成物が、第２の医薬組成物の投与によって提供されるＣmaxよりも約５０％超大きいＣmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。本明細書で用いる場合、第２の医薬組成物の投与によって提供されるＣmaxは、第１の医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含んでも含まなくてもよい。実施態様では、第２の医薬組成物の投与は、第１の医薬組成物の血漿プロファイル寄与を含まない。実施態様では、第１の組成物は、第２の医薬組成物の投与によって提供されるＣmaxよりも、例えば、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超大きいＣmaxを有するインビボ血漿プロファイルを提供する。
【0088】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の医薬組成物の投与を含む実施態様では、第１の医薬組成物のＴmaxは３時間未満である。実施態様では、第１の医薬組成物のＴmaxは２.５時間未満である。実施態様では、第１の医薬組成物のＴmaxは２時間未満である。実施態様では、第１の医薬組成物のＴmaxは１.５時間未満である。実施態様では、第１の医薬組成物のＴmaxは１時間未満である。
【0089】
実施態様では、第１の医薬組成物および／または第２の医薬組成物は治療量以下の投与量を含有する。ガボキサドールの治療量以下の投与量は、治療効果に必要な量よりも少ないガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量である。実施態様では、治療量以下の投与量は、単独では非２４時間睡眠覚醒障害少なくとも１つの症状の改善をもたらし得ないが、このような改善を維持するには十分である、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量である。実施態様では、該方法は、非２４時間睡眠覚醒障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす第１の医薬組成物と、該改善を維持する第２の組成物の投与を提供する。実施態様では、第１の医薬組成物の投与後、第２の医薬組成物は、非２４時間睡眠覚醒障害の少なくとも１つの症状を改善するための相乗効果をもたらし得る。実施態様では、第２の医薬組成物は、非２４時間睡眠覚醒障害の少なくとも１つの症状を改善するための相乗効果をもたらし得る。
【0090】
実施態様では、本明細書において、非２４時間睡眠覚醒障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、投与から６時間超にわたって改善をもたらすガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬投与量を含む医薬組成物と、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下の投与量を含む第２の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
【0091】
第１の医薬組成物および第２の医薬組成物の投与は、非２４時間睡眠覚醒障害の少なくとも１つの症状の長期の改善を達成するために時間間隔によって隔てられていてよい。実施態様では、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物は、６時間空けて投与され得る。実施態様では、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物は、１２時間空けて投与され得る。実施態様では、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物は、例えば、６時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内などに投与され得る。実施態様では、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物は、少なくとも、例えば、６時間、１２時間、１８時間、２４時間などによって隔てられて投与され得る。実施態様では、患者への投与から８時間超にわたって非２４時間睡眠覚醒障害の少なくとも１つの症状の改善がもたらされる。実施態様では、患者への投与から、例えば、約１０時間超、約１２時間超、約１５時間超、約１８時間超、約２０時間超、または約２４時間超にわたって改善が提供される。実施態様では、患者への投与から８時間超にわたって非２４時間睡眠覚醒障害の少なくとも１つの症状の改善が提供される。実施態様では、患者への投与から、例えば、約１０時間超、約１２時間超、約１５時間超、約１８時間超、約２０時間超、または約２４時間にわたって改善がもたらされる。
【0092】
実施態様では、第１の医薬組成物および／または第２の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩約０.１ｍｇ～約４０ｍｇを含む。第１の医薬組成物および第２の医薬組成物中のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量は同じであっても異なっていてもよい。実施態様では、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物の投与は、非２４時間睡眠覚醒障害の少なくとも１つの症状を改善するため相乗効果をもたらし得る。
【0093】
実施態様では、第１の医薬組成物および／または第２の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩０.１ｍｇ～２５ｍｇ、０.１ｍｇ～２０ｍｇ、０.１ｍｇ～１５ｍｇ、０.５ｍｇ～２５ｍｇ、０.５ｍｇ～２０ｍｇ、０.５～１５ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１.５ｍｇ～２５ｍｇ、１.５ｍｇ～２０ｍｇ、１.５ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２.５ｍｇ～２５ｍｇ、２.５ｍｇ～２０ｍｇ、２.５ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇ、または３ｍｇ～１５ｍｇを含む。
【0094】
実施態様では、第１の医薬組成物および／または第２の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩５ｍｇ～１５ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇ、または１８ｍｇ～２０ｍｇを含む。
【0095】
実施態様では、第１の医薬組成物および／または第２の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１２.５ｍｇ、１５ｍｇ、１７.５ｍｇ、２０ｍｇ、またはこのような用量の倍数である量含む。実施態様では、第１の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇを含む。実施態様では、第２の医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇを含む。
【0096】
実施態様では、第１の医薬組成物は、それを必要とする患者への投与の最初の２０分以内に少なくとも約８０％の溶出を提供する。実施態様では、第１の医薬組成物は、それを必要とする患者への投与の最初の２０分以内に少なくとも、例えば、約８５％、約９０％または約９５％の溶出を提供する。実施態様では、第１の医薬組成物は、それを必要とする患者への投与の最初の１０分以内に少なくとも８０％の溶出を提供する。
【0097】
特記しない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本明細書の開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を持つ。
【0098】
本明細書で用いられる用語「約」または「およそ」とは、当業者が判断するような特定の値に対する許容可能な誤差範囲内を意味するが、これは、値の測定方法または決定方法、すなわち測定系の限界に一部依存する。例えば、「約」とは、当該技術分野の慣行に従い、３標準偏差以内または３標準偏差以上を意味することができる。あるいは、「約」とは、所与の値の最大２０％、最大１０％、最大５％および／または最大１％の範囲を意味することができる。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関しては、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。
【0099】
「改善」とは、非２４時間睡眠覚醒障害の少なくとも１つの症状に対して測定された非２４時間睡眠覚醒障害の処置をいう。
【0100】
「投与後１日での非２４時間睡眠覚醒障害の１つ以上の症状の改善」とは、少なくとも１つの症状に対する有益な効果が、一定期間、例えば６時間、１２時間、２４時間などの期間にわたって持続する改善をいう。「翌日の改善」とは、活性薬剤の投与後１日で起こる改善をいう。
【0101】
「翌日機能の改善」または「翌日機能の改善がある」とは、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の単独でのまたは１以上のメラトニンまたはタシメルテオンと組み合わせた投与の有益な効果が、非２４時間睡眠覚醒障害に関連する少なくとも１つの症状または状態に適用され、覚醒後一定期間、例えば２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間、２４時間などの期間にわたって、患者により主観的にまたは観察者により客観的に認識可能である、一晩の睡眠期間から覚醒した後の改善をいう。
【0102】
「ＰＫ」とは、薬物動態プロファイルをいう。Ｃmaxは、試験中に推定される最も高い血漿中薬物濃度（ｎｇ／ｍｌ）と定義される。Ｔmaxは、Ｃmaxが推定される時間（分）と定義される。ＡＵＣ0-∞は、薬物投与から薬物が除去されるまでの血漿中薬物濃度－時間曲線下総面積（ｎｇ・時／ｍｌまたはμｇ・時／ｍｌ）である。その曲線下面積は、クリアランスによって支配される。クリアランスは、単位時間あたりの、その薬物含有量が完全に消失する血液または血漿の体積（ｍｌ／分）と定義される。
【0103】
「処置すること（treating）」または「処置（treatment）」とは、疾患または状態に苦しんでいるかまたは罹患しやすいが、疾患もしくは状態の臨床的または亜臨床的症状をまだ経験または発症していない対象体における疾患または状態の臨床症状の発症を軽減することまたは遅延させることをいう。特定の実施態様では、「処置する（treat）」、「処置すること」または「処置」は、疾患または状態に苦しんでいるかまたは罹患しやすいが、疾患もしくは状態の臨床的または亜臨床的症状を経験または発症していない対象における疾患または状態の臨床胞状の発症を予防することを示し得る。「処置すること」または「処置」とはまた、疾患または状態を阻止すること、例えばその発症またはその少なくとも１つの臨床的もしくは亜臨床的症状を停止または減少させることをいう。「処置すること」または「処置」とは、さらに、疾患または状態を緩和すること、例えば疾患もしくは状態またはその臨床的もしくは亜臨床的症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことをいう。処置される対象体に対する利益は、統計的に有意であり得る、数学的に有意であり得る、または対象体および／または医師にとって少なくとも知覚可能であり得る。それにもかかわらず、予防的（prophylactic）（予防的（preventive））な処置と治療的（治癒的）な処置は、本明細書の開示の２つの別々の態様である。
【0104】
「薬学的に許容される」とは、「一般的に安全とみなされる」、例えば、生理学的に許容可能であり、ヒトに投与された場合に、胃の不調などのアレルギー反応または類似の有害反応を典型的に生じない分子実体および組成物をいう。実施態様では、この用語は、ＦＤＡによる市販前調査および承認の対象である連邦食品・医薬品・化粧品法第２０４項（ｓ）および第４０９項のＧＲＡＳリストもしくは類似のリストとして連邦政府または州政府の規制機関によって、または米国薬局方もしくは別の一般に認められた薬局方によって、動物、より特にヒトへの使用が認められている分子実体および組成物をいう。
【0105】
「組成物」、「医薬組成物」、「治療組成物」、「製剤」、「医薬製剤」とは、本明細書では意味を区別せずに使用される。「組成物」、「医薬組成物」、「治療組成物」、「製剤」、「医薬製剤」は剤形を包含する。剤形は単位用量（unit dose）を包含し得る。
【0106】
「有効量」または「治療有効量」とは、処置される障害、疾患または状態の１つ以上の症状、例えば、非２４時間睡眠覚醒障害を緩和するのに十分な投与量、またはそうでなければ所望の薬理学的および／または生理学的効果をもたらすのに十分な投与量を意味する。
【0107】
「と共投与される」、「と組み合わせて」、「の組合せ」、「と一緒に投与される」、または「併用療法」は意味を区別せずに使用することができ、治療の過程で２つ以上の薬剤が投与されることを意味する。これらの薬剤は、同時に一緒に投与されてもよいし、間隔を空けて別々に投与されてもよい。これらの薬剤は、単一の剤形で投与されても、別々の剤形で投与されてもよい。
【0108】
「それを必要とする患者」は、非２４時間睡眠覚醒障害と診断された個体を含む。当該方法は、例えば患者が新生児、乳児、小児患者（６か月～１２歳）、思春期患者（１２～１８歳）または成人（１８歳以上）である場合を含む任意の固体に提供され得る。本明細書では、「患者」および「対象体（被験者）」は意味を区別せずに使用される。
【実施例】
【0109】
本明細書において提供される実施例は、本明細書における開示を補強するためにのみ含まれており、いかなる点においても限定的であると考えられるべきではない。
【0110】
実施例１
以下の実施例は、２.５～２０ｍｇの範囲の単回経口投与後のガボキサドール一水和物の血漿中濃度プロファイルおよび用量比例性を提供する。また、２.５～２０ｍｇの範囲のガボキサドール一水和物カプセル剤の絶対的バイオアベイラビリティも評価する。
以下の実施例は、２.５～２０ｍｇの範囲の単回経口投与後のガボキサドール一水和物の血漿中濃度プロファイルおよび用量比例性を提供する。また、２.５～２０ｍｇの範囲のガボキサドール一水和物カプセル剤の絶対的バイオアベイラビリティも評価する。
【0111】
この試験は、２.５～２０ｍｇの用量範囲における５種類のガボキサドール単回経口投与の用量比例性および絶対的バイオアベイラビリティにアクセスするように設計された６期間二重盲検無作為化クロスオーバー試験に参加した健康な成人被験者１０名（各性別少なくとも４名）の別々のグループで構成された。処置期間１～５内で、被験者が５種類のガボキサドール単回経口投与（２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ）を受けた順序が無作為化された。各被験者は６つの処置期間すべてを完了することが期待され、各処置期間の間に少なくとも４日間のウォッシュアウトがあった。
【0112】
処置期間内の各経口投与は、予定された各投与時に同時に服用された２つの試験薬カプセルから構成された。経口投与された試験薬の処置指定は以下の通りであった：処置Ａ － ２.５ｍｇガボキサドールカプセル剤１個と適合するプラセボカプセル剤１個；処置Ｂ － ５ｍｇガボキサドールカプセル剤１個と適合するプラセボカプセル剤１個、処置Ｃ － １０ｍｇガボキサドールカプセル剤１個と適合するプラセボカプセル剤１個、処置Ｄ － １５ｍｇガボキサドールカプセル剤１個と適合するプラセボカプセル剤１個、および処置Ｅ － ２０ｍｇガボキサドール（１０ｍｇガボキサドールカプセル剤２個）。被験者は一晩絶食した後、午前８：００頃に水２４０ｍＬと一緒に試験薬を服用した。水は、試験薬投与の前後１時間以内を除き、自由に摂取させた。投与後４時間は食事をしてはならなかった。
【0113】
各治療法の各被験者について、薬物動態パラメータ（例えば、必要に応じて、ＡＵＣ、Ｃmax、Ｔmax、見かけのｔ1/2、累積尿中排泄量、腎クリアランス、クリアランス、および定常状態の分布容積）を決定するために、投与後１６時間にわたって血漿試料および尿試料を採取した。ガボキサドールのＡＵＣおよびＣmaxは、試験にまたがる薬物動態データの比較を容易にするために力価調整を行った。表１は，単回経口投与（２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ）後の個々のガボキサドールの力価調整薬物動態パラメータを提供する。
【0114】
【表1】
【0115】
図２は、単回経口投与（２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇ）後のガボキサドールの算術平均血漿中濃度時間プロファイルを示す。ガボキサドールのバイオアベイラビリティは、約９２％である。ガボキサドールの血漿ＡＵＣ0-∞およびＣmaxは、２.５～２０ｍｇの全用量範囲にわたって、用量比例増加を示し、線形性であると考えられる。ガボキサドールの血漿中濃度がピークに達するまでの時間（Ｔmax ３０～６０分）および半減期（ｔ1/2 １.５時間）は、２.５～２０ｍｇのガボキサドール用量範囲にわたって用量に無関係であると考えられる。ガボキサドールの排泄は主に尿を介しており、投与量の９６.５％が回収され；７５％は投与後４時間以内に回収される。
【0116】
実施例２
ガボキサドール投与に起因する残存効果の評価
この試験は、健康な高齢男女被験者における二重盲検二重ダミー無作為化実薬およびプラセボ対照単回投与３期間クロスオーバー試験、その後の非盲検単回投与１期間試験であった。被験者は，３つの処置（処置Ａ、ＢおよびＣ）の各々に無作為化されて、最初の３つの処置期間にわたってクロスオーバー方式で投与された。処置Ａについては、被験者はガボキサドール１０ｍｇの単回投与を受け、処置Ｂについては、被験者はフルラゼパム３０ｍｇの単回投与を受け；処置Ｃについては、被験者はプラセボの単回投与を受けた。投与は１日目の就寝時に経口投与された。被験者は、処置期間ごとにその期間じゅう、投与日の晩の早い時間から投与後約３６時間（３日目の朝）まで定住した。処置期間１～３に参加した被験者は、４回目の処置期間に参加した。この期間に、ガボキサドールのＰＫのために、ガボキサドール１０ｍｇの単回投与（処置Ｄ）が１日目の朝に非盲検方式で単回経口投与された。連続した処置期間の投与の間に少なくとも１４日間のウォッシュアウトがあった。試験参加者は、ミニメンタルステータスが２４であり、体重が少なくとも５５ｋｇである、６５～８０歳の健康な高齢男女を含んだ。被験者全員に１０ｍｇガボキサドール一水和物カプセル剤と３０ｍｇフルラゼパム（１５ｍｇカプセル２個として提供）を投与し、ガボキサドールとガボキサドールの両方にマッチングプラセボを投与した。
ガボキサドール投与に起因する残存効果の評価
この試験は、健康な高齢男女被験者における二重盲検二重ダミー無作為化実薬およびプラセボ対照単回投与３期間クロスオーバー試験、その後の非盲検単回投与１期間試験であった。被験者は，３つの処置（処置Ａ、ＢおよびＣ）の各々に無作為化されて、最初の３つの処置期間にわたってクロスオーバー方式で投与された。処置Ａについては、被験者はガボキサドール１０ｍｇの単回投与を受け、処置Ｂについては、被験者はフルラゼパム３０ｍｇの単回投与を受け；処置Ｃについては、被験者はプラセボの単回投与を受けた。投与は１日目の就寝時に経口投与された。被験者は、処置期間ごとにその期間じゅう、投与日の晩の早い時間から投与後約３６時間（３日目の朝）まで定住した。処置期間１～３に参加した被験者は、４回目の処置期間に参加した。この期間に、ガボキサドールのＰＫのために、ガボキサドール１０ｍｇの単回投与（処置Ｄ）が１日目の朝に非盲検方式で単回経口投与された。連続した処置期間の投与の間に少なくとも１４日間のウォッシュアウトがあった。試験参加者は、ミニメンタルステータスが２４であり、体重が少なくとも５５ｋｇである、６５～８０歳の健康な高齢男女を含んだ。被験者全員に１０ｍｇガボキサドール一水和物カプセル剤と３０ｍｇフルラゼパム（１５ｍｇカプセル２個として提供）を投与し、ガボキサドールとガボキサドールの両方にマッチングプラセボを投与した。
【0117】
評価された主要エンドポイントは、薬力学（午後の投与後の、精神運動能力、記憶、注意、昼間の眠気の測定）、ガボキサドールの薬物動態、および安全性を含んだ。ガボキサドール（単回投与１０ｍｇ）が、主要エンドポイントである選択反応時間（Choice Reaction Time）および臨界フリッカー融合（Critical Flicker Fusion）に対して投与の９時間後に残存効果を示さなかったのに対し、実薬対照であるフルラゼパム（３０ｍｇ単回投与）は同試験において有意な効果を示した。また、ガボキサドールは、この試験で適用された他の測定項目（睡眠潜時反復試験（ＭＳＬＴ）、数字符号置換検査（ＤＳＳＴ）、トラッキング、記憶テスト、身体動揺、リーズ睡眠評価質問票）においても残存効果のいずれの兆候も示さなかった。
【0118】
実施例３
非２４時間睡眠覚醒障害の患者におけるガボキサドールの有効性の前向き評価
この試験は、ガボキサドールが非２４時間睡眠覚醒障害の改善をもたらすかどうかを決定するように設計されている。この試験の主要目的は、非２４時間睡眠覚醒障害を有する成人被験者におけるベースラインから６週目および１２週目までのガボキサドールの安全性、忍容性および有効性を、異なる用量レベルおよび２つの投与スケジュールで評価することである。この試験には２つのフェーズがある：無作為化前フェーズとそれに続く無作為化フェーズまたは非盲検継続投与（ＯＬＥ）。無作為化前フェーズは、被験者の初期適格性を評価するスクリーニング訪問、概日周期（τ）推定セグメント、および、被験者の概日フェーズが目標就寝時刻と一致するまで処置開始を待つ可変長の同相遷移セグメントを包含する。該試験のすべてのエントリー基準を満たす被験者は、無作為化フェーズに入る。被験者は、無作為化フェーズの間じゅう、目標就寝時刻の約１時間前にガボキサドールまたはプラセボを二重盲検法で服用するよう求められる。また、以下の投与スケジュールでプラセボに対して試験することもできる：（１）１日１回（ｏ.ｄ.）：忍容されない限り１５ｍｇの目標用量までタイトレーションされる晩の投与；（２）１日２回（ｂ.ｉ.ｄ.）：忍容されない限り晩の投与１５ｍｇおよび朝の投与１０ｍｇの目標用量までタイトレーションされる晩および朝の投与。
非２４時間睡眠覚醒障害の患者におけるガボキサドールの有効性の前向き評価
この試験は、ガボキサドールが非２４時間睡眠覚醒障害の改善をもたらすかどうかを決定するように設計されている。この試験の主要目的は、非２４時間睡眠覚醒障害を有する成人被験者におけるベースラインから６週目および１２週目までのガボキサドールの安全性、忍容性および有効性を、異なる用量レベルおよび２つの投与スケジュールで評価することである。この試験には２つのフェーズがある：無作為化前フェーズとそれに続く無作為化フェーズまたは非盲検継続投与（ＯＬＥ）。無作為化前フェーズは、被験者の初期適格性を評価するスクリーニング訪問、概日周期（τ）推定セグメント、および、被験者の概日フェーズが目標就寝時刻と一致するまで処置開始を待つ可変長の同相遷移セグメントを包含する。該試験のすべてのエントリー基準を満たす被験者は、無作為化フェーズに入る。被験者は、無作為化フェーズの間じゅう、目標就寝時刻の約１時間前にガボキサドールまたはプラセボを二重盲検法で服用するよう求められる。また、以下の投与スケジュールでプラセボに対して試験することもできる：（１）１日１回（ｏ.ｄ.）：忍容されない限り１５ｍｇの目標用量までタイトレーションされる晩の投与；（２）１日２回（ｂ.ｉ.ｄ.）：忍容されない限り晩の投与１５ｍｇおよび朝の投与１０ｍｇの目標用量までタイトレーションされる晩および朝の投与。
【0119】
この試験に関連する安全性エンドポイントとしては以下のものが挙げられ得る：（１）有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象の頻度および重症度；（２）バイタルサイン（体重、血圧、体温）；（３）パラメータ（電解質、脂質、グルコース、肝・膵機能検査、血液学、クレアチニン）。
【0120】
この試験の別の目的は、その後の有効性試験のために非２４時間睡眠覚醒障害被験者におけるガボキサドールの有効性を最もよく特徴づけることができる一連のパラメータの同定を含み得る。これらの試験は、成人の非２４時間睡眠覚醒障害患者に試験を提供するために適切な訓練を受けた専門家によって、４回の丸１日施設訪問（スクリーニング、ベースライン、中間、および処置終了）で実施され得る。評価は、部分的には、患者の症状認識に基づくことがある。
【0121】
この試験は、３つの処置群を含むことができる。例えば、合計約７５人の被験者を登録することができ、試験終了時には、３つの処置群のそれぞれに約２５人の被験者が存在し得る：１）就寝時刻に近い晩の単回投与；２）朝および晩の投与；ならびに３）プラセボ。この目標用量が忍容されない場合を除き、すべての被験者は目標用量までアップタイトレーションされ得る（以下に説明するタイトレーション規則）。すべての被験者は、最適な忍容用量で最大１２週間処置を受けることができる。
【0122】
投与量は、スケジュールＡおよびＢでは晩の３カプセルの投与ならびにスケジュールＢでは朝の２カプセルの投与の目標用量まで、５ｍｇずつ（実薬またはプラセボ）漸増することができる。各用量増加は、介護者および治験責任医師によって適切な忍容性が評価された後に実施され得る。例えば、１日目の晩に１カプセル（実薬（Ａｃｔ）またはプラセボ（Ｐｌｃ））で治療を開始する。その後、３日目（ウィンドウ＋２日）に目標のアップタイトレーションを開始することができる：介護者および／または治験責任医師によって試験薬に関連する有害事象が観察されない場合は、晩にもう１カプセル（実薬またはプラセボ）を追加する。７日目（ウィンドウ＋２日）、１０日目（ウィンドウ＋２日）、および１４日目（ウィンドウ＋２日）でも、介護者および／または治験責任医師によって試験薬に関連するＡＥが観察されない場合は、朝にもう１カプセル（実薬またはプラセボ）を追加することができる。以下の表ＩＩは、タイトレーションスケジュールの図解を提供している。
【0123】
【表2】
【0124】
上記の詳細な日（３、７、１０、１４）のいずれかで忍容性によりすぐに更なる用量増加が可能ではない場合、ゆっくりとしたアップタイトレーションまたは遅延したアップタイトレーションが許容される。前のアップタイトレーションステップの後または１２週間の処置の経過中に忍容性が認められない場合（例えば、傾眠、めまい、行動の変化）、ダウンタイトレーションは、用量を前のレベルまでまたはそれ以上に減らすことができる。しかし、忍容性のある用量に達すると、処置期間中、該用量を一定に維持すべきである。目標用量が達成されると、処置を継続することができる。例えば、目標用量（朝に２カプセル、晩に３カプセル）に達することができる最も早い日である１４日目に、非忍容性によるダウンタイトレーションが必要とされない限り、被験者は処置訪問の最後（１２週目）まで安定した状態を保つことができる。
【0125】
すべての被験者は、初回投与の２８日前までに、試験に参加するためのスクリーニングを受ける。組み入れ基準には、以下の１つ以上が含まれる：（１）年齢≧１８歳、≦４０歳；（２）非２４時間睡眠覚醒障害の臨床診断を有していることが必要。記述統計学を用いて、処置群ごとに、すべての主要エンドポイントおよび副次エンドポイント、ならびにベースライン変数をまとめることができる。連続変数については、ｎ、欠測値の数、平均値、標準偏差、中央値、最小値および最大値が提供される。カテゴリー変数については、各カテゴリーの頻度およびパーセンテージが表示される。信頼区間（ＣＩ）は意味がある場合に提供される。すべてのＣＩは両側９５％信頼区間である。
【0126】
主要なアウトカム指標：１）同調（entrained）患者の割合。同調（entrainment）とは、マスターボディクロックが１日２４時間と同期していることを示す指標である。概日周期（τ）は、約１週間の間隔を空けて連続しない４週間、４つの４８時間の期間にわたって回収された尿中ａＭＴ６を用いて算出される。同調とは、ベースライン後のτ値が２４.１未満であり、９５％ＣＩが２４.０を含むと定義することができる。
【0127】
２）ステップダウン主要エンドポイントは、臨床反応（１ヵ月目の同調に加えて、非２４臨床反応尺度（Non-24 Clinical Response Scale）で測定した臨床的改善）を有する患者の割合を評価する。臨床反応は、同調（ａＭＴ６）と非２４臨床反応尺度（Ｎ２４ＣＲＳ）で３以上のスコアとを同時に示したものと定義できる。Ｎ２４ＣＲＳは、睡眠覚醒測定および総合的な機能（ＬＱ－ｎＴＳＴ、ＵＱ－ｄＴＳＤ、ＭｏＳＴ、およびＣＧＩ－Ｃ）の改善を測定する。各評価は、１または０で採点される。
【0128】
副次アウトカム指標：１）安全性は、すべての有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の監視および記録、血液学、血液化学、および尿値の定期的な監視、バイタルサインの定期的な測定、ならびに身体検査および心電図の実施により評価される。
【0129】
２）尿中コルチゾールによって評価された同調患者の割合。概日周期（τ）は、スクリーニング期間中および試験の無作為化フェーズの１ヵ月目に、約１週間の間隔を空けて連続しない４週間、４つの４８時間の期間にわたって回収された尿中コルチゾールを用いて算出される。同調とは、ベースライン後のτ値が２４.１未満であり、９５％ＣＩが２４.０を含むと定義することができる。
【0130】
３）平均の変化の臨床全般印象（ＣＧＩ－Ｃ）。ＣＧＩ－Ｃ スコアは、１（非常に改善された）から７（非常に悪くなった）までの範囲である。各患者の平均ランダム化後スコアは、最新の２つの定期的評価（Ｄ１１２日目およびＤ１８３日目）を平均することにより得られる。数値が小さいほど改善を示す。
【0131】
４）ＬＱ－ｎＴＳＴ（９０分以上）およびＵＱ－ｄＴＳＤ（９０分以下）の複合的な睡眠／覚醒反応を有する反応者の割合。睡眠／覚醒反応は、夜間睡眠時間と昼間睡眠時間の複合的な改善の測定を表す。主観的な夜間総睡眠時間の下位四分位（ＬＱ－ｎＴＳＴ）が９０分以上増加し、昼間総睡眠時間の上位四分位（ＵＱ－ｄＴＳＤ）が９０分以上減少したと定義された夜間睡眠時間と昼間睡眠時間が改善した個体は、反応者とみなされる。
【0132】
５）平均の夜間総睡眠時間の夜の下位四分位（ＬＱ－ｎＴＳＴ）。ＬＱ－ｎＴＳＴは、無作為化フェーズとスクリーニングフェーズ（約６週間）との間の、患者の最悪の２５％の夜（最短の総夜間睡眠時間）における平均夜間睡眠時間の差を測定する。数値が大きいほど改善を示す。
【0133】
当業者は、本明細書に記載された特定の実施態様に対する多くの等価物を認識するか、または単なる日常的な実験を用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】