知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ インターベット インターナショナル ベー． フェー．の特許一覧
特表2022-514305（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-10
(54)【発明の名称】（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 261/08 20060101AFI20220203BHJP
A61P 33/14 20060101ALI20220203BHJP
A61K 31/42 20060101ALI20220203BHJP
【ＦＩ】
C07D261/08
A61P33/14
A61K31/42
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021535067
(86)(22)【出願日】2019-12-20
(85)【翻訳文提出日】2021-08-16
(86)【国際出願番号】 EP2019086538
(87)【国際公開番号】W WO2020127878
(87)【国際公開日】2020-06-25
(31)【優先権主張番号】18215376.7
(32)【優先日】2018-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】510000976
【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】シュミット，ハラルド
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086BC67
4C086GA16
4C086ZB37
(57)【要約】
本発明は、好ましくは（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドの合成で使用可能な（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の新規な製造方法に関するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１ａ）による（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：【化1】
【化2】
（ｉ）（ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
【化3】
【化4】
と、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する段階、
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を前記上清溶液から分離する段階、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合に、段階（ｉ）における溶媒が酢酸エチルではない方法。
【請求項2】
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉ）で、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物と１：０．４～１：５のモル比で反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
段階（ｉ）において、前記溶媒がメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
段階（ｉ）において、式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がシクロペンチルメチルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がテトラヒドロフランである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がジオキサンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がクロロベンゼンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がトルエンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がｍ－キシレンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がメシチレンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒が酢酸ブチルである、式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がトリエチルアミンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒がトリクロロメタンである、又は式（２Ａ）のＲがメチルであり、前記溶媒が１，２－ジクロロエタンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
段階（ｉ）において、式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がシクロペンチルメチルエーテルである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がテトラヒドロフランである、式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がジオキサンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がクロロベンゼンである、式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がトルエンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がｍ－キシレンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がメシチレンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒が酢酸エチルである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒が酢酸ブチルである、式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がトリエチルアミンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒がトリクロロメタンである、又は式（２Ａ）のＲがエチルであり、前記溶媒が１，２ジクロロエタンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
段階（ｉ）において、前記化合物が式（２Ｂ）の化合物であり、前記溶媒がテトラヒドロフランである；前記化合物が式（２Ｂ）の化合物であり、前記溶媒がジオキサンである；前記式（２Ｂ）の化合物及び前記溶媒がトルエンである；又は前記式（２Ｂ）の化合物及び前記溶媒が酢酸エチルである；又は前記式（２Ｂ）の化合物又は前記溶媒が１，２－ジクロロエタンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
段階（ｉ）において、式（２Ｃ）のＸがＢｒであり、前記溶媒がテトラヒドロフランである；式（２Ｃ）のＸがＢｒであり、前記溶媒がジオキサンである；又は式（２Ｃ）のＸがＣｌであり、前記溶媒がトルエンである；又は式（２Ｃ）のＸがＢｒであり、前記溶媒が酢酸エチルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
段階（ｉ）が、溶媒中、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物とともに（ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸を加熱して高温とすることを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
段階（ｉｉ）において、段階（ｉ）からの沈殿の前記上清溶液からの分離を濾過によって行う、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
段階（ｉｉｉ）において、前記酸性溶液水溶液が無機酸の水溶液である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
段階（ｉｖ）において、（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸の段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液からの分離を，有機溶媒による抽出によって行う、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
段階（ｉｖ）における（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸が少なくとも７５％のエナンチオマー過剰（ｅｅ）を有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記方法がさらに、（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸の再結晶の段階（ｖ）を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記上清溶液を第２の有機溶媒中にてアルカリ性化合物と反応させるさらなる段階（ｖｉ）を含み、好ましくは前記第２の有機溶媒が段階（ｉ）の極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒と同じである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸をさらに式（４）による化合物：【化5】
【化6】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、好ましくは（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドの合成で使用可能である、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の新規な製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド（以下、フルララネルと称される）は、下記式（Ａ）によって表される合成殺虫剤である。
【化1】
【0003】
フルララネルは、経口投与可能な全身性有効成分である。その有効成分は、いくつかの節足動物の神経系においてγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及び／又はグルタミン酸受容体への結合を介してクロライドチャンネルを拮抗的に阻害すると報告されている。フルララネルは哺乳動物の神経系では同様の結合を示さないが、それは例えば、哺乳動物、例えばイヌ及びネコにおけるノミ、ダニ及びマダニ治療に好適である。
【0004】
フルララネルはラセミ体である。（Ｓ）－エナンチオマーは、有効成分の抗寄生虫活性に実質的に寄与するユートマーであると報告されている。それを考慮すると、ラセミ体のフルララネルと比較して、エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（Ｓ）－フルララネルを使用することが有利であると考えられる。
【0005】
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（ＩＯＢＡ）が、フルララネル合成における重要な中間体であり、その化合物は、下記式（１）によって表される。
【化2】
【0006】
エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（Ｓ）－フルララネルは有効成分として有利であると考えられ得ることから、エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の単離が望ましいものと考えられる。（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、下記式（１ａ）によって表される。
【化3】
【0007】
ＷＯ２０１４／０９０９１８Ａ１には、類似の化合物のエナンチオマーへの分離を、キラルカラムクロマトグラフィーによって、又はジアステレオマー的再結晶によって行うことができると記載されている。詳細には、前記文書には、類似の化合物であるラセミ体３－メチル－５－［（５ＲＳ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸（ＩＯＴＡ）を、水、アセトニトリル及び２－ブタノールの三元混合物中、（Ｒ）－１－（４－メチルフェニル）エチルアミンで処理することで、相当する（Ｓ）－イソオキサゾリンチオフェンカルボン酸塩の沈殿が得られ、それは洗浄後に９５％超のキラル純度を有しており、その純度はさらなる再結晶段階によって９８％超まで高め得ることが記載されている。しかしながら、この方法は，結晶化に溶媒の三元混合物を用いる。さらに、ＷＯ２０１４／０９０９１８Ａ１において、前記三元混合物中に残っている「副生成物」である（Ｒ）－イソオキサゾリンチオフェンカルボン酸をラセミ化したい場合、この三元溶媒混合物を別の溶媒に変える必要がある。さらに、ラセミ体ＩＯＢＡを（Ｒ）－１－（４－メチルフェニル）エチルアミンで処理しても、（Ｒ）－ＩＯＢＡや（Ｓ）－ＩＯＢＡの沈殿は全く生じないことが認められた。
【0008】
ＪＰ０５６７９１０２には、ラセミ体イソオキサゾリン安息香酸誘導体をそれのエナンチオマーに分離することができる方法があり、その方法は有機溶媒若しくはそれの混合物中で行われ、活性塩基性化合物を用いることが記載されている。特に、ラセミ体（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び光学活性α－フェニルエチルアミンをトルエン及び酢酸エチルの混合物又は酢酸エチルのみ中で反応させて沈殿を得て、それは比率１：１での（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の相当するエナンチオマー塩及び（Ｓ）－α－フェニルエチルアミンであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】ＷＯ２０１４／０９０９１８Ａ１
【特許文献2】ＪＰ０５６７９１０２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
しかしながら、現在もなお、新たな合成経路、即ち、好ましくは簡単且つ効果的な形で適用することができる、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製造方法が必要とされている。
【0011】
従って、本発明の目的は、上記方法の欠点の１以上を克服することである。特に、本発明の目的は、高エナンチオマー過剰を有する（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製造方法を提供することにある。別の目的は、特に大規模プロセスで用いられる場合に、有利な高収率で（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を製造する方法を提供することにある。さらに、本発明の目的は、簡単な溶媒系を用いて（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を製造する方法を提供することにある。さらに、本発明の目的は、（Ｓ）－ＩＯＢＡの沈殿の場合と同じ溶媒系を、（Ｒ）－ＩＯＢＡのラセミ化に用いることができる、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、予想外に、式（１ａ）による化合物の製造のための新たな合成方途を提供することで、上記目的の少なくとも一つを解決した。
【0013】
従って、本発明の主題は、下記式（１ａ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化4】
【0014】
の、下記式（１）による（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化5】
【0015】
からの製造方法であって、
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
【化6】
【0016】
［式中、Ｒは１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである。］、
【化7】
【0017】
［式中、ＸはＣｌ又はＢｒである。］
と、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する段階、
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を前記上清溶液から分離する段階、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合に、段階（ｉ）における溶媒が酢酸エチルではない方法である。
と、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する段階、
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を前記上清溶液から分離する段階、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合に、段階（ｉ）における溶媒が酢酸エチルではない方法である。
【0018】
予想外に、本発明の方法が、高エナンチオマー過剰を有する結果的化合物の有利な収率を可能とするものであることが認められた。さらに、当該方法は、複雑な装置を用いずに行うことができ、クロマトグラフィー精製の必要性が回避される。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本発明は、段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含む式（１ａ）による化合物の製造方法に関するものである。本発明の好ましい実施形態及び／又は本発明のそれの実施形態において、上記段階（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ））は連続して行うことができる。
【0020】
式（１ａ）による化合物は、式（１）による化合物（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の（Ｓ）－エナンチオマーであり、式（１）による化合物は例えば、ＵＳ２００７／００６６６１７の合成例３に記載の方法に従って製造することができる。
【0021】
本発明による方法の段階（ｉ）及び／又はそれのいずれかの実施形態において、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物と反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する。
【0022】
式（２Ａ）において、残基Ｒは、１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである。
【0023】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、残基Ｒは１個の炭素原子を有するアルキルである。即ち、残基Ｒはメチルである。相当する塩基性若しくはアルカリ性化合物は（Ｓ）－１－フェニルエチルアミンである。
【0024】
本発明の別の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、残基Ｒは２個の炭素原子を有するアルキルである。即ち、残基Ｒはエチルである。相当する塩基性若しくはアルカリ性化合物は（Ｓ）－１－フェニルプロピルアミンである。
【0025】
式（２Ｂ）による化合物は、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミンである。
【0026】
式（２Ｃ）において、残基ＸはＣｌ又はＢｒである。
【0027】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、式（２Ｃ）における残基ＸはＣｌであり、相当する塩基性若しくはアルカリ性化合物は（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－エチルアミンである。
【0028】
より好ましい実施形態において、式（２Ｃ）における残基ＸはＢｒであり、相当する塩基性若しくはアルカリ性化合物は（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－エチルアミンである。
【0029】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物は、（Ｓ）－１－フェニル－プロピルアミン、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン、（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－エチルアミン及び（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－エチルアミンからなる群から選択される。
【0030】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉ）で、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物と１：０．４～１：５、好ましくは１：０．５～１：３、より好ましくは１：０．６～１：２、特には１：０．７～１：１のモル比で反応させる。
【0031】
有機溶媒は、物質を溶解し、好ましくは完全に溶解して溶液を形成する液体化合物である。有機溶媒の例は当業界で公知である。有機溶媒は、例えば、それの沸点（高沸点若しくは低沸点溶媒）、それらの酸性／塩基性（酸性又はアルカリ性溶媒）及び／又はそれらの極性（極性及び非極性溶媒）でカテゴリーに分類することができる。
【0032】
ＥＴ（３０）値は、異なる溶媒の極性を示すものと見なされる（例えば、Ｊｏｓｅ Ｐ． Ｃｅｒｏｎ－Ｃａｒｒａｓｃｏ ｅｔ ａｌ．：″Ｓｏｌｖｅｎｔ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｓｃａｌｅｓ： ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ＥＴ（３０） ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ８４ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔｓ″， Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｒｔｉｃｌｅ； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１４， ２７， ｐａｇｅｓ ５１２－５１８を参照する。）。ＥＴ（３０）値は、ベタイン３０又はライハルト色素とも称されるネガ型ソルバトクロミック色素２，６－ジフェニル－４－（２，４，６－トリフェニルピリジン－１－イウム－１－イル）フェノレートを用いて求める。ベタイン３０は、下記式（Ｂ）による化合物によって表される。
【化8】
【0033】
より具体的には、ＥＴ（３０）値は、最長波長ＶＩＳ／ＮＩＲ吸着帯で相当する溶媒中、ベタイン３０を用いて測定される。高ＥＴ（３０）値は高極性の溶媒に相当すると考えられ、一方、低ＥＴ（３０）値は低極性の溶媒を示す。従って、即ち、ＥＴ（３０）値が高いほど溶媒の極性が高く、その逆も言える。ＥＴ（３０）値は、モル電子励起エネルギーとも定義され、下記のように計算される。
【数1】
【0034】
式中、λｍａｘは２５℃及び１０１ｋＰａで測定した場合の相当する溶媒中でのベタイン３０の可視／近ＩＲ領域における超波長吸着帯である。
【0035】
本方法の段階（ｉ）において、有機溶媒はＥＴ（３０）値１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する。
【0036】
ＥＴ（３０）値１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する溶媒の例は、脂肪族、シクロ脂肪族又は芳香族エーテル類、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ｎ－ブチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロピラン、２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ－２－メチルフラン、２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン、ベンジルメチルエーテル、ジベンジルエーテル、アニソール、３－メチルアニソール及びフェネトール；アレン類及びピリジン類、例えばベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン及びメシチレン；ハロアレン類、例えばクロロベンゼン、１，３－ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン及び１，３－ジブロモベンゼン及びピリジン；脂肪族エステル類、例えばギ酸メチル、酢酸メチル、プロパン酸メチル、ブタン酸メチル、ヘキサン酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、プロパン酸エチル、安息香酸エチル及び酢酸ブチル；脂肪族、シクロ脂肪族又は芳香族アミン類、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、モルホリン、ピペリジン；ハロアルカン類、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，１－ジクロロエタン、１，２－ジクロロエタン及び１，１，２，２－テトラクロロエタン及びこれらの混合物である。
【0037】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒はＥＴ（３０）値１３２～１７５ｋＪ／ｍｏｌ、好ましくは１３４～１７４ｋＪ／ｍｏｌ、より好ましくは１３５～１７０ｋＪ／ｍｏｌ、特には１４０～１６５、より詳細には１３４～１６０ｋＪ／ｍｏｌを有する。
【0038】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、脂肪族又はシクロ脂肪族エーテル、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ｎ－ブチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ－２－メチルフラン；アレン、例えばベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、ハロアルケン、例えばクロロベンゼン、ブロモベンゼン；脂肪族エステル、例えば酢酸メチル、プロパン酸メチル、ブタン酸メチル、酢酸エチル、プロパン酸エチル、安息香酸エチル、酢酸ブチル；脂肪族アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン；ハロアルカン、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，１ジクロロエタン及び１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物である。
【0039】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0040】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、シクロペンチルメチルエーテルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、テトラヒドロフランである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、ジオキサンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、クロロベンゼンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、トルエンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、ｍ－キシレンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、メシチレンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、酢酸エチルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、酢酸ブチルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、トリエチルアミンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、トリクロロメタンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、１，２－ジクロロエタンである。
【0041】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0042】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0043】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0044】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0045】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はシクロペンチルメチルエーテルであり、又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はテトラヒドロフランであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はジオキサンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はクロロベンゼンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はトルエンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はｍ－キシレンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はメシチレンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒は酢酸ブチルであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はトリエチルアミンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒はトリクロロメタンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、有機溶媒は１，２－ジクロロエタンである。
【0046】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0047】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0048】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0049】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル，シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0050】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はシクロペンチルメチルエーテルであり、又は段階（ｉ）における式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はテトラヒドロフランであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はジオキサンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はクロロベンゼンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はトルエンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はｍ－キシレンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はメシチレンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒は酢酸エチルであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒は酢酸ブチルであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はトリエチルアミンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒はトリクロロメタンであり、又は式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、有機溶媒は１，２－ジクロロエタンである。
【0051】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるキラル塩基は、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はテトラヒドロフランであり、又はキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はジオキサンであり、又はキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はトルエンであり、又はキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒は酢酸エチルであり、又はキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒は１，２－ジクロロエタンである。
【0052】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるキラル塩基は、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0053】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0054】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はクロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0055】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるキラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、有機溶媒はクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0056】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌ（クロライド）又はＢｒ（ブロミド）である。
【0057】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0058】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0059】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0060】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0061】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、有機溶媒はトルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0062】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであり、有機溶媒はテトラヒドロフランであり；式（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであり、有機溶媒はジオキサンであり；式（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであり、有機溶媒はトルエンであり；又は式（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであり、有機溶媒は酢酸エチルである。
【0063】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0064】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、有機溶媒はテトラヒドロフランであり；式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、有機溶媒はジオキサンであり；式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、有機溶媒はトルエンであり；又は式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、有機溶媒は酢酸エチルである。
【0065】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0066】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0067】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はクロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0068】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）における式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、有機溶媒はトルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0069】
段階（ｉ）において、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物と反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する。従って、有機溶媒中で、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましくは（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物がお互いに対して相互に作用して、沈殿する生成物及び上清溶液を形成する。即ち、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましくは（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物が互いと反応して、反応混合物から、沈殿し得る、好ましくは完全に沈殿し得る固体生成物を形成し、上清溶液が残る。前記上清溶液は好ましくは、少量の未反応（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び好ましくは大部分の（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。
【0070】
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物との反応は、溶媒が液体状態である限りいかなる温度でも行うことができる。例えば、その反応は、４～６５℃、好ましくは１０～５５℃、やはり好ましくは１５～４５℃、好ましくは２０～４０℃、好ましくは２５～３５℃、最も好ましくは約２３℃（室温とも称される）の温度で行うことができる。
【0071】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）は、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物とともに高温まで加熱することを含む。高温は、２３℃（室温）～有機溶媒の沸点、好ましくは３０℃～有機溶媒の沸点－５℃、より好ましくは４０℃～有機溶媒の沸点－２０℃の温度である。それは、１１１℃の沸騰温度若しくは沸点を有するトルエンを有機溶媒として用いる場合、段階（ｉ）における反応は、好ましくは３０℃～１０５℃、より好ましくは４０℃～９５℃で行うことができることを意味する。本明細書で示された、そして沸騰温度若しくは沸点関連で示された温度はいずれも、１０１ｋＰａの常圧で測定される温度に関するものである。
【0072】
さらに、段階（ｉ）は好ましくは、当該段階の反応混合物を冷却することを含む。段階（ｉ）が反応混合物を高温まで加熱することを含まない場合、その反応混合物は０℃～２０℃、好ましくは約１０℃まで冷却することができる。段階（ｉ）が反応混合物を高温まで加熱することを含む場合、反応混合物は好ましくは、０℃～４０℃まで、好ましくは１０℃～３０℃まで、特には約２３℃（室温）まで冷却することができる。反応混合物を冷却することで、得られる生成物は沈殿及び上清溶液を形成し、その上清溶液は好ましくは、（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。
【0073】
さらに、段階（ｉ）の反応には、好ましくは、攪拌若しくは超音波処理などの機械的運動を加えることができる。
【0074】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）の期間は、１５分～２４時間、好ましくは３０分～１２時間、特には１時間～６時間であることができる。
【0075】
段階（ｉｉ）において、段階（ｉ）からの沈殿を上清溶液から分離する。段階（ｉ）からの沈殿は固体であり、液体から固体を分離するいかなる方法によっても上清溶液から分離することができる。これらの方法の例は、任意に前段階の遠心段階を行なっての、上清溶液の傾斜法分離又は注ぎ出し、そして濾過である。
【0076】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）からの沈殿の上清溶液からの分離は、濾過を介して行う。本明細書で使用される濾過は、流体のみが通過し得る媒体を介して、固体、この場合は沈殿を、液体、この場合は上清溶液から分離する機械的若しくは物理的操作である。そのような媒体は、フィルター若しくは篩、好ましくはフィルターと称されるものと考えられる。好適なフィルターの例は、吸い込みフィルター、加圧フィルター又は折り畳みフィルター、好ましくは吸い込みフィルターである。
【0077】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、上清溶液から分離された段階（ｉ）からの沈殿について、さらに、精製段階を行うことができる。そのような精製段階は好ましくは、例えば本方法の段階（ｉ）で用いられる有機溶媒で、段階（ｉ）からの沈殿を洗浄することを含むことができる。これを行うことで、任意の残留粘着性上清溶液を除去することができると考えられる。
【0078】
段階（ｉｉ）では、上清溶液から分離された段階（ｉ）からの沈殿を、好ましくはさらに乾燥させて、残留溶媒を除去することができる。乾燥は、好ましくは、２３℃～５０℃、好ましくは約４０℃の温度で、及び／又は１ｋＰａ～９０ｋＰａ；好ましくは約１０ｋＰａの減圧下で行うことができる。
【0079】
段階（ｉｉｉ）では、段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する。ここで、酸性水溶液は、７未満のｐＨ値を有する溶液である。
【0080】
さらに、その酸性水溶液は好ましくは、ブレンステッド酸の水との反応によって得ることができる。
【0081】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉｉｉ）における酸性水溶液は、３．５以下のｐＫａ、好ましくは３．０以下のｐＫａ、より好ましくは２．５以下のｐＫａ、２．０以下のｐＫａを有する酸の溶液である。
【0082】
３．５以下のｐＫａを有する好適な酸の例は、塩化水素（相当する酸は塩酸である。）、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、２－クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びこれらの混合物である。
【0083】
ブレンステッド酸は、有機酸又は無機酸であることができる。
【0084】
ブレンステッド酸として用いることができる有機酸の例は、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びこれらの混合物である。好ましいものは、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸であり、特にはメタンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸である。
【0085】
ブレンステッド酸として用いることができる無機酸の例は、塩化水素（相当する酸は塩酸である。）、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物である。
【0086】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉｉｉ）における酸性水溶液は、無機酸、好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物、より好ましくは塩化水素、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物、特には塩化水素、硫酸水素カリウム又はリン酸、特別には硫酸水素カリウムの溶液である。
【0087】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉｉｉ）で使用される酸性水溶液は、－３～３．５、より好ましくは－２～３、さらにより好ましくは－１～２．５、特には約２のｐＨ値を有する。
【0088】
段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階（ｉｉｉ）は好ましくは、冷却下で、好ましくは５℃～２０℃、より好ましくは約１０℃の温度で行うことができる。
【0089】
さらに、段階（ｉｉｉ）の反応は好ましくは、攪拌若しくは超音波処理、特には攪拌などの機械的運動下で行うことができる。
【0090】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉｉｉ）の期間は、５分～２時間、好ましくは１０分～１時間、特には約３０分間であることができる。
【0091】
段階（ｉｖ）では、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する。分離は、固体有機化合物、特には固体有機酸を酸性水溶液から分離するための公知の方法を含むことができる。分離は、段階（ｉｉ）に関して記載された方法、即ち任意に前段階の遠心段階を行なっての、上記の溶液の傾斜法分離又は注ぎ出し、そして濾過を含むことができる。さらに、分離は、酸性水溶液からの所望の化合物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の抽出を介して行うことができる。
【0092】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ｉｖ）におけるそれの実施形態において、段階（ｉｉｉ）からの酸性水溶液からの（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４－Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の分離を、有機溶媒による抽出によって行う。有機溶媒は、当業者には公知である。
【0093】
段階（ｉｖ）において、抽出は好ましくは、非プロトン性有機溶媒中で行うことができる。本段階（ｉｖ）で使用するのに好適な有機溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、環状及び非環状アルキルエーテル類、クロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン及びこれらの組み合わせである。好ましいものは酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン及びトリクロロメタンであり、特には酢酸エチル及びトルエン、特別には酢酸エチルである。
【0094】
抽出は好ましくは、段階（ｉｉｉ）からの酸性化水溶液に有機溶媒を加えること、二つの液体を混和すること、有機溶媒によって相を酸性水溶液から分離することを含む。この手順は好ましくは繰り返すことができ、好ましくは２～４回繰り返すことができる。次に、有機相を好ましくは合わせ、脱水することができる。脱水は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムなどの公知の脱水剤を用いて行うことができる。脱水後、脱水剤を、好ましくは濾過によって有機相から分離することができる。
【0095】
さらに、段階（ｉｖ）は好ましくは、有機溶媒を有機相から、好ましくは合わせた有機相から除去することを含む。有機溶媒の除去は、好ましくは２３℃～５０℃、好ましくは約４０℃の温度で、及び／又は１ｋＰａ～９０ｋＰａ、好ましくは約１０ｋＰａの減圧下で行うことができる。
【0096】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉｖ）からの（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９０％のエナンチオマー過剰（ｅｅ）を有する。
【0097】
エナンチオマー過剰（ｅｅ）は、各エナンチオマーのモル分率間の絶対差と定義され、エナンチオマー過剰パーセントとして表すことができ、下記等式に従って計算される。
【数2】
【0098】
式中、
ＦＲは（Ｒ）－エナンチオマーのモル分率であり、
ＦＳは（Ｓ）－エナンチオマーのモル分率である。
ＦＲは（Ｒ）－エナンチオマーのモル分率であり、
ＦＳは（Ｓ）－エナンチオマーのモル分率である。
【0099】
相当するエナンチオマーの量、従ってモル分率は、当業界で公知の方法によって、例えば対象化合物のエナンチオマー過剰の数値を介して、キラルカラムクロマトグラフィー（キラルＬＣ又はＳＦＣ）を介して、又はキラルシフト試薬存在下でのＮＭＲスペクトル測定を介して求めることができる。本願において、相当するエナンチオマーのキラルＬＣモル分率は、キラルＬＣによって求められる（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００サンプラーを搭載したＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １１００。Ｌｕｘアミロース－１キラル相（５μｍ）を有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）。溶離液：ｉ－ヘキサン：エタノール７５：２５；１２分間かけての定組成運転．流量：１ｍＬ／分。カラムオーブン温度：３５℃。２２０、２５４、２６５及び２８０ｎｍでＵＶ検出。）。他の可能性は、キラルアミン若しくはアルコールを有する（Ｓ）－ＩＯＢＡのジアステレオマーアミド若しくはエステルへの変換、及びＬＣによるｅｅ％の測定である。
【0100】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、本方法はさらに、段階（ｉｖ）からの生成物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を再結晶する段階（ｖ）を含む。再結晶化又は再結晶は、所望の化合物及び任意の不純物を適切な溶媒に溶かす方法である。次に、所望の化合物は沈殿するが（再結晶する）、任意の不純物は溶媒中に残る。
【0101】
再結晶させる化合物を好ましくは、溶媒、好ましくは沸点の溶媒に、化合物を完全に溶かすのにほぼ十分な量で溶かす。次に、溶媒の温度を下げて、所望の生成物の沈殿が形成できるようにすることがさらに好ましい。所望の化合物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４－Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の分離を、例えば段階（ｉｉ）に関して上記の方法に従って行うことができる。
【0102】
再結晶に好適な有機溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、酢酸エチル、ヘキサン、環状及び非環状アルキルエーテル類、クロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びこれらの組み合わせである。好ましいものは、非環状アルキルエーテル類、トルエン及び酢酸エチルである。
【0103】
本発明の好ましい実施形態及び／又は本方法のそれの実施形態において、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸をさらに、式（４）による化合物：
【化9】
【0104】
と反応させて、式（３）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミドを得る。
【化10】
【0105】
好ましくは（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び式（４）によるアミンで、カップリング剤の存在下に有機溶媒中で、相当するアミド基を形成することができる。カップリング剤は好ましくは、エステル又はアミドの形成を促進する物質である。そのカップリング剤は、反応性中間体を形成することでカルボキシ基と反応し、それが次に、アルコール若しくはアミンとさらに反応して、最終生成物、即ちエステル若しくはアミドを形成する。好適なカップリング剤は、例えばＮ，Ｎ′－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であることができる。
【0106】
好適な有機溶媒は、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン及びＤＭＦであることができる。
【0107】
或いは、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を好ましくは、塩化チオニル又はオキサリルクロライド、好ましくは塩化チオニルと反応させて、相当する酸塩化物を形成することができる。次に、相当する酸塩化物を、好ましくは有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジクロロメタン中、式（４）によるアミンと反応させることができる。さらに、酸塩化物の式（４）によるアミンとの反応は好ましくは、補助アルカリ性化合物の存在下で行う。好適なアルカリ性化合物は、例えばピリジン及びアミン類、例えばトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【0108】
本発明のさらなる主題は、下記式（１ａ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化11】
【0109】
の、下記式（１）による（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化12】
【0110】
からの製造方法であって、
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
【化13】
【0111】
［式中、Ｒは１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである。］、
【化14】
【0112】
［式中、ＸはＣｌ又はＢｒである。］と、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタンから選択される有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を上清溶液から分離する段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合、段階（ｉ）における溶媒は酢酸エチルではない方法である。
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を上清溶液から分離する段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する段階を含み、
但し、Ｒがメチルである場合、段階（ｉ）における溶媒は酢酸エチルではない方法である。
【0113】
好ましい実施形態に関する限り、上記のものと同じものが適用される。
【0114】
本発明のさらなる主題は、式（１ａ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化15】
【0115】
を、式（１）による（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化16】
【0116】
から製造する方法であって、
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
（ｉ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
【化17】
【0117】
［Ｒは１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである。］、
【化18】
【0118】
［ＸはＣｌ又はＢｒである。］と、極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する第１の有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する段階；
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を上清溶液から分離する段階；
（ｉｉｉ）任意に、段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）任意に、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する段階；
（ｖ）任意に、段階（ｉｖ）からの生成物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を再結晶する段階；
（ｖｉ）上記上清溶液を第２の有機溶媒中にてアルカリ性化合物と反応させる段階を有し、
但し、Ｒがメチルである場合、段階（ｉ）における溶媒は酢酸エチルではない方法である。
（ｉｉ）段階（ｉ）からの沈殿を上清溶液から分離する段階；
（ｉｉｉ）任意に、段階（ｉｉ）からの沈殿を酸性水溶液で処理する段階、及び
（ｉｖ）任意に、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を段階（ｉｉｉ）の酸性水溶液から分離する段階；
（ｖ）任意に、段階（ｉｖ）からの生成物（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を再結晶する段階；
（ｖｉ）上記上清溶液を第２の有機溶媒中にてアルカリ性化合物と反応させる段階を有し、
但し、Ｒがメチルである場合、段階（ｉ）における溶媒は酢酸エチルではない方法である。
【0119】
（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の沈殿後、上清は、式（１ｂ）による（Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸（Ｒ－ＩＯＢＡ）及び式（１ａ）による（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸（Ｓ－ＩＯＢＡ）の混合物となる。
【化19】
【0120】
ほとんどの場合、上清は（Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸（Ｒ－ＩＯＢＡ）が豊富となる。
【0121】
本発明による方法及び／又はそれのいずれかの実施形態の段階（ｖｉ）において、式（１ａ）による（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び式（１ｂ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物を、有機溶媒中、アルカリ性化合物と反応させる。この反応は混合物をラセミ化し、（Ｒ）－ＩＯＢＡのエナンチオマー過剰をより低い値に移動させるものである。ラセミ化は、厳密に、エナンチオマー値を、ラセミ体の文字通りの意味である０に移動させることと考えられるものではない。
【0122】
アルカリ性化合物は、有機又は無機アルカリ性化合物であることができる。
【0123】
有機アルカリ性化合物の例は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン及び２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエタル（ｄｉｅｔａｌ）アミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリン及びこれらの混合物である。
【0124】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）におけるアルカリ性化合物は、無機化合物である。
【0125】
好適な無機アルカリ性化合物の例は、リン酸アルカリ若しくはアルカリ土類塩、炭酸アルカリ若しくはアルカリ土類塩、炭酸水素アルカリ若しくはアルカリ土類塩、アルカリ若しくはアルカリ土類水酸化物、アルカリ若しくはアルカリ土類酸化物又はこれらの混合物である。
【0126】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）におけるアルカリ性化合物は、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、炭酸セシウム及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましいものは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、酸化バリウム及びこれらの混合物である。
【0127】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）におけるアルカリ性化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【0128】
段階（ｖｉ）での使用に好適なさらなるアルカリ性化合物は、アルカリ若しくはアルカリ土類アルコラートである。好適な例は、ナトリウムメタノレート、カリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、カリウムエタノレート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブチレート及びカリウムｔｅｒｔ－ブチレート及びこれらの混合物である。
【0129】
本発明の方法の段階（ｖｉ）は、第２の有機溶媒中で行う。
【0130】
好適な第２の有機溶媒は例えば、水、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン及びジオキサンなどの環状エーテル類、酢酸エチルなどの脂肪族エステル類、ベンゼン及びトルエンなどの置換されていない若しくは置換されているアレン類である。
【0131】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、第２の有機溶媒は、水、１～５個の炭素原子を有するアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から、より好ましくは水、２～５個の炭素原子を有するアルコール、ジオキサン、トルエン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0132】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）における第２の有機溶媒は、１～５個の炭素原子を有するアルコールである。そのアルコールは好ましくはモノアルコールである。即ち、有機溶媒は１個のみの水酸基を有する。第２の有機溶媒は水酸基官能基のみを有することがさらに好ましい。即ち、そのアルコールは、（１個の）水酸基を別とした他の官能基を全く持たない。さらに、第２の有機溶媒として使用される１～５個の炭素原子を有するアルコールは、水素、酸素及び炭素原子のみを含む。好適には、そのアルコールはそれ以上置換されていない。
【0133】
有機溶媒として使用される１～５個の炭素原子を有するアルコールの例は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール及びこれらの混合物である。
【0134】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、第２の有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される１～５個の炭素原子を有するアルコールである。より好ましくは、第２の有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される２～５個の炭素原子を有するアルコールである。
【0135】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）での第２の有機溶媒は、段階（ｉ）の極性ＥＴ（３０）１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する第１の有機溶媒と同じである。
【0136】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）での第２の有機溶媒はエタノールである。
【0137】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムである。
【0138】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カリウムである。
【0139】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化セシウムである。
【0140】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムである。
【0141】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は水酸化バリウムである。
【0142】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒はエタノールであり、アルカリ性化合物は酸化バリウムである。
【0143】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）での第２の有機溶媒は１－プロパノールである。
【0144】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムである。
【0145】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カリウムである。
【0146】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化セシウムである。
【0147】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムである。
【0148】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化バリウムである。
【0149】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は１－プロパノールであり、アルカリ性化合物は酸化バリウムである。
【0150】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）での第２の有機溶媒は２－プロパノールである。
【0151】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムである。
【0152】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カリウムである。
【0153】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化セシウムである。
【0154】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムである。
【0155】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は水酸化バリウムである。
【0156】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒は２－プロパノールであり、アルカリ性化合物は酸化バリウムである。
【0157】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）における第２の有機溶媒はトルエンである。
【0158】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒はトルエンであり、アルカリ性化合物は酸化ナトリウムである。
【0159】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒はトルエンであり、アルカリ性化合物は酸化カリウムである。
【0160】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｖｉ）におけるそれの実施形態において、第２の有機溶媒はトルエンであり、アルカリ性化合物は酸化セシウムである。
【0161】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、式（１ｂ）による（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び式（１ａ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物のアルカリ性化合物に対するモル比は、１：１～１：１０、より好ましくは１：２～１：８、特には１：３～１：６、特別には約１：４．５である。
【0162】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）は高温で行われる。高温は、２３℃（室温）から有機溶媒の沸点までの温度である。本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｉ）は有機溶媒の沸点で行われる。本明細書で示され、沸点若しくは複数の沸点に関係する全ての温度が、１０１ｋＰａの常圧で測定された温度に関するものである。
【0163】
さらに、段階（ｖｉ）の反応には、好ましくは、攪拌若しくは超音波処理などの機械的運動を加えることができる。
【0164】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）の期間は、３０分～４８時間、好ましくは２時間～３６時間、特には４時間～２４時間であることができる。
【0165】
本発明の好ましい実施形態及び／又はそれの実施形態において、段階（ｖｉ）は、相間移動触媒の非存在下で行う。相間移動触媒は、一つの相から反応が起こる別の相への反応物の移動を促進する物質と見なすことができる。相間移動触媒は、不均一触媒と見なすこともできる。相間移動触媒は反応混合物及び／又は所望の生成物から除去するのが困難である場合が多いことから、相間移動触媒を用いずに行うことができる反応が有利である。
【0166】
次に、段階（ｖｉ）後に得られた結果的な混合物を、本発明によるいずれかの方法及び／又は段階（ｉ）におけるそれのいずれかの実施形態で再度用いることができる。このようにして、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の収率を高めることができる。さらに、段階（ｖｉ）により、望ましくない生成物（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸のリサイクルが可能となる。
【0167】
以上、本発明の特徴を本願の実施形態で説明したが、簡潔さのため、特徴の全ての組み合わせを文字通り記載しているわけではない。しかしながら、上記の特徴の組み合わせは、本発明の一部であると明瞭に考えられる。
【0168】
以下、下記の非限定的な実施例によって本発明についてさらに説明する。収率は、原料内の（Ｓ）－ＩＯＢＡの割合に基づいて計算される。（Ｓ）－ＩＯＢＡのこの量は収率１００％を表す。
【0169】
実験の部
Ｉ．先行技術の再現
Ｉ．１ ＪＰ０５６７９１０２の実施例１
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２．０９ｇ；５．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｇ）及び酢酸エチル（５ｇ）を入れ、５４℃で攪拌した。それに、（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン（（Ｓ）－１－フェニルエチルアミン；０．３０４ｇ；２．５ｍｍｏｌ）を加えたところ、数秒以内で沈殿が開始した。反応混合物を、攪拌下で１時間以内に４℃まで冷却した。得られた固体を減圧下に濾過することで回収した。トルエン／酢酸エチル５：１（５ｍＬ）で洗浄した後、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオマー塩を白色固体として得た。
Ｉ．先行技術の再現
Ｉ．１ ＪＰ０５６７９１０２の実施例１
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２．０９ｇ；５．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｇ）及び酢酸エチル（５ｇ）を入れ、５４℃で攪拌した。それに、（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン（（Ｓ）－１－フェニルエチルアミン；０．３０４ｇ；２．５ｍｍｏｌ）を加えたところ、数秒以内で沈殿が開始した。反応混合物を、攪拌下で１時間以内に４℃まで冷却した。得られた固体を減圧下に濾過することで回収した。トルエン／酢酸エチル５：１（５ｍＬ）で洗浄した後、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオマー塩を白色固体として得た。
【0170】
収量：１．１２ｇ。
【0171】
エナンチオマー過剰（ｅｅ）：７６％
Ｉ．２ ＪＰ０５６７９１０２の実施例４
上記のＪＰ０５６７９１０２の実施例１から得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオマー塩（０．５ｇ）に、酢酸エチル（１０ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）を加えた。それに、希塩酸（精製水（３ｍＬ）及び３５％塩酸（０．５３ｇ））を加え、混合物を昇温させて４０℃として５分間経過させた。相を分離し、有機相を希塩酸（精製水（３ｍＬ）及び３５％塩酸（０．５３ｇ））で洗浄し、次に精製水（３ｍＬ）で洗浄した。次に、有機溶媒を有機相から減圧下に蒸留し、残留物を真空乾燥して、非晶質物質４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を得た。
Ｉ．２ ＪＰ０５６７９１０２の実施例４
上記のＪＰ０５６７９１０２の実施例１から得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオマー塩（０．５ｇ）に、酢酸エチル（１０ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）を加えた。それに、希塩酸（精製水（３ｍＬ）及び３５％塩酸（０．５３ｇ））を加え、混合物を昇温させて４０℃として５分間経過させた。相を分離し、有機相を希塩酸（精製水（３ｍＬ）及び３５％塩酸（０．５３ｇ））で洗浄し、次に精製水（３ｍＬ）で洗浄した。次に、有機溶媒を有機相から減圧下に蒸留し、残留物を真空乾燥して、非晶質物質４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を得た。
【0172】
収量：０．４２ｇ。
【0173】
エナンチオマー過剰（ｅｅ）：７７％。
【0174】
結論：
ＪＰ０５６７９１０２の実施例１において、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオマー塩のエナンチオマー過剰は丁度７６％であることから、先行技術で引用されたもの（９０％ｅｅ）より有意に低かった。ＪＰ０５６７９１０２の実施例４で得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸のエナンチオマー過剰（８０％ｅｅ）にも同じことが当てはまる。
ＪＰ０５６７９１０２の実施例１において、（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び（Ｌ）－（－）－α－フェニルエチルアミン１：１のジアステレオマー塩のエナンチオマー過剰は丁度７６％であることから、先行技術で引用されたもの（９０％ｅｅ）より有意に低かった。ＪＰ０５６７９１０２の実施例４で得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸のエナンチオマー過剰（８０％ｅｅ）にも同じことが当てはまる。
【0175】
両方の実施例で得られた収率に関する限り、これらは先行技術から得られたものにほぼ相当するものである。
【0176】
Ｉ．３ ＷＯ２０１４／０９０９１８の実施例２
ＷＯ２０１４／０９０９１８によるイソオキサゾリンチオフェンカルボン酸（ＩＯＴＡ）に代えてラセミ体ＩＯＢＡを用い、それより少量として、ＷＯ２０１４／０９０９１８の実施例２を再度行った。
ＷＯ２０１４／０９０９１８によるイソオキサゾリンチオフェンカルボン酸（ＩＯＴＡ）に代えてラセミ体ＩＯＢＡを用い、それより少量として、ＷＯ２０１４／０９０９１８の実施例２を再度行った。
【0177】
２－ブタノール（４．６３１ｍＬ）、アセトニトリル（１８．８８１ｍＬ）及び水（０．９８７ｍＬ）からなる三元溶媒混合物を調製した。（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を攪拌下に溶解させた。（Ｒ）－（＋）－１－（４－メチルフェニル）エチルアミン（０．３５８ｍＬ、２．４３３ｍｍｏｌ）の２－ブタノール（０．５１５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．１１０ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）及び水（０．１１０ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）からなる三元混合物中溶液を調製し、ＩＯＢＡの溶液に加えた。その混合物を攪拌下に加熱して６０～６５℃とし、１２０分間経過させた。攪拌機を停止し、溶液を終夜かけて冷却して室温とした。結晶の形成は観察されなかった。
【0178】
溶媒を留去し、残留物を真空乾燥させた。材料をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁させ、加熱して７０℃とした。２－ブタノール（４ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）を連続で加え、その間反応混合物を加熱して７０℃とした。水全量を加えた後、透明溶液となった。混合物を冷却し、２日間放置した。
【0179】
固体材料床が形成された。その固体を攪拌下に上清に懸濁させ、さらなる材料を沈殿させた。固体の沈殿が停止した後、その材料を回収し、アセトニトリル／水９：１で洗浄し、終夜真空乾燥した。固体の重量は６１０ｍｇであった。
【0180】
硫酸水素カリウムによる酸性後処理及び酢酸エチルでの抽出後に、上清並びに固体のサンプルをキラルＬＣによって分析した。キラルＬＣ分析により、両方のサンプル中に等量の（Ｓ）－ＩＯＢＡ及び（Ｒ）－ＩＯＢＡが存在することが明らかになった。
【0181】
ＩＯＴＡエナンチオマーの分離に関してＷＯ２０１４／０９０９１８で適用された条件は、（Ｓ）－ＩＯＢＡの生成に関するＩＯＢＡの場合には有用ではない。
【0182】
ＩＩ．本発明によるスクリーニング例（より小規模）
ＩＩ．１ （５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４－Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の一般的合成手順
段階（ｉ）
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（９２ｍｇ）の相当する溶媒Ａ～Ｍ（１．１ｍＬ）中溶液を調製した。混合物を攪拌し、必要な場合は固体が溶解するまで緩やかに加熱した。１３×２バイアル（１３行、２列）に等量の溶液（５００μＬ）Ａ～Ｍを入れた反応ブロック；一種類の溶液／行。相当する無希釈キラル塩基１及び２（０．６当量）を加え（１個の塩基／列）、混合物を７５℃まで加熱しながら１０分間攪拌した。その後、反応混合物を攪拌下に冷却して室温とした。
ＩＩ．１ （５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４－Ｈイソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の一般的合成手順
段階（ｉ）
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（９２ｍｇ）の相当する溶媒Ａ～Ｍ（１．１ｍＬ）中溶液を調製した。混合物を攪拌し、必要な場合は固体が溶解するまで緩やかに加熱した。１３×２バイアル（１３行、２列）に等量の溶液（５００μＬ）Ａ～Ｍを入れた反応ブロック；一種類の溶液／行。相当する無希釈キラル塩基１及び２（０．６当量）を加え（１個の塩基／列）、混合物を７５℃まで加熱しながら１０分間攪拌した。その後、反応混合物を攪拌下に冷却して室温とした。
【0183】
段階（ｉｉ）
沈殿を含む段階（ｉ）の反応混合物から、上清溶液を濾過若しくは遠心によって分離した。回収した無色固体を相当する溶媒で洗浄し、懸濁液を再度濾過又は遠心した。次に、得られた固体を終夜乾燥させた。
沈殿を含む段階（ｉ）の反応混合物から、上清溶液を濾過若しくは遠心によって分離した。回収した無色固体を相当する溶媒で洗浄し、懸濁液を再度濾過又は遠心した。次に、得られた固体を終夜乾燥させた。
【0184】
段階（ｉｉｉ）
乾燥固体材料を酢酸エチルに懸濁させ、得られた懸濁液に水及び硫酸水素カリウムを得られ、水相は約１のｐＨを有していた。全ての固体材料が溶解するまで、その２相を混合した。
乾燥固体材料を酢酸エチルに懸濁させ、得られた懸濁液に水及び硫酸水素カリウムを得られ、水相は約１のｐＨを有していた。全ての固体材料が溶解するまで、その２相を混合した。
【0185】
段階（ｉｖ）
その二相系の有機（酢酸エチル）相を分離した。二相系の水相を、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、溶媒を留去して、無色材料を得た。
その二相系の有機（酢酸エチル）相を分離した。二相系の水相を、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、溶媒を留去して、無色材料を得た。
【0186】
得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、下記のエナンチオマー過剰を有している。
【表1】
【0187】
表から分かる通り、得られた（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸は、特に（Ｒ）－１－フェニル－－プロピルアミンをキラル塩基として用いた場合に、有利なエナンチオマー過剰又は先行技術（ＪＰ０５６７９１０２）より有意に高いエナンチオマー過剰を示す。
【0188】
ＩＩＩ．作業例（より大きい規模）
ＩＩＩ．１
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（１２．５ｍＬ）及び水（０．８５ｍＬ）を入れた。固体水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を２３℃（室温）で加えた。混合物を加熱して８０℃とした。
ＩＩＩ．１
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（１２．５ｍＬ）及び水（０．８５ｍＬ）を入れた。固体水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を２３℃（室温）で加えた。混合物を加熱して８０℃とした。
【0189】
ラセミ化度を求めるために、５０μＬサンプルをそれぞれ１時間後、２時間後及び１６時間後に採取した。各サンプルを次のように処理した。即ち、それをＫＨＳＯ４溶液（１ｍＬ、２．３Ｍ）で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した（２ｍＬで１回及び１ｍＬで１回）。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物をオイルポンプ減圧下で乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１の混合物（１ｍＬ）に溶かした。
【0190】
得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、１時間後で８４．８％、２時間後で８４．５％、１６時間後で６４％のエナンチオマー過剰を有している。
【0191】
ＩＩＩ．２
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ、８６．４％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を溶かした。水酸化ナトリウム（０．３９３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）マイクロパールを４０℃で加え、混合物を加熱還流することで、黄色懸濁液を得た。
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ、８６．４％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を溶かした。水酸化ナトリウム（０．３９３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）マイクロパールを４０℃で加え、混合物を加熱還流することで、黄色懸濁液を得た。
【0192】
ラセミ化度を求めるために、５０μＬサンプルをそれぞれ２時間後、４時間後及び２０時間後に採取した。各サンプルを、実施例１に記載の方法に従って処理した。
【0193】
得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、２時間後で６２．４％、４時間後で３５．０％、２０時間後で３１．８％のエナンチオマー過剰を有している。
【0194】
ＩＩＩ．３
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶液を、水酸化カリウムの２－プロパノール溶液（２０．３８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を加熱して９０℃として終夜経過させた。
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶液を、水酸化カリウムの２－プロパノール溶液（２０．３８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を加熱して９０℃として終夜経過させた。
【0195】
反応混合物の１００μＬサンプルを濃縮して固体とし、ＫＨＳＯ４水溶液（１５％）２ｍＬで希釈し、酢酸エチル１～２ｍＬで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。油状物を減圧下に乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）に溶かした。この溶液から、２５０μＬをｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）で希釈し、キラルＬＣ－ＤＡＤによって分析した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、５６．４７％のエナンチオマー過剰を有していた。
【0196】
ＩＩＩ．４
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶液を、水酸化セシウムの２－プロパノール溶液（６６．８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を加熱して９０℃として終夜経過させた。
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶液を、水酸化セシウムの２－プロパノール溶液（６６．８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を加熱して９０℃として終夜経過させた。
【0197】
反応混合物の１００μＬサンプルを濃縮して固体とし、ＫＨＳＯ４水溶液（１５％）２ｍＬで希釈し、酢酸エチル１～２ｍＬで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。油状物を減圧下に乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）に溶かした。この溶液から、２５０μＬをｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）で希釈し、キラルＬＣ－ＤＡＤによって分析した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、２７．７６％のエナンチオマー過剰を有している。
【0198】
ＩＩＩ．５
フラスコに冷却管及び温度計を取り付けた。フラスコに２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ、粉末水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。混合物を加熱還流させた。透明橙赤色溶液が形成された。しばらくしてから、黄色固体が沈殿した。懸濁液をさらに加熱還流した。２時間後、懸濁液の５０μＬサンプルを実施例５に記載の方法に従って後処理した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、０．８％のエナンチオマー過剰を有していた。
フラスコに冷却管及び温度計を取り付けた。フラスコに２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ、粉末水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。混合物を加熱還流させた。透明橙赤色溶液が形成された。しばらくしてから、黄色固体が沈殿した。懸濁液をさらに加熱還流した。２時間後、懸濁液の５０μＬサンプルを実施例５に記載の方法に従って後処理した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、０．８％のエナンチオマー過剰を有していた。
【0199】
実施例１～５からわかるように、得られた生成物に含まれる（Ｒ）－ＩＯＢＡの過剰が小さくなっている。従って、出発混合物をラセミ化することで、（Ｓ）－ＩＯＢＡのモル比が高くなると結論付けることができる。
【0200】
ＩＩＩ．６
５０ｍＬ三頸フラスコに、（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２．３２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルメチルエーテル（１２．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を２３℃で攪拌した。得られた黄色溶液に、（Ｓ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（０．３６３ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えたら、白色固体が沈殿し始めた。その懸濁液を攪拌しながら加熱して２０分以内で８０℃とし、さらに２０分間その温度に維持した。加熱を停止し、２時間以内で懸濁液をゆっくり冷却して４０℃とした。加熱浴を外し、懸濁液を室温で終夜攪拌した。
５０ｍＬ三頸フラスコに、（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（２．３２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルメチルエーテル（１２．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を２３℃で攪拌した。得られた黄色溶液に、（Ｓ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（０．３６３ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えたら、白色固体が沈殿し始めた。その懸濁液を攪拌しながら加熱して２０分以内で８０℃とし、さらに２０分間その温度に維持した。加熱を停止し、２時間以内で懸濁液をゆっくり冷却して４０℃とした。加熱浴を外し、懸濁液を室温で終夜攪拌した。
【0201】
懸濁液を濾過し（フリット番号４）、フィルターケーキをシクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）で２回洗浄し、次に６０℃で真空乾燥した。
【0202】
得られたアンモニウム塩を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁させ、硫酸水素カリウム水溶液（１５重量％、２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に濃縮した。最後に、残留物を高真空乾燥して、エナンチオマー過剰９５％の（Ｓ）－ＩＯＢＡを得た。
【0203】
収量０．９１ｇ（８４％）。
【国際調査報告】