特表 2022-514510 うつ病の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-14

(54)【発明の名称】うつ病の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/58 20060101AFI20220204BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20220204BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20220204BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220204BHJP

【ＦＩ】

A61K31/58

A61P25/24

A61P25/20

A61P43/00 121

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021533633

(86)(22)【出願日】2019-12-16

(85)【翻訳文提出日】2021-07-14

(86)【国際出願番号】 US2019066642

(87)【国際公開番号】W WO2020124094

(87)【国際公開日】2020-06-18

(31)【優先権主張番号】62/779,895

(32)【優先日】2018-12-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/813,493

(32)【優先日】2019-03-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/927,396

(32)【優先日】2019-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520097607

【氏名又は名称】プラクシス プレシジョン メディスンズ，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｐｒａｘｉｓ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001302

【氏名又は名称】特許業務法人北青山インターナショナル

(72)【発明者】

【氏名】ロヤ，カルロス

(72)【発明者】

【氏名】デマルティニス，ニコラス

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA17

4C084MA22

4C084MA23

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4C086MA52

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4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA05

4C086ZA12

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、化合物１またはその薬学的に許容される塩を用いてうつ病を治療する方法に関する。本開示は、とりわけ、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することによりうつ病を治療する方法を提供する。別の態様では、本発明は、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することにより閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、限局性恐怖症、および選択的無言症から選択される気分または感情障害を治療する方法を提供する。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする患者において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を治療する方法であって、治療有効量の化合物１：

またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に経口的に投与することを含み、前記投与が約２５ｎｇ／ｍＬ～約６００ｎｇ／ｍＬの平均定常状態Ｃｍａｘを提供する、方法。

【請求項2】

前記治療前に、前記患者の合計ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値が少なくとも２２である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

約４５ｍｇ～約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項4】

約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

化合物１またはその薬学的に許容される塩が就寝時に投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

化合物１またはその薬学的に許容される塩が食事に関係なく投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

化合物１またはその薬学的に許容される塩を約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、約３０か月間または約３６か月間投与することを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

化合物１またはその薬学的に許容される塩の連続投与を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を約１週間投与すること、および
（ｂ）前記投与期間（ａ）の後に化合物１もその薬学的に許容される塩も少なくとも３週間投与しないこと
を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を約３週間投与すること、および
（ｂ）前記投与期間（ａ）の後に化合物１もその薬学的に許容される塩も少なくとも３週間投与しないこと
を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を約４週間投与すること、および
（ｂ）前記投与期間（ａ）の後に化合物１もその薬学的に許容される塩も少なくとも３週間投与しないこと
を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

化合物１またはその薬学的に許容される塩の間欠投与を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

間欠投与が、
（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を第１の投与期間にわたり投与すること、
（ｂ）前記第１の投与期間（ａ）の後に、化合物１もその薬学的に許容される塩も中止期間にわたり投与しないこと、
（ｃ）前記中止期間（ｂ）の後に、化合物１またはその薬学的に許容される塩を第２の投与期間にわたり投与すること
を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記間欠投与が、
（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を約１週間投与すること、
（ｂ）前記投与期間（ａ）の後に化合物１もその薬学的に許容される塩も約１週間投与しないこと、および
（ｃ）前記中止期間（ｂ）の後に化合物１またはその薬学的に許容される塩を約１週間投与すること
を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

前記間欠投与が、
（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を約２週間投与すること、
（ｂ）前記投与期間（ａ）の後に化合物１もその薬学的に許容される塩も約２週間投与しないこと、および
（ｃ）前記中止期間（ｂ）の後に化合物１またはその薬学的に許容される塩を約２週間投与すること
を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項19】

化合物１またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数の追加の中止期間にわたり投与することをさらに含む、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

化合物１またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数の追加の投与期間にわたり投与することをさらに含む、請求項１５～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記第１の投与期間が、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である、請求項１５～１６および１９～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記中止期間が、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である、請求項１５～１６および１９～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記第２の投与期間が、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である、請求項１５～１６および１９～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記第１の投与期間が約１週であり、前記中止期間が約３週であり、かつ前記第２の投与期間が約１週である、請求項１５～１６および１９～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記第１の投与期間が約２週であり、前記第１の中止期間が約２週であり、前記第２の投与期間が約１週であり、前記第２の中止期間が約１週であり、かつ前記第３の投与期間が約１週である、請求項１５～１６および１９～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

間欠投与期間が、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１８か月、約２４か月、約３０か月または約３６か月である、請求項１５～１６および１９～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

維持用量が前記患者において達成されるまで化合物１またはその薬学的に許容される塩の用量を少なくとも１週間滴定することをさらに含む、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

化合物１またはその薬学的に許容される塩の初期用量が約１５ｍｇ～約４５ｍｇである、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

化合物１またはその薬学的に許容される塩の前記維持用量が約４５ｍｇ～約８０ｍｇである、請求項２７～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

初期用量が１週間投与され、かつ前記維持用量が少なくとも１週間投与される、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

（ａ）負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与すること、および
（ｂ）維持用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与すること
を含む、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。

【請求項32】

前記負荷用量が、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間または約１４日間投与される、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

化合物１またはその薬学的に許容される塩の前記負荷用量が、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇである、請求項３１～３２のいずれか１つの請求項に記載の方法。

【請求項34】

前記維持用量が、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、約３０か月間、または約３６か月間投与される、請求項２７および３１～３３のいずれか１つの請求項に記載の方法。

【請求項35】

化合物１またはその薬学的に許容される塩の前記維持用量が、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇである、請求項２７および３１～３４のいずれか１つの請求項に記載の方法。

【請求項36】

前記負荷用量の投与後かつ前記維持用量の投与前に中止期間をさらに含む、請求項３１～３５のいずれか１つの請求項に記載の方法。

【請求項37】

前記中止期間が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日である、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記中止期間が、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である、請求項３６に記載の方法。

【請求項39】

前記投与が約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈの平均定常状態ＡＵＣ_０～２４を提供する、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記投与が約１２５ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの平均定常状態Ｃｍａｘを提供する、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記投与後に、前記患者が、前記投与前と比較してうつ病の実質的な低減を経験する、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記投与後に、前記患者が、合計ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値における少なくとも１０ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記投与後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ｄ値における少なくとも５０％の低減により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記投与後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ｄ重症度分類における少なくとも１つのカテゴリーの変化により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、請求項４２に記載の方法。

【請求項45】

前記投与後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ｄの寛解により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、請求項４２に記載の方法。

【請求項46】

前記投与後に、前記患者が、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）値における少なくとも２ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記投与後に、前記患者が、ＭＡＤＲＳ値における少なくとも５０％の低減により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記投与後に、前記患者が、ＭＡＤＲＳの寛解により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記投与後に、前記患者が、臨床全般印象（ＣＧＩ）下位尺度スコアの１つまたは複数における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験し、前記ＣＧＩ下位尺度が病気重症度下位尺度（ＣＧＩ－Ｓ）または全般改善下位尺度（ＣＧＩ－Ｉ）から選択される、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記投与後に、前記患者が、うつ病症状アンケート（ＳＤＱ）合計尺度スコアまたはＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４およびＳＤＱ－５の各々の下位尺度のいずれかにおける少なくとも約１０％、２０％、または３０％の改善により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記投与後に、前記患者が、ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）全般スコアにおける少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記患者が、不眠症を有するＭＤＤ患者である、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記投与後に、前記患者が、前記投与前と比較して不眠症の実質的な低減を経験する、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計睡眠時間（ＴＳＴ）における少なくとも約３０％の増加により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、請求項５３に記載の方法。

【請求項56】

前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して睡眠効率（ＳＥ）における少なくとも約３０％の増加により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、請求項５３に記載の方法。

【請求項57】

前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して持続睡眠潜時（ＬＰＳ）における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、請求項５３に記載の方法。

【請求項58】

前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して全般ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）スコアにおける少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、請求項５３に記載の方法。

【請求項59】

前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較してエプワース眠気尺度値における少なくとも１ポイントの増加により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、請求項５３に記載の方法。

【請求項60】

前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して不眠症重症度指数尺度値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、請求項５３に記載の方法。

【請求項61】

前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計リーズ睡眠評価アンケート値における少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、請求項５３に記載の方法。

【請求項62】

前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計アテネ不眠症尺度値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、請求項５３に記載の方法。

【請求項63】

前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計睡眠質指数値における１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、請求項５３に記載の方法。

【請求項64】

化合物１が薬学的に許容される塩である、請求項１～６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

前記薬学的に許容される塩がクエン酸塩である、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

１つまたは複数の追加の抗うつ剤を投与することをさらに含む、請求項１～６５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項67】

前記追加の抗うつ剤が、選択的セロトニン再取込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤、三環式抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ミルタザピン ブプロピオン、ラモトリギンおよび非定型抗精神病剤からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記選択的セロトニン再取込み阻害剤が、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、およびパロキセチンからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、ベンラファキシンおよびデュロキセチンからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。

【請求項70】

前記セロトニン三環式抗うつ剤が、アミトリプチリン、イミプラミン、およびノルトリプチリンからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。

【請求項71】

前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、フェネルジンおよびトラニルシプロミンからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。

【請求項72】

前記非定型抗精神病剤が、ルラシドン、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、クロザピン、イロペリドン、パリペリドン、アセナピンおよびオランザピン／フルオキセチンからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２９日に出願された米国出願第６２／９２７，３９６号、２０１９年３月４日に出願された米国仮出願第６２／８１３，４９３号、および２０１８年１２月１４日に出願された米国仮出願第６２／７７９，８９５号に対する優先権を主張し、これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

開示の分野
本開示は、３α－ヒドロキシ－３β－メトキシメチル－２１－（１’－イミダゾリル）－５α－プレグナン－２０－オンおよびその塩を使用するうつ病の治療方法に関する。

【背景技術】

【0003】

３α－ヒドロキシ－３β－メトキシメチル－２１－（１’－イミダゾリル）－５α－プレグナン－２０－オン（化合物１）は合成の神経活性ステロイドである。その主要な分子標的はγ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ_Ａ）受容体であり、ＧＡＢＡ_Ａ受容体においてそれはチャネル機能のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）として作用する。化合物１の構造式は以下に表される。

【0004】

神経活性ステロイドＧＡＢＡ_Ａ ＰＡＭは、麻酔、癲癇、分娩後うつ病、および大うつ病において臨床的有効性を実証している。

【発明の概要】

【0005】

本開示は、とりわけ、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することによりうつ病を治療する方法を提供する。別の態様では、本発明は、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することにより閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、限局性恐怖症、および選択的無言症から選択される気分または感情障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、急性ストレス障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、外傷後ストレス障害を治療する方法を提供する。別の態様では、本発明は、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することにより物質乱用障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、約５ｍｇ～約１２０ｍｇの１日用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に経口的に投与することを含む。

【0006】

一部の実施形態では、うつ病の治療を必要とする患者は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を有する患者である。ある特定の実施形態では、患者は中等度ＭＤＤを有する。ある特定の実施形態では、患者は重症ＭＤＤを有する。ある特定の実施形態では、うつ病の治療を必要とする患者は、ＭＤＤおよび不眠症を有する患者である。ある特定の実施形態では、うつ病の治療を必要とする患者は、不安性ＭＤＤおよび不眠症を有する患者である。ある特定の実施形態では、うつ病の治療を必要とする患者は、不安性苦悩を伴うＭＤＤを有する患者である。

【0007】

一部の実施形態では、本開示は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む大うつ病の補助的治療を提供する。一部の実施形態では、うつ病の治療を必要とする患者は、他の抗うつ療法に対して部分的に応答性の患者である。ある特定の実施形態では、うつ病の治療を必要とする患者は、ＳＳＲＩを用いる治療に対して部分的に応答性の患者である。一部の実施形態では、うつ病の治療を必要とする患者は、他の療法に対して難治性うつ病（すなわち、治療抵抗性うつ病）を有する患者である。

【0008】

一部の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの追加の抗うつ剤と組み合わせて化合物１またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することによりうつ病を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、追加の抗うつ剤は、選択的セロトニン再取込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤、三環式抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ミルタザピン、ブプロピオン、ラモトリギンおよび非定型抗精神病剤からなる群から選択される。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１は、１５．０ｍｇの化合物１の連日投与（コホート１）、３０．０ｍｇの化合物１の連日投与（コホート２）、および６０．０ｍｇの化合物１の連日投与（コホート３）についての時間に対する平均化合物１血漿濃度のグラフ表現である。

【図2】図２は、１５．０ｍｇの化合物１の連日投与（コホート１）、３０．０ｍｇの化合物１の連日投与（コホート２）、および６０．０ｍｇの化合物１の連日投与（コホート３）についての時間に対する平均化合物１定常状態血漿濃度のグラフ表現である。

【図3】図３は、実施例２に記載のフェーズ２臨床研究プロトコールの図式的表現である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

定義
数値に直ちに先行する場合の「約」という用語は、範囲（例えば、その値のプラスまたはマイナス１０％）を意味する。例えば、開示の文脈がそうでないことを指し示すか、またはそのような解釈と矛盾する場合を除いて、「約５０」は４５～５５を意味することができ、「約２５０００」は２２５００～２７５００を意味することができる、などである。例えば、「約４９、約５０、約５５、・・・」などの数値の列記中で「約５０」は、先行する値および後続する値の間の間隔の半分未満まで拡張される範囲、例えば、４９．５より大きく５２．５より小さい範囲を意味する。さらには、「約」値「より小さい」または「約」値「より大きい」という語句は、本明細書において提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。同様に、一連の数値または値の範囲に先行する場合（例えば、「約１０、２０、３０」または「約１０～３０」）の「約」という用語は、シリーズ中の全ての値、または範囲の端点をそれぞれ指す。

【0011】

本開示の全体を通じて、様々な特許、特許出願および刊行物が参照される。これらの特許、特許出願および刊行物の開示の全体は、本開示の日の時点での当業者に公知であるような当該技術分野の状態をより十分に記載するために全ての目的のために参照により本開示に組み込まれる。参照される特許、特許出願および刊行物ならびに本開示の間に何らかの矛盾がある場合、本開示が優先される。

【0012】

簡便性のために、本明細書、実施例および請求項において用いられるある特定の用語をここに収集する。他に定義されなければ、本開示において使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

【0013】

「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書において使用される場合、化合物もしくは化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステルまたは化合物もしくは化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物を患者に直接的に投与することを指す。

【0014】

「不安性苦悩」（ａｎｘｉｏｕｓ ｄｉｓｔｒｅｓｓ）という用語は、大うつ病性エピソードまたは持続性うつ病性障害（気分変調症）の日々の大部分の間の以下の症状の少なくとも２つの存在を意味するために本開示において使用される：（１）興奮または緊張を感じる、（２）異常に落ち着かない感じがする、（３）心配による集中困難、（４）何か恐ろしいことが起こるのではないかという恐怖、および（５）個人が自身の制御を喪失するかもしれないと感じる。不安性苦悩の４つの重症度カテゴリーがある：軽度、中等度、中～重症および重症。「軽度不安性苦悩」は、５つの不安性苦悩症状の２つの存在により特徴付けられる。「中等度不安性苦悩」は、５つの不安性苦悩症状の３つの存在により特徴付けられる。「中～重症不安性苦悩」は、５つの不安性苦悩症状の４または５つの存在により特徴付けられる。「中等度不安性苦悩」は、５つの不安性苦悩症状の４または５つの存在および運動性激越（ｍｏｔｏｒ ａｇｉｔａｔｉｏｎ）の存在により特徴付けられる。

【0015】

「児童青年期うつ病」という用語は、精神疾患の診断・統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；ＤＳＭ－５）において定義されるような児童青年期うつ病を意味するために本開示において使用される。

【0016】

「児童青年期自殺念慮および行動」という用語は、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ－ｓｕｉｃｉｄｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ；Ｃ－ＳＳＲＳ）により評価され、精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ－５）において定義されるような自殺念慮および行動を伴う児童および青年（ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ）を意味するために本開示において使用される。

【0017】

「思春期」という語句は、本明細書において使用される場合、検証されたステージ分類システムにより定義されるような思春期を指す。一部の実施形態では、「思春期」は、（女性患者のための）生殖年齢ワークショップ１０ステージ分類システムのステージ（Ｓｔａｇｅｓ ｏｆ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ａｇｉｎｇ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ １０ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）により定義されるような思春期を指す。一部の実施形態では、「思春期」は、タナーステージステージ分類システム（Ｔａｎｎｅｒ Ｓｔａｇｅｓ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）により定義されるような思春期を指す。

【0018】

「精通」および「精通移行期」（ｓｐｅｒｍａｒｃｈｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）という語句は、本明細書において使用される場合、検証されたステージ分類システムにより定義されるような精通および精通移行期をそれぞれ指す。一部の実施形態では、「精通」および「精通移行期」は、本明細書において使用される場合、タナーステージステージ分類システムにより定義されるような精通および精通移行期をそれぞれ指す。

【0019】

「初経」および「初経移行期」（ｍｅｎａｒｃｈｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）という語句は、本明細書において使用される場合、検証されたステージ分類システムにより定義されるような初経および初経移行期をそれぞれ指す。一部の実施形態では、「初経」および「初経移行期」は、本明細書において使用される場合、生殖年齢ワークショップ１０ステージ分類システムのステージにより定義されるような初経および初経移行期をそれぞれ指す。一部の実施形態では、「初経」および「初経移行期」は、本明細書において使用される場合、タナーステージステージ分類システムにより定義されるような初経および初経移行期をそれぞれ指す。

【0020】

「不安性大うつ病性障害」（または不安性ＭＤＤ）という用語は、ベースライン１７項目ハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ；ＨＡＭ－Ｄ）スコア≧１４（不眠症項目を除く）およびＨＡＭ－Ｄ不安／身体化スコア≧７を意味するために本開示において使用される。

【0021】

「担体」という用語は、本明細書において使用される場合、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、１つの臓器または身体の構成部分から別の臓器または身体の構成部分への医薬剤の運搬または輸送に関与する材料、組成物または媒体、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または被包材料を意味する。

【0022】

「不眠症」という用語は、精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ－５）において定義されるような不眠症を意味するために本開示において使用される。

【0023】

「大うつ病性障害」という用語は、精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ－５）において定義されるような大うつ病性障害を意味するために本開示において使用される。「中等度大うつ病性障害」という用語は、症状の数、症状の強度、および／または機能的な障害が、ＤＳＭ－５において「軽度」および「重症」について指定されるものの間にある大うつ病性障害を意味するために本開示において使用される。「重症大うつ病性障害」という用語は、症状の数が診断を下すために要求されるものから実質的に過剰であり、症状の強度が深刻に悩ましくて管理できないものであり、症状が社会的および職業的機能に著しく干渉する大うつ病性障害を意味するために本開示において使用される。

【0024】

「障害」という用語は、他に指し示されなければ、疾患、状態、または病気という用語を意味するために本開示において使用され、これらと交換可能に使用される。

【0025】

「有効量」および「治療有効量」という用語は本開示において交換可能に使用され、患者に投与された場合に、意図される結果を行うことができる化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはエステルの量を指す。例えば、化合物１の塩の有効量は、患者においてうつ病の少なくとも１つの症状を低減するために要求される量である。「有効量」または「治療有効量」を構成する実際の量は、障害の重症度、患者のサイズおよび健康、ならびに投与の経路が挙げられるがこれらに限定されない多数の条件に依存して変動する。熟練した医師は、医学分野において公知の方法を使用して適切な量を容易に決定することができる。

【0026】

「閉経周辺期」という語句は、本明細書において使用される場合、早期および後期閉経移行ステージの他に、閉経後早期を指す。

【0027】

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に相応しい過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしで人間および動物の組織と接触させて使用するために好適な化合物、材料、組成物、および／または投与形態を指す。

【0028】

「塩」という用語は、本明細書において使用される場合、遊離塩基の付加塩を形成させるために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包含する。薬学的に許容される限り、塩の性質は重大なものではない。「塩」という用語はまた、付加塩の溶媒和物、例えば、水和物の他に、付加塩の多形体を含む。好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。

【0029】

「治療する」という用語は、患者に関して本明細書において使用される場合、患者の障害の少なくとも１つの症状を改善させることを指す。治療することは、障害を治癒し、改善させ、または少なくとも部分的に軽快させることであり得る。

【0030】

「治療効果」という用語は、本明細書において使用される場合、方法および／または組成物により提供される所望のまたは有益な効果を指す。例えば、うつ病を治療する方法は、患者においてうつ病の少なくとも１つの症状を低減する場合に治療効果を提供する。

【0031】

本開示の詳細な説明
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、能力障害を引き起こし、生活の質を減少させ、限られたヘルスケア資源を枯渇させ、罹病率および死亡率を増加させ、物質乱用および自殺の率を増加させる一般的な精神医学的病気である。米国およびオーストラリアにおけるＭＤＤの発生率はそれぞれ約７％（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．（２０１３）．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（５ｔｈ Ｅｄ．）．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）および５％（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｂｕｒｅａｕ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．（２００８）．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｗｅｌｌｂｅｉｎｇ：Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｒｅｓｕｌｔｓ，２００７，ｃａｔ ｎｏ．４３２６．０．Ｃａｎｂｅｒｒａ：ＡＢＳ）である。ＭＤＤ患者のための現行の治療オプションは限られており、セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）およびセロトニンノルエピネフリン取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）が挙げられる。しかしながら、ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩは、ＭＤＤの治療の文脈において深刻な傾向、例えば、有効性の開始における実質的な遅延（数週）および高い治療失敗率を有しており、例えば、ＭＤＤ患者の約３３％は複数の治療レジメンにもかかわらず完全な症状寛解を達成しない（Ｒｕｓｈ ＡＪ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｌｏｎｇｅｒ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ｏｎｅ ｏｒ ｓｅｖｅｒａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｅｐｓ：ａ ＳＴＡＲ＊Ｄ ｒｅｐｏｒｔ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００６；１６３：１９０５－１９１７）。

【0032】

ＧＡＢＡ作動性システムの障害は、うつ病および不安の発症に結び付けられている。増加しつつある前臨床的および臨床的な証拠は、ＧＡＢＡ_Ａ機能低下はうつ病および不安の病態生理学において役割を果たすという仮説をサポートしている（Ｌｕｓｃｈｅｒ Ｂ，Ｓｈｅｎ Ｑ，Ｓａｈｉｒ Ｎ．Ｔｈｅ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１；１６（４）：３８３－４０６）。この仮説をサポートするものとして、ＧＡＢＡ作動性機能を増強する薬物は気分障害の治療においてある程度の臨床的利益を示している。例えば、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であるベンゾジアゼピンは、不安障害の治療において非常に有効である。しかしながら、有効性の欠如、重大な副作用（例えば、鎮静作用）、寛容の発生、中止時の禁断症状および重大な乱用の可能性に起因して、ベンゾジアゼピンはＭＤＤの治療のために推奨されない。したがって、ＭＤＤなどのうつ病を患う患者のための新たな治療オプションが必要とされている。

【0033】

神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のアロステリックモジュレーションを通じて神経生理学的機能に影響する化合物（合成および天然に存在する）のファミリーである。内因性ＮＡＳであるアロプレグナノロンおよびプレグナノロンは、気分障害において脱調節され、不安およびうつ病の動物モデルにおいて前臨床有効性を示すＧＡＢＡ_Ａ ＰＡＭである。ＮＡＳは、ベンゾジアゼピンまたは内因性アゴニストＧＡＢＡとは異なるＧＡＢＡ_Ａ受容体上の結合部位に結合する（Ｈｏｓｉｅ ＡＭ，Ｗｉｌｋｉｎｓ ＭＥ，Ｄａ Ｓｉｌｖａ ＨＭＡ，Ｓｍａｒｔ ＴＧ．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ＧＡＢＡＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｗｏ ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｉｔｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６；４４４（７１１８）：４８６－４８９．）。ベンゾジアゼピンは、シナプスに主に局在化したガンマサブユニットを含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体を排他的に増強する。対照的に、ＮＡＳは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のより大きい割合において存在するアルファおよびベータサブユニットに結合し、シナプス部位およびシナプス外部位の両方において広い活性を結果としてもたらす。この区別的な薬理学は、ベンゾジアゼピンが有意な有用性を呈していない徴候、例えば、ＭＤＤのためのＮＡＳの有用性をサポートする。

【0034】

一態様では、本発明は、うつ病を治療する方法であって、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。別の態様では、本発明は、閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および選択的無言症から選択される気分または感情障害を治療する方法であって、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。本発明の一部の実施形態によれば、少なくとも約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇまたは約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される。

【0035】

化合物１
本発明の方法において用いられるような化合物１は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と組み合わせることにより医薬組成物の部分を形成し得る。追加的に、組成物は、佐剤、賦形剤、希釈剤、放出修飾剤および安定化剤からなる群から選択される添加剤を含み得る。組成物は、即時放出製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤または延長放出製剤であり得る。

【0036】

３α－ヒドロキシ－３β－メトキシメチル－２１－（１’－イミダゾリル）－５α－プレグナン－２０－オン（化合物１）は合成の神経活性ステロイドである。化合物１の構造式は以下に表される。

【0037】

化合物１は、臨床ステージの神経活性ステロイド（アロプレグナノロン、ガナキソロン、ＳＡＧＥ－２１７、アルファキサロン（ａｌｐｈａｘｏｌｏｎｅ））に類似した高い効力を有する神経活性ステロイドＧＡＢＡ－Ａポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。

【0038】

化合物１の合成は米国特許出願公開第２００４／０３４００２号明細書および同第２００９／０１１８２４８号明細書に記載されており、化合物１遊離塩基の結晶性多形体は米国特許出願公開第２００６／００７４０５９号明細書に記載されており、化合物１を含有する医薬組成物は米国特許出願公開第２００９／０１３１３８３号明細書に記載されており、これらは全ての目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0039】

一部の実施形態では、本開示の製剤および方法において使用される化合物１は、化合物１の薬学的に許容される塩である。化合物１およびその多形体の塩は米国出願第１６／５１７，３６９号明細書に記載されており、これは参照により全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、本開示の製剤および方法において使用される化合物１の薬学的に許容される塩は、臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、トシル酸塩、グルクロン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ－２－ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ－１，５－ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、マロン酸塩、アミノサリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｔａｔｅ）、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩（１－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｎａｐｔｈｏａｔｅ）、ジクロロ酢酸塩、シクラミン酸塩、およびエタン－１，２－ジスルホン酸塩からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の塩は化合物１の臭化水素酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物１の塩は化合物１のクエン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物１の塩は化合物１のＬ－リンゴ酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物１の塩は化合物１のメシル酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物１の塩は化合物１のリン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物１の塩は化合物１のＬ（＋）－酒石酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物１の塩は化合物１の塩酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物１の塩は化合物１のトシル酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物１の塩は化合物１のグルクロン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物１の塩は化合物１のエタンスルホン酸塩である。

【0040】

製剤
本発明の方法は、好適な量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を含有する単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁液（例えば、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）および静脈内（ＩＶ））、経皮パッチ、ならびに経口溶液または懸濁液、ならびに油－水エマルションでの患者、例えば、ヒトへの投与のための様々な製剤を用い得る。

【0041】

経口薬学的投与形態は固体または液体のいずれかであり得る。固体投与形態は、錠剤、カプセル、顆粒、フィルム（例えば、頬側フィルム）およびバルク粉末であり得る。経口錠剤の種類としては、圧縮された、チュワブルのロゼンジおよび錠剤が挙げられ、これらは、腸溶性コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングされ得る。カプセルは硬質または軟質ゼラチンカプセルであり得、顆粒および粉末は、当業者に公知の他の成分の組合せと共に非起泡性または起泡性形態で提供され得る。一部の実施形態では、本発明の経口投与形態は口腔内崩壊錠を含んでもよい。

【0042】

錠剤において利用される薬学的に許容される担体としては、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、および湿潤剤が挙げられる。

【0043】

液体経口投与形態としては、水性溶液、エマルション、懸濁液、非起泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液ならびに起泡性顆粒から再構成された起泡性調製物が挙げられる。

【0044】

水性溶液としては、例えば、エリキシルおよびシロップが挙げられる。エマルションは水中油または油中水のいずれかであり得る。エリキシルは、透明な、加糖された水アルコール性調製物である。エリキシルにおいて使用される薬学的に許容される担体としては溶媒が挙げられる。シロップは、糖、例えば、スクロースの濃縮水性溶液であり得、防腐剤を含有し得る。エマルションは、１つの液体が別の液体の全体を通じて小球の形態で分散した２相系である。エマルションにおいて使用される薬学的に許容される担体は、非水性液、乳化剤および防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤および防腐剤を使用し得る。液体経口投与形態に再構成されるために非起泡性顆粒において使用される薬学的に許容される物質としては、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が挙げられる。液体経口投与形態に再構成されるために起泡性顆粒において使用される薬学的に許容される物質は、有機酸および二酸化炭素の供給源を含み得る。着色剤および香味剤は、上記の投与形態の全てにおいて使用され得る。

【0045】

一部の実施形態では、本開示は、化合物１の塩を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、化合物１の塩は、化合物１の臭化水素酸塩、化合物１のクエン酸塩、化合物１のＬ－リンゴ酸塩、化合物１のメシル酸塩、化合物１のリン酸塩、化合物１のＬ（＋）－酒石酸塩、化合物１の塩酸塩、化合物１のトシル酸塩、化合物１のグルクロン酸塩、または化合物１のエタンスルホン酸塩である。

【0046】

併用療法
組成物は、本明細書に記載の方法において単独の活性薬学的成分（すなわち、化合物１）または単独の活性抗うつ成分として投与され得るが、一部の実施形態では、それらはまた、うつ病に対して治療的に有効であることが公知の、かつ／または化合物１成分の抗うつ効果を補完する（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）１つまたは複数の成分と組み合わせて使用され得る。

【0047】

例えば、一部の実施形態では、本発明の方法は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数の追加の抗うつ剤（ａｎｔｉ－ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ ａｇｅｎｔｓ）と組み合わせて用い得る。

【0048】

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、追加の抗うつ剤と組み合わせて投与され、例えば、共製剤化され、または別々に投与される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の選択的セロトニン再取込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤、三環式抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ミルタザピン、ブプロピオン、ラモトリギン 非定型抗精神病剤、またはこれらの組合せと組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、電気痙攣療法（ＥＣＴ）と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）と組み合わせて投与される。

【0049】

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の選択的セロトニン再取込み阻害剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の選択的セロトニン再取込み阻害剤は、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、およびパロキセチンからなる群から選択される。

【0050】

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数のセロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のセロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤は、ベンラファキシンおよびデュロキセチンからなる群から選択される。

【0051】

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の三環式抗うつ剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の三環式抗うつ剤は、アミトリプチリン、イミプラミン、およびノルトリプチリンからなる群から選択される。

【0052】

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数のモノアミンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、フェネルジンおよびトラニルシプロミンからなる群から選択される。

【0053】

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の非定型抗精神病剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の非定型抗精神病剤は、ルラシドン、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、クロザピン、イロペリドン、パリペリドン、アセナピンおよびオランザピン／フルオキセチンからなる群から選択される。

【0054】

投与
本発明は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することによりうつ病を治療する方法を提供する。有効量は、うつ病の症状を排除もしくは有意に低減しまたはそれらの症状を軽快させる（例えば、治療前に存在する症状と比較して、抑うつ気分などの症状を低減する）ために十分な量である。

【0055】

本発明の一部の実施形態によれば、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することは、統計的に有意な治療効果を提供する。一実施形態では、統計的に有意な治療効果は、米国または他の国（オーストラリアなど）における１つまたは複数の規制機関、例えば、ＦＤＡにより提供される１つまたは複数の標準または基準に基づいて決定される。一部の実施形態では、統計的に有意な治療効果は、規制機関により承認された臨床試験の設定および／または手順から得られた結果に基づいて決定される。

【0056】

一部の実施形態では、統計的に有意な治療効果は、少なくとも２０、５０、６０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００または２０００の患者集団に基づいて決定される。一部の実施形態では、統計的に有意な治療効果は、無作為化および二重盲検化された臨床試験の設定から得られたデータに基づいて決定される。一部の実施形態では、統計的に有意な治療効果は、約０．０５、０．０４、０．０３、０．０２または０．０１より低いまたはそれに等しいｐ値を有するデータに基づいて決定される。一部の実施形態では、統計的に有意な治療効果は、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％より高いまたはそれに等しい信頼区画を有するデータに基づいて決定される。

【0057】

一部の実施形態では、統計的に有意な治療効果は、任意選択的に標準治療と組み合わせて化合物１またはその薬学的に許容される塩を用いて治療された患者の無作為化二重盲検臨床試験により決定される。一部の実施形態では、統計的に有意な治療効果は、任意選択的にうつ病評価のための任意の他の一般的に認められる基準と組み合わせて一次的有効性パラメーターとしてハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）を使用して無作為化臨床試験により決定される。

【0058】

一般に、統計解析は、米国または欧州または任意の他の国における規制機関、例えば、ＦＤＡにより許容される任意の好適な方法を含み得る。一部の実施形態では、統計解析は、非層化分析、ｌｏｇ順位分析、例えば、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ、Ｊａｃｏｂｓｏｎ－Ｔｒｕａｘ、Ｇｕｌｌｉｋｅｎ－Ｌｏｒｄ－Ｎｏｖｉｃｋ、Ｅｄｗａｒｄｓ－Ｎｕｎｎａｌｌｙ、Ｈａｇｅｍａｎ－Ａｒｒｉｎｄｅｌおよび階層線形モデリング（ＨＬＭ）ならびにコックス回帰分析を含む。

【0059】

本発明によれば、化合物１は、うつ病（例えば、大うつ病性障害、自殺リスクを伴う大うつ病性障害、臨床的うつ病、産後もしくは分娩後うつ病、治療抵抗性分娩後うつ病、閉経周辺期うつ病、児童青年期うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、持続性うつ病性障害（気分変調症）、二重うつ病、うつ病性人格障害（ＤＰＤ）、反復性短期うつ病（ＲＢＤ）、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ性障害、自殺リスクを伴う双極性うつ病、外傷後ストレス障害、慢性の医学的状態により引き起こされるうつ病、別の医学的状態に起因するうつ病性障害、治療抵抗性うつ病、難治性うつ病、物質／医薬誘導性のうつ病性障害、不安、自殺傾向、自殺念慮、もしくは自殺行動を伴ううつ病）または閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および選択的無言症から選択される気分もしくは感情障害の症状の有効な緩和を提供するために１日１回または２回で投与される。一部の実施形態では、化合物１は、急性ストレス障害の症状の有効な緩和を提供するために１日１回または２回で投与される。一部の実施形態では、化合物１は、外傷後ストレス障害の症状の有効な緩和を提供するために１日１回または２回で投与される。

【0060】

一部の実施形態では、合計１日用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、および約１２０ｍｇである。

【0061】

ある特定の実施形態では、化合物１の合計１日用量は約５ｍｇ～約１２０ｍｇ、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、および約１２０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物１の合計１日用量は約１５ｍｇ～約６０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物１の合計１日用量は約１５ｍｇ～約８０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物１の合計１日用量は約１５ｍｇ～約１００ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物１の合計１日用量は約４５ｍｇ～約６０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物１の合計１日用量は約４５ｍｇ～約８０ｍｇである。

【0062】

本明細書に記載の実施形態では、うつ病の治療（うつ病の急性治療およびうつ病の慢性治療を含む）のための化合物１の用量が言及される。しかしながら、本開示は、閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および選択的無言症から選択される気分または感情障害の治療のための開示される用量を想定する。

【0063】

一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約１０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約１５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約２０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約２５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約３０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約３５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約４０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約４５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約５０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約５５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約６０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約６５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約７０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約７５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約８０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約８５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約９０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約９５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約１００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約１０５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約１１０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約１１５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり少なくとも約１２０ｍｇである。

【0064】

一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約１０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約１５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約２０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約２５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約３０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約３５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約４０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約４５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約５０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約５５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約６０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約６５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約７０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約７５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約８０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約８５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約９０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約９５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約１００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約１０５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約１１０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約１１５ｍｇである。一部の実施形態では、化合物１の合計１日用量は、うつ病の治療のために１日当たり約１２０ｍｇである。

【0065】

一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約１０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約１０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約１５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約１５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約２０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約２０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約２５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約２５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約３０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約３０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約３０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約３０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約３５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約３５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約４０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約４０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約４５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約４５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約５０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約５０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約５５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約５５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約６０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日２回の約６０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約６５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約７０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約７５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約８０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約８５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約９０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約９５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約１００ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約１０５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約１１０ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約１１５ｍｇの化合物１が選択される。一部の実施形態では、うつ病の実質的な低減を提供するために１日１回の約１２０ｍｇの化合物１が選択される。

【0066】

うつ状態を有する患者におけるうつ病の低減は、様々な方法により決定され得る。一部の実施形態では、投与レジメンの有効性は、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）を介する評価により決定され得る。一部の実施形態では、投与レジメンの有効性は、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ａｓｂｅｒｇ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ；ＭＡＤＲＳ）を介する評価により決定され得る。一部の実施形態では、投与レジメンの有効性は、ＨＡＭ－Ｄ、ＭＡＤＲＳ、ハミルトン不安評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ａｎｘｉｅｔｙ；ＨＡＭ－Ａ）、臨床全般印象（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ；ＣＧＩ）下位尺度スコア（すなわち、病気重症度下位尺度（Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｓｕｂｓｃａｌｅ；ＣＧＩ－Ｓ）、全般改善下位尺度（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｕｂｓｃａｌｅ；ＣＧＩ－Ｉ）、もしくは有効性指数下位尺度（Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｉｎｄｅｘ Ｓｕｂｓｃａｌｅ））、うつ病症状アンケート（Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ；ＳＤＱ）、ピッツバーグ睡眠質指数（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ；ＰＳＱＩ）、またはこれらの任意の組合せを介する評価により決定され得る。

【0067】

一部の実施形態では、投与レジメンの有効性は、ＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ－Ａ、ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｉ、ＳＤＱ、ＰＳＱＩ、またはこれらの任意の組合せなどの二次的な有効性エンドポイントと共同での一次的有効性エンドポイントとしての合計ＨＡＭ－Ｄ値を介する評価により決定され得る。

【0068】

本発明の一部の実施形態によれば、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、大うつ病性障害、自殺リスクを伴う大うつ病性障害、臨床的うつ病、産後または分娩後うつ病、治療抵抗性分娩後うつ病、閉経周辺期うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、持続性うつ病性障害（気分変調症）、二重うつ病、うつ病性人格障害（ＤＰＤ）、反復性短期うつ病（ＲＢＤ）、小うつ病性障害、双極性障害または躁うつ性障害、自殺リスクを伴う双極性うつ病、外傷後ストレス障害、慢性の医学的状態により引き起こされるうつ病、別の医学的状態に起因するうつ病性障害、治療抵抗性うつ病、難治性うつ病、物質／医薬誘導性のうつ病性障害、不安、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を伴ううつ病から選択されるうつ病の治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0069】

本発明の一部の実施形態によれば、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、大うつ病性障害の治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの量は、中等度大うつ病性障害の治療を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの量は、重症大うつ病性障害の治療を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの量は、少なくとも２２の合計ＨＡＭ－Ｄ値を有する患者において重症大うつ病性障害の治療を提供するように選択される。

【0070】

本開示の一部の実施形態によれば、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、児童青年期うつ病の治療のための治療効果を提供するように選択される。一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、思春期の間の児童青年期うつ病の治療のための治療効果を提供するように選択される。一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、初経または初経移行期の間の児童青年期うつ病の治療のための治療効果を提供するように選択される。一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、精通または精通移行期の間の児童青年期うつ病の治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0071】

本発明の一部の実施形態によれば、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、他の治療に対して難治性のうつ病（すなわち、治療抵抗性うつ病）の治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0072】

本発明の一部の実施形態によれば、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、他の抗うつ療法に対して部分的に応答性のうつ病の治療のための治療効果を提供するように選択される。本発明の一部の実施形態によれば、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、大うつ病の補助的治療を提供するように選択される。本発明の一部の実施形態によれば、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、ＳＳＲＩを用いる治療に対して部分的に応答性のうつ病の治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0073】

ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、他の抗うつ療法に対して部分的に応答性のＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、他の抗うつ療法に対して部分的に応答性のＭＤＤの患者は、現行エピソードにおいて抗うつ療法（１～３コース）の前に不十分な応答を有しており、かつ８週の前向き抗うつ療法に対して不十分な応答を実証した、ＭＤＤに対するＤＳＭ－ＩＶ基準を満たす成人患者である。前向き治療に対する不十分な応答は、１７項目版のハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）における５０％より小さい改善、１４の最小ＨＡＭ－Ｄスコア、および最小の改善より良好でない臨床全般印象改善評点として定義される。以前の治療に対する不十分な応答は、最小有効用量またはそれより多い用量での最低６週の抗うつ療法後に患者により認知されるような５０％より小さい改善として定義される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、他の抗うつ療法に対して部分的に応答性の中等度ＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、他の抗うつ療法に対して部分的に応答性の重症ＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、ＳＳＲＩを用いる治療に対して部分的に応答性のＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、ＳＳＲＩを用いる治療に対して部分的に応答性の中等度ＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、ＳＳＲＩを用いる治療に対して部分的に応答性の重症ＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0074】

ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、不眠症を有する患者においてＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、入眠困難により特徴付けられる不眠症を有する患者においてＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、不眠症を有するＭＤＤ患者においてＭＤＤの治療および不眠症の治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、不眠症を有する不安性ＭＤＤ患者においてＭＤＤの治療および不眠症の治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0075】

ある特定の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してＭＤＤおよび不眠症の実質的な低減を経験する。ある特定の実施形態では、少なくとも１週間の治療の後に、患者は、治療前と比較してＭＤＤおよび不眠症の実質的な低減を経験する。この実施形態によれば、不眠症の実質的な低減は、本明細書に記載の任意の方法（例えば、ポリソムノグラフィーパラメーターにおける改善、例えば、治療前と比較した持続睡眠潜時（ｌａｔｅｎｃｙ ｔｏ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｓｌｅｅｐ；ＬＰＳ）における減少、治療前と比較した入眠後覚醒時間（ｗａｋｅ ｔｉｍｅ ａｆｔｅｒ ｓｌｅｅｐ ｏｎｓｅｔ；ＷＡＳＯ）における減少など）を使用して表現されてもよく、ＭＤＤにおける実質的な低減は、本明細書に記載の任意の方法（例えば、治療前と比較した合計ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値における減少、治療前と比較したモンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度値における改善など）を使用して表現されてもよい。

【0076】

本明細書に記載の睡眠パラメーター（入眠後覚醒時間、合計睡眠時間、睡眠効率および持続睡眠潜時を含む）は、当業者に公知の方法を使用してポリソムノグラフィーにより測定されてもよい。

【0077】

入眠後覚醒時間は、定義される入眠後に起こる覚醒時間である。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して、約３０％～約１００％の範囲内、例えば、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＷＡＳＯにおける減少により特徴付けられる。

【0078】

合計睡眠時間は、睡眠エピソードにおける実際の睡眠時間の量であり、すなわち、合計睡眠エピソードから覚醒時間を引いたものである。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して合計睡眠時間（ＴＳＴ）における少なくとも約３０％の増加により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して、約３０％～約１００％の範囲内、例えば、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＴＳＴにおける増加により特徴付けられる。

【0079】

睡眠効率は、睡眠状態で実際に過ごした合計就床時間のパーセンテージである。睡眠効率の増加は、不眠症における改善に相関する。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して睡眠効率（ＳＥ）における少なくとも約３０％の増加により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して、約３０％～約１００％の範囲内、例えば、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＳＥ値における増加により特徴付けられる。

【0080】

持続睡眠潜時は、完全覚醒から睡眠への遷移を達成するためにかかる時間の長さである。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して持続睡眠潜時（ＬＰＳ）における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して、約３０％～約１００％の範囲内、例えば、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＬＰＳ値における減少により特徴付けられる。

【0081】

ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）は、評価の前月についての睡眠質および障害を評価する１９項目の自己報告尺度である（Ｂｕｙｓｓｅ Ｄ．Ｊ．，Ｔｈｅ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ：ａ Ｎｅｗ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．１９８９ Ｍａｙ；２８（２），ｐａｇｅｓ １９３－２１３．）。尺度は、「不良」な睡眠質を「良好」な睡眠質から区別する７「成分」スコア：主観的睡眠質、睡眠潜時、睡眠持続期間、習慣的睡眠効率、睡眠障害、睡眠薬の使用、および日中機能障害を生成する。これらの７成分のスコアの合計は全般ＰＳＱＩスコアをもたらす。「５」またはより大きい全般ＰＳＱＩスコアは不良な睡眠質を指し示す。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して全般ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）スコアにおける少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して全般ＰＳＱＩスコアにおける１ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して全般ＰＳＱＩスコアにおける２ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して全般ＰＳＱＩスコアにおける３ポイントの減少により特徴付けられる。

【0082】

エプワース眠気尺度（Ｅｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ；ＥＳＳ）もまた、不眠症の治療を決定するために有用である。ＥＳＳのスコア付けにおいて、各項目は、０＝決して居眠りしない～３＝居眠りの高い可能性までの４ポイント尺度で評価される。項目スコアを合計して合計スコア（０～２４の範囲）が生成される。８つの個々のスコアからの１０またはそれより大きい合計は、日中の正常な眠気より高いことおよびさらなる評価の必要性を反映する。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してＥＳＳ値における少なくとも１ポイントの増加により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較してＥＳＳ値における１ポイントの増加により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較してＥＳＳ値における２ポイントの増加により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較してＥＳＳ値における３ポイントの増加により特徴付けられる。

【0083】

不眠症の治療を決定するために不眠症重症度指数（Ｉｎｓｏｍｎｉａ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ；ＩＳＩ）が使用されてもよい。例えば、不眠症重症度指数は７つの質問を有し、その回答は、０～２８の範囲内の合計スコアを提供する。０～７の合計スコアは有意な不眠症を指し示さず、８～１４は閾値下の不眠症を指し示し、１５～２１は中等度の重症度の臨床的な不眠症を指し示し、２２～２８は重症の臨床的な不眠症を指し示す。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して不眠症重症度指数尺度値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較してＩＳＩ値における１ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較してＩＳＩ値における２ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較してＩＳＩ値における３ポイントの減少により特徴付けられる。

【0084】

不眠症の治療を決定するためにリーズ睡眠評価アンケート（Ｌｅｅｄｓ Ｓｌｅｅｐ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ；ＬＳＥＱ）が使用されてもよい。ＬＳＥＱは、薬物治療介入の経過にかけての睡眠質における変化を評価するために設計された１０項目の、主観的な、自己報告尺度である。ＬＳＥＱは４つのドメイン：入眠の容易さ（３項目）、睡眠の質（２項目）、覚醒の容易さ（２項目）および覚醒後の行動（３項目）を有する。ＬＳＥＱは視覚的アナログ尺度を使用し、回答者は、治療を開始してから様々な症状において経験した変化を表す１０ｃｍの線の群上にマーカーを置く。線は、極端なもの、例えば、「通常より困難」および「通常より容易」の間で延びている（覚醒の容易さに関する項目６）。応答は、１００ｍｍの尺度を使用して測定され、次に平均化されて各ドメインについてのスコアが提供される。平均スコアを使用して、薬物治療の有効性および睡眠関連副作用を評価することができる。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して合計ＬＳＥＱ値における少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して約１０％～約１００％の範囲内、例えば、約１０％ 約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％の合計ＬＳＥＱ値における増加により特徴付けられる。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して入眠の容易さのＬＳＥＱドメイン値における少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して約１０％～約１００％の範囲内、例えば、約１０％ 約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％の入眠の容易さのＬＳＥＱドメイン値における増加により特徴付けられる。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して睡眠の質のＬＳＥＱドメイン値における少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して約１０％～約１００％の範囲内、例えば、約１０％ 約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％の睡眠の質のＬＳＥＱドメイン値における増加により特徴付けられる。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して覚醒の容易さのＬＳＥＱドメイン値における少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して約１０％～約１００％の範囲内、例えば、約１０％ 約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％の覚醒の容易さのＬＳＥＱドメイン値における増加により特徴付けられる。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して覚醒後の行動のＬＳＥＱドメイン値における少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して約１０％～約１００％の範囲内、例えば、約１０％ 約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％の覚醒後の行動のＬＳＥＱドメイン値における増加により特徴付けられる。

【0085】

不眠症の治療を決定するためにアテネ不眠症尺度（Ａｔｈｅｎｓ Ｉｎｓｏｍｎｉａ Ｓｃａｌｅ；ＡＩＳ）が使用されてもよい。ＡＩＳ尺度は、疾患の国際分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ；ＩＣＤ－１０）により示される診断基準を使用して不眠症の重症度を評価する。８項目のアンケートは、入眠、夜および早朝の覚醒、睡眠時間、睡眠質、愁訴の頻度および持続期間、経験により引き起こされる（ｃａｕｓｅ ｂｙ）苦悩ならびに日常生活機能への干渉を評価する。回答者はリッカート型尺度を使用して、ある特定の睡眠困難が前月に回答者にどれ程深刻に影響したかを示す。スコアは０（質問における項目は問題でなかったことを意味する～３（より急性の睡眠困難を指し示す）までの範囲内であり、回答は０～２４の範囲内の合計スコアを提供する。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における１ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における２ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における３ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における４ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における５ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における６ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における７ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における８ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における９ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＡＩＳ値における１０ポイントの減少により特徴付けられる。

【0086】

不眠症の治療を決定するために睡眠質指数（Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ；ＳＱＩ）が使用されてもよい。ＳＱＩは、各項目について０、１、または２で重み付けされた３つのカテゴリーを有する８項目のアンケートである（Ｕｒｐｏｎｅｎ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ：Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ．Ｉｎ：Ｐｅｔｅｒ Ｊ．Ｈ．，Ｐｅｎｚｅｌ Ｔ．，Ｐｏｄｓｚｕｓ Ｔ．，ｖｏｎ Ｗｉｃｈｅｒｔ Ｐ．（ｅｄｓ）Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｉｓｋ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）。ＳＱＩの値は０～１６で変動し、より高いスコアはより重症の睡眠障害を指し示す。一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における１ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における２ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における３ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における４ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における５ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における６ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における７ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における８ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における９ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不眠症の低減は、治療前と比較して合計ＳＱＩ値における１０ポイントの減少により特徴付けられる。

【0087】

不安性苦悩は、プライマリーケアおよび専門メンタルヘルスの両方の状況において双極性障害および大うつ病性障害の両方の目立った特徴として注意されている。高いレベルの不安は、より高い自殺リスク、病気のより長い持続期間、および治療非応答のより高い可能性と関連付けられている。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、不安性苦悩を有する患者においてＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、軽度不安性苦悩を有する患者においてＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、中等度不安性苦悩を有する患者においてＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、中～重症不安性苦悩を有する患者においてＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、重症不安性苦悩を有する患者においてＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0088】

一部の実施形態では、不安性苦悩の低減は、治療前と比較して不安性苦悩重症度分類における少なくとも１つの分類の低減（例えば、中等度不安性苦悩から軽度不安性苦悩へ）により特徴付けられる。一部の実施形態では、不安性苦悩の低減は、治療前と比較して不安性苦悩重症度分類における少なくとも２分類の低減により特徴付けられる。一部の実施形態では、不安性苦悩の低減は、治療前と比較して不安性苦悩重症度分類における少なくとも３分類の低減により特徴付けられる。一部の実施形態では、不安性苦悩の低減は、治療前と比較して不安性苦悩重症度分類における１分類の低減により特徴付けられる。一部の実施形態では、不安性苦悩の低減は、治療前と比較して不安性苦悩重症度分類における２分類の低減により特徴付けられる。一部の実施形態では、不安性苦悩の低減は、治療前と比較して不安性苦悩重症度分類における３分類の低減により特徴付けられる。一部の実施形態では、不安性苦悩の低減は、治療前と比較して不安性苦悩重症度分類における４分類の低減により特徴付けられる。

【0089】

一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、患者を実質的に鎮静させない（すなわち、ＭＤＤは、治療される患者を実質的に鎮静させることなく治療される）、うつ病の治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、患者を実質的に鎮静させない、ＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、患者を実質的に鎮静させない、中等度ＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、患者を実質的に鎮静させない、重症ＭＤＤの治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0090】

患者の鎮静レベルは、当業者に公知の方法を使用して測定されてもよい。例えば、鎮静レベルは、修正観察者覚醒／鎮静評価尺度（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ’ｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ／Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ；Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄａｔｅｘ－Ｏｈｍｅｄａ Ｓ／５ Ｅｎｔｒｏｐｙ Ｍｏｄｕｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｂｉｓｐｅｃｔｒａｌ Ｉｎｄｅｘ（登録商標） Ｍｏｎｉｔｏｒ ｄｕｒｉｎｇ Ｐｒｏｐｏｆｏｌ－Ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２００４；１０１：１２８３－９０）またはスタンフォード眠気尺度（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ；Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ：Ａ Ｎｅｗ Ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌｕｍｅ １０，Ｉｓｓｕｅ ４，ｐａｇｅｓ ４３１－４３６，Ｊｕｌｙ １９７３）を使用して測定されてもよい。

【0091】

ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の治療のための治療効果および少なくとも４．０の修正観察者覚醒／鎮静評価尺度（ＭＯＡＳ／Ｓ）スコアを提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の治療のための治療効果および４のＭＯＡＳ／Ｓスコアを提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の治療のための治療効果および５のＭＯＡＳ／Ｓスコアを提供するように選択される。

【0092】

ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の治療のための治療効果および３．０より低いスタンフォード眠気尺度スコアを提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の治療のための治療効果および２のスタンフォード眠気尺度スコアを提供するように選択される。ある特定の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の治療のための治療効果および１のスタンフォード眠気尺度スコアを提供するように選択される。

【0093】

本発明の一部の実施形態によれば、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および選択的無言症から選択される気分または感情障害の治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0094】

一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、閉経周辺期の治療のための治療効果を提供するように選択される。一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、閉経周辺期うつ病の治療のための治療効果を提供するように選択される。閉経周辺期うつ病を診断する方法は当業者に公知であり、例えば、Ｐａｕｌｉｎｅ Ｍ．Ｍａｋｉ，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｓｕｍｍａｒｙ ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ（ＤＯＩ：１０．１０８９／ｊｗｈ．２０１８．２７０９９．ｍｅｎｓｏｃｒｅｃ）に示される通りである。一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、閉経周辺期不安の治療のための治療効果を提供するように選択される。一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、閉経周辺期激越の治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0095】

一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、閉経期不安または閉経後不安の治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0096】

一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、閉経期激越または閉経後激越の治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0097】

一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の急性治療のための治療効果を提供するように選択される。一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の急性治療のための治療効果を提供するように選択され、かつうつ病の急性治療後に、化合物１はもはや投与されず、第２の抗うつ剤の投与頻度および投与量は、うつ病の慢性治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0098】

一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の急性治療のための治療効果を提供するように選択され、かつうつ病の急性治療後に、化合物１の投与頻度および投与量は、うつ病の慢性治療のための治療効果を提供するように選択される。ある特定の実施形態では、うつ病の急性治療のための化合物１の１日当たりの投与は、うつ病の慢性治療のための化合物１の１日当たりの投与より多い。

【0099】

一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の再発を予防するように選択される。一部の実施形態では、化合物１の投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の寛解を維持するように選択される。

【0100】

ある特定の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回で少なくとも１週間、例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１８週間、約２４週間、および約５０週間投与される。

【0101】

ある特定の実施形態では、少なくとも約５ｍｇまたは約５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約１０ｍｇまたは約１０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約１５ｍｇまたは約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約２０ｍｇまたは約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約２５ｍｇまたは約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約３０ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約３５ｍｇまたは約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約４０ｍｇまたは約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約４５ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約５０ｍｇまたは約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約５５ｍｇまたは約５５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約６０ｍｇまたは約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回または１日２回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約６５ｍｇまたは約６５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約７０ｍｇまたは約７０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約７５ｍｇまたは約７５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約８０ｍｇまたは約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約８５ｍｇまたは約８５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約９０ｍｇまたは約９０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５ｍｇまたは約９５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約１００ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約１０５ｍｇまたは約１０５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約１１０ｍｇまたは約１１０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約１１５ｍｇまたは約１１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも約１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回で少なくとも１週間投与される。

【0102】

一部の実施形態によれば、本開示の方法により提供されるうつ病の実質的な低減は、患者がうつ病の実質的な低減を経験する前に指定された時間間隔（例えば、少なくとも１週）にわたる治療を要求する（すなわち、患者がうつ病の実質的な低減を経験する前に誘導期間がある）。一部の実施形態では、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間または少なくとも８週間の治療後に、患者は、治療前と比較してうつ病の実質的な低減を経験する。ある特定の実施形態では、少なくとも１週間の治療後に、患者は、治療前と比較してうつ病の実質的な低減を経験する。この実施形態によれば、うつ病の実質的な低減は、本明細書に記載の任意の方法（例えば、治療前と比較した合計ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値における減少、治療前と比較したモンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度値における改善など）を使用して表現されてもよい。

【0103】

ＨＡＭ－Ｄは、１７項目からなるうつ病評価尺度であり、８項目は５ポイントの尺度（０～４の範囲内）でスコア付けされ、９項目は３ポイントの尺度（０～２の範囲内）でスコア付けされる。１７項目の合計スコアは０～５０の範囲内であり、より高いスコアはより大きいうつ病を指し示す。１７項目の合計スコアは、うつ病の重症度をカテゴライズするために使用される：正常（０～７の合計スコア）、軽度うつ病（８～１３の合計スコア）、中等度うつ病（１４～１８の合計スコア）、重症うつ病（１９～２２の合計スコア）。したがって、合計スコアまたは個々の項目スコアにおける減少は改善を指し示すＨａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．Ａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．（１９６０）２３，ｐａｇｅｓ ５６－６２。

【0104】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して合計ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較して、約３０％～約１００％の範囲内、例えば、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。

【0105】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してＨＡＭ－Ｄ値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較して約１ポイント～約２０ポイントの範囲内、例えば、約１ポイント、約２ポイント、約３ポイント、約４ポイント、約５ポイント、約６ポイント、約７ポイント、約８ポイント、約９ポイント、約１０ポイント、約１１ポイント、約１２ポイント、約１３ポイント、約１４ポイント、約１５ポイント、約１６ポイント、約１７ポイント、約１８ポイント、約１９ポイント、および約２０ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約２ポイントのＨＡＭ－Ｄ値の減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約３ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約４ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約５ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約６ポイントのＨＡＭ－Ｄ値の減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約７ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約８ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約９ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約１０ポイントのＨＡＭ－Ｄ値の減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約１１ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約１２ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約１３ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約１４ポイントのＨＡＭ－Ｄ値の減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約１５ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約１６ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約１７ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約１８ポイントのＨＡＭ－Ｄ値の減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約１９ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約２０ポイントのＨＡＭ－Ｄ値における減少により特徴付けられる。

【0106】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してＨＡＭ－Ｄ重症度分類における少なくとも１カテゴリーの変化により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較してＨＡＭ－Ｄ重症度分類の１カテゴリーの変化により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較してＨＡＭ－Ｄ重症度分類の２カテゴリーの変化により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較してＨＡＭ－Ｄ重症度分類の３カテゴリーの変化により特徴付けられる。ある特定の実施形態では、うつ病の低減は、前記治療後のＨＡＭ－Ｄ値による寛解により特徴付けられる（すなわち、７またはそれより低い合計ＨＡＭ－Ｄ値）。

【0107】

モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、それぞれ０～６で評価される１０項目からなるうつ病評価尺度である。１０項目はうつ病のコア症状を表す。１０項目の合計スコアは０～６０の範囲内である。合計スコアまたは個々の項目における減少は改善を指し示す（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ｓ．Ａ．ａｎｄ Ａｓｂｅｒｇ Ｍ．Ａ，Ｎｅｗ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ Ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｔｏ ｂｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ Ｃｈａｎｇｅ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．（１９７９）Ａｐｒ；１３４，ｐａｇｅｓ ３８２－９．）。

【0108】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してモンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較して、約３０％～約１００％の範囲内、例えば、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＭＡＤＲＳ値における減少により特徴付けられる。

【0109】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してＭＡＤＲＳ値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較して約１ポイント～約５ポイントの範囲内、例えば、約１ポイント、約２ポイント、約３ポイント、約４ポイント、および約５ポイントのＭＡＤＲＳ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約２ポイントのＭＡＤＲＳ値の減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約３ポイントのＭＡＤＲＳ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約４ポイントのＭＡＤＲＳ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約５ポイントのＭＡＤＲＳ値における減少により特徴付けられる。ある特定の実施形態では、うつ病の低減は、前記治療後のＭＡＤＲＳ値による寛解により特徴付けられる（すなわち、１２またはそれより低いＭＡＤＲＳ値）。

【0110】

ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）は、不安気分、緊張、恐怖、不眠症、知的（認知）機能、抑うつ気分、インタビュー時の行動、身体的（感覚）、心臓血管、呼吸、胃腸、泌尿生殖器、自律神経、および身体的（筋肉）症状を評価する１４項目からなる不安評価尺度である（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｔａｔｅｓ ｂｙ Ｒａｔｉｎｇ，Ｂｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｐｓｙｃｈｏｌ．（１９５９）；３２（１），ｐａｇｅｓ ５０－５）。各症状は０（なし）～４（最大重症度）の尺度で評価される。合計スコアを使用して不安の重症度をカテゴライズする：軽症（１７より低い合計スコア）、軽症～中等症（１８～２４の合計スコア）、および中等症～重症（２５～３０の合計スコア）。合計スコアは０～５６の範囲内であり、より高いスコアはより高い重症度を指し示す。

【0111】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して合計ＨＡＭ－Ａ値における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不安の低減は、治療前と比較して約１０％～約１００％の範囲内、例えば、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＨＡＭ－Ａ値における減少により特徴付けられる。

【0112】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してＨＡＭ－Ａ値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不安の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不安の低減は、治療前と比較して約１ポイント～約５ポイントの範囲内、例えば、約１ポイント、約２ポイント、約３ポイント、約４ポイント、および約５ポイントのＨＡＭ－Ａ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の低減は、約２ポイントのＨＡＭ－Ａ値の減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の低減は、約３ポイントのＨＡＭ－Ａ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の低減は、約４ポイントのＨＡＭ－Ａ値における減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、約５ポイントのＨＡＭ－Ａ値における減少により特徴付けられる。

【0113】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してＨＡＭ－Ａ重症度分類における少なくとも１カテゴリーの変化により特徴付けられる不安の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、不安の低減は、治療前と比較してＨＡＭ－Ａ重症度分類の１カテゴリーの変化により特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の低減は、治療前と比較してＨＡＭ－Ａ重症度分類の２カテゴリーの変化により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較してＨＡＭ－Ａ重症度分類の３カテゴリーの変化により特徴付けられる。

【0114】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、患者のうつ病の部分的な寛解により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、治療後に、患者は、患者のうつ病の部分的な寛解により特徴付けられるＭＤＤの実質的な低減を経験する。ある特定の実施形態では、ＭＤＤの部分的な寛解は、直前の大うつ病性エピソードの症状が存在するが、完全な基準は満たされていないか、またはそのようなエピソードの終了後に大うつ病性エピソードのいかなる有意な症状もない２か月未満の期間がある場合である（すなわち、部分的な寛解のＤＳＭ－５の定義）。

【0115】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、患者のうつ病の完全な寛解により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、治療後に、患者は、患者のうつ病の完全な寛解により特徴付けられるＭＤＤの実質的な低減を経験する。ある特定の実施形態では、完全な寛解は、過去２か月の間に、障害の有意な徴候も症状も存在しなかった場合である（すなわち、完全な寛解のＤＳＭ－５の定義）。

【0116】

臨床全般印象（ＣＧＩ）（Ｇｕｙ １９７６（Ｇｕｙ Ｗ（１９７６），ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ）は３つの下位尺度：ＣＧＩ重症度（ＣＧＩ－Ｓ）、ＣＧＩ改善（ＣＧＩ－Ｉ）および有効性指数からなる。ＣＧＩ－Ｓは患者の現行の精神病の臨床医の印象を評価する。治療医は、患者の現行の精神病の重症度を７ポイントの尺度でカテゴライズする：１（正常、全く病気ではない）、２（精神的な病気のボーダーライン）、３（軽度の病気）、４（中等度の病気）、５（著明な病気）、６（重症の病気）、および７（最も極めて大きい病気の患者）。ＣＧＩ－Ｉはベースラインからの参加者の改善（または悪化）を評価する。治療医は、ベースライン（例えば、抗うつ剤を投与する前）と比べて患者の状態を７ポイントの尺度でカテゴライズする：１（非常に大きい改善）、２（大きい改善）、３（最小の改善）、４（変化なし）、５（最小の悪化）、６（大きい悪化）、および７（非常に大きい悪化）。

【0117】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してＣＧＩ－Ｓ値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較してＣＧＩ－Ｓ値における１ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較してＣＧＩ－Ｓ値における２ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較してＣＧＩ－Ｓ値における３ポイントの減少により特徴付けられる。

【0118】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してＣＧＩ－Ｉ値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較してＣＧＩ－Ｉ値における１ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較してＣＧＩ－Ｉ値における２ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較してＣＧＩ－Ｉ値における３ポイントの減少により特徴付けられる。

【0119】

うつ病症状アンケート（ＳＤＱ）は、５つの下位尺度：ＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４およびＳＤＱ－５からなる４４項目の自己報告尺度である。ＳＤＱ－１は、倦怠感、気分、および認知機能に関する項目を含む。ＳＤＱ－２は、不安、激越、易怒性、および怒りに関する項目を含む。ＳＤＱ－３は、自殺念慮に関する項目を含む。ＳＤＱ－４は、睡眠質における障害を評価する。ＳＤＱ－５は、食欲および体重における変化に関する項目を含む。ＳＤＱは、うつ病のいくつかのサブタイプにわたり症状の重症度を評価するために使用される（Ｐｅｄｒｅｌｌｉ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＤＱ），ＣＮＳ Ｓｐｅｃｔｒ．２０１４ Ｄｅｃ；１９（６），ｐａｇｅｓ ５３５－５４６．）。項目は６ポイントの尺度で評価される。各項目は、個体にとって正常であること（スコア＝２）、正常より良好であること（スコア＝１）、および正常より悪いこと（スコア＝３～６）の参加者の認知に基づいて評価される。合計スコアは０～２６４の範囲内であり、より高いスコアはより高い重症度を指し示す。

【0120】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して合計ＳＤＱ尺度値における少なくとも約１０％の減少により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較して約１０％～約１００％の範囲内、例えば、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％の合計ＳＤＱ尺度値における減少により特徴付けられる。

【0121】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較してＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４およびＳＤＱ－５から選択される少なくとも１つの下位尺度値における少なくとも約１０％の減少により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較して約１０％～約１００％の範囲内、例えば、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４およびＳＤＱ－５値から選択される少なくとも１つの下位尺度値における減少により特徴付けられる。

【0122】

一部の実施形態では、治療後に、患者は、治療前と比較して全般ＰＳＱＩ（上記）スコアにおける少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の実質的な低減を経験する。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較して全般ＰＳＱＩスコアにおける１ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較して全般ＰＳＱＩスコアにおける２ポイントの減少により特徴付けられる。一部の実施形態では、うつ病の低減は、治療前と比較して全般ＰＳＱＩスコアにおける３ポイントの減少により特徴付けられる。

【0123】

一部の実施形態では、うつ病を治療する方法は、維持用量が患者において達成されるまで化合物１の用量を滴定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、滴定は、維持用量が患者において達成されるまで少なくとも約１週間実行される。一実施形態では、滴定は、維持用量が患者において達成されるまで約２週間実行される。一部の実施形態では、滴定は、維持用量が患者において達成されるまで約７日～約３０日間実行される。一部の実施形態では、滴定は、維持用量が患者において達成されるまで約１２日～約２０日間実行される。一部の実施形態では、滴定ステップの間に、化合物１の一定の１日用量が提供される。さらなる実施形態では、化合物１の一定の１日用量は少なくとも２週間提供される。

【0124】

１日用量は、１つまたは複数のステップにおいて滴定され得る。１日投与量は、単一の１日投与量、または１日２回の投与レジメンの各用量を増加させることにより滴定され得る。投与量は、複数の滴定ステップがある場合、段階化され、同じであり得るか、または異なり得る。

【0125】

一部の実施形態では、滴定は、１日１回または２回の約１５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇおよび約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩で開始される。一部の実施形態では、滴定は、１日１回または２回の約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇおよび約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩で開始される。ある特定の実施形態では、用量は、１～４日毎に５～３０ｍｇの増分で調整され得る。ある特定の実施形態では、用量は、週毎に５～３０ｍｇの増分で調整され得る。一部の実施形態では、滴定は、維持用量の前に少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、約７週間、約８週間、約９週間または約１０週間実行される。

【0126】

ある特定の実施形態では、維持用量が患者において達成されるまで化合物１の上昇用量が滴定の間に投与される。ある特定の実施形態では、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇまたは約１２０ｍｇの有効量が患者において達成されるまで化合物１の上昇用量が滴定の間に投与される。

【0127】

ある特定の実施形態では、患者は、１日１回または２回の約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物１または薬学的に許容される塩を最初に投与され、１日１回または２回の約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇまたは約１２０ｍｇの維持用量まで滴定される。ある特定の実施形態では、患者は、１日１回または２回の約１５ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇおよび約１００ｍｇの化合物１または薬学的に許容される塩を最初に投与され、１日１回または２回の約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇまたは約１２０ｍｇの維持用量まで滴定される。

【0128】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）化合物１の初期１日用量を少なくとも１週間投与するステップおよび（ｂ）維持１日用量を少なくとも１週間投与するステップを含むうつ病を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、初期１日用量は維持１日用量より多い。ある特定の実施形態では、初期１日用量は維持１日用量より少ない。ある特定の実施形態では、初期１日用量は２週間投与され、かつ維持１日用量は少なくとも１か月間投与され投与される。

【0129】

一部の実施形態では、本開示は、
（ａ）化合物１の負荷用量を投与するステップおよび
（ｂ）化合物１の維持用量を投与するステップ
を含む、うつ病を治療する方法を提供する。

【0130】

一部の実施形態では、負荷用量は、約１日～約１４日間、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間および約１４日間投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間または約１４日間投与される。

【0131】

一部の実施形態では、方法は、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、および約１２０ｍｇの負荷用量を含む。一部の実施形態では、方法は、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇの負荷用量を含む。

【0132】

一部の実施形態では、維持用量は、約１か月～約３６か月間、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、約３０か月間、または約３６か月間投与される。一部の実施形態では、維持用量は、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、約３０か月間、または約３６か月間投与される。

【0133】

一部の実施形態では、方法は、１日１回または２回の約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、および約１２０ｍｇの維持用量を含む。一部の実施形態では、方法は、１日１回または２回の約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇの維持用量を含む。

【0134】

一部の実施形態では、負荷用量投与方法は、負荷用量の投与後かつ維持用量の投与前に中止期間をさらに含む。

【0135】

一部の実施形態では、中止期間は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日である。一部の実施形態では、中止期間は、約１日～約７日、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、および約７日である。

【0136】

一部の実施形態では、中止期間は、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である。一部の実施形態では、中止期間は、約１週～約８週、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、および約８週である。

【0137】

一部の実施形態では、本開示の方法は、指定された間隔（例えば、１週）にわたる化合物１またはその薬学的に許容される塩の連続投与、続いて患者が化合物１を投与されない中止期間を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、約１週～約８週間、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、および約８週間の化合物１またはその薬学的に許容される塩の連続投与を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間の化合物１またはその薬学的に許容される塩の連続投与を含む。

【0138】

一部の実施形態では、本開示の方法は、約１か月～約３６か月間、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、約３０か月間、および約３６か月間の化合物１またはその薬学的に許容される塩の連続投与を含む。一部の実施形態では、本開示の方法は、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、約３０か月間、または約３６か月間の化合物１またはその薬学的に許容される塩の連続投与を含む。

【0139】

一部の実施形態では、本開示の方法は、化合物１またはその薬学的に許容される塩の間欠投与を含む。本明細書において使用される場合、間欠投与は、それを必要とする患者において指定された時間間隔にわたり化合物１またはその薬学的に許容される塩を用いる治療のオンおよびオフのサイクルを行うことを意味する。

【0140】

一部の実施形態では、間欠投与は、
（ａ）化合物１を第１の投与期間にわたり投与すること、
（ｂ）第１の投与期間（ａ）の後に、中止期間にわたり化合物１を投与しないこと、
（ｃ）中止期間（ｂ）の後に、化合物１を第２の投与期間にわたり投与すること
を含む。

【0141】

一部の実施形態では、間欠投与は、１つまたは複数の追加の中止期間（例えば、第２の中止期間）および／または投与期間（例えば、第３の投与期間）をさらに含む。そのような実施形態では、本開示は、追加の中止および／または投与期間が、第１の投与期間および中止期間について本明細書に記載される持続期間を有する実施形態を想定する。

【0142】

一部の実施形態では、期間（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の２つまたはそれより多くは同じである（例えば、第１の投与期間、中止期間および第２の投与期間はそれぞれ１週である）。一部の実施形態では、期間（ａ）および（ｂ）（例えば、１週）は同じであり、かつ期間（ｃ）は異なる（例えば、２週）。一部の実施形態では、期間（ａ）および（ｃ）は同じであり、かつ期間（ｂ）は異なる。一部の実施形態では、期間（ｂ）および（ｃ）は同じであり、かつ期間（ａ）は異なる。一部の実施形態では、期間（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は異なる（例えば、第１の投与期間は１週であり、中止期間は２週であり、かつ第２の投与期間は３週である）。

【0143】

一部の実施形態では、第１の投与期間は、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である。一部の実施形態では、第１の投与期間は、約１週～約８週、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、および約８週である。

【0144】

一部の実施形態では、中止期間は、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である。一部の実施形態では、中止期間は、約１週～約８週、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、および約８週である。

【0145】

一部の実施形態では、第２の投与期間は、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である。一部の実施形態では、第２の投与期間は、約１週～約８週、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である。

【0146】

一部の実施形態では、第１の投与期間、中止期間および第２の投与期間は１週である。一部の実施形態では、第１の投与期間、中止期間および第２の投与期間は２週である。一部の実施形態では、第１の投与期間、中止期間および第２の投与期間は３週である。一部の実施形態では、第１の投与期間、中止期間および第２の投与期間は４週である。一部の実施形態では、第１の投与期間、中止期間および第２の投与期間は５週である。一部の実施形態では、第１の投与期間、中止期間および第２の投与期間は６週である。一部の実施形態では、第１の投与期間、中止期間および第２の投与期間は７週である。一部の実施形態では、第１の投与期間、中止期間および第２の投与期間は８週である。

【0147】

一部の実施形態では、第１の投与期間は約１週であり、中止期間は約３週であり、かつ第２の投与期間は約１週である。

【0148】

一部の実施形態では、第１の投与期間は約２週であり、第１の中止期間は約２週であり、第２の投与期間は約１週であり、第２の中止期間は約１週であり、かつ第３の投与期間は約１週である。

【0149】

一部の実施形態では、間欠投与期間（投与および中止期間を含む）は、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１８か月、約２４か月、約３０か月または約３６か月である。一部の実施形態では、間欠投与期間は、約１か月～約１２か月、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１８か月、約２４か月、約３０か月および約３６か月である。

【0150】

本開示の一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、食品と共に患者に投与される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、食品が摂取された約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間または約８時間後に患者に投与される。

【0151】

一部の実施形態では、摂取される食品は、高脂肪および高カロリーの食品である。一部の実施形態では、高脂肪および高カロリーの食品のカロリー含有量は少なくとも約７００キロカロリー（ｋｃａｌ）であり、かつ食品のカロリー含有量の少なくとも約４０パーセントは脂肪からである。例えば、脂肪は、高脂肪および高カロリーの食品のカロリー含有量の約５０パーセントに寄与し得る。一部の実施形態では、高脂肪および高カロリーの食品のカロリー含有量は約９００キロカロリーである。

【0152】

一部の実施形態では、摂取される食品は、中脂肪および中カロリーの食品である。一部の実施形態では、中脂肪および中カロリーの食品のカロリー含有量は約３００ｋｃａｌ～約７００ｋｃａｌであり、かつ食品のカロリー含有量の約２０パーセント～約４０パーセントは脂肪からである。一部の実施形態では、中脂肪および中カロリーの食品のカロリー含有量は約４００ｋｃａｌである。

【0153】

一部の実施形態では、摂取される食品は、低脂肪および低カロリーの食品である。一部の実施形態では、低脂肪および低カロリーの食品のカロリー含有量は約１００ｋｃａｌ～約３００ｋｃａｌであり、かつ脂肪含有量は約３グラムもしくはそれ未満であり、または食品のカロリー含有量の約２０パーセントもしくはそれ未満は脂肪からである。一部の実施形態では、低脂肪および低カロリーの食品のカロリー含有量は約１００キロカロリーである。

【0154】

本開示の一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、絶食期間の後に患者に投与される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間の絶食期間の後に患者に投与される。

【0155】

本開示の一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、食事に関係なく患者に投与される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、就寝時に患者に投与される。

【0156】

一部の実施形態では、本開示の方法は、化合物１の投与の前、それと同時またはその後に患者の胃腸ｐＨを制御することを含む。一部の実施形態では、患者の胃腸ｐＨは、化合物１の投与の前に制御される。一部の実施形態では、患者の胃腸ｐＨは、化合物１の投与の後に制御される。

【0157】

一部の実施形態では、ｐＨは、化合物１の投与の前、それと同時またはその後に胃腸ｐＨを減少させる薬物、食品または液体を患者に投与することにより制御される。一部の実施形態では、液体は酸性飲料（炭酸飲料など）である。

【0158】

一部の実施形態では、ｐＨは、化合物１の投与の前、それと同時またはその後に胃腸ｐＨを増加させる薬物、食品または飲料を患者が回避することにより制御される。一部の実施形態では、胃腸ｐＨを増加させる薬物は、プロトンポンプ阻害剤または経口投与される制酸剤である。

【0159】

一部の実施形態では、化合物１の初期１日投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の急性治療のための治療効果を提供するように選択され、かつ化合物１の維持１日投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の慢性治療のための治療効果を提供するように選択される。

【0160】

一部の実施形態では、化合物１の初期１日投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の急性治療のための治療効果を提供するように選択され、かつ化合物１の維持１日投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の寛解を維持するように選択される。

【0161】

一部の実施形態では、化合物１の初期１日投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の急性治療のための治療効果を提供するように選択され、かつ化合物１の維持１日投与頻度および投与当たりの投与量は、うつ病の再発を予防するように選択される。

【0162】

ある特定の実施形態では、初期１日用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇまたは約１２０ｍｇであり、かつ維持１日用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、または約１１５ｍｇであり、但し、初期１日用量は維持１日用量より多い。

【0163】

本発明の一部の実施形態によれば、本発明の方法は、うつ病を治療するための化合物１の治療的に有効な血漿レベルを提供する。化合物１の血漿レベルは、当業者に公知の薬物動態パラメーター、例えば、定常状態血漿レベル、ＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＣｍｉｎを使用して表現されてもよい。本開示の全体を通じて、薬物動態パラメーターは、特定のＰＫパラメーター（定常状態血漿Ｃｍａｘ、定常状態ＡＵＣなど）の定常状態血漿レベルの提供の観点で記載される。しかしながら、本開示は、本明細書において表現される定常状態ＰＫパラメーターが患者集団からの平均値（ａｖｅｒａｇｅ ｖａｌｕｅ）（平均値（ｍｅａｎ ｖａｌｕｅ）など）である実施形態を想定する。そのため薬物動態パラメーターの以下の記載は、平均定常状態ＰＫパラメーター値の他に、個々の患者からの値を記載する。

【0164】

一部の実施形態では、本発明の方法は、１つまたは複数の統計的に有意な治療効果に相関する化合物１の定常状態血漿レベルを提供する。ある特定の実施形態では、本発明の方法により提供される化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬの範囲内、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１ｎｇ／ｍｌ、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ 約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ 約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、および２００ｎｇ／ｍｌである。ある特定の実施形態では、本発明の方法により提供される化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約５０ｎｇ／ｍｌ～２００ｎｇ／ｍｌの範囲内である。

【0165】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0166】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日２回の約１０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0167】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0168】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日２回の約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0169】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0170】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日２回の約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0171】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0172】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日２回の約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0173】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約５５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約５５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0174】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日２回の約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0175】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約６５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約６５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0176】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約７０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日２回の約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約７０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0177】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約７５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約７５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0178】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日２回の約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0179】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約８５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約８５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0180】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約９０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日２回の約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約９０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0181】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約９５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約９５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0182】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日２回の約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、１日１回の約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0183】

一部の実施形態では、本発明の方法は、１つまたは複数の統計的に有意な治療効果に相関する化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの観点で表現される）レベルを提供する。ある特定の実施形態では、本発明の方法により提供される化合物１の治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約２３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲内、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬおよび約２３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、本発明の方法により提供される化合物１の治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲内、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約５５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬおよび約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、本発明の方法により提供される化合物１の治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲内である。

【0184】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0185】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日２回の約１０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0186】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0187】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日２回の約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0188】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0189】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日２回の約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0190】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0191】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日２回の約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0192】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約５５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約５５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0193】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日２回の約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0194】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約６５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約６５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0195】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約７０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日２回の約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約７０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0196】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約７５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約７５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0197】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日２回の約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0198】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約８５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約８５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0199】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約９０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日２回の約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約９０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0200】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約９５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約９５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0201】

ある特定の実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日２回の約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ_{０～２４ｈ}レベルは、１日１回の約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0202】

一部の実施形態では、本発明の方法は、１つまたは複数の統計的に有意な治療効果に相関する化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の方法により提供される化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲内、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ 約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ 約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ 約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４１０ｎｇ／ｍＬ、約４２０ｎｇ／ｍＬ、約４３０ｎｇ／ｍＬ、約４４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約４６０ｎｇ／ｍＬ、約４７０ｎｇ／ｍＬ 約４８０ｎｇ／ｍＬ、約４９０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約５１０ｎｇ／ｍＬ 約５２０ｎｇ／ｍＬ、約５３０ｎｇ／ｍＬ、約５４０ｎｇ／ｍＬ、約５５０ｎｇ／ｍＬ、約５６０ｎｇ／ｍＬ、約５７０ｎｇ／ｍＬ 約５８０ｎｇ／ｍＬ、約５９０ｎｇ／ｍＬおよび約６００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、本発明の方法により提供される化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約１００ｎｇ／ｍＬ～約２７５ｎｇ／ｍＬ、例えば、間にある全ての範囲を含めて、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ 約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、本発明の方法により提供される化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約１２５ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬである。

【0203】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0204】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約１０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態Ｃｍａｘ血漿レベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0205】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0206】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態Ｃｍａｘ血漿レベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0207】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0208】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態Ｃｍａｘ血漿レベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0209】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0210】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態Ｃｍａｘ血漿レベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0211】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約５５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約５５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0212】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0213】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約６５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約６５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0214】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約７０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約７０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0215】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約７５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約７５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0216】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0217】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約８５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約８５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0218】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約９０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約９０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0219】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約９５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約９５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0220】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0221】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約１０５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約１０５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0222】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約１１０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約５５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約１１０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0223】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約１１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約１１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0224】

ある特定の実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日２回の約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）は、１日１回の約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することにより提供される。

【0225】

一部の実施形態では、本発明の方法は、５００ｎｇ／ｍＬを超えない化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘレベル（または平均定常状態血漿Ｃｍａｘレベル）を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の方法により提供される化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５００ｎｇ／ｍＬを超えない、例えば、約５００ｎｇ／ｍＬより低い、約４７５ｎｇ／ｍＬより低い、約４５０ｎｇ／ｍＬより低い、約４２５ｎｇ／ｍＬより低い、約４００ｎｇ／ｍＬより低い、約３７５ｎｇ／ｍＬより低い、約３５０ｎｇ／ｍＬより低い、約３２５ｎｇ／ｍＬより低い、および約３００ｎｇ／ｍＬより低い。

【0226】

物質乱用使用障害を治療する方法
一部の実施形態では、本開示は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む物質乱用障害（オピオイド使用障害など）を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明の方法は、物質乱用障害を治療するために使用される単独の活性成分として化合物１、またはその薬学的に許容される塩を用いる。一部の実施形態では、本発明の方法は、物質乱用障害を治療するために使用される１つまたは複数の活性成分と組み合わせて化合物１、またはその薬学的に許容される塩を用いる。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、物質乱用障害を治療するために使用される追加の活性成分と組み合わせて投与される、例えば、共製剤化されるまたは別々に投与される。

【0227】

オピオイド使用障害は、合法的な医学的目的のために使用されるものではないか、オピオイド治療を要求する別の医学的状態が存在する場合に、その医学的状態のために必要な量より大きく過剰の用量で使用される、オピオイド物質の強迫的な、長期化した自己投与を反映する徴候および症状を含む。例えば、疼痛緩和のための鎮痛剤オピオイドを十分な投与で処方された個体は、持続性の疼痛のためではなく、処方されたものより有意に多くを使用する。

【0228】

コカイン、アルコール、およびオピオイドを含む物質乱用障害は、ドパミン報酬経路と関連付けられている（Ｒｏｓｓ，Ｓ．＆ Ｐｅｓｅｌｏｗ，Ｅ．Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３２，２６９－２７６（２００９）。神経伝達物質ＧＡＢＡは、線条体のドパミン放出を抑制し、動物の線条体および側坐核における細胞外ドパミンのコカイン誘導性の増加を鈍らせる（Ｄｅｗｅｙ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｗｉｔｈ １１Ｃ－ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ ａｎｄ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２，３７７３－３７８０（１９９２）。プロゲステロン治療は、可能性としてはプロゲステロンから合成されるＧＡＢＡ－Ａポジティブアロステリックモジュレーター神経活性ステロイドのＧＡＢＡ作動性効果に起因して、コカインに対する渇望を減少させることが臨床研究において示されている（Ｓｉｎｈａ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｓｅｘ ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅｓ，ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ａｎｄ ｄｒｕｇ ｃｒａｖｉｎｇ ｉｎ ｃｏｃａｉｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｗｏｍｅｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒｅｌａｐｓｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ １５，４４５（２００７）。

【0229】

ストレスは、物質使用障害の発症ならびに中毒個体における薬物の使用、離脱、および再発のサイクルの永続化における重要な要因である。

【0230】

プロゲステロン治療は、可能性としてはプロゲステロンから合成されるＧＡＢＡ－Ａポジティブアロステリックモジュレーター神経活性ステロイドのＧＡＢＡ作動性効果に起因して、コカインに対する渇望を減少させることが臨床研究において示されている。

【0231】

一部の実施形態では、本開示は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含むオピオイド使用障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、化合物１は、単剤療法として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、患者の既存の療法（例えば、現行の標準治療）に対する補助として投与される。ある特定の実施形態では、化合物１は、メタドンに対する補助として投与される。ある特定の実施形態では、化合物１は、ブプレノルフィンに対する補助として投与される。

【0232】

一部の実施形態では、前記治療後に、患者は、化合物１投与の期間の間のオピオイド使用からの離脱により特徴付けられるオピオイド使用障害の実質的な低減を経験する。本明細書において使用される場合、「オピオイド使用からの離脱」は、陰性の尿薬物試験および化合物１投与の期間の間のタイムラインフォローバック（ＴＬＦＢ）調査でのオピオイド使用の自己報告がないことを意味する。ＴＬＦＢ調査は、カレンダーおよび特有の日における物質使用の１日毎の想起を使用して、オピオイド使用の量または頻度を記録する。これらの任意の基準の省略は、その週についての離脱を確認しないことを結果としてもたらす。

【0233】

一部の実施形態では、前記治療後に、患者は、化合物１投与の期間の間のプラセボ治療群と比較した化合物１治療群におけるオピオイドなしの週のパーセンテージにおける統計的に有意な減少（すなわち、プラセボ治療と比べて化合物１治療のオピオイドなしの週のパーセンテージの間に有意な統計的差異がある）により特徴付けられるオピオイド使用障害の実質的な低減を経験する。

【0234】

一部の実施形態では、前記治療後に、患者は、渇望評価、すなわち、オピオイドの必要性の週毎の自己報告視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）（尺度０～１００、０＝全くない；１００＝非常に大きい）により実証される実質的な改善により特徴付けられるオピオイド使用障害の実質的な低減を経験する。プラセボと比べた治療群のベースラインからのＶＡＳスコアの平均変化における有意な統計的差異により定義される応答（Ｋｒｕｐｉｔｓｋｙ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ｆｏｒ ｏｐｉｏｉｄ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３７７，１５０６－１５１３（２００６）。

【0235】

一部の実施形態では、前記治療後に、患者は、プラセボ治療群と比較して保留評価（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）における統計的に有意な変化により特徴付けられるオピオイド使用障害の実質的な低減を経験する。本明細書において使用される場合、「保留評価」は、化合物１投与の期間の間のＴＬＦＢによる認知行動療法または薬物療法のいずれかでの保持の日数を意味する。

【0236】

ある特定の実施形態では、前記治療後に、患者は、プラセボと比べた化合物１治療群における保留の日数の平均変化における有意な統計的差異により特徴付けられる保留評価における統計的に有意な変化を経験する。

【0237】

一部の実施形態では、本開示は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含むコカイン使用障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、化合物１は、単剤療法として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、現行の標準治療に対する補助として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、ブプレノルフィンに対する補助として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、ブプレノルフィンおよびナロキソンに対する補助として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、ナルトレキソンに対する補助として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、ロフェキシジンに対する補助として投与される。

【0238】

一部の実施形態では、本開示は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含むアルコール使用障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、化合物１は、単剤療法として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、現行の標準治療に対する補助として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、ベンゾジアゼピンに対する補助として投与される。

【0239】

一部の実施形態では、本開示は、有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含むベンゾジアゼピン使用障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、化合物１は、単剤療法として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、現行の標準治療に対する補助として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、医学的に監督された中止（解毒）に対する補助として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、居住リハビリテーション治療に対する補助として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、相互扶助グループに対する補助として投与される。一部の実施形態では、化合物１は、外来物質使用障害サービス（例えば、嗜癖用のカウンセリングまたは医薬）に対する補助として投与される。

【実施例】

【0240】

以下の実施例を参照することにより本発明がさらに説明される。しかしながら、これらの実施例は、上記の実施形態と同様に、実例的なものであり、いかなる意味でも本発明の範囲を制限するものとして解されるべきではないことが留意される。

【0241】

実施例１：
１８～５５歳の健常対象を化合物１の経口懸濁液を用いて治療して、健常対象における化合物１の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を研究した。ＭＤＤを有する対象のために好適なレジメンを選択するために用量および投与頻度を評価した。研究の結果から、経口での化合物１を、用量依存的な方式でＭＤＤの症状を低減するその潜在能力について評価する。

【0242】

研究の設計

【0243】

研究は、経口懸濁液をそれぞれ与えられる３つのコホートを含む、無作為二重盲検プラセボ対照複数漸増用量研究であった。各コホートは２つの群からなり、１つの群は化合物１を用いて治療され、別の群はプラセボを用いて治療された。各コホートにおいて、化合物１治療対象とプラセボ治療対象との比は３：１であった。

【0244】

コホート１の化合物１治療対象を１日１回（ＱＤ）の１５．０ｍｇの化合物１を用いて治療した。コホート２の化合物１治療対象をＱＤの３０．０ｍｇの化合物１を用いて治療した。コホート３の化合物１治療対象をＱＤの６０．０ｍｇの化合物１を用いて治療した。

【0245】

健常対象に投与された場合の化合物１の単回用量のＰＫプロファイルに対する食品の効果を評価するために食品効果コホート（コホート４）を実行した。コホート４の対象をＱＤの３０ｍｇの化合物１を用いて治療した。

【0246】

投与：

【0247】

投与が安全性審査委員会（Ｓａｆｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；ＳＲＣ）により中止されるまで、各コホートの患者を連続する１４日間化合物１を用いて治療した。各コホートにおける対象の投与を、安全性および忍容性データの最低１４日の観察のＳＲＣ審査ならびに先行するコホートからの利用可能な血漿ＰＫデータの審査に基づいて用量漸増の決定と共に変動させた。そのため、用量漸増は、以前のコホートの忍容性に基づいた。

【0248】

化合物１を加速条件（投与前の少なくとも１０時間、水以外の食品も飲料品もなし）下で投与した。化合物１の投与の直後に、対象に２４０ｍＬの水を投与した。化合物１投与の１時間後まで追加の液体摂取は認められなかった。

【0249】

１～１４日目の朝にコホート１の対象に化合物１懸濁液の単回１５．０ｍｇ用量を与えた。１～１４日目の朝にコホート２の対象に化合物１懸濁液の単回３０．０ｍｇ用量を与えた。１～１４日目の朝にコホート３の対象に化合物１懸濁液の単回６０．０ｍｇ用量を与えた。全てのコホートについて、最後の治療を１４日目の朝に投与した。

【0250】

１日目および５日目にコホート４の対象に化合物１懸濁液の単回３０ｍｇ用量を与えた。１日目に最低１０時間の絶食後に用量を投与した。薬物投与の１時間後まで追加の液体摂取は認められなかった。投与の少なくとも４時間後に標準的な食事を与えた。５日目に高脂肪高カロリーの食事の後に用量を投与した。参加者は、第２の用量後のＰＫサンプリングを完了するために合計８日間臨床現場に残った。

【0251】

ＰＫおよび他の分析（以下を参照）のために指定される時点において各治療期間の間に血液および尿を得た。各治療期間の間に標準的な安全性評価を測定した。

【0252】

薬物動態（ＰＫ）評価

【0253】

各コホートの健常患者のＰＫパラメーター（例えば、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｔ_１／２、ＡＵＣなど）を比較して、ＭＤＤの治療のための化合物１懸濁液の好適性を評価した。提供されるスケジュールにしたがって各コホートから収集された血漿試料からデータを得た。

【0254】

検証されたアッセイ方法を使用して血漿試料を分析して化合物１濃度を決定した。非コンパートメント分析を使用して薬物動態変量（Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘおよびＡＵＣ_{（０～ｌａｓｔ）}が挙げられるがこれらに限定されない）を算出した。Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ｖ８．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を用いて非コンパートメント分析を使用して血漿濃度データから化合物１についてのＰＫパラメーターを導出した。

【0255】

プロトコール：

【0256】

血液（コホート１～３）：各コホートについて、１、２、３、４、５、６および１４日目の以下の時点に血液試料を収集した：１日目の投与前（０時間）、投与の０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、１６ｈ後；２日目の投与前（２４ｈ）、３日目の投与前（４８ｈ）、４日目の投与前（７２ｈ）、５日目の投与前（９６ｈ）、６日目の投与前（１２０ｈ）；１４日目の投与前、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６、４８、および７２時間。２、３、４、５、６および１４日目に朝の用量投与の前にトラフレベル血液試料を収集した。

【0257】

化合物１の血漿濃度に基づいて以下のＰＫパラメーターを算出した：１日目（Ｃｍａｘ）および１５日目の定常状態（Ｃｍａｘ，ＳＳ）における最大観察濃度、Ｃｍａｘ（Ｔｍａｘ）およびＣｍａｘ，ＳＳ（Ｔｍａｘ，ＳＳ）の時間、１および１５日目における投与間隔を通じた濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｔａｕおよびＡＵＣＳＳ）、１５日目に測定される定常状態における合計クリアランス（ＣＬＳＳ）、ならびに１５日目に測定される定常状態における分布の体積（ＶＳＳ）。

【0258】

尿（コホート１～３）：尿を以下の収集ウィンドウにおいて収集／プールした：－１日目（６時間）ならびに１４日目：（０～６時間）、（６～１２時間）、（１２～２４時間）、および（２４～４８時間）。検証されたアッセイ方法を使用して尿試料を分析して化合物１濃度を決定した。個々の決定を可能とするために体積が十分でない場合に、患者にわたる尿のプールが許容され得る。

【0259】

化合物１の尿濃度に基づいて以下のＰＫパラメーターを算出した：尿および腎臓クリアランス中に排出された化合物１の絶対および累積量（ＣＬＲ）。

【0260】

血液（コホート４）：１日目および５日目の両方の以下の時点においてＰＲＡＸ－１１４の投与と比べて連続血液試料を収集した：投与前（０時間）、投与後０．２５、０．５０、０．７５、１．００、１．５０、２．００、２．５０、３．００、４．００、６．００、８．００、１２．００、１６．００、２４．００、３６．００、４８．００および７２．００時間（±２分）。尿（コホート４）：コホート４において尿分析は実行しなかった。

【0261】

薬力学的評価

【0262】

覚醒脳波（ＥＥＧ）に対する第１の用量および定常状態の化合物１濃度の薬力学的（ＰＤ）効果を研究した。標準的な１６チャネル連続ＥＥＧを以下の時点に得た：－１日目、１日目（投与の１ｈ後）、および１４日目（投与の１ｈ後）。

【0263】

安全性評価／モニタリング

【0264】

研究の持続期間の全体を通じて有害事象（ＡＥ）をモニターした。

【0265】

起こり得る有害事象をモニターするために、バイタルサイン、血液学および臨床化学的実験室パラメーター、ＥＣＧ読取り、神経学的検査所見、ならびにＥＥＧパラメーターおよび異常な所見を各来院時に記録した。

【0266】

統計解析

【0267】

血漿および尿ＰＫパラメーターならびに濃度データについて記述統計を算出し、研究の日および時点により要約した。算術平均、変動係数（ＣＶ）、標準偏差、メジアン、最小および最大値、ならびに観察の数を全てのＰＫパラメーターおよびトラフ濃度データについて算出した。Ｔｍａｘを除いて、幾何平均、幾何標準偏差、および幾何ＣＶを全てのＰＫパラメーターおよび濃度データについて提供した。

【0268】

コホート１～３の結果：

【0269】

以下の薬物動態パラメーターを各コホートについて決定した：最大血漿濃度（観察されたＣ_ｍａｘ、１日目のみ）；最大血漿濃度に達するまでの時間（観察されたＴ_ｍａｘ、１日目のみ）；および投与後０～２４ｈの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０～ｔａｕ}）。

【0270】

以下の定常状態薬物動態（１４日目）パラメーターを決定した：ｔ_１／２：０．６９３／λｚとして算出される、片対数薬物濃度時間曲線の終末相勾配（λｚ）と関連付けられる排出半減期；Ｃ_{ｍａｘ，ｓｓ}：（観察される）最大血漿濃度；Ｔ_{ｍａｘ，ｓｓ}：（観察される）最大血漿濃度に達するまでの時間；ＡＵＣ_ｓｓ：投与後０～２４ｈの血漿濃度時間曲線下面積；ＡＵＣ_ｉｎｆ：０から無限時間までの血漿濃度時間曲線下面積；Ｃ_ａｖｇ：投与間隔にかけての平均濃度；ＣＬｓｓ／Ｆ：定常状態クリアランス；およびＶｚ／Ｆ：終末相の分布の体積。

【0271】

表１は、１日目の観察されたＰＫパラメーターの要約を示す。

【0272】

表１：（コホート１～３についての１日目のデータから算出された）化合物１についてのパラメーターの要約

【0273】

表２は、コホート１～３について１４日目に観察されたＰＫパラメーターの要約を示す。

【0274】

結論：化合物１は、定常状態におけるＣ_ｍａｘおよびＡＵＣパラメーターのおおよそ比例的な増加と共に急速な吸収を受けた。定常状態データが利用可能な場合、平均ｔ_１／２は１２．２３～１４．７７ｈで変動し、定常状態クリアランスは約３１Ｌ／ｈに決定された。

【0275】

急速な吸収は、投与の最初の２ｈ以内に起こるＴｍａｘと共に観察された（表１～２）。コホート１およびコホート２について約１．２５の投与間隔の累積係数（ＡＵＣ_１４日目／ＡＵＣ_１日目の比）（表１および表２）。コホート３について、累積係数は０．８９であった（表１および表２）。初期用量後の最初の２４時間についての平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を図１に示す。最終用量後の２４時間についての平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を図２に示す。

【0276】

コホート１、コホート２およびコホート３についての平均ｔ１／２はそれぞれ１４．７７±２．２６ｈ、１２．７０±１．２３ｈおよび１２．２３±１．３２ｈであった。定常状態クリアランスは１４日目に３つのコホートについて約３１Ｌ／ｈであり、平均Ｖｚ／Ｆはコホート１、２および３についてそれぞれ６５５、５７０および５７４Ｌであった。Ｃａｖｇ、ＡＵＣｓｓおよびＡＵＣｉｎｆにおける比例的増加がコホート１および３の間で観察された（表１および表２）。

【0277】

コホート１～３において、深刻有害事象および臨床的に関連するバイタルサイン、ＥＣＧ、または実験室的異常はなかった。追加的に、数人の対象は、３０ｍｇおよび６０ｍｇの用量において気分の上昇を経験した。

【0278】

コホート４の結果：

【0279】

表３は、１（絶食）および５（摂食）日目に観察されたＰＫパラメーターの要約を示す。

Ｔｍａｘについて、メジアン（最小、最大）値を示す。

【0280】

結論：

【0281】

絶食条件後に高濃度を示した対象はまた、摂食条件後に（治療群内の他の者と比べて）より高い濃度を示す傾向があった。同様に、絶食条件後に低い化合物１濃度を有した対象は、摂食条件後に低い化合物１濃度を有する傾向があった。ｔ１／２は、絶食条件および摂食条件の両方について類似していた（表３）。

【0282】

単回３０ｍｇ用量として投与された場合の化合物１について食品効果の証拠があった。ＡＵＣ０～ｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆによる測定でおおよそ１５～２０％高い全体的な曝露が摂食条件後に観察された。追加的に、Ｃｍａｘは、摂食条件と比較して絶食条件下でより短いＴｍａｘの傾向と共に１．５～１．６倍高かった。

【0283】

実施例２：
１８～６５歳の重症大うつ病性障害（ＭＤＤ）を有する患者を化合物１の経口懸濁液を用いて治療して、重症ＭＤＤの治療における化合物１の安全性、忍容性、薬物動態、および有効性を研究した。

【0284】

研究は、４５ｍｇまたは８０ｍｇの化合物１の１日用量を与えられた患者は中等度から重症ＭＤＤへの症状の低減を呈したことを示した。

【0285】

研究の設計

【0286】

研究は、化合物１の経口懸濁液を用いて患者を治療する２つの投与期間、パートＡおよびパートＢを含むオープンラベル研究である。パートＡは、７日間の入院で、続いて７日間の外来で投与される化合物１の２つの用量レベル（４５ｍｇ ｑＨＳコホート１および８０ｍｇ ｑＨＳコホート、すなわち、就寝時の１日１回の投与）のオープンラベル評価であった。ｑＨＳ投与では収集され得ない投与後ＰＫ試料を収集するためにＰＲＡＸ－１１４を１日目の午後４時に投与した。

【0287】

パートＢは、外来状況で１４日間投与される化合物１の単一のレベル（６０ｍｇ ｑＨＳ）の評価である。

【0288】

臨床試験の各パートは参加者の独立したセットを登録する。パートＡからの参加者はパートＢの登録に適格ではない。各参加者は３つの期間：スクリーニング、治療期間（連日のＰＯでの１４日の投与）、および安全性フォローアップを完了する。

【0289】

スクリーニング期間：パートＡおよびＢの両方のスクリーニング期間は、最大１４日の持続期間（－１４日目～－１日目）である。任意の臨床試験手順の前に、参加者は、臨床試験に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供する。スクリーニング評価は、病歴、人口統計、バイタルサイン、身体検査（身長および体重を含む）、薬物スクリーニング、臨床試験室検査、心電図（ＥＣＧ）、ミニ国際神経精神医学面接（Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ；ＭＩＮＩ）、抗うつ薬治療歴アンケート（Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｈｉｓｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ；ＡＴＲＱ）、ＨＡＭ－Ｄ、ならびにＣ－ＳＳＲＳ評価を含む。

【0290】

治療期間：パートＡおよびＢの両方の治療期間は１４日の持続期間である。

【0291】

パートＡにおいて、参加者に化合物１の１日用量（４５ｍｇコホートおよび８０ｍｇコホート）を１日目の午後４時におよび全ての他の研究日にｑＨＳで入院で７日間、続いて外来で７日間投与した（その後のコホートに最大で１２０ｍｇ ｑＨＳを与えた）。参加者は１日目に診療所にチェックインした。この期間の間に以下の評価を行った：有害事象評価、バイタルサイン、身体検査、安全性評価のための血液および尿試料、ＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ評価、ＰＫのための血液試料、ならびに有効性評価（ＨＡＭ－Ｄ、ＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ－Ａ、ＣＧＩ［ＣＧＩ－ＳおよびＣＧＩ－Ｉ］、ＰＳＱＩ、およびＳＤＱ）。ベースライン評価は１日目に研究薬物の投与の前に行った。８日目に退院の前に、参加者に７日の投与を完了するための十分な化合物１を支給した。

【0292】

パートＢにおいて、参加者に１日用量の化合物１（６０ｍｇ ｑＰＭコホート）を１４日間外来患者として投与した（その後のコホートに最大で１２０ｍｇ ｑＰＭを与えた）。この期間の間に以下の評価を行った：有害事象評価、バイタルサイン、身体検査、安全性評価のための血液および尿試料、ＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ評価、ＰＫのための血液試料、ならびに有効性評価（ＨＡＭ－Ｄ、ＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ－Ａ、ＣＧＩ［ＣＧＩ－ＳおよびＣＧＩ－Ｉ］、ＰＳＱＩ、およびＳＤＱ）。ベースライン評価は１日目に研究薬物の投与の前に行い、その来院時の他に８日目の来院時に参加者に７日の投与を完了するための十分な化合物１を支給した。

【0293】

安全性フォローアップ期間

【0294】

パートＡおよびＢの両方において、参加者は、１５日目、２１日目（±１ｄ）、および２８日目（±１ｄ）に安全性フォローアップ来院のために診療所に戻る。これらの来院の間に以下の評価を行う：有害事象評価、バイタルサイン、身体検査、薬物スクリーニング（１５日目のみ）、臨床試験室検査、ＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ評価、ならびに有効性評価（ＨＡＭ－Ｄ、ＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ－Ａ、ＣＧＩ［ＣＧＩ－ＳおよびＣＧＩ－Ｉ］、ＳＤＱ、およびＰＳＱＩ）。

【0295】

患者集団：

【0296】

この試験は、臨床試験の安全性または科学的妥当性を危うくする紛れ込んだ医学的または精神医学的障害を有しない重症ＭＤＤを有する参加者を登録する。適格性は、スポンサーまたは被指名人により確認される。

【0297】

参加者の数：臨床試験は、両方のパート（パートＡおよびＢ）にわたり２４人から合計６０人までの参加者を含むように計画される。パートＡにおいて、１３人の参加者は４５ｍｇコホートにおいて治療され、７人の参加者は８０ｍｇコホートにおいて治療された。パートＢにおいて、１０～１２人の参加者が６０ｍｇコホートにおいて治療されるように計画される。

【0298】

包含基準：参加者は、この臨床試験への参加に適格であるためにスクリーニング時に以下の基準を満たさなければならない：
・１８歳～６５歳（包含的）の男性および女性。
・１８～３０ｋｇ／ｍ２（包含的）のボディマス指数と共に少なくとも５０ｋｇの体重。
・スクリーニング時のＨＡＭ－Ｄスコア≧２２と共に、少なくとも４週の期間にわたり存在した重症ＭＤＤの臨床診断を有する。
・特にうつ病のための、全ての慢性の医薬または介入は、スクリーニング前に少なくとも４週間安定でなければならず、臨床試験の全体を通じて安定なままでなければならない。
・臨床試験の持続期間の全体を通じたおよびその後３か月間の医学的に許容される避妊方法の使用。
・臨床試験の目的および臨床試験のために要求される手順を理解していること、ならびに試験に参加して全ての該当する評価を完了し、プロトコールを遵守する意思があることを指し示すインフォームドコンセント文書に署名する意思があること。

【0299】

除外基準：（他に指し示されなければ）スクリーニング時に以下の基準のいずれかを満たす参加者はこの臨床試験から除外される：
・研究者の判断で、参加者の安全性を危うくし、または化合物１の吸収、分布、代謝もしくは排出に干渉する可能性がある任意の医学的または外科的状態が継続中であるか、またはその歴史がある。
・化合物１の製剤の任意の成分に対する既知の過敏症。
・以下の薬剤のいずれかを摂取している：ブプロピオン、ブスピロン、ミダゾラム、アルプラゾラム、ネファゾドン、トラゾドン（Ｔｒａｚａｄｏｎｅ）、カルバマゼピン、クロナゼパム、クアゼパム、チアガビン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、ブレクスピプラゾール、およびトリアゾラム。
・化合物１の最初の投与前３０日または化合物１の５半減期のうちのいずれか長い期間以内の、任意の実験または治験薬物またはデバイスの使用。
・研究者の意見で、重症ＭＤＤおよび中等～重症の不安以外の臨床的に有意な不安定な医学的または精神医学的状態。
・研究者の意見で、試験の安全な実行を危うくする臨床的に有意な試験室的異常。
・心臓医の審査による、スクリーニング時の１２リードＥＣＧにおける臨床的に有意な異常。
・現行エピソードにおける治療抵抗性うつ病の歴史；ＡＴＲＱを用いる決定で有益な効果が一般に予期される十分な時間の量にわたる少なくとも２つの異なる治療クラスからの治療を用いる抗うつ療法の３つの十分な試験に失敗していることとして定義される。
・過去２年中の自殺未遂の歴史。
・双極性障害の歴史。
・過去２年中の精神病性エピソードの歴史、または統合失調症、統合失調感情障害などの精神病性障害の任意の診断。
・過去２年以内のアルコールの乱用の歴史、または男性について４つより多くの標準的なアルコール含有飲料もしくは女性について２つより多くの標準的なアルコール含有飲料の１日当たりの消費。
・臨床試験の１日目の前の２４時間の期間中にアルコールを摂取したか、または治療期間の全体を通じてアルコールを飲むことを断つ意思がない。
・過去２年中の物質乱用の歴史または陽性薬物スクリーニング。陽性カナビススクリーニングを繰り返すことができる。
・過去５年中の発作の歴史または過去５年中に発作を治療されている。
・インフォームドコンセントを与える参加者の能力に干渉するか、またはプロトコールの遵守を損なう可能性がある心理社会的または嗜癖障害。
・研究者の意見で、臨床試験への参加により参加者にリスクを与え得る、臨床試験の結果を複雑にし得る、または臨床試験に参加する参加者の能力に影響する任意の他の有意な疾患、障害または異常。

【0300】

投与：

【0301】

パートＡ：投与が安全性審査委員会（ＳＲＣ）により中止されるまで、パートＡにおける患者を化合物１を用いて連続する１４日間治療した。患者に化合物１の１日用量を７日間入院で、続いて７日間外来で投与した。

【0302】

４５ｍｇコホートにおいて、患者に４５ｍｇの化合物１の１日１回用量を就寝時に７日間入院で、続いて４５ｍｇの化合物１の１日１回用量を就寝時に７日間外来で投与した。

【0303】

８０ｍｇコホートにおいて、患者に８０ｍｇの化合物１の１日１回用量を就寝時に７日間入院で、続いて８０ｍｇの化合物１の１日１回用量を就寝時に７日間外来で投与した。

【0304】

パートＢ：投与が安全性審査委員会（ＳＲＣ）により中止されるまで、パートＢにおける患者を化合物１を用いて連続する１４日間治療する。患者に化合物１の１日用量を１４日間外来患者として投与した。

【0305】

６０ｍｇコホートにおいて、患者に６０ｍｇの化合物１の１日１回用量を就寝時に７日間入院で、続いて６０ｍｇの化合物１の１日１回用量を就寝時に７日間外来で投与した。

【0306】

ＰＫおよび他の分析（以下を参照）のために指定される時点において各治療期間の間に血液および尿を得た。各治療期間の間に標準的な安全性評価を測定した。

【0307】

製剤

【0308】

その組成を表３に要約する懸濁液として化合物１薬物製造物を製剤化する。化合物１経口懸濁液は、１～２０ｍｇ／ｍＬの化合物１を含有するように計画される。

【0309】

活性薬物製造物と実質的に同じ組成を有するが化合物１（活性薬学的成分）を有しない、化合物１経口懸濁液にマッチするプラセボを製造する。しかしながら、懸濁された化合物１の外見を模倣するために微結晶セルロースを使用する。プラセボの組成を表４に要約する。

【0310】

薬物動態（ＰＫ）評価

【0311】

各コホートのＭＤＤ患者についてのＰＫパラメーター（例えば、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、定常状態の存在など）を比較して、ＭＤＤの治療のための化合物１懸濁液の好適性を評価する。提供されるスケジュールにしたがって各コホートから収集された血漿試料からデータを得る。

【0312】

検証されたアッセイ方法を使用して血漿試料を分析して化合物１濃度を決定する。非コンパートメント分析を使用して薬物動態変量（Ｃ_ｍａｘ、およびＴ_ｍａｘを含むがこれらに限定されない）を算出する。Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標） ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標） ｖ８．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を用いて非コンパートメント分析を使用して血漿濃度データから化合物１についてのＰＫパラメーターを導出する。

【0313】

プロトコール：

【0314】

血液：パートＡ：パートＡについて、１、２、３、４、５、６、７、１５および２８日目に以下の時点において血液試料を収集した：１～７日目の投与の約１時間前；１～７日目の投与の約１時間後、１５日目および２８日目。パートＢ：パートＢについて、パートＡについて記載した日に血液試料を収集する。

【0315】

個々の参加者のトラフ濃度時間経過の目視検査により定常状態の存在を評価する。化合物１の７日目および１日目のトラフ血漿濃度を比較することにより累積比を推定する。

【0316】

薬力学的評価

【0317】

パートＡおよびＢの間に、以下の臨床スコアを評価して、対象により経験されるうつ病症状を決定する：合計ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）、臨床全般印象（ＣＧＩ）および特にＣＧＩ重症度（ＣＧＩ－Ｓ）およびＣＧＩ発生率（ＣＧＩ－Ｉ）下位尺度、ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）、ならびにうつ病症状アンケート（ＳＤＱ）。

【0318】

パートＡ：パートＡにおいて、１、２、３、４、５、６、７、８、１５、２１および２８日目の朝にＨＡＭ－Ｄ、ＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ－Ａ、ＣＧＩ－Ｓ、およびＣＧＩ－Ｉ値を収集した。１、８、１５、２１および２８日目にＰＳＱＩおよびＳＤＱ値を収集する。パートＢ：パートＢにおいて、パートＡについて記載した日にＨＡＭ－Ｄ、ＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ－Ａ、ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｉ、ＰＳＱＩおよびＳＤＱ値を収集する。

【0319】

ＨＡＭ－Ｄ応答は、合計ＨＡＭ－Ｄスコアにおける≧５０％のベースラインからの低減として定義した。ＨＡＭ－Ｄの寛解は、≦７の合計ＨＡＭ－Ｄスコアとして定義した。

【0320】

安全性評価／モニタリング

【0321】

研究の持続期間の全体を通じて有害事象（ＡＥ）をモニターする。

【0322】

起こり得る有害事象をモニターするために、バイタルサイン、血液学および臨床化学的実験室パラメーター、ＥＣＧ読取り、神経学的検査所見、ならびにＥＥＧパラメーターおよび異常な所見を各来院時に記録した。

【0323】

統計解析

【0324】

有効性分析：臨床試験の両方のパートについて、ＨＡＭ－Ｄ合計スコアおよびベースライン値からの変化を治療群および時点により要約する。追加的に、対応のあるｔ検定または類似した方法を使用してＨＡＭ－Ｄ合計スコアにおけるベースラインからの変化も分析する。この検定の帰無仮説は、ペアとなる観察（すなわち、治療の前および後）の間のＨＡＭ－Ｄ合計スコアにおける平均差異は０であるということである。類似した分析方法を全ての二次的および探索的有効性変量のために使用する。

【0325】

ＰＫ分析：記述統計を使用して化合物１の血漿濃度を時点により要約する。個々の参加者のトラフ濃度時間経過の目視検査により定常状態の存在を評価する。化合物１の７日目および１日目のトラフ血漿濃度を比較することにより累積比を推定する。

【0326】

検証された生物分析方法を化合物１の血漿濃度の決定のために利用する。血漿試料はまた、追加の探索的生物分析方法の開発および／または代謝物の特徴付けの目的のためにのみ使用されてもよい。

【0327】

記述統計を使用して血漿濃度を要約する。化合物１の濃度が定量下限未満（ＢＬＱ）として報告される場合、記述統計の算出の目的のために０の値を割り当てる。生物分析の定量下限未満である場合、個々のおよび平均濃度をＢＬＱとして提示する。

【0328】

ＰＫ集団は、化合物１の少なくとも１つの有効な生物分析血漿濃度を有する全ての参加者として定義される。

【0329】

パートＡの有効性結果：

【0330】

抗うつ剤治療の第１のコースを受けた患者の他に、抗うつ剤治療の以前のコースに失敗した患者において有効性（ＨＡＭ－Ｄスコアにおけるベースラインからの平均変化の低減により決定される）が観察された。有効性は、バックグラウンド抗うつ剤の非存在下（すなわち、単剤療法として投与された化合物１）および抗うつ剤の存在下（すなわち、別の抗うつ剤と組み合わせて投与された化合物１において観察された。

【0331】

４５ｍｇコホート：７日目に、１３人の患者のうちの１１人はＨＡＭ－Ｄ応答または寛解基準を満たした。７および１５日目に、ＨＡＭ－Ｄスコアにおけるベースラインからの最小二乗平均変化はそれぞれ－１７．８および－１３．２であった。１５日目に、１３人の患者のうちの８人はＨＡＭ－Ｄ応答または寛解基準を満たした。

【0332】

８０ｍｇコホート：７日目に、７人全ての患者はＨＡＭ－Ｄ応答または寛解基準を満たした。７および１５日目に、ＨＡＭ－Ｄスコアにおけるベースラインからの最小二乗平均変化はそれぞれ－２０．０および－１６．０であった。１５日目に、７人の患者のうちの６人はＨＡＭ－Ｄ応答または寛解基準を満たした。

【0333】

４５ｍｇコホートと比較して有害事象プロファイルにおける変化なしで用量は良好に忍容された。

【0334】

パートＡのＰＫ結果：

【0335】

実施例１において実行したＰＫ研究に基づく統計的モデリングを使用して、４５ｍｇおよび８０ｍｇコホートにおいて観察されたＨＡＭ－Ｄスコアにおける低減に相関する以下のＰＫパラメーターを予測した：

【0336】

参照による組込み
本明細書において参照される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、および特許出願は、参照により全ての目的のために全体が組み込まれる。しかしながら、本明細書において参照される任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、および特許出願の言及は、それらが世界のいずれかの国において有効な先行技術を構成するか、または一般的な技術常識の部分を形成することの承認または何らかの形態の示唆ではなく、またそのように解釈されるべきではない。

【0337】

実施形態
１．それを必要とする患者においてうつ病を治療する方法であって、約５ｍｇ～約１２０ｍｇの１日用量の化合物１：

またはその薬学的に許容される塩を経口的に投与することを含み、前記うつ病が、大うつ病性障害、自殺リスクを伴う大うつ病性障害、臨床的うつ病、産後または分娩後うつ病、治療抵抗性分娩後うつ病、閉経周辺期うつ病、閉経期うつ病、児童青年期うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、持続性うつ病性障害（気分変調症）、二重うつ病、うつ病性人格障害（ＤＰＤ）、反復性短期うつ病（ＲＢＤ）、小うつ病性障害、双極性障害または躁うつ性障害、自殺リスクを伴う双極性うつ病、外傷後ストレス障害、慢性の医学的状態により引き起こされるうつ病、別の医学的状態に起因するうつ病性障害、治療抵抗性うつ病、難治性うつ病、物質／医薬誘導性のうつ病性障害、不安、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を伴ううつ病からなる群から選択される、方法。
２．前記うつ病が大うつ病性障害（ＭＤＤ）である、実施形態１に記載の方法。
３．前記ＭＤＤ患者が、不眠症を有する患者である、実施形態２に記載の方法。
４．大うつ病性障害が重症大うつ病性障害である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５．前記治療前に、前記患者の合計ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値が少なくとも２２である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
６．前記うつ病が治療抵抗性うつ病である、実施形態１に記載の方法。
７．１日当たり約１５ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日２回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１０．約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１１．約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日２回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１２．約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１２（ａ）．約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日２回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１２（ｂ）．約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１２（ｃ）．約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日２回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１２（ｄ）．約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１２（ｅ）．約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日２回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１２（ｆ）．約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１２（ｇ）．約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日２回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
１３．前記投与が、約２週間、約４週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約２４週間または約５０週間為される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記投与が、
（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を初期１日用量で少なくとも１週間投与すること、および
（ｂ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を維持１日用量で少なくとも１週間投与すること
を含み、
前記初期１日用量が前記維持１日用量より多い、
実施形態１～６および１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．定常状態が前記患者において達成されるまで化合物１またはその薬学的に許容される塩の用量を少なくとも１週間滴定することをさらに含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記投与前と比較してうつ病の実質的な低減を経験する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、合計ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値における少なくとも２ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ｄ値における少なくとも５０％の低減により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態１７に記載の方法。
１９．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ｄ重症度分類における少なくとも１つのカテゴリーの変化により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態１７に記載の方法。
２０．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ｄの寛解により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態１７に記載の方法。
２１．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）値における少なくとも２ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
２２．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、ＭＡＤＲＳ値における少なくとも５０％の低減により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態２１に記載の方法。
２３．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、ＭＡＤＲＳの寛解により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態２１に記載の方法。
２４．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、合計ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）値における少なくとも２ポイントの減少により特徴付けられる不安の低減を経験する、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
２５．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ａ値における少なくとも５０％の低減により特徴付けられる不安の低減を経験する、実施形態２４に記載の方法。
２６．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ａ重症度分類における少なくとも１つのカテゴリーの変化により特徴付けられる不安の低減を経験する、実施形態２４に記載の方法。
２７．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、臨床全般印象（ＣＧＩ）下位尺度スコアの１つまたは複数における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験し、前記ＣＧＩ下位尺度が病気重症度下位尺度（ＣＧＩ－Ｓ）または全般改善下位尺度（ＣＧＩ－Ｉ）から選択される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
２８．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、うつ病症状アンケート（ＳＤＱ）合計尺度スコアまたはＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４およびＳＤＱ－５の各々の下位尺度のいずれかにおける少なくとも約１０％、２０％、または３０％の改善により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
２９．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）全般スコアにおける少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
３０．前記患者が、不眠症を有するＭＤＤ患者である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記投与前と比較して不眠症の実質的な低減を経験する、実施形態３０に記載の方法。
３２．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記治療前と比較して入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態３１に記載の方法。
３３．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計睡眠時間（ＴＳＴ）における少なくとも約３０％の増加により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態３１に記載の方法。
３４．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記治療前と比較して睡眠効率（ＳＥ）における少なくとも約３０％の増加により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態３１に記載の方法。
３５．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記治療前と比較して持続睡眠潜時（ＬＰＳ）における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態３１に記載の方法。
３６．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記治療前と比較して全般ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）スコアにおける少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態３１に記載の方法。
３７．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記治療前と比較してエプワース眠気尺度値における少なくとも１ポイントの増加により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態３１に記載の方法。
３８．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記治療前と比較して不眠症重症度指数尺度値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態３１に記載の方法。
３９．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計リーズ睡眠評価アンケート値における少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態３１に記載の方法。
４０．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計アテネ不眠症尺度値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態３１に記載の方法。
４１．少なくとも１週の期間にわたる前記投与の後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計睡眠質指数値における１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態３１に記載の方法。
４２．化合物１が薬学的に許容される塩である実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．前記薬学的に許容される塩が、臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩からなる群から選択される、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．それを必要とする患者への前記投与が、約５００～約２５００ｎｇ・ｈ／ｍｌの前記化合物１の平均定常状態血漿ＡＵＣ（０～２４）時間を提供する、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．それを必要とする患者への前記投与が、約２５ｎｇ／ｍＬ～約６００ｎｇ／ｍｌの前記化合物１の平均定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
４６．それを必要とする患者への前記投与が、６００ｎｇ／ｍｌを超えない前記化合物１の平均定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
４７．前記組成物が経口投与形態である、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の組成物。
４８．化合物１が持続放出経口投与形態の形態である、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．１つまたは複数の追加の抗うつ剤を投与することをさらに含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．前記追加の抗うつ剤が、選択的セロトニン再取込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤、三環式抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ミルタザピン ブプロピオン、ラモトリギンおよび非定型抗精神病剤からなる群から選択される、実施形態４９に記載の方法。
５１．前記選択的セロトニン再取込み阻害剤が、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、およびパロキセチンからなる群から選択される、実施形態５０に記載の方法。
５２．前記セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、ベンラファキシンおよびデュロキセチンからなる群から選択される、実施形態５０に記載の方法。
５３．前記セロトニン三環式抗うつ剤が、アミトリプチリン、イミプラミン、およびノルトリプチリンからなる群から選択される、実施形態５０に記載の方法。
５４．前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、フェネルジンおよびトラニルシプロミンからなる群から選択される、実施形態５０に記載の方法。
５５．前記非定型抗精神病剤が、ルラシドン、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、クロザピン、イロペリドン、パリペリドン、アセナピンおよびオランザピン／フルオキセチンからなる群から選択される、実施形態５０に記載の方法。
５６．それを必要とする患者において気分または感情障害を治療する方法であって、約５ｍｇ～約１２０ｍｇの１日用量の化合物１：

またはその薬学的に許容される塩を経口的に投与することを含み、前記気分または感情障害が、閉経周辺期、閉経期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および選択的無言症からなる群から選択される、方法。
５７．前記気分または感情障害が急性ストレス障害である、実施形態５６に記載の方法。
５８．前記気分または感情障害が外傷後ストレス障害である、実施形態５６に記載の方法。
５９．約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日２回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
６１．約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
６２．約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日２回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
６３．約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
６４．約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
６５．約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
６６．約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
６７．約５５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
６８．約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
６９．約６５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
７０．約７０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
７１．約７５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
７２．約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
７３．約８５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
７４．約９０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
７５．約９５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
７６．約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
７６（ａ）約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態１～６および１４～５８のいずれか１つに記載の方法。
７７．物質嗜癖障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
７８．前記物質嗜癖障害がオピオイド使用障害である、請求項７７に記載の方法。
７９．前記物質嗜癖障害がコカイン使用障害である、請求項７７に記載の方法。
８０．前記物質嗜癖障害がアルコール使用障害である、請求項７７に記載の方法。
８１．前記物質嗜癖障害がベンゾジアゼピン使用障害である、請求項７７に記載の方法。
８２．前記投与後に、前記患者が、前記投与前と比較して物質嗜癖障害における実質的な低減を経験する、請求項７８～８１のいずれか１項に記載の方法。
８３．前記投与後に、前記患者が、化合物１投与の期間の間のオピオイド使用からの離脱により特徴付けられるオピオイド使用障害の低減を経験する、請求項７８に記載の方法。
８４．前記投与後に、前記患者が、化合物１投与の期間の間のプラセボ治療群と比較した化合物１治療群におけるオピオイドなしの週のパーセンテージにおける統計的に有意な減少により特徴付けられるオピオイド使用障害の低減を経験する、請求項７８および８３のいずれか１項に記載の方法。
８５．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して渇望評価における実質的な改善により特徴付けられるオピオイド使用障害の低減を経験する、請求項７８および８３～８４のいずれか１項に記載の方法。
８６．前記投与後に、前記患者が、プラセボ治療群と比較して保留評価における統計的に有意な変化により特徴付けられるオピオイド使用障害の低減を経験する、請求項７８および８３～８５のいずれか１項に記載の方法。
８７．前記投与後に、前記患者が、プラセボと比べた化合物１治療群における保留の日数の平均変化における有意な統計的差異により特徴付けられるオピオイド使用障害の低減を経験する、請求項７８および８３～８６のいずれか１項に記載の方法。
８８．前記化合物１が、メタドン；ブプレノルフィン；ブプレノルフィンおよびナロキソン；ナルトレキソン、ベンゾジアゼピン、ロフェキシジン、医学的に監督された中止（解毒）、居住リハビリテーション治療、相互扶助グループもしくは外来物質使用障害サービス（例えば、嗜癖用のカウンセリングもしくは医薬）、またはこれらの組合せに対する補助として投与される、請求項７８～８７のいずれか１項に記載の方法。
８９．それを必要とする患者において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を治療する方法であって、約３０ｍｇ～約１２０ｍｇの１日用量の化合物１：

またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に経口的に投与してＭＤＤを治療することを含む、方法。
９０．前記治療前に、前記患者の合計ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値が少なくとも２２である、実施形態１に記載の方法。
９１．約４５ｍｇ～約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態８９～９０のいずれか１つに記載の方法。
９２．約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態８９～９０のいずれか１つに記載の方法。
９３．約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態９０に記載の方法。
９４．約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態８９～９０のいずれか１つに記載の方法。
９５．化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回投与される、実施形態８９～９４のいずれか１つに記載の方法。
９６．化合物１またはその薬学的に許容される塩が就寝時に投与される、実施形態８９～９５のいずれか１つに記載の方法。
９７．化合物１またはその薬学的に許容される塩が食事に関係なく投与される、実施形態８９～９６のいずれか１つに記載の方法。
９８．化合物１またはその薬学的に許容される塩を約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、約３０か月間または約３６か月間投与することを含む、実施形態８９～９７のいずれか１つに記載の方法。
９９．化合物１またはその薬学的に許容される塩の連続投与を含む、実施形態８９～９８のいずれか１つに記載の方法。
１００．（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を約１週間投与すること、および
（ｂ）前記投与期間（ａ）の後に化合物１もその薬学的に許容される塩も少なくとも３週間投与しないこと
を含む、実施形態９９に記載の方法。
１０１．（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を約３週間投与すること、および
（ｂ）前記投与期間（ａ）の後に化合物１もその薬学的に許容される塩も少なくとも３週間投与しないこと
を含む、実施形態９９に記載の方法。
１０２．（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を約４週間投与すること、および
（ｂ）前記投与期間（ａ）の後に化合物１もその薬学的に許容される塩も少なくとも３週間投与しないこと
を含む、実施形態９９に記載の方法。
１０３．化合物１またはその薬学的に許容される塩の間欠投与を含む、実施形態８９～９８のいずれか１つに記載の方法。
１０４．間欠投与が、
（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を第１の投与期間にわたり投与すること、
（ｂ）前記第１の投与期間（ａ）の後に、化合物１もその薬学的に許容される塩も中止期間にわたり投与しないこと、
（ｃ）前記中止期間（ｂ）の後に、化合物１またはその薬学的に許容される塩を第２の投与期間にわたり投与すること
を含む、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．前記間欠投与が、
（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を約１週間投与すること、
（ｂ）前記投与期間（ａ）の後に化合物１もその薬学的に許容される塩も約１週間投与しないこと、および
（ｃ）前記中止期間（ｂ）の後に化合物１またはその薬学的に許容される塩を約１週間投与すること
を含む、実施形態１０３に記載の方法。
１０６．前記間欠投与が、
（ａ）化合物１またはその薬学的に許容される塩を約２週間投与すること、
（ｂ）前記投与期間（ａ）の後に化合物１もその薬学的に許容される塩も約２週間投与しないこと、および
（ｃ）前記中止期間（ｂ）の後に化合物１またはその薬学的に許容される塩を約２週間投与すること
を含む、実施形態１０３に記載の方法。
１０７．化合物１またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数の追加の中止期間にわたり投与することをさらに含む、実施形態１０３～１０６のいずれか１つに記載の方法。
１０８．化合物１またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数の追加の投与期間にわたり投与することをさらに含む、実施形態１０３～１０７のいずれか１つに記載の方法。
１０９．前記第１の投与期間が、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である、実施形態１０３～１０４および１０７～１０８のいずれか１つに記載の方法。
１１０．前記中止期間が、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である、実施形態１０３～１０４および１０７～１０９のいずれか１つに記載の方法。
１１１．前記第２の投与期間が、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である、実施形態１０３～１０４および１０７～１１０のいずれか１つに記載の方法。
１１２．前記第１の投与期間が約１週であり、前記中止期間が約３週であり、かつ前記第２の投与期間が約１週である、実施形態１０３～１０４および１０７～１１１のいずれか１つに記載の方法。
１１３．前記第１の投与期間が約２週であり、前記第１の中止期間が約２週であり、前記第２の投与期間が約１週であり、前記第２の中止期間が約１週であり、かつ前記第３の投与期間が約１週である、実施形態１０３～１０４および１０７～１１１のいずれか１つに記載の方法。
１１４．間欠投与期間が、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１８か月、約２４か月、約３０か月または約３６か月である、実施形態１０３～１０４および１０７～１１１のいずれか１つに記載の方法。
１１５．維持用量が前記患者において達成されるまで化合物１またはその薬学的に許容される塩の用量を少なくとも１週間滴定することをさらに含む、実施形態８９～１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１６．化合物１またはその薬学的に許容される塩の初期用量が約１５ｍｇ～約４５ｍｇである、実施形態１１５に記載の方法。
１１７．化合物１またはその薬学的に許容される塩の前記維持用量が約４５ｍｇ～約８０ｍｇである、実施形態１１５～１１６のいずれか１つに記載の方法。
１１８．初期用量が１週間投与され、かつ前記維持用量が少なくとも１週間投与される、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の方法。
１１９．（ａ）負荷用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与すること、および
（ｂ）維持用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与すること
を含む、実施形態８９～９８のいずれかに記載の方法。
１２０．前記負荷用量が、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間または約１４日間投与される、実施形態１１９に記載の方法。
１２１．化合物１またはその薬学的に許容される塩の前記負荷用量が、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇである、実施形態１１９～１２０のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
１２２．前記維持用量が、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１２か月間、約１８か月間、約２４か月間、約３０か月間、または約３６か月間投与される、実施形態１１５および１１９～１２１のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
１２３．化合物１またはその薬学的に許容される塩の前記維持用量が、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇである、実施形態１１５および１１９～１２２のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
１２４．前記負荷用量の投与後かつ前記維持用量の投与前に中止期間をさらに含む、実施形態１１９～１２３のいずれか１つの実施形態に記載の方法。
１２５．前記中止期間が、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日である、実施形態１２４に記載の方法。
１２６．前記中止期間が、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、または約８週である、実施形態１２４に記載の方法。
１２７．前記投与が約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９００ｎｇ・ｈの平均定常状態ＡＵＣ_０～２４を提供する、実施形態８９～１２６のいずれか１つに記載の方法。
１２８．前記投与が約２５ｎｇ／ｍＬ～約６００ｎｇ／ｍＬの平均定常状態Ｃｍａｘを提供する、実施形態８９～１２７のいずれか１つに記載の方法。
１２９．前記投与が約１２５ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの平均定常状態Ｃｍａｘを提供する、実施形態８９～１２８のいずれか１つに記載の方法。
１３０．前記投与後に、前記患者が、前記投与前と比較してうつ病の実質的な低減を経験する、実施形態８９～１２９のいずれか１つに記載の方法。
１３１．前記投与後に、前記患者が、合計ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値における少なくとも１０ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態８９～１３０のいずれか１つに記載の方法。
１３２．前記投与後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ｄ値における少なくとも５０％の低減により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態１３１に記載の方法。
１３３．前記投与後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ｄ重症度分類における少なくとも１つのカテゴリーの変化により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態１３１に記載の方法。
１３４．前記投与後に、前記患者が、ＨＡＭ－Ｄの寛解により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態１３１に記載の方法。
１３５．前記投与後に、前記患者が、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）値における少なくとも２ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態８９～１３４のいずれか１つに記載の方法。
１３６．前記投与後に、前記患者が、ＭＡＤＲＳ値における少なくとも５０％の低減により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態８９～１３５のいずれか１つに記載の方法。
１３７．前記投与後に、前記患者が、ＭＡＤＲＳの寛解により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態８９～１３６のいずれか１つに記載の方法。
１３８．前記投与後に、前記患者が、臨床全般印象（ＣＧＩ）下位尺度スコアの１つまたは複数における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験し、前記ＣＧＩ下位尺度が病気重症度下位尺度（ＣＧＩ－Ｓ）または全般改善下位尺度（ＣＧＩ－Ｉ）から選択される、実施形態８９～１３７のいずれか１つに記載の方法。
１３９．前記投与後に、前記患者が、うつ病症状アンケート（ＳＤＱ）合計尺度スコアまたはＳＤＱ－１、ＳＤＱ－９０、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４およびＳＤＱ－５の各々の下位尺度のいずれかにおける少なくとも約１０％、２０％、または３０％の改善により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態８９～１３８のいずれか１つに記載の方法。
１４０．前記投与後に、前記患者が、ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）全般スコアにおける少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられるうつ病の低減を経験する、実施形態８９～１３９のいずれか１つに記載の方法。
１４１．前記患者が、不眠症を有するＭＤＤ患者である、実施形態８９～１４０のいずれか１つに記載の方法。
１４２．前記投与後に、前記患者が、前記投与前と比較して不眠症の実質的な低減を経験する、実施形態１４１に記載の方法。
１４３．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して入眠後覚醒時間（ＷＡＳＯ）における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態１４２に記載の方法。
１４４．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計睡眠時間（ＴＳＴ）における少なくとも約３０％の増加により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態１４２に記載の方法。
１４５．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して睡眠効率（ＳＥ）における少なくとも約３０％の増加により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態１４２に記載の方法。
１４６．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して持続睡眠潜時（ＬＰＳ）における少なくとも約３０％の減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態１４２に記載の方法。
１４７．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して全般ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）スコアにおける少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態１４２に記載の方法。
１４８．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較してエプワース眠気尺度値における少なくとも１ポイントの増加により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態１４２に記載の方法。
１４９．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して不眠症重症度指数尺度値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態１４２に記載の方法。
１５０．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計リーズ睡眠評価アンケート値における少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態１４２に記載の方法。
１５１．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計アテネ不眠症尺度値における少なくとも１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態１４２に記載の方法。
１５２．前記投与後に、前記患者が、前記治療前と比較して合計睡眠質指数値における１ポイントの減少により特徴付けられる不眠症の低減を経験する、実施形態１４２に記載の方法。
１５３．化合物１が薬学的に許容される塩である、実施形態８９～１５２のいずれか１つに記載の方法。
１５４．前記薬学的に許容される塩がクエン酸塩である、実施形態１５３に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】