▶ エヌエックスティー バイオメディカル，エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-14
(54)【発明の名称】血液酸素化治療方法および装置
(51)【国際特許分類】
A61B 17/00 20060101AFI20220204BHJP
A61F 2/02 20060101ALI20220204BHJP
【ＦＩ】
A61B17/00
A61F2/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2021533658
(86)(22)【出願日】2019-12-13
(85)【翻訳文提出日】2021-08-10
(86)【国際出願番号】 US2019066399
(87)【国際公開番号】W WO2020124048
(87)【国際公開日】2020-06-18
(31)【優先権主張番号】62/779,380
(32)【優先日】2018-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/802,656
(32)【優先日】2019-02-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/896,144
(32)【優先日】2019-09-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/942,631
(32)【優先日】2019-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521065469
【氏名又は名称】エヌエックスティー バイオメディカル，エルエルシー
【氏名又は名称原語表記】ＮＸＴ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ，ＬＬＣ
【住所又は居所原語表記】５２７０ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ａｖｅｎｕｅ，Ｓｕｉｔｅ ２００，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２６１７（ＵＳ）
(74)【代理人】
【識別番号】100109634
【弁理士】
【氏名又は名称】舛谷 威志
(74)【代理人】
【識別番号】100129263
【弁理士】
【氏名又は名称】中尾 洋之
(72)【発明者】
【氏名】ローウェ，スタントン ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】シュワルツ，ロバート エス．
(72)【発明者】
【氏名】ラビト，グレン
(72)【発明者】
【氏名】タフト，ロバート シー．
(72)【発明者】
【氏名】ハワード，エリオット
(72)【発明者】
【氏名】シーゲル，アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】パスマン，ジョセフ
【テーマコード（参考）】
4C097
4C160
【Ｆターム（参考）】
4C097AA27
4C097BB01
4C097CC01
4C097DD01
4C097SB10
4C160MM33
(57)【要約】
血液供給における酸素化レベルを増加させ、それによって低酸素血症の状態を治療するための方法および装置。肺循環系における圧力低下、主肺動脈における誘発メカニズムの低下、および肺循環系における流れの制限などの複数のアプローチが開示されている。これらのアプローチに関連する介入には、シャント、リストリクター、コンプライアンス装置、薬理学的物質などが含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者の低酸素血症を治療する方法であって、前記患者のベースライン酸素測定値を確立するために、患者の血液の酸素測定を実施する工程と、
前記患者の血液中に存在する酸素を増加させるために、前記患者の本来の酸素化プロセスに侵襲的に介入する工程と、
前記介入後、前記患者の血液の介入後の酸素測定を実施する工程と、
前記介入の有効性を評価するために、前記介入後の酸素測定値を前記ベースライン酸素測定値と比較する工程と、を含むことを特徴とする方法。
【請求項2】
前記介入が、以下の介入アプローチのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法：肺循環の圧力低下、
肺動脈のトリガー圧力信号の減少、および
肺系統の流量制限。
【請求項3】
前記介入が、以下の介入のうちの少なくとも１つを含む、請求項２に記載の方法：前記肺循環のシャント、
前記肺動脈の前記トリガー圧力信号の除神経、
前記肺系統の１つまたは複数の血管内の流量制限、
前記肺循環へのコンプライアンスの導入、
前記患者への薬理学的物質の投与、
前記患者の心臓系を電気的に刺激、および
リンパ系の排出。
【請求項4】
前記肺循環のシャントが、前記肺系統における血管の右から右へのシャントを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記右から右へのシャントが、右肺動脈から上大静脈へのシャントフローを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記除神経が、前記肺動脈のＲＦアブレーションを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項7】
前記流量制限は、流量制限要素を前記患者の前記主肺動脈に配置することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項8】
前記コンプライアンスの導入が、ガスで満たされたバルーンを前記肺循環に配置することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項9】
前記バルーンがＳＶＣ内に配置される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記薬理学的物質の投与は、以下の薬物のうちの少なくとも１つを導入することを含む、請求項３に記載の方法：リオシグアト、ボセンタン、セレキシパグ、シルデナフィルおよびイロプロスト。
【請求項11】
前記心臓系を電気的に刺激することは、右心室によって生成される圧力を低減するために心臓をペーシングすることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項12】
前記リンパ系の排液は、前記リンパ系の間質腔を排液することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項13】
前記介入のうちの２つ以上の組み合わせが実行される、請求項３に記載の方法。
【請求項14】
前記介入後の酸素測定値と前記ベースライン酸素測定値との比較に基づいて、前記介入を繰り返すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記介在の反復は、標的酸素測定値が得られるまで繰り返される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
患者の低酸素血症を治療するためのシステムであって、前記患者の酸素レベルを測定するための装置と、
前記患者の本来の肺酸素化プロセスに侵襲的に介入するための装置と、
前記患者の前記本来の前記肺酸素化プロセスへの介入後の前記患者の前記酸素レベルを測定するための装置と、を含むことを特徴とするシステム。
【請求項17】
前記本来の前記肺酸素化プロセスに介入するための前記装置が、以下の装置のうちの少なくとも１つである、請求項１６に記載のシステム：シャント装置、除神経装置、制限装置、コンプライアンス装置、薬理学的物質、電気的心臓刺激装置、およびリンパ排液装置。
【請求項18】
前記シャント装置が移植可能なシャントである、請求項１７に記載のシステム。
【請求項19】
前記シャント装置が、右から右へのシャント用に構成されている、請求項１８に記載のシステム。
【請求項20】
前記移植可能なシャントが、前記患者の右肺動脈および上大静脈に配置するように構成されている、請求項１９に記載のシステム。【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【0001】
本出願は、２０１８年１２月１３日に出願された「Methods and Technology For Creating Connections and Shunts Between Vessels and Chambers of Biologic Structures」という発明の名称の米国仮出願第６２／７７９，３８０、および２０１９年２月７日に出願された「Methods and Technology For Creating Connections and Shunts Between Vessels and Chambers of Biologic Structures」という発明の名称の米国仮出願第６２／８０２，６５６、および２０１９年９月５日に出願された「Rivet Stent」という発明の名称の米国仮出願第６２／８９６，１４４、および２０１９年１２月２日に出願された「Rivet Stent」という発明の名称の米国仮出願第６２／９４２，６３１の優先権を主張し、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【0002】
本発明は、一般に、哺乳動物の血中の酸素レベルを改善するための装置および方法に関し、特に、ヒトの低酸素血症を治療するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【0003】
心肺システムは、体の代謝要求を満たすのに十分な酸素を体に供給するために重要である。低酸素血症は、血中の酸素レベルが異常に低いものとして定義される。これは、虚血、敗血症、臓器不全、および死などの臨床上の問題につながる可能性がある。
【0004】
長期酸素療法（ＬＴＯＴ）や酸素補充療法を使用せずに、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２、ｍｍＨｇ）、動脈血酸素飽和度（ＳａＯ２、％）、および／または末梢酸素飽和度（ＳｐＯ２、％）を安全に改善する方法および装置は、世界中のＬＴＯＴまたは酸素補給の適応となる低酸素血症1-3の何億人もの人々の生活の質と予後を大幅に改善する可能性がある。
【0005】
ＬＴＯＴは、一般的に次の患者に適応される。動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）が５５ｍｍＨｇ（７．３２ｋＰａ）以下、またはＳｐＯ２が８８％以下の患者、肺性心、右心不全または赤血球増加症の証拠がある場合（ヘマトクリット値＞５５％）には、ＰａＯ２が５９ｍｍＨｇ（７．８５ｋＰａ）以下、またはＳｐＯ２が８９％以下の患者、運動中にＰａＯ２が５５ｍｍＨｇ以下に減少、またはＳｐＯ２が８８％以下に減少する患者（これは通常、慢性閉塞性肺疾患の間質性肺疾患の病因を示す）４。在宅酸素療法には、日常生活の動作／活動の制限、全体的な生活の質による制限、患者によるＯ２配送へのアクセスの制限（特に世界中）、重度から中等度の低酸素血症の証拠が制限されているなど、複数の制限がある。また、運動誘発性低酸素血症プロセスにおけるＬＴＯＴの有益性の程度に関する証拠は不明である。
【0006】
もう１つの課題は、患者は通常、増悪後、在宅酸素療法の処方診断を受ける前に待機期間を経る必要があることである５。興味深いことに、運動によって誘発される症候性低酸素血症は、６分間の歩行テストと全体的な生活の質の大幅な悪化につながる。さらに、６分間の歩行テストでＳｐＯ２が最大１１％減少しても、患者には酸素補給の資格がなく、治療の選択肢が限られている６。臨床的には、このＳｐＯ２の低下は、運動能力の低下と関連している可能性がある。
【0007】
軽度の慢性閉塞性肺疾患の患者にも頻繁に影響を与えるこの運動誘発性動脈低酸素血症（ＥＩＡＨ）を改善する方法と装置は、医学界で広く受け入れられている可能性がある７。
【0008】
疫学的観点から、米国では直接医療費の１／３が酸素療法に関連しており、年間２９億ドル以上の費用がかかると推定されている８。医学的利益が証明されている人々への使用を規制する試みがあるにもかかわらず、家庭用酸素の使用は２００１年から２０１０年にかけて３３．５％増加した９。
【0009】
費用、複数の国際社会によるガイドラインの採用、および酸素療法の広範な使用にもかかわらず、出願人は、３０年以上前に実施された死亡率に関する利益を示した２つの試験（患者は上記のように重度の低酸素血症を患っていた）のみを認識している４。さらに、他のＬＴＯＴ試験では、運動、生活の質、および血行力学的利益が最小限しか示されていない４。
【0010】
ＬＴＯＴは、英国医学研究審議会の画期的な試験（例えば、上記の死亡率の改善を示した２つの試験のうちの１つ）で、１日１５時間以上の酸素補給として定義された１０。ただし、現実世界の家庭用酸素は、酸素補給を含むすべての適応症に対して、ガイドラインで意図されているよりも長時間使用される１１。これらの時間は、人の意識的な時間の重要な部分である。さらに、全患者の約４０％が何らかの形の酸素療法を受けている９。
【0011】
酸素補給療法の処方が広まっているにもかかわらず、酸素を供給するために必要な機器は、日常の活動を制限するのに十分な負担がかかる１２。これは、患者の全体的なコンプライアンスに直接影響を与える主要な要因であり、長期的な死亡率、運動、および生活の質の向上を最小限に抑えるという悪循環につながる。
【0012】
上記を考慮すると、酸素療法に関連する高コストおよび患者の負担なしに呼吸器症状を改善しながら低酸素血症を治療するための方法および装置が必要であることは明らかである。さらに、重度の低酸素血症に苦しむ患者の死亡率が改善される可能性があるという証拠がある。さらに、改善された酸素化が運動能力と生活の質（そして、おそらく死亡率）の実質的な改善を促進するのに役立つ可能性があることを示唆する臨床的証拠が存在する。
【発明の目的および概要】
【0013】
本発明の目的は、低酸素血症の状態によって現れる多数の制限的で衰弱させる状態から生じる患者の負担を大幅に軽減する治療および方法を提供することである。
【0014】
これらの目的、および本明細書でより具体的に解明されていない多くの目的は、患者がベースライン酸素レベルについて評価され、次にベースライン酸素レベルを改善するために治療介入が実行され、次に患者は改善された酸素レベルを確認／維持するために監察される本発明によって企図された方法および装置によって達成される。本明細書に開示された実施形態、ならびに本明細書に開示されたものから推論することができるさらに多くの実施形態が、本発明によって図られる。
【図面の簡単な説明】
【0015】
本発明の実施形態が可能であるこれらおよび他の態様、特徴および利点は、添付の図面を参照して、本発明の実施形態の以下の説明から明らかになり、解明されるであろう。
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【実施形態の説明】
【0035】
以下、添付の図面を参照して、本発明の特定の実施形態とともに裏付けとなる背景情報を説明する。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載された実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。添付図面に示される実施形態の詳細な説明で使用される用語は、本発明を限定することを意図するものではない。図面において、同様の番号は同様の要素を指す。
低酸素血症の一般的な定義
低酸素血症の一般的な定義
【0036】
上述したように、低酸素血症は、血中の異常に低いレベルの酸素（すなわち、低い酸素分圧）として定義される。これは、ＰａＯ２および／またはＳｐＯ２を使用して臨床的に定義される。これらのパラメータは通常、安静時に測定されるが、場合によっては、運動によって低酸素血症が誘発される可能性があり、それに応じて定義が変化した。
【0037】
現在のガイドラインによると、絶対的な臨床値は上記で定義されているが、他のグループでは、低酸素血症をＰａＯ２＜８０ｍｍＨｇまたはＳｐＯ２＜９５％と定義し、重度の低酸素血症をＰａＯ２＜６０ｍｍＨｇまたはＳｐＯ２＜９０％と定義している１３。
【0038】
本件の目的のために、本明細書で使用される低酸素血症は、当業者に知られている一般に受け入れられている定義を指すと見なされるべきであり、上記の例は重要なベンチマークおよびガイドラインであるが、本質的に例示でもある。
換気血流比（Ｖ／Ｑ）マッチング
換気血流比（Ｖ／Ｑ）マッチング
【0039】
低酸素血症の多くの病因を説明するために使用される重要なツールは、Ｖ／Ｑマッチングである。このセクションの一般的な目的は、Ｖ／Ｑマッチングとそれを特徴づけることができる手段を説明することである。この説明は、本発明が低酸素血症を軽減するメカニズム、方法、および実施形態のいくつかを理解するのに有用である。
【0040】
Ｖ／Ｑマッチングは、局所的な体積流量の観点から、完全にマッチングされた換気と灌流が、換気された酸素も心臓から送り出された血液も無駄にしないという考えである。理論的には、肺は機能的な「ユニット」に分割され、換気された空気の単位分離された体積流量は、任意の時点で（たとえば、換気サイクルの期間にわたって）灌流された血液の単位分離された体積流量によって分割される。この比率はＶ／Ｑ値の分布を構成し、理想的には、中央値の比率は１に等しく、以下のグラフに示すように狭い分布となる。
【0041】
より具体的には、換気が灌流を上回っている場合、その比率は１より大きく、換気が無駄になっていると言われる。灌流が換気を上回っている場合、その比率は１未満であり、灌流が無駄になっていると言われる。この後者のシナリオは、静脈血混合と呼ばれます。静脈血混合の極端なケースは、いわゆる生理学的シャントであり、灌流の量に応じて換気がなくなる。これらのシナリオのいずれも、さまざまな生理学的および病態生理学的状態に起因する可能性がある。
【0042】
これに関して、以下に示すのは、低Ｖ／Ｑのシナリオを示す概略図であり、換気に対して過剰灌流されている肺ユニット（左）、Ｖ／Ｑが一致している肺ユニット（中央）、高Ｖ／Ｑのシナリオである、灌流に対して過剰換気されている肺ユニット（右）が示されている。上記グラフと以下の概略図は、いずれもPeterssonおよびGlenny14によるものである。
【0043】
一般に、高Ｖ／Ｑ比は低酸素血症とは関連しないが、低Ｖ／Ｑ比は、低酸素血症に関連するさまざまな生理学的および病態生理学的状態を誘発する可能性がある。低Ｖ／Ｑを測定して、これらの根底にあるさまざまな生理学的および病態生理学的状態の存在を確認することができる。
【0044】
実際には、Ｖ／Ｑはさまざまな方法で定量化される。１つの方法では、放射性核種トレーサーの定量化は、灌流および換気ガンマカメラ（シンチグラフィー）または単一光子放射型コンピューター断層撮影スキャンで行われる１４。放射性核種を使用しないデュアルエネルギーＣＴも使用することができる１５。流体力学モデリングを使用してＶ／Ｑを定量化する最近のアプローチが提案されており、慢性閉塞性肺疾患のＶ／Ｑ定量化における標準的な測定基準との良好な相関関係が見られる１６。
【0045】
最終的に、以下の簡略化された式１７を使用して、血液ガス測定からＶ／Ｑを推定することができる。
ここで、下記用語と仮定が以下に定義される。
【0046】
この式は、血液ガス濃度が時間とともに一定であり、肺のＶ／Ｑが空間的に均一であり、吸気ガス量と呼気ガス量が同一であり、肺静脈と動脈血サンプリング部位の間で最小限のＯ２損失が発生し、ヘモグロビン解離曲線を使用して、Ｏ２濃度を計算できることを前提としている。
【0047】
ただし、Ｖ／Ｑマッチングは、実際には肺全体で空間的に均一ではないことに留意が必要である。以下のグラフに示すように、Ｖ／Ｑ比は一般に、肺の下部から上部に向かって増加する１８。これは、重力によって、肺の下部領域に向かってより優先的な血流分布が引き起こされる。さらに、上部の肺胞はより多くの陰圧を確認し、肺の下部に向かって分布する肺胞よりも大きくなる。
【0048】
より具体的には、Ｖ／Ｑは肺の上部に向かって増加する。Ｖ／Ｑマッチングの空間的均一性の欠如は、重力、解剖学的差異、および吸気中の負の胸腔内圧下での肺胞の不均等な拡張によって引き起こされる。グラフはLevitsky19から引用した。
【0049】
肺水腫など、肺胞への液体漏出液の圧迫によって換気動態を制限する病的状態は、静脈混合物の発生率の増加につながる可能性がある。さらに、血流を肺の上部に優先的に迂回させる本発明による方法および装置は、低酸素血症を改善することができる。これらの方法および装置については、以下でさらに詳細に説明する。
低酸素血症の一般的な病因
低酸素血症の一般的な病因
【0050】
低酸素血症は、赤血球のヘモグロビンによる酸素摂取量が減少したときに発生する。これは５つの主な原因に起因する可能性がある２０。これらの原因は以下の通りである。
１．低換気
１．低換気
【0051】
低換気とは、呼吸数の減少、気管支の制限、または一回換気量の減少などの原因により、減少した換気空気が肺胞に入る状態として定義される。これにより、肺胞の酸素分圧（ＰＡＯ２）が低下する。
【0052】
しかしながら、動脈酸素分圧（ＰａＯ２）はＰＡＯ２の減少に比例して減少するので、肺胞動脈酸素圧力勾配（ＰＡ－ａＯ２）は変化しない。この状態の患者は、酸素補給がＰＡＯ２を増加させ、それに応じてＰａＯ２が増加するため、酸素補給（ＦｉＯ２の増加）に反応する。Ｖ／Ｑマッチングの観点から、低換気は、持続的な流れの存在下での換気の低下によって引き起こされる低Ｖ／Ｑのシナリオである。高炭酸ガス血症は、低換気型低酸素血症に見られる１７。
２．拡散制限
２．拡散制限
【0053】
受動拡散による肺胞ガスと肺毛細管血液との間でガス交換が行われる。基本的な意味で、拡散制限とは、肺胞毛細血管膜を通過するヘモグロビンによる最大の酸素拡散取り込みに十分な時間を与えない、または適切なＯ２濃度勾配を提供しない現象があるという考えである。このシナリオは、運動、間質性肺疾患、場合によっては肺動脈高血圧症など、さまざまな生理学的および病態生理学的シナリオから導き出すことができる２１，２２。
【0054】
通常の生理学では、運動は心拍出量の増加をもたらし、これは赤血球が肺胞毛細血管で酸素拡散にさらされる時間を短縮する。これにより、通常の換気（および結果としてＰＡＯ２）にもかかわらず、拡散による酸素摂取量が減少する。心拍出量（つまり流量）の増加と通過時間の短縮によるこのタイプの拡散制限は、アスリートで実験的に実証されてきた２３。運動をしている個人では、平均通過時間（ＭＴＴ）は、最大酸素消費量（ＶＯ２Ｍａｘ）の０～９０％の割合で、運動中に１．０５秒から０．４６秒に減少した。ＭＴＴのこの減少は、心拍出量と毛細血管の血液量の増加、およびＰａＯ２の減少と相関していた２４。
【0055】
これに関して、以下のグラフは、運動強度（ＶＯ２Ｍａｘ）、心拍出量（Ｑ）、平均赤血球通過時間（ＭＴＴ）、肺毛細血管血液量（ＶＣ）、および動脈血酸素（ＰａＯ２）の分圧（酸素分圧とも呼ばれる）の関係を示している。運動には心拍出量の増加が必要である。この心拍出量の増加は、ＭＴＴとＰａＯ２の減少と関連していた。ＭＴＴの減少に伴うＰａＯ２の減少は、高心拍出量での拡散制限低酸素血症の基礎を形成する。グラフはWarren et al.24から引用した。
【0056】
前述のように、ＭＴＴの低下は、ＰＡＯ２が維持されているにもかかわらず、ＰａＯ２の低下によって示されるように、肺胞毛細血管レベルでの拡散による酸素摂取を制限する。したがって、拡散制限の別の指標は、主に拡散制限によるＰａＯ２の減少によって引き起こされる肺胞動脈酸素圧勾配（ＰＡ－ａＯ２）の増加である。
【0057】
別の研究では、平均肺動脈圧の約１０ｍｍＨｇのわずかな増加（対応する平均動脈圧の増加なし）でさえ、ＭＴＴの減少と相関していることが示されている２５。したがって、肺高血圧症２６の心拍出量が正常またはわずかに低下しているにもかかわらず、圧力に起因するＭＴＴの低下が拡散制限された低酸素血症の一因となる可能性がある。これは、肺高血圧症における低酸素血症の病因が拡散制限である可能性があることを示唆している。
【0058】
低酸素血症の病因としての拡散制限に関連する追加の状態は、間質性肺疾患である２０。この状態では、酸素が拡散する肺胞間質膜が厚くなるが、厚膜化は肺全体に均一とはなっていない。安静時、これは低酸素性血管収縮の代償メカニズムによって補われる可能性がある。ただし、いくつかの研究では、運動時の顕著な低酸素血症（つまり、心拍出量／血流の増加）が示されている２７。低酸素性血管収縮を介した流れの再分布は、ＭＴＴの低下を補うのにもはや十分ではないため、高い肺圧がこの肥厚した膜を横切る拡散制限に寄与する可能性もある。間質性肺疾患を伴う正常なＶ／Ｑを持つことが可能である。
【0059】
拡散制限にある程度関連する追加の疾患は、毛細血管温存を伴う肺気腫型慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、重度の肺炎球菌性肺炎（院内死亡率３０％を伴う２８）および肺浮腫である２９。
【0060】
ＭＴＴの低下によって引き起こされる拡散制限は、生理学的シャントを含む、ここに提示された他の病因における低酸素血症の根本的な物理的理由である可能性がある。
【0061】
高炭酸ガス血症は、拡散制限された低酸素血症ではあまり見られない１７。
３．吸気酸素（ＰｉＯ２）の圧力低下２０
３．吸気酸素（ＰｉＯ２）の圧力低下２０
【0062】
削減されたＰｉＯ２は、拡散制限よりも明快である。 吸気酸素の圧力が低下する例は、ＰａＯ２に対する標高の影響を調べることで実証することができる。高地で気圧が低下すると、吸気酸素の割合が一定であるにもかかわらず、肺胞内の酸素圧が低下する。この低酸素血症の病因は、このシナリオで正常に近いＶ／Ｑ比を除いて、低換気と機械的に似ている。ＰａＯ２はＰＡＯ２の減少に比例して減少するため、肺胞動脈酸素圧勾配（ＰＡ－ａＯ２）は変化しない。このシナリオの人々は、酸素補給がＰＡＯ２を増加させ、それに応じてＰａＯ２が増加するため、酸素補給（ＦＩＯ２）に反応する。
４．生理学的シャント
４．生理学的シャント
【0063】
真の生理学的に右から左へのシャントは、気管支／胸膜３０およびベジアン（ｂｅｓｉａｎ）３１循環を介して解剖学的に存在する。ただし、静脈血混合は、肺胞毛細血管を通過するときに血液が酸素化されない極端な場合に、生理学的シャントを作成することができる。実際には、１００％シャントが存在する肺ユニットはまれであるように思われ、シャントは一般に相対灌流の増加のケースとして考えられる。
【0064】
以下のグラフは、静脈混合物に起因する低Ｖ／Ｑのシナリオを示している。最初のグラフは、ある程度の換気がある静脈血混合のシナリオを示している。２番目のグラフは、換気のない血流の証拠がある真の生理学的シャントのシナリオを示している。この状況はまれであり、運動を伴う間質性肺疾患、または急性呼吸窮迫などの肺拡張不全（無気肺）のシナリオで最も一般的に発生する。
【0065】
前述したように、生理学的シャントまたは静脈血混合の根本的な物理的原因は、ＭＴＴの低下に起因する可能性がある。
５．異常な換気血流比（Ｖ／Ｑ）
５．異常な換気血流比（Ｖ／Ｑ）
【0066】
一般的な低換気血流比は、単純に低換気、高流量、またはそれらの組み合わせの結果である。これは、以下の病状で発生する可能性がある：維持された血流に比べて換気を制限するＣＯＰＤ（肺気腫または気管支炎）、ＭＴＴの低下に関連している可能性のある、ほとんどのタイプの肺高血圧症、維持された血流に比べて細気管支狭窄が換気を制限する喘息、一般に大きな肺領域の換気の喪失につながり、５０％を超える生理学的シャントフローを引き起こす、肺炎または敗血症によって誘発される急性呼吸窮迫症候群。
低酸素血症を治療するためのアプローチ
低酸素血症を治療するためのアプローチ
【0067】
低酸素血症を治療するための以下のアプローチは、本発明による方法および装置の例示である。個々のアプローチまたはそれらの組み合わせはすべて、本発明による低酸素血症を治療するための基礎として実行可能である。
１．肺循環の減圧
１．肺循環の減圧
【0068】
肺系統は、一塊の抵抗－キャパシタンス－イナータンス回路の類似体と考えることができる。このシナリオでは、圧力が、この回路を流れる流れを駆動する電位または「電圧」となる。
【0069】
肺動脈の圧力［ΔＰ］が低下した場合、急性の時間枠で肺回路の抵抗［Ｒ］が一定であると仮定すると、Ｑ＝ΔＰ／Ｒの関係則により流量［Ｑ］を低下させる必要がある。全体的な体積流量の減少および関連する流速の減少は、ヘモグロビン分子が肺胞毛細血管塊（すなわち、ＭＴＴ）を通過する時間を増加させるであろう。この時間の増加は、酸素摂取量を最大化し、動脈飽和度を増加させる。動脈飽和度のこの増加は、少なくとも急性の時間枠において、下流の器官系による一定の取り込みを仮定すると、混合静脈飽和度の量を増加させるであろう。最後に、肺循環の酸素含有量が高くなると、低酸素性血管収縮がさらに緩和される可能性がある。
【0070】
これは、まれに低酸素血症になる慢性的な確率を実質的に増加させる可能性を提供する正のフィードバックサイクルを作成し、それによって低酸素血症状態の重大な病気を回避するであろう。
２．トリガー圧力信号の低減
２．トリガー圧力信号の低減
【0071】
肺動脈圧の上昇は、不適切な血管収縮と内膜肥厚による静脈血混合の量の増加に関連している。血管収縮は、肺動脈伸展受容体を刺激する高い肺圧による神経学的反応であると考えられているため、血管収縮を引き起こすトリガー圧力信号の変化およびおそらく減少は、肺循環の血管緊張（すなわち、抵抗）を低下させる。
【0072】
犬の急性研究では、単純なバルーン拡張が肺動脈圧と肺血管抵抗の増加を引き起こす可能性があることが示されている３２。単純化した見方では、バルーン拡張は、肺高血圧症の病態生理学の患者が経験する可能性のあるストレッチのようなものである。研究によると、高圧によって誘発されるストレッチは、交感神経系の活動の増加に関連していることが示されている３３。これは、低酸素性血管収縮とともに、および／またはそれとは別に、血管径を減少させ、肺動脈圧および肺血管抵抗を増加させる可能性がある。
【0073】
同様のシナリオでは、ＣＯを維持しながら平均肺動脈圧を下げると、血流速度が低下し、ＭＴＴが増加する。まず、ＰＡ圧を下げることにより、右心室機能が改善される可能性がある。具体的には、右心室の１回拍出量が、より低い使用圧力に維持される（つまり、右心室の後負荷が減少する）。肺動脈圧が上昇している状況では、右心室が通常よりも高い後負荷に対して機能していると想定される。右心室の心停止が限られているため、後負荷の増加は心拍出量の増加をもたらさない。心拍出量の低下を招くことなく、後負荷の軽減を行うことができる可能性がある。
第二に、肺動脈圧の低下は、肺動脈の交感神経支配を妨害し、血管の血管収縮を逆転させ、弛緩および血管拡張をもたらす可能性がある。心拍出量と血管拡張が維持されている状況では、体積流量（つまり心拍出量）が血流速度に肺動脈の断面積を掛けたものに等しいため、血流速度が低下する。血流速度の低下の結果、赤血球は毛細血管でより多くの時間を費やす。すなわち、ＭＴＴが増加する。
第二に、肺動脈圧の低下は、肺動脈の交感神経支配を妨害し、血管の血管収縮を逆転させ、弛緩および血管拡張をもたらす可能性がある。心拍出量と血管拡張が維持されている状況では、体積流量（つまり心拍出量）が血流速度に肺動脈の断面積を掛けたものに等しいため、血流速度が低下する。血流速度の低下の結果、赤血球は毛細血管でより多くの時間を費やす。すなわち、ＭＴＴが増加する。
【0074】
肺動脈および細動脈の圧力および壁張力の増加により、血管壁内膜層の慢性的な病態生理学的リモデリングが発生する可能性がある。このリモデリングプロセスは、血管反応性である平滑筋細胞の増加、および血管収縮（血管内腔直径の減少）および血管拡張（血管内腔直径の増加）をもたらす可能性のあるシグナル伝達経路への応答をもたらす。
【0075】
交感神経系は、慢性肺高血圧症の状況で過度に活動的になり、血管の収縮を引き起こす可能性がある。正確な信号メカニズムはさまざまであるが、ストレッチおよび壁せん断応力によって誘発される交感神経の活性化が含まれる場合がある。すなわち、肺動脈の血圧と壁せん断応力の増加は、交感神経の活性化の増加を引き起こす可能性があり、それはさらに血管の収縮と慢性的な高血圧（正のフィードバックループ）につながる。
【0076】
要約すると、抵抗の減少は血管を開き、平均通過時間を遅くし、それによって酸素含有量を増加させる。動脈系におけるこの増加した酸素は、標的器官系による一定の酸素消費を仮定すると、混合静脈酸素化を豊かにするであろう。混合静脈酸素化のこの増加は、肺循環に変換され、低酸素性血管収縮が少なくなる。これは、患者の低酸素血症の状態を改善する完全にポジティブなループになる。
【0077】
上記のメカニズムの場合、考えられる解決策は、サイズを考慮した重要な設計上のＲ－Ｒシャントであり、具体的には、心拍出量を維持するために、シャントフローの量をＲＶで補正する必要があり、同時に、ＲＶ後負荷を減らし、交感神経性血管収縮を破壊するのに十分な大きさのＰＡ圧の低下をもたらす。
３．流量制限
３．流量制限
【0078】
換気されていない肺胞の過剰灌流を減らすと、酸素化が増加する。この減少は、肺循環系内の流れの制限／最小化によって達成することができる。例えば、血流制限を介してＶ／Ｑを改善することにより、運動時の排出率が維持された心不全の呼吸困難および／または睡眠時無呼吸によって誘発される低酸素血症の感覚を最小限に抑えることができる。両方の緩和効果は、さらなる虚血および間質性損傷を最小限に抑え、死亡率を増加させる可能性がある。
【0079】
重要なメカニズムの洞察は、過剰灌流の多くの場合、特に肺高血圧症では、肺の換気の悪い領域の灌流が優先的に増加することである３４。換気の悪い領域へのこの灌流の増加は、静脈血混合の増加を引き起こし、関連する全体的なＶ／Ｑの低下、そして最も重要なことに、動脈低酸素血症の増加を引き起こす。したがって、過剰灌流および／または換気不足の領域を特定し、続いてこれらの領域への流れを減らすことによって、Ｖ／Ｑを増加させ、低酸素血症を改善することが望ましい。
【0080】
そのような領域の低コストの識別のための実用的なツール１６が存在し、本明細書に記載の方法および実施形態は、動脈酸素飽和度を増加させるために実際に適用できることに留意されたい。
【0081】
流れが換気の良い領域により均等に再分配され、酸素化が最初に改善されると、肺胞と毛細血管の間の機械的圧力勾配がさらに減少する可能性がある。進行性の心周期の間に、より多くの戻り混合静脈酸素が肺胞の低酸素性血管収縮反応をさらに解放する可能性がある。最終的に、これは進行性の低い虚血につながる可能性がある。さらに、減少した経肺勾配は、シャント前の抵抗と同じ抵抗の肺血管ツリーを通る同じ量の流れをもはや強制することができないため、右から右へのシャントによる圧力低下は、流量制限の一形態と見なすことができることに注意する必要がある。
【0082】
ＰＡの主幹の流れを制限すると、例えば、正常な生理機能、肺高血圧症、または気管支制限／ＣＯＰＤでの運動の例では、発生する可能性のある過剰灌流の量を最小限に抑えることができる。低換気または相対的な過剰灌流の領域への流れの目標を定めた削減も、局所的に行うことができる。これらの方法は、本発明によるそれぞれの実施形態でより詳細に説明されている。
【0083】
最後に、血流制限／減少の潜在的な用途は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）である。ＣＴＥＰＨでは、血栓塞栓性物質（例えば、除去された深部静脈血栓症からのもの）は、肺循環に１つまたは複数の閉塞を引き起こす。これは、心拍出量が維持されているという仮定と相まって、肺動脈圧を上昇させる。これは主に、他の肺胞領域への血流の再分配を促進する閉塞した肺枝の局所抵抗の増加によって引き起こされる。これによりＭＴＴが減少し、おそらく静脈混合率が高くなり、Ｖ／Ｑ比が低くなる。したがって、全体的な血流制限または過剰灌流領域での血流制限のいずれかがＶ／Ｑ比を増加させ、それによって低酸素血症を軽減する可能性があると考えられる３５。
アプローチの有効性の監察
アプローチの有効性の監察
【0084】
以下のテストは、前述のアプローチの有効性を監察するのに役立つ可能性があり、それらのアプローチの追加コンポーネントを特定するのにも役立ち、また、新しいアプローチを特定するのにも役立つ。このようなテストとしては、心肺運動テスト、局所血流抵抗、Ｖ／Ｑスキャン、コンピューター断層撮影、磁気共鳴画像診断、心エコー検査、血液ガス、末梢酸素化、および平均通過時間を生成する検査が挙げられる。また、機能的呼吸イメージング（functional respiratory imaging）として知られる新しい技術ツールを実行して、アプローチの有効性を評価することもできる。
装置および方法
一般的なプロトコル
装置および方法
一般的なプロトコル
【0085】
以下の議論から明らかになるように、低酸素血症を治療するための上記のアプローチを実施するための多くの方法がある。これらの方法のそれぞれは、本発明の好ましい実施形態を構成する。しかしながら、開示された好ましい実施形態は、本発明を実施することができる方法、方法の組み合わせ、および微妙な方法を網羅するものでは決してないことが理解されよう。しかしながら、開示された実施形態を実施する際に従うべき一般的なプロトコルが存在する。
【0086】
図１を参照すると、最初のステップＡは、低酸素血症を経験している患者のベースライン測定を行うことである。これらの測定には、血行動態（圧力、流量、心拍数など）、シャント体積流量、血中酸素濃度（ＳｖＯ２、ＳｐＯ２、ＳａＯ２、肺Ｏ２飽和度など）、換気／灌流動態（動的Ｖ／Ｑ比、Ａ－ａ勾配）、ニューロホルモンレベル（ＡＮＰ、ＢＮＰなど）、血液化学（ヘモグロビン濃度、ＲＢＣ濃度など）、および換気パラメーター（ＶＯ２ｍａｘ、ＶＥ／ＶＣＯ２）、ＦＥＶ１、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比が含まれるが、これらに限定されない。
【0087】
次に、介入Ｂは、本明細書に開示される好ましい実施形態による装置および方法のいずれかを使用して実行される。
【0088】
介入中または介入直後のいずれかで、介入の有効性を評価するために、ベースライン測定が繰り返され（ステップＣ）、元のベースライン測定（ステップＡ）と比較される。その比較は、介入が最適化されるまで介入が滴定または修正されて（ステップＣ’）繰り返される一実施形態を導く。１つの好ましい実施形態では、測定はまた、ベースラインで、処置中および処置後の両方で、安静時および運動条件で行うことができる。例えば、心肺運動テスト（ＣＰＥＴ）は、手順の前後に実行することができる。
【0089】
最後に、介入の完了後、必要に応じて患者を監察する（ステップＤ）。
介入
シャント
Ａ．シャントの位置
介入
シャント
Ａ．シャントの位置
【0090】
１つの好ましい実施形態では、介入は、循環系の右側にシャントを作成すること、すなわち、心臓の右側にある１つの管（vessel）から同じく右側にある第２の管へのシャントを作成することによって構成される。心臓の右側は、不飽和血液を含む循環器系の任意の部分を指す。本発明の目的のために、これは「右から右へ」のシャントと呼ばれる。このようなシャントは、主に低酸素血症の治療に減圧アプローチを使用するが、流量減少の機械的側面をきたす可能性がある。そのようなシャントは、移植可能なシャントまたは移植不可能なシャント技術のいずれか、あるいはそれらの組み合わせで作成することができる。
【0091】
好ましい実施形態では、この右から右へのシャントは、図２に示されるように、右肺動脈と上大静脈との間に作成される。他の好ましい実施形態では、右から右へのシャントは、図４Ａに示されるように、主肺動脈から右心房付属器、右心室から下大静脈に、またはわずかな量の三尖弁逆流を作り出す小さな導管から作られ、図３に示すように、順方向の流れを制限する。右から右へのシャントの例は、２０１９年９月１９日に出願された「Methods and Technology For Creating Connections and Shunts Between Vessels and Chambers of Biologic Structures」（以下、「‘７０４出願」）という発明の名称の米国特許出願第１６／５７６，７０４号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0092】
本質的にすべての右から右へのシャントが本発明によって企図されている。言い換えれば、酸素化レベルを増加させるために上記の生理学を活性化する圧力勾配を可能にする静脈から静脈への腔（chamber）または管は、本発明によって企図される。追加の例示的な場所には、下大静脈（ＩＶＣ）への奇静脈、ＩＶＣへの右心室、ＩＶＣへの肺動脈の任意の分枝または右心房が含まれるが、これらに限定されない。
【0093】
上記にかかわらず、小さな右から左へのシャントも本発明の範囲内である。１つの好ましい実施形態では、図４Ｂに示されるような主肺動脈と左心耳付属器との間の小さな右から左へのシャントは、全体的な心拍出量を維持する最小限の不飽和化および流量で低酸素血症を治療するための減圧効果を提供し得る。別の潜在的な最小の右から左へのシャントは、肺動脈枝と１つまたは複数の肺静脈との間に作成され得る。
Ｂ．移植可能なシャント
Ｂ．移植可能なシャント
【0094】
本発明では、‘７０４出願に開示され、参照により本出願に具体的に含まれるシャント装置のそれぞれを含む、多数の埋め込み型シャントが企図されている。‘７０４出願からの１つの代表的なシャント４００は、本明細書の図５に示され、好ましい実施形態では、ＲＰＡとＩＶＣとの間でシャントするために使用される。
【0095】
２０１９年９月５日に出願された「Rivet Stent (510」という発明の名称の米国仮出願第６２／８９６，１４４、および２０１９年１２月２日に出願された「Rivet Stent (510」という発明の名称の米国仮出願第６２／９４２，６３１に開示された埋め込み型シャント（以下、「‘１４４および‘６３１出願」）も本発明で企図されており、これらは両方とも参照により本出願に組み込まれる。リベットステント（rivet stent）として知られている、‘１４４および‘６３１出願からの１つの代表的なシャント５００が図６に示され、好ましい実施形態では、ＲＰＡとＳＶＣとの間でシャントするために使用される。
【0096】
‘７０４出願および‘１４４および‘６３１出願で以前に開示されたすべての設計と方法を利用して、血管コンプライアンスを向上させたり（以下で説明）、または低酸素血症を治療する目的で、静脈心血管系の一部である２つの管または腔間に部分的なシャントまたは連通管を作成することができる。
【0097】
米国特許第８，１７２，８９６号（Corvia）、米国特許第９，７０６，９９７号（Rox）、米国特許第８，０７０，７０８号（V-Wave）、米国特許第９，７８９，２９４号（Edwards）および米国公開第２００７／０２２５７６０号（Occlutech）に開示されているものなど、その他の移植可能なシャント設計も利用することができ、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
Ｃ．移植不可能なシャント
Ｃ．移植不可能なシャント
【0098】
本発明による低酸素血症の治療のための移植不可能なシャントは、図６に示されるＮｏＹａ（商標）システムで開示されるように、切除による調整可能なシャントサイズの作成などのシャント手順を使用して達成することができる。
【0099】
シャントへの別の移植不可能なアプローチは、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１９／１０９０１３（Alleviant Medical）に開示されるように、血管間の開口、例えば、機械的コアリングを切断することである。そのようなコアリングの例示的な描写が図８に示されている。
【0100】
これらのアプローチのそれぞれは、永久的な移植片を残すことなく低酸素血症を治療するためのシャントを作成するために使用することができ、本発明に含まれる。
除神経
除神経
【0101】
低酸素血症を治療するための介入のための本発明の別の実施形態は、肺動脈除神経（ＰＡＤＮ）である。
【0102】
ＰＡＤＮは肺動脈圧を低下させることができ、肺動脈除神経は圧力の低下を引き起こすので、ＰＡＤＮは、少なくとも上記の圧力トリガー信号を低下させるアプローチに従って、血中酸素化の増加を引き起こすことができることが知られている。
【0103】
ＰＡＤＮを実行するために利用可能な方法および技術には、高周波アブレーション（ＲＦ）、冷凍アブレーション、レーザーアブレーション、パルス電場アブレーション、放射線、薬物ブロック、アルコールアブレーションが含まれるが、これらに限定されない。
【0104】
このようなＰＡＤＮ介入の一例は、図９に示すように実際のＰＡＤＮのＸ線画像に示されている。米国公開番号２０１８／０１４０３７（Pulnovo Medical）はまた、本発明に従って低酸素血症を治療するために使用することができるＰＡＤＮを実施するための方法および装置を示しており、参照により本明細書に組み込まれる。
制限
制限
【0105】
本発明による低酸素血症の治療における介入の別の実施形態は、少なくとも上記のリストリクターアプローチと一致するリストリクターを肺循環系に含めることである。
【0106】
これに関して、装置（例えば、フローリミッター、または本明細書で交換可能に使用される場合、フローレデューサー）を配置して、換気されていない肺胞の相対的な過剰灌流を低減することができる。これは、例えば、図１０に示されるように、主肺動脈（ＰＡ）の流量制限要素によって行うことができる。そのような流量制限要素は、右または左のＰＡ、または血管樹の下のどこかに配置することもできる。
【0107】
図１０をさらに参照すると、フローリミッターを主要な肺動脈血管で使用して、過剰灌流を過剰灌流領域に広く制限することができる。これは、運動耐容能を改善するのに特に有益となり得る。流量制限を介してＶ／Ｑを改善することにより、運動時の排出率３６が維持された心不全の呼吸困難の感覚、および／または睡眠時無呼吸によって誘発される低酸素血症を最小限に抑えることができる。これらの緩和効果のいずれも、さらなる虚血および間質性損傷を最小限に抑え、死亡率を増加させ得る。
【0108】
ＰＡの主幹のフローリミッターは、正常な生理学、肺高血圧症、または気管支制限／ＣＯＰＤでの運動の例の場合、発生する可能性のある過剰灌流の量を最小限に抑えることができる。
【0109】
他の実施形態では、特定の場所のフローリミッターは、より健康な肺の働きを助けることができる。例えば、既知の直径の閉塞バルーンを備えたカテーテルは、既知の直径の管内に繰り返し配置することができる。生理食塩水注入物の段階的な流量を使用すると、真の管腔抵抗（または、より可能性が高いのは、標的の循環枝の孤立した抵抗）を知覚的に測定することができる。流れは、既知の高抵抗を持つ系から迂回され得る。
【0110】
別の実施形態では、コンピュータ視覚補助（例えば、画像の並置または仮定－すなわち、並んだパネルまたはファッショナブルな「融合」透視室／心エコー検査スタイルの画像化）を使用して、ライブコントラスト血管造影と同時にキセノン造影ガンマスキャンを見ることができる。これは、図１１に示されるように、制限器／またはさらに別の実施形態では、低Ｖおよび高Ｑの領域にフローリミッターを配置するために使用することができ、機能していない換気肺ユニットから血流を分散させるために、流量制限および／または閉塞が行われる。
【0111】
流れがより均一に再分配されると、肺胞と毛細血管の間の機械的圧力勾配がさらに減少され得る。進行性の心周期の間に、より多くの戻り混合静脈酸素が肺胞の低酸素性血管収縮反応をさらに解放することができる。最終的に、これは進行性の低い虚血につながる可能性があり得る。さらに、肺シャントによる圧力低下は、減少した経肺勾配が、抵抗プレシャントと同じ抵抗の血管樹を通る同じ量の流れを可能にするので、流量制限の一形態と見なすことができることに留意されたい。
【0112】
本発明によるリストリクターまたはフローリミッターは、以下に限定されないが、レーザーカットチューブ、編組構造、または内腔の断面積を減少させて流量を減少させ、それによって肺血管系の通過時間を増加させ、より多くの酸素交換を可能にする形状または被覆を有する移植可能なポリマー足場（図１０－１１）から作製されたステント様構造であり得るが、これらに限定されない。このデバイスは、主肺動脈幹、肺動脈の枝、肺静脈、ＩＶＣ、ＳＶＣ、大動脈、またはその他の末梢血管系に配置することができる。
【0113】
別の実施形態では、装置は、血液が流れるためのより長い経路を作成する静脈／肺系統に配置される（例えば、図１２Ａ～１２Ｃに示されるようなＩＶＣ／ＳＶＣ／ＰＡのらせん状ステント）。これにより、血流が遅くなり、通過時間が長くなる。これは、上記の減圧アプローチのイナータンスコンポーネントに影響を与える。重要なことに、このイナータンス要素の影響は、右心室が収縮するにつれて肺動脈内の圧力上昇率が高くなるとますます支配的になる（これは高い肺動脈圧、したがって肺高血圧に関連する３７）。これは、このらせん状の経路が可変シャントとして機能し、高圧で優先的に流量を減らすことができるため、運動などの条件により容易に適応できることを意味する。通過時間は、このインプラントによって導入されたらせん経路のイナータンスの増加を介して血流を遅くすることによって増加する。
【0114】
制限介入の別の実施形態は、左右の肺動脈枝閉塞要素を交互に追加することである。これにより、肺の両側で（２倍の容量にもかかわらず）２倍の通過時間を可能にする。また、下大静脈と上大静脈の閉塞を交互に繰り返すことで、図１３に示すように、右心室の前負荷を減らすことができる。この実施形態は、例えば、ＩＶＣ圧、ＳＶＣ圧、ＲＡ圧、ＲＶ圧、ＰＡ圧、心拍出量などを含むがこれらに限定されない生理学的パラメータに切り替えるようにタイミングがとられる移植可能な弁システムであり得る。スターリングの法則によれば、この前負荷の減少により、心臓が生成する後負荷が少なくなる。この後負荷の減少は、肺圧の低下と通過時間の増加に関連する。
コンプライアンス
コンプライアンス
【0115】
低酸素血症を治療するための介入の別の実施形態では、肺循環のコンプライアンスを高めることにより、肺脈圧を下げて、それによって赤血球の平均通過時間を減らし、上記の減圧アプローチに従って拡散性Ｏ２の取り込みを増やすことができる。
【0116】
これは、心臓が本来一過性のシステムであることを考慮すると、一過性の観点から低酸素血症に対処している。肺循環のコンプライアンスの低下は、肺動脈高血圧症に進行する高圧および増殖性間質性線維症に関連していることはよく知られている３８。
【0117】
一実施形態では、ガスで満たされたバルーンが肺循環に配置されて、非圧縮性血液の代わりにより圧縮性ガスを提供する。これにより、肺循環のコンプライアンスが向上する。
【0118】
別の実施形態では、元の真の管腔直径の外側で圧縮する移植可能なブラダーを備えたステントを使用することができる。図１４を参照すると、覆われたステントグラフトが、切開された肺動脈の間に配置されている。ＰＡでのこの解剖は、機械的解剖ツールを作成するか、カテーテルベースのレーザー切断システムを使用して制御される。
【0119】
この外部との連通が作成されると、血管系の外側に作成されたスペースに連通するコンプライアンスバルーンまたはシートのいずれかを備えた２番目のグラフトが挿入され、このセクションのコンプライアンスが向上する（図１４）。コンプライアンスを高めるための形状変更（すなわち、ステントを介して円に向けて正方形に変形した内腔）を使用して、ＭＴＴを高めることもできる。
【0120】
図１４をさらに参照すると、コンプライアンスは肺循環を修復して脈圧を低下させ、それによって通過時間の短縮という問題に対処し、拡散性の酸素摂取を低下させる。図１４は、コンプライアンスを改善するために、硬い血管系の代わりに外部に連通する弾性膜が配置されるコンプライアンス修復の実施形態を示す。コンプライアンス修復は、この伝達の一時的な性質に対処することにより、赤血球の通過時間を改善する。これは、赤血球通過の正常なダイナミクスを復元しようとする。これにより、酸素摂取量がさらに増加し、低酸素血症が緩和される。
【0121】
上記のようにコンプライアンスを導入する他の実施形態は、参照により組み込まれる‘７０４出願に示されている。‘７０４出願からの本発明に従って低酸素血症を治療するために使用することができる装置および方法の例は、図１５～１７に提示され、図１５は、ＳＶＣに配置されたコンプライアント要素３８８を備えたシャントを示す。
【0122】
【0123】
低酸素血症の治療のためのコンプライアンス介入の別の実施形態は、米国特許第１０，３５０，３９７号（Aria CV）に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。この特許の図は、脈動圧力を低減するためのコンプライアント部材のデジタル制御を示す図１８として再現されている。あるいは、このコンプライアンスメカニズムは完全に受動的とすることもできる。
薬理学
薬理学
【0124】
本発明による低酸素血症を治療するための介入の別の実施形態では、薬理学を使用して、上記の減圧アプローチ、ならびに上記のトリガーメカニズムに影響を与えるアプローチ、またはその両方を活性化することができる。薬物は、選択的血管拡張または交感神経性血管収縮の減少により、薬理学的に圧力低下を引き起こす。さらに、肺水腫における利尿薬の処方により、通過時間の増加を達成することができる。
【0125】
これを行うために利用可能な薬剤には、リオシグアト、ボセンタン、セレキシパグ、シルデナフィル、およびイロプロストが含まれ、これらに限定されないが、これらはすべて、上記のプロトコルで改善された酸素化を達成するためのプロトコルで患者に処方される。
【0126】
不適切な血管収縮を軽減する別の方法は、心房性ナトリウム利尿ペプチドまたは血管透過性を増加させ、その後の血漿量の減少を増加させる他の分子の放出を刺激することによって達成することができる39。血流中のこれらの分子の濃度は、標的部位からの機械的、電気的、または薬理学的刺激を介して増加され得る。ネプリライシン阻害薬（すなわち、エントレスト）が血漿量を減少させ、血管透過性を増加させ得る。
電気刺激
電気刺激
【0127】
本発明による低酸素血症を治療するための介入の別の実施形態は、電気刺激の使用である。これに関して、心臓刺激は患者の血圧を調節する能力を有することが知られている。さらに、「ペースメーカー症候群」を発症する可能性があることが知られており、これは、患者がより低い心拍出量およびより低い血圧を発症したことを意味する。
【0128】
なお、当技術分野で知られているパターンを使用して右心室または右心房を選択的にペーシングすることにより、右心室によって生成される圧力の低減を達成することができる。これは、上記のように低酸素血症を治療するための減圧アプローチにつながるであろう。本発明の介入に従って圧力を低下させるために心臓のペースを調整するための実施形態が図１９に示されている。
【0129】
より具体的には、図１９は、ペーシングを使用して肺動脈（ＰＰＡ）内の圧力を低下させ、赤血球通過時間の機械的増加を通じて低酸素血症を減少させることを開示している。概略図（ａ）は、右心室／右心房のペーシング配置を示している。血圧が測定され、ペーシングアルゴリズムにフィードバック／変調を提供するために使用される。概略図（ｂ）は、さまざまなペーシングアルゴリズムでの肺動脈血圧の理論的低下を示している。概略図（ｃ）は、右心室の圧力－体積ループに対するペーシングの影響を示している。右心室は、負荷前の拡張期充満が減少する上でより高く配置される。拡張期充満の減少は、スターリングメカニズムを利用することによって一回拍出量および肺動脈圧を減少させる。概略図（ｄ）は、肺動脈の血圧を下げるためのさまざまなペーシングアルゴリズムを示している。
間質液ドレナージ
間質液ドレナージ
【0130】
本発明による低酸素血症の治療のための介入の別の実施形態は、リンパ系を利用するか、または胸腔ドレナージ装置を使用することによる間質液ドレナージである。このようなドレナージは、肺動脈循環における間質腔の圧縮圧力を緩和することによって酸素化を改善し、それによって肺血管抵抗を減少させる。 この介入に有用な実施形態は、米国出願第１６／５４１，０７７に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。
実験結果
実験結果
【0131】
ＷＨＯグループ１肺動脈性肺高血圧症の患者において、本発明、特に右肺動脈と上大静脈の並置に配置された右から右へのシャントの性能を評価するために、ヒト初回（First-in-Human）研究を実施した。合計１０人の患者が登録され、９人が治療され、６人が６ヵ月のフォローアップまでに研究を完了した。治療を受けた患者のベースライン特性を以下の表に示す。
【0132】
全員が平均肺動脈圧が上昇し、症候性右心不全の兆候を示し、生活の質が低下していた。さらに、疾患の重症度と根本的な病因のために、治療を受けた患者の一部は、末梢酸素濃度計とＳｐＯ２レベルで測定したベースラインの動脈不飽和化（すなわち、血中の低酸素レベル）を有していた。
【0133】
シャントが移植された後、下のグラフに示すように、すべての患者は、処置後１ヵ月でベースラインからＳｐＯ２の増加が確認された。
【0134】
興味深いことに、１人の患者では、８９％のベースラインＳｐＯ２が観察され、心エコー検査によってシャントが開存していると見なされた１か月でＳｐＯ２の９８％への増加が観察された。３ヵ月のフォローアップで、この患者は心エコー検査によって非特許シャントが確認され、ＳｐＯ２は９２％に減少した。６ヵ月のフォローアップでは、シャントは閉じたままであり、ＳｐＯ２レベルは３ヵ月の場合と同様であった。これを下のグラフに示す。
【0135】
これらの所見は、右から右へのシャントが、ベースラインの不飽和化、すなわち低酸素血症の患者の動脈酸素化を改善することを示している。
【0136】
特定の実施形態および用途に関して本発明を説明したが、当業者であれば、本教示に照らして、特許請求の範囲の発明の精神から逸脱することなく、または、その範囲を超えることなく、追加の実施形態および修正を生成することができるであろう。したがって、本明細書の図面および説明は、本発明の理解を促進するように一例として提供され、その範囲を限定するものと解釈されるべきでないことを理解されたい。
1. Quaderi, S. A. & Hurst, J. R. The unmet global burden of COPD. Glob. Heal. Epidemiol. Genomics 3, e4 (2018).
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27. Holland, A. E. Review series: Aspects of interstitial lung disease: Exercise limitation in interstitial lung disease - mechanisms, significance and therapeutic options. Chron. Respir. Dis. 7, 101-111 (2010).
28. Mongardon, N. et al. Epidemiology and outcome of severe pneumococcal pneumonia admitted to intensive care unit: a multicenter study. Crit. Care 16, R155-R155 (2012).
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31. Ansari, A. Anatomy and clinical significance of ventricular Thebesian veins. Clin. Anat. 14, 102-110 (2001).
32. Laks, M. M., Juratsch, C. E., Garner, D., Beazell, J. & Criley, J. M. Acute Pulmonary Artery Hypertension Produced by Distention of the Main Pulmonary Artery in the Conscious Dog. Chest 68, 807-813 (1975).
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34. Peters, R. M. Coordination of Ventilation and Perfusion. Ann. Thorac. Surg. 6, 570-590 (1968).
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36. Lewis, N. P. et al. Impaired matching of perfusion and ventilation in heart failure detected by133xenon. Basic Res. Cardiol. 91, 45-49 (1996).
37. Murch, S. et al. Pulmonary Hypertension is Associated With Right Ventricular Diastolic Dysfunction. Hear. Lung Circ. 22, S58-S59 (2013).
38. Blyth, K. G. et al. Pulmonary arterial pulse pressure and mortality in pulmonary arterial hypertension. Respir. Med. 101, 2495-2501 (2007).
39. Curry, F.-R. E. Atrial natriuretic peptide: an essential physiological regulator of transvascular fluid, protein transport, and plasma volume. J. Clin. Invest. 115, 1458-1461 (2005).
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19A】
【図19B】
【図19C】
【図19D】
【手続補正書】
【提出日】2021-08-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者の酸素レベルを改善するためのシステムであって、前記患者の酸素レベルを測定するための装置と、
前記患者の本来の肺酸素化プロセスに侵襲的に介入するための装置と、
前記患者の前記本来の前記肺酸素化プロセスへの介入後の前記患者の前記酸素レベルを測定するための装置と、を含むことを特徴とするシステム。
【請求項2】
前記本来の前記肺酸素化プロセスに介入するための前記装置が、以下の装置のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載のシステム：シャント装置、除神経装置、制限装置、コンプライアンス装置、薬理学的物質、電気的心臓刺激装置、およびリンパ排液装置。
【請求項3】
前記シャント装置が移植可能なシャントである、請求項２に記載のシステム。
【請求項4】
前記シャント装置が、右から右へのシャント用に構成されている、請求項３に記載のシステム。
【請求項5】
前記移植可能なシャントが、前記患者の右肺動脈および上大静脈に配置するように構成されている、請求項４に記載のシステム。
【国際調査報告】