知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ フヤ バイオサイエンス インターナショナル エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-14
(54)【発明の名称】急性心房細動の処置のためのサルカルディン投与
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4025 20060101AFI20220204BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220204BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20220204BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4025
A61P9/00
A61P9/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021534215
(86)(22)【出願日】2019-12-12
(85)【翻訳文提出日】2021-08-11
(86)【国際出願番号】 US2019066003
(87)【国際公開番号】W WO2020123824
(87)【国際公開日】2020-06-18
(31)【優先権主張番号】62/779,056
(32)【優先日】2018-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/858,324
(32)【優先日】2019-06-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512123949
【氏名又は名称】フヤ バイオサイエンス インターナショナル エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100082072
【弁理士】
【氏名又は名称】清原 義博
(72)【発明者】
【氏名】ロマーノ，スザンヌ，ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】エリオット，ゲイリー，ティー．
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC07
4C086GA07
4C086GA12
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA10
4C086ZA36
4C086ZA38
(57)【要約】
【解決手段】サルカルディンを、必要としている被験体に投与するための組成物および方法が本明細書で提供される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、医薬組成物は、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの増加、
を含む汎ＥＣＧパラメータの変化を生じさせる、医薬組成物。
【請求項2】
Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、医薬組成物は、ＪＴｐの減少、およびＴｐＴｅへの影響またはＴｐＴｅの増加がないこと、
を含むＥＣＧパラメータ変化を生じさせる、医薬組成物。
【請求項3】
前記医薬組成物はＥＣＧパラメータ変化を生じさせるために、被験体へ２０ｍｇ～１０００ｍｇの投与量で投与される、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記投与量は２０ｍｇ～６００ｍｇである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記薬学的に許容可能な塩は、以下の式で表されている請求項１～４のいずれか１つに記載の医薬組成物。【化1】
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１つに記載の医薬組成物を、必要とする被験体に投与する方法であって、それによって、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、ＴｐＴｅ、およびＱｔｃＦが被験体において増加し、およびＪＴｐが被験体において減少する、方法。
【請求項7】
Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、医薬組成物は、被験体における化合物のＣｍａｘが、６００ｍｇの化合物の投与後約０．５時間で約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬであり、および投与後約１時間でＣｍａｘの最大２５％であることによって特徴付けられる血漿プロファイルを生成する、医薬組成物。
【請求項8】
前記薬学的に許容可能な塩は以下の式で表されている、請求項７に記載の医薬組成物。【化2】
【請求項9】
前記医薬組成物は、約２０ｍｇ～６００ｍｇの医薬組成物を被験体に投与した後、約４０ｍｓｅｃを超えて逸脱しないＱＴの変化をもたらす、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
請求項７～９のいずれか１つに記載の医薬組成物を必要とする被験体に投与する方法であって、それによって、医薬組成物は、被験体における化合物のＣｍａｘが、６００ｍｇの化合物の投与後約０．５時間で約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬであり、および投与後約１時間でＣｍａｘの最大２５％であることによって特徴付けられる血漿プロファイルを生成する、方法。
【請求項11】
心房細動（ＡＦ）を処置する方法であって、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要とするヒト被験体に静脈内投与する工程を含み、それによって、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱｔｃＦを増加させ、およびＪＴｐを減少させ、およびＴｐＴｅへ効果または増加をもたらさない、方法。
【請求項12】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇの投与量範囲で投与される請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２０ｍｇ～約６００ｍｇの投与量範囲で投与される請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
心房細動（ＡＦ）を処置する方法であって、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、約６０ｍｇ～約８００ｍｇの投与量で、必要とするヒト被験体に静脈内投与する工程を含む、方法。
【請求項15】
投与終了時の心房細動（ＡＦ）を処置する方法であって、治療上有効な量のサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要とするヒト被験体に静脈内投与する工程を含み、前記ヒト被験体のサルカルディンの血漿濃度が約３７０ｎｇ／ｍＬ～約８０００ｎｇ／ｍＬであり、サルカルディンの前記血漿濃度が約１時間以内に少なくとも約７５％減少する、方法。
【請求項16】
投与終了時の前記ヒト被験体のサルカルディンの前記血漿濃度は約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４００ｍｇ～約８００ｍｇの投与量で投与される請求項１４～１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項18】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの投与量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６００ｍｇの投与量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
サルカルディンの薬学的に許容可能な塩が投与される、請求項１１～１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項21】
サルカルディン硫酸塩が投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１５分～約２時間の期間にわたって投与される、請求項１１～２１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項23】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０分～約１時間の期間にわたって投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０分の期間にわたって投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
ＡＦは急性ＡＦである、請求項１１～２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項26】
ＡＦは発作性ＡＦである、請求項１１～２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項27】
ＡＦは再発性ＡＦである、請求項１１～２４のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連特許出願への相互参照
本出願は、２０１８年１２月１３日出願の米国仮特許出願第６２／７７９，０５６号、および２０１９年６月６日出願の第６２／８５８，３２４号の優先権を主張するものであり、上記仮特許出願の全体は参照によって本明細書に引用される。
本出願は、２０１８年１２月１３日出願の米国仮特許出願第６２／７７９，０５６号、および２０１９年６月６日出願の第６２／８５８，３２４号の優先権を主張するものであり、上記仮特許出願の全体は参照によって本明細書に引用される。
【0002】
本発明の教示は、サルカルディン（ｓｕｌｃａｒｄｉｎｅ）を必要とする被験体へ投与するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【0003】
特許文献１および特許文献２（これらの各々はその全体を参照することで本明細書に引用される）は、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（以下「サルカルディン」）、およびその薬学的に許容可能な塩の活性、加えてサルカルディンの様々な使用、およびサルカルディンを治療上有効な量で被験体へ投与する方法を記載する。
【0004】
Ｃｈｅｎらは、ヒトへ経口投与した時のサルカルディンの薬物動態プロファイルを報告する。非特許文献１を参照。
【0005】
様々ではあるが望ましい薬物動態プロファイルを達成するために、ヒトを対象とする代替的なサルカルディン投与のための製剤と方法を開発する必要が今なお存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】米国特許第８，５４１，４６４号
【特許文献2】米国特許第８，６３７，５６６号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ， ｓａｆｅｔｙ， ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｕｌｃａｒｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ： ａｎ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ， ｓｉｎｇｌｅ－ｄｏｓｅ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ”， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ３１ （２０１７） １２０－１２５
【発明の概要】
【0008】
一実施形態において、本明細書では、治療上有効な量のサルカルディンを投与するための医薬組成物が提供される。一実施形態において、本明細書では、治療上有効な量のサルカルディンの強化された、および、より安全な投与のための医薬組成物が提供される。
【0009】
一実施形態において、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、被験体における医薬組成物のＣｍａｘが、６００ｍｇの医薬組成物の投与後約０．５時間で約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬであり、および投与後約１時間でＣｍａｘの最大２５％であることによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【0010】
一実施形態において、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、被験体における化合物のＣｍａｘが、６００ｍｇの化合物の投与後約０．５時間で約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬであり、および投与後１時間でＣｍａｘの最大２５％であることによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【0011】
一実施形態において、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、実施例に例示されているＥＣＧの変化などの望ましい薬物動態的および薬力的な効果を示す。
【0012】
本医薬組成物を使って様々な方法が実現可能である。
【0013】
一実施形態において、本明細書では、心房細動（ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）（ＡＦ）を処置する方法が提供され、方法は、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を必要とするヒト被験体に静脈内投与する工程を含み、それによって、一時的であるが、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＴｐＴｅを堅調に増加させ、ＪＴｐを減少させる。一実施形態において、特定の理論に限定されず、これらのＥＣＧパラメータの変化は、血流、および心臓などの血管が多い臓器から二次コンパートメントへの薬剤の迅速な固有の再分配と組み合わされた静脈注入による血流中の薬剤の迅速な蓄積に関連付けられる。このようなプロファイルは心房細動から洞調律への一時的にリンクしたカーディオバージョンに関連する関連ＥＣＧパラメータの迅速で大きな変化につながり、その後、薬剤再分配時のＥＣＧパラメータの変化が迅速に逆転し、ＱＴ、ＱＲＳ、およびＴｐＴｅの延長に関する催不整脈事象のリスクが軽減する。
【0014】
一実施形態において、本明細書では、心房細動（ＡＦ）を処置する方法が提供され、方法は、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、約６０ｍｇ～約８００ｍｇ、一実施形態において約１８０ｍｇ～約８００ｍｇ、一実施形態において約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、および一実施形態において約４００ｍｇ～約８００ｍｇの投与量で、必要とするヒト被験体に静脈内投与する工程を含む。
【0015】
一実施形態において、本明細書では、心房細動（ＡＦ）を処置する方法が提供され、方法は、治療上有効な量のサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を必要とするヒト被験体に静脈内投与する工程を含み、前記ヒト被験体のサルカルディンの血漿濃度は投与終了時に約１４００ｎｇ／ｍＬ～約８０００ｎｇ／ｍＬ、および一実施形態において約４０００ｎｇ／ｍＬ～約８０００ｎｇ／ｍＬであり、前記サルカルディンの血漿濃度は約１時間以内に少なくとも約７５％減少する。
【0016】
本明細書で提供される組成物および方法の多様な実施形態において、サルカルディンの薬学的に許容可能な塩はサルカルディン硫酸塩である。一実施形態において、サルカルディンの薬学的に許容可能な塩はサルカルディン硫酸塩三水和物である。
【0017】
本教示のこれらおよびその他の特徴、態様、および利点は、以下の説明、実施例、および添付の請求項を参考にして、より良く理解される。
【図面の簡単な説明】
【0018】
当業者は、以下に記載されている図面は例示目的のために過ぎないことを理解する。この図面は、本教示の範囲をあらゆる方法で制限することを意図したものではない。
【0019】
【発明を実施するための形態】
【0020】
Ｉ 定義
本明細書で使用されている用語とフレーズは、特に明記されていない限り、以下のような意味を持つ。
本明細書で使用されている用語とフレーズは、特に明記されていない限り、以下のような意味を持つ。
【0021】
本明細書において使用されるように、特に指定のない限り、サルカルディンの化学名は、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドであり、以下の構造を有する。
【0022】
【化1】
【0023】
本明細書において使用されるように、特に指定のない限り、サルカルディン硫酸塩は以下の構造を有する。
【0024】
【化2】
【0025】
一実施形態では、サルカルディン硫酸塩は、サルカルディン硫酸塩三水和物である。
【0026】
本明細書において使用されるように、特に指定のない限り、「Ｃｍａｘ」は最高血漿中濃度を意味する。
【0027】
本明細書において使用されるように、特に指定のない限り、「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関連して使用されるとき、指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理効果をもたらすと当業者に認められる用量、量、または重量パーセントを意味する。ある実施形態では、「約」および「およそ」という用語は、この文脈で使用されるとき、指定された用量、量、または重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、または５％以内の用量、量、または重量パーセントを表す。
【0028】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、予防および／または治療目的のための医薬組成物または製剤の投与を指すように本明細書で使用される。「治療的処置（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、すでに不整脈などの疾病がある患者に処置を施すことを指す。ゆえに、好ましい実施形態では、処置するとは、治療上有効な量の抗不整脈剤の哺乳動物への投与を指す。
【0029】
処置の対象である「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、原核細胞、真核細胞、組織培養物、組織、または、動物、例えば、ヒトを含む哺乳動物である。処置を受けるヒト以外の動物は、例えば、サル、マウス、イヌ、ラビットなどのウサギ、家畜、競技用動物、およびペットである。本明細書で使用されるように、特に指定のない限り、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」はヒト被験体である。
【0030】
本明細書で用いられる「抗不整脈剤（ａｎｔｉ－ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ａｇｅｎｔ）」は、被験体内における不整脈の処置または関連症状の軽減の治療効果を有する分子を指す。不整脈の非限定的例を挙げると、心房細動などの上室性頻脈性不整脈、心室性期外収縮、心室頻拍、および心室細動がある。一態様において、不整脈剤はサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩である。別の態様において、不整脈剤はサルカルディン硫酸塩である。
【0031】
本明細書で使用されるように、サルカルディンの薬学的に許容可能な塩は、不整脈の処置において有用な製剤の活性薬剤であり得る。このようなサルカルディン塩の例は、（Ａ）酢酸塩、ホウ酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、塩酸塩、臭化物、塩化物、ヨウ化物、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、およびフルオロリン酸塩などの無機酸塩、（Ｂ）アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－二硫酸塩）、酒石酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、グルタミン酸塩、グルコン酸塩、グルセプト酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パモ酸塩、パントテン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、プロピオン酸塩、吉草酸塩、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、フマル酸塩、および酒石酸塩などの有機酸塩、ならびに、（Ｃ）サルカルディンのナトリウム、カリウム、リチウム、およびカルシウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ類塩である。この文脈において、薬学的に許容可能な塩は、その構造内に、１つよりも多くの荷電原子、したがって、１つ以上の対イオンを有し得る。
【0032】
「有効な量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」、「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」、および「薬学的に有効な量（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」というフレーズは、治療効果をもたらす、現在開示されている抗不整脈剤などの活性薬剤の量を示す。処置において有用な活性薬剤の投与量が治療上有効な量である。よって、治療上有効な量は、臨床試験結果および／またはモデル動物研究によって判定された望ましい治療効果をもたらす量である。特定の実施形態において、活性薬剤はあらかじめ決められた投与量で投与される。よって、治療上有効な量は投与された量である。この量は、患者の身長、体重、性別、年齢、および病歴によって異なり得る。
【0033】
「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」または「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、化合物の投与を促進するために、例えば、化合物の放出および／またはバイオアベイラビリティを制御するために用いられる化合物または材料である。固形担体は、例えば、でんぷん、乳糖、リン酸二カルシウム、スクロース、およびカオリンを含む。液体担体は、例えば、滅菌水、生理食塩水、緩衝液、非イオン性界面活性剤、ならびに、油、ピーナツ油、およびごま油などの食用油を含む。加えて、当該分野において一般的に用いられている多様なアジュバントが含まれ得る。これらおよび他のこのような化合物は、例えば、以下の文献に記載されている：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ。医薬組成物中に含まれる多様な成分についての検討について、例えば、以下の文献に記載されている：Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）（１９９０）；ＧＯＯＤＭＡＮ ＡＮＤ ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ：ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，８ｔｈＥｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ。
【0034】
「薬学的に許容可能な担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」、および「薬学的に許容可能な賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」というフレーズは、任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張、および吸収遅延剤などを指す。薬学的活性物質に対するこのような媒体、および薬剤の使用は、当該分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が当該活性成分と不適合である場合以外は、当該媒体または薬剤の処置組成物中での使用が考えられる。補助活性成分も組成物に含まれ得る。適切な薬学的に許容可能な賦形剤を非限定的に挙げると、緩衝液、希釈剤、張性剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、およびこれらの混合物がある。
【0035】
「緩衝液（ｂｕｆｆｅｒ）」という用語は、薬学調製物のｐＨを安定させる薬学的に許容可能な賦形剤を意味する。適切な緩衝液は当該分野において周知であり、文献に記載されている。薬学的に許容可能な緩衝液は、限定されないが、グリシン緩衝液、ヒスチジン緩衝液、クエン酸塩緩衝液、コハク酸緩衝液、およびリン酸緩衝液を含む。使用した緩衝液から独立して、ｐＨは約２～約９の範囲、または約２．５～約７の範囲、または約３～約５の範囲、または約３の値で、当該分野において公知の酸または塩基、例えば、コハク酸、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、およびクエン酸、水酸化ナトリウム、ならびに水酸化カリウムを用いて、調整可能である。適切な緩衝液としては、限定されないが、グリシン緩衝液、ヒスチジン緩衝液、２－モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）、カコジル酸塩、リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、およびクエン酸塩が挙げられる。一態様において、緩衝液はグリシン緩衝液である。別の態様において、緩衝液はヒスチン緩衝液である。緩衝液の濃度は、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、または約２ｍＭ～約４０ｍＭ、または約５ｍＭ～約２０ｍＭであり得る。
【0036】
ＩＩ 使用方法
ＡＦの処置における薬学的治療の目的は、正常洞調律に対する高速カーディオバージョンを誘導するために、急性ＡＦ処置しているのか、または発作性ＡＦを処置しているのか、または薬剤の長期投与によるＡＦ再発を予防しようとしているのかに応じて異なる。頻繁な再発歴のない患者の急性ＡＦまたは発作性ＡＦの場合、そして、おそらくある程度の再発性ＡＦの場合にも、再発性ＡＦはいずれにしても急性カーディオバージョンに対してより耐性があるが、目的は、典型的には単一の薬剤投与量の投与または制限された投与回数の投与によって、現在ＡＦエピソードを患っている患者に迅速に薬学的にカーディオバージョンを誘導することである。代替的に、再発性ＡＦエピソードの予防には慢性的な予防処置が必要になることもある。
ＡＦの処置における薬学的治療の目的は、正常洞調律に対する高速カーディオバージョンを誘導するために、急性ＡＦ処置しているのか、または発作性ＡＦを処置しているのか、または薬剤の長期投与によるＡＦ再発を予防しようとしているのかに応じて異なる。頻繁な再発歴のない患者の急性ＡＦまたは発作性ＡＦの場合、そして、おそらくある程度の再発性ＡＦの場合にも、再発性ＡＦはいずれにしても急性カーディオバージョンに対してより耐性があるが、目的は、典型的には単一の薬剤投与量の投与または制限された投与回数の投与によって、現在ＡＦエピソードを患っている患者に迅速に薬学的にカーディオバージョンを誘導することである。代替的に、再発性ＡＦエピソードの予防には慢性的な予防処置が必要になることもある。
【0037】
迅速なカーディオバージョンを誘導するための急性ＡＦまたは発作性ＡＦの処置の文脈において、サルカルディンおよびその薬学的に許容可能な塩の有効性は、ピーク血漿濃度の関数であると考えられ、正常洞調律へのカーディオバージョンのための時間を得るために、高血漿レベルを最小限の期間、例えば、数分間から１時間未満にわたって維持する必要がある。その期間後、患者は、他の引き金となる事象が将来の不整脈の発生を引き起こす場合を除いて、継続的な薬剤の薬学的血漿レベルを必要とすることなく、正常洞調律のままであるはずである。ＡＦエピソードの病歴がないか、または限られているタイプの患者は、再発リスクが低く、介入方法にかかわらず、典型的にはよりうまくカーディオバージョンすることができるので、カーディオバージョン後の継続的な薬剤治療の必要性は示されない。急性ＡＦまたは発作性ＡＦの示唆については、薬剤の血液レベル（一定の血漿－時間曲線下薬物濃度面積）を長期間一定に維持することは不要である。このような臨床的状況における薬剤の使用は、心臓を正常洞調律へと迅速に戻すための電気カーディオバージョンの利用に類似している。
【0038】
持続性ＡＦまたは頻繁性再発ＡＦの患者の処置におけるサルカルディンおよびその薬学的に許容可能な塩の有効性は、ピーク血漿濃度ではなく、血漿－時間曲線下面積の関数であると考えられる。以前の重大なＡＦ病歴があり、頻繁なＡＦ再発を経験している患者は、上記の急性コホートよりも再発のリスクがはるかに高い。頻繁なまたは長期的な（慢性）ＡＦエピソード後に、心房はリモデリングすると思われ、患者を将来の事象のより高いリスクにさらすことになる。
【0039】
再発性ＡＦの予防またはカーディオバージョンさせた慢性ＡＦの患者の処置は、薬剤濃度ピークおよびトラフ濃度を、投与期間にわたって、高血漿濃度に関連する有害事象のリスクを最小化し、さらに血液レベルを最小限に薬学的に活性な濃度よりも上に維持する範囲内に維持しておく必要がある。よって、再発性または慢性的なカーディオバージョンさせたＡＦ患者の処置において、例えば、制御放出製剤によって、またはゆっくりとした静脈注入によって、活性薬剤をより長期間にわたって投与することには、果たすべき役割がある。急性／発作性ＡＦの医療現場において、目的は、数分間～１または２時間にわたって、かなり高い血中濃度を達成することで、心臓が薬剤治療に反応して正常洞調律へ戻るための十分な時間を確保することである。この期間にわたって連続的な短期間の点滴によって薬剤をロードすることは、迅速なＩＶ Ｐｕｓｈ法による薬剤投与と違って、血漿濃度ピークを鈍化させ、Ｉｃａイオンカルシウムチャネルで活性を有する抗不整脈剤で生じ得る、または、または迷走神経抑制作用を有する抗不整脈剤による低血圧症のリスクを最小化しつつ、カーディオバージョンを得られるのに十分な期間にわたって高い血液レベルを達成することができる。
【0040】
本明細書では、ＡＦ、例えば、急性ＡＦまたは発作性ＡＦの処置に適した薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）プロファイルを可能にする、被験体におけるサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩の投与のための医薬組成物および方法が提供されている。一実施形態では、特定の理論に制限されることなく、ＰＫ／ＰＤプロファイルは、迅速なＴｍａｘおよび高いＣｍａｘのための静脈内投与、不整脈のリスクを下げるための迅速な再分配、ＥＣＧの汎電気生理学的効果、ならびに低Ｔｄｅｐリスクを示す、相対するＱＴｃ／ＴｐＴｅおよびｊＴｐのプロファイルの１つ以上の要素によって達成される。一実施形態では、特定の理論に制限されることなく、驚くべきことに、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を特定の投与量および特定の経路で投与し得るが、特定の薬物動態学的および薬力学的なパラメータを用いて測定した場合には、すぐに効果が得られるが、すぐに効果を失うことも発見されている。したがって、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、特定の投与量および特定の投与経路を用いて、より安全かつ効果的に被験体へ投与することができ、有益な結果ももたらす。
【0041】
一実施形態において、本明細書では、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、
ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの増加、ＪＴｐの減少、およびＴｐＴｅへの影響または増加がないこと、
を含む汎ＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。
ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの増加、ＪＴｐの減少、およびＴｐＴｅへの影響または増加がないこと、
を含む汎ＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。
【0042】
一実施形態において、本明細書では、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、
ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの増加、ＪＴｐの減少、およびＴｐＴｅへの影響または増加がないこと、
を含む投与量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。
ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＱＴｃＦの増加、ＪＴｐの減少、およびＴｐＴｅへの影響または増加がないこと、
を含む投与量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。
【0043】
一実施形態において、本明細書では、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、
ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＴｐＴｅの増加、
を含む投与量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。
ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＴｐＴｅの増加、
を含む投与量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。
【0044】
一実施形態において、本明細書では、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、
ＪＴｐの減少、
を含む投与量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。
ＪＴｐの減少、
を含む投与量に比例したＥＣＧパラメータの変化を生じさせる。
【0045】
一実施形態において、本明細書では、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、
ＴｐＴｅ時間間隔への影響がないことまたは時間間隔の延長がないこと、
を含む投与量に比例したＥＣＧパラメータ変化を生じさせる。
ＴｐＴｅ時間間隔への影響がないことまたは時間間隔の延長がないこと、
を含む投与量に比例したＥＣＧパラメータ変化を生じさせる。
【0046】
一実施形態では、投与範囲は２０ｍｇ～１０００ｍｇである。一実施形態では、範囲は２０ｍｇ～６００ｍｇである。一実施形態では、範囲は６０ｍｇ～６００ｍｇである。
【0047】
一実施形態において、医薬組成物中の薬学的に許容可能な塩はサルカルディン硫酸塩である。
【0048】
一実施形態において、本明細書では、本明細書で提供されている組成物を、必要とする被験体に投与する方法が提供され、多くのＥＣＧパラメータは被験体において変更される。一実施形態では、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、およびＴｐＴｅは被験体において増加し、ＪＴｐは被験体において減少する。
【0049】
一実施形態において、本明細書では、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、被験体における医薬組成物のＣｍａｘが、６００ｍｇの医薬組成物を投与後約０．５時間で約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬであり、および投与後約１．０時間でＣｍａｘの最大２５％であることによって特徴付けられる血漿プロファイルを生成する。
【0050】
一実施形態において、本明細書では、Ｎ－［４－ヒドロキシ－３，５－ビス（１－ピロリジニルメチル）ベンジル］－４－メトキシベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩である化合物を含む医薬組成物が提供され、医薬組成物は、被験体における化合物のＣｍａｘが、６００ｍｇの化合物を投与後約０．５時間で約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬであり、および投与後約１時間でＣｍａｘの最大２５％であることによって特徴付けられる血漿プロファイルを生成する。
【0051】
一実施形態において、医薬組成物中の薬学的に許容可能な塩はサルカルディン硫酸塩である。
【0052】
一実施形態において、医薬組成物は約２０ｍｇ～６００ｍｇの間の医薬組成物を被験体に投与した後、約４０ｍｓｅｃを超えて逸脱しないＱＴの変化を生じさせる。
【0053】
一実施形態において、本明細書では、本明細書で提供されている医薬組成物を、必要とする被験体に投与する方法が提供され、医薬組成物は、被験体における医薬組成物のＣｍａｘが、６００ｍｇの医薬組成物を投与後約０．５時間で約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬであり、および投与後約１時間でＣｍａｘの最大２５％であることによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【0054】
一実施形態において、本明細書では、本明細書で提供されている医薬組成物を、必要とする被験体に投与する方法が提供され、医薬組成物は、被験体における化合物（サルカルディン）のＣｍａｘが、６００ｍｇの化合物を投与後約０．５時間で約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬであり、および投与後約１時間でＣｍａｘの最大２５％であることによって特徴付けられる血漿プロファイルを生じさせる。
【0055】
一実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【0056】
一実施形態において、本明細書では、心房細動（ＡＦ）を処置する方法が提供され、方法は、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要とするヒト被験体に静脈内投与する工程を含み、その結果、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、ＴｐＴｅ、およびＱｔｃＦの増加、およびＪＴｐの減少を含む汎ＥＣＧパラメータが変化する。
【0057】
一実施形態において、本明細書では、心房細動（ＡＦ）を処置する方法が提供され、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要とするヒト被験体に静脈内投与する工程を含み、その結果、ＱＲＳ、ＰＤｕｒ、ＰＲ、ＴｐＴｅが増加し、およびＪＴｐが減少する。
【0058】
一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇの投与量範囲で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２０ｍｇ～約６００ｍｇの投与量範囲で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇ～約６００ｍｇの投与量範囲で投与される。
【0059】
一実施形態において、本明細書では、心房細動（ＡＦ）を処置する方法が提供され、方法はサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、約６０ｍｇ～約８００ｍｇの投与量で必要とするヒト被験体に静脈内投与することを含む。一実施形態において、投与量は約１００ｍｇ～約８００ｍｇである。一実施形態において、投与量は約２００ｍｇ～約８００ｍｇである。一実施形態において、投与量は約４００ｍｇ～約８００ｍｇである。
【0060】
一実施形態において、当該ヒト被験体のＱＴ時間間隔は、投与終了時に約４０ｍｓｅｃ以下増加する。一実施形態において、当該ヒト被験体のＱＴ時間間隔は、投与終了時に約１０ｍｓｅｃ～約４０ｍｓｅｃ増加する。一実施形態において、当該ヒト被験体のＱＴ時間間隔は、投与終了時に約２０ｍｓｅｃ～約３０ｍｓｅｃ増加する。
【0061】
一実施形態において、本明細書では、心房細動（ＡＦ）を処置する方法が提供され、方法は、治療上有効な量のサルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要とするヒト被験体に静脈内投与する工程を含み、当該ヒト被験体のサルカルディンの血漿濃度が投与終了時に約３７０ｎｇ／ｍＬ～約８０００ｎｇ／ｍＬであり、当該サルカルディンの血漿濃度が約１時間以内に少なくとも約７５％減少する。
【0062】
一実施形態において、当該ヒト被験体のサルカルディンの血漿濃度は投与終了時に約１４００ｎｇ／ｍＬ～約８０００ｎｇ／ｍＬである。一実施形態において、当該ヒト被験体のサルカルディンの血漿濃度は投与終了時に約２０００ｎｇ／ｍＬ～約８０００ｎｇ／ｍＬである。一実施形態において、当該ヒト被験体のサルカルディンの血漿濃度は投与終了時に約５０００ｎｇ／ｍＬ～約６０００ｎｇ／ｍＬである。
【0063】
一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇ～約８００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１８０ｍｇ～約８００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３６０ｍｇ～約８００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４００ｍｇ～約８００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６００ｍｇの投与量で投与される。
【0064】
一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約６０ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約１８０ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約３６０ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約４００ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約４５０ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約５００ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約５５０ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約６００ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約６５０ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約７００ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約７５０ｍｇ以上の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は約８００ｍｇ以上の投与量で投与される。
【0065】
一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１８０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３６０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約７００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約７５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約８００ｍｇの投与量で投与される。
【0066】
一実施形態において、サルカルディンの投与量は、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５８０ｍｇ、５９０ｍｇ、およびその間の投与量も含み得る。投与量は、約６１０ｍｇ、６２０ｍｇ、６３０ｍｇ、６４０ｍｇ、６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、６７０ｍｇ、６８０ｍｇ、６９０ｍｇ、７００ｍｇ、７１０ｍｇ、７２０ｍｇ、７３０ｍｇ、７４０ｍｇ、７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、７７０ｍｇ、７８０ｍｇ、７９０ｍｇ、８００ｍｇ、およびその間の投与量も含み得る。また、サルカルディンの投与量は、安全であり、かつ意図した効果があると示されるのであれば、約８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、および１０００ｍｇも含み得る。
【0067】
一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約６０ｍｇ、１８０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約６００ｍｇの投与量、およびその間の投与量で投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１８０ｍｇ～約６００ｍｇの投与量で投与される。
【0068】
一実施形態において、サルカルディンの薬学的に許容可能な塩が投与される。一実施形態において、サルカルディン硫酸塩が投与される。
【0069】
一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液として投与される。一実施形態において、溶液が、患者に５０ｍＬの体積で約２００ｍｇ～５００ｍｇの投与量を送達するために、約８ｍｇ／ｍＬ以下に希釈される。
【0070】
一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１５分～約２時間の期間にわたって、投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０分～約１時間の期間にわたって、投与される。一実施形態において、サルカルディンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約３０分の期間にわたって、投与される。
【0071】
一実施形態において、ＡＦは急性ＡＦである。
【0072】
一実施形態において、ＡＦは発作性ＡＦである。
【0073】
一実施形態において、ＡＦは再発性ＡＦである。
【0074】
ＩＩＩ 実施例
本開示の態様は、以下の実施例を考慮してさらに理解できるが、これらの実施例は、本開示の範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきではない。
本開示の態様は、以下の実施例を考慮してさらに理解できるが、これらの実施例は、本開示の範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきではない。
【0075】
実施例１－サルカルディンの投与
ＨＢＩ－３０００（サルカルディン硫酸塩）は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ 識別名：ＮＣＴ０３３９７６４１に提供されているプロトコルによって、ヒト被験体に投与された。そのプロトコルは、内容全体を参考により本明細書に組み込まれている。
ＨＢＩ－３０００（サルカルディン硫酸塩）は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ 識別名：ＮＣＴ０３３９７６４１に提供されているプロトコルによって、ヒト被験体に投与された。そのプロトコルは、内容全体を参考により本明細書に組み込まれている。
【0076】
背景：ＨＢＩ－３０００は、フヤ バイオサイエンス インターナショナル（ＨＵＹＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）が発症後まもない心房細動（ＡＦ）の変換のために開発している、ＩＮａ－Ｐｅａｋ、ＩＮａ－Ｌａｔｅ、ＩＣａ，Ｌ、およびＩＫｒに対するインビトロ阻害効果が比較的バランスのとれた多イオンチャネルブロッカーである。
【0077】
目的：本明細書では、健康な被験体におけるＨＢＩ－３０００の静脈内投与（ｉｖ）による安全性、忍容性、薬学動態、および心電図（ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ）（ＥＣＧ）に関する用量漸増単回投与第１相試験の結果が示される。選択されたＥＣＧパラメータ、および略語は表１に示されている。
【0078】
【表1】
【0079】
方法：４７人の被験体を、８人ずつの被験体の６つのコホートに無作為化し、ＨＢＩ－３０００の５つの内の１つの用量漸増単回投与（表２）またはプラセボを（６：２で）受けさせ２つのコホートは６００ｍｇの投与を受けた。ＨＢＩ－３０００の投与量は、２０ｍｇ（コホートＡ）から、６０ｍｇ（コホートＢ）、１８０ｍｇ（コホートＣ）、３６０ｍｇ（コホートＤ）、６００ｍｇ（コホートＥ、およびＦ）までの範囲であった。薬剤は凍結乾燥粉末であって、５０ｍＬの溶液として３０分かけて静脈注入にて送達されるために、５０ｍｌ／ｍｌに再構成後、生理食塩水で希釈された。
【0080】
ベースライン、およびその後の１１の時点で、継続的な１２誘導ホルターＥＣＧデータを記録した。各投与量のＣｍａｘにおいて、平均ベースライン、およびプラセボを差し引いた（ΔΔ）ＥＣＧ時間間隔（ＱＴｃＦ、ＨＲ、ＰＲ、ＱＲＳ、およびＰ波周期［ＰＤｕｒ］）、およびＴ波セグメント（ＪからＴピーク［ＪＴｐ］、ＴピークからＴエンド［ＴｐＴｅ］）が算出された。
【0081】
結果：ＨＢＩ－３０００は忍容性が良好であり、投与量を制限する有害事象または不整脈は観察されなかった。
【0082】
表２は、混合効果モデル化で予測された各投与量のＣｍａｘのＥＣＧデータをまとめている。ＨＢＩ－３０００は、すべてのＥＣＧパラメータに用量比例の変化を誘発した。ＱＲＳとＰＤｕｒの増加はＩＮａ－Ｐｅａｋ封鎖と一致している。ＰＲ時間間隔の増加は、ＰＤｕｒの増加、およびＩＮａ-ＰｅａｋとＩＣａ，Ｌの両方の阻害と一致している。ＴｐＴｅの延長は、ＩＫｒ封鎖と一致しており、それとは別にＪＴｐも延長させることが予想される。観察されたＪＴｐの投与量に関連する減少は、ＨＢＩ－３０００がＩＮａ－ＬａｔｅとＩＣａ，Ｌを両方阻害することで、ＩＫｒに対する効果を相殺することによると考えられる。
【0083】
【表2】
【0084】
表３は、各投与量における選択された薬物動態データを示す。
【0085】
【表3】
【0086】
その他の発見：サルカルディン硫酸塩を特定の投与量で投与すると化合物は、ヒト被験体で薬力学的に活性化するだけではなく、すぐに無効になる。言い換えると、化合物を特定の投与量で投与することで、被験体に迅速な効果をもたらし、その後、化合物は被験体の心血管系でもはや有効ではない。この化合物がどのような経路で心血管系から取り除かれたり、単離されたりして、効果が発揮されなくなるのかは、不明である。しかし、上記のプロトコルに従ってサルカルディン硫酸塩を約４００ｍｇ～約８００ｍｇの量で投与すると、この化合物はすぐに効果を発揮し、その後すぐに効果を失うことが発見された。当業者であれば、これらの効果によって、化合物の安全性のプロファイルがさらに向上し、それによって望ましくない副作用を回避する特定の投与量、および／または剤形が調製、および投与されてもよいことを認識するだろう。
【0087】
図１に示すように、サルカルディン硫酸塩が様々な投与量で投与された時、化合物は約０．５時間でＣｍａｘに達し、その後、速やかに血漿から除去または単離された。この効果は、約１８０ｍｇ～約６００ｍｇの範囲の投与量で発生した。予想外であったことは、投与はＥＣＧパラメータをすぐに変化させ、その後被験体がすぐに定常状態に戻ったことである（図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ、および図２Ｄ）。「オン／オフ」スイッチのように、サルカルディン硫酸塩の投与による効果は、予想外に短時間で現れて消える。
【0088】
【0089】
結論：これらのデータは、ＨＢＩ－３０００がＡＦの発症、および維持に関与する複数の心筋イオンチャネルの有力な阻害剤であることを示している。そのＪＴｐの強力な減少は、ＩＫｒ封鎖に関連する不整脈からの解放を予測できる。これらの結果、および低崔不整脈リスクを示す前臨床データに基づいて、本薬剤は現在、発症後まもないＡＦにおける第２相試験に入っている。
【0090】
また、当業者であれば、ＥＬＩＳＡなどの酵素結合法を用いて、患者の血漿中のサルカルディンの濃度を任意の時点で測定する、様々な方法を認識するだろう。そのような方法は、被験体においてＣｍａｘが達成されているかどうか、および、サルカルディンの投与をいつ終了させるかを決定するのに有用である。
【0091】
サルカルディンの経口投与で予想される半減期が約１６時間であることを考慮すると（非特許文献１を参照）、本製剤を本明細書に提供されるように投与することで、迅速な「オン／オフ」プロファイルが得られることは驚くべきことであった。このような予想外の結果は、特許文献１および特許文献２に提供されるように、サルカルディンの投与による意図した効果をより安全に提供する機会をもたらす。さらに、Ｃｈｅｎらのようにサルカルディンが被験体にゆっくりと再配分されるのではなく、本発明で製剤化され投与されたサルカルディンが被験体中で迅速に再配分されることは驚くべきことである。またこのことは、サルカルディンをより安全に投与し、催不整脈リスクを低減する方法も提供する。
【0092】
前記の詳細な説明は、当業者が本発明を実行することを支援するために提供されている。しかし、本明細書に記載され、請求された発明は、これらの実施形態が発明のいくつかの態様の説明を意図したものであるため、本明細書に開示された特定の実施形態によって、範囲が限定されるものではない。任意の同等の実施形態が、本発明の範囲内にあることが意図される。実際、本明細書に示され、説明された変更に加えて、前記の説明から当業者なら、本発明的な発見の真の趣旨、および範囲から逸脱することなく、様々な修正が明らかになる。このような変更も、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図する。
【0093】
本出願で引用されたすべての出版物、特許、特許出願、およびその他の参考文献は、それぞれの出版物、特許、特許出願、またはその他の参考文献がすべての目的のために全体として参照により組み込まれることが、具体的、および個々に指し示された場合と同じ程度に、すべての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で参考文献を引用することは、その文献が本発明の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【国際調査報告】