特表 2022-514561 抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体でループスを治療する安全かつ有効な方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-14

(54)【発明の名称】抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体でループスを治療する安全かつ有効な方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220204BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20220204BHJP

   C07K 16/24 20060101ALN20220204BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61P37/06

A61K45/00

A61K31/519

A61K31/5377

A61K31/343

A61K31/52

A61K31/573

A61K39/395 D

A61K9/08

A61K47/22

A61K47/26

A61K47/20

A61K47/18

C07K16/24

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021534621

(86)(22)【出願日】2019-12-17

(85)【翻訳文提出日】2021-07-28

(86)【国際出願番号】 IB2019060963

(87)【国際公開番号】W WO2020128864

(87)【国際公開日】2020-06-25

(31)【優先権主張番号】62/781,210

(32)【優先日】2018-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/855,284

(32)【優先日】2019-05-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ローズ，シャウン

(72)【発明者】

【氏名】ワグナー，キャリー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB13

4C076BB16

4C076CC07

4C076DD49

4C076DD55

4C076DD60

4C076DD67

4C076EE23

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB082

4C084ZB112

4C084ZB382

4C084ZC202

4C084ZC422

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA16

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C085GG02

4C085GG04

4C086AA01

4C086BA05

4C086BC73

4C086CB07

4C086CB09

4C086DA10

4C086GA02

4C086GA12

4C086NA05

4C086ZB21

4C086ZC41

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体又は抗ＩＬ－２３抗体、例えば抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体のウステキヌマブを投与することによる、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法であって、患者が、疾患活動性の有意な改善を達成する、方法。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、前記患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法であって、前記抗体が、重鎖可変領域と、軽鎖可変領域と、を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、前記患者が、前記抗体による前記治療に対する応答者であり、前記抗体による治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定され、疾患活動性が、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００応答者指標－５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）により決定される、方法。

【請求項2】

前記抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、前記抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記初回ＩＶ用量が、６．０ｍｇ／ｋｇ±１．５ｍｇ／ｋｇであり、前記ＳＣ用量が、９０ｍｇである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記初回ＩＶ用量が、体重が≧３５ｋｇ～≦５５ｋｇまでの患者に対しては２６０ｍｇであり、体重が＞５５ｋｇ～≦８５ｋｇまでの患者に対しては３９０ｍｇであり、体重が＞８５ｋｇの患者に対しては５２０ｍｇである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

疾患活動性が、ベースラインからの≧２点減少、ベースラインからの≧３点減少、ベースラインからの≧４点減少、ベースラインからの≧５点減少、及びベースラインからの≧６点減少からなる群から選択される応答のカットオフを用いた前記Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０により決定される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

疾患活動性が、ベースラインからの≧２点減少の応答のカットオフを用いた前記Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０により決定される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

疾患活動性における前記統計的に有意な改善が、１年の治療を通じて持続される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

ＩＶ投与で使用するための前記抗体が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩、脱水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

ＳＣ投与で使用するための前記抗体が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

ループスを治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、抗マラリア薬、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、ベリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、コルチコステロイド、及び共刺激性調整剤からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、前記患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法であって、前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含み、前記患者が、前記抗体による前記治療に対する応答者であり、前記抗体による治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定され、疾患活動性が、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００応答者指標－５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）により決定される、方法。

【請求項13】

前記抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、前記抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記初回ＩＶ用量が、６．０ｍｇ／ｋｇ±１．５ｍｇ／ｋｇであり、前記ＳＣ用量が、９０ｍｇである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記初回ＩＶ用量が、体重が≧３５ｋｇ～≦５５ｋｇまでの患者に対しては２６０ｍｇであり、体重が＞５５ｋｇ～≦８５ｋｇまでの患者に対しては３９０ｍｇであり、体重が＞８５ｋｇの患者に対しては５２０ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

疾患活動性が、ベースラインからの≧２点減少、ベースラインからの≧３点減少、ベースラインからの≧４点減少、ベースラインからの≧５点減少、及びベースラインからの≧６点減少からなる群から選択される応答のカットオフを用いた前記Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０により決定される、請求項１２に記載の方法。

【請求項17】

疾患活動性が、ベースラインからの≧２点減少の応答のカットオフを用いた前記Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０により決定される、請求項１２に記載の方法。

【請求項18】

疾患活動性における前記統計的に有意な改善が、１年の治療を通じて持続される、請求項１２に記載の方法。

【請求項19】

ＩＶ投与で使用するための前記抗体が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩、脱水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある、請求項１２に記載の方法。

【請求項20】

ＳＣ投与で使用するための前記抗体が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある、請求項１２に記載の方法。

【請求項21】

ループスを治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項22】

前記追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、抗マラリア薬、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、ベリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、コルチコステロイド、及び共刺激性調整剤からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列の軽鎖と、を含む、請求項１２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、２０１９年１２月１２日付で作成された、ＪＢＩ６０３０ＷＯＰＣＴ１Ｓｅｑｌｉｓｔ．ｔｘｔというファイル名のＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出された、１３．２Ｋｂのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、ヒトＩＬ－１２及び／又はヒトＩＬ－２３タンパク質に結合する抗体でループスを治療するための方法に関する。具体的には、本発明は、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体又は抗ＩＬ－２３抗体、例えば抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体のウステキヌマブ（ustekinumab）、及び抗体の特定の医薬組成物を投与することにより、患者の活動性全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus、ＳＬＥ）を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

インターロイキン（Interleukin、ＩＬ）－１２は、２つのジスルフィド結合グリコシル化タンパク質サブユニット（それらのおおよその分子量のためにｐ３５及びｐ４０と表記される）から構成される、分泌されるヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ－１２は主に抗原提示細胞によって産生され、Ｔ細胞又はナチュラルキラー（natural killer、ＮＫ）細胞の表面上に発現される２鎖受容体複合体に結合することによって細胞性免疫を促進する。ＩＬ－１２受容体β－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）鎖は、ＩＬ－１２のｐ４０サブユニットに結合し、ＩＬ－１２とその受容体との間の一次相互作用をもたらす。しかしながら、細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ４リン酸化）及び受容体保有細胞の活性化を付与するのは、第２のレセプター鎖ＩＬ－１２Ｒβ２のＩＬ－１２ｐ３５ライゲーションである（Ｐｒｅｓｋｙ ｅｔ ａｌ，１９９６）。抗原提示と並行するＩＬ－１２シグナル伝達は、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）産生を特徴とするＴヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に向けてＴ細胞分化を引き起こすと考えられる（Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ，２００３）。Ｔｈ１細胞は、いくつかの細胞内病原体に対する免疫を促進し、補結抗体アイソタイプを生成し、腫瘍免疫監視に寄与すると考えられる。これにより、ＩＬ－１２は、宿主防御免疫機構にとって重要な構成要素であると考えられる。

【0004】

ＩＬ－１２のｐ４０タンパク質サブユニットはまた、ｐ１９と表記される別個のタンパク質サブユニットと会合して、新たなサイトカインＩＬ－２３を形成し得ることが発見された（Ｏｐｐｍａｎ，ｅｔ ａｌ２０００）。ＩＬ－２３も２鎖受容体複合体を通してシグナル伝達する。ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２とＩＬ－２３との間で共有されるため、ＩＬ－１２Ｒβ１鎖はＩＬ－１２とＩＬ－２３との間でも共有されることになる。しかしながら、ＩＬ－２３特異的細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ３リン酸化）及びその後のＴ細胞によるＩＬ－１７産生を付与するのは、ＩＬ－２３受容体複合体ＩＬ－２３Ｒの第２の構成要素のＩＬ－２３ｐ１９ライゲーショである（Ｐａｒｈａｍ ｅｔ ａｌ （２００２）、Ａｇｇａｒｗａ ｌｅｔ ａｌ，２００３）。最近の研究は、ＩＬ－２３の生物学的機能とＩＬ－１２の生物学的機能は、これら２つのサイトカイン間の構造的類似性にもかかわらず、異なることを示した（Ｌａｎｇｒｉｓｈ ｅｔ ａｌ，２００５）。

【0005】

抗体によるＩＬ－１２の中和が、乾癬、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性（１型）真性糖尿病、及びブドウ膜炎の動物モデルの治療において有効であるため、ＩＬ－１２及びＴｈ１細胞集団の異常な制御は、多くの免疫媒介性疾患に関連付けられている（Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ，１９９５、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ，１９９９、Ｍａｌｆａｉｔ ｅｔ ａｌ，１９９８年、Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ，１９９８年）。ＩＬ－１２はまた、全身性エリテマトーデスの２つの独立したマウスモデルにおいてＳＬＥの病因において重要な役割を果たすことも示されている（Ｋｉｋａｗａｄａ ｅｔ ａｌ．２００３、Ｄａｉ ｅｔ ａｌ．２００７）。

【0006】

全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、ほとんど全ての器官系に影響を及ぼし得る未知の病因の複雑で慢性の不均質な自己免疫疾患であり、漸増及び漸減疾患過程に従う。全身性エリテマトーデスは、男性よりも女性ではるかに頻繁に発症し、いくつかの研究では最大で９倍より頻繁に発症し、１５歳～４５歳の妊娠可能年齢で現れることが多い。この疾患は、アフリカ系カリブ人、アジア系、及びヒスパニック系集団においてより多く見られる。ＳＬＥでは、免疫系は、身体の細胞及び組織を攻撃し、結果として、心臓、関節、皮膚、肺、血管、肝臓、腎臓、及び神経系を害し得る炎症並びに組織損傷をもたらす。対象の約半分は、器官を脅かす疾患を示すＳＬＥと診断されるが、器官関与を示さない対象を診断するのに数年を要する場合がある。新たに診断されたループス患者の主な症状のいくつかは、不整脈（６２％）及び皮膚症状（新たな光過敏症；２０％）、その後に続く持続性発熱及び倦怠感である。推定されるループスの年間の発生率は、１００，０００人当たり１．８～７．６症例まで様々であり、世界中の有病率は、１００，０００人当たり１４～１７２症例の範囲である。軽度の疾患を有する患者は、主に皮膚発疹及び関節痛を有し、非積極的療法を必要とする。レジメンとしては、非ステロイド性抗炎症薬（nonsteroidal anti-inflammatory drugs、ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、若しくはキナクリン）、及び／又は低用量コルチコステロイドが挙げられる。より重度の疾患患者は、潜在的な腎不全、心内膜炎又は心筋炎、肺炎、妊娠合併症、脳卒中、神経学的合併症、血管炎、及び出血又は感染症の関連するリスクを伴う血球減少症を含む、関与する器官系に応じて、様々な重篤な状態を経験し得る。より重篤な疾患に対する一般的な治療としては、メトトレキサート（methotrexate、ＭＴＸ）、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、高用量コルチコステロイド、生物学的Ｂ細胞細胞傷害剤又はＢ細胞調節因子、及び他の免疫調節剤などの、免疫調節剤が挙げられる。深刻なＳＬＥを有する患者は、１０～３０年の寿命の短縮を有し、主に、疾患の、標準的な治療療法の、及び／又は加速性アテローム性動脈硬化症の合併症に起因する。加えて、ＳＬＥは、生活の質、仕事の生産性、及び医療費に実質的な影響を及ぼす。ＳＬＥの既存の療法は、一般に、細胞傷害剤又は免疫調節剤のいずれかであり、顕著な安全性リスクを有し得る。ＳＬＥのためのより新しい治療は、標準的な治療療法をわずかに超える利益しか提供していない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

したがって、高い安全性リスクを負うことなく、この疾患において有意な利益を提供することができる新たな代替的な治療に対する、大きな未解決の必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

簡単にするために、本明細書に添付の独立及び従属請求項によって、一般的かつ好ましい実施形態がそれぞれ定義され、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の他の好ましい実施形態、特徴、及び利点は、添付の図面と併せて、以下の「発明を実施するための形態」から明らかになるであろう。

【0009】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供する。

【0010】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体が、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体である。

【0011】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体が、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０である。

【0012】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体が、（ｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体（ウステキヌマブ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．のＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））に相当する）である。

【0013】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体が、（ｉ）配列番号７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体（ウステキヌマブ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．のＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））に相当する）である。

【0014】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法を提供し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））（ウステキヌマブ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．のＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））に相当する）である。

【0015】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む医薬組成物を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法で使用するための、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む組成物を提供する。

【0016】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む医薬組成物を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法で使用するための、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む組成物を提供し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体が、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体である。

【0017】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む医薬組成物を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法で使用するための、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む組成物を提供し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体が、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体である。

【0018】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む医薬組成物を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法で使用するための、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む組成物を提供し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体が、（ｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体である。

【0019】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む医薬組成物を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法で使用するための、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む組成物を提供し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体が、（ｉ）配列番号７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体である。

【0020】

ある特定の実施形態では、本発明は、患者に、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む医薬組成物を静脈内（ＩＶ）及び／又は皮下（ＳＣ）投与することを含む、患者におけるループスを治療する臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な方法で使用するための、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体を含む組成物を提供し、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））である。

【0021】

ある特定の実施形態では、本発明は、（ｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体を、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩、脱水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液中に含む、静脈内（ＩＶ）投与のための医薬組成物を提供する。

【0022】

ある特定の実施形態では、本発明は、（ｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体を、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）スクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液中に含む、皮下（ＳＣ）投与のための医薬組成物を提供する。

【0023】

ある特定の実施形態では、本発明は、（ｉ）配列番号７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体を、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩、脱水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液中に含む、静脈内（ＩＶ）投与のための医薬組成物を提供する。

【0024】

ある特定の実施形態では、本発明は、（ｉ）配列番号７の重鎖可変ドメインアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体を、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）スクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液中に含む、皮下（ＳＣ）投与のための医薬組成物を提供する。

【0025】

ある特定の実施形態では、本発明は、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩、脱水和物を、ｐＨ６．０で含む溶液中に含む、静脈内（ＩＶ）投与のための医薬組成物を提供する。

【0026】

ある特定の実施形態では、本発明は、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）スクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液中に含む、皮下（ＳＣ）投与のための医薬組成物を提供する。

【0027】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－２３特異性抗体（ＩＬ－２３ｐ１９抗体とも称される）、例えば、グセルクマブ（guselkumab）及びリサンキズマブ（risankizumab）（ＢＩ－６５５０６６）、チルドラキズマブ（tildrakizumab）（ＭＫ－３２２）を皮下投与することを含む、患者におけるループスの治療方法を提供する。

【0028】

ある特定の実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は、抗ＩＬ－２３特異的抗体を、約１．０μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬの量で、具体的には５０ｍｇ又は１００ｍｇの量で含む医薬組成物を含む。好ましい実施形態では、抗ＩＬ－２３特異的抗体が、医薬組成物の１００ｍｇ／ｍＬのグセルクマブ、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０であり、希釈剤は標準状態の水である。

【0029】

ある特定の実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は、単離された、医薬組成物の、１００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ２３特異的抗体、例えば、グセルクマブ、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、を含み、希釈剤は標準状態の水である。

【0030】

ある特定の実施形態では、本発明の方法は、単離された、医薬組成物の、１００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－２３特異的抗体、例えば、グセルクマブ、７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、を含む、医薬組成物投与することを含み、希釈剤は標準状態の水である。

【0031】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。

【0032】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与される。

【0033】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与され、初回ＩＶ用量が、６．０ｍｇ／ｋｇ±１．５ｍｇ／ｋｇである。

【0034】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与され、初回ＩＶ用量が、体重が≧３５ｋｇ～≦５５ｋｇまでの患者に対しては２６０ｍｇであり、体重が＞５５ｋｇ～≦８５ｋｇまでの患者に対しては３９０ｍｇであり、体重が＞８５ｋｇの患者に対しては５２０ｍｇである。

【0035】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与され、ＳＣ用量が、９０ｍｇである。

【0036】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、治療の１２週目で開始する改善、及び抗体による治療の２４週目までに、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００応答者指標－５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定される。

【0037】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、治療の１２週目で開始する改善、及び抗体による治療の２４週目までに、ベースラインからの≧２点減少、ベースラインからの≧３点減少、ベースラインからの≧４点減少、ベースラインからの≧５点減少、及びベースラインからの≧６点減少からなる群から選択される応答のカットオフを用いたＳ２Ｋ ＲＩ－５０の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定される。

【0038】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、治療開始後１２週目で開始する改善を有するものとして特定され、抗体による治療の２４週目までに、ベースラインからの≧２点減少の応答のカットオフを用いたＳ２Ｋ ＲＩ－５０の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善が存在する。

【0039】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、抗体による１年の治療を通じて持続される疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定され、疾患活動性が、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０の改善によって決定される。

【0040】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、ＩＶ投与で使用するための抗体が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩、脱水物を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。

【0041】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、ＳＣ投与で使用するための抗体が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。

【0042】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、本方法が、ループスを治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を患者に投与することを更に含む。

【0043】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、当該重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、当該軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み、本方法が、ループスを治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を患者に投与することを更に含み、追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、抗マラリア薬、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、ベリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、コルチコステロイド、及び共刺激性調整剤からなる群から選択される。

【0044】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含む。

【0045】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与される。

【0046】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、初回ＩＶ用量が、６．０ｍｇ／ｋｇ±１．５ｍｇ／ｋｇである。

【0047】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、初回ＩＶ用量が、体重が≧３５ｋｇ～≦５５ｋｇまでの患者に対しては２６０ｍｇであり、体重が＞５５ｋｇ～≦８５ｋｇまでの患者に対しては３９０ｍｇであり、体重が＞８５ｋｇの患者に対しては５２０ｍｇである。

【0048】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、ＳＣ用量が、９０ｍｇである。

【0049】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、治療の１２週目で開始する改善、及び抗体による治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００応答者指標－５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定される。

【0050】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、治療の１２週目で開始する改善、及び抗体による治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、ベースラインからの≧２点減少、ベースラインからの≧３点減少、ベースラインからの≧４点減少、ベースラインからの≧５点減少、及びベースラインからの≧６点減少からなる群から選択される応答のカットオフを用いたＳ２Ｋ ＲＩ－５０の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定される。

【0051】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、治療の１２週目で開始する改善を有するものとして特定され、抗体による治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、ベースラインからの≧２点減少の応答のカットオフを用いたＳ２Ｋ ＲＩ－５０の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善が存在する。

【0052】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、抗体による１年の治療を通じて持続される、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００応答者指標－５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定される。

【0053】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、ＩＶ投与で使用するための抗体が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩、脱水物を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。

【0054】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、ＳＣ投与で使用するための抗体が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。

【0055】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、本方法が、ループスを治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を患者に投与することを更に含む。

【0056】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含み、本方法が、ループスを治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を患者に投与することを更に含み、追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、抗マラリア薬、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、ベリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、コルチコステロイド、及び共刺激性調整剤からなる群から選択される。

【0057】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含む。

【0058】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与される。

【0059】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、初回ＩＶ用量が、６．０ｍｇ／ｋｇ±１．５ｍｇ／ｋｇである。

【0060】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、初回ＩＶ用量が、体重が≧３５ｋｇ～≦５５ｋｇまでの患者に対しては２６０ｍｇであり、体重が＞５５ｋｇ～≦８５ｋｇまでの患者に対しては３９０ｍｇであり、体重が＞８５ｋｇの患者に対しては５２０ｍｇである。

【0061】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、ＳＣ用量が、９０ｍｇである。

【0062】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００応答者指標－５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定される。

【0063】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、ベースラインからの≧２点減少、ベースラインからの≧３点減少、ベースラインからの≧４点減少、ベースラインからの≧５点減少、及びベースラインからの≧６点減少からなる群から選択される応答のカットオフを用いたＳ２Ｋ ＲＩ－５０の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定される。

【0064】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、抗体による治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、ベースラインからの≧２点減少の応答のカットオフを用いたＳ２Ｋ ＲＩ－５０の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善が存在する。

【0065】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、患者が、抗体による治療に対する応答者であり、治療の２４週目までに、プラセボで治療した患者と比較して、抗体による１年の治療を通じて持続される、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００応答者指標－５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）の改善によって決定される、疾患活動性における統計的に有意な改善を有するものとして特定される。

【0066】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、ＩＶ投与で使用するための抗体が、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬメチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩、脱水物を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。

【0067】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、抗体が、０週目に初回静脈内（ＩＶ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）皮下（ＳＣ）用量で投与されるか、あるいは、抗体が、初回皮下（ＳＣ）用量で投与され、続いて８週毎に（ｑ８ｗ）ＳＣ用量で投与され、ＳＣ投与で使用するための抗体が、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を、ｐＨ６．０で含む溶液を含む医薬組成物中にある。

【0068】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効な量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、本方法が、ループスを治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を患者に投与することを更に含む。

【0069】

ある特定の実施形態では、本発明は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を、臨床的に証明された安全性かつ臨床的に証明された有効量で患者に投与することを含む、患者の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療する方法を提供し、抗体が、（ｉ）配列番号１０の重鎖アミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））を含み、本方法が、ループスを治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を患者に投与することを更に含み、追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、抗マラリア薬、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、ベリムマブ、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、コルチコステロイド、及び共刺激性調整剤からなる群から選択される。

【図面の簡単な説明】

【0070】

【図1】主要試験の概略的概要（スクリーニングから１６週間の安全性経過観察）を示す。略語：ＤＢＬ＝データベースロック；ＦＵ＝経過観察；ＩＶ＝静脈内；ＰＥ＝主要エンドポイント；ＰＬ＝プラセボｑ８ｗ＝８週間毎；ＳＣ＝皮下；ＳＬＥ＝全身性エリテマトーデス；ＳＲＩ＝ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答者指標；Ｗｋ＝週。

【図2】後続試験を含む試験の概略的概要を示す。略語：ＤＢＬ＝データベースロック；ＦＵ＝経過観察；ＩＶ＝静脈内；ＰＥ＝主要エンドポイント；ＰＬ＝プラセボｑ８ｗ＝８週間毎；ＳＣ＝皮下；ＳＬＥ＝全身性エリテマトーデス；ＳＲＩ＝ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答者指標；Ｗｋ＝週。

【図3】０週目から２４週目までの、ＢＩＬＡＧフレアがない時間のカプラン・マイヤープロットを示す。全分析セット。ＢＩＬＡＧフレアは、少なくとも１の新しいＢＩＬＡＧ Ａ又は２の新しいＢＩＬＡＧ Ｂスコア（スコア＜Ｂから）として定義される。カウントには、所定の来院で分析するために有効な対象を含む。治療不成功基準を満たす対象についての値は、治療不成功の時点より後、欠測と設定される。^＊ログランク検定を使用して実施されたプラセボを超えるウステキヌマブにおけるより大きな治療効果についての試験。

【図4】ウステキヌマブ（ＵＳＴ）で治療した患者、及びプラセボで治療して２４週目でウステキヌマブにクロスオーバーさせた患者（ＰＢＯ→ＵＳＴ）における、０週目から４８週目までの、ＢＩＬＡＧフレアがない時間のカプラン・マイヤープロットを示す。ＢＩＬＡＧフレアは、少なくとも１の新しいＢＩＬＡＧ Ａ又は少なくとも２の新しいＢＩＬＡＧ Ｂスコアとして定義される。本試験で観察された全てのＢＬＩＡＧフレアは、重度（ＢＩＬＡＧ Ａ）であった。カウントには、所定の来院で分析するために有効な対象を含む。治療不成功基準を満たす対象についての値は、治療不成功の時点より後、欠測と設定される。^＊ＢＩＬＡＧフレア率は、延べ入院患者日数（patient days）１０，０００日当たりの、重度のＢＩＬＡＧフレアを経験している患者の割合に基づく。

【図5】ウステキヌマブ（ＵＳＴ）で治療した患者の、２４週目及び４８週目におけるＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答者指標（ＳＲＩ）値の棒グラフを示す。ＳＲＩ－４応答は、総ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアの≧４点減少、新たなＢＩＬＡＧ Ａドメインスコアなし、１以下の新たなＢＩＬＩＡＧ Ｂドメインスコア、及び疾患活動性スコアのＰＧＡにおけるベースラインからの悪化なし（＜１０％の増加）として定義された。ＳＲＩ－５及びＳＲＩ－６応答はＳＲＩ－４応答と同様に定義されたが、それぞれ総ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアの≧５点及び≧６点減少を必要とする。注記：治療不成功者、脱落者、及びデータ欠測者は、非応答者であると見なされた。

【発明を実施するための形態】

【0071】

本明細書で使用するとき、ループスの治療方法は、単離された、組換え及び／又は合成抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及びＩＬ１２／２３ｐ４０ヒト抗体、並びに診断及び治療組成物の投与、方法、並びにデバイスを含む。

【0072】

本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ－１２抗体」、「抗ＩＬ－２３抗体」、「抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体」、「ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体」、「抗体部分」、若しくは「抗体フラグメント」、及び／又は「抗体変異体」などは、本発明の抗体の中に組み込むことができる、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若しくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはＩＬ－１２及び／若しくはＩＬ－２３受容体又は結合タンパク質の少なくとも一部分などであるがこれらに限定されない、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含む分子を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。かかる抗体は、任意選択的に、特定のリガンドに更に影響を及ぼし、限定されないが、かかる抗体は、インビトロで、その場で、かつ／又はインビボで、少なくとも１つのＩＬ－１２／２３活性若しくは結合、又はＩＬ－１２／２３受容体活性若しくは結合を、調節、減少、増加、拮抗、作動、軽減、緩和、遮断、阻害、抑止、及び／又はそれに干渉する。非限定的な例として、本発明の好適な抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体、特定された部分、又は変異体は、少なくとも１つのＩＬ－１２／２３分子、又はその特定された部分、変異体若しくはドメインに結合することができる。好適な抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体、特定された部分、又は変異体はまた、任意選択的に、ＲＮＡ、ＤＮＡ、若しくはタンパク質合成、ＩＬ－１２／２３放出、ＩＬ－１２／２３受容体シグナル伝達、膜ＩＬ－１２／２３切断、ＩＬ－１２／２３活性、ＩＬ－１２／２３産生、及び／又は合成などであるが、これらに限定されない、ＩＬ－１２／２３活性又は機能のうちの少なくとも１つに影響を及ぼすこともできる。

【0073】

用語「抗体」は、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びそのフラグメントなどといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分又はその特定フラグメント若しくは一部分を含む、抗体、その消化フラグメント、特定された部分、及び変異体を包含することを更に意図する。機能フラグメントとしては、哺乳類のＩＬ－１２／２３に結合する抗原結合フラグメントが挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）及びＦ（ａｂ’）_２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）フラグメントが挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ－１２／２３又はその部分に結合することができる抗体フラグメントが、本発明に包含される（例えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照のこと）。

【0074】

かかるフラグメントは、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体はまた、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成することができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）_２重鎖部分をコード化する遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣ_Ｈ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコード化するＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来技術により化学的に結合することができ、又は遺伝子工学技術を使用して切れ目なく連続するタンパク質として調製することができる。

【0075】

本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、実質的にタンパク質の全ての部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、Ｃ_Ｌ、Ｃ_Ｈドメイン（例えば、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、Ｃ_Ｈ３）、ヒンジ（Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ））が軽微な配列の変化又は変異だけでヒトにおいて実質的に非免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型免疫グロブリン配列に由来する抗体でも、又はそれに厳密に一致する抗体であってもよい。ヒト抗体は、生殖細胞系列型免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又はインビボにおける体細胞突然変異により導入された変異）を含んでもよい。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択することができる。同様に、名称に霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体を指定する。更に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含み得る。かかる変化又は変異は、任意選択的にかつ好ましくは、改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。

【0076】

ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により生成され得ることが指摘される。その上、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体では見られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する２～約８個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る。かかるリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。

【0077】

本発明の方法及び組成物において有用である抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体（ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体とも称される）（又はＩＬ－２３に対する抗体）は、任意選択的に、ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又はＩＬ－２３）への高親和性結合、及び任意選択的にかつ好ましくは低毒性を有することを特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その特定されたフラグメント、又は変異体が本発明において有用である。本発明で使用することができる抗体は、任意選択的に、症状の測定可能な緩和並びに低い及び／又は許容できる毒性で長期間患者を治療する能力を特徴とする。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療される患者の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満で有意にＨＡＨＡ、ＨＡＣＡ若しくはＨＡＭＡ応答が増加する、及び／又は治療される患者において低い力価（二重抗原酵素イムノアッセイで測定したとき約３００未満、好ましくは約１００未満）が増加することとして定義される（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３４４：１１２５－１１２７（１９９４）、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。また、「低い免疫原性」は、治療期間中の推奨療法経過の間、推奨用量で治療される患者の２５％未満、好ましくは治療される患者の１０％未満で発生するとき、抗ＩＬ－１２抗体で治療される患者における抗ＩＬ－１２抗体に対する滴定レベルの抗体の発生率としても定義することができる。

【0078】

「臨床的に証明された有効性」及び「臨床的に証明された有効な」という用語は、用量、投与レジメン、治療又は方法の文脈において本明細書で使用するとき、特定の用量、投与、治療レジメンの有効性を指す。有効性は、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過中の変化に基づいて測定され得る。例えば、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体（例えば、抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ）は、治療される障害の重篤度を反映する少なくとも１つの指標において改善、好ましくは持続的な改善を引き起こすのに十分な量及び時間で、患者に対して投与される。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを決定するために、対象の病気、疾患又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。かかる指標には例えば、疾患重篤度、症状、又は対象となっている障害の発現についての、臨床的に認識されている指標が含まれる。改善度は全体的に医師により決定され、医師はこの決定を、徴候、症状、生検、又は他の検査結果に基づいて行うことができ、また対象に対して行うアンケート、例えば所与の疾患に関して開発された生活の質に関するアンケートなどを採用することもできる。例えば、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関連する患者の状態の改善を達成するために投与され得る。この改善は、疾患活動性指標の改善、臨床症状の寛解、又は疾患活動性の任意の他の測定値によって示すことができる。かかる疾患指標の１つは、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアである。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、９個の器官系における２４個の特徴の存在に基づく、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に対する確立された有効性のある疾患活動性指標であり、過去３０日間のＳＬＥ患者における疾患活動性を測定する。特徴は、過去３０日以内により高いスコアを有するより重度の特徴が存在する場合にスコアリングされ、このスコアを付加して、０～１０５の範囲の合計ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアを決定する。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）疾患活動性評価のための他の疾病活動性指標としては、例えば、皮膚エリテマトーデス疾患エリア及び重症度指標（ＣＬＡＳＩ）、及びブリティッシュ島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）指標が挙げられる。ＣＬＡＳＩ指標は、２つのスコアからなり、第１のスコアは、疾患の活動性を要約し、第２のスコアは、疾患によって行われる損傷の尺度である。スコアは、症状の程度に基づいて単純な付加によって計算される。より高い活動性及び損傷スコアは、悪化した疾患活動性を示す。ＢＩＬＡＧ指標は、９個の器官系における９７個の質問からなる疾患活動性の尺度であり、各々は、項目の存在に応じて５つのカテゴリ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）のうちの１つに入れられる。より高いスコアは、より多くの疾患の関与を示す。

【0079】

「臨床的に証明された安全性」という用語は、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体（例えば、抗ＩＬ１２／２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ）による用量、投与レジメン、治療又は方法に関する場合、標準治療又は別の比較薬と比べて、治療下で発現した有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ、ＡＥ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ、ＴＥＡＥと称される）の許容可能な頻度及び／又は許容可能な重症度を伴う、良好なリスク：利益比を指す。有害事象とは、医薬品を投与された患者における好ましくない医療上の出来事である。特に、本発明の抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体による用量、投与レジメン又は治療に関連する安全性は、有害事象が抗ＩＬ１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ２３抗体の使用による可能性がある、可能性が高い、又は非常に高いと考えられる場合、抗体の投与に関連する有害事象の許容される頻度及び／又は許容される重症度を指す。

【0080】

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「臨床的に証明された」という用語（独立して、又は用語「安全（性）」及び／又は「有効（性）」を修飾するために使用される）は、米国食品医薬品局、ＥＭＥＡ、又は対応する国家規制機関の承認基準を満たしている臨床試験によって証明されていることを意味するものとする。例えば、臨床試験は、薬剤の効果を臨床的に証明するために使用される、適切なサイズのランダム化二重盲検試験であってもよい。

【0081】

有用性
本発明の単離された核酸は、細胞、組織、器官、又は動物（哺乳動物及びヒトを含む）において測定し、又は作用して、免疫障害若しくは疾患、心血管障害若しくは疾患、感染性、悪性及び／若しくは神経性障害又は疾患、あるいは他の既知の若しくは特定のＩＬ－１２／２３関連状態のうちの少なくとも１つから選択されるがこれらに限定されない、少なくとも１つのＩＬ－１２／２３状態の診断、監視、調節、治療、緩和、発生を予防するのを助ける、又はその症状を低減するために使用され得る、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体又はその特定された変異体を産生するために使用され得る。

【0082】

かかる方法は、症状、作用、又は機序のかかる調節、処置、緩和、予防、若しくは低減を必要としている細胞、組織、器官、動物、又は患者に、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を含む有効な量の組成物又は医薬組成物を投与することを含み得る。有効な量は、本明細書に記載のように、又は関連分野で既知のように、既知の方法を使用して行い決定するとき、単回（例えば、ボーラス）、複数回、若しくは持続投与当たり約０．００１～５００ｍｇ／ｋｇの量、又は単回、複数回、若しくは持続投与当たり０．０１～５０００μｇ／ｍＬの血清中濃度を達成する量、又はこの中の任意の有効範囲若しくは値を含んでもよい。

【0083】

引用文献
本明細書で引用する全ての刊行物又は特許は、具体的な指定の有無にかかわらず、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明の時点での先行技術を示し、かつ／又は本発明の説明及び実施可能性を提供する。刊行物とは、電子形式若しくは印刷形式で記録されたものを全て含む任意のメディア形式で利用可能な、任意の科学刊行物若しくは特許公報又は任意の他の情報を指す。以下の文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる：Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４－２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７－２００１）。

【0084】

本発明の抗体－産生及び生成
本発明の方法において使用される少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）は、任意選択的に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４－２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７－２００１）を参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0085】

好ましい抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列とを有し、かつ配列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを有するウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））である。好ましい抗ＩＬ－２３抗体は、グセルクマブ（ＣＮＴＯ１９５９とも称される）である。他の抗ＩＬ－２３抗体は本明細書に列挙される配列を有し、全容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９３５，３４４号に記載されている。

【0086】

ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３タンパク質又はそのフラグメントに特異的なヒト抗体は、単離されたＩＬ－１２／２３ｐ４０タンパク質、ＩＬ－２３タンパク質、及び／又はそれらの一部分（合成ペプチドなどの合成分子を含む）などの適切な免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特異的な又は一般的な哺乳動物の抗体も同様に生じ得る。免疫原性抗原の調製及びモノクローナル抗体の産生は、任意の好適な技術を使用して実施することができる。

【0087】

１つのアプローチでは、好適な不死細胞株（例えば、限定されないが、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０－ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ－１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２ ＳＡ３、Ｓｐ２ ＭＡＩ、Ｓｐ２ ＳＳ１、Ｓｐ２ ＳＡ５、Ｕ９３７、ＭＬＡ１４４、ＡＣＴ ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ－１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ－５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ ３Ｔ３、ＨＬ－６０、ＭＬＡ１４４、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲＯ ２Ａなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その融合産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において既知の任意の他の好適な細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍなどを参照されたい）を、限定されないが、単離された又はクローン化された脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはＢ細胞含有細胞などの抗体産生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、単一、二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしてのいずれかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ配列を発現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、及び上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙの第２章を参照されたい。なお両文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0088】

抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫化されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意の他の好適な宿主細胞を使用して、本発明の抗体、特定されたフラグメント又はその又は変異体をコード化する異種核酸若しくは内在核酸を発現させることもできる。融合細胞（ハイブリドーマ）又は組換え細胞は、選択的培養条件又は他の好適な既知の方法を使用して単離し、限界希釈若しくは細胞選別又は他の既知の方法によってクローニングすることができる。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、好適なアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）によって選択することができる。

【0089】

ペプチド又はタンパク質ライブラリから組換え抗体を選択する（例えば、非限定的に、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどのディスプレイライブラリ、例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ，Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ、Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｚｏｎ，Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｘｏｍａ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ、Ｉｘｓｙｓから入手可能なもの、例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００２２４０号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００６０５号、米国特許出願第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５号、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、国際公開第９０／１４４４３号、国際公開第９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２３４号、国際公開第９２／１８６１９号、国際公開第９６／０７７５４号、（Ｓｃｒｉｐｐｓ）、国際公開第９６／１３５８３号、国際公開第９７／０８３２０号（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、国際公開第９５／１６０２７号（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ）、国際公開第８８／０６６３０号、国際公開第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）、米国特許第４，７０４，６９２号（Ｅｎｚｏｎ）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９号（Ａｆｆｙｍａｘ）、国際公開第８９／０６２８３号、欧州特許第３７１９９８号、欧州特許第５５０４００号、（Ｘｏｍａ）、欧州特許第２２９０４６号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４９号（Ｉｘｓｙｓ）、又は確率論的に生成されるペプチド若しくはタンパク質－米国特許第５７２３３２３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号、同第５８２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州特許第５９０ ６８９号（Ｉｘｓｙｓ、適用された分子進化（Applied Molecular Evolution）（ＡＭＥ）前身、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）か、又は当該技術分野において既知であり、かつ／又は本明細書に記載される、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物の免疫化に依存する（例えば、ＳＣＩＤマウス、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１－９０７（１９９７）；Ｓａｎｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５－１１８（１９９６）、Ｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：１５４－１６１（１９９８）（各々は、参照により全体が組み込まれる）、並びに関連する特許及び出願）方法を含むがこれらに限定されない、必要な特異性の抗体を産生又は単離する他の好適な方法を使用することができる。かかる技術には、リボソームディスプレイ（Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４９３７－４９４２（Ｍａｙ １９９７）、Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１４１３０－１４１３５（Ｎｏｖ．１９９８））、単一細胞抗体生成技術（例えば、選択リンパ球抗体方法（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号、Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８８７－８９２（１９８７）、Ｂａｂｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：７８４３－７８４８（１９９６））、ゲルマイクロドロップレット及びフローサイトメトリー（Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３－３３７（１９９０）、Ｏｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ、Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５－１６３（１９９５）、Ｋｅｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７－７９０（１９９５）、Ｂ細胞選択物（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ １９：１２５－１３４（１９９４）、Ｊｏｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８））が挙げられるが、これらに限定されない。

【0090】

ヒト以外の抗体又はヒト抗体を改変又はヒト化する方法も同様に使用することができ、当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体又は改変抗体は、ヒト以外、例えば、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、又は他の哺乳動物の供給源からの１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれる残基により置き換えられる。かかる「インポート」残基は、典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変ドメイン、定常ドメイン、又は他のドメインから得られる。

【0091】

既知のヒトＩｇ配列が開示されており、例えば、
ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ；
ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ；
ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ；
ｗｗｗ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ；
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上記の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0092】

かかるインポートされた配列は、免疫原性を低減させるため、あるいは、当該技術分野において既知のように、結合、親和性、結合速度定数、解離速度定数、結合活性、特異性、半減期、又は任意の他の好適な特性を低減、増強又は改変するために使用することができる。一般的に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に直接的にかつほとんど実質的に影響する。したがって、ヒト以外のＣＤＲ配列又はヒトＣＤＲ配列の一部又は全てを維持しつつ、可変領域及び定常領域のヒト以外の配列を、ヒトのアミノ酸又は他のアミノ酸に置き換えることもできる。

【0093】

抗体は、任意選択的に、ヒト化されてもよく、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の有利な生物学的特性を保持させたまま改変され得る。この目的を達成するためには、任意選択的に、親配列及びヒト化配列の３次元モデルを使用して親配列及び様々な理論上のヒト化産物を解析するプロセスによって、ヒト化（又はヒト）抗体を調製することができる。３次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された免疫グロブリン配列候補について可能性の高い３次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示を調べることにより、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの解析、すなわち免疫グロブリン候補のその抗原に結合する能力に影響する残基の解析が可能となる。このようにして、標的抗原（複数可）に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク（ＦＲ）残基を選択し組み合わせることができる。

【0094】

加えて、本発明の方法において使用されるヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、軽鎖生殖系列配列は、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、及びＯ８を含むが、これらに限定されない、ヒトＶＫ配列から選択される。ある特定の実施形態では、軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは、Ｖ１－１１、Ｖ１－１３、Ｖ１－１６、Ｖ１－１７、Ｖ１－１８、Ｖ１－１９、Ｖ１－２、Ｖ１－２０、Ｖ１－２２、Ｖ１－３、Ｖ１－４、Ｖ１－５、Ｖ１－７、Ｖ１－９、Ｖ２－１、Ｖ２－１１、Ｖ２－１３、Ｖ２－１４、Ｖ２－１５、Ｖ２－１７、Ｖ２－１９、Ｖ２－６、Ｖ２－７、Ｖ２－８、Ｖ３－２、Ｖ３－３、Ｖ３－４、Ｖ４－１、Ｖ４－２、Ｖ４－３、Ｖ４－４、Ｖ４－６、Ｖ５－１、Ｖ５－２、Ｖ５－４、及びＶ５－６から選択される。

【0095】

他の実施形態では、本発明の方法において使用されるヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体は、ヒト生殖系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、この重鎖ヒト生殖系列フレームワークは、ＶＨ１－１８、ＶＨ１－２、ＶＨ１－２４、ＶＨ１－３、ＶＨ１－４５、ＶＨ１－４６、ＶＨ１－５８、ＶＨ１－６９、ＶＨ１－８、ＶＨ２－２６、ＶＨ２－５、ＶＨ２－７０、ＶＨ３－１１、ＶＨ３－１３、ＶＨ３－１５、ＶＨ３－１６、ＶＨ３－２０、ＶＨ３－２１、ＶＨ３－２３、ＶＨ３－３０、ＶＨ３－３３、ＶＨ３－３５、ＶＨ３－３８、ＶＨ３－４３、ＶＨ３－４８、ＶＨ３－４９、ＶＨ３－５３、ＶＨ３－６４、ＶＨ３－６６、ＶＨ３－７、ＶＨ３－７２、ＶＨ３－７３、ＶＨ３－７４、ＶＨ３－９、ＶＨ４－２８、ＶＨ４－３１、ＶＨ４－３４、ＶＨ４－３９、ＶＨ４－４、ＶＨ４－５９、ＶＨ４－６１、ＶＨ５－５１、ＶＨ６－１、及びＶＨ７－８１から選択される。

【0096】

特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、又はフレームワーク領域の少なくとも一部分（例えば、ＦＲ２及びＦＲ３などの２又は３つの小領域を含む）を含む。ある特定の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、完全ヒトである。いくつかの実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列（上述の既知のヒトＩｇ配列の供給源で容易に入手可能である）を含む。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施形態では、フレームワーク領域は、完全なヒトフレームワーク領域である。

【0097】

本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、同第４８１６５６７号、国際出願ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号、国際公開第９０／１４４４３号、同第９０／１４４２４号、同第９０／１４４３０号、欧州特許第２２９２４６号（各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引用される文献を含む）に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知の方法を使用して行うことができる。

【0098】

所定の実施形態において、抗体は、変更された（例えば、変異を導入された）Ｆｃ領域を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクター機能を低減又は増強するために変更されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、ＩＬ－２３結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害性機能を変更する１つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み合わせることが有用であり得る。特に注目の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合するものであってもよく、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示すものである。既存のＣ１ｑ結合活性を有し、任意選択的に、ＣＤＣを介在する能力を更に有するポリペプチドは、これらの活性のうちの１つ又は両方が増進するように、修飾されてもよい。Ｃ１ｑを変更する、かつ／又はその補体依存性細胞傷害機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、国際公開第００４２０７２号に記載され、参照により本明細書に組み入れる。

【0099】

上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を修飾し、それにより、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）活性を変化させることによって、変更されたエフェクター機能を有する本発明のヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体のＦｃ領域を設計することができる。「エフェクター機能」は、（例えば、対象における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクター機能の例として、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。かかるエフェクター機能は、Ｆｃ領域が、結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とする場合があり、多種多用なアッセイ（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価することができる。

【0100】

例えば、改善されたＣ１ｑ結合及び改善されたＦｃγＲＩＩＩ結合を有する（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性及び改善されたＣＤＣ活性の両方を有する）ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の変異体Ｆｃ領域を生成することができる。あるいは、エフェクター機能を低減又は除去することが所望される場合、変異体Ｆｃ領域は、ＣＤＣ活性を低減させるよう及び／又はＡＤＣＣ活性を低減させるよう改変することができる。他の実施形態において、これらの活性の１つだけが増強されてもよく、任意選択的に、同時に他の活性が低減されてもよい（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性と低減されたＣＤＣ活性を有するＦｃ領域変異体、及びこの逆のＦｃ領域変異体を生成するため）。

【0101】

Ｆｃ変異は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を変更し、それらの薬物動態特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。ＦｃＲｎへの結合を改善したヒトＦｃ変異体の収集は、説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１）．Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｆｏｒ ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ ＦｃＲｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＩｇＧ１ ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＦＣγＲ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４）。

【0102】

別の種類のアミノ酸置換は、ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを変更するのに役立つ。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加を指す。Ｏ結合型グリコシル化は、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用される可能性があるが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの付着を指す。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列は、アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニンであり、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこれらのいずれかのペプチド配列が存在すると、潜在的なグリコシル化部位がもたらされる。

【0103】

グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ以上のグリコシル化部位（複数可）を欠失させること、及び／又はポリペプチド中に存在しない１つ以上のグリコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトＩＬ－２３特異的抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の１つ以上を含むようにアミノ酸配列を変更することによって首尾よく達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位の場合）。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基Ａｓｎ２９７のアミノ酸置換を有する。この変更は、元のポリペプチド配列への１つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれらによる置換によって行われてもよい（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。加えて、Ａｓｎ ２９７をＡｌａに変更すると、グリコシル化部位の１つを除去することができる。

【0104】

ある特定の実施形態では、本発明のヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）特異的抗体は、ＧｎＴ ＩＩＩがＧｌｃＮＡｃをヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体に付加するように、ベータ（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ ＩＩＩ）を発現する細胞において発現される。かかる様式で抗体を産生するための方法は、国際公開第９９５４３４２号、同第０３０１１８７８号、特許公開第２００３０００３０９７（Ａ１）号、及びＵｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：１７６－１８０，Ｆｅｂ．１９９９に提供されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。

【0105】

ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体はまた、任意選択的に、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など）の免疫化により生成することもできる。ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を産生する細胞を、かかる動物から単離し、本明細書に記載される方法などの好適な方法を使用して不死化してもよい。

【0106】

ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニックマウスは、既知の方法によって産生することができる（例えば、これらに限定されないが、Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，６５０号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの国際公開第９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０４６３１５１（Ｂ１）号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０７１０７１９（Ａ１）号、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの欧州特許第０４３８４７４（Ｂ１）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの欧州特許第０８１４２５９（Ａ２）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの英国特許第２２７２４４０（Ａ）号、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９－５９１（１９９４），Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３－２１（１９９４）、Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６（１９９７）、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２３）：６２８７－６２９５（１９９２）、Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０（８）３７２０－３７２４（１９９３）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３（１）：６５－９３（１９９５）、及びＦｉｓｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １４（７）：８４５－８５１（１９９６）、これらは、参照により各全体が本明細書に組み込まれる）。一般に、これらのマウスは、機能的に再構成された、又は機能的な再構成を受けることができる少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含む。かかるマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、当該マウスの、内因性遺伝子によりコードされている抗体の産生能を除去することができる。

【0107】

類似のタンパク質又はフラグメントへの特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ましい機能又は構造をもつ個々のメンバーについてペプチドの大規模コレクションをスクリーニングすることを含む。ペプチドディスプレイライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、３～５０００個以上のアミノ酸であり、頻繁には５～１００個のアミノ酸長、多くは約８～２５個のアミノ酸長であり得る。ペプチドライブラリを作製する直接化学合成法に加えて、いくつかの組換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の表面上でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコード化するヌクレオチド配列を含有する。かかる方法は、国際公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。

【0108】

ペプチドライブラリを作製するための他のシステムは、生体外での化学合成法及び組換え法の両方の態様を有する。国際公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。また、米国特許第５，６５８，７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター、及びスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及びＣａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号、Ｄｙａｘに譲渡された同第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された同第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された同第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された同第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された同第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。なお、上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0109】

本発明の方法に使用される抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸をコード化する少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、これらに限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４９，９９２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４，６１６号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたい（これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。

【0110】

本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、かかる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養された植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を提供するために、核酸をコード化する少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を使用して更に調製することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモーターを用い、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５－１１８（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において産生されるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する哺乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するために使用されてきた。例えば、Ｈｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７－１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体はまた、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体フラグメントを含む、タバコ種子及びポテト塊茎などといったトランスジェニック植物の種子からも大量に産生されてきた。例えば、Ｃｏｎｒａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１－１０９（１９９８）及びその中で引用される文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を使用して産生することもできる。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９－１０８（Ｏｃｔ．，１９９９），Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２－７（１９９５）、Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１－６（１９９５）、Ｗｈｉｔｅｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０－９４４（１９９４）、及びその中で引用される文献も参照されたい。上記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0111】

本発明の方法において使用される抗体は、広範囲にわたる親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍＡｂは、任意選択的に、高い親和性でヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３を約１０^－７Ｍ以下、例えば、限定されないが、０．１～９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）Ｘ１０^－７、１０^－８、１０^－９、１０^－１０、１０^－１１、１０^－１２、１０^－１３、又はその中の任意の範囲若しくは値などのＫ_Ｄで結合することができる。

【0112】

抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験により求めることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明細書に記載される方法を参照されたい。）特定の抗体抗原相互作用について測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の抗原結合パラメータ（例えば、Ｋ_Ｄ、Ｋ_ａ、Ｋ_ｄ）の測定は、好ましくは、抗体及び抗原の標準溶液、並びに本明細書に記載される緩衝剤などの標準緩衝剤を用いて行われる。

【0113】

核酸分子
本明細書に開示される他の配列の中でも、例えば、本明細書に記載される軽鎖若しくは重鎖可変又はＣＤＲ領域のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸の少なくとも７０～１００％をコード化するヌクレオチド配列、特定されたフラグメント、変異体若しくはそれらのコンセンサス配列、又はこれらの配列のうちの少なくとも１つを含む寄託ベクターなどの本明細書に提供される情報を使用して、少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体をコード化する本発明の核酸分子を、本明細書に記載されるか、又は当該技術において既知の方法を使用して得ることができる。

【0114】

本発明の核酸分子は、ｍＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｔＲＮＡ若しくは任意の他の形態のようなＲＮＡの形態、又はクローニングにより得られる若しくは合成的に生成されるｃＤＮＡ及びゲノムＤＮＡが挙げられるがこれらに限定されないＤＮＡの形態、又はこれらの任意の組み合わせであってもよい。ＤＮＡは、３本鎖、２本鎖若しくは１本鎖、又はこれらの任意の組み合わせであってもよい。ＤＮＡ又はＲＮＡの少なくとも１本の鎖の任意の部分は、センス鎖としても知られるコード鎖であってもよいし、又はアンチセンス鎖とも称される、非コード鎖であってもよい。

【0115】

本発明の方法に使用される単離された核酸分子は、任意選択的に１つ以上のイントロンを有するオープンリーディングフレーム（open reading frame、ＯＲＦ）、例えば、限定されないが、少なくとも１つの重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３などの、少なくとも１つのＣＤＲの少なくとも１つの特定された部分を含む核酸分子、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体又は可変領域のコード配列を含む核酸分子、並びに上述の核酸分子とは実質的に異なるが、遺伝子コードの縮重により、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知である少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体をなおコード化するヌクレオチド配列を含む核酸分子を含み得る。当然のことながら、遺伝子コードは、当該技術分野において周知である。したがって、当業者には、本発明の方法に使用される特異的な抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体をコード化する、かかる変性核酸変異体を生成することは、日常的であるだろう。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、かかる核酸変異体は、本発明に含まれる。単離された核酸分子の非限定的な例としては、それぞれ、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３をコード化する核酸が挙げられる。

【0116】

本明細書に記載されるように、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体をコード化する核酸を含む核酸分子としては、それ自体で抗体フラグメントのアミノ酸配列をコード化するもの、抗体の全長若しくは抗体の一部分のコード配列、抗体、フラグメント若しくは部分のコード配列、並びに追加の配列、例えば、少なくとも１つのイントロンなど、前述の追加のコード配列を伴って、又は伴わずに、非コード５’及び３’配列、例えば、スプライシング及びポリアデニル化シグナル（例えば、ｍＲＮＡのリボソーム結合及び安定性）を含む、転写、ｍＲＮＡプロセシングにおいて役割を果たす転写された非翻訳配列を含むがこれに限定されない、追加の非コード配列と共に、少なくとも１つのシグナルリーダー若しくは融合ペプチドのコード配列、追加のアミノ酸、例えば、追加の機能を提供するアミノ酸をコードする追加のコード配列を挙げることができるが、これらに限定されない。したがって、抗体をコード化する配列はマーカー配列に融合させることができ、例えば、当該マーカー配列は、融合させた、抗体フラグメント又は部分を含む抗体の精製を促進するペプチドをコード化する配列である。

【0117】

本明細書に記載のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明の方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対して、選択的なハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を使用する。したがって、本実施形態のポリヌクレオチドは、かかるポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び／又は定量するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使用して、寄託されたライブラリにおける部分長又は完全長クローンを同定、単離、又は増幅することができる。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、単離された、又はそうでなければヒト若しくは哺乳動物の核酸ライブラリからのｃＤＮＡに相補的な、ゲノム配列又はｃＤＮＡ配列である。

【0118】

好ましくは、ｃＤＮＡライブラリは完全長配列の少なくとも８０％、好ましくは完全長配列の少なくとも８５％又は９０％、より好ましくは完全長配列の少なくとも９５％を含む。このｃＤＮＡライブラリは、稀な配列の発現量を増大させるよう正規化することができる。相補配列に対する配列同一性が低い配列を使用する、低又は中ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件が典型的なものであるが、これに限定されない。同一性がより高い配列には、任意選択的に、中及び高ストリンジェンシーの条件を使用することができる。低ストリンジェンシー条件は、約７０％の配列同一性をもつ配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、オーソロガス又はパラロガス配列を同定するために利用することができる。

【0119】

任意選択的に、ポリヌクレオチドは、抗体の少なくとも一部分をコード化する。ポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコード化するポリヌクレオチドに対する選択的ハイブリダイゼーションに利用することができる核酸配列を包含する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、上記のＣｏｌｌｉｇａｎを参照されたい。各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0120】

核酸の構築
単離された核酸は、当該技術分野において周知のように、（ａ）組換え方法、（ｂ）合成技術、（ｃ）精製技術、及び／又は（ｄ）これらの組み合わせを使用して作製することができる。

【0121】

核酸には、本発明のポリヌクレオチドに加えて、都合よく配列を含ませることができる。例えば、１つ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含むマルチクローニングサイトを核酸に挿入して、ポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。また、翻訳可能な配列を挿入して、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。例えば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するのに便利な手段を提供する。本発明の核酸（コード配列を除く）は、任意選択的に、本発明のポリヌクレオチドのクローニング及び／又は発現のためのベクター、アダプター、又はリンカーである。

【0122】

かかるクローニング配列及び／又は発現配列に追加の配列を付加して、クローニング及び／又は発現におけるそれらの機能を最適化すること、ポリヌクレオチドの単離に役立てること、又は細胞へのポリヌクレオチドの導入を改善することができる。クローン化ベクター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は、当該技術分野において周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）

【0123】

核酸を構築するための組換え方法
ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はこれらの任意の組み合わせなどの単離された核酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニング方法を用いて生物源から得ることができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに対してストリンジェントな条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡライブラリ内の望ましい配列の同定に使用される。ＲＮＡの単離、並びにｃＤＮＡ及びゲノムライブラリの構築は、当業者には周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）

【0124】

核酸のスクリーニング及び単離方法
本明細書に開示されているものなど、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチドの配列に基づいたプローブを使用して、ｃＤＮＡ又はゲノムライブラリをスクリーニングすることができる。プローブを使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列にハイブリダイズさせて、同じ又は異なる生体の相同遺伝子を単離することができる。当業者であれば、様々な度合のハイブリダイゼーションストリンジェンシーをアッセイに用いることができ、ハイブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかをストリンジェントなものにできることが理解されよう。ハイブリダイゼーション条件がストリンジェントになるほど、二重鎖の形成が生じる際のプローブと標的との間の相補性の度合が大きくなるはずである。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、ｐＨ、及びホルムアミドのような部分的に変性する溶媒の存在のうちの１つ以上によって制御され得る。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば、０％～５０％の範囲内でのホルムアミド濃度の操作により、反応溶液の極性を変えることにより首尾よく変更される。検出可能な結合に必要とされる相補性（配列同一性）の程度は、ハイブリダイゼーション媒質及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーによって異なる。相補性の程度は、最適には１００％、又は７０～１００％、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しかしながら、プローブ及びプライマー中の配列のわずかな違いは、ハイブリダイゼーション及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーを低減させることで埋め合わせることができることを理解すべきである。

【0125】

ＲＮＡ又はＤＮＡの増幅方法は当該技術分野において周知であり、本明細書で紹介する教示及び指針に基づいて、過度の実験なしに、本発明に従って使用可能である。

【0126】

ＤＮＡ又はＲＮＡ増幅の既知の方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ、ＰＣＲ）及び関連する増幅プロセス（例えば、Ｍｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８００，１５９号、同第４，９６５，１８８号、Ｔａｂｏｒらの同第４，７９５，６９９号及び同第４，９２１，７９４号、Ｉｎｎｉｓの同第５，１４２，０３３号、Ｗｉｌｓｏｎらの同第５，１２２，４６４号、Ｉｎｎｉｓの同第５，０９１，３１０号、Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎらの同第５，０６６，５８４号、Ｇｅｌｆａｎｄらの同第４，８８９，８１８号、Ｓｉｌｖｅｒらの同第４，９９４，３７０号、Ｂｉｓｗａｓの同第４，７６６，０６７号、Ｒｉｎｇｏｌｄの同第４，６５６，１３４号を参照されたい）、及び二本鎖ＤＮＡ合成のためのテンプレートとして標的配列に対してアンチセンスＲＮＡを使用するＲＮＡ媒介増幅（Ｍａｌｅｋらの米国特許第５，１３０，２３８号、商標名ＮＡＳＢＡ）が挙げられるが、これらに限定されない（これらの文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）

【0127】

例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡライブラリから直接、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチド及び関連する遺伝子の配列を増幅することができる。ＰＣＲ及び他のインビトロ増幅方法はまた、例えば、発現すべきタンパク質をコードする核酸配列をクローニングすること、サンプル中の所望のｍＲＮＡの存在を検出するため、核酸の配列決定のため、又は他の目的のためのプローブとして用いる核酸を作製することに関し有用であり得る。生体外での増幅方法によって当業者を導くのに十分な技術の例は、上記のＢｅｒｇｅｒ、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ及び上記のＡｕｓｕｂｅｌ並びにＭｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，２０２号（１９８７）、及びＩｎｎｉｓ，ｅｔ ａｌ．，ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０）に見出される。ゲノムＰＣＲ増幅用の市販キットは当該技術分野において既知である。例えば、Ａｄｖａｎｔａｇｅ－ＧＣ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＰＣＲ Ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を参照されたい。加えて、例えば、Ｔ４遺伝子３２タンパク質（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、長いＰＣＲ産物の収率を改善することができる。

【0128】

核酸を構築するための合成方法
本発明の方法に使用される単離された核酸はまた、既知の方法による直接化学合成によっても調製可能である（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたい）。化学合成は、一般に、相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、又は１本鎖をテンプレートとして使用するＤＮＡポリメラーゼとの重合によって、２本鎖ＤＮＡに変換可能な１本鎖オリゴヌクレオチドを生成する。当業者であれば、ＤＮＡの化学合成は約１００以上の塩基の配列に限定され得るものの、より長い配列は、より短い配列の連結反応によって得ることができることを認識するであろう。

【0129】

組換え発現カセット
本発明は核酸を含む組換え発現カセットを使用する。核酸配列、例えば本発明の方法に使用される抗体をコード化するｃＤＮＡ又はゲノム配列を使用して、少なくとも１つの所望の宿主細胞に導入することができる組換え発現カセットを構築することができる。組換え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を導く、転写開始調節配列に操作可能に連結される、ポリヌクレオチドを含む。異種及び非異種（すなわち、内因性）プロモーターの両方を利用して、核酸の発現を導くことができる。

【0130】

いくつかの実施形態では、プロモーター、エンハンサー、又は他の要素として機能する単離された核酸を、ポリヌクレオチドの発現を上方又は下方調節するために、本発明のポリヌクレオチドの非異種形の適切な位置（上流、下流、又はイントロン内）に導入することができる。例えば、生体内又は生体外で、突然変異、欠失及び／又は置換により、内因性プロモーターを変えることができる。

【0131】

ベクター及び宿主細胞
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理される宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体の産生にも関する。例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0132】

ポリヌクレオチドは、任意選択的に、宿主の増殖についての選択マーカーを含有するベクターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスである場合は、適切な包装細胞株を用いて生体外でこれを包装し、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。

【0133】

ＤＮＡ挿入物は、適切なプロモーターに機能的に連結されるべきである。発現コンストラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソーム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好ましくは、翻訳されるべきｍＲＮＡの最後に適切に位置する開始及び終止コドン（例えば、ＵＡＡ、ＵＧＡ、又はＵＡＧ）で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではＵＡＡ及びＵＡＧが好ましい。

【0134】

発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカーを含むが、これは任意選択的である。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート（ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、同第４，６５６，１３４号、同第４，９５６，２８８号、同第５，１４９，６３６号、同第５，１７９，０１７号、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸、又はグルタミンシンセターゼ（ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号、同第５，７７０，３５９号、同第５，８２７，７３９号）抵抗性遺伝子、並びに大腸菌及び他の細菌又は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗性遺伝子を含むが、これらに限定されない（上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において既知である。好適なベクターは、当事者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞へのベクターコンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストランを介在させたトランスフェクション、カチオン性脂質を介在させたトランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により達成され得る。かかる方法については、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１～４章及び第１６～１８章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１、９、１３、１５、１６章など、当該技術分野において記載されている。

【0135】

本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は後続の処理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペプチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくとも１つのそのフラグメントの最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１７．２９～１７．４２章及び第１８．１～１８．７４章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１６、１７及び１８章など、多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。

【0136】

当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコード化する核酸の発現に利用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコード化する内因性ＤＮＡを含有する宿主細胞内で、（操作により）オン切換えすることにより、宿主細胞中で発現させることができる。かかる方法は、米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号に記載されているように、当該技術分野において周知であり、これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0137】

抗体、その特定された部分又は変異体の産生に有用な細胞培養物の実例は哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現可能な多くの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはＣＯＳ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ－７（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ１６１０）、及びＢＳＣ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６）細胞株、Ｃｏｓ－７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０－Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられ、これらは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手可能である。好ましい宿主細胞としては、骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１５８０）及びＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１８５１）である。特に好ましい実施形態では、組換え細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞である。

【0138】

これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモーター（例えば、後期又は初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号、同第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）プロモーター、ＥＦ－１αプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、及び／又はリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ Ａｇポリ付加部位）、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定されない、発現制御配列のうちの１つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用な他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ ａｎｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）又は他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。

【0139】

真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクター内にポリアデニル化配列又は転写終結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３－７８１（１９８３））。加えて、当該技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベクター内に組み込むことができる。

【0140】

抗体の精製
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィ、ホスホセルロースクロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ及びレクチンクロマトグラフィが挙げられるがこれらに限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィ（「high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７－２００１）の、例えば、第１、４、６、８、９、１０章を参照されたく、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0141】

本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された産物、化学合成による手法の産物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳動物細胞を含む、真核宿主から組換え法により産生された産物が含まれる。組換え産物の手順に利用される宿主に応じて、抗体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、セクション１７．３７－１７．４２、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１０、１２、１３、１６、１８、及び２０章、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２～１４章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されており、全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0142】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体
本発明による抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、抗体に組み込むことができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分、例えば、限定されないが、少なくとも１つのリガンド結合部分（ligand binding portion、ＬＢＰ）、例えば、限定されないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部分、重鎖又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又はそれらのフラグメント、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、重鎖又は軽鎖定常領域（例えば、少なくとも１のＣ_Ｈ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、Ｃ_Ｈ２、若しくはＣ_Ｈ３、又はそれらのフラグメント、更に場合により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、又はそれらの任意の部分を含む任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、又はこれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。

【0143】

本発明の方法に使用される単離された抗体は、任意の好適なポリヌクレオチドによってコード化された、本明細書に開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意の単離又は調製された抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントは、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質又はフラグメントの少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する抗体又はその特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又はフラグメントに結合し、それによりＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３の、ＩＬ－１２及び／若しくはＩＬ－２３受容体への結合を通して、又は他のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３依存性若しくは媒介型機序を通して媒介される活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて約２０～１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％以上、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３依存活性を阻害することができる抗体を指す。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体がＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３依存活性を阻害する能力は、好ましくは、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等）又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖又は規定されたフラグメント、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４）のうちの少なくとも１つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＭ）導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のヒト以外のトランスジェニック哺乳動物を利用することによって調製することができる。別の実施形態において、抗ＩＬ－２３ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖と、ＩｇＧ１軽鎖とを含む。

【0144】

抗体は、少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３タンパク質、サブユニット、フラグメント、部分、又はこれらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも１つの特定されたエピトープに結合する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパク質の少なくとも１つの細胞外部分、可溶性部分、親水性部分、外側部分、又は細胞質部分から構成されている。

【0145】

一般に、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域の変異体、及び少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。ＣＤＲ配列は、ヒト生殖細胞系列型配列に由来するものでも、生殖細胞系列型配列に厳密に一致するものでもよい。例えば、元のヒト以外のＣＤＲに由来する合成ライブラリからのＣＤＲを使用することができる。これらのＣＤＲは、元のヒト以外の配列に由来する保存的置換の組込みによって形成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体は、対応するＣＤＲ１、２及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含む抗原結合領域を有することができる。

【0146】

かかる抗体は、組換えＤＮＡ技術に関する従来技術を使用して抗体をコード化する（すなわち、１つ以上の）核酸分子を調製して発現させることによって、又は任意の他の好適な方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク）を一緒に化学的に結合させることにより調製することができる。

【0147】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体は、規定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含むことができる。例えば、好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを有する抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体はまた、規定されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖のうちの少なくとも１つを含むことができる。別の好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖とを有する抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を含む。ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合し、規定された重鎖又は軽鎖可変領域を含む抗体は、当該技術分野で既知及び／又は本明細書に記載の、ファージディスプレイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５）：８６３－８６８（１９９８））又はトランスジェニック動物を利用する方法など、好適な方法を使用して調製することができる。例えば、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖導入遺伝子と、機能的な再構成を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座からのＤＮＡを含む導入遺伝子とを含むトランスジェニックマウスを、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３又はそのフラグメントで免疫化して抗体の産生を誘発することができる。所望する場合、抗体産生細胞を単離することができ、本明細書に記載されるように、かつ／又は当該技術分野において既知であるように、ハイブリドーマ又は他の不死化させた抗体産生細胞を調製することができる。あるいは、抗体、特定された部分又は変異体は、好適な宿主細胞内で、コード化核酸又はその一部分を使用して発現させることができる。

【0148】

本発明はまた、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列中のアミノ酸を含む抗体、抗原結合フラグメント、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲにも関する。好ましくは、かかる抗体又は抗原結合フラグメント及びかかる鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は、高い親和性（例えば、Ｋ_Ｄが約１０^－９Ｍ以下）で、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３に結合することができる。本明細書に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列としては、保存的アミノ酸置換並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第１のアミノ酸のものに類似する化学的及び／又は物理的特性（例えば、電荷、構造、極性、疎水性／親水性）を有する第２のアミノ酸で、第１のアミノ酸を置換することを指す。保存的置換は、限定されないが、１個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換えることを含む：リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸塩（Ｄ）及びグルタミン酸塩（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、及びＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、及びグリシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ、及びＹ；Ｃ、Ｓ、及びＴ。

【0149】

アミノ酸コード
本発明の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を構成するアミノ酸は、略されることが多い。アミノ酸表記は、当該技術分野においてよく理解されているように、その１文字コード、その３文字コード、名称、又は３つのヌクレオチドのコドン（複数可）によりアミノ酸を表記することにより示すことができる（Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４を参照されたい）。

【0150】

【表1】

【0151】

配列
例示的な抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体配列－ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）のアミノ酸配列：（配列番号１）
ＴＹＷＬＧ

【0152】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体相補性決定領域重鎖２（ＣＤＲＨ２）のアミノ酸配列：（配列番号２）
ＩＭＳＰＶＤＳＤＩＲＹＳＰＳＦＱＧ

【0153】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体相補性決定領域重鎖３（ＣＤＲＨ３）のアミノ酸配列：（配列番号３）
ＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦ

【0154】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）のアミノ酸配列：（配列番号４）
ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ

【0155】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体相補性決定領域軽鎖２（ＣＤＲＬ２）のアミノ酸配列：（配列番号５）
ＡＡＳＳＬＱＳ

【0156】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体相補性決定領域軽鎖３（ＣＤＲＬ３）のアミノ酸配列：（配列番号６）
ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ

【0157】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体可変重鎖領域のアミノ酸配列（ＣＤＲの下線部）：（配列番号７）

【0158】

【化1】

【0159】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体可変軽鎖領域のアミノ酸配列（ＣＤＲの下線部）：（配列番号８）

【0160】

【化2】

【0161】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体重鎖のアミノ酸配列（ＣＤＲの下線部）：（配列番号１０）

【0162】

【化3】

【0163】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体軽鎖のアミノ酸配列（ＣＤＲの下線部）：（配列番号１１）

【0164】

【化4】

【0165】

アミノ酸配列ＩＬ－１２
α及びβサブユニットを有するヒトインターロイキン（ＩＬ）－１２のアミノ酸配列：（配列番号９）

【0166】

【化5】

【0167】

本発明の方法に使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、本明細書で特定されるように、自然突然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。

【0168】

当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む多くの要因に依存する。一般的に言えば、所与の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体、フラグメント又は変異体のアミノ酸置換、挿入又は欠失の数は、本明細書で特定されるように、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、例えば、１～３０又はこの中の任意の範囲若しくは値を超えない。

【0169】

機能上不可欠である抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該技術分野において既知の方法により特定することができる（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第８、１５章；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１－１０８５（１９８９））。後者の手順では、分子内の各残基毎に単個のアラニンによる変異を導入する。得られた突然変異分子は、次いで、例えば、限定されないが、少なくとも１つのＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３中和活性などの生物活性について試験される。抗体結合にとって極めて重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造解析によって同定することができる（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９－９０４（１９９２）及びｄｅ Ｖｏｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：３０６－３１２（１９９２））。

【0170】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、１０、又は１１のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸のうちの５個～全てから選択される、少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。

【0171】

ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体又は特定された部分若しくは変異体としては、上記配列番号の少なくとも３～５個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１０個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～１１個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～７個の隣接アミノ酸、上記配列番号の５～９個の隣接アミノ酸から選択される少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。

【0172】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、更に任意選択的に、上記配列番号５、１７、１０、１１、７、９、１１９、１０８、４４９、又は２１４個の隣接アミノ酸の７０～１００％の少なくとも１つのポリペプチドを含むことができる。一実施形態では、免疫グロブリン鎖、又はその一部分（例えば、可変領域、ＣＤＲ）のアミノ酸配列は、上記配列番号のうちの少なくとも１つの対応する鎖のアミノ酸配列と、約７０～１００％の同一性（例えば、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を、上記配列番号と比較することができ、又は重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列を、上記配列番号と比較することができる。好ましくは、７０～１００％のアミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）は、当該技術分野において既知であるように、好適なコンピュータアルゴリズムを使用して決定される。

【0173】

当該技術分野において既知のように、「同一性」は、配列を比較することにより決定される、２つ以上のポリペプチド配列間又は２つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係である。当該技術分野において、「同一性」はまた、かかる線状の配列間の一致によって決定されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する。「同一性」及び「類似性」は、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、並びにＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，Ｓｉａｍ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない、既知の方法によって容易に算出することができる。加えて、同一性の割合に関する値は、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ Ｓｕｉｔｅ ８．０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）の構成要素であるＡｌｉｇｎＸのデフォルト設定を用いて作成される、アミノ酸及びヌクレオチド配列アラインメントから得ることができる。

【0174】

同一性を決定する好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致度が得られるように設計される。同一性及び類似性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムにおいて成文化（codified）されている。２つの配列間の同一性及び類似性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２（１）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０））を含むが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及び他のソース（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＮＣＢＩＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）から公的に入手可能である。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性を決定するために使用され得る。

【0175】

ポリペプチド配列の比較に好ましいパラメータとしては、以下が挙げられる：
（１）アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４８：４４３－４５３（１９７０）比較マトリックス：ＢＬＯＳＳＵＭ６２ ｆｒｏｍ Ｈｅｎｔｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｔｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ．８９：１０９１５－１０９１９（１９９２）
ギャップペナルティ：１２
ギャップ長ペナルティ：４
これらのパラメータで有用なプログラムは、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓからの「ギャップ」プログラムとして公的に入手可能である。前述のパラメータは、ペプチド配列比較のためのデフォルトパラメータ（末端ギャップに関してペナルティなしと共に）である。

【0176】

ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメータとしては、以下が挙げられる：
（１）アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４８：４４３－４５３（１９７０）
比較行列：一致＝＋１０、不一致＝０
ギャップペナルティ：５０
ギャップ長ペナルティ：３
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓから「ギャップ」プログラムとして入手可能。これらは、核酸配列比較のためのデフォルトパラメータである。

【0177】

例として、ポリヌクレオチド配列は、別の配列と同一であり得る、つまり、１００％同一であるか、又は参照配列と比較してある特定の整数までのヌクレオチド変更を含み得る。かかる変更は、少なくとも１つのヌクレオチドの欠失、置換（転移及び転換を含む）、又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ヌクレオチド配列の５’若しくは３’末端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のヌクレオチド間に個々に、又は参照配列内の１つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。ヌクレオチドの変更数は、配列中の総ヌクレオチド数にそれぞれのパーセント同一性の数値パーセント（１００で除す）を乗じ、その積を配列中の総ヌクレオチド数から減算することによって、又は
ｎ．ｓｕｂ．ｎ．ｌｔｏｒｓｉｍ．ｘ．ｓｕｂ．ｎ－（ｘ．ｓｕｂ．ｎ．ｙ）
（式中、ｎ．ｓｕｂ．ｎは、ヌクレオチドの変更数であり、ｘ．ｓｕｂ．ｎは、配列中の総ヌクレオチド数であり、ｙは、例えば、７０％は０．７０、８０％は０．８０、８５％は０．８５、９０％は０．９０、９５％は０．９５等であり、ｘ．ｓｕｂ．ｎ及びｙの任意の非整数積は、ｘ．ｓｕｂ．ｎから減算する前に整数単位に四捨五入される）によって決定される。

【0178】

上記配列番号をコード化するポリヌクレオチド配列の変更は、このコード配列中にナンセンス、ミスセンス、又はフレームシフト突然変異を作り出し、それにより、かかる変更後にポリヌクレオチドによってコード化されるポリペプチドを変更することができる。同様に、ポリペプチド配列は、上記配列番号の参照配列と同一であり得る、つまり、１００％同一であるか、又は同一率が１００％未満であるように、参照配列と比較してある特定の整数までのアミノ酸変更を含み得る。かかる変更は、少なくとも１つのアミノ酸の欠失、置換（保存的及び非保存的置換を含む）、又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ポリペプチド配列のアミノ若しくはカルボキシ末端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のアミノ酸間に個々に、又は参照配列内の１つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。所与の同一性％のアミノ酸の変更数は、上記配列番号総アミノ酸数にそれぞれの同一性パーセントの数値パーセント（１００で除す）を乗じ、その後、その積を上記配列番号の総アミノ酸数から減算することによって、又は
ｎ．ｓｕｂ．ａ．ｌｔｏｒｓｉｍ．ｘ．ｓｕｂ．ａ －（ｘ．ｓｕｂ．ａ．ｙ）
（式中、ｎ．ｓｕｂ．ａは、アミノ酸の変更数であり、ｘ．ｓｕｂ．ａは、上記配列番号の総アミノ酸数であり、ｙは、例えば、７０％は０．７０、８０％は０．８０、８５％は０．８５等であり、ｘ．ｓｕｂ．ａ及びｙの任意の非整数積は、ｘ．ｓｕｂ．ａからそれを減算する前に整数単位に四捨五入される）によって決定される。

【0179】

例示的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列、並びにそれらの部分は、上記配列番号に示される。本発明の抗体、又はその特定された変異体は、本発明の抗体から任意の数の隣接アミノ酸残基を含むことができ、その数は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体における隣接残基数の１０～１００％からなる整数の群から選択される。任意選択的に、隣接アミノ酸のこの部分列は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、又はそれ以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値である。更に、かかる部分列の数は、少なくとも２、３、４、又は５などの、１～２０からなる群から選択される任意の整数であり得る。

【0180】

当業者には明らかとなるように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物活性のある抗体が含まれている。生物活性抗体は、天然（非合成）、内因性、又は関連する、及び既知の抗体のものの、少なくとも２０％、３０％、又は４０％、好ましくは少なくとも５０％、６０％、又は７０％、最も好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は９５％～１００％以上（限定されないが、比活性の最大１０倍を含む）の比活性を有する。酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。

【0181】

別の態様では、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載されるヒト抗体及び抗原結合フラグメントに関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性（例えば、インビボでの血清半減期の増大）を有する抗体又は抗原結合フラグメントを産生することができる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、約８００～約１２０，０００ダルトンの分子量を有し得、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（polypropylene glycol、ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンであり得、また、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約８～約４０の炭素原子を含み得る。

【0182】

修飾された抗体及び抗原結合フラグメントは、抗体に直接的又は間接的に共有結合される、１つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合フラグメントに結合される各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶解度が高い有機ポリマーを指す。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含される。本発明の抗体を修飾する好適な親水性ポリマーは、直線状又は分枝状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ－ポリエチレングリコール（monomethoxy-polyethylene glycol、ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約８００～約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ_５０００及びＰＥＧ_{２０，０００}を使用することができ、下付き文字は、ポリマーの平均分子量（ダルトン）である。親水性ポリマー基は、１～約６個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマーは、好適な方法を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる。

【0183】

本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよいし、又は１つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するのに好適な脂肪酸としては、例えば、ｎ－ドデカン酸塩（Ｃ_１２、ラウリン酸塩）、ｎ－テトラデカン酸塩（Ｃ_１４、ミリスチン酸塩）、ｎ－オクタデカン酸塩（Ｃ_１８、ステアリン酸塩）、ｎ－エイコサン酸塩（Ｃ_２０、アラキジン酸塩）、ｎ－ドコサン酸塩（Ｃ_２２、ベヘン酸）、ｎ－トリアコンタン酸塩（Ｃ_３０）、ｎ－テトラコンタン酸塩（Ｃ_４０）、シス－Δ９－オクタデカン酸塩（Ｃ_１８、オレイン酸塩）、全てのシス－Δ５，８，１１，１４－エイコサテトラエン酸塩（Ｃ_２０、アラキドン酸塩）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１～約１２個、好ましくは１～約６個の炭素原子を含んでもよい。

【0184】

修飾ヒト抗体及び抗原結合フラグメントは、１つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用するとき、「修飾剤」という用語は、活性化基を含む好適な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を指す。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤と第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、アミン反応性活性化基としては、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）などの求電子基、Ｎ－ヒドロキシスクシニミジルエステル（N-hydroxysuccinimidyl esters、ＮＨＳ）などが挙げられる。チオールと反応可能な活性化基としては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５－チオール－２－ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ－チオール）などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン－又はヒドラジド－含有分子と連結することができ、アジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性化基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）を参照されたい）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接的に、又はリンカー部分、例えば、二価のＣ_１－Ｃ_１２基（ここで、１つ以上の炭素原子は酸素、窒素、又は硫黄などのヘテロ原子で置換され得る）を介して、結合することができる。好適なリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、－（ＣＨ_２）_３－、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_６－ＮＨ－、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ－及び－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ－ＮＨ－を含む。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide、ＥＤＣ）の存在下で、モノ－Ｂｏｃ－アルキルジアミン（例えば、モノ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン、モノ－Ｂｏｃ－ジアミノへキサン）を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間のアミド結合を形成することによって生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid、ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されているように別のカルボン酸塩に連結し得る一級アミンを露出させることができ、又はこれを無水マレイン酸と反応させ、得られた生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる。（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの国際公開第９２／１６２２１号を参照されたく、参照により教示の全体が本明細書に組み込まれる）。

【0185】

修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントを修飾剤と反応させることによって産生することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳエステルを利用することによって、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることができる。抗体又は抗原結合フラグメントのジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合フラグメントを調製することもできる。次いで、還元された抗体又は抗原結合フラグメントをチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾された抗体を産生することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合フラグメントは、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，３：１４７－１５３（１９９２）、Ｗｅｒｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，５：４１１－４１７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３－２２４１（１９９７）、Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１）：５９－６８（１９９６）、Ｃａｐｅｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）：４５６－４６３（１９９７））及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記載される方法などの好適な方法を使用して調製することができる。

【0186】

本発明の方法はまた、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、非自然発生組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ以上の抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物も使用する。かかる組成物は、上記配列の隣接アミノ酸の７０～１００％、又はその特定されるフラグメント、ドメイン、若しくは変異体からなる群から選択される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体のアミノ酸配列の、少なくとも１つ又は２つの完全長、Ｃ及び／若しくはＮ末端欠失変異体、ドメイン、フラグメント、又は特定された変異体を含む非自然発生組成物を含む。好ましい抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、例えば、上記配列番号の７０～１００％の、本明細書に記載される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体配列、又はその特定されたフラグメント、ドメイン、若しくは変異体の、少なくとも１つのＣＤＲ又はＬＢＰ含有部分として、少なくとも１つ又は２つの完全長、フラグメント、ドメイン、又は変異体を含む。更に好ましい組成物は、例えば、上記配列番号などの７０～１００％、又はその特定されたフラグメント、ドメイン、若しくは変異体のうちの少なくとも１つを４０～９９％含む。かかる組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載されるように、重量、容量、濃度、モル濃度、あるいは液体若しくは無水溶液（dry solution）、混合物、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、又はコロイドとしてのモル濃度によるものである。

【0187】

更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意選択的に更に、抗感染症薬、心血管（cardiovascular、ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）薬、自律神経系（autonomic nervous system、ＡＮＳ）薬、気道薬、消化（gastrointestinal、ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、有効な量の少なくとも１つの化合物又はタンパク質を含むことができる。かかる薬剤は、本明細書に示されるそれぞれの製剤、適応症、用量、及び投与を含めて、当該技術分野では周知である（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0188】

本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬剤の例として、抗感染薬は、殺アメーバ薬又は少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は少なくとも１種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも１種であり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１種のアナボリックステロイド、エストロゲン、又は少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なくとも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び副甲状腺様薬から選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１種であり得る。

【0189】

少なくとも１種のコルチコステロイド（coricosteroid）は、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及び二酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のアンドロゲン又はタンパク質同化ステロイドは、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、及びテストステロン経皮系から選択される少なくとも１種であり得る。

【0190】

少なくとも１種の免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ－ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、ミゾリビン、及びタクロリムスから選択される少なくとも１種であり得る。

【0191】

少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフテートから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の疥癬殺虫剤若しくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される少なくとも１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８～１１３６頁を参照されたい。）

【0192】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、かかる調節、処置、又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は患者に接触されるか又は投与される少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含み、任意選択的に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、ＴＮＦ化学若しくはタンパク質拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体又はフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）又はフラグメント、その融合ポリペプチド、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ（nerelimonmab）、インフリキシマブ、エタナセプト（eternacept）、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１種を更に含む、任意の好適かつ有効な量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも１つを更に含むことができる。かかるサイトカインの非制限的な例としては、ＩＬ－１～ＩＬ－２３など（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２等）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0193】

本発明の方法に使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体化合物、組成物、又は混合物は、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれらに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも１つを更に含み得る。薬学的に許容できる助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する非限定的な例及びその方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ），１９９０などであるが、これに限定されない。当該技術分野において周知である、又は本明細書に記載されるように、抗ＩＬ－２３抗体、フラグメント、又は変異体組成物の投与方式、溶解度、及び／又は安定性に好適な薬学的に許容できる担体は、日常的に選択することができる。

【0194】

本組成物において有用な薬学的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並びに多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してもよく、単独で又は組み合わせて１～９９．９９重量％又は容量％含まれる。例示的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（human serum albumin、ＨＳＡ）などの血清アルブミン、組換えヒトアルブミン（recombinant human albumin、ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素としては、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。

【0195】

本発明で使用するのに好適な炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。

【0196】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤も含み得、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物で使用するのに好ましい緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。

【0197】

更に、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ ２０」及び「ＴＷＥＥＮ ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、並びにキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などのポリマー賦形剤／添加剤を含み得る。

【0198】

本発明による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体、部分又は変異体組成物における使用に好適なこれら及び追加の既知の薬学的賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２^ｎｄ ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙されており、これらの開示は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は賦形剤材料は、炭水化物（例えば単糖類及びアルジトール）及び緩衝剤（例えばクエン酸）又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得る。

【0199】

製剤
上述の通り、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸緩衝剤を含む安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学的に許容できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、すなわち少なくとも１つのフェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はこれらの混合物からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する。当該技術分野において既知であるように、０．００１～５％、又は０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１～２％ｍ－クレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１～３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１～０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１～２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５～１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。

【0200】

上述の通り、本発明の方法は、包装材と、任意選択的に水性希釈剤中に処方された緩衝剤及び／又は保存剤を有する少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む製品を使用し、当該包装材は、かかる溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間以上の期間にわたり保持することができることを記すラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第２のバイアルと、を含む製品を更に使用し、当該包装材は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を水性希釈剤で再構成して、２４時間以上の期間にわたって保持することができる溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。

【0201】

本発明に従って使用される抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において既知のように、哺乳類細胞又はトランスジェニック製剤からといった組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精製され得る。

【0202】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の範囲は、湿式／乾式系の場合、再構成するときに約１．０μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度が得られる量で含まれるが、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤では、経皮パッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。

【0203】

好ましくは、水性希釈剤は、任意選択的に、薬学的に許容できる保存剤を更に含む。好ましい保存剤には、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。かかる濃度は、選択された保存剤に依存し、当業者により容易に決定される。

【0204】

他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサーは、任意選択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐性の緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４～約ｐＨ１０、好ましくは約ｐＨ５～約ｐＨ９の範囲、最も好ましくは約６．０～約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を対象にすることができる。好ましくは、本発明の製剤は、約６．８～約７．８のｐＨを有する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）が含まれる。

【0205】

他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、製薬学的に許容できる可溶化剤、又はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリオール（polyls）などの非イオン性界面活性剤、その他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を、任意選択的に、製剤又は組成物に添加して、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容できる界面活性剤の存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。

【0206】

製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体と、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝溶液中の一定量の少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を、所望の濃度のタンパク質及び保存剤を提供するのに十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。

【0207】

製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸塩緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアル（dual vial）として患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供することができる。

【0208】

本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって、本発明により特許請求される製品は、患者に大きな利益を提供する。本発明の製剤は、任意選択的に、約２℃～約４０℃の温度で安全に保管し、長期間タンパク質の生物学的活性を保持することができ、したがってパッケージラベルには、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、又は９６時間以上の期間にわたって保存及び／又は使用できることを示すことができる。保存されている希釈剤を使用する場合には、かかるラベルに最高１～１２ヶ月、半年、１年半及び／又は２年までの使用を含むことができる。

【0209】

抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体の溶液は、少なくとも１つの抗体を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。

【0210】

特許請求される製品は、透明な溶液として、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。

【0211】

特許請求される製品は、透明な溶液、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルを、薬局、診療所、又は他のかかる機関及び施設に提供することによって、患者に対し間接的に提供することができる。この場合の透明溶液は最高１リットル又は更にはそれ以上の容量であってもよく、この大きな容器からより少量の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び／又は患者に提供できる。

【0212】

これらの単一バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、Ｂ－Ｄ（登録商標）（ペン型インジェクタデバイス）、ＮＯｖｏＰｅｎ（登録商標）（ペン型インジェクタデバイス）、ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標）（ペン型インジェクタデバイス）、ＯｐｔｉＰｅｎ（登録商標）（ペン型インジェクタデバイス）、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ Ｐｅｎ（登録商標）（ペン型インジェクタデバイス）、ＨＵＭＡＴＲＯＰＥＮ（登録商標）（ペン型インジェクタデバイス）、ＢＩｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）（ペン型インジェクタデバイス）、Ｒｅｃｏ－Ｐｅｎ、Ｈｕｍａｊｅｃｔ、Ｊ－ｔｉｐ Ｎｅｅｄｌｅ－Ｆｒｅｅ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔなどの、溶液送達用のペン型インジェクタデバイスが挙げられ、例えば、以下により製造又は開発されているようなものである：
Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ （Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、
Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ （Ｂｕｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ；
Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）；
Ｗｅｓｔｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ （Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ－ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、
Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ Ｃｏｒｐ （Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）。

【0213】

併用バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＨＵＭＡＴＲＯＰＥＮ（登録商標）（ペン型インジェクタデバイス）などの、再構成した溶液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬剤を再構成するためのペン型インジェクタシステムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射器、自動注射器、針なし注射器、及び針なしＩＶ注入セットが挙げられる。

【0214】

製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、製品を使用することができる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体を水性希釈剤で再構成して溶液を形成し、２～２４時間以上の期間にわたって、この溶液を湿式／乾式の２つのバイアル製品に使用する、という指示を患者に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填された注射器、又は自動注射器の場合、ラベルは、かかる溶液が２～２４時間以上の期間にわたって使用することができることを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。

【0215】

本発明の方法に使用される製剤は、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体と、選択された緩衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸塩緩衝剤とを混合することを含むプロセスにより調製することができる。抗２３抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。

【0216】

本発明の方法は、ヒト又は動物患者に投与するのに有用かつ許容できる様々な製剤を含む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当業者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準状態」の水希釈剤、スクロース、及びポリソルベート８０が添加され得る。次いで、単離された抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条件の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に好適ないくつかの他の方法を認識する。

【0217】

医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準状態」の示されるｐＨを有する水溶液又は懸濁液であってもよい。本明細書で使用するとき、「標準状態」という用語は、２５℃±２℃の温度及び１気圧の圧力を意味する。「標準状態」という用語は、当該技術分野では、当該技術分野が認識する、単一の温度又は圧力のセットを指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成を含む溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である。これは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書に開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識するであろう。かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「標準状態」条件下（例えば、２５℃±２℃及び１気圧の圧力）で決定されるべきである。

【0218】

重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「およそ（約）」ある特定の値（例えば、「約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン」）の構成要素質量を含有するか、又は約特定値のｐＨ値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はｐＨ値は、単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去された後（例えば、希釈により）に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又はｐＨ値などの値は、単離された抗体を医薬組成物中に入れた後に単離された抗体の結合活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所与の数値である。

【0219】

競合結合解析を行って、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的ｍＡｂが類似の若しくは異なるエピトープに結合し、かつ／又は互いに競合するかを決定する。ＥＬＩＳＡプレート上にＡｂを個々にコーティングする。競合するｍＡｂを添加し、続いてビオチン化ｈｒＩＬ－１２又はＩＬ－２３を添加する。陽性対照には、コーティングに同じｍＡｂを競合ｍＡｂ（「自己競合」）として使用してもよい。ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結果は、ｍＡｂがＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどうかを示す。

【0220】

本発明の方法の一態様は、医薬組成物を患者に投与する。

【0221】

医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体濃度は、１ｍＬの医薬組成物当たり約７７～約１０４ｍｇである。医薬組成物の別の実施形態では、ｐＨは約５．５～約６．５である。

【0222】

安定又は保存製剤は、透明な溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。

【0223】

抗ＩＬ－２３抗体を安定化する他の製剤又は方法は、抗体を含む凍結乾燥粉末の透明溶液以外のものであってもよい。非透明溶液としては微粒子懸濁液を含む製剤があり、当該微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソームとして様々に知られる様々な大きさの構造内に、抗ＩＬ－２３抗体を含有する組成物である。活性薬剤を含有するかかる比較的均質な本質的に球状の微粒子製剤は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示される通り、活性薬剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合体を引き起こすことにより形成することができる。多孔性微小粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示される通り、連続溶媒中に分散された活性薬剤とポリマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈－抽出－沈殿により懸濁液からこの溶媒を除去することで調製することができる。こうした調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）、ポリ（β－ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル－２－シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２－ヒドロキシエチルＤＬ－アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ－フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６－ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、及びポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては、水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物が挙げられる。活性物質含有相を第２相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィスに当該第１相を圧力で強制的に通して液滴形成に作用させることを含むことができる。

【0224】

乾燥粉末製剤は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性若しくは非水性溶媒を除去するための１つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得てもよい。噴霧乾燥抗体製剤の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号に教示されている。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒としては、容易に乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられる。抗体の安定性は、酸素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した製剤は、国際公開第９９１６４１９号に教示されているような、典型的にヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化された分散物は、定量吸入器を用いて患者の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬剤の商業的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．又はＮｉｒｏ Ｃｏｒｐ．により製造されている。

【0225】

本明細書に記載される安定又は保存製剤又は溶液のいずれかの抗ＩＬ－２３抗体は、当該技術分野において周知のように、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ又は当業者により理解される他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明に従って対象に投与することができる。

【0226】

治療適用
本発明はまた、当該技術分野において既知又は本明細書に記載のように、少なくとも１つの本発明のＩＬ－２３抗体を用いて、例えば、細胞、組織、器官、動物、又は患者に、治療上有効な量のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３特異的抗体を投与又は接触させて、細胞、組織、器官、動物、又は患者におけるループスを調節又は治療するための方法をも提供する。

【0227】

本発明のいずれの方法も、かかる調節、処置、又は治療を必要としている細胞、組織、器官、動物、又は患者に、抗ＩＬ－２３抗体を含む有効な量の組成物又は医薬組成物を投与することを含み得る。かかる方法は、任意選択的に、かかる疾患又は障害の治療のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、当該少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体、その特定された部分、又は変異体を投与することは、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体若しくはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）若しくはフラグメント、その融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセピト（ｅｔｅｒｎａｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセピトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（non-steroid anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ－ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ－ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類似体、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つを、前に、同時に、及び／又は後に投与することを更に含む。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，を参照されたく、これらの参考文献の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0228】

治療処置
典型的には、ループスの処置は、組成物中に含有される活性薬剤の比活性に応じ、平均して、合計、１回の投与当たり患者の体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．０１～５００ミリグラムの範囲の抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ－２３抗体、及び好ましくは、単回又は複数回投与当たり患者の体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．１～１００ミリグラムの範囲の抗体の抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０又は抗ＩＬ－２３抗体組成物の有効な量又は投与量を投与することにより影響を受ける。あるいは、有効な血清濃度は、単回又は複数回投与当たり、０．１～５０００μｇ／ｍＬの血清濃度を含み得る。好適な投与量は、医療実践者には既知であり、当然のことながら、特定の疾患状態、投与される組成物の比活性、及び処置を受けている特定の患者に依存する。場合によっては、望ましい治療量を得るために、反復投与、すなわち、特定の監視された量又は定量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用量又は作用が得られるまで繰り返される。

【0229】

好ましい用量は、任意選択的に、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９及び／若しくは１００～５００ｍｇ／ｋｇ／投与、又はその任意の範囲、値若しくは分画を含むか、あるいは単回若しくは複数回投与当たり０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５．、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、及び／若しくは５０００μｇ／ｍＬの血清濃度、又はその任意の範囲、値若しくは分画を得るように含み得る。

【0230】

あるいは、投与される用量は、特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方式及び経路、レシピエントの年齢、健康及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。活性成分の投与量は、通常、体重１キログラム当たり約０．１～１００ミリグラムであり得る。通常、０．１～５０、好ましくは０．１～１０ミリグラム／キログラム／投与、又は徐放性形態が、望ましい結果を得るために有効である。

【0231】

非限定的な例として、ヒト又は動物の処置は、単回投与、静注投与、又は反復投与を使用して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９若しくは４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは又は追加的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１若しくは５２週目のうちの少なくとも１週に、あるいは又は追加的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０年目のうちの少なくとも１年に、又はこれらの任意の組み合わせで、１日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇの、本発明の少なくとも１つの抗体の１回又は周期的な投与量として提供され得る。

【0232】

体内投与に好適な剤形（組成物）は、一般に、１単位又は容器当たり約０．００１ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０．５～９９．９９９重量％の量で存在する。

【0233】

非経口投与には、抗体は、薬学的に許容できる非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液及び１～１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び不揮発性油などの非水性ビヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール；化学安定性に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技術によって滅菌される。

【0234】

好適な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記載されている。

【0235】

代替的投与
抗ＩＬ－２３抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。以下の記述では経肺投与が使用されているが、本発明に従って他の投与方式を使用して、好適な結果を得てもよい。本発明のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である他の方式による投与に好適な様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達することができる。

【0236】

非経口製剤及び投与
非経口投与用製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してもよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されているようなガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されているようなレーザー穿孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。

【0237】

代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体の投与に関する。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０又はＩＬ－２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内、又は静脈内）又は任意の他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ、ｅｔ ａｌ．Ｉｎ 「Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９－９０（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない形態で、経皮的に、調製することができる（上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。

【0238】

本発明を一般的に記述してきたが、上記と同様のことは、実例として提供されるが制限することを意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。更に、本発明の詳細は、以下の非限定的実施例によって例示される。本明細書の全ての引用の開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【実施例】

【0239】

活動性全身性エリテマトーデスを有する対象におけるウステキヌマブの、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の概念実証試験
概要
ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）は、ヒトインターロイキン（ＩＬ）－１２及びＩＬ－２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットに対して高親和性及び特異性で結合する完全ヒトＧ１κモノクローナル抗体である。ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０サブユニットへのウステキヌマブの結合は、天然キラー及びＣＤ４^＋Ｔ細胞の表面におけるＩＬ－１２又はＩＬ－２３のＩＬ－１２Ｒβ１受容体への結合をブロックし、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３特異的細胞内シグナル伝達並びにその後の活性化及びサイトカイン産生を阻害する。ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の異常な調節は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む複数の免疫介在性疾患に関連している。したがって、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の阻害は、ＳＬＥの治療に有効である可能性を有する。

【0240】

目的及び仮説
主目的
主目的は、活動性ＳＬＥを有する対象の疾患活動性の低下によって測定される、ウステキヌマブの有効性を評価することである。

【0241】

副次的目的
副次的目的は、以下を評価することである。
・ ＳＬＥを有する対象におけるウステキヌマブの安全性及び耐性。
・ ＳＬＥを有する対象における健康に関連する生活の質に対するウステキヌマブ投与の効果。
・ ＳＬＥの皮膚症状に対するウステキヌマブの効果。
・ ＳＬＥを有する対象におけるウステキヌマブの薬物動態及び免疫原性。

【0242】

探索的目的
探索的目的は、以下を評価することである。
・ ウステキヌマブの長期投与中の安全性及び有効性。
・ ウステキヌマブの長期投与中のコルチコステリドの低減。
・ ＳＬＥの改善及び／又は悪化に対する感度を高める可能性がある臨床応答の更なる複合臨床エンドポイント又は臨床的応答の計算方法。
・ ループス疾患に関連するバイオマーカー（遺伝的、全身性、及び皮膚関連）。

【0243】

仮説
仮説は、ウステキヌマブを用いた投与が、第２４週目の全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）応答者指標（ＳＲＩ－４）総合的活動性指標（composite measure）によって測定されるプラセボよりも有意に優れていることである。

【0244】

試験設計の概要
ＣＮＴＯ１２７５ＳＬＥ２００１は、活動性ＳＬＥを有する対象における標準的治療背景に付加されたウステキヌマブの有効性及び安全性の第２ａ相、概念実証、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。登録すべき対象は、従来の治療（例えば、免疫調節薬、抗マラリア薬、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗高血圧薬、及び／又は外用薬）にもかかわらず、全身性エリテマトーデス国際協力クリニック（Systemic Lupus International Collaborating Clinics（ＳＬＩＣＣ））基準及び全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコア≧６に従ってＳＬＥを有する必要がある。加えて、対象は、スクリーニング中に観察された少なくとも１つの陽性の自己抗体試験（抗核抗体［antinuclear antibody、ＡＮＡ］、抗二重鎖デオキシリボ核酸（抗ｄｓＤＮＡ）抗体、及び／又は抗スミス抗体）、並びに医療歴において十分に実証された陽性の自己抗体試験を有する必要がある。対象はまた、スクリーニング中に観察された少なくとも１つのブリティッシュ島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ） Ａ及び／又は２つのＢＩＬＡＧ Ｂドメインスコアを実証する必要がある。加えて、対象は、無作為化の前に、０週目に臨床的ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧４（検査結果を除く）を有する必要がある。

【0245】

およそ１００人の対象を、２４週間ウステキヌマブ又はプラセボのいずれかを受容するように、３：２の比で無作為に割り当て。０週目の無作為化後、対象は、６ｍｇ／ｋｇのウステキヌマブに近似する初期体重範囲ベースのＩＶ用量（ウステキヌマブ２６０ｍｇ［体重≧３５ｋｇ～≦５５ｋｇ］；ウステキヌマブ３９０ｍｇ（体重＞５５ｋｇかつ≦８５ｋｇ）；ウステキヌマブ５２０ｍｇ［体重＞８５ｋｇ］）の後、８週毎に（ｑ８ｗ）９０ｍｇをＳＣ投与される。

【0246】

２４週目に、プラセボを受容した対象はクロスオーバーし、全ての対象は、２４、３２、及び４０週目に、ウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣを受容し、続いて、最後の試験薬のＳＣ投与後に、盲検様式で１６週間（すなわち、およそ５半減期）、安全性経過観察を５６週目まで受ける。

【0247】

プラセボ比較物（標準的治療背景療法に付加された）は、ＳＬＥを有する対象におけるウステキヌマブの有効性及び安全性の評価のために、２４週目まで使用される。２４週目から４０週目まで、プラセボ群はクロスオーバーして、ウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣを受容する（ｑ８ｗ）。このクロスオーバー設計により、プラセボ対象は、試験薬を受容し、ＳＬＥを有する対象におけるＩＶ負荷用量を伴わずにウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣを使用した経験を提供することを可能にする。４０週間投与期間は、ＳＬＥ集団におけるウステキヌマブの潜在的臨床応答の長期的な安全性及び経時変化を理解するのに有用である。

【0248】

全ての妥当な努力は、プロトコルに定義されるように、併用薬を安定した状態に保つために行われるべきである。全ての併用療法は、スクリーニングへの登録から開始した試験全体を通して記録されなければならず、いかなる変化も試験全体を通して記録されなければならない。

【0249】

皮膚疾患を有する全ての対象は、皮膚エリテマトーデス疾患エリア及び重症度指標（ＣＬＡＳＩ）スコアリングを使用して評価される。更に、皮膚ループスサブ試験に参加することを同意した皮膚疾患を有する対象は、活動性疾患の皮膚生検の採取（任意の同意）及び／又は活動性疾患の皮膚病変若しくは領域の写真の収集（任意の同意）を含む他の評価を有する。主要試験又は皮膚ループスサブ試験のいずれかに登録することができる、皮膚疾患を有する対象の数に対するいかなる制限も存在しない。

【0250】

中間解析（ＩＡ）は、対象のおよそ１／３及び２／３が２４週に達したときに行われる。第１のＩＡでは、顕著な有効性の評価のみが行われる。第２のＩＡでは、顕著な有効性の証拠並びに処置無効が分析される。データベースロック（database lock、ＤＢＬ）は、２４週目及び最後の対象の第５６週目の来院後、又は主要試験からの最終の対象の１６週目の安全性経過観察のための来院で行われる。加えて、独立したデータモニタリングリング委員会（ＤＭＣ）は、対象のおよそ１／３及び２／３が２４週目に達した時点で、並びに２４週目のＤＢＬ時に、公式審査を含む中間安全性データを定期的に審査する。ＤＭＣは、その試験が、無効又は安全性の懸念のために中止されるべきか、又はデータが顕著な有効性を実証する予め定められた基準を満たしているかどうかを、治験依頼者委員会に勧告する。概要の内容、ＤＭＣの役割及び責任、並びに一般的な手順（コミュニケーションを含む）は、ＤＭＣ許可書（DMC charter）に定義される。

【0251】

補正された試験設計は、１０４週までのウステキヌマブ９０ｍｇ、ｑ８ｗ ＳＣ投与を非盲検で提供し続ける。対象が、下記を含む試験組み入れ基準（セクション４．１．３）：
・ ４０週目の来院時若しくはその前に、永続的に中断された試験処置を有してはならないこと、及び
・ ４０週目の来院後、およそ８週間（±２週間）でｑ８週の試験処置を継続することができること、
又は
・ ４０週目の来院後、１６週間（±２週間）以下の試験処置を再開することができること、を満たす場合、対象は、１０４週目まで試験処置を継続することが適格である。

【0252】

最終的な対象の５６週目の来院後、又は主要試験からの最終の対象の１６週目の安全性経過観察のための来院後の計画されたＤＢＬに加えて、後続試験の終了時に（後続試験の１６週目の安全性経過観察後に）追加的なＤＢＬが存在する。

【0253】

対象集団
適格な対象のスクリーニングは、無作為化のための来院（０週目）の前６週間以内に実施しなければならない。標的試験集団は、従来の治療（例えば、免疫調節剤、抗マラリア薬、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗高血圧薬、及び／又は外用薬）にかかわらず、ＳＬＩＣＣ基準及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧６に従ったＳＬＥを有する対象である。加えて、対象は、スクリーニング中に観察された少なくとも１つの陽性の自己抗体試験（ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ抗体、及び／又は抗スミス抗体）、並びに医療歴において十分に実証された陽性の自己抗体試験を有する必要がある。対象はまた、試験薬剤の初回投与の前にスクリーニング中に観察された少なくとも１つのＢＩＬＡＧ Ａ及び／又は２つのＢＩＬＡＧ Ｂドメインスコアを有しなければならない。

【0254】

加えて、試験参加について適格であるために、対象は、０週目（無作為化前）の臨床的特徴について臨床的ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧４を有し（検査結果は除外）、治験依頼者及び／又は治験依頼者が選択した独立した審査官（複数可）によるスクリーニングループス評価の審査及び確認後の試験無作為化の承認を受けなければならない。

【0255】

活動性皮膚ループスを有する主要試験に登録しているＳＬＥ対象（円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、脱毛症、又はＳＬＥ頬部発疹、又は紅斑及び／若しくは鱗屑によって特徴付けられる他のＳＬＥ皮膚病変を有する対象を含む）は、ＣＬＡＳＩスコアリングを使用して評価される。加えて、同意を提供する対象は、皮膚生検及び／又は皮膚写真の組織学を評価する皮膚ループスサブ試験に登録される。皮膚ループスサブ試験に参加している対象は、生検を受ける必要がなく、活動性疾患の特定された病変又は領域における変化を実証するために写真のみを許可してもよい。

【0256】

投与量及び投与
全ての対象は、０週目に試験薬剤（プラセボ又はウステキヌマブ）の体重範囲に基づくＩＶ投与を受容し、続いて、８週目及び１６週目におけるプラセボ又はウステキヌマブのＳＣ投与、続いて、全ての対象が、２４、３２、及び４０週目におけるウステキヌマブ投与を受けている。全ての妥当な努力は、併用薬を少なくとも２８週目まで安定した状態に保つために、プロトコルに定義されるように、８週目の安全性経過観察又は後続試験まである程度の調節を２８週目以降も可能にすることを伴って、行うべきである。併用薬は低減されてもよく、又は異常な検査値、副作用、併発症、又は外科手術の性能のために薬剤が一時的に中断され得るが、変化及び薬剤変更の理由は、対象の医療記録において明確に文書化されているべきである。併用薬が、プロトコル毎に許容された無作為化後に調節された場合、第１２週目の来院までに、対象をベースライン（０週目）の投与量レベルに戻すためにあらゆる努力がなされるべきであるか、又は薬剤の使用の増加は、対象を治療不成功と見なす場合がある。

【0257】

後続試験中に登録された対象は、ウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ投与を、８週間毎に１０４週まで受け続ける。コルチコステロイドを除いて、併用薬は、後続試験を通して安定した用量で維持されるべきである。

【0258】

０週目から最長２４週目（盲検試験薬投与期）
群１：対象は、０週目に約６ｍｇ／ｋｇのウステキヌマブの体重範囲ベースのＩＶ投与を受け、続いて、８週目及び１６週目にウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ投与を受ける。

【0259】

群２：対象は、０週目にプラセボの体重範囲ベースのＩＶ投与を受け、続いて、８週目及び１６週目にプラセボのＳＣ投与を受ける。

【0260】

２４週目～４０週目（クロスオーバー投与期）
群１：対象は、ウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ投与を２４週目に受け、続いて４０週までｑ８ｗ投与を受ける。

【0261】

群２：プラセボ投与群における対象は、ウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ投与を２４週目にクロスオーバーし、続いて４０週までｑ８ｗ投与を受ける。

【0262】

４０週後から１６週の経過観察（安全性経過観察期）
群１及び２：後続試験に参加しない対象は、４４週目での安全性経過観察のための来院並びに８週及び１６週の安全性経過観察に戻ると予測される。

【0263】

後続試験（４８週目／５６週目～１２０週目）
後続試験組み込み基準（セクション４．１．３）を満たす対象は、安全性の経験を広げ、ウステキヌマブ９０ｍｇにｑ８ｗで曝露されたループス患者における有効性を維持する目的で、更なる１年の非盲検のウステキヌマブ投与を受ける。４８週目又は５６週目から開始した後続試験における投与を継続した対象は、１０４週まで非盲検のウステキヌマブＳＣ投与を受ける。ＳＬＥにおけるウステキヌマブの開発が終了した場合、後続試験も中断される。

【0264】

有効性の評価
本試験の一次有効性エンドポイントは、プラセボ治療と比較して、ウステキヌマブを受けた対象に対する、２４週目における複合ＳＲＩ－４応答を有する対象の割合と比較することである。

【0265】

有効性評価及び患者報告生活の質尺度としては、下記が含まれる。
・ ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ
・ Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０
・ ＢＩＬＡＧ
・ ＣＬＡＳＩ
・ 医師の疾患活動性の全般的評価
・ 患者の疾患活動性の全般的評価
・ ショートフォーム３６質問票
・ 疲労重症度スケール
・ 患者の疼痛評価

【0266】

薬物動態及び免疫原性評価
血清サンプルを使用して、ウステキヌマブの薬物動態、並びにウステキヌマブ（ウステキヌマブに対する抗体）の免疫原性を評価する。

【0267】

バイオマーカー評価及び血清学的マーカー
皮膚生検、血液、血清、及び尿の採取、調製、保管、及び輸送は、検査室マニュアルに詳述されている。バイオマーカーとしては、炎症マーカー、リボ核酸（ribonucleic acid、ＲＮＡ）、細胞表面マーカー、自己抗体、Ｔ細胞並びにＢ細胞レパートリー、標的特異マーカー、並びにループスの発症及び進行に関与する可能性があるバイオマーカーの他のカテゴリーが挙げられるが、これらに限定されない。

【0268】

血清分析
血清は、可溶性ＣＤ４０リガンド（ｓＣＤ１５４）、インターロイキン（ＩＬ）－６、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３ｐ１９、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、Ｂ細胞活性化因子（B cell activating factor、ＢＡＦＦ）、インターフェロン、自己抗体、及び他の炎症関連分子が挙げられるが、これらに限定されない、特定のタンパク質のレベルについて分析される。

【0269】

皮膚生検分析
皮膚生検は、細胞、分子、及び遺伝子発現分析に利用される。

【0270】

全血遺伝子発現分析
全血は、ＲＮＡ、フローサイトメトリー、Ｔ細胞及びＢ細胞レパートリー、並びにエピジェネティクス分析（例えば、デオキシリボ核酸［deoxyribonucleic acid、ＤＮＡ］メチル化）のために、全対象から採取される。

【0271】

血清学的マーカー
自己抗体（例えば、ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡなど）、補体Ｃ３及びＣ４は、事象の表（表１）に記載されるように採取される。

【0272】

薬理遺伝学的（ＤＮＡ）評価
ＤＮＡサンプルは、本試験（ＣＮＴＯ１２７５ＳＬＥ２００１）に関連する研究に使用される。特定のゲノム検査は、対象の同意を得るために行われる（この試験の一部に参加している対象は、別個インフォームドコンセントフォームに署名しなければならない。この手順は、ループスで役割を果たし得る特定の標的遺伝子について分析され得る血液サンプルを採取することを伴うで。いかなるゲノム評価も、遺伝子検査に関する現行の対象の機密保持規定を厳守して実行される。ゲノム検査の参加を拒むことは、臨床試験の残りに参加することを不適格にするものではない。

【0273】

皮膚ループスサブ試験
皮膚疾患を有する全ての対象は、ＣＬＡＳＩスコアリングを使用して評価される。更に、皮膚ループスサブ試験に参加することを同意した皮膚疾患を有する対象は、活動性疾患の皮膚生検の採取（任意の同意）及び／又は活動性疾患の特定された皮膚病変若しくは領域の写真の収集（任意の同意）を含む他の評価を有する。主要試験又は皮膚ループスサブ試験のいずれかに登録することができる、皮膚疾患を有する対象の数に対するいかなる制限も存在しない。

【0274】

同意を提供する対象は、皮膚生検及び／又は皮膚写真の組織学を評価する皮膚ループスサブ試験に登録される。同意する対象からの生検サンプル（２つのサンプル、４ｍｍのサイズ）は、活動性皮膚疾患の１つの病変又は領域から、０週目及び２４週目における投与の前に、採取される。写真及び皮膚生検は、活動性疾患の異なる領域を標的とすることができるが、経過観察写真又は生検は、最初に０週目に評価された活動性疾患の同じ領域を再評価するべきである。皮膚ループスサブ試験に参加している対象は、生検を受ける必要がなく、活動性疾患の特定された病変又は領域における変化を実証するために写真のみを許可してもよい。生検に不適切と思われる皮膚ループスを有する対象（例えば、頬部発疹又は脱毛症）もまた、サブ試験に登録することができ、写真撮影によって評価することができる。

【0275】

皮膚生検採取とは無関係に、皮膚ループスサブ試験に参加する対象は、活動性疾患の特定された病変又は領域から写真が収集されることに対する同意を求められる。写真は、探索目的のためだけのものである。写真は、臨床応答の定性的評価を支援するために使用される。本試験に関与する対象の機密保護が維持され、具体的には、本試験における対象の写真は、個人を特定することができないように、対象の顔又は身体の適切な部分を遮断することなく公開されることはないか、ないしは別の方法で公表されることはない。

【0276】

安全性の評価
安全性の評価には、バイタルサイン、全身の身体検査及び皮膚評価、有害事象（adverse event、ＡＥ）、重篤なＡＥ、併用薬調査、妊娠検査、急性輸液反応、化学検査及び血液検査、並びにウステキヌマブに対する抗体が挙げられる。胸部Ｘ線及び結核、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎検査は、スクリーニング時に必要とされる。試験の最後に持続しているあらゆる臨床上の有意な異常は、解決まで又は臨床上安定したエンドポイントに達するまで、治験責任医師によって追跡される。対象の日誌カードは、本試験の主要部分中の試験来院時の間で生じる薬剤変更を捕らえるために使用される。試験薬剤の最終投与の最長１６週間後に採取された安全性データを評価する。

【0277】

統計的方法
サンプルサイズの決定
およそ１００人の対象を、２４週間ウステキヌマブ又はプラセボのいずれかを受容するように、３：２の比で無作為に割り当てる。ウステキヌマブで治療されたおよそ６０人の対象及びプラセボで治療されたおよそ４０人の対象を、０．１のアルファ水準で、プラセボと比較して奏効率の有意差を検出するためにおよそ８０％の検定力を与えるように見積もられる（プラセボ及びウステキヌマブにおけるそれぞれ３５％及び６０％奏効率を仮定し、これは、プラセボに対する２５％の絶対的増加又は２．７９のオッズ比と解釈される）。

【0278】

有効性分析
本試験の主要エンドポイントは、２４週目におけるＳＬＥ疾患活動性の複合尺度（ＳＬＥ応答者指標［SLE Responder Index、ＳＲＩ］－４応答）を有する対象の割合である。一次分析は主要エンドポイントに基づくものであり、修正した治療意図の原理による（modified intent-to-treat、ｍＩＴＴ）集団に対して行われ、これには、投与前に少なくとも１回の測定を有し、かつベースライン後に少なくとも１つのＳＲＩ－４測定値を有する、少なくとも１用量の試験薬剤を受ける全ての無作為化された対象が含まれる。

【0279】

対象が２４週目に少なくとも１つのＳＲＩ－４構成要素についてのデータを有する場合は、最終観測代入（last observation carried forward、ＬＯＣＦ）手順を使用して、欠落しているＳＲＩ－４構成要素を帰属させる。対象が２４週目に任意のＳＲＩ構成要素についてのデータを有しない場合、対象はＳＲＩ－４応答を達成しなかったと見なされる。

【0280】

加えて、ベースライン時よりも２４週目により高い免疫調節剤の用量を受けるか、又はコルチコステロイドによる禁止された処置（用量又はタイミング）を開始したか、又は有効性の欠如のために試験薬剤を中断したなどの、様々な治療不成功基準のいずれかを満たす対象は、２４週目に、主要エンドポイント、ＳＲＩ－４応答を達成しなかったと見なされる。

【0281】

ベースライン階層化及びベースラインＳＬＥＤＡＩを調整するロジスティック回帰が、主要エンドポイントを分析するために使用される。ベースラインＳＬＥＤＡＩ値は、０週目の注入前に採取された最も近い非欠損測定値として定義される。有意な非正規性が観察される場合、適切なノンパラメトリック試験を使用して、治療間の差異を評価する。

【0282】

一次分析が０．１（両側）の有意水準で統計的有意性を達成し、かつウステキヌマブがプラセボ治療に対して良好な治療効果を示す場合には、試験はポジティブと見なされる。

【0283】

安全性分析
安全性は、ＡＥ、ＳＡＥ、合理的に関連するＡＥ、感染、及び急性輸液反応の発生率及び種類の分析によって評価される。安全性評価はまた、検査室パラメータの分析、及び検査室パラメータ（血液学及び化学）におけるベースラインからの変化、並びに異常な検査室パラメータ（血液学及び化学）の発生率も含む。

【0284】

【表2】

【0285】

【表3】

【0286】

【表4】

【0287】

【表5】

【0288】

【表6】

【0289】

【表7】

【0290】

略語：
ＡＣＥ アンジオテンシン変換酵素
ＡＥ 有害事象
ＡＮＡ 抗核抗体
ＡＮＣＯＶＡ 共分散分析
ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ 抗二本鎖デオキシリボ核酸
ａｎｔｉ－ＨＢｃ ｔｏｔａｌ 総ＨＢＶコア抗体
ａｎｔｉＨＢｓ ＨＢＶ表面抗体
ＡＲＢ アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬
ＡＺＡ／６ＭＰ アザチオプリン／６メルカプトプリン
ＢＡＦＦ Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）としても知られるＢ細胞活性化因子
ＢＣＧ バシルカルメットゲラン（Bacille Calmette-Guerin）
β－ｈＣＧ βヒト線毛性性腺刺激ホルモン
ＢＩＣＬＡ ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価
ＢＩＬＡＧ ブリティッシュ島ループス評価グループ
ＢＬｙｓ Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）としても知られるＢリンパ球刺激因子
ＣＬＡＳＩ 皮膚エリテマトーデス疾患エリア及び重症度指標
ＣＬＥ 皮膚エリテマトーデス
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＯＸ－２ シクロオキシゲナーゼ－２
ＣＤ クローン病
ＣＴＣＡＥ 有害事象共通用語基準
ＣＸＣＬ１０ Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０
ＤＭＣ データモニタリング委員会
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ｅＤＣ 電子データ収集
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着アッセイ
ＦＳＳ 疲労重症度スケール
ＦＶＰ 最終バイアル入り製品
ＧＣＰ 医薬品臨床試験の実施基準
ＨＢｓＡｇ ＨＢＶ表面抗原
ＨＢＶ Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＶ Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＩＡ 中間解析
ＩＣＦ インフォームドコンセントフォーム
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議
ＩＥＣ 独立倫理委員会
Ｉｇ 免疫グロブリン
ＩＬ インターロイキン
ＩＭ 筋肉内
ＩＰ 治験用医薬品
ＩＲＢ 施設内審査委員会
ＩＶ 静脈内
ＩＷＲＳ 自動ウェブ応答システム
ＪＡＫ ヤヌスキナーゼ
ｍＩＴＴ 修正された治療意図
ＭＭＦ ミコフェノール酸モフェチル
ＭＰＡ ミコフェノール酸
ＭＴＸ メトトレキサート
ＮＡｂｓ 中和抗体
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド性抗炎症薬
ＰＦＳ プレフィルドシリンジ
ＰＧＡ 医師の疾患活動性の全般的評価
ＰＫ 薬剤動態
ＰＱＣ 製品品質の苦情
ＰＲＯ 患者報告転帰
ＰｓＡ 乾癬性関節炎
ＰｔＧＡ 患者の疾患活動性の全般的評価
ｑ８ｗ ８週間毎
ＲＡ 関節リウマチ
ＲＮＡ リボ核酸
ＲＮＰ リボ核タンパク質
Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０ ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答者指標
ＳＡＥ 重篤なＡＥ
ＳＡＰ 統計的分析計画
ＳＣ 皮下
ＳＦ ショートフォーム
ＳＬＥ 全身性エリテマトーデス
ＳＬＥＤＡＩ 全身性エリテマトーデス疾患活動性指標
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ 全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００
ＳＬＩＣＣ 全身性エリテマトーデス国際協力クリニック
ＳＲＩ－４ ＳＬＥ応答者指標
ＳＳＡ 抗シェーグレン症候群関連抗原Ａ
ＳＳＢ 抗シェーグレン症候群関連抗原Ｂ
ＴＢ 結核
Ｔｈ Ｔヘルパー
ＴＮＦα 腫瘍壊死因子アルファ
ＵＬＮ 正常値上限
ＶＡＳ 視覚的アナログスケール
ＷＢＣ 白血球

【0291】

１．導入
ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）は、ヒトインターロイキン（ＩＬ）－１２及びＩＬ－２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットに対して高親和性及び特異性で結合する完全ヒトＧ１κモノクローナル抗体である。ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０サブユニットへのウステキヌマブの結合は、天然キラー及びＣＤ４^＋Ｔ細胞の表面におけるＩＬ－１２又はＩＬ－２３のＩＬ－１２Ｒβ１受容体への結合をブロックし、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３特異的細胞内シグナル伝達及びその後の活性化及びサイトカイン産生を阻害する。ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の異常な調節は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む複数の免疫介在性疾患に関連している。したがって、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の阻害は、ＳＬＥの治療に有効である可能性を有する。

【0292】

全身性エリテマトーデスは、ほとんど全ての器官系に影響を及ぼし得る未知の病因の複雑で慢性の不均質な自己免疫疾患であり、漸増及び漸減疾患過程に従う。全身性エリテマトーデスは、男性よりも女性ではるかに頻繁に発症し、いくつかの研究では最大で９倍より頻繁に発症し、１５歳～４５歳の妊娠可能年齢で現れることが多い。この疾患は、アフリカ系カリブ人、アジア系、及びヒスパニック系集団においてより多く見られる。ＳＬＥでは、免疫系は、身体の細胞及び組織を攻撃し、結果として、心臓、関節、皮膚、肺、血管、肝臓、腎臓、及び神経系を害し得る炎症並びに組織損傷をもたらす。対象の約半分は、器官を脅かす疾患を示すＳＬＥと診断されるが、器官関与を示さない対象を診断するのに数年を要する場合がある。新たに診断されたループス患者の主な症状のいくつかは、不整脈（６２％）及び皮膚症状（新たな光過敏症；２０％）、その後に続く持続性発熱及び倦怠感である。推定されるループスの年間の発生率は、１００，０００人当たり１．８～７．６症例まで様々であり、世界中の有病率は、１００，０００人当たり１４～１７２症例の範囲である。軽度の疾患を有する患者は、主に皮膚発疹及び関節痛を有し、非積極的療法を必要とする。レジメンとしては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、又はキナクリン）、及び／又は低用量コルチコステロイドが挙げられる。より重度の疾患患者は、潜在的な腎不全、心内膜炎若しくは心筋炎、肺炎、妊娠合併症、脳卒中、神経学的合併症、血管炎、及び出血又は感染症の関連するリスクを伴う血球減少症を含む、関与する器官系に応じて、様々な重篤な状態を経験し得る。より重篤な疾患に対する一般的な治療としては、メトトレキサート（ＭＴＸ）、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、高用量コルチコステロイド、生物学的Ｂ細胞細胞傷害剤、又はＢ細胞調節因子、及び他の免疫調節剤が挙げられる。深刻なＳＬＥを有する患者は、１０～３０年の寿命の短縮を有し、主に、疾患の、標準的な治療療法の、及び／又は加速性アテローム性動脈硬化症の合併症に起因する。加えて、ＳＬＥは、生活の質、仕事の生産性、及び医療費に実質的な影響を及ぼす。ＳＬＥの既存の療法は、一般に、細胞毒性又は免疫調節性のいずれかであり、顕著な安全性リスクを有し得る。ＳＬＥのためのより新しい治療は、標準的な治療療法をわずかに超える利益しか提供していない。したがって、高い安全性リスクを負うことなく、この疾患において有意な利益を提供することができる新たな代替的な治療に対する、大きな未解決の必要性が存在する。

【0293】

ループスを有する患者の長期転帰は、器官病変を有するかどうか、特定の検査室尺度の存在（抗リン脂質抗体など）、人種、性別、同意の年齢、保険医療へのアクセス、治療の遵守、教育、及び他の併存症の存在を含む、様々な要因に依存する。ＳＬＥと診断された患者の約５％のみが、治療なしの自然寛解を示す。様々な新たな治療薬は、難治性ループスを有する対象の治療について評価されているが、今日までに、この疾患を有する患者のための標準的な治療の現在考慮されているこれらの薬剤を超える顕著な臨床的有効性をほとんど実証していない。

【0294】

本試験では、標的集団は、従来の治療（例えば、免疫調節剤、抗マラリア薬、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、抗高血圧薬、及び／又は外用薬）にかかわらず、全身性エリテマトーデス国際協力クリニック（ＳＬＩＣＣ）基準及び全身性エリテマトーデス疾患活動性指標（ＳＬＥＤＡＩ）（Ｇｌａｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；２９（２）：２８８－２９１．）スコア≧６に従ったＳＬＥを有する対象である。加えて、対象は、スクリーニング中に観察された少なくとも１つの陽性の自己抗体試験（抗核抗体［ＡＮＡ］、抗二重鎖デオキシリボ核酸［抗ｄｓＤＮＡ］抗体、及び／又は抗スミス抗体）、並びに医療歴において十分に実証された陽性の自己抗体試験を有する必要がある。対象はまた、スクリーニング中に、少なくとも１つのブリティッシュ島ループス評価グループ（ＢＩＬＡＧ）（Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１；６３ （Ｓ１０）：Ｓ８８５．） Ａ及び／又は２つのＢＩＬＡＧ Ｂドメインスコアを実証する必要がある。加えて、対象は、臨床的特徴（検査結果を除く）について、０週目で≧４のＳＬＥＤＡＩスコアを有さねばならない。この疾患活動性レベルは、全身性ループスについての実験療法を調査した従来の試験と一致する。（Ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１２；７１（８）：１３４３－１３４９。）

【0295】

１．１．背景
今日までに、ウステキヌマブは、慢性中程度から重度のプラーク乾癬及び／又は活動性乾癬性関節炎を含む成人患者の治療のために、北米、ヨーロッパ、南米、及びアジア太平洋地域の国々を含む世界中で販売承認を受けている。ウステキヌマブはまた、クローン病（Crohn's disease、ＣＤ）についての第３相試験においても評価されている。

【0296】

１．２．研究の全体的な根拠
１．２．１．全身性エリテマトーデスにおける抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０療法の使用に関する科学的根拠
全身性エリテマトーデスは、破壊的自己抗体を産生する、調節不全Ｂリンパ球を示す、複合免疫媒介性炎症性障害である。しかしながら、ＳＬＥのためのＢ細胞標的化療法（例えば、ベリムマブ）は、限定された標準的な治療制御を超える、わずかな臨床結果しか示しておらず（Ｎａｖａｒｒａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１１；３７７：７２１－７３１）、これは、更なる免疫経路がＳＬＥの病因において重要な役割を果たすことを示唆している。ＳＬＥにおける慢性免疫活性化は、局所炎症に積極的に寄与する炎症性サイトカインの産生の増加、及び組織損傷を媒介するプロセスにつながる。多くのＳＬＥ患者は、例えば、血液細胞において観察される特徴的なＩ型インターフェロンシグネチャを有する。（Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００３；１９７：７１１－７２３）インターフェロンシグネチャはまた、ループスファミリーにおいてより頻繁に発生することが観察されており、ＳＬＥ発症のリスク因子であり得る。（Ｎｉｅｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎｏ．２００７，８（６）：４９２－５０２）いくつかの研究はまた、患者の血清及び組織の両方におけるＩＬ－１２、ＩＬ－６、及びＩＬ－２３の上昇も報告しており（Ｃｒｉｓｐｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；１８１：８７６１－８７６６；Ｌｉｎｋｅｒ－Ｉｓｒａｅｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１；１４７：１１７－１２３；Ｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１；３６：５１２－５２０；Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ．２０１３；２２（１０）：１０１１－１０１６；Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ．２０１０；１２：Ｒ５３；Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；１２７：３８５－３９３）、ＳＬＥにおける炎症環境がＴヘルパー（Ｔｈ）１及びＴｈ１７細胞を誘導しやすいことを示唆している。血清中のＩＬ－１７レベルの増加が、ＳＬＥ患者において観察されている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；３０：２２１－２２５；Ｔａｎａｓｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２０１０；２１：２０２－２０７；Ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１２；７１（８）：１３４３－１３４９；Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；１２７：３８５－３９３；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３；３３：７６７－７７４；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｐ．２０１０；３７：８１－８５）が、ＩＬ－１７レベルと疾患活動性との相関は強くはない。（Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ．２０１３；１５：Ｒ９７；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｐ．２０１０；３７：８１－８５）ＳＬＥにおいて、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３／Ｔｈ１７経路との直接的な遺伝的関連性は確立されていない（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ．２００９；３０：３３－３８；Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ．２００７；７０：２３３－２３７；Ｓｅｓｔａｋ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１１；７０（Ｓ１）：ｉ３７－ｉ４３）が、ＳＬＥにおけるゲノムワイドの関連研究では、白人及びアジア系集団の両方における感受性遺伝子として、ＩＬ－１２シグナル伝達を媒介するＳＴＡＴ４が同定されている（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２００９；４１：１２３４ｅ７；Ｈａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２００８；４０（２）：２０４－２１０。活動性ＳＬＥを有する患者において、ｐ１９、ｐ４０、及びｐ３５のメッセンジャーＲＮＡレベルは、非活動性ＳＬＥ患者におけるレベルと比較して有意に高かった。（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｄ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００７；１７（３）：２２０－２２３）ウステキヌマブを用いたＩＬ－１２／２３ｐ４０の標的化は皮膚ループスの顕著な改善に関連することが、３つの別々の症例報告で示されている。（Ｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１３；９３：３６８－３６９；Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１；１４７：８９６－８９８；Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ．２０１２；２１：１００７－１０１０）まとめると、ＳＬＥ病因におけるＩＬ－１２及びＩＬ－２３サイトカイン経路の重要性を実証し、この疾患における介入療法としてのウステキヌマブの更なる臨床調査を正当化する、蓄積された証拠が存在する。

【0297】

加えて、２つの疾患関連グループ、Ａｌｌｉａｎｃｅ ｆｏｒ Ｌｕｐｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＬｕｐｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅは、独立して、市販されているループス薬候補の大規模なセットの科学的審査を委託され、ループス薬候補の中から、ウステキヌマブが推奨され、その分子機構に基づいて評価されており、これは、活動性ＳＬＥを有する対象におけるウステキヌマブの有効性及び安全性を評価するために、プラセボ制御臨床試験の科学的根拠を更に支持している。

【0298】

１．１．２．１．全身性エリテマトーデスの活動性皮膚症状を有する対象のサブグループ
ウステキヌマブ処置に応答する難治性皮膚ループスを有する患者の上述した症例報告は、皮膚病変に対するウステキヌマブの効果の評価を促す。ＳＬＥにおける皮膚症状の比較的一般的な発生、活動性疾患の特定された病変又は領域の繰り返しパンチ生検及び／又は写真の実現可能性、並びに皮膚エリテマトーデス（cutaneous lupus erythematosus、ＣＬＥ）特異的疾患評価ツールの利用可能性を考えると、この患者集団は、ＳＬＥ及び皮膚疾患の症状に対するウステキヌマブの効果に関する有用なデータを提供し得る。皮膚疾患を有する全ての対象は、ＣＬＡＳＩスコアリングを使用して評価される。更に、皮膚ループスサブ試験に参加することを同意した、皮膚疾患を有する対象は、活動性疾患の皮膚生検の可能な採取（任意の同意）及び／又は活動性疾患の特定された病変若しくは領域の写真（任意の同意）の可能な収集を求められる。主要試験又は皮膚ループスサブ試験のいずれかについて、皮膚疾患を有する、登録されるべき予め指定された数の対象は存在しない。

【0299】

１．３．投与レジメンの正当化
本試験についての投与レジメンは、中等度から重度に活動性のＣＤ（Ｃ０７４３Ｔ２６、ＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００１、及びＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００２）の治療におけるウステキヌマブの使用による経験に基づいて選択された。ＣＤ及びＳＬＥは両方とも免疫介在性炎症性疾患であり、これらは一般に、メトトレキサート（ＭＴＸ）、アザチオプリン、及びコルチコステロイドなどの免疫調節剤で一般に治療され、したがってこの指標は、ループスにおけるウステキヌマブのリスク評価の有用なモデルとして機能する。投与量の理論的根拠は変更されていないが、追加の安全性及び有効性情報は、ウステキヌマブ第３相ＣＤ（ＵＮＩＴＩ）試験から入手可能となっており、これは、更に１年間、ウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣのｑ８ｗで更に延長して治療を行うためのプロトコルの修正を支援する。ＵＮＩＴＩ ＣＤ試験からのこれらの結果は、このセクションで後にまとめられる。

【0300】

投与量の理論的根拠は変更されていないが、いくつかの追加の安全性及び有効性情報は、ウステキヌマブ第３相ＣＤ（ＵＮＩＴＩ）試験から入手可能となっており、これは、本試験で計画された治療延長を支援する。ＵＮＩＴＩ ＣＤ試験からのこれらの結果は、このセクションで後にまとめられる（セクション１．３）。

【0301】

第２ｂ相用量範囲の試験Ｃ０７４３Ｔ２６では、６ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶウステキヌマブの用量は、ＣＤを有する対象で試験した最大負荷用量であった。本試験では、６ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が、８週目までの臨床応答を誘導するのに有効であることが示され、他の治療群と概ね同等の安全性プロファイルで十分に忍容された。また、ウステキヌマブＣＤ試験からの結果はまた、ＩＶ負荷用量が、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３阻害後の臨床応答の迅速な開始をもたらし得ることも示唆している。第３相試験ＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００１及びＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００２では、体重範囲投与量アプローチ（ウステキヌマブ２６０ｍｇ［体重≦５５ｋｇ］；ウステキヌマブ３９０ｍｇ［体重＞５５ｋｇかつ≦８５ｋｇ］；ウステキヌマブ５２０ｍｇ［体重＞８５ｋｇ］）を使用して、６ｍｇ／ｋｇのＩＶ負荷用量を概算した。体重範囲に基づく投与量は、用量計算を単純化し、投与中の誤差の可能性を低減するために、患者への完全なバイアルの投与を可能にする。この体重範囲投与量は、６ｍｇ／ｋｇの体重調整された投与量で観察されたものと同様の薬剤曝露を達成することが意図される。したがって、本試験では、０週目における体重範囲に基づくＩＶ負荷用量の戦略を評価して、以前の試験から得られたデータに基づいて安全性リスクの増加に関する重大な懸念を引き起こすことなく、薬剤の、ＳＬＥの疾患活性を迅速に低減する能力を評価することができる。

【0302】

８週間毎に（ｑ８ｗ）９０ｍｇのＳＣのウステキヌマブ維持投与レジメンを、ＣＤを有する対象において試験した（Ｃ０７４３Ｔ２６）。Ｃ０７４３Ｔ２６試験の結果は、ウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ ｑ８ｗが、対象を臨床寛解で維持するのに安全かつ有効であったことを示唆している。ｑ８ｗ投与頻度は、十分なウステキヌマブ曝露を維持して、ウステキヌマブによる治療が持続的な臨床応答を提供できるかどうかを判定するように選択される。加えて、ＳＣ投与は、ＩＶ投与と比較してより便利であると考えられる。最後のウステキヌマブ試験用量後の１６週間の経過観察期間を選択して、薬剤除去及び適切な安全性経過観察のために５を超える半減期を可能にした。

【0303】

加えて、２０１１年に開始されたＣＤを有する対象における３つの第３相試験も、更なる安全性及び有効性データを最近提供した；ＵＮＩＴＩ－１、ＵＮＩＴＩ ２、及びＩＭ－ＵＮＩＴＩ。ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２は、８週間の誘導試験であり、設計において同一であるが、別個の患者集団を試験した。ＵＮＩＴＩ－１は、抗ＴＮＦ薬に失敗であったか、又は不耐性であった対象を試験し、一方で、ＵＮＩＴＩ－２は、ＴＮＦアンタゴニストに失敗しなかったが、従来の免疫調節剤又はステロイド療法に失敗した対象を試験した。ＩＭ－ＵＮＩＴＩ試験は、ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２試験の両方から登録された患者の維持治療を評価した。ＵＮＩＴＩ試験は、プラセボ、１３０ｍｇのＩＶ、又は約６ｍｇ／ｋｇのＩＶのいずれかに無作為化した１，３６７人の対象を試験した。治療の８週後、ＵＮＩＴＩ－１及びＵＮＩＴＩ－２試験の両方の対象は、誘導応答者におけるプラセボと比較して、８週又は１２週毎に９０ｍｇの２つの維持レジメンを主に評価したＩＭ－ＵＮＩＴＩに参加することができた。ＩＭ－ＵＮＩＴＩ試験は依然として長期継続投与期で進行中であるが、３試験全ての主要な結果は公開されており（Ｆｅａｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１６；３７５（２０）：１９４６－１９６０）、その結果は、活動性である中程度から重度のＣＤ患者におけるウステキヌマブの承認を支持するものであった。誘導において承認された用量は、６ｍｇ／ｋｇに近似する単回ＩＶ体重ベース用量であり、承認された維持用量は、承認領域に応じて８週毎又は１２週毎に９０ｍｇである。これらの試験の結果は、類似の用量が評価されている点で、ＣＮＴＯ１２７５ＳＬＥ２００１ ＳＬＥ試験に特に関連している。加えて、ＳＬＥ集団と同様に、ＵＮＩＴＩ試験に登録されたＣＤ患者の約１／３は、併用する免疫調節剤（例えば、ＭＴＸ、ＡＺＡ、６－ＭＰ）を使用し、約４６％はグルココルチコイドを併用していた。これらの試験の結果は、主要文献（Ｆｅａｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１６；３７５（２０）：１９４６－１９６０）において詳細に審査され、最重要点が以下に提示される：
・ ２つのＵＮＩＴＩ誘導試験では、主要エンドポイント及び全ての主要な副次エンドポイントは、６ｍｇ／ｋｇ用量を含む試験された両方の用量について満たされた。
・ ＩＭ－ＵＮＩＴＩ維持試験では、８週毎に９０ｍｇのレジメン又は１２週毎に９０ｍｇのレジメンの両方は、４４週目のプラセボと比較して、応答の維持又は寛解の達成においてプラセボよりも優れていた。
・ 重要なことに、両方の維持用量の安全性プロフィールは、４４週間にわたってプラセボに匹敵し、新たな安全性シグナルは特定されなかった。安全性プロフィールは、乾癬の指標で見られるものと類似していた。

【0304】

要約すると、これらのＣＤ試験は、ＩＬ－１２／２３の作用を阻害するためのウステキヌマブの高レベルの全身曝露を確実にするにするために、６ｍｇ／ｋｇに近似する体重範囲ベースのＩＶ負荷用量、続いて９０ｍｇのＳＣ ｑ８ｗを含むこの概念実証ＳＬＥ試験の計画された投与レジメンを支持している。

【0305】

非盲検、９０ｍｇのＳＣ ｑ８ｗのウステキヌマブ投与量は、２４週目から開始して４０週目まで、患者に提供される。補正された試験設計によって、４０週目の来院後に、およそ８週目（±２週間）にｑ８ｗ試験処置を継続することができるか、又は対象の４０週目の来院が、９０ｍｇのＳＣ ｑ８ｗのウステキヌマブ処置を１０４週目まで継続することが適格であるために、１６週間以下（±２週間）で試験処置を再開することができる対象は、更なる１６週の安全性経過観察に続く。

【0306】

２．目的及び仮説
２．１．目的
主目的
主目的は、活動性ＳＬＥを有する対象の疾患活動性の低下によって測定される、ウステキヌマブの有効性を評価することである。

【0307】

副次的目的
副次的目的は、以下を評価することである。
・ ＳＬＥを有する対象におけるウステキヌマブの安全性及び耐性。
・ ＳＬＥを有する対象における健康に関連する生活の質に対するウステキヌマブ投与の効果。
・ ＳＬＥの皮膚症状に対するウステキヌマブの効果。
・ ＳＬＥを有する対象におけるウステキヌマブの薬物動態及び免疫原性。

【0308】

試験的目的
探索的目的は、以下を評価することである。
・ ウステキヌマブの長期投与中の安全性及び有効性。
・ ウステキヌマブの長期投与中のコルチコステロイド投与量の低減。
・ ＳＬＥの改善及び／又は悪化に対する感度を高める可能性を有する応答を計算するための追加の複合臨床エンドポイント又は方法。
・ ループス疾患に関連するバイオマーカー（遺伝的、全身性、及び皮膚関連）。

【0309】

２．２．仮説
仮説は、ウステキヌマブが、２４週目の全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）応答者指標（ＳＲＩ－４）総合的活動性指標（composite measure）によって測定されるプラセボよりも有意に優れていることである。

【0310】

３．試験設計及び理論的根拠
全ての有効性評価及びエンドポイントを記述する完全なリスト、及びどの評価が複合エンドポイントに含まれるかが、付録１に提供される。主要試験は、主要試験の８週目及び１６週目の安全性経過観察のための来院によるスクリーニングとして、元のプロトコルから定義される。主要試験の８週目及び１６週目の安全性経過観察のための来院が、元のプロトコルにおいて、４８週目及び５６週目の来院として以前に記載されたものであることに留意されたい。しかしながら、この補正により、４８週目及び５６週目の来院は、後続試験に参加している対象に対する処置のための来院を説明するためにのみ使用されるであろう。後続試験（組み入れ基準を満たす対象に適用可能）は、４８週目又は５６週目の来院から後続試験の１６週目の安全性経過観察のための来院までと定義される。

【0311】

３．１．試験設計の概要
ＣＮＴＯ１２７５ＳＬＥ２００１は、活動性ＳＬＥを有する対象における標準的治療背景療法に付加されたウステキヌマブの有効性及び安全性の第２ａ相、概念実証、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。１８～７５歳の対象は、従来の治療（例えば、免疫調節剤、抗マラリア薬、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、抗高血圧薬、及び／又は外用薬）にかかわらず、ＳＬＩＣＣ基準及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧６に従ったＳＬＥを有する必要がある。加えて、対象は、スクリーニング中に観察された少なくとも１つの陽性の自己抗体試験（ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ抗体、及び／又は抗スミス抗体）、並びに彼らの医療歴において十分に実証された陽性の自己抗体試験を有する必要がある。対象はまた、スクリーニング中に観察された少なくとも１つのＢＩＬＡＧ Ａ及び／又は２つのＢＩＬＡＧ Ｂドメインスコアを実証する必要がある。加えて、対象は、無作為化の前に、０週目に臨床的ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧４（検査結果を除く）を有する必要がある。

【0312】

対象の無作為化は、セクション８に記載されるように、皮膚生検採取の同意（ｙ／ｎ）、及び他の特徴（例えば、ループス腎炎［ｙ／ｎ］の存在、ベースラインＳＬＥ薬剤及びＳＬＥＤＡＩスコア）、部位／領域、及び人種、又は併用薬に従って階層化される。

【0313】

約１００人の対象を、２４週間ウステキヌマブ又はプラセボのいずれかを受容するように、３：２の比により無作為に割り当てる。０週目の無作為化後、対象は、６ｍｇ／ｋｇのウステキヌマブに近似する初期体重範囲ベースのＩＶ用量（ウステキヌマブ２６０ｍｇ［体重≧３５ｋｇ～≦５５ｋｇ］；ウステキヌマブ３９０ｍｇ［体重＞５５ｋｇかつ≦８５ｋｇ］；ウステキヌマブ５２０ｍｇ［体重＞８５ｋｇ］）を受け、続いて９０ｍｇのＳＣがｑ８ｗで投与される（セクション６）。２４週目に、プラセボを受容した対象はクロスオーバーし、全ての対象は、２４、３２、及び４０週目に、ウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣを受容し、続いて、最後の試験薬のＳＣ投与後に、盲検様式で１６週間（およそ５半減期）、安全性経過観察を５６週目まで受ける。

【0314】

プラセボ比較物（標準的治療背景療法に付加された）は、ＳＬＥを有する対象におけるウステキヌマブの有効性及び安全性の評価のために、２４週目まで使用される。２４週目から４０週目まで、プラセボ群は、ウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ ｑ８ｗにクロスオーバーする。このクロスオーバー設計により、プラセボ対象は、試験薬を受容し、ＳＬＥを有する対象におけるＩＶ負荷用量を伴わずにウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣを使用した経験を提供することを可能にする。４０週間投与期間は、ＳＬＥ集団におけるウステキヌマブの潜在的臨床応答の長期的な安全性及び経時変化を理解するのに有用である。

【0315】

全ての妥当な努力は、プロトコルに定義されるように、併用薬を安定した状態に保つために行われるべきである。全ての併用療法は、スクリーニングへの登録から開始した試験全体を通して記録されなければならず、いかなる変化も試験全体を通して記録されなければならない。

【0316】

皮膚疾患を有する全ての対象は、ＣＬＡＳＩスコアリングを使用して評価される。更に、皮膚ループスサブ試験に参加することを同意した皮膚疾患を有する対象は、活動性疾患の皮膚生検の採取（任意の同意）及び／又は活動性疾患の特定された皮膚病変若しくは領域の写真の収集（任意の同意）を含む他の評価を有する。主要試験又は皮膚ループスサブ試験のいずれかに登録することができる、皮膚疾患を有する対象の数に対するいかなる制限も存在しない。

【0317】

中間解析（ＩＡ）は、対象のおよそ１／３及び２／３が２４週に達したときに行われる。第１のＩＡでは、顕著な有効性の証拠のみが評価される。第２のＩＡでは、顕著な有効性の証拠並びに処置無効が分析される。領域にわたるプラセボ効果の変動は、中間解析に組み込まれる。データベースロック（ＤＢＬ）は、２４週目及び最後の対象の第５６週目の来院後又は主要試験からの最終の対象の１６週目の安全性経過観察のための来院後に行われる。加えて、独立したデータモニタリングリング委員会（ＤＭＣ）は、被検者のおよそ１／３及び２／３が２４週目に達した時点で、並びに２４週目のＤＢＬ時に、公式審査を含む中間安全性データを定期的に審査する。ＤＭＣは、その試験が、無効又は安全性の懸念のために中止されるべきか、又はデータが顕著な有効性を実証する予め定められた基準を満たしているかどうかを、治験依頼者委員会に勧告する。概要の内容、ＤＭＣの役割及び責任、並びに一般的な手順（コミュニケーションを含む）は、ＤＭＣ許可書に定義される。

【0318】

補正された試験設計は、１０４週目までのウステキヌマブ９０ｍｇ、ｑ８ｗ ＳＣ投与を非盲検で提供し続ける（後続試験）。対象が、下記の試験組み入れ基準（セクション４．１３）：
・ ４０週目の来院時又はその前に、永続的に中断された試験処置を有してはならないこと、及び
・ ４０週目の来院後、約８週間（±２週間）でｑ８週の試験処置を継続することができること、
若しくは
・ ４０週目の来院後、１６週間（±２週間）以下の試験処置を再開することができること、を満たす場合、対象は、１０４週目まで試験処置を継続することが適格である。

【0319】

最後の対象の５６週目の来院後又は主要試験からの最終の１６週目の安全性経過観察のための来院後の計画されたＤＢＬに加えて、後続試験の１６週目の安全性経過観察後に、追加的なＤＢＬが存在する。

【0320】

主要な試験設計の図が図１に提供され、後続試験の図が図２に提供されている。

【0321】

３．２．試験設計の理論的根拠
盲検、対照、試験期／期間、治療群
積極的治療がないときに起こり得る臨床的エンドポイントにおける変化の頻度及び大きさを確立するために、プラセボ対照が使用される。無作為化は、治療群に対する対象の評価における偏りを最小限に抑え、既知及び未知の対象属性（例えば人口統計学的及びベースライン特性）が治療群全体に均等にバランスがとれるようにする可能性を高め、治療群にわたる統計的比較の妥当性を高めるために、使用される。盲検処置は、データ収集中及び臨床的エンドポイントの評価中の潜在的な偏りを低減するために使用される。

【0322】

ＤＮＡ及びバイオマーカーの採取
遺伝的変異は、薬物分布及び応答における個人差に対する有力因子であり得、疾患感受性及び予後のためのマーカーとして機能し得ることが認識されている。薬理遺伝学的研究は、臨床的結果における個体間変動を説明するのに役立つ可能性があり、また、薬物に対する応答が異なる母集団サブ群を特定するのに役立つ可能性がある。薬理遺伝学的構成要素の目標は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を採取して、ウステキヌマブの薬物動態、薬力学、有効性、安全性、又は耐性に影響を与え得る遺伝因子の特定を可能にし、また、ＳＬＥに関係する遺伝因子を特定することである。

【0323】

バイオマーカーサンプルは、ウステキヌマブの作用機序を評価するか、又は臨床転帰における個体間変動を説明するために採取され、これは、薬物に対する応答が異なる集団サブグループを特定するのに役立ち得る。バイオマーカー分析の目的は、ウステキヌマブの薬力学を評価し、かつ薬物臨床応答関係の評価を助けることである。

【0324】

ＤＮＡ及びバイオマーカーサンプルは、新たな問題に対処するのに役立て、安全で、より効果的で、かつ最終的に個別化された療法の開発を可能にするために使用されてもよい。

【0325】

４．対象集団
標的試験集団は、従来の治療（例えば、免疫調節剤、抗マラリア薬、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、抗高血圧薬、及び／又は外用薬）にかかわらず、ＳＬＩＣＣ基準及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧６に従ったＳＬＥを有する対象である。対象は、スクリーニング中に観察された少なくとも１つのＢＩＬＡＧ Ａ及び／又は２つのＢＩＬＡＧ Ｂドメインスコアを有する必要がある。加えて、対象は、スクリーニング中に観察された少なくとも１つの陽性の自己抗体試験（ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ抗体、及び／又は抗スミス抗体）、並びに彼らの医療歴において十分に実証された陽性の自己抗体試験を有する必要があり、また、０週目の無作為化の前に、臨床的ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧４（検査結果を除外する）も有する必要がある。

【0326】

本試験に対象を登録するための組み入れ基準及び除外基準は、以下の２つのサブセクションに記述される。組み入れ又は除外基準について疑問がある場合、治験責任医師は、この試験に対象を登録する前に適切な治験依頼者担当者に相談しなければならない。

【0327】

活動性皮膚ループスを有する、主要試験に登録しているＳＬＥの対象（円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、又はＳＬＥ頬部発疹、又はは紅斑及び／若しくは鱗屑によって特徴付けられる他のＳＬＥ皮膚病変を有する対象を含む）は、ＣＬＡＳＩスコアリングを使用して評価される。加えて、同意を提供する対象は、皮膚生検及び／又は皮膚写真の組織学を評価する皮膚ループスサブ試験に登録されることになる。同意する対象からの生検サンプル（２つのサンプル、４ｍｍのサイズ）は、活動性皮膚疾患を実証する病変から、０週目及び２４週目における投与の前に、採取される。皮膚ループスサブ試験に参加している対象は、生検を受ける必要がなく、活動性疾患の特定された皮膚病変又は領域における変化を実証するために写真のみを許可してもよい。生検に不適切と思われる皮膚ループスを有する対象（例えば、頬部発疹又は脱毛症）もまた、サブ試験に登録することができ、写真撮影によって評価することができる。

【0328】

対象がスクリーニングに失敗し、治験責任医師が対象を再スクリーニングすることを望む場合、これは、治験依頼者及び／又はその指定者と共に考察されるべきである。１つの再スクリーニングのみが対象毎に許容される（セクション９．１．２も参照）。

【0329】

後続試験集団は、４０週目の投与前又はその時点で、永続的に試験処置を中断していない対象、及び治験責任医師が、継続したウステキヌマブ処置に対する潜在的リスクを上回る潜在的な利益が存在すると判断した対象から構成される。

【0330】

対象選択の統計的考慮事項の考察については、セクション１１．２のサンプルサイズ決定を参照する。

【0331】

４．１．組み入れ基準
４．１．１．全ての対象に適用可能な組み入れ基準
各可能性のある対象は、この試験に登録されるために、下記の基準全てを満たす必要がある。
１． 対象は、１８歳（又は現地の要件に従って１８歳超）～７５歳（境界値を含む）、及び少なくとも３５ｋｇの体重でなければならない。
２． 対象は、ＳＬＥについてのＳＬＩＣＣ分類基準を第１の用量前に最低でも３ヶ月間満たすために、文書化された医療履歴を有する必要がある（表３）。
本試験に登録するために適格な対象は、以下のうちの１つ又は両方に基づいて、ＳＬＥ２５についてのＳＬＩＣＣ分類基準を満たすことによってＳＬＥを有すると見なされる必要がある。
・ 少なくとも１つの臨床基準及び少なくとも１つの免疫学的基準を有する４つの基準を満たすこと、又は
・ 免疫学的変数の少なくとも１つの存在下でのループス腎炎の診断があることである。

【0332】

【表8-1】

【0333】

【表8-2】

３． 試験登録について適格であるために、対象は以下を有する必要がある：
・ 以下：ＡＮＡ、及び／又は抗ｄｓＤＮＡ抗体、及び／又は抗スミス抗体のいずれかを含む、医療履歴における自己抗体についての、少なくとも１つの十分に文書化された（対象のファイル、委託医師紹介状、又は検査結果）、明確に陽性の確認された試験（セクション９．１．２）。
・ スクリーニング中に検出された、ＡＮＡ及び／又は抗ｄｓＤＮＡ抗体及び／又は抗スミス抗体を含む、少なくとも１つの明確に陽性の自己抗体試験（セクション９．１．２）。
・ 試験薬剤の初回投与の前のスクリーニング中に観察された少なくとも１つのＢＩＬＡＧ Ａ及び／又は２つのＢＩＬＡＧ Ｂドメインスコア。
４． スクリーニング中に観察されたＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧６に基づく活動性疾患を実証し、無作為化の前に約２～６週間評価した。臨床的特徴についてのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ≧４（すなわち、検査結果を除くＳＬＥＤＡＩ）もまた、試験薬剤の初回投与の前に０週目に有さなければならない。
５． ＳＬＩＣＣ、ＳＬＥＤＡＩ、及びＢＩＬＡＧ評価からのデータは、治験依頼者及び／又は治験依頼者が選択した独立した審査官（複数可）によって審査及び判断される。試験薬剤の初回投与を受ける対象については、承認は治験依頼者及び／又は治験依頼者が選択した独立した審査官によって受領されなければならない。
６． 経口コルチコステロイドを使用する場合、対象は、試験薬剤の初回投与前に、この薬剤を少なくとも６週間受け、かつ少なくとも４週間にわたって、平均用量の≦２０ｍｇ／日のプレドニゾンに相当する安定な用量で受けていなければならない。現在コルチコステロイドを使用していない場合、試験薬剤の初回投与前の少なくとも６週間にわたって、経口コルチコステロイドを受けていてはならない。
７． 抗マラリア薬（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、又はキナクリドン）を使用する場合、対象は、試験薬剤の初回の投与前の≧８週間この薬剤を使用し、かつ少なくとも６週間にわたって安定用量を受けていなければならない。
８． 免疫調節剤（ミコフェノール酸モフェチル［ＭＭＦ］／ミコフェノール酸［ＭＰＡ］≦２ｇ／日、アザチオプリン／６メルカプトプリン（ＡＺＡ／６ＭＰ）≦２ｍｇ／ｋｇ／日、及び／又は葉酸を併用する［推奨≧５ｍｇ／週］ＭＴＸ ≦２５ｍｇ／週）を使用する場合、対象は、試験薬剤の初回投与前の少なくとも６週間にわたって安定投与量を受けなければならない。
９． ＮＳＡＩＤ又は他の鎮痛剤による定期的な治療を受けている場合、対象は、試験薬剤の初回投与前の少なくとも２週間にわたって安定投与量を受けていなければならない。
１０． 無作為化の前に、女性は以下のいずれかでなければならない：
妊娠する可能性がない場合：月経前、閉経後（少なくとも１２ヶ月間無月経の＞４５歳）、永久不妊（例えば、卵管閉塞、子宮摘出術、両側卵管摘出術）、又はそうでなければ妊娠不能ではないこと。
妊娠の可能性があり、臨床試験に参加している対象に対する避妊法の使用に関する現地の規制に一致する、非常に効果的な避妊方法を実践している場合：例えば、確立された経口使用、排卵の抑制に関連する注射又は埋め込みホルモン法による避妊、子宮内デバイス又は子宮内システムの配置、男性パートナーの断種（精管切除したパートナーは、その対象の唯一のパートナーであるべきである）；真の禁欲（これが対象の好みの通常の生活様式と一致している場合）。
注記：試験開始後に妊娠の可能性が変更する場合（例えば、異性と性的関係を持たない女性が性的に活動的になり、初経前の女性が初経を経験する）、上述のように、女性は非常に効果的な避妊方法を開始しなければならない。
１１． 妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査β－ヒト線毛性性腺刺激ホルモン［β－ｈＣＧ］に陰性、及び試験薬剤の初回投与前０週目に尿妊娠検査に陰性でなければならない。
１２． 妊娠の可能性がある女性は、試験中及び最後の試験薬剤を受けてから４ヶ月間は、非常に効果的な避妊方法を継続する意思がなければならない。また、妊娠の可能性がある女性は、試験期間中及び試験薬剤の最後の投与を受けてから４ヶ月間は、生殖補助医療の目的で卵（卵子、卵母細胞）を提供しないことに同意しなければならない。
１３． 妊娠の可能性がある女性と性的に活動的であり、精管切除を受けていない男性は、試験中及び試験薬剤の最後の投与を受けてから４ヶ月間は、例えば、殺精子剤フォーム／ジェル／フィルム／クリーム／座薬付きのコンドーム又はパートナーによる殺精子剤フォーム／ジェル／フィルム／クリーム／座薬付きの閉塞キャップ（隔壁又は頚管／ボールトキャップ）の使用といった、受胎調節の障壁法を使用することに同意する必要があり、また全ての男性は、精子の提供をしてはならない。
１４． 以下の結核（tuberculosis、ＴＢ）スクリーニング基準に従って資格を有すると考えられること：
ａ． スクリーニング前に、潜在性又は活動性ＴＢの病歴がないこと。潜在性ＴＢの病歴を有し、潜在性ＴＢの治療を現在受けている対象については例外が認められ、試験薬剤の初回投与の前に潜在性ＴＢに対する治療を開始するか、又は試験薬剤の初回投与前の３年以内に潜在性ＴＢに対する適切な治療を完了したことを実証する。過去の抗結核治療の妥当性を検証し、適切な文書を提供することは、治験担当者の責任である。
ｂ． 医療履歴及び／又は身体検査の際に活動性ＴＢを示唆する徴候又は症状を有しないこと。
ｃ． 活動性ＴＢを有する人と最近密接な接触がなかったこと、又はかかる接触があった場合は、ＴＢ専門医師に紹介して追加評価を受け、保証された場合は、試験薬剤の初回投与前に、潜在性ＴＢに対する適切な治療を受けること。
ｄ． 試験薬剤の初回投与前６週間以内に、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）の陰性結果を有するか、又は活動性ＴＢが除外され、潜在性ＴＢに対する適切な治療が試験薬剤の初回投与前に開始されている、新たに同定されたＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）の陽性結果を有する。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）がその国で承認／登録されていないか、又はツベルクリン皮膚検査が現地の健康機関によって義務付けられている場合には、試験薬剤の初回投与前６週間以内に、ツベルクリン皮膚検査陰性、又は活動性ＴＢが除外され、潜在性ＴＢに対する適切な治療が試験薬剤の初回投与の前に開始されている、新たに同定されたツベルクリン皮膚検査陽性が更に必要とされる。
ｉ． 活動性ＴＢが除外され、その胸部Ｘ線写真がＴＢ（活動性又は古い、非活動性ＴＢ）を示唆する異常を示しておらず、研究者によって決定されるように対象がＴＢについての更なる危険因子を有しない場合、継続的に不確定なＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）結果を有する対象は、潜在性ＴＢに対する治療を受けずに登録することができる。この判定は、治験依頼者のメディカルモニターに速やかに報告され、対象のソースドキュメントに記録され、治験責任医師によって頭文字で略式署名されなければならない。
ｉｉ． ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）及びツベルクリン皮膚検査は、潜在性ＴＢの履歴及び潜在性ＴＢのための進行中の治療、又は上記のように十分な治療を完了したという文書を有する対象に対しては、スクリーニング時に必要とされない。潜在性ＴＢのための更なる治療を開始するために、上記のように十分な治療を完了したことを実証した対象は必須ではない。
ｅ． ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ及びＴＢ皮膚検査以外のＴＢ試験によってＴＢに対して陽性であり、かつ胸部Ｘ線写真上にＴＢの証拠を有さない対象は、このプロトコルに照らして潜在的なＴＢ陽性と見なされ、ＴＢ専門家による評価を受け、ＴＢに対する治療を受ける必要があり、本試験について適格になるようにＴＢについての治療を受ける必要がある。
ｆ． 試験薬剤の初回投与の前３ヶ月以内に行った胸部Ｘ線写真（前後方向の像及び側面像の両方）があり、適格な放射線医又は呼吸器科医の読み取りを受け、現在活動性のＴＢ又は古い非活動性ＴＢの証拠がないこと。
１５． スクリーニングにおいて、以下のパラメータ内の検査結果を有すること：
ヘモグロビン ≧８．５ｇ／ｄＬ （ＳＩ：≧８５ｇ／Ｌ）
リンパ球 ≧０．５×１０３／μＬ （ＳＩ：≧０．５ＧＩ／Ｌ）
好中球 ≧１．０×１０３／μＬ （ＳＩ：≧１．０ＧＩ／Ｌ）
血小板 ≧７５×１０３／μＬ （ＳＩ：≧７５ＧＩ／Ｌ）
血清クレアチニン ≦１．８ｍｇ／ｄＬ （ＳＩ：≦１５９μｍｏｌ／Ｌ）
白血球 ≧２．０×１０３／μＬ （ＳＩ：≧２．０ＧＩ／Ｌ）

【0334】

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、及びアルカリホスファターゼのレベルは、試験を実施する検査室については、正常値上限（upper limit of normal、ＵＬＮ）範囲の２倍以内でなければならない。トランスアミナーゼについて１．５～２×ＵＬＮの範囲内の対象については、対象は、治験責任医師が異常若しくは正常からの逸脱を臨床的に有意でないか、又は試験下の集団に適切かつ妥当であると判断した場合にのみ含まれてもよい。この判定は、治験依頼者のメディカルモニターに速やかに報告され、対象のソースドキュメントに記録され、治験責任医師によって頭文字で略式署名されなければならない。

【0335】

他のマークされた疾患関連検査室異常を有する対象は、治験責任医師が、異常若しくは正常からの逸脱を臨床的に有意でないか、又は試験下の集団に適切かつ妥当であると判断した場合にのみ含まれてもよい。この判定は、治験依頼者のメディカルモニターに速やかに報告され、対象のソースドキュメントに記録され、治験責任医師によって頭文字で略式署名されなければならない。
１６． 対象は、このプロトコルに指定された禁止事項及び制限事項を守る意思があり、それが可能でなければならない。
１７． 各対象は、各自が研究の目的とそれに必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示す、インフォームドコンセントフォーム（informed consent form、ＩＣＦ）に署名する必要がある。
１８． 各対象は、各自が研究のために任意選択のＤＮＡサンプルを提供することに同意する場合、別々のインフォームドコンセントフォームに署名しなければならない（現地の規制が許す場合）。任意選択のＤＮＡ研究サンプルに対して許諾を拒否しても、この試験への参加から対象を除外することはない。

【0336】

４．１．２．皮膚ループスサブ試験のための追加の組み入れ基準
皮膚ループスサブ試験に登録するために、ＳＬＥ対象は、以下に列挙される基準に加えて、以前に列挙された全ての組み入れ基準（セクション４．１．１）を満たさなければならない。
１． スクリーニング時の活動性ＣＬＥ、並びに試験登録前に実証された皮膚疾患の診断を有し、これには、円板状エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、又はＳＬＥ頬部発疹、又は紅斑及び／若しくは鱗屑によって特徴付けられるものを含む他のＳＬＥ皮膚病変を有する対象が含まれる。
２． ＣＬＥのための全身性、局所的、又は病変内の薬剤を服用する対象は、初回の試験薬剤投与前の４週間にわたって、安定した用量又は治療レジメンでなければならない。
３． 皮膚ループスサブ試験に参加することに同意した対象は、０週目及び２４週目における投与前に、活動性ＣＬＥ標的病変の生検を提供するように求められる。活動性ＣＬＥ病変は、以前に瘢痕化された組織を除いて、鱗屑及び／又は紅斑によって特徴付けられる。加えて、表１に定義されたスケジュールに従って、活動性疾患の皮膚病変又は領域の写真を収集するために、別個の同意が得られる。
４． 生検に不適切と思われる皮膚ループスを有する対象（例えば、頬部発疹又は脱毛症）もまた、サブ試験に登録することができ、写真撮影によって評価することができる。

【0337】

４．１．３．後続試験（４８週目又は５６週目の来院）に入る全ての対象に適用可能な組み入れ基準
後続試験のための組み入れ基準を満たさないいかなる対象も、主要試験設計（表１）についての時間及び事象のスケジュールに従う必要があり、また、それらの４０週目又は最終試験投与後の８週目及び１６週目に行われる安全性経過観察の来院を受けねばならない。
１． 対象は、４０週目の来院時又はその前に、試験処置が永続的に中断されていなければならず、４０週目の来院後に約８週間（±２週間）でｑ８ｗ ＳＣ投与を継続することができるか、あるいは４０週目の来院から１６週間（±２週間）以下で５６週目に投与を再開することができるかのいずれかである。
２． 治験責任医師の判断において、ウステキヌマブ長期治療を継続する潜在的な利益が、対象に対する潜在的リスクを上回る。
３． 各対象は、後続試験に参加する合意を示す、改訂されたインフォームドコンセントに署名しなければならない。

【0338】

４．２．除外基準
以下の基準のうちのいずれかを満たす任意の潜在的な対象は、この試験の参加から除外される。
１． 関節リウマチ（rheumatoid arthritis、ＲＡ）、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis、ＰｓＡ）、ＲＡ／ループスの重なり、乾癬、又は活動性ライム病が挙げられるが、これらに限定されない、有効性の評価を混乱させ得る他の炎症性疾患を有すること。
２． 試験中に登録されている間、又は試験薬剤の最後の投与を受けてから４ヶ月以内に、妊娠している、授乳している、又は妊娠を計画している、又は子供をもうけていること。
３． 試験薬剤の初回投与の前の過去３ヶ月以内に、シクロスポリンＡ、又は組み入れ基準に記載されているもの以外の他の全身性免疫調節剤の全身性又は局所用クリーム／軟膏製剤を受けていること（セクション４．１）。コルチコステロイドはこの基準には含まれない。コルチコステロイドに関するセクション４．３及び８．３を参照されたい。
４． 試験薬剤の初回投与前の３ヶ月以内に、単一のＢ細胞標的化剤を受けているか、あるいは試験薬剤の初回投与前の６ヶ月以内に、ベリムマブ又はエプラツズマブを含む２つ以上の以前のＢ細胞標的化療法を受けているか、あるいは試験薬剤の初回投与前の１２ヶ月以内にＢ細胞枯渇療法（例えば、リツキシマブ）を受けているか、又はかかる治療後に継続したＢ細胞枯渇の証拠を有すること。
５． ウステキヌマブをこれまでに受けていること。
６． 試験薬剤の初回投与前にトシリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ナタリズマブ、アバタセプト、アナキンラ、ブロダルマブ、セクキヌマブ、イキセキズマブ、又はＴＮＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、若しくはインターフェロン経路の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない、除外基準＃４には記載されていないループスのための先行する免疫調節生物学的療法を、５半減期未満又は３ヶ月未満のいずれか長い方の期間受けていること。
７． ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）タンパク質（例えば、静脈内Ｉｇ）に対する既知の過敏症を有すること。
８． スクリーニングの開始から９０日以内に経口シクロホスファミド、又は１８０日以内にＩＶシクロホスファミドを使用した場合。
９． スクリーニングの前に、ヒストプラスマ症又はコクシジオイデス症を含む活発な肉芽腫性感染症の病歴があること。潜在的ＴＢの病歴の適格性に関する情報は、組み入れ基準を参照されたい。
１０． スクリーニングの１２ヶ月間以内にカルメット・ゲラン桿菌（Bacille Calmette Guerin、ＢＣＧ）ワクチン接種を受けていること。
１１． ＴＢを含む悪性疾患又は現在の活動性感染症の異常な示唆を示す、試験薬剤の初回投与前の３ヶ月以内の胸部Ｘ線写真を有すること。
１２． スクリーニング前の６ヶ月以内に非結核性のマイコバクテリア感染症又は日和見感染症（例えば、サイトメガロウイルス、肺気胞症、アスペルギロシス症）を有していたこと。
１３． 試験薬剤の初回投与前の３ヶ月以内、試験中、又は試験薬剤の最後の投与後の３ヶ月以内に、任意のライブウイルス又は細菌ワクチン接種を受けたか、又は受けることが見込まれていること。ＢＣＧワクチン接種基準については、除外基準１０及び禁止／制限基準８を参照されたい。
１４． 深刻な感染症を有する（限定するものではないが、肝炎、肺炎、敗血症、若しくは腎盂腎炎を含むが、これらに限定されない）か、又は感染症のために入院されているか、又は試験薬剤の初回投与前の２ヶ月以内に感染用の静脈内抗生物質で処置されていること。それほど重篤でない感染症（例えば、急性上気道感染症、単純尿路感染症）の場合は、治験責任医師の裁量により、必ずしも除外とは見なされない。
１５． 慢性腎臓感染症、慢性胸部感染症（例えば、気管支拡張症）、副鼻腔炎、再発性尿路感染症（例えば、再発性腎盂腎炎）、開放性、排出性、又は感染性の皮膚創傷、又は潰瘍を含むがこれらに限定されない、慢性又は再発性の感染症の病歴がある、又は継続していること。
１６． 対象が、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）抗体陽性であるか、又はスクリーニング時にＨＩＶ検査結果が陽性であること。
１７． Ｂ型肝炎感染を有すること。対象は、Ｂ型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、ＨＢＶ）のスクリーニングを受けなければならない。最低でも、これには、ＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ、ＨＢＶ表面抗原）、抗ＨＢｓ（ＨＢＶ表面抗体）、及び総抗ＨＢｃ（総ＨＢＶコア抗体）を試験することを含む。
１８． Ｃ型肝炎ウイルス（hepatitis C virus、ＨＣＶ）に対する抗体に対して血清陽性である対象。但しスクリーニング前に６ヶ月間離れた２つのＨＣＶ ＲＮＡ試験の陰性結果を有しスクリーニング時に第３のＨＣＶ ＲＮＡ試験の陰性結果を有する場合は除く。
１９． 過去４ヶ月以内に最近の単皮膚分節性帯状疱疹の発疹を経験した対象は除外される。過去５年以内に、多皮膚分節性帯状疱疹又は中枢神経系（ＣＮＳ）帯状疱疹を有するものは除外される。
２０． 薬剤誘発性ループスの発生の履歴又は疑いがある対象。
２１． 尿タンパク質＞４ｇ／日又はタンパク質／クレアチニン比＞４を有すること。
２２． 先天性補体欠乏症又は複合分類不能型免疫不全を有すること。
２３． 最近の生検及び／又は活動性尿沈渣などの他の評価において報告されている重度の活動性ループス腎炎、急速に増加するクレアチニン、又は重度の若しくは急速に進行する腎炎を示唆する他の因子を含む、末期の腎疾患、又は重度な若しくは急速な進行性の糸球体腎炎を有すること（組み入れ基準＃１５における血清クレアチニンの制限もまた参照されたい）。
２４． 発作、精神病、横断性脊髄炎、ＣＮＳ血管炎、及び視神経炎が挙げられるが、これらに限定されない、重度のＣＮＳループスを有すること。
２５． 重篤、進行性、又は制御されていない、肝臓、血液学的、胃腸、内分泌、肺、心臓、神経系／脳、又は精神疾患、又はその現在の徴候と症状を有すること。
２６． リンパ腫、又は異常な大きさ若しくは位置のリンパ性増殖性疾患、臨床的に有意な巨脾症、又は意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症の病歴などの、リンパ増殖性疾患の可能性のある徴候と症状を含む、リンパ増殖性疾患の既知の病歴を有すること。
２７． 対象が、スクリーニング前の５年以内に悪性疾患の病歴を有すること（例外は、試験薬剤の初回投与前の少なくとも３ヶ月にわたって再発の証拠なしで治療された皮膚の扁平上皮癌及び基底細胞癌及び外科的に硬化された子宮頸部の上皮内癌である）。
２８． ウステキヌマブ、その賦形剤若しくはラテックスに対する既知のアレルギー、過敏症、又は不耐性を有すること（注射器針カバーに含まれる、セクション１４．１を参照のこと）。
２９． 現在、ハチ毒免疫療法（ミツバチ、アシナガバチ、ススメバチホーネット、又はアカヒアリ）を受けていること。
３０． ５半減期又は３ヶ月以内のいずれか長い方の期間に、他の除外基準で以前に定義されていない治験薬（セクション４．３、禁止／制限Ｎｏ．３に指定された治験ワクチン又は他の薬剤を含む）を受けていたか、又は計画された第１の用量の試験薬の前３ヶ月以内に侵襲性治験医療デバイスを使用しているか、又は介入試験で現在登録されていること。
３１． 治験責任医師及び／又は治験依頼者の意見において、参加が対象の最善の利益にならない（例えば、健康を損なう）か、又は医療的経過観察に対する非遵守の以前のパターン若しくは試験来院スケジュールを遵守する可能性が低いことを含む、プロトコル指定された評価を妨げ、制限し、又は混乱させ得る、任意の条件を有すること。
３２． スクリーニング前１ヶ月以内に大手術（例えば、全身麻酔を必要とする）を受けたか、又は手術から完全に回復していないか、又は対象が試験に参加する予定の期間若しくは最後の容量の試験薬投与後１ヶ月以内に大手術（例えば、全身麻酔を必要とする）を計画していること。
注：局所麻酔下で施行される小手術が計画されている対象は、参加可能である。
３３． 移植器官を有すること（試験薬剤の初回投与前３ヶ月を超えた角膜移植を除く）。
３４． 過去３年以内に薬物乱用（薬物又はアルコール）問題を抱えているか又は抱えていたこと。
３５． 不良な耐性、又は静脈へのアクセスが困難であるために、複数の静脈穿刺を受ける意思がない、又は受けることができないこと。
３６． 対象が、治験責任医師又は試験実施施設の被雇用者（すなわち、治験責任医師が試験を実施するために役割又は責任を委託した職員）であり、治験責任者又は試験実施機関の指示に基づいて、提案された試験若しくは他の試験に直接的に関与している者、並びにかかる被雇用者又は治験責任者の家族であること。
３７． 自治体の規制によって許可されていない限り、裁判所又は当局の命令で施設の住人であること。
注記：治験責任医師は、全ての試験登録基準がスクリーニング時に満たされていることを確実にするべきである。スクリーニング後であるが、第１の用量の試験薬が投与される前に、対象の状態が変化（検査結果又は追加の医療記録の受領を含む）して、その結果、対象が全ての適格性基準を満たすことができなくなった場合、対象は、研究への参加から除外されるべきである。治験依頼者は、いかなる操作上又は安全性上の理由に対しても、対象を中断させる権利を留保する。

【0339】

４．３．禁止及び制限
潜在的な対象は、試験における継続投与について適格であるために、試験（後続試験を含む）の過程中に以下の禁止及び制限を守る意思があり、それが可能でなければならない。
１． 女性が妊娠の可能性がある場合は、試験中及び最後の試験薬剤を受けてから４ヶ月間は、非常に効果的な避妊方法を継続しなければならない。この制限に対する例外は、対象又は男性パートナーが生殖不能である場合であり、この状況は、避妊を必要としない。女性は、試験中、及び試験薬剤の最後の投与を受けてから４ヶ月間、生殖補助の目的で卵（卵子、卵母細胞）を提供してはならない。
２． 男性の場合には、試験中及び試験薬剤の最後の投与を受けてから４ヶ月間は、効果的な避妊方法を使用するべきであり、精子を提供してはならない。この制限に対する例外は、対象又は女性パートナーが生殖不能である場合であり、この状況は、避妊を必要としない。
３． 組み入れ／排除基準において明示的に許容されるもの以外の追加の免疫抑制剤又は免疫調節剤の使用は禁止され、これらには、限定されないが、以下が含まれる：
・ ＴＮＦαの低減を標的とした生物学的薬剤（インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブぺゴオール、エタネルセプト、ｙｉｓａｉｐｕ、ＣＴ－Ｐ１３［ＲＥＭＳＩＭＡ（登録商標）（インフリキシマブ）］及びアダリムマブが挙げられるが、これらに限定されない）
・ Ｂ細胞枯渇剤（抗ＣＤ２０［例えば、リツキシマブ］、抗Ｂ細胞活性化因子［ＢＡＦＦ］、Ｂリンパ球刺激剤［ＢＬｙＳ］、［例えば、ベリムマブ］、又は抗ＣＤ２２［例えば、エプラツズマブ］としても知られる）
・ インターロイキン－１阻害剤（例えば、カナキヌマブ）
・ インターフェロン阻害剤
・ ＩＬ－１ｒａ（例えば、アナキンラ）
・ トシリズマブ、又はＩＬ－６若しくはＩＬ－６受容体を標的とする任意の他の生物製剤
・ トファシチニブ又は任意の他のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤
・ アバタセプト
・ 抗ＩＬ－１７剤（例えば、ブロダルマブ、セクキヌマブ、及びイキセキズマブ）
・ レフルノミド
・ シクロスポリンＡ（経口又は局所軟膏／クリーム製剤）
・ タクロリムス又はピクロリムス、経口又は局所製剤
・ Ｔｏｌｌ様受容体阻害剤
・ サリドマイド又はレナリドミド
・ ダプソン
・ 注射による副腎皮質刺激ホルモン（Adrenocorticotropic hormone、ＡＣＴＨ）
４． シクロホスファミド、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、又は他のアルキル化剤が挙げられるが、これらに限定されない、細胞傷害性薬剤の使用は、禁止される。
５． 高用量のコルチコステロイドの複数回の投与、及び中効力又は高効力の局所コルチコステロイドの開始は、第８．３節に定義されるように、試験中に禁止される。
６． 進行中の免疫調節療法に加えて、新しい許可された免疫調節剤（ＭＴＸ、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、ミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸）の開始が禁止される。
７． 第１の用量の試験薬剤後の新しいアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（angiotensin II receptor blocker、ＡＲＢ）又はアンジオテンシン変換酵素（angiotensin-converting enzyme、ＡＣＥ）阻害剤療法の開始は、２８週目までループス関連疾患の治療のために許可されない。
８． 試験中に生ウイルス又は生細菌ワクチン接種を受けないことに同意しなければならない。対象はまた、試験薬剤の最後の投与を受けてから１２ヶ月間のＢＣＧワクチン接種、又は試験薬剤の最後の投与を受けてから３ヶ月間にわたって任意の他の生ワクチンを受容しないことにも同意しなければならない。
９． 試験薬剤以外の治験医療デバイス又は治験薬を、試験期間にわたって受けないことに同意しなければならない。
１０． 伝統的な薬剤（例えば、ハーブ／代替製剤［例えば、エキナシア（Echinacea）］、漢方薬、鍼、アーユルベーダ（ayurvedic））が挙げられるがこれに限定されない、ループスの活動化を誘発するか、又はＳＬＥの症状を緩和することができる補完療法の使用は、４０週目まで禁止される。
１１． 試験対象は、過剰な日光曝露を回避するべきであり、試験中に商業的な紫外線日焼け療法又は紫外線光線療法に関わり得ない。
１２． 皮膚コンシーラー又は局所用日焼け製剤は、皮膚疾患の活動性を不明瞭にする可能性のために回避されるべきである。
１３． サルファベース抗生物質は、妥当な場合であっても、一般的には回避されるべきである。

【0340】

５．処置割り付け及び盲検化
５．１．無作為化の手順
本試験を行う上で、動的中央無作為化が実施される。対象は、試験前に、自動ウェブ応答システム（interactive web response system、ＩＷＲＳ）で実施された最小化無作為化アルゴリズムに基づいて、２つの治療群のうちの１つに割り当てられる。動的中央無作為化は、対象の分布を標的としてバランスを取り、試験レベルにおいて、かつ各個々の層別因子：皮膚生検（ｙ／ｎ、ｙについてｎ＜１６のとき）、ループス腎炎の存在（ｙ／ｎ）、ベースラインＳＬＥ薬剤及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア（組み合せ因子）^＊、部位、領域（およそ４つのカテゴリ）、及び人種（３つのカテゴリー）のレベル内で無作為化比率（３：２）を得る。アルゴリズムに基づいて、各対象は、高確率で最小の総不均衡スコアを生成する治療群に割り当てられ、ここで、総不均衡スコアは、各層別因子及び全試験についての不均衡スコアの加重平均である。ＩＷＲＳは、対象に対する処置割り当てを決定する固有の処置コードを割り当てる。
^＊ベースラインＳＬＥ薬剤及びＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、以下を含む、組み合わせ因子として計算される。
・ ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア（＜１０又は≧１０）が、
・ ベースラインの薬剤と組み合わされる。
－ 高投薬は、≧１５ｍｇ／週のＭＴＸ、又は≧１．５ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＡ／６－ＭＰ、又は≧１．５ｇ／日のＭＭＦ／ＭＰＡ、及び／又は≧１５ｍｇ／日プレドニゾンとして定義される。
－ 低投薬は、＜１５ｍｇ／週のＭＴＸ、又は＜１．５ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＡ／６－ＭＰ、又は＜１．５ｇ／日のＭＭＦ／ＭＰＡ、及び／又は＜１５ｍｇ／日プレドニゾンとして定義される。

【0341】

５．２．盲検
治験責任医師には無作為化コードは提供されない。このコードは、ＩＷＲＳ内に維持される。このコードは、治験責任医師が個々の対象に対する盲検を破ることを可能にする機能を有する。

【0342】

通常の状況下では、盲検は、全ての対象が、５６週目で試験を完了するまで、又は試験参加が終了し、データベースが確定されるまで解除されるべきではない。そうでない場合には、対象の治療ステータスを知ることによって特定の緊急治療／一連の対処が示され得る場合に限り、盲検は解除されるべきである。かかる場合、治験責任医師は緊急時にＩＷＲＳに連絡することにより治療の内容を判断することができる。治験責任医師は、盲検を解除する前に、可能であれば治験依頼者又は被指名人に連絡して、具体的な状況について検討することが推奨される。治験依頼者又はその被指名人との電話連絡は、毎日２４時間、週７日間可能である。盲検が解除された場合、治験依頼者には可及的速やかに通知しなければならない。非盲検の日付及び理由は、ＩＷＲＳによって文書化されなければならない。ＩＷＲＳから受け取ったコードブレークを示す文書は、対象の情報源文書と共に、セキュリティが確実な方法で保管しなければならない。

【0343】

処置割り当てが非盲検であった対象は、試験薬剤の更なる投与から中断されてもよく、安全性経過観察に戻るべきである。

【0344】

一般に、無作為化コードは、試験が完了し、臨床データベースが閉じられている場合にのみ、完全に開示される。治験依頼者は、２４週の評価まで、及び計画された分析のためにデータベースがクリーニングされて確定するまで、盲検化される。臨床現場、対象、治験責任医師、及び施設担当者は、５６週目のデータが確定されるまで、試験の終了まで盲検化される。処置割り当てを潜在的に非盲検とすることができるデータは、特別な注意を払って取り扱う。

【0345】

６．投与量及び投与
６．１．ＩＶ投与
ＩＶ投与の場合、試験薬剤は、１時間以上の期間にわたって各対象に投与される。

【0346】

ウステキヌマブ５ｍｇ／ｍＬ最終バイアル入り製品（Final Vialed Product、ＦＶＰ）（ＩＶ）は、３０ｍＬバイアルに、１用量強度単回使用の滅菌溶液として供給される（すなわち、公称容量２６ｍＬ中に１３０ｍｇ）。ウステキヌマブに加えて、この溶液は、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid、ＥＤＴＡ）二ナトリウム塩、二水和物を、ｐＨ６．０で含有する。防腐剤は存在しない。

【0347】

ＦＶＰ（ＩＶ）のプラセボは、２６ｍＬの公称容量を有する３０ｍＬバイアルに、単回仕様の滅菌溶液として供給される。プラセボの組成は、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物、ｐＨ６．０である。防腐剤は存在しない。

【0348】

体重範囲に基づく投与量は、用量計算を単純化し、投与中の誤差の可能性を低減するために、患者への完全なバイアルの投与を可能にする。この体重範囲に基づくＩＶ投与量は、６ｍｇ／ｋｇの体重調整された投与量で観察されたものと同様の薬剤曝露を達成することが意図される。同等の数のバイアルは、その体重範囲に基づいてプラセボを受ける対象に投与される。体重範囲用量は、以下に基づく。
・ 体重≧３５ｋｇ～≦５５ｋｇ：２６０ｍｇのウステキヌマブ（２バイアル）
・ 体重＞５５ｋｇ～≦８５ｋｇ：３９０ｍｇのウステキヌマブ（３バイアル）
・ 体重＞８５ｋｇ：５２０ｍｇのウステキヌマブ（４バイアル）

【0349】

６．２．ＳＣ投与
ウステキヌマブはまた、ＳＣ投与のための１ｍＬの公称容量中で、９０ｍｇの強度で、単回使用のラテックスを含まないプレフィルドシリンジ（prefilled syringe、ＰＦＳ）として供給される。ＰＦＳ中の各１ｍＬのウステキヌマブ溶液は、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）スクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０の公称賦形剤濃度をｐＨ６．０で有する９０ｍｇのウステキヌマブを含有する。防腐剤は存在しない。ＰＦＳの針カバーは乾燥天然ゴム（ラテックスの誘導体）を含み、これはラテックス感受性の個人にアレルギー反応を引き起こす可能性がある。

【0350】

プラセボ投与は、ウステキヌマブ投与のそれぞれと同様の外観を有する。液体プラセボはまた、１ｍＬのＰＦＳ中に供給され、ｐＨ ６．０で１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を有する。防腐剤は存在しない。ＰＦＳの針カバーは乾燥天然ゴム（ラテックスの誘導体）を含み、これはラテックス感受性の個人にアレルギー反応を引き起こす可能性がある。

【0351】

０週目から最長２４週目（盲検試験薬投与期）
群１：対象は、０週目に約６ｍｇ／ｋｇのウステキヌマブの体重範囲ベースのＩＶ投与を受け、続いて、８週目及び１６週目にウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ投与を受ける。

【0352】

群２：対象は、０週目にプラセボの体重範囲ベースのＩＶ投与を受け、続いて、８週目及び１６週目にプラセボのＳＣ投与を受ける。

【0353】

２４週目～４０週目（クロスオーバー投与期）
群１：対象は、２４週目にウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ投与を受け、続いて４０週目までｑ８ｗ投与を受ける。

【0354】

群２：対象は、２４週目にウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣ投与をクロスオーバーし、続いて４０週目までｑ８ｗ投与を受ける。

【0355】

４０週後から１６週の経過観察（安全性経過観察期）
群１及び２：後続試験に参加しない対象は、４４週目での安全性経過観察のための来院並びに８週及び１６週の安全性経過観察に戻ると予測される。

【0356】

後続試験（４８週目／５６週目～１２０週目）
後続試験組込み基準を満たす対象は、安全性の経験を広げ、ウステキヌマブ９０ｍｇにｑ８ｗで連続して曝露されたループス患者における有効性を維持する目的で、非盲検のウステキヌマブ投与を受ける。４８週目又は５６週目から開始した後続試験における投与を継続した対象は、１０４週目まで非盲検のウステキヌマブＳＣ投与を受ける。ＳＬＥにおけるウステキヌマブの開発が終了した場合、後続試験も中断される。

【0357】

７．治療コンプライアンス
試験担当者は、全ての試験薬剤投与のログを維持する。各対象への試験薬剤供給は、目録に記入し、報告する。スクリーニング時に施される全ての進行中の療法を記録しなければならない。

【0358】

治療スケジュールの遵守は、強く促される。治療は、健康関連又は安全性上の理由のために中断され得ることが理解される。０、２４、及び４８週目の来院は、活動性ＳＬＥに対する治療としてのウステキヌマブの有効性及び安全性を評価するために必須である。

【0359】

したがって、いずれかの理由で、予定された来院において、対象がある用量の試験薬剤を受け取ることができない場合、対象は、予定された評価のために全ての努力を行なわなければならない。３２週目の来院まで、来院及び試験薬剤の投与は、予定された来院日の±７日以内に（０週に対して）行われるべきである。３２週目の来院後には、試験薬剤の投与は、予定された来院日の±２数週間以内に（０週に対して）行われるべきである。試験薬剤投与は、約８週間離して行われるように予定され、＜１４日間離して行うことはできない。治療に遅延がある場合、対象は、ベースライン来院（０週目）に対して通常の試験スケジュールを再開しなければならない。

【0360】

全ての対象は、治験依頼者によって指名された監視担当者によってモニターされる。これらのモニタリング来院の間、全ての手順は、プロトコルを遵守するために評価される。対象のチャートを審査し、正確性を確保するために、以前のデータ入力と比較する。治験依頼者は、上記の時間枠に対するいかなる逸脱に関しても連絡しなければならない。

【0361】

８．併用療法
スクリーニングに入る前に最大９０日間投与された全ての試験前療法は、スクリーニング時に記録されなければならない。有効な既存療法の修正は、対象が試験に入る明示的な目的のために行われるべきではない。全ての併用療法は、スクリーニングへの登録から開始した試験全体を通して記録されなければならず、いかなる変化も試験全体を通して記録されなければならない。

【0362】

全ての妥当な努力は、少なくとも２８週目まで併用薬を安定した状態に保つために、また可能な場合には、主要試験の８週目の安全性経過観察、又は後続試験まで（適用可能であれば）、同時に併用薬を安定した状態に保つために行われるべきである。コルチコステロイドを除いて（コルチコステロイドの漸減に関しては、セクション８．３を参照されたい）、全ての他の併用薬は、試験全体を通して安定した用量で維持されるべきである。併用薬は低減されてもよく、又は異常な検査値、副作用、併発症、又は外科手術の性能のために薬剤が一時的に中断され得るが、変化及び薬剤変更の理由は、対象の医療記録において明確に文書化されているべきである。併用薬が、プロトコル毎に許容された無作為化後に調節された場合、第１２週目の来院までに、対象をベースライン（０週目）の投与量レベルに戻すためにあらゆる努力がなされるべきであるか、又は薬剤の使用の増加（ベースラインに対する）は、対象を治療不成功と見なす場合がある。セクション８．３定義されるように、正当な理由によるコルチコステロイド調節は許可される。

【0363】

禁止療法が施されるいかなる事例も、治験依頼者に事前に（又はその後できるだけ早く）通知しなければならない。

【0364】

試験薬剤とは異なる全ての薬理学的療法（ワクチン、ビタミン、ハーブ栄養補助薬を含む全ての処方薬又は一般用医薬品）を記録しなければならない。対象の日誌カードは、本試験の主要部分中の試験来院時の間に生じる対象に投与される薬剤変更を捕らえるために使用され、これらの変更も記録されねばならない。

【0365】

８．１．免疫調節剤
免疫調節剤を受容する場合、対象は、スクリーニングから２８週目まで安定した投与を受けるべきである。対象は、スクリーニングから２８週目までの間、ＭＭＦ／ＭＰＡ（≦２ｇ／日）、アザチオプリン／６－メルカプトプリン（≦２ｍｇ／ｋｇ／日）及び／又は葉酸（推奨≧５ｍｇ／週）ＭＴＸ（≦２５ｍｇ／週）を受容することができる。１２週目～２８週目までの免疫調節剤の低減は、対象が容認できない副作用を生じた場合にのみ許容され、このことは、対象の臨床データの解釈に影響を及ぼす可能性があることを意味する。（ベースライン用量に対して）より高い用量の免疫調節剤又は新たな免疫調節剤を、１２週目の来院と２４週目の来院との間の既存の治療レジメンに付加することにより、対象は、主要エンドポイント分析の目的のために治療不成功と見なされる。試験処置の永続的中断は、（ベースラインに対して）増加した免疫調節剤用量を受けた対象について考慮されなければならない。２８週目以降には、免疫調節剤は、８週目の安全性経過観察又は後続試験（該当する場合）まで可能な限り安定したままであるべきである。しかしながら、用量調整は、許容できない副作用に対して可能である。

【0366】

８．２．抗マラリア薬
ヒドロキシクロロキン、クロロキン、又はキナクリンによる安定な処置は、８週目の安全性経過観察まで許容される。２８週目以降には、抗マラリア薬の導入又は投与量を調節することが可能である。国の管理の下で医薬品グレードの成分を使用して認可を受けた調剤薬局によって製造された抗マラリア薬（例えば、キナクリン）が許容される。

【0367】

８．３．コルチコステロイド療法
不必要な用量変化が抑制され、任意の用量調整が増分で行われるべきである。８週目の安全性経過観察まで又は後続試験（該当する場合）までのコルチコステロイドの変更は、医療の必要性のために許容されるが、調節の程度及びタイミングは、特に１２週目～２８週目の期間の間、試験結果に影響を及ぼし得るため、慎重に考慮すべきである。

【0368】

経口コルチコステロイド^＊
経口コルチコステロイドを使用する場合、試験薬剤の初回投与前に、この薬剤を少なくとも６週間受け、かつ少なくとも４週間にわたって、平均用量≦２０ｍｇのプレドニゾン／日に相当する安定な用量で受けていなければならない。５ｍｇ以下のプレドニゾン（等量／日）から２５ｍｇ／日の最大容量までのコルチコステロイド用量調節（増加又は減少）は、６週目まで許容される。６週目から１２週目まで、コルチコステロイド用量の増加は認められず、この期間内では、ベースライン用量にに対して最大５．０ｍｇのプレドニゾン（等量／日）調節の漸減のみが、１２週目の来院まで許容される。ＳＬＥ疾患の治療のためのコルチコステロイドの用量の更なる調節は、１２週目～２８週目では許容されない。２８週目以降、８週目の安全性経過観察までのコルチコステロイド投与量の変更は、医療の必要性のために許容されるが、調節の程度及びタイミングは、これが試験に影響を及ぼし得るために注意深く考慮されるべきである。４０ｍｇ／日以上の経口コルチコステロイドの用量増加は、医療用モニターで考察されるべきであり、試験薬剤投与の中断をもたらし得る。

【0369】

対象は、手術前の予防療法（ストレス用量のコルチコステロイド）又は限定された感染症、喘息の憎悪、又は慢性閉塞性肺疾患の治療などの理由から、経口コルチコステロイドの短いコース（２週間以下）を受容し得る。

【0370】

ＳＬＥ以外の理由でステロイドの複数のコースを必要とする可能性がある対象は、試験参加から除外されるべきである。

【0371】

後続試験における経口コルチコステロイド投与量の漸進的減少（週１回の当初用量の１０～２０％以下の推奨される減少）は、治験責任医師の裁量で４８週目後に開始するよう促される。可能な場合、コルチコステロイドの完全な離脱を含む、コルチコステロイドの可能な限り低い維持投与量への漸減が推奨される。ステロイドの漸減の期間中に、必要に応じて、ステロイド欠乏症の症状（例えば、アジソン病症状）について、試験スタッフが対象を教育及び監視すべきであることが推奨される。

【0372】

コルチコステロイドを漸減している間に、対象がそれらの疾患活動性の悪化を経験する場合、治験責任医師によって必要と見なされるならば、更なる用量減少を一時停止させることができ、及び／又はその経口コルチコステロイド用量を一時的に増加させることができる。コルチコステロイドの漸減が中断されている対象については、治験責任医師により、４週間以内に漸減を再開するよう促される。

【0373】

コルチコステロイド投与量の増加の場合には、平均用量は、医療的に必要でない限り、ベースライン用量を上回って増加されるべきではないことが推奨される。いかなるコルチコステロイドの増加も、対象を治療失敗又はステロイド漸減失敗と見なし得る裁量が使用されるべきである。４０ｍｇ／日以上の持続的な経口コルチコステロイド用量は、試験薬剤の中断をもたらし得る。

【0374】

^＊必要に応じて、コルチコステロイドの直腸投与は、短期間であり、局所製剤を使用しなければならない。

【0375】

硬膜外、静脈内、筋肉内、関節内、及び病巣内コルチコステロイド
コルチコステロイドの硬膜外、ＩＶ、ＩＭ、ＩＡ、又は病巣内投与は、試験薬剤の初回投与前の４週間以内には極力避け、２８週目までＳＬＥの治療には許可されていない。注射によって投与されるＡＣＴＨなどの内因性ステロイドの放出を誘発する薬物は、試験薬剤の初回投与前の３ヶ月以内かつ試験全体にわたって許容されない。ＳＬＥ以外の指標の治療に使用される短期（≦２週間）硬膜外、ＩＶ、ＩＭ、ＩＡ又は病巣内コルチコステロイドは、治療医師の意見において、適切な代替物が存在しない状況に限定されるべきである。臨床的に必要であれば、合計１回又は２回のＩＡ注入が、最長１６週目の投与まで許容され得るが、これは、後続の評価のためにそれらの関節を評価不能にする。ＳＬＥ以外の状態では、コルチコステロイド療法は、治療医師の意見において、適切な代替物が存在しない状況に限定されるべきである。２４週の期間中の＞６２５ｍｇのプレドニゾン等量／日の合計で２日以上の静脈内コルチコステロイドは、統計分析計画（statistical analysis plan、ＳＡＰ）に従って治療不成功について評価される。

【0376】

吸入コルチコステロイド
ＳＬＥ以外の状態の治療のために気管支又は鼻吸入によって投与されるコルチコステロイドは、必要に応じて与えられてもよい。

【0377】

皮膚ループスサブ試験でのコルチコステロイドの使用
皮膚ループスサブ試験の対象について、強力な局所コルチコステロイドの使用、又は病巣内コルチコステロイド注射の使用の開始、又はそのベースラインからの増加は、許容されず、８週目の安全性経過観察又は後続試験において回避されるべきである。

【0378】

８．４．非ステロイド性抗炎症薬
アスピリン及び選択的シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤を含むＮＳＡＩＤで治療された対象、及び他の鎮痛剤は、試験が行われている国で承認された通常の市販用量を受けるべきである。ＮＳＡＩＤ及び他の定期的に投与される鎮痛剤の処方は、試験薬の初回投与前の少なくとも２週間及び２８週目まで調節されるべきではなく、対象が容認できない副作用を生じた場合にのみ変更されてもよい。１６週目～２８週目後に、新しいＮＳＡＩＤを治療レジメンに付加することは許可されていない。ＮＳＡＩＤ療法における微量調節は、２８週目後に許容されるが、任意のＮＳＡＩＤＳの使用が可能な限り安定したままであることが推奨され、いかなる顕著な変更も記録するべきである。

【0379】

８．５．抗高血圧性薬
対象は、高血圧及びループスの治療のために、ＡＲＢ又はＡＣＥ阻害剤の安定した用量を受けることが許容される。第１の用量の試験薬剤後に、新しいＡＲＢ又はＡＣＥ阻害剤治療が、２８週目までループス関連疾患の治療のために開始されることは許可されない。対象は、無作為化と２８週目との間にいかなる新たなＡＲＢ又はＡＣＥ阻害剤治療も開始するべきではない。新しい又は調節されたＡＲＢ又はＡＣＥ阻害剤療法は、２８週目以降も許容される。

【0380】

８．６．外用薬
外用薬が許可されるが、局所化合物は、禁止された薬物治療を含むことができない。シクロスポリンＡの局所軟膏又はクリームは、２８週目まで禁止されている。しかしながら、眼用使用は許容される。試験の来院の日を除いて、低効力の局所ステロイドが許容される。８週目の安全性経過観察をまで全ての対象に対して、中等度から高い効力の局所コルチコステロイドは禁止され、高効力の局所コルチコステロイドは、後続試験中に許容されない。皮膚ループスサブ試験の対象については、標的病変の局所処置は、皮膚ループスサブ試験期間中に安定したままであるべきである。試験来院前の７２時間は、評価下の病変に外用薬は適用されるべきではない。

【0381】

９．研究評価
９．１．研究手順
９．１．１．概論
時間及び事象スケジュールは、有効性、薬物動態、ウステキヌマブに対する抗体、薬力学、薬理遺伝学、健康関連生活の質、安全性、及び本試験に適用可能な他の測定値の頻度及びタイミングをまとめる。

【0382】

治験責任医師によって必要と判断されるか、又は地方規制によって必要とされる場合、追加の血清又は尿妊娠検査が実施されて、対象の試験への参加中の任意の時点で妊娠がないことを確証することができる。

【0383】

試験の主要部分の過程で各対象から採取される全血量は、約６４０ｍＬである。４８週目～１２０週目の後続試験において採取される全血量は、約２５０ｍＬである。

【0384】

反復又は予定されていないサンプルは、安全性上の理由で、又は特定のサンプルの採取又は分析に関する技術的問題のために採取され得る。

【0385】

全血サンプルは、試験の薬理遺伝学的要素に参加することに同意した対象から採取される。ＤＮＡ抽出に失敗した場合、対象からの代替の薬理遺伝学的血液サンプルが要求され得る。別個のインフォームドコンセントは、代替サンプルを得るために必要とされない。

【0386】

皮膚ループスサブ試験に参加することに同意した対象は、０週目及び２４週目に皮膚生検サンプルの採取を可能にするように要求される。更に、時間及び事象スケジュール（表１）に記載されているように、活動性疾患の標的の皮膚病変又は領域の写真が撮影される。皮膚ループスサブ試験に関する更なる詳細については、セクション９．７を参照されたい。

【0387】

９．１．２．スクリーニング期間
９．１．２．１．スクリーニング手順
書面によるインフォームドコンセントは、任意のスクリーニングデータが収集される前に、治験責任医師によって取得及び審査されなければならない。

【0388】

スクリーニング手順は、時間及び事象スケジュール（表１）に示されるように実行される。スクリーニングのための来院は、無作為化のための来院（０週目）の前６週間以内に実施しなければならない。加えて、試験参加について適格であるために、対象は、０週目の臨床的特徴についてＳＬＥＤＡＩスコア≧４を有し、治験依頼者及び／又は治験依頼者が選択した独立した審査官によるスクリーニングループス評価の審査及び確認後の試験無作為化の承認を受けなければならない。

【0389】

対象は、どのように日誌カードを完成させるかについて訓練を受ける。日誌カードは、スクリーニング期間中に完成させように対象に配布される。

【0390】

妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時に血清β－ｈＣＧ妊娠検査に陰性、及び無作為化前に尿β－ｈＣＧ妊娠検査に陰性でなければならない。妊娠の可能性がある女性及び男性は、非常に有効な避妊方法を使用することに同意しなければならず（組み入れ基準、セクション４．１を参照されたい）、試験期間中及び最後の試験薬剤投与後から４ヶ月間は、避妊方法の使用を継続しなければならない。各対象によって使用される避妊法（複数可）は、文書化されなければならない。

【0391】

対象の適格性を確立する全てのスクリーニング評価は、対象が無作為化され得る前に、治験責任医師によって実施及び審査される。ＳＬＩＣＣ基準は正式に評価されていない場合があるが、登録に適格であるためには、対象は試験薬剤の第１の用量前に最低でも３ヶ月間、ＳＬＩＣＣ基準を満たすのに十分なＳＬＥの症状（対象ファイルで文書化されている）を実証しなければならない。本試験に登録するために適格な対象は、（組み入れ基準＃２に記載されるように）以下のうちの１つ又は両方に基づいて、ＳＬＥについてのＳＬＩＣＣ分類基準を満たすことによってＳＬＥを有すると見なされる必要がある。
・ 少なくとも１つの臨床基準及び少なくとも１つの免疫学的基準を有する４つの基準を満たすこと、又は
・ 免疫学的変数の少なくとも１つの存在下でのループス腎炎の診断があることである。

【0392】

対象はまた、ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ抗体、及び／又は抗スミス抗体が明確に陽性であることに関して、１つの十分に文書化された（対象のファイル、医師の紹介状、又は検査結果）医療履歴値を有しなければならない。ＡＮＡの陽性試験（例えば、ＨＥｐ－２力価によるＡＮＡ、酵素結合免疫吸着アッセイによるＡＮＡ）又は抗ｄｓＤＮＡ（例えば、Ｆａｒｒアッセイ又はＥＬＩＳＡによる抗ｄｓＤＮＡ）の医療履歴文書は、試験の日付及び種類、試験検査室名、数値基準範囲、及び提供された値が陰性／境界域又は境界線に対して陽性であることを説明する手がかりを含む必要がある。検査室の基準範囲内に定義されるような、明らかに陽性の値のみが許容可能であり、境界値は許容されない。

【0393】

加えて、ＳＬＥ疾患活動性の安定性を評価するために、対象は、従来の治療（例えば、免疫調節薬、抗マラリア薬、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、抗高血圧薬、及び／又は外用薬）にもかかわらず、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧６を実証しなければならない。加えて、対象は、スクリーニング中に観察された少なくとも１つの陽性の自己抗体試験（ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ抗体、及び／又は抗スミス抗体）を有する必要がある。対象はまた、試験薬剤の初回投与の前に観察された、少なくとも１つのＢＩＬＡＧ Ａ及び／又は２つのＢＩＬＡＧ Ｂドメインスコアを実証しなければならない。

【0394】

９．１．２．２．再試験
対象がＩＣＦに署名し、少なくとも１つのエントリ要件を満たすことができなかった場合、サンプル採取又は分析性能において疑われる誤差がある場合に、スクリーニング検査室試験（複数可）の１回の再試験が許容されるか、又は必要に応じてスクリーニング期間中に試験エントリ手順を１回繰り返してもよい。中央検査室試験に代えてローカル試験を使用する要求は、再試験の前に医療用モニターと共に考察されるべきである。これは、追加の検査値が範囲外であることが見出されるかどうかにかかわらず、再試験のために１回のみの追加の採血を完了することを含む。再試験手順の目標は、対象がスクリーニング期間内の無作為化のために適格であるか、又はスクリーニングが失敗したかどうかを評価することである。再試験後にエントリ基準を満たさないか、又は繰り返し手順後の疾患活動性基準を満たさない検査値を有する対象は、スクリーニング失敗と見なされるべきである。これに対する例外は、陽性ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）、Ｃ型若しくはＢ型肝炎、又はＨＩＶ試験であり、サンプル採取又は分析性能において疑われる誤差がない限り、これらの試験は、適格基準を満たすために繰り返されなくともよい。

【0395】

９．１．２．３．再スクリーニング
対象がスクリーニングに失敗し、治験責任医師が対象を再スクリーニングすることを望む場合、これは、治験依頼者及び／又はその指定者と共に考察されるべきである。対象毎に、１回の再スクリーニングが可能である。再スクリーニングされる対象には、新しい対象番号が割り当てられ、インフォームドコンセントプロセスを受け、次いで新しいスクリーニング段階を再開する。

【0396】

９．１．３．二重盲検処置期間
９．１．３．１．０週目／無作為化の日
０週目に、適格な対象を、ウステキヌマブ又はプラセボのいずれかを盲検様式で受容するように、ＩＷＲＳによって３：２の比で無作為に割り当てる。評価は、時間及び事象スケジュール（表１）に示されるように実行される。皮膚ループスサブ試験に参加している対象は、ベースラインの、処置前の写真及び／又は採取された皮膚生検を有する。スクリーニング中に配布された対象の日誌カードは、０週目に審査され、新しいカードは、試験の主要部分までの後続する４週間中に薬剤変更を記録するために、各試験の来院時に提供される。

【0397】

９．１．３．２．プラセボ対照処置期間（２４週目まで）
無作為化及びＩＶ注入による試験薬剤の初回投与の後、対象は、２４週目の来院まで盲検の試験薬剤投与ＳＣ ｑ８ｗを有する。評価は、時間及び事象スケジュール（表１）に示されるように実行される。

【0398】

９．１．４．クロスオーバー処置（４０週目まで）
２４週目に、プラセボ群における対象は、ウステキヌマブ投与を受けるためにクロスオーバーし、全ての対象は、４０週目までＳＣ投与ｑ８ｗを受け続ける。全ての対象は、セクション９．１．３．２に記載されているように、プラセボ対照処置期間中に受けた試験処置に盲検化され続ける。

【0399】

９．１．５．後続試験（４８週目／５６週目～１０４週目）
１０４週目までの後続試験に参加する資格を有する対象は、対象の４０週目の来院後およそ８週間（±２週間）でウステキヌマブ９０ｍｇ、ｑ８ｗのＳＣ投与を継続するか、あるいは対象の４０週目の来院から１６週間（±２週間）以下で５６週目にウステキヌマブの投与を再開する。

【0400】

９．１．６．試験参加から離脱した対象
試験参加から離脱した対象は、いかなる経過観察評価に対しても戻るように要求されない。

【0401】

９．１．７．処置後の安全性経過観察
４０週目に又は４０週目前に試験薬剤を永続的に中断するか、若しくは対象が後続試験に参加しているが、試験参加から離脱していない場合には、１０４週目に又は１０４週目前に永続的に中断する対象は、適切な時間及び事象スケジュール（表１及び表２）に示される来院スケジュール及び評価に従って、最後の試験薬剤投与後に、約１６週間（５半減期）追跡されるべきである。経過観察のための来院は、最後の試験薬剤投与後の約８週間及び１６週間行われるべきである。４０週目前又は４０週目の時点で試験薬剤を永続的に中断する対象は、後続試験に参加することが適格ではない。

【0402】

電話による連絡は、対象が経過観察を受けないでいるか、又は同意を取り下げない限り、試験薬の最後の投与後、最長１６週間、試験中断の理由を決定するために行われる。中断の理由の情報が電話での連絡により得られる場合、ソースドキュメントでの審査を行うために通話内容を書き取った記録がなければならない。対象が死亡した場合、死亡の日付及び原因が収集され、文書化される。

【0403】

９．２．有効性
全ての有効性評価は、治験責任医師又は副治験責任医師によって一貫して実施されて、経時的な同等の尺度を達成するべきである。治験依頼者又は治験依頼者によって指名された独立した審査官（複数可）による独立した判定は、重要なループス評価（例えば、ＳＬＥＤＡＩ、ＢＩＬＡＧ、及びＣＬＡＳＩ）のために実行される。これらのデータは、これらのデータが収集され、評価全体にわたる不一致の調整を必要とし得る全ての来院において審査される。

【0404】

９．２．１．評価
全ての有効性評価及びエンドポイントを記述する完全なリスト、及びどの評価が複合エンドポイントに含まれるかが、付録１に提供される。

【0405】

９．２．１．１．ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＳ２Ｋ ＲＩ－５０
ＳＬＥ疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ／Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０［ベースライン］）は、確立された有効性のあるたＳＬＥ活動性指標である。これは、９つの器官系における２４の特徴の存在に基づくものであり、ＳＬＥ患者の過去３０日間の疾患活動性を測定する。これは、特徴に従って重み付けされる。スクリーニングにおいて、特徴は、過去３０日以内により高いスコアを有するより重度の特徴が存在する場合に、評価医師によってスコアリングされ、次いで単純に付加されて、０～１０５の範囲の総ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアを決定する。（Ｔｏｕｍａ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ．２０１０ａ：１９（１）：４９－５１）。ベースラインにおいて、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋで評価された特徴は、以下に記載されるＳ２Ｋ ＲＩ－５０指標と比較するために使用される。

【0406】

ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋは、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価間の２４疾患特徴の部分的改善を文書化できる尺度である、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答者指標（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０［経過観察）に適合及び発展している。５０％改善の閾値は、臨床的に有意な改善を反映すると判断され、特徴の半分の重さとしてスコアリングされる。「初回来院時に記述子が存在するものとして記録される場合、３つの状況のうちの１つは、次のとおりであり得る：（１）記述子が、経過観察において完全寛解を達成する場合、スコアは「０」であり、（２） 記述子が、経過観察において最低５０％の改善を達成しない場合、スコアは、その対応するＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ値と同一であり、あるいは（３）記述子が、≧５０％まで改善する（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０の定義に従って）が、完全寛解を達成していない場合、スコアは、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋに割り当てられるスコアの半分として評価される。」（Ｔｏｕｍａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１１；３８：２；ｄｏｉ：１０．３８９９／ｊｒｈｅｕｍ．１００７２４）Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０スコアは、０～１０５の範囲である２４スコア項目の合計である。

【0407】

９．２．１．２．ＢＩＬＡＧ
ＢＩＬＡＧ（Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．Ｑｕａｒｔ Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．１９９３；８６：４４７－４５８；Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ．２００５；４４：９０２－９０６）指標は、治療の変更又は強化の必要性に基づいて、対象をスコアリングする。評価医師は、以下の９つの器官／システムドメインに分割された９７の項目を評価する。
・ 体質性
・ 皮膚粘膜
・ 神経精神
・ 筋骨格
・ 心呼吸器
・ 胃腸
・ 眼
・ 腎
・ 血液学

【0408】

評価医師は、各項目を過去４週間のその存在と見なすべきであり、答えは、０＝存在せず、１＝改善中、２＝同じ、３＝悪化、又は４＝指定された参考のための来院と比べて新しいと見なすべきである。各器官／システムドメインは、器官／システム固有の項目及びドメインに固有の基準に基づいて、ＢＩＬＡＧ Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、又はＥとして分類される。

【0409】

９．２．１．３．ＣＬＡＳＩ
皮膚エリテマトーデス疾患の活動性は、ＣＬＡＳＩによって測定されるで。ＣＬＡＳＩは、評価する医師が、全身性関与を伴うか又は伴わないＣＬＥ患者の皮膚に引き起こされる疾患活動性及び損傷を評価するために使用する方法である。ＣＬＡＳＩは２つのスコアからなり、第１のスコアは、疾患の活動性を要約し、第２のスコアは、疾患によって行われる損傷の尺度である。活動性は、紅斑、鱗屑／過角化症、粘膜の関与、急性脱毛、及び非瘢痕性脱毛症に基づいてスコアリングされる。損傷は、色素沈着症及び瘢痕性脱毛症を含む瘢痕化に関してスコアリングされる。スコアは、症状の程度に基づいて単純な付加によって計算される。（Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５；１２５（５）：８８９－８９４）より高い活動性及び損傷スコアは、疾患活動性の悪化を示す。

【0410】

９．２．１．４．医師の疾患活動性の全般的評価
医師は、対象の評価とは無関係に、医師の疾患活動性の全般的評価（Ｆｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９５；３８（６）：７２７－７３５）を完了しなければならない。評価は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ；０～１０ｃｍ）で記録される。評価のスケールは、「ループス活動性がない」（０）から「非常に活動性のループス」（１０）までの範囲である。

【0411】

医師評価者は、好ましくは、所与の対象についての全ての試験来院において同じ人物であるべきである。

【0412】

９．２．１．５．患者の全般的評価
対象は、患者の疾病活動性の全般的評価、及び患者の疼痛評価を、医師の疾患活動性の全般的評価とは無関係に完了しなければならない。

【0413】

９．２．１．５．１ 患者の疾患活動性の全般的評価
疾患活動性の全般的評価は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ；０～１０ｃｍ）で記録される。評価のスケールは、「非常に良い」（０）から「非常に悪い」（１０）までの範囲である。

【0414】

９．２．１．５．２．患者の疼痛評価
患者の疼痛評価は、患者が報告した疼痛強度を評価するために使用される。患者は、過去１週間の彼らの平均的な疼痛を視覚的アナログスケールで評価するように求められる （ＶＡＳ；０～１０ｃｍ）。方法のアンカーは、「疼痛なし」を表す０から「最悪の可能な疼痛」を表す１０を含む。

【0415】

９．２．１．６．ショートフォーム－３６
ＲＡＮＤショートフォーム（ＳＦ）－３６質問票は、３６項目を有する自己管理マルチドメインスケールである。８つの健康ドメインは、機能する範囲を網羅する：
・ 身体機能の制限
・ 通常の役割活動の制限
・ 身体の痛み
・ 全般的な精神的健康状態（心理的窮迫及び健康な状態）
・ 活力（エネルギー及び疲労）
・ 身体的又は精神的健康問題による社会的機能の制限
・ 個人的又は感情的な問題による日常的役割の活動の制限
・ 全般的な健康状態の認識

【0416】

サブスケールは、０～１００でスコアリングされる。スコアリングは、身体的側面のサマリースコア並びに精神的側面のサマリースコア、合計スコア、及びサブスケールスコアをもたらす。より高いスコアは、より良好な転帰を表す。１４歳を超える人が適切であり、５～１０分で完了することができる。翻訳は、ほとんどの言語で利用可能であり、方法は、広範な言語及び文化的な検証を受けている。バージョン２アキュートは、本試験で使用される。

【0417】

ＳＦ－３６によって測定される概念は、年齢、疾患又は治療群に対して特異的ではなく、様々な疾患の相対的な負荷、及び様々な治療の利益を比較することを可能とする。（Ｗａｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．１９９２；３０（６）：４７３－４８３）成分スコアのサブスケール又は５点のいずれかにおける３点の変化は、臨床的に有意な変化に関連する。（Ｓａｍｓａ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ．１９９９；１５（２）：１４１－１５５；Ｗａｒｅ．Ｓｐｉｎｅ．２０００；２５（２４）：３１３０－３１３９）ＳＦ－３６は、精神測定特性の証拠を提供する臨床試験において広く使用されている。身体的及び精神的側面のサマリースコアの信頼性推定値は、初期の試験（ＭｃＨｏｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄ Ｃａｒｅ．１９９４；３２（１）：４０－６６）において０．９０を超えており、後の試験で更に確認されている。いくつかの他の全身性健康調査との比較を通して構築物の検証を確立した。

【0418】

９．２．１．７．疲労重症度スケール
疲労重症度スケール（Fatigue Severity Scale、ＦＳＳ）は、７回の応答選択肢（１＝全く同意しない、７＝完全に同意）を使用して、過去１週間の想起期間中の疲労の重症度及び日常生活へのその影響を評価するように設計された９項目の質問票である。これは、対象によって５分以内に完了することができる。６３の合計可能スコアの３６を超えるスコアは、疲労の重症度を増加させることを反映している。このスケールは、ＳＬＥで使用するために開発された。（Ｋｒｕｐｐ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．１９８９；４６（１０）；１１２１－１１２３）このスケールのスコアは、患者が報告した疼痛、睡眠、うつ病、及びＳＦ－３６の各サブスケールと相関する。ＦＳＳは高い内部整合性を示し、ＳＬＥ対象の試験において対照から患者を差異化させる。方法は元の英語版から翻訳され、いくつかの言語で利用可能である。

【0419】

９．２．２．定義
全ての有効性評価及びエンドポイントを記述する完全なリスト、及びどの評価が複合エンドポイントに含まれるかが、付録１に提供される。

【0420】

９．２．２．１．ＳＲＩ－４
全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００ ＳＲＩ－４応答は、ＳＬＥＤＡＩ ２Ｋスコアにおける少なくとも４点の減少（セクション９．２．１．１）、医師の疾患活動性スコアの全般的評価（ＰＧＡ）のベースラインからの悪化なし（＜１０ｍｍの増加）（セクション９．２．１．４）、及び新しいＢＩＬＡＧドメインＡスコアなしで、かつ１以下の新しいＢＩＬＡＧドメインＢスコア（セクション９．２．１．２）を必要とする複合エンドポイントとして定義される。（Ｆｉｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２００９；７６（１２）：１２８４－１２８８）ＳＲＩ－５及びＳＲＩ－６は、同様に、それぞれＳＬＥＤＡＩ ２Ｋにおける≧５点減少又は≧６点減少を必要とする応答で定義される。ＳＲＩ－５及びＳＲＩ－６は、同様に、それぞれＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧５点減少又は≧６点減少を必要とする応答で定義される。

【0421】

９．２．２．２．ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価
ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（BILAG-based Combined Lupus Assessment、ＢＩＣＬＡ）は、３つの評価ツール：（１）ＢＩＬＡＧ－２００４指標、（２）ＳＬＥＤＡＩ指標、及び（３）ＰＧＡにわたって応答基準を満たすための患者を必要とする。患者は、以下の要件に基づいて応答者又は非応答者として識別される：

【0422】

【表9】

【0423】

９．２．２．３．フレア
本試験についてのフレアは、以下のように定義される。
・ ＳＬＥＤＡＩ フレア：ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアにおける少なくとも４＋点の増加（重度のフレアを含む）
・ 重度ＳＬＥＤＡＩ フレア：ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアにおける少なくとも７＋点の増加
・ ＢＩＬＡＧフレア：少なくとも１つの新しいＢＩＬＡＧ Ａ又は２つの新しいＢＩＬＡＧ Ｂスコア（スコア＜Ｂから）

【0424】

９．２．２．４．Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０応答
Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０応答は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアにおけるベースラインからの少なくとも６点の減少として定義される。

【0425】

９．２．２．５．ＰＧＡ中の悪化なし
ＰＧＡにおける悪化は、１００ｍｍのＶＡＳで１０ｍｍ未満の増加として定義される。

【0426】

９．２．３．エンドポイント
主要エンドポイント
本試験の主要エンドポイントは、２４週目に複合ＳＲＩ－４応答を有する対象の割合である。

【0427】

主要な副次エンドポイント
主要な副次エンドポイントは、以下に指定されるように重要な順序で列挙される。
１． ２４週目でのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの変化。
２． ２４週目でのＰＧＡにおけるベースラインからの変化。
３． ２４週目におけるＢＩＣＬＡ応答を有する対象の割合。

【0428】

他のエンドポイント
フレア：
４． １２週目～２４週目及び２４週目～主要試験の８週目の安全性経過観察の来院／４８週目並びに４８週目～１０４週目までの第１のフレア（ＳＬＥＤＡＩフレア、重度ＳＬＥＤＡＩ フレア、ＢＩＬＡＧ フレア）への時間。
５． １２週目～２４週目の自由来院及び２４週目～主要試験の８週目の安全性経過観察の来院／４８週目並びに４８週目～１０４週目までのフレア（ＳＬＥＤＡＩフレア、重度ＳＬＥＤＡＩ フレア、ＢＩＬＡＧ フレア）の数。
ＳＬＥ疾患活動性：
６． ＳＲＩ－４、ＳＲＩ－５、ＳＲＩ－６における応答、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０応答及びＢＩＣＬＡを有する対象の経時的な割合。
７． ＳＬＥＤＡＩ、ＢＩＬＡＧ、ＰＧＡ、及び患者の疾患活動性の全般的な評価（ＰｔＧＡ）における経時的な悪化がない対象の割合。
８． ＳＬＥＤＡＩ（４、５、及び６点）、ＢＩＬＡＧ、及びＰＧＡにおける経時的な改善を有する対象の割合。
９． ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０、ＰＧＡにおける経時的なベースラインからの絶対変化。
１０． 血清学的活動性（例えば、ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ，他の自己抗体、Ｃ３、Ｃ４）又はＳＬＥＤＡＩ機能測定値の経時的な変化率。
１１． 器官領域による経時的なＢＩＬＡＧのシフトテーブル。
１２． 皮膚疾患を有する対象におけるＣＬＡＳＩスコア（活動性及び損傷）の経時的な変化率。
ＰＲＯの転帰：
１３． 患者報告転帰（patient reported outcom、ＰＲＯ）（疼痛ＶＡＳスケール、ＦＳＳ、ＳＦ－３６身体的並びに精神的側面のサマリースコア及び個々のドメイン）における経時的な変化。
１４． ＰＲＯ（すなわち、ＦＳＳ、ＳＦ－３６における改善）における臨床的に（最小限の臨床的に重要な差）を経時的に有する対象の割合。
１５． ２４週目のＰｔＧＡにおけるベースラインからの変化。
投薬：
１６． １２週目から主要試験の８週目の安全性経過観察の来院／４８週目までの選択されたＳＬＥ薬剤における意味のある変化を有する対象の割合。
１７． 後続試験に参加する対象に対する、４８週目から１０４週目までのコルチコステロイド用量における変化。
新しいエンドポイント（複数可）の展開及び分析は、別個の技術レポートに含まれる。

【0429】

９．３．薬剤動態及び免疫原性
血清サンプルを使用して、ウステキヌマブの薬物動態（ＰＫ）、並びにウステキヌマブ（ウステキヌマブに対する抗体）の免疫原性を評価する。ＰＫ及び免疫原性分析のために採取された血清は、試験期間中又は試験期間後に生じる懸念に対処する安全性又は有効性の態様を評価するために、更に使用されてもよい。これらの血清サンプルについては遺伝子解析は行われない。対象の秘密が保持される。

【0430】

９．３．１．血清採取及び取り扱い
血清ウステキヌマブ濃度及びウステキヌマブに対する抗体を決定するために、時間及び事象スケジュールに示される時点で静脈血サンプルを採取する。また、血清サンプルは、試験の参加を早期に中止した対象の最終来院時にも採取される。ＰＫ及び免疫原性が評価される来院において、十分な体積の１回の採血を使用することができる。各サンプルは、３つのアリコート（血清ウステキヌマブ濃度用の１つのアリコート、ウステキヌマブに対する抗体用の１つのアリコート、及びバックアップとして１つのアリコート）に分割する。試験薬投与が予定されたときに、来院時の試験薬投与前にサンプルを採取しなければならない。血液サンプル採取の正確な日付及び時間は、検査室の要請文書で記録されなければならない。

【0431】

９．３．２．分析手順
血清サンプルを分析して、治験依頼者の生物分析施設によるか、又は治験依頼者の監視下で、検証され、特異的、かつ高感度のイムノアッセイ法を使用して、ウステキヌマブ濃度を決定する。対象のアイデンティティが隠されたままの状態で、治験依頼者又はその被指名人は、これらのサンプルをアッセイする。

【0432】

９．３．３．免疫原性評価
ウステキヌマブに対する抗体は、全ての対象から採取された血清サンプルにおいて有効なイムノアッセイ法を使用して検出される。ウステキヌマブに対する抗体の検査で陽性と出る血清サンプルは、ウステキヌマブに対する抗体が、インビトロでのウステキヌマブの生物学的効果を無効にすることができるかどうか（すなわち、ウステキヌマブに対する中和抗体［neutralizing antibody、ＮＡｂｓ］）を決定するために更に特性化される。これらのサンプルは、治験依頼者又は治験依頼者の被指名人により試験される。

【0433】

９．４．バイオマーカー
皮膚生検、血液、血清、及び尿の採取、調製、保管、及び輸送は、時間及び事象スケジュール（表１）並びに検査室マニュアルに詳述されている。バイオマーカーとしては、炎症性マーカー、ＲＮＡ、細胞表面マーカー、自己抗体、Ｔ細胞及びＢ細胞レパートリー、標的特異マーカー、並びにループスの発症及び進行に関与する可能性があるバイオマーカーの他のカテゴリーが挙げられるが、これらに限定されない。

【0434】

血清分析
血清は、可溶性ＣＤ４０リガンド（ｓＣＤ１５４）、インターロイキン（ＩＬ）－６、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３ｐ１９、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、ＢＡＦＦ、インターフェロン、自己抗体、及び他の炎症関連分子が挙げられるが、これらに限定されない、特定のタンパク質のレベルについて分析される。

【0435】

尿サンプル
尿サンプルは、ＳＬＥに関連性を有すると考えられる排泄物タンパク質又は他のマーカーについて評価される。

【0436】

皮膚生検分析
皮膚生検は、細胞、分子、及び遺伝子発現分析に利用される。

【0437】

全血遺伝子発現分析
全血は、ＲＮＡ、フローサイトメトリー（選択された部位からのサンプルを中央検査室又は他の分析検査室で分析する）、Ｔ細胞及びＢ細胞レパートリー（特定のＴ細胞及びＢ細胞受容体のみの核酸分析［ＲＮＡ及びＤＮＡ］）及びエピジェネティクス分析（例えば、ＤＮＡメチル化）について分析される。

【0438】

９．５．薬理学的評価
ＤＮＡサンプルは、本試験（ＣＮＴＯ１２７５ＳＬＥ２００１）に関連する研究に使用される。特定のゲノム検査は、対象の同意を得るために行われるであろう（この試験の一部に参加している対象は、別個ＩＣＦに署名しなければならない。この手順は、ループスで役割を果たし得る特定の標的遺伝子について分析され得る血液サンプルを採取することを伴う。いかなるゲノム評価も、遺伝子検査に関する現行の対象の機密保持規定を厳守して実行される。ゲノム検査の参加を拒むことは、臨床試験の残りに参加することを不適格にするものではない。

【0439】

９．６．血清学的マーカー
自己抗体のサンプル（ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ、抗スミスを含む）、補体Ｃ３、Ｃ４、及び他の検体のサンプルは、事象の表（表１）及びセクション９．８の安全性評価（臨床検査室試験）に記載されるように採取される。

【0440】

９．７．皮膚ループスサブ試験
皮膚疾患を有する対象は、ＣＬＡＳＩスコアリングを使用して評価される。更に、皮膚ループスサブ試験に参加することを同意した皮膚疾患を有する対象は、事象の表（表１）に示したように実施される、０週目及び２４週目での試験薬剤投与前の皮膚生検の採取（任意の同意）及び／又は活動性疾患の皮膚病変若しくは領域の写真の採取（任意の同意）を含む追加の評価を有する。主要試験又は皮膚ループスサブ試験のいずれかに登録することができる、皮膚疾患を有する対象の数に対するいかなる制限も存在しない。

【0441】

任意の生検採取に同意した対象は、０週目の活動性標的病変から切除された２つの皮膚生検（４ｍｍ）、続いて２４週目における同じ病変の２つの追加的な生検（皮膚疾患の活動性に無関係）を有する（皮膚ループスサブ試験マニュアル）。皮膚生検は、細胞、分子、及び遺伝子発現分析に利用される。

【0442】

皮膚生検採取とは無関係に、皮膚ループスサブ試験に参加する対象は、活動性疾患の特定された皮膚病変又は領域から写真が収集されることに対する同意するよう求められる。生検に適していない皮膚ループス（例えば、頬部発疹又は脱毛症）を有する同意対象は、写真撮影によって評価されてもよい。写真は、探索目的のためだけのものである。写真は、臨床応答の定性的評価を支援するために使用される。写真及び皮膚生検は、活動性疾患の異なる領域を標的とすることができるが、経過観察写真又は生検は、最初に０週目に評価された活動性疾患の同じ領域を再評価するべきである。本試験に関与する対象の機密保護が維持され、具体的には、本試験における対象の写真は、個人を特定することができないように、対象の顔又は身体の適切な部分を遮断することなく公開されることはないか、ないしは別の方法で公表されることはない。

【0443】

９．８．安全性の評価
安全性の評価には、バイタルサイン、全身の身体検査及び皮膚評価（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０及びＣＬＡＳＩ評価中に判断された）、有害事象、併用薬調査、妊娠検査（セクション１２．３．３を参照）、投与反応、化学検査及び血液検査、並びにウステキヌマブに対する抗体が挙げられる。胸部Ｘ線及びＴＢ、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎検査は、スクリーニング時に必要とされる（表１）。結核スクリーニング基準のセクション４．１を参照されたい。対象の日誌カードは、本試験の主要部分中の試験来院時の間で生じる薬剤変更を捕らえるために使用される。

【0444】

試験の最後に持続しているあらゆる臨床上の有意な異常は、解決まで又は臨床上安定したエンドポイントに達するまで、治験責任医師によって追跡される。

【0445】

本試験は、後続試験について表１及び表２に提供される時点による安全性及び耐性の以下の評価を含む。

【0446】

有害事象
有害事象（ＡＥ）は、試験期間にわたって対象によって（又は適切な場合、介護者によって）報告され、治験責任医師によって追跡される。

【0447】

感染症
対象には、感染の徴候及び症状の警告カードが提供され、予定された来院の間にいかなる徴候及び症状が発生した場合は試験施設に連絡するように指示される。各施設の訪問において、治験責任医師又は他の施設担当者は、感染のいずれかの徴候又は症状について対象を評価し、施設訪問の間で発生し得る感染症又は他のＡＥの症状について尋ねる必要がある。

【0448】

試験薬剤は、臨床的に重要な活動性感染を有する対象に投与されるべきではない。重篤な及び／又は重度の感染が完全に解決されるまで、試験薬剤による治療を中止するべきである。対象が、敗血症又は肺炎が挙げられるがこれらに限定されない重篤な又は重度の感染を発症する場合、試験処置の中止を考慮しなければならない。処置は、日和見的感染を発症する対象に対して、永続的に中断されなければならない。活動性の水痘帯状疱疹感染、又は水痘の病歴を有さない対象における水痘帯状疱疹感染については、対象は、感染の症状について評価されるべきであり、対象が適切な治療を受けたか、及び／又は回復したか、又は感染症状がない場合には、治験依頼者との話し合い後に試験投与を継続してもよい。

【0449】

臨床検査室試験
血清化学及び血液学の血液サンプルは、時間及び事象スケジュールに従って採取される（表１及び後続試験については表２）。治験責任医師は、検査レポートを入手次第直ちに審査しなければならず、この審査を文書化し、試験中に生じるいかなる臨床的に関連する変化も記録しなければならない。クームスの直接試験、尿試験紙法、尿沈降顕微鏡検査、及び尿妊娠検査は、現場スタッフ又は治験を実施する（local）検査室によって行われる。治験依頼者の承認により、治験を実施する検査室の使用もまた、処置又は安全性経過観察の開始が時間的に重要であり、中央検査機関（central laboratory）の結果が、試験薬剤処置を提供することが必要である前に利用可能であると予想されない場合、又は安全性上の理由のために措置を講じる必要がある場合には、許容され得る。

【0450】

中央検査機関によって分析されたスクリーニング検査室試験の１回の再試験は、サンプル採取又は分析性能における誤差が疑われる場合に許容される。
・ 血液学パネル
－ ヘモグロビン
－ ヘマトクリット値
－ 白血球（white blood cell、ＷＢＣ）百分率数（好塩基球、好酸球、リンパ球、単球、好中球）
－ 血小板数
－ 必要に応じてＢ細胞枯渇療法に以前に曝露された対象に対してのみ、スクリーニング中のＣＤ１９ Ｂ細胞分析（セクション４．１．３）
－ クームスの直接試験（利用可能な場合、治験を実施する（ｌｏｃａｌ）検査室）
・ 血清検査室
－ Ｉｇアイソタイププロファイル（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡレベル）
－ Ｃ３及びＣ４補体
－ ＡＮＡ
－ 抗ｄｓＤＮＡ
－ ループス抗凝固因子、抗カルジオリピン、及び抗β_２－糖タンパク質－Ｉ抗体を含む抗リン脂質抗体
－ 抗スミス、抗シェーグレン症候群関連抗原Ａ（ＳＳＡ［抗Ｒｏ］及びＢ（ＳＳＢ［抗Ｌａ］）、抗リボ核タンパク質（抗ＲＮＰ）を含む他の自己抗体
・ 凝固検査室
－ プロトロンビン時間
－ 部分トロンボプラスチン時間
－ 国際正規化比
・ 血清化学的パネル

【0451】

【表10】

・ 尿分析－フレッシュスポット尿
・ 尿試験紙法を使用した検尿。尿サンプルは、中央検査室で更に分析される。
・ 尿タンパク質／クレアチニン比（Ｆｉｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２００９；７６（１２）：１２８４－１２８８）は、対象から採取されたスポット尿のアリコートを使用して、中央検査室で分析される。
・ 尿スコア顕微鏡法（スポット尿サンプルを使用する治験を実施する（local）検査室評価）
－ 赤血球
－ ＷＢＣ、尿路感染が存在する／不在である場合に留意して
－ 上皮細胞
－ 結晶
－ 赤血球、ＷＢＣ、又はヘム顆粒円柱
－ 細菌
・ 妊娠の可能性がある女性のみに対する血清及び尿妊娠検査
・ ウイルス血清学（ＨＩＶ抗体、ＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｓ、総抗ＨＢｃ、及びＣ型肝炎ウイルス抗体）

【0452】

バイタルサイン
体重及び体温を評価する。血圧及び心拍数測定を評価する。

【0453】

身体検査
全身の身体検査は、処置前及び試験中に、表１に示されるように、後続試験については、表２に示されるように実施される。

【0454】

９．９．サンプルの採取及び取り扱い
サンプル採取の正確な日付及び時間は、検査室の要請文書で記録されなければならない。

【0455】

全てのサンプル採取のタイミング及び頻度についての時間及び事象スケジュール（表１及び後続試験については表２）を参照されたい。

【0456】

サンプルの採取、取り扱い、及び輸送のための指示は、サンプル採取及び取り扱いのために提供される検査室マニュアルに見られる。

【0457】

１０．対象の完了／離脱
１０．１．完了
後続試験に入らない対象は、主要試験の１６週間の安全性経過観察までに評価を完了した場合、主要試験を完了したと見なされる。後続試験に登録した対象は、主要試験の８週間の安全性経過観察のための来院までに評価を完了した場合、本試験の主要部分を完了したと見なされる。８週目又は１６週目（主要試験から）の安全性経過観察のための来院前に何らかの理由で試験処置を永続的に中断する対象は、試験の主要部分を完了しているとは見なされない。後続試験に登録した対象は、１２０週目までに評価を完了した場合には、後続試験を完了したと見なされる。

【0458】

試験処置の中断
対象の試験処置が、４０週目前に、又は４０週目で中断しなければならない場合（後続試験に参加していない対象について）若しくは１０４週目より前に中断しなければならない場合（後続試験に参加している対象について）、これは、対象の試験からの自動的な離脱の結果にはならず、経過観察評価は、試験薬剤の最後の投与後約８週間及び１６週間取得されるべきである。

【0459】

以下のいずれかが生じる場合、対象の試験処置は、永続的に中止されなければならない。
１． 喘鳴を伴う気管支痙攣及び／若しくは補助換気を必要とする呼吸困難、又は収縮期血圧における４０ｍｍＨｇ超の減少を伴う症候性低血圧をもたらす、試験薬剤注入又は注射に一次的に関連するＡＥ。
２． 対象が、試験薬剤の投与の離脱に同意した場合。
３． 試験期間内、又は最後の試験薬剤注射後１６週間以内の妊娠及び妊娠する計画がある場合。
４． 禁止された薬剤又は処置（セクション４．３に従って）を開始した場合。
５． 再発性又は残存病変の証拠なしで治療される、２つ以下の局所的な基底細胞皮膚癌を除く、悪性疾患。
６． 日和見感染症。
７． 治験責任医師又は治験依頼者の医療用モニターが、それが対象の最善の利益であると見なされる場合。
８． 対象が、以下のＴＢ基準に従って不適格であると見なされる場合。
・ 活動性ＴＢの診断がなされること。
・ 対象が、経過観察評価質問及び／若しくは身体検査に基づき活動性ＴＢを示唆する症状を有するか、又は活動性ＴＢを有する人と最近密接に接触していて、追加の評価を受け続けることができないか、若しくは続けないこと。
・ 継続スクリーニングを受ける対象は、活動性ＴＢが除外され得、潜在性ＴＢのための適切な治療が、試験薬剤の次の投与前に又はそれと同時にかのいずれかで開始され、完了まで継続され得ない限り、現在の活動性ＴＢの兆候を有する胸部Ｘ線写真、及び／又は陽性のＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）、及び／又はＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）が承認／登録されていない結果である国における陽性のツベルクリン皮膚検査結果、及び／又は繰り返し検査時に未定のＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）結果を有すること。
・ 潜在性ＴＢのための治療を受けている対象は、この治療を早期に中断するか、又は治療に不適合であること。
９． 全体的な臨床評価に基づいて、ベースラインからのＳＬＥ疾患活性の有意な悪化、又は、１６週目から開始した２回以上の連続する来院に対して高い疾患活動性を有するか、あるいは対象が、１６週目以降に既存の治療レジメンに新しい免疫調節剤を付加する必要がある場合。

【0460】

加えて、試験薬剤処置の永続的中断は、下記の対象について考慮されなければならない。
・ 免疫調節剤用量の増加を（ベースラインに対して）受けた対象。
・ 重篤又は重度として報告される以下の有害事象のいずれかを発症する対象：試験薬剤急性輸液反応、注射部位反応、又は感染症。

【0461】

１０．３．試験からの離脱
以下の理由のいずれかの場合、対象は試験から離脱させられる。
・ 追跡不能
・ 同意の撤回
・ 死亡

【0462】

対象が追跡不能であった場合、対象に連絡し、中断／離脱の理由を決定するために、試験実施施設の担当者によってあらゆる合理的な努力が行われなければならない。追跡のために取られた措置は文書化されなければならない。

【0463】

対象が試験を完了する前に離脱する場合、離脱の理由は、文書化されるべきである。離脱した対象に割り当てられた試験薬は、別の対象に割り当てられなくてもよい。本試験から離脱する対象は交代されない。

【0464】

試験から離脱する対象者は、任意選択の研究サンプルに関する以下の選択肢を有する。
・ 採取されたサンプルは、任意選択の研究サンプルに対して、対象の元のインフォームドコンセントに従って保持され、使用される。
・ 対象は、任意選択の研究サンプルについて同意を撤回してもよく、その場合、サンプルは破棄され、更なる試験は行わない。サンプル破棄プロセスを開始するために、治験責任医師は、任意選択の研究サンプルの同意の撤回を治験依頼者試験施設担当者（又は適切な被指名人）に通知し、サンプル破棄を要求しなければならない。治験依頼者試験施設担当者は、次に、サンプル破棄を実行するためにバイオマーカー担当者に連絡する。要請があれば、治験責任医師は、サンプルが破棄されたことの確認書を治験依頼者から受領する。

【0465】

主要試験に残ったまま任意選択の研究サンプルからの撤回
対象は、試験に残ったまま、任意選択の研究サンプルについての同意を撤回することができる。かかる場合、任意選択の研究サンプルが破棄される。サンプル破壊プロセスは、上記のように進む。

【0466】

将来の研究におけるサンプルの使用からの撤回
対象は、研究のためにサンプルを使用するための同意を撤回することができる（セクション１６．２．５、追加的な将来の研究のためのサンプルの長期保持を参照）。かかる場合、サンプルは、臨床試験に必要とされなくなった後に破棄される。研究のためのサンプル保持の詳細は、任意選択の研究サンプルについて、主ＩＣＦ及び別個のＩＣＦに提示される。

【0467】

１１．統計的方法
統計解析は、治験依頼者によって、又は治験依頼者の権限のもとで行われる。有効性及び安全性データを分析するために使用される統計的方法の一般的な記述が、下記に示される。統計解析計画には、具体的な詳細が提供される。

【0468】

１１．１．対象情報
少なくとも１用量の試験薬を受ける全ての対象について、記述統計が、以前のＳＬＥ療法及び基礎両方を含む、人工統計データ及びベースライン特性のために提供される。無作為化され、少なくとも１用量の試験薬剤を受ける全ての対象は、その割り当てられた治療群に従って、有効性分析に含まれる。安全性分析集団は、少なくとも１用量の試験薬剤を受けた対象を含み、受けた実際の試験薬剤に従って分析される。

【0469】

１１．２．サンプルサイズの決定
サンプルサイズの計算は、主要エンドポイントの、２４週目におけるＳＲＩ－４応答者の比率に基づく。ウステキヌマブで治療された約６０人の対象及びプラセボで治療された約４０人の対象を、０．１のアルファ水準で、プラセボと比較して奏効率の有意差を検出するために約８０％の検定力を与えるように見積もられる（プラセボ及びウステキヌマブにおけるそれぞれ３５％及び６０％奏効率を仮定し、これは、プラセボに対する２５％の絶対的増加又は２．７９のオッズ比と解釈される）。プラセボに対する３５％応答者率の仮定は、同様のＳＬＥ集団が治療された以前の試験に基づいている。（Ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１２；７１（８）：１３４３－１３４９）最近の試験は、ある特定の領域において非常に高いプラセボ率を示し、したがって、試験のための仕事量を低減することができた。（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｄ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００７；１７（３）：２２０－２２３）

【0470】

α＝０．１（両側）における有意な治療差を検出するための検定力は、様々な仮定下で計算される（表４を参照されたい）。

【0471】

【表11】

【0472】

１１．３．有効性分析
全ての有効性分析は、修正した治療意図の原理による（ｍＩＴＴ）解析セットで実施される。ｍＩＴＴ解析セットは、無作為化され、少なくとも１用量の試験薬剤を受けた全ての対象を含む。有効性分析は、割り当てられた治療群に従って計算される。

【0473】

１１．３．１．主要エンドポイント分析
本試験の主要エンドポイントは、２４週目のＳＬＥ疾患活動性の複合尺度（ＳＲＩ－４応答）を有する対象の割合である（セクション９．２．２．１．）。一次分析は、主要エンドポイントに基づくものであり、ｍＩＴＴ集団に対して行われ、これは、少なくとも１用量の試験薬剤を受ける全ての無作為化された対象が、投与前に少なくとも１回の測定を有し、かつ少なくとも１つのベースライン後のＳＲＩ－４測定値を有することを含む。

【0474】

対象が２４週目に少なくとも１つのＳＲＩ－４構成要素についてのデータを有する場合は、最終観測代入手順を使用して、欠落しているＳＲＩ－４構成要素を帰属させる。対象が２４週目に任意のＳＲＩ構成要素についてのデータを有しない場合、対象はＳＲＩ－４応答を達成しなかったと見なされる。加えて、以下の基準のうちのいずれか１つを満たす対象は、主要エンドポイント、２４週目におけるＳＲＩ－４応答を達成しないと見なされる（完全な詳細は、ＳＡＰに提供される）：
・ １２週目の来院と２４週目の来院との間に、免疫調節剤の用量がベースラインよりも高いか、又は新たな免疫調節剤が既存の治療レジメンに付加されていること。
・ １２週目以前の既存の治療レジメンへの新たな免疫調節剤の付加、及び対象が、１２週目以降に免疫調節剤をなお受けていること。
・ 経口、ＩＶ若しくはＩＭ、又はＳＬＥに対する他の種類のコルチコステロイド投与の禁止された用量又は禁止された使用で治療を開始するか、あるいは、１２週目の来院と２４週目の来院との間にベースラインを超えるＳＬＥに対する経口コルチコステロイドの用量を増加させること。
・ ＡＲＢ又はＡＣＥ阻害剤療法を受けていなかった対象で、その後、１２週目と２４週目との間に新たなＡＲＢ又はＡＣＥ阻害剤療法を開始した対象。同等の薬剤に対するＡＲＢ又はＡＣＥ阻害剤を代用する対象は、治療不成功とは見なされない。
・ ＳＬＥ悪化というＡＥに対する有効性の欠如により、２４週目以前に試験薬剤を中断すること。

【0475】

別の適応症のために全身性コルチコステロイドを使用する対象については、有効性測定は、処置の開始前の最後の観察から、処置の開始後２週間の期間にわたって繰り越される。２週間の期間後、対象の計算値が測定される。

【0476】

他の状況は、１６週目以降にＮＳＡＩＤを開始する対象、又は、硬膜外、ＩＶ、ＩＭ、ＩＡ、若しくは病巣内、吸入コルチコステロイド、及び外用薬を使用する対象などの、主要エンドポイントを混乱させる場合がある。データ取扱規則は、統計的分析プランにおいて指定される。

【0477】

ベースライン階層化及びベースラインＳＬＥＤＡＩを調整するロジスティック回帰が、主要エンドポイントを分析するために使用される。ベースラインＳＬＥＤＡＩ値は、０週目の注入前に取られた最も近い非欠損測定値として定義される。有意な非正規性が観察される場合、適切なノンパラメトリック試験を使用して、治療間の差異を評価する。

【0478】

一次分析が０．１（両側）の有意水準で統計的有意性を達成し、かつウステキヌマブがプラセボ治療に対して良好な治療効果を示す場合には、試験はポジティブと見なされる。

【0479】

一次分析に加えて、感度分析を実行して、異なるデータ取扱規則による効果を探索する。必要と見なされれば、主要エンドポイントは、プロトコル集団毎に分析される。プロトコル集団毎の組み入れ／除外規則の詳細は、ＳＡＰに提供される。

【0480】

領域に基づくサブグループ分析が実行される。これは、有効性を評価する際の潜在的な地域差、及び特定の領域における高いプラセボ奏効率に起因する。他の選択されたベースライン特性による主要エンドポイントのサブグループ分析が提示される。詳細は、ＳＡＰに概説される。

【0481】

１１．３．２．主要な二次分析
・ ２４週目でのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの変化。
・ ２４週目でのＰＧＡにおけるベースラインからの変化。
・ ２４週目におけるＢＩＣＬＡ応答を有する対象の割合。

【0482】

連続応答は、固定因子としての治療群及び共変数としてのベースライン層別化（例えば、領域）を有する共分散モデルの分析を使用して分析される。正規化仮定が違反している場合、ノンパラメトリック方法が採用される。

【0483】

１１．３．３．他の計画された有効性分析
セクション９．２．３に列挙される他の有効性エンドポイントについて、以下の統計的方法を適用する。

【0484】

バイナリデータは、一次有効性分析と同じ統計的方法を使用して分析される。連続応答は、固定因子としての治療群及び共変数としてのベースライン層別化（例えば、領域）を有する共分散モデルの分析を使用して分析される。正規化仮定が違反している場合、ノンパラメトリック方法が採用される。ログランク検定は、終点に至るまでの期間（time to an event）によって定義されたエンドポイントを比較するために使用される。

【0485】

１１．３．４．後続試験における有効性分析
ＳＲＩ－４、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ、ＰＧＡ、コルチコステロイド投与量の低減、及び経時的なフレアの評価を含む有効性の長期評価もまた、後続試験に参加する対象に対して行われる。

【0486】

１１．４．中間解析
中間解析（ＩＡ）は、対象のおよそ１／３及び２／３が２４週に達したときに行われる。第１のＩＡでは、顕著な有効性の証拠のみが評価される。第２のＩＡでは、顕著な有効性の証拠並びに処置無効が分析される。領域にわたるプラセボ効果の変動は、中間解析に組み込まれる。ＩＡに関する詳細は、ＩＡ統計分析プランに記載されている。

【0487】

１１．５．薬物動態分析
血清ウステキヌマブ濃度を、各治療群について経時的にまとめる。相加平均、標準偏差、中央値、四分位範囲、最小値、及び最大値を含む記述統計は、各サンプリング時点で計算される。

【0488】

可能であれば、非線形混合効果モデリングを用いた母集団ＰＫ解析を使用して、現在の試験におけるウステキヌマブの動態（disposition）特性を特徴付けることができる。体重及びウステキヌマブに対する抗体、状態などの重要な変数の母集団ＰＫパラメータ推定に及ぼす影響を評価することができる。詳細は、母集団ＰＫ解析計画に提供され、母集団ＰＫ解析の結果は別の技術報告に提示される。

【0489】

１１．６．免疫原性分析
ウステキヌマブに対する抗体の発生率及び力価は、ウステキヌマブの少なくとも１回の投与を受け、かつウステキヌマブに対する抗体の検出に適切なサンプルを有する対象（すなわち、ウステキヌマブの第１の用量後に取得された少なくとも１つのサンプルがある対象）についてまとめられる。

【0490】

ウステキヌマブに対するＮＡｂの発生率は、ウステキヌマブに対する抗体に対して陽性であり、ＮＡｂについて評価可能なサンプルを有する対象についてまとめられる。

【0491】

１１．７．バイオマーカー分析
治療された、及び未治療のＳＬＥ対象からの以下の結果をまとめる：
・ 個々の血清及び尿マーカーの濃度。
・ ＲＮＡシークエンシング及び免疫組織化学法により、皮膚生検組織内の選択されたバイオマーカーの結果。
・ 全血遺伝子発現プロファイリング、フローサイトメトリー、Ｔ細胞及びＢ細胞レパートリー、並びにエピジェネティクスによる結果。
・ データの評価に続いて、追加的な探索的分析を実行することができる。

【0492】

他の進行中の臨床試験から収集されたサンプルもまた、バイオマーカーデータ分析に含まれてもよい。バイオマーカー分析の結果は、別個の報告で提示され得る。

【0493】

１１．８．薬理遺伝学的分析
ＤＮＡ研究は、本試験に関する、１つ以上の候補遺伝子の解析、又は（必要に応じて）ゲノム全体にわたる遺伝子マーカーの解析からなってもよい。

【0494】

ゲノム解析の結果は、他の供給源から採取されたものを含むサンプルの総数が適切であると、別個の報告で提示される。

【0495】

１１．９．薬物動態及び薬力学分析
データが許可される場合、血清ウステキヌマブ濃度と有効性又は薬力学的尺度との間の関係をグラフで分析することができる。

【0496】

１１．１０．安全性分析
安全性分析は、いずれかの試験薬剤のうちの少なくとも１用量を受けた対象の集団に基づくものである。対象は、実際に受けた処置によってまとめられる。

【0497】

有害事象（ＡＥ）
ＡＥを特定するために使用される報告者が使用した用語（verbatim terms）は、医薬品規制用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities）を使用してコード化される。処置期間中の発症を伴う全ての報告されたＡＥ（すなわち、処置期間中に発生したＡＥ、及びベースラインから悪化したＡＥ）は、分析に含まれる。各ＡＥについて、所与の事象の少なくとも１つの発生を経験する対象の割合は、治療群によってまとめられる。日常的な安全性評価が行われる。有害事象、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、合理的に関連するＡＥ、及び重症度によるＡＥは、治療群によってまとめられる。

【0498】

感染、急性輸液反応、及び注射部位反応の発生及び種類を、本試験について分析する。急性輸液反応は、検査室の異常を除いて、試験薬剤の注入中又は注入後１時間以内に起こるＡＥとして定義される。

【0499】

これらの死亡した対象、又は有害事象により治療を中断した対象、又は重度若しくは重篤な有害事象を経験した対象に対して特別な注意が払われる（例えば、必要に応じて、要約書、リスト表、及び説明書作成が提供され得る）。

【0500】

臨床検査室試験
検査室試験の種類によって、検査室データをまとめる。参照範囲及び有害事象共通用語規準（Common Terminology Criteria for Adverse Events、ＣＴＣＡＥ）は、検査室データの概要に使用される。記述統計は、ベースライン及び各予定した時間点における各検査室の検体について計算される。ベースライン結果からの変化は、治療前対治療後のクロス集計で提示される（検査室基準範囲に基づいて、正常範囲より下、正常範囲内、及び正常範囲を超えるクラスを有する）。ベースラインは、無作為化処置の第１の用量の前の最後の測定値として定義される。最大ＣＴＣＡＥグレードによる対象の数及び割合は、各検査室検体の各治療群についてまとめられる。検査室パラメータ及び選択された検査室パラメータ（血液学及び化学）におけるベースラインからの変化、並びにＣＴＣＡＥ毒性等級付けに基づく異常な検査室パラメータ（血液学及び化学）を有する対象の数は、まとめられた治療群である。ＳＡＥのリストも提供される。全ての安全性分析は、いずれかの試験薬剤のうちの少なくとも１用量を受けた対象の集団に基づくものである。対象は、実際に受けた処置によってまとめられる。

【0501】

尿タンパク質及びクレアチニン測定を使用して、尿タンパク質対クレアチニン比を計算する。記述統計は、ベースライン及び各予定した時間点におけるこれらの比について計算される。

【0502】

バイタルサイン
各予定した時間点におけるバイタルサイン測定値及びベースラインからのそれらの変化は、記述統計を使用してまとめられる。ベースラインは、無作為化処置の第１の用量の前の最後の測定値として定義される。

【0503】

１１．１１．データ監視委員会
独立したＤＭＣを設立して、継続してデータを監視し、本試験に登録した対象の継続した安全性を確実にし、中間有効性解析を実行する。この委員会は、対象の１／３及び２／３が２４週目に達したときを含む、中間データを審査するために、少なくとも２回開かれる。各審査後に、ＤＭＣは、安全性に関する懸念のために試験を中止すべきかどうかを、治験依頼者委員会に勧告する。第１回目のＩＡでは、治験依頼者には、次の試験に進むために顕著な有効性も通知される。第２回目のＩＡでは、治験依頼者には、顕著な有効性並びに無用性について通知される。詳細は、別個のＤＭＣ許可証及びＩＡ統計計画書に提供される。

【0504】

ＤＭＣは、治験依頼者とは独立した３～６人の構成員を有する。ＤＭＣは、少なくとも１人の該当する治療分野の医療専門家と、少なくとも１人の統計学者とからなる。ＤＭＣの責任、権限、及び手順は、その許可証に文書化される。

【0505】

ＤＭＣは、本試験における主要エンドポイントの評価後に、もはや活動しない。

【0506】

１２．有害事象の報告
臨床試験からの安全性情報の適時の、正確な、かつ完全な報告及び分析は、対象、治験責任医師、及び治験依頼者の保護にとって重要であり、世界中の規制機関によって命じられている。治験依頼者は、安全性情報の適切な報告を確実にするために世界的な規制要件に準拠して標準業務手順書を確立し、治験依頼者又はその関連会社によって行われる全ての臨床試験は、これらの手順書に従って行われる。

【0507】

１２．１．定義
１２．１．１．有害事象の定義及び分類
有害事象
有害事象とは、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）を投与された臨床試験対象における任意の好ましくない医療上の出来事である。有害事象は、必ずしも治療と因果関係を有するわけではない。したがって、有害事象とは、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候（例えば、臨床検査値の異常）、症状又は疾患のことであり得、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）との因果関係の有無は問わない。（医薬品規制調和国際会議（［International Conference on Harmonisation、ＩＣＨ］による定義）

【0508】

これには、新たな発症又はベースライン状態からの重症度若しくは頻度における悪化である任意の発症、あるいは検査室試験の異常を含む診断手順の異常な結果が含まれる。

【0509】

注記：治験依頼者は、ＩＣＦの署名から開始して、有害事象を収集する（最後の有害事象記録の時間については、セクション１２．３．１の全ての有害事象を参照）。

【0510】

重篤な有害事象
ヒト使用のための医薬品の安全性情報監視のＩＣＨ及びＥＵガイドライン（ICH and EU Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use）に基づく重篤な有害事象は、下記の用量に関係なく、好ましくないあらゆる医療上の出来事である：
・ 死に至るもの
・ 生命を脅かすもの（対象は、その事象の時点で死亡のリスクがあった。仮にもっと重度であれば死を招いたかもしれないという意味ではない。）
・ 入院又は現行の入院期間の延長が必要となるもの
・ 永続的又は重大な障害／機能不全に至るもの
・ 先天異常／先天性欠損を来すもの
・ 医薬品を介した任意の感染因子の疑いのある伝播を来すもの
・ 医学的に重要な状態を来すもの^＊

【0511】

^＊医学的及び科学的判断は、直ちに生命を脅かしたり、又は死若しくは入院に至らなくとも、対照を危険にさらす恐れがあったり、又は上記の定義に挙げられている他の結果の１を防止するための介入が必要となったりし得る重要な医学的事象などの他の状況においても緊急報告が適切であるかどうかを決定する際に実行するべきである。これらは通常、重篤であると見なされるべきである。

【0512】

試験薬と事象（例えば、アナフィラキシーからの死）との間の因果関係を示唆する証拠が存在する予期せぬ有害事象が発生した場合、事象は重篤かつ予期せぬ疑われる有害反応として報告されなければならない。

【0513】

未記載の（予期せぬ）有害事象／安全性に関する参考情報
性質又は重症度が適用可能な製品参照安全性情報と一致しない場合、有害事象は、列挙されていないと考えられる。

【0514】

薬剤の使用に関連する有害事象
因果関係が考えられ、確率が高いか、又は定義によって非常に高い場合、有害事象が薬剤の使用に関連していると考えられる。

【0515】

１２．１．２．因果関係定義
関連なし
薬剤の使用に関連しない有害事象。

【0516】

ほぼ関連なし
代替的な説明がよりふさわさしい有害事象、例えば、併用薬（複数可）、併発症（複数可）、又は時間の関係は、因果関係がおそらくないことを示唆する。

【0517】

可能性あり
薬剤の使用に起因し得る有害事象。代替的な説明、例えば、併用薬（複数可）、併発症（複数可）は決定的ではない。時間の関係は合理的であり、したがって、因果関係を除外することができない。

【0518】

多分関連あり
薬剤の使用に起因し得る有害事象。時間の関係は、暗示的である（例えば、薬剤の投与中断によって確認される）。代替的な説明、例えば、併用薬（複数可）、併発症（複数可）は可能性が低い。

【0519】

非常に可能性が高い
有害事象は、可能な有害反応として列挙され、代替的な説明、例えば、併用薬（複数可）、併発症（複数可）によって合理的に説明することができない。時間の関係は、非常に暗示的である（例えば、薬剤の投与中断及び再開によって確認される）。

【0520】

１２．１．３．重症度基準
重症度グレードの評価は、以下の一般的なカテゴリー記述子を使用して行われる：

【0521】

軽度：
容易に許容され、最小限の不快感を引き起こし、日常活動を妨害しない症状の認識。

【0522】

中等度：
通常の活動の妨害を引き起こすような十分な不快感が存在する。

【0523】

重度：
機能の重大な障害又は機能不全を引き起こす、極度な苦痛。正常な日常活動が妨害される。

【0524】

治験責任医師は、対象が直接経験していない事象の重症度（例えば、検査室の異常）を評価する際に臨床的判断を使用するべきである。

【0525】

１２．２．特別な報告状況
緊急報告及び／又は安全性評価を必要とし得る治験依頼者試験薬に対する関心の安全性事象としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
・ 治験依頼者試験薬の過剰投与
・ 治験依頼者試験薬の乱用／誤用の疑い
・ 治験依頼者試験薬への不注意又は偶発的曝露
・ 治験依頼者製剤に関与する投薬エラー（治験依頼者試験薬への対象／患者の曝露を伴うか又は伴わない、例えば、名前の混乱）
・ 特別な関心の有害事象：任意の新たに特定された悪性疾患、日和見感染症（すなわち、通常は病原性でないか、又は免疫適格宿主において侵襲性感染を引き起こさない生物による感染）、又はこの臨床試験に参加している対象における試験薬剤の初回投与後に起こる活動性ＴＢの症例は、処置後に治験責任医師によって報告されなければならない。治験責任医師はまた、ほとんどの国では、活動性ＴＢが報告可能な疾患と見なされることも助言されている。これらの事象は、ＳＡＥの定義を満たす場合にのみ重篤であると見なされるべきである。

【0526】

特別な報告状況も記録されるべきである。重篤な有害事象の基準を満たす任意の特別な報告状況を記録する必要がある。

【0527】

１２．３．手順
１２．３．１．全ての有害事象
重篤であるか非重篤であるかにかかわらず、全ての有害事象及び特別な報告状況は、署名され、かつ日付を記入したＩＣＦが取得された時間から、対象の最後の試験関連処置の完了まで（安全性の経過観察のための連絡を含み得る）報告される。試験薬の最後の投与後１６週間以内に、治験責任医師に自発的に報告されたものを含む重篤な有害事象は、重篤な有害事象フォームを使用して報告されなければならない。治験依頼者は、プロトコルに指定された時間枠を超えて、治験責任医師によって自発的に報告される任意の安全性情報を評価する。

【0528】

重篤な有害事象の定義を満たす全ての事象は、それらがプロトコル特異的評価であるかどうかにかかわらず、重篤な有害事象として報告される。

【0529】

全ての有害事象は、試験薬に対する重篤性、重症度、又は推定される関係にかかわらず、ソース文書内の医療専門用語を使用して記録されなければならない。可能な場合はいつでも、徴候及び症状が、一般的な病因によるものである場合には診断を行うべきである（例えば、咳、鼻音、くしゃみ、咽頭炎、及び鼻詰まりは「上気道感染」として報告されるべきである）。治験責任医師は、試験療法に対する有害事象の関係に関する意見を記録しなければならない。有害事象管理に必要な全ての測定は、ソース文書に記録され、治験依頼者命令に従って報告されなければならない。

【0530】

治験依頼者は、規制当局への有害事象の適切な報告の責任を負う。治験依頼者はまた、治験責任医師（及び必要な場合、治験施設の所長）に、列挙されておらず（予想されず）かつ試験薬の使用に関連する全ての重篤な有害事象を報告する。治験責任医師（又は必要な場合、治験依頼者）は、別途必要とされ、独立倫理委員会／施設内審査委員会（Independent Ethics Committee/Institutional Review Board）（ＩＥＣ／ＩＲＢ）によって文書化されない限り、プロトコルを承認した適切なＩＥＣ／ＩＲＢに報告しなければならない。

【0531】

対象には、「ウォレット（試験）カード」を提供しなければならず、このカードを、以下を示す試験期間にわたって携帯するよう指示されなければならない。
・ 試験番号
・ 現地の言語（複数可）において、対象が臨床試験に参加していることの記述
・ 治験責任医師の名前及び２４時間の連絡先電話番号
・ 地元治験依頼者の名前及び２４時間の連絡先電話番号（医療スタッフのみ）
・ 施設番号
・ 対象番号
・ 盲検の緊急解除を行うために必要な任意の他の情報

【0532】

１２．３．２．重大な有害事象
試験中に生じる全ての重篤な有害事象は、その事象の認識から２４時間以内に、試験施設担当者によって適切な治験依頼者連絡担当者に報告されなければならない。

【0533】

重篤な有害事象に関する情報は、重篤有害事象フォームを使用して治験依頼者に送信され、これは、試験施設から医師によって記入及び署名され、２４時間以内に治験依頼者に送信されなければならない。重篤な有害事象の初期及び経過観察報告は、ファクシミリ（ファックス）によって行われるべきである。

【0534】

試験の終了までに解明されていないか、又は試験における対象の参加の中断時に解明されていない全ての重篤な有害事象は、以下のいずれかが生じるまで追跡されなければならない。
・ 事象が解消すること
・ 事象が安定化すること
・ ベースライン値／状態が利用可能である場合、事象はベースラインに戻ること
・ 事象が、試験薬以外の薬剤、又は試験行為に無関係な因子に起因し得ること。
・ いかなる追加情報も得られる可能性が低くなること（対象又は医療従事者が、追加情報を提供することを断り、経過観察の取り組みによる適切な注意の表明後に追跡不能となった場合）。

【0535】

医薬品による感染因子の疑わしい伝播は、重篤な有害事象として報告される。試験における対象の参加の過程で生じる入院（又は入院の延長）を必要とするいずれの事象も、以下の入院を除いて重篤な有害事象として報告されなければならない：
・ 急性疾患又は有害事象の治療を行うことを意図しない入院（例えば、長期療養施設における配置待機などの社会的理由）
・ 試験への参入前に計画された手術又は処置（文書化されなければならない）。

【0536】

試験薬の最後の投与から１６週間以内の試験における対象の死亡の原因は、事象が予測されるか、又は試験薬に関連しているかどうかにかかわらず、重篤な有害事象であると見なされる。

【0537】

１２．３．３．妊娠
全ての妊娠の最初の報告は、適切な妊娠通知フォームを使用して、その事象の認識から２４時間以内に、研究施設担当者によって治験依頼者に報告されなければならない。これは、陽性の自宅での店頭販売の妊娠検査の対象報告を含む。異常な妊娠結果（例えば、自然流産、死産、及び先天異常）は、重篤な有害事象と見なされ、重篤有害事象フォームを使用して報告されなければならない。試験中に妊娠するいかなる対象も、更なる試験処置を中断しなければならず、最後の試験投与後４ヶ月間続けなければならない。

【0538】

精子に対する試験薬の影響は不明であるため、試験に含まれる男性対象のパートナーにおける妊婦は、適切な妊娠通知フォームを使用して、その事象の認識から２４時間以内に、試験施設担当者によって報告される。

【0539】

妊娠の結果及び乳児のあらゆる出生後遺症の結果に関する経過観察情報が必要とされる。

【0540】

１３．製品品質の苦情処理
製品品質の苦情（product quality complaint、ＰＱＣ）は、製造、ラベル付け、又は包装に関連する製品欠陥のあらゆる疑い、すなわち、製品のラベル付け又は包装の整合性を含む、製品の同一性、品質、耐久性、又は信頼性に対するあらゆる不満として定義される。ＰＱＣは、製品の安全性及び有効性に影響を及ぼし得る。試験からのＰＱＣ性情報の適時の、正確、かつ完全な報告及び分析は、対象、治験責任医師、及び治験依頼者の保護にとって重要であり、世界中の規制機関によって命じられている。治験依頼者は、ＰＱＣ情報の適切な報告を確実にするために世界的な規制要件に準拠して手順書を確立し、治験依頼者又はその関連会社によって行われる全ての試験は、これらの手順書に従って行われる。

【0541】

１３．１．手順
全ての初期ＰＱＣは、事象を認識した後２４時間以内に、研究施設担当者によって治験依頼者に報告されなければならない。

【0542】

欠陥が重篤な有害事象と組み合わされる場合、試験施設担当者は、重篤な有害事象報告タイムラインに従ってＰＱＣを治験依頼者に報告しなければならない（セクション１２．３．２．の重篤な有害事象を参照されたい）。疑わしい製品のサンプルは、治験依頼者によって要求される場合、更なる調査のために保持されるべきである。

【0543】

１４．試験薬物情報
１４．１．試験薬の物理的記述
１４．１．１．ＩＶ投与
ウステキヌマブ５ｍｇ／ｍＬ（ＦＶＰ）（ＩＶ）は、３０ｍＬバイアルに、１用量強度単回使用の滅菌溶液として供給される（すなわち、公称容量２６ｍＬ中に１３０ｍｇ）。ウステキヌマブに加えて、この溶液は、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩、二水和物を、ｐＨ６．０で含有する。防腐剤は存在しない。

【0544】

ＦＶＰ（ＩＶ）のプラセボは、２６ｍＬの公称容量を有する３０ｍＬバイアルに、単回仕様の滅菌溶液として供給される。プラセボの組成は、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、０．４ｍｇ／ｍＬのＬ－メチオニン、及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物、ｐＨ６．０である。防腐剤は存在しない。

【0545】

１４．１．２．ＳＣ投与
ウステキヌマブはまた、ＳＣ投与のための１ｍＬの公称容量中で、９０ｍｇの強度で、単回使用のラテックスを含まないＰＦＳとして供給される。ＰＦＳ中の各１ｍＬのウステキヌマブ溶液は、６．７ｍＭのＬ－ヒスチジン、７．６％（ｗ／ｖ）スクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０の公称賦形剤濃度をｐＨ６．０で有する９０ｍｇのウステキヌマブを含有する。防腐剤は存在しない。ＰＦＳの針カバーは乾燥天然ゴム（ラテックスの誘導体）を含み、これはラテックス感受性の個人にアレルギー反応を引き起こす可能性がある。

【0546】

プラセボ投与は、ウステキヌマブ投与のそれぞれと同様の外観を有する。液体プラセボはまた、１ｍＬのＰＦＳ中に供給され、ｐＨ ６．０で１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、８．５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を有する。防腐剤は存在しない。ＰＦＳの針カバーは乾燥天然ゴム（ラテックスの誘導体）を含み、これはラテックス感受性の個人にアレルギー反応を引き起こす可能性がある。

【0547】

結論
全身性エリテマトーデスを有する患者におけるウステキヌマブの安全性及び有効性：第２相、無作為化、プラセボ対照試験の結果
背景／目的：
ＩＬ－１２／２３経路は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病因に関与している。抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体ウステキヌマブは、乾癬、乾癬性関節炎、及びクローン病の治療に使用される。ここでは、ウステキヌマブの安全性及び有効性を、活動性ＳＬＥを有する患者において評価した。

【0548】

方法：
第２相、プラセボ対照試験は、従来の療法にもかかわらず、ＳＬＩＣＣ基準及び活動性疾患（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ≧６及び≧１のＢＩＬＡＧ Ａ及び／又は≧２のＢＩＬＡＧ Ｂスコア）によって、血清陽性（ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ、及び／又は抗スミス抗体）ＳＬＥを有する成人１０２人で実施した。患者（ｎ＝１０２）を無作為化（３：２）して、０週目に約６ ｍｇ／ｋｇのウステキヌマブ静脈内（ＩＶ）又はプラセボを受容し、次いで、ウステキヌマブ９０ｍｇ、ｑ８ｗ又はプラセボの皮下（ＳＣ）注射を、標準治療に加えた。層別因子は、皮膚生検（はい／いいえ）、疾患特徴、（例えば、ＬＮ、ベースライン併用ＳＬＥ薬、ＳＬＥＤＡＩスコアの存在）、施設／領域、及び人種に対する同意であった。２４週目に、プラセボ患者を、ウステキヌマブ（９０ｍｇ、ＳＣ、ｑ８ｗ）にクロスオーバーさせた。主要エンドポイントは、２４週目におけるＳＬＥ応答指標（ＳＲＩ－４）応答であった。２４週目における主要な副次エンドポイントには、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの変化、医師の全般的評価（ＰＧＡ）におけるベースラインからの変化、及びＢＩＣＬＡ応答を有する患者の割合が含まれた。エンドポイント分析には、≧１用量の試験薬剤を受け、投与前に≧１回の測定を有し、かつ≧１回のベースライン後測定を有した全ての患者が含まれた。ＳＬＥ疾患活性度尺度に対する修正した治療意図の原理による（ｍＩＴＴ）解析を実施して、２４週目と４８．週目との間のウステキヌマブによる応答の維持を評価した。プラセボからＳＣウステキヌマブへとクロスオーバーさせた対象もまた、疾患活動性の尺度に対するデノボ臨床応答について評価した。安全性は５６週目まで評価した。欠測データ及び治療不成功を有する患者は、非応答者として解釈された。

【0549】

結果：
患者の人口統計及び疾患特性は、治療群間でバランスがとれていた（女性＝９１％、平均年齢＝４１（１８～６６）歳、平均ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ＝１０．９）。２４週目において、ウステキヌマブ群の患者の６１．７％は、１２週目に開始するウステキヌマブの好ましい治療効果を伴い、プラセボ群における３３．３％に対比してＳＲＩ－４応答を有した（ｐ＝０．００５７）。ウステキヌマブ群の患者は、プラセボに対比して、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡにおける０週目から２４週目までのより大きな中央値改善を有した（表５）。更に、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（２４週目での６５％対１年目での６６．７％）、ＰＧＡ（２４週目での６７．９％対１年目での７５％）、及び活動性関節（２４週目での８６．５％対１年目での８６．５％）応答の比率もまた、ウステキヌマブ群において２４週目から１年目まで持続した（表６）。ＣＬＡＳＩ奏効率（２４週目での５３．１％対２８週目での６７．７％）は２８週目までに頭打ちになり、ウステキヌマブ群（６８．６％）において１年にわたって維持した（表６）。ＢＩＣＬＡ非応答者間でＢＩＬＡＧが悪化しない患者の割合に顕著な差が観察されたが、２４週目にＢＩＣＬＡ複合応答を達成した患者の割合に差は観察されなかった。新しいＢＩＬＡＧフレアのリスク（≧１の新しいＢＩＬＡＧ Ａ又は≧２の新しいＢＩＬＡＧ Ｂ）は、プラセボに対比してウステキヌマブ群では有意に低かった（ＨＲ ０．１２［９５％ ＣＩ ０．０１－０．９４］；ｐ＝０．０１１９）。また、ウステキヌマブは、プラセボに対比して筋骨格及び粘膜皮膚疾患の特徴における改善も実証した。抗ｄｓＤＮＡ及びＣ３レベルにおける改善もまた、ウステキヌマブを用いて、２４週目に認められた。２４週目までに、ウステキヌマブ患者の７８％及びプラセボ患者の６７％は、≧１の有害事象を有した（表５）。２４週目でＳＣウステキヌマブにクロスオーバーさせたプラセボ患者（ｎ＝３３）の中で、５４．５％は１年目にＳＲＩ－４応答を達成した。２４週目でＳＣウステキヌマブにクロスオーバーさせたプラセボ患者はまた、ベースラインＳＬＥＤＡＩ－２Ｋからの≧４点の改善を有する患者の割合（２４週目での４６％対１年目での５５％）、ベースラインＰＧＡからの≧３０％の改善を有する患者の割合（２４週目での５６％対１年目での７７％）、ベースラインにおける活動性関節の数において≧５０％の改善を有する患者の割合（２４週目での６１％対１年目での８２％）、及びベースラインＣＬＡＳＩ活動性スコアから≧５０％の改善を有する患者の割合（２４週目での３５％対１年目での４７％）を含む多数の有効性尺度に対するより大きな奏効率を実証した。ウステキヌマブ曝露患者のうちの、８１．７％は≧１のＴＥＡＥを有し、１５．１％は≧１のＳＡＥを有し、７．５％は１年目までに≧１の重篤な感染を有した（表７）。試験において観察された死亡、悪性腫瘍、日和見感染、又は結核症例は存在しなかった。ウステキヌマブ安全性プロフィールは、他の疾患における以前の試験と一致した。

【0550】

結論
ウステキヌマブは、プラセボと比較して、活動性ＳＬＥにおける多くの臨床及び検査室パラメータにおいて有意に良好な有効性、及び２４週目での同等の安全性を示した。ウステキヌマブはまた、１年目まで、全体で持続された臨床利益及び器官特異的ＳＬＥ活動性尺度を提供した。疾患活動性尺度に対する奏効率におけるデノボ増加が、２４週目にプラセボからＳＣウステキヌマブにクロスオーバーさせた患者において観察された。ウステキヌマブの安全性プロファイルもまた、他の適用症と一致した。したがって、ウステキヌマブは、ＳＬＥの治療のための新規な作用機序を有する臨床的に証明された安全なかつ臨床的に証明された有効な療法である。

【0551】

【表12】

【0552】

【表13】

【0553】

【表14】

【0554】

【表15】

【0555】

全身性エリテマトーデスのウステキヌマブを用いた無作為化プラセボ対照試験における、全身性エリテマトーデス疾患活動性指標－２Ｋ応答者指標－５０の性能
背景：
従来の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコアリングは、個々の疾患症状に対するＳＬＥの完全な応答を評価しているが、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ応答者指標－５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの各ドメインにおける部分的な改善（≧５０％）を使用して応答を評価し、総スコアを生成する。Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｌｕｐｕｓ Ｃｏｈｏｒｔによる以前の結果では、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０の臨床的に意義のある最小変化量（minimal clinically important difference、ＭＣＩＤ）は１に近いことが判明している（Ｔｏｕｍａ Ｚ，Ｇｌａｄｍａｎ ＤＤ，Ｂｅａｔｏｎ Ｄ，Ｓｕ Ｊ，Ｕｒｏｗｉｔｚ Ｍ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ－２０００ Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ Ｉｎｄｅｘ－５０ （Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０） ［ａｂｓｔｒａｃｔ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６；６８（ｓｕｐｐｌ １０））。ここで、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０応答を、中程度から重度のＳＬＥ疾患活動性を有する患者におけるウステキヌマブの無作為化、プラセボ対照試験において、異なるカットオフを使用して２４週にわたり評価した。事後分析では、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０のベースラインからの１、２、３、４、５、又は６点減少を使用して、２４週にわたりＳ２Ｋ ＲＩ－５０応答を計算した。部分的な改善を反映する治療効果を識別する最小のカットオフを決定するため、この事後分析に関する公称ｐ値が報告される。ロジスティック回帰モデルを更に使用して１２週目又は１６週目のＳ２Ｋ ＲＩ－５０の減少と２４週目のＳＲＩ－４応答との間の関係を評価し、その後、２方法間のバイナリ応答データの相関を評価した。

【0556】

結果：
ベースラインでの患者の人口統計、疾患特性、及び併用薬の使用は、治療群間で同様であった（表９）。様々な応答のカットオフを用いた、ウステキヌマブ（ＵＳＴ）とプラセボ（ＰＢＯ）との間の治療差の検出におけるＳ２Ｋ ＲＩ－５０の性能に関する結果を表１０に示す。カットオフ１を使用した場合、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０応答はＵＳＴとＰＢＯとの間で６．７％異なった（９５．３％対８８．６％、ｐ＝０．１３）。カットオフ２を使用した場合、治療差は大きくなり、その差は有意であった（１４．２％、ｐ＝０．０３）。一例として、これは、以下：腎臓の、関節炎、若しくは筋炎のうちの１つの部分的な改善、又は以下の疾患発現：発疹、脱毛症、粘膜潰瘍、胸膜炎、心膜炎、低補体、若しくは抗ｄｓＤＮＡ増大のうちの２つの部分的な改善を反映している可能性がある。表１０に示されるように、一般に、カットオフが高くなるほど治療差は増大した。

【0557】

１２週目又は１６週目でのＳ２Ｋ ＲＩ－５０の２点改善と２４週目でのＳＲＩ－４応答との間の関係を、全試験集団において、及び治療群毎に提示する（表１１及び表１２）。２４週目のＳＲＩ－４応答とＳ２Ｋ ＲＩ－５０の≧２点改善との間の相関に関するオッズ比を、表１２に提示する。治療群毎に実施した同様の分析では、これらの関係がＵＳＴ群とＰＢＯ群において一致したことが実証された（表１２）。

【0558】

結論：
Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０は、ＳＬＥ疾患活動性における、≧５０％の部分的で臨床的に有意な改善をとらえる。驚くべきことに、これらの結果は、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０のベースラインからのわずか２点減少の応答に関するカットオフで開始した、ＵＳＴ対ＰＢＯにおける有意な治療差の増加傾向を示している。したがって、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０におけるベースラインからの≧２点減少は、中程度から重度のＳＬＥ疾患活動性を有する患者の試験に含めることができる、臨床的に有意な応答を表し得る。

【0559】

【表16】

【0560】

【表17】

【0561】

【表18】

【0562】

【表19】

【0563】

皮膚エリマトーデス疾患エリア及び重症度指標（ＣＬＡＳＩ）は、ＳＬＥにおけるウステキヌマブの第２相、プラセボ対照試験において治療応答を検出するための閾値を実証する
背景／目的：
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブは、第２相試験における全身性エリテマトーデス疾患活動性指標２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）応答（ベースラインからの≧４点改善）において、プラセボと比較して２４週目に有意に大きな改善を示した（Ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ Ｌａｎｃｅｔ．２０１８；３９２：１３３０）。事後分析では、プラセボ患者よりも多くのウステキヌマブ患者において、皮膚エリテマトーデス疾患エリア及び重症度指標（ＣＬＡＳＩ）活動性スコア合計の≧５０％改善が実現したことが明らかとなった。ＳＬＥ試験では、同じ臨床症状が様々な評価指標間で異なって定義されているため、疾患活動性と改善の尺度を統一化することが重要である。ここで、本発明者らは、ＣＬＡＳＩ活動性応答とＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（Ｓ２Ｋ）粘膜皮膚疾患応答との関係を調査した。

【0564】

方法：
この第２相試験では、標準的な治療療法にも関わらず、活動性ＳＬＥ（Ｓ２Ｋ≧６、≧１のＢＩＬＡＧ Ａ及び／又は≧２のＢＩＬＡＧ Ｂスコア）を有する成人を登録した。０週目に患者（ｎ＝１０２）をウステキヌマブＩＶ約６ｍｇ／ｋｇ又はプラセボに無作為化（３：２）し、その後、８週目に開始して８週毎にウステキヌマブ９０ｍｇ又はプラセボのＳＣ注射を行った。この両方を標準的な治療に加えた。この分析で使用したＳ２Ｋ指標は、ベースラインからの完全な改善を測定するものである。Ｓ２Ｋ応答者指標－５０（Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０）は部分的な改善を評価するものであり、Ｓ２Ｋ発疹の部分的な（≧５０％）改善を評価するために使用した。ＣＬＡＳＩ発疹は、紅斑及び鱗屑／肥大スコアの合計として定義した。ＳＬＥ疾患活動性スコアの医学的妥当性と一貫性を、全ての関連する患者データと併せて保証するため、ＳＬＥ評価の独立した判定を実施した。事後分析では、治療応答を定義するため、ベースライン疾患活動性の閾値を増加させ、改善の様々なカットポイントを使用して、２４週目における総ＣＬＡＳＩ活動性スコアの改善を計算した。

【0565】

結果：
発疹のベースラインからの完全な改善は、ＣＬＡＳＩとＳ２Ｋとの間で合致していた（相関係数≧０．９９７、表１３）。発疹の部分的な改善を評価する場合、ＣＬＡＳＩとＳ２Ｋ ＲＩ－５０との間の一致は少なかった。発疹の部分的な改善を達成した患者の割合における治療差（ウステキヌマブ対プラセボ）は、ＣＬＡＳＩ（６０％ウステキヌマブ対プラセボ３８．５％）では観察されたが、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０（５１．１％ウステキヌマブ対５０％プラセボ）では観察されなかった（表１３）。粘膜潰瘍のベースラインからの完全な改善は、ＣＬＡＳＩとＳ２Ｋとの間で一致していた（相関係数＝１）。どちらの方法でも、ウステキヌマブはプラセボと比較して応答者の割合が多いことが実証された（表１３）。総ＣＬＡＳＩ活動性スコアのベースラインからの≧２０％、≧３５％、及び≧５０％の改善達成におけるウステキヌマブとプラセボとの間の治療差は、ベースライン疾患活動性の様々な閾値において注目すべきものであった（表１４）。

【0566】

結論：
ＣＬＡＳＩは、Ｓ２Ｋ ＲＩ－５０ではとらえられなかった活動性粘膜皮膚疾患における部分的な改善を実証することができた。ウステキヌマブ対プラセボに有利な治療効果は、改善を定義するために使用した、ベースラインＣＬＡＳＩ活動性の閾値及び様々なカットポイントの範囲にわたり観察された。これは、臨床的に意味があることが過去に示されている（Ｃｈａｋｋａ Ｓ．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １３９：Ｓ１０１ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃５８７），２０１９）。これらの所見は、限定されたサンプルサイズ及び治療の持続期間に基づくものであるが、結果は、現在進行中の、ＳＬＥにおけるウステキヌマブの第３相臨床試験（ＮＣＴ０３５１７７２２）において確認される。

【0567】

【表20】

【0568】

【表21】

【0569】

【表22】

【0570】

付録２：ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）
ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）は、ＴＢスクリーニングのためのインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）系血液アッセイのうちの１つである（Ｃｅｌｌｅｓｔｉｓ，２００９）。これは、標準フォーマットで最近同定された結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）特異抗原ＥＳＡＴ－６及びＣＦＰ－１０、並びにインチューブ形式のＴＢ７．７（ｐ４）を利用して、感染した個体におけるインビトロでの細胞媒介性免疫応答を検出する。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）は、合成Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ特異抗原で刺激したときに、増感Ｔ細胞によって産生されるＩＦＮ－γの量を測定する。Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染者では、増感Ｔリンパ球は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ特異抗原による刺激に応答してＩＦＮ－γを分泌し、したがって、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）は陽性であるべきである。試験に使用される抗原は、ＢＣＧにおいては見られないＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに特異的であるため、試験は、ツベルクリン皮膚検査とは異なりＢＣＧワクチン接種によって混乱されない。しかしながら、３種のマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、及びマイコバクテリウム・ツルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）といくつかの交差反応性がある。したがって、陽性試験は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染がない状態で、これら３種のマイコバクテリウムのうちの１種を感染させた結果であり得る。

【0571】

活動性ＴＢを有する対象におけるＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）（標準フォーマット）の試験では、感度はおよそ８９％であることが示されている（Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ，２００４）。健康なＢＣＧ－ワクチン接種個人における試験の特異性は、９８％超であることが実証されている。対照的に、ツベルクリン皮膚検査の感度及び特異性は、活動性ＴＢ及び健康なＢＣＧ－ワクチン接種若年成人を有する日本の患者の研究において、それぞれ約６６％及び３５％のみであることが認められた。しかしながら、ツベルクリン皮膚検査の感度及び特異性は、研究されている集団に依存し、ツベルクリン皮膚検査は、ＢＣＧ－ワクチン接種されていない健常な若年成人において最良に機能する。

【0572】

免疫抑制集団におけるＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）の性能を調査する限られた数の公表された研究からのデータは、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）の感度が、免疫抑制患者においてもツベルクリン皮膚検査より良好であることを示唆している（Ｆｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ，２００５；Ｋｏｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，２００７；Ｍａｔｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ，２００８）。潜在感染を検出するためのＩＦＮ－γベースの試験の能力は、ゴールドスタンダード診断試験の欠如により、試験が困難であった。しかしながら、いくつかのＴＢアウトブレイク試験は、試験が、接触がＴＢ初発症例（ｉｎｄｅｘ ＴＢ ｃａｓｅ）に達した曝露の程度と、ツベルクリン皮膚検査よりも良好に相関したことを実証した（Ｂｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ，２００４；Ｅｗｅｒ ｅｔ ａｌ，２００３）。加えて、ＴＢ接触トレーシング試験は、陽性のＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）結果を有し、潜在性ＴＢ感染のために治療されなかった患者が、陽性のツベルクリン皮膚検査及び陰性のＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）結果を有する患者よりも、長期経過観察中に活動性ＴＢを発症する可能性がはるかに高かったことを示している（Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ，２００７；Ｄｉｅｌ ｅｔ ａｌ，２００８）。

【0573】

活動性又は潜在性Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ 感染に対する新たなＩＦＮγベースの血液検査の性能は、免疫抑制集団において十分に検証されていないが、これらの新たな試験は、ツベルクリン皮膚検査よりも、少なくとも、同じくらい、感受性、及び明確に具体的ではない場合には、これらの新たな試験は、少なくとも、それ以上、感受性、及び明確により特異的であると専門家は考えている（Ｂａｒｎｅｓ，２００４；ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，Ａｐｒｉｌ，２００８ ＴＢ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｂｏａｒｄ）。

【0574】

ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）のインチューブ試験の実施
本試験のために、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）インチューブ形式が提供される。インチューブ形式は、試験の特異性を増加させると考えられる、１つの追加のＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ特異的抗原、ＴＢ７．７（ｐ４）を含有する。

【0575】

インチューブ形式を使用して試験を実施するために、標準的な静脈穿刺を通して、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ特異抗原を既に含有する供給管に血液を引き込む。対象毎におよそ３つのチューブが必要であり、それぞれ１ｍＬの血液を必要とする。１つのチューブは、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ特異的抗原を含有し、残りのチューブは陽性対照試薬及び陰性対照試薬を含有する。血液を抗原と完全に混合することが、インキュベーション前に必要である。次いで、血液を３７℃で１６～２４時間インキュベートし、その後、管を２０００～３０００ｇでおよそ１５分間遠心分離する。遠心分離後、血漿を各チューブから採取し、凍結し、ドライアイス上で中央検査室に搬送する。中央検査室は、分光光度法及びコンピュータソフトウェア分析を使用して、血漿中に存在するＩＦＮ－γの量を定量化する。

【0576】

中央検査室は、各対象について結果を分析及び報告し、施設は結果の通知を受ける。不確定な結果を有する対象には、試験を繰り返すべきである。

【0577】

ローカルガイドラインの順守
免疫不全患者に対する現地の国ガイドラインは、潜在性ＴＢの容認可能な抗結核治療レジメンに関して相談する必要がある。免疫不全患者に対する現地の国ガイドラインが存在しない場合、米国ガイドラインを遵守しなければならない。

【0578】

ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）（ＴＢ Ｇｏｌｄ試験）が承認／登録されていない国では、ツベルクリン皮膚検査が更に必要とされる。

【0579】

例えば、
Ｂａｒｎｅｓ ＰＦ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ ｌａｔｅｎｔ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｔｕｒｎｉｎｇ ｇｌｉｔｔｅｒ ｔｏ ｇｏｌｄ ［ｅｄｉｔｏｒｉａｌ］．Ａｍｅｒ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００４；１７０：５－６．
Ｂｒｏｃｋ Ｉ，Ｗｅｌｄｉｎｇｈ Ｋ，Ｌｉｌｌｅｂａｅｋ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｉｎ ｓｋｉｎ ｔｅｓｔ ａｎｄ ｎｅｗ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｌｏｏｄ ｔｅｓｔ ｉｎ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｎｔａｃｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００４；１７０：６５－６９．
Ｃｅｌｌｅｓｔｉｓ．ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ Ｇｏｌｄ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ ｇｕｉｄｅ ａｎｄ ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ Ｇｏｌｄ Ｉｎ－Ｔｕｂｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ．Ｄｏｗｎｌｏａｄｅｄ ｆｒｏｍ ｗｗｗ．ｃｅｌｌｅｓｔｉｓ．ｃｏｍ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００９．
Ｄｉｅｌ Ｒ，Ｌｏｄｄｅｎｋｅｍｐｅｒ Ｒ，Ｍｅｙｗａｌｄ－Ｗａｌｔｅｒ Ｋ，Ｎｉｅｍａｎｎ Ｓ，Ｎｉｅｎｈａｕｓ Ａ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ａ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ ＩＦＮ－λ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｆｔｅｒ ｒｅｃｅｎｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００８；１７７：１１６４－１１７０．
Ｅｗｅｒ Ｋ，Ｄｅｅｋｓ Ｊ，Ａｌｖａｒｅｚ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｔ－ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ ｗｉｔｈ ｔｕｂｅｒｃｕｌｉｎ ｓｋｉｎ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｓｃｈｏｏｌ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｏｕｔｂｒｅａｋ．Ｌａｎｃｅｔ．２００３；３６１：１１６８－７３．
Ｆｅｒｒａｒａ Ｇ，Ｌｏｓｉ Ｍ，Ｍｅａｃｃｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｒｏｕｔｉｎｅ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｕｓｅ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｗｈｏｌｅ ｂｌｏｏｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－γ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００５；１７２：６３１－６３５．
Ｈｉｇｕｃｈｉ Ｋ，Ｎｏｂｕｙｕｋｉ Ｈ，Ｍｏｒｉ Ｔ，Ｓｅｋｉｙａ Ｙ．Ｕｓｅ ｏｆ ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ Ｇｏｌｄ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｎｔａｃｔｓ ｉｎ ａ ｈｉｇｈ ｓｃｈｏｏｌ．Ｒｅｓｐｉｒｏｌｏｇｙ．２００７；１２：８８－９２．
Ｋｏｂａｓｈｉ Ｙ，Ｍｏｕｒｉ Ｋ，Ｏｂａｓｅ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ－２Ｇ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２００７；３０：９４５－９５０．
Ｍａｔｕｌｉｓ Ｇ，Ｊｕｎｉ Ｐ，Ｖｉｌｌｉｇｅｒ ＰＭ，Ｇａｄｏｌａ ＳＤ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｔｅｎｔ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ａ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ λ ａｓｓａｙ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００８；６７：８４－９０
Ｍｏｒｉ Ｔ，Ｓａｋａｔａｎｉ Ｍ，Ｙａｍａｇｉｓｈｉ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－γ－ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ ｕｓｉｎｇ ｎｅｗ ａｎｔｉｇｅｎｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００４；１７０：５９－６４．を参照のこと。

【0580】

付録３：ツベルクリン皮膚検査
マントーツベルクリン皮膚検査の施行
マントーツベルクリン皮膚検査（ＣＤＣ、２０００）は、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に感染した人を特定する標準的な方法である。複数の穿刺試験（Ｔｉｎｅ及びＨｅａｆ）は、皮内注射されたツベルクリンの量を正確に制御することができないため、ヒトが感染しているかどうかを判定するために使用されるべきではない。ツベルクリン皮膚検査は、妊娠過程全体にわたって安全かつ信頼性が高い。０．１ｍＬのツベルクリンの皮内注射を前腕の内側表面に配置することによって、マントーツベルクリン皮膚検査を実施する。この検査は、世界保健機関によって推奨されるように、標準的な精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）Ｓの５ツベルクリン単位（ＴＵ）、又はＰＰＤ ＲＴ２３、Ｓｔａｔｅｎｓ Ｓｅｒｕｍｉｎｓｔｉｔｕｔの２ＴＵのいずれかと少なくとも同じ強度を有するツベルクリンを用いて実施しなければならない。１ ＴＵ又は２５０ ＴＵのＰＰＤ強度は許容できない（Ｍｅｎｚｉｅｓ，２０００）。注射は、針ベベルを上向きにした使い捨てのツベルクリン注射器を使用して、皮膚の表面の真下で行われるべきである。これは、直径６ｍｍ～１０ｍｍの皮膚（皮内丘疹）のはっきりと区別される青白い隆起部を作り出すはずである。針刺し創を防止するために、針は、使い捨て注射器から再キャップされ、意図的に屈曲若しくは破壊されるか、又は取り外されるべきではなく、ないしは別の方法で手で操作されるべきではない。それらが使用された後、使い捨て針及び注射器は、廃棄のために耐穿刺性容器内に配置されるべきである。感染制御（例えば、手袋の使用）のための普遍的予防策に関する施設ガイドラインに従うべきである。訓練された医療従事者、好ましくは治験責任医師は、注射の４８～７２時間後に、マントー試験対する反応を読み取るべきである。対象自身でツベルクリン検査結果を読み取ることを、決して許可するべきではない。対象が計画された読み取りのために来院しなかった場合、陽性反応は、それでも、試験後に最長１週間まで測定可能であり得る。しかしながら、７２時間以内に戻ることができない対象の試験結果が陰性である場合、ツベルクリン検査を繰り返すべきである。注射部位の周囲の硬結（触診可能な隆起した硬化領域）の面積は、ツベルクリンへの反応部である。標準化のために、硬結の直径は、前腕の長軸に対して横断方向（垂直）に測定されるべきである。紅斑（発赤）は測定されるべきではない。全ての反応は、陰性として分類されたものであっても、ミリメートル単位で記録されるべきである。

【0581】

ツベルクリン皮膚検査結果の解釈
米国及び多くの他の国では、ツベルクリン皮膚検査に対する陽性の最も保守的な定義は、免疫不全患者のために確保されており、この定義は、対象がベースラインにおいて免疫不全でない場合であっても、潜在性ＴＢを検出する可能性を最大化するために、本試験において適用されるべきである。

【0582】

米国及びカナダでは、皮内ツベルクリン皮膚検査に反応して５ｍｍ以上の硬結は、潜在性又は活動性ＴＢのいずれかの陽性結果及び証拠であると見なされる。

【0583】

米国及びカナダ以外の国では、ツベルクリン皮膚検査結果の解釈について免疫不全患者に対する各国毎のガイドラインが利用されるべきである。免疫不全患者に対する現地の国ガイドラインが存在しない場合、米国ガイドラインを遵守しなければならない。

【0584】

潜在性結核の治療
潜在性ＴＢの容認可能な抗結核治療レジメンに関して免疫不全患者に対する現地の国ガイドラインが利用されるべきである。免疫不全患者に対する現地の国ガイドラインが存在しない場合、米国ガイドラインを遵守しなければならない。

【0585】

例えば、
Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｃｏｒｅ ｃｕｒｒｉｃｕｌｕｍ ｏｎ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：Ｗｈａｔ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃｉａｎ ｓｈｏｕｌｄ ｋｎｏｗ （Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）。Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ：Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ ＨＩＶ，ＳＴＤ，ａｎｄ ＴＢ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ；Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ；２０００：２５－８６．
Ｍｅｎｚｉｅｓ ＲＩ．Ｔｕｂｅｒｃｕｌｉｎ ｓｋｉｎ ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｒｅｉｃｈｍａｎ ＬＢ，Ｈｅｒｓｈｆｉｅｌｄ ＥＳ （ｅｄｓ）．Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ．２ｎｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ；２０００：２７９－３２２．を参照のこと。

【0586】

付録４：ＨＢＶスクリーニング及びモニタリング
対象は、Ｂ型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、ＨＢＶ）のスクリーニングを受けなければならない。最低でも、これには、ＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）、抗ＨＢｓ（ＨＢＶ表面抗体）、及び総抗ＨＢｃ（ＨＢＶコア抗体の合計）を試験することを含む。
１） 全てのＨＢＶスクリーニング検査（すなわち、ＨＢｓＡｇ－、抗ＨＢｃ－、及び抗ＨＢｓ－）に関して陰性である対象が、本試験に適格である。
２） 表面抗原検査が陰性（ＨＢｓＡｇ－）で、かつコア抗体検査が陽性（抗ＨＢｃ＋）で、表面抗体検査が陽性（抗ＨＢｓ＋）である対象が、本試験に適格である。
３） 表面抗体検査のみが陽性（抗ＨＢｓ＋）である対象が、本試験に適格である。
４） 表面抗原検査が陽性（ＨＢｓＡｇ＋）である対象は、他のＢ型肝炎検査の結果にかかわらず、本試験には不適格である。
５） コア抗体検査のみが陽性（抗ＨＢｃ＋）である対象は、Ｂ型肝炎ウイルスデオキシリボ核酸の存在について更なる検査（ＨＢＶ ＤＮＡ試験）を受けなければならない。ＨＢＶ ＤＮＡの検査が陽性である場合、その対象は本試験に適格ではない。ＨＢＶ ＤＮＡの検査が陰性である場合、その対象は本試験に適格である。ＨＢＶ ＤＮＡの検査ができない場合には、その対象は本本試験に適格ではない。

【0587】

ＨＢＶの検査結果により本試験に不適格となった対象については、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療に関する専門家と医師と相談することが推奨される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【配列表】

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【国際調査報告】