特表 2022-514686 ザルトプロフェン含有徐放性医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-14

(54)【発明の名称】ザルトプロフェン含有徐放性医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/38 20060101AFI20220204BHJP

   A61K 9/26 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 9/52 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20220204BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220204BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220204BHJP

【ＦＩ】

A61K31/38

A61K9/26

A61K9/52

A61K47/32

A61K47/38

A61P29/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021536063

(86)(22)【出願日】2019-12-09

(85)【翻訳文提出日】2021-08-16

(86)【国際出願番号】 KR2019017317

(87)【国際公開番号】W WO2020130450

(87)【国際公開日】2020-06-25

(31)【優先権主張番号】10-2018-0167283

(32)【優先日】2018-12-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521109143

【氏名又は名称】ユーケイ ケミファーム カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＵＫ ＣＨＥＭＩＰＨＡＲＭ ＣＯ．， ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】オ，ギボム

(72)【発明者】

【氏名】キム，ヒョンス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA38

4C076AA40

4C076AA41

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC05

4C076DD26

4C076DD29H

4C076DD41C

4C076DD47H

4C076DD60

4C076EE10H

4C076EE12H

4C076EE16

4C076EE31

4C076EE32B

4C076EE45B

4C076FF04

4C076FF05

4C076FF06

4C076FF07

4C076FF09

4C076FF22

4C076FF31

4C076FF33

4C076GG12

4C076GG14

4C076GG17

4C086AA01

4C086AA10

4C086BB01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA12

4C086ZB11

(57)【要約】

ザルトプロフェン徐放化剤形を開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を含む速放部と、
ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩、徐放化基剤および薬学的に許容される添加剤を含む徐放部と、
を含む医薬組成物。

【請求項2】

前記徐放化基剤は、ポリメチルメタクリレート誘導体またはセルロース誘導体である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記徐放化基剤は、アンモニオメタクリレート共重合体またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記徐放部は、ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩、徐放化基剤および薬学的に許容される添加剤を含有する顆粒状である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記徐放部の顆粒は、乾式顆粒法により顆粒化することで製造された請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記徐放部の顆粒は、さらに徐放化基剤によりコーティングされている請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記徐放部の顆粒は、流動層コーティング法によりコーティングされる請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記速放部は、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれた１種以上の崩解剤を含む請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記速放部は、ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を含有する顆粒状である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記速放部および徐放部が混合して得られた単層錠剤である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記速放部および徐放部が互いに仕切られている多層錠剤またはタブレットインタブレットである請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記速放部からなる粒子、顆粒、ペレットまたは微細錠剤と、徐放部からなる粒子、顆粒、ペレットまたは微細錠剤を含むカプセル剤である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

ザルトプロフェンおよび薬剤学的に許容される添加剤を含む速放部を製造するステップ（ａ）と、
ザルトプロフェン、徐放化基剤および薬剤学的に許容される添加剤を含む徐放部を製造するステップ（ｂ）と、前記ステップ（ａ）の速放部およびステップ（ｂ）の徐放部を含有する組成物を製造するステップ（ｃ）を含むザルトプロフェン含有医薬組成物の製造方法。

【請求項14】

前記ステップ（ｂ）は、
ザルトプロフェン、徐放化基剤および薬剤学的に許容される添加剤を乾式顆粒化方法で顆粒化するステップ（ｂ１）と、前記ステップ（ｂ１）において製造された顆粒をさらなる徐放化基剤でコーティングするステップ（ｂ２）を含む請求項１３に記載の製造方法。

【請求項15】

前記ステップ（ｂ２）は、流動層コーティング法によりコーティングされる請求項１４に記載の製造方法。

【請求項16】

前記ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）の速放部およびステップ（ｂ）の徐放部を混合して単層錠剤に打錠するステップを含む請求項１３に記載の製造方法。

【請求項17】

前記ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）の速放部およびステップ（ｂ）の徐放部を多層錠またはタブレットインタブレットに打錠するステップを含む請求項１３に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ザルトプロフェンを含有する徐放性医薬組成物およびこの製造方法に関するものである.

【背景技術】

【0002】

ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）は、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）であって、関節炎や腰痛などに対する消炎鎮痛剤または手術した後や外傷後の消炎鎮痛剤として処方されている。

【0003】

ザルトプロフェンの構造式は、下記の一般式１の通りである：

【0004】

【化1】

【0005】

ザルトプロフェンは、現在、速放錠として製造および販売されており、ザルトプロフェンとして１回につき８０ｍｇを１日３回経口投与するようになっている。しかしながら、１日３回投与する必要がある薬物は、患者が服用し難い。

【0006】

したがって、ザルトプロフェンの投与時の服薬順応度を向上させ、且つ、薬効が持続的に現れるようにするためには、ザルトプロフェン剤形を徐放化することが好ましい。しかしながら、ザルトプロフェンに対する徐放性剤形は未だ開発されていないのが現状であり、このため、ザルトプロフェン徐放性剤形を至急開発する必要がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】米国登録特許第４，２４７，７０６号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、ザルトプロフェンを含有する徐放性医薬組成物を提供するためのものである。また、本発明は、ザルトプロフェンを含有する徐放錠医薬組成物を製造する方法を提供するためのものである。

【課題を解決するための手段】

【0009】

前記の課題を解決するために、本発明においては、ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を含む速放部と、ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩、徐放化基剤および薬学的に許容される添加剤を含む徐放部を含む医薬組成物を提供する。

【0010】

また、本発明は、ザルトプロフェンおよび薬剤学的に許容される添加剤を含む速放部を製造するステップ（ａ）と、ザルトプロフェン、徐放化基剤および薬剤学的に許容される添加剤を含む徐放部を製造するステップ（ｂ）と、前記ステップ（ａ）の速放部およびステップ（ｂ）の徐放部を含有する組成物を製造するステップ（ｃ）を含むザルトプロフェン含有医薬組成物の製造方法を提供する。

【発明の効果】

【0011】

本発明に係るザルトプロフェン含有組成物は、持続的に放出可能であることから、徐放性医薬組成物であって、患者の服薬順応度を大幅に向上させることができる。なお、徐放部により速放部の放出が阻害されないことから、服用に際して初期に薬物が速やかに有効血中濃度に達して薬物の効果が速やかに発現できるようにする。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】本発明に係る医薬組成物の一例に対する溶解試験結果をグラフで示すものである。

【図2】対照群として、市販中のザルトプロフェン含有錠剤に対する溶解試験結果をグラフで示すものである。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本発明は、ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を含む速放部と、ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩、徐放化基剤および薬学的に許容される添加剤を含む徐放部と、を含む医薬組成物に関するものである。

【0014】

本発明において、前記徐放部は、ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩、徐放化基剤および薬学的に許容される添加剤を含有する顆粒状であることが好ましい。例えば、前記徐放部は、乾式顆粒法により顆粒化することができる。

【0015】

このようにして顆粒化された徐放部の顆粒は、さらに徐放化基剤によりコーティングされていることが好ましい。例えば、ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩、徐放化基剤および薬学的に許容される添加剤を含有する顆粒状の徐放部をさらに徐放化基剤を含有するコーティング液で流動層コーティング法によりコーティングすることができる.

【0016】

本発明において、徐放部に用いられる徐放化基剤（顆粒内に存在する徐放化基剤または顆粒をコーティングする徐放化基剤）としては、ポリメチルメタクリレート誘導体またはセルロース誘導体を用いることができる。

【0017】

ポリメチルメタクリレート誘導体としては、例えば、アンモニオメタクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳまたはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬなど）、エチルアクリレートメチルメタクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥなど）、メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓなど）、アミノメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅなど）などが使用可能である。セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが使用可能である。

【0018】

好ましくは、徐放化基剤として、アンモニオメタクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳまたはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬなど）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる。

【0019】

本発明において、前記速放部は、ザルトプロフェンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を含有し、粉末状またはこれを顆粒化した顆粒状として使用可能である。好ましくは、前記速放部は、乾式顆粒法などにより顆粒化して用いる。

【0020】

前記速放部は、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれた１種以上の崩解剤を含むようにして、前記速放部が体内において速やかに崩解されるようにすることが好ましい。

【0021】

本発明において、薬学的に許容される添加剤として、本発明が属する技術分野において広く知られている希釈剤、結合剤、崩解剤、滑沢剤などが使用可能である。

【0022】

本発明の医薬組成物は、前記速放部および徐放部が混合された単層錠剤に製造され、または前記速放部および徐放部が互いに仕切られている多層錠剤またはタブレットインタブレットに製造することができる。なお、本発明の医薬組成物は、前記速放部からなる粒子、顆粒、ペレットまたは微細錠剤と、徐放部からなる粒子、顆粒、ペレットまたは微細錠剤を含むカプセル剤に製造することができる。

【0023】

本発明において、速放部に存在するザルトプロフェンと、徐放部に存在するザルトプロフェンとの含量比は、必要に応じて調整可能であり、好ましくは、１：２～１：４である。

【0024】

また、本発明は、ザルトプロフェンおよび薬剤学的に許容される添加剤を含む速放部を製造するステップ（ａ）と、ザルトプロフェン、徐放化基剤および薬剤学的に許容される添加剤を含む徐放部を製造するステップ（ｂ）と、前記ステップ（ａ）の速放部およびステップ（ｂ）の徐放部を含有する組成物を製造するステップ（ｃ）と、を含むザルトプロフェン含有医薬組成物の製造方法に関するものである。

【0025】

ここで、前記ステップ（ｂ）は、ザルトプロフェン、徐放化基剤および薬剤学的に許容される添加剤を乾式顆粒化方法で顆粒化するステップ（ｂ１）と、前記ステップ（ｂ１）において製造された顆粒をさらなる徐放化基剤で、例えば、流動層コーティング法でコーティングするステップ（ｂ２）を含むことが好ましい。

【0026】

本発明において、前記ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）の速放部およびステップ（ｂ）の徐放部を混合して単層錠剤に打錠するステップを含めるか、またステップ（ａ）の速放部およびステップ（ｂ）の徐放部を多層錠またはタブレットインタブレットに打錠するステップを含むことができる。あるいは、本発明において、前記ステップ（ｃ）は、粒子、顆粒、ペレットまたは微細錠剤状の速放部と、粒子、顆粒、ペレットまたは微細錠剤状の徐放部と、を含むカプセル剤に製造するステップを含むことができる.

【0027】

以下では、本発明について実施例に基づいて詳しく説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎないものであり、本発明の範囲がこれに限定されることはない。

【0028】

実施例１：速放部を構成する混合物の製造

【0029】

下記の表１のような成分で、ザルトプロフェンを含有する速放部を下記の方法で製造する：

【0030】

【表1】

【0031】

前記の表１の含量でザルトプロフェン、ケイ化微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを混合した後、ここに前記の表１の含量のステアリン酸マグネシウムをさらに混合する。

【0032】

前記混合物をローラー圧縮機で乾式顆粒法で顆粒化する。このようにして製造された顆粒を篩過した後、精粒し、再び篩過して速放部の顆粒を製造する。

【0033】

実施例２－１：徐放部を構成する顆粒の製造

【0034】

下記の表２のような成分で、ザルトプロフェンを含有する徐放部を下記の方法で製造する：

【0035】

【表2】

【0036】

前記の表２の含量でザルトプロフェン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ＰＯおよびリン酸水素カルシウム二水和物を混合した後、ここに前記の表２の含量のステアリン酸マグネシウムをさらに混合する。

【0037】

前記混合物をローラー圧縮機で乾式顆粒法で顆粒化する。このようにして製造された顆粒を篩過した後、精粒し、再び篩過して徐放部に用いられるべき顆粒を製造する。

【0038】

実施例２－２：徐放部を構成する顆粒のコーティング

【0039】

下記の表３のような組成のコーティング液を製造して、前記実施例２－１において製造された顆粒をコーティングする：

【0040】

【表3】

【0041】

前記の表３の含量で、クエン酸トリエチル、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ、二酸化ケイ素およびリボフラビン（ビタミンＢ２）を精製水に溶かしてコーティング液を製造し、このコーティング液を流動層造粒機内で噴霧して前記実施例２－１において製造した顆粒をコーティングする。

【0042】

このようにしてコーティングされた顆粒を徐放部の顆粒として用いる。

【0043】

実施例３：錠剤の製造

【0044】

ア．速放顆粒内にザルトプロフェンを５０ｍｇ：徐放顆粒内にザルトプロフェンを２００ｍｇ含む錠剤の製造

【0045】

速放性顆粒１００．２ｍｇおよび徐放性顆粒３３３．３ｍｇを秤量して混合する（このとき、速放性顆粒内のザルトプロフェンは約５０ｍｇであり、徐放性顆粒内のザルトプロフェンは約２００ｍｇである）。

【0046】

この混合物を打錠機で圧縮して単層の錠剤（Ａ）を製造する。

【0047】

イ．速放顆粒内にザルトプロフェンを６０ｍｇ：徐放顆粒内にザルトプロフェンを２００ｍｇ含む錠剤の製造

【0048】

速放性顆粒１２０．３ｍｇおよび徐放性顆粒３３３．３ｍｇを秤量して混合する（このとき、速放性顆粒内のザルトプロフェンは約６０ｍｇであり、徐放性顆粒内のザルトプロフェンは約２００ｍｇである）。

【0049】

この混合物を打錠機で圧縮して単層の錠剤（Ｂ）を製造する。

【0050】

ウ．速放顆粒内にザルトプロフェンを６０ｍｇ：徐放顆粒内にザルトプロフェンを１８０ｍｇ含む錠剤の製造

【0051】

速放性顆粒１２０．３ｍｇおよび徐放性顆粒３００ｍｇを秤量して混合する（このとき、速放性顆粒内のザルトプロフェンは約６０ｍｇであり、徐放性顆粒内のザルトプロフェンは約１８０ｍｇである）。

【0052】

この混合物を打錠機で圧縮して単層の錠剤（Ｃ）を製造する。

【0053】

実験例１：実施例の錠剤に対する溶解試験

【0054】

前記実施例３において製造した錠剤（Ａ）、錠剤（Ｂ）および錠剤（Ｃ）を対象として、大韓民国薬典第１１改定の一般試験法で定めている溶解試験法のうち、第２法（パドル法）に従って第２液（ｐＨ ６．８であるリン酸塩緩衝液・水の混合液（１：１））を用いて溶解試験を行った。

【0055】

溶解試験結果は、下記の表４の通りであり、これを図１にグラフで示す。

【0056】

【表4】

【0057】

前記の溶解試験によれば、薬物は、初期に速放部により速やかに放出され、次いで、徐放部により２４時間（１４４０分間）持続的に放出されることが分かる。

【0058】

実験例２：市販中の速放錠に対する溶解試験

【0059】

対照薬として、現在市販の速放錠を対象として、前記実験例１の方法と同様にして大韓民国薬典第１１改定の一般試験法で定めている溶解試験法のうち、第２法（パドル法）に従って第２液（ｐＨ ６．８であるリン酸塩緩衝液・水の混合液（１：１））を用いて溶解試験を行った。

【0060】

溶解試験結果は、下記の表５の通りであり、これを図２にグラフで示す。

【0061】

【表5】

【0062】

前記の溶解試験によれば、市販のザルトプロフェン錠剤は、試験の初期に約１５分で９０％以上溶解されることが分かる。

【0063】

前記の結果と対比すると、本発明の組成物は、薬物を持続的に放出して徐放性剤形として用いて好適であることが分かる。

【産業上の利用可能性】

【0064】

本発明の組成物は、ザルトプロフェン徐放錠として容易に使用可能である。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】