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特表2022-514692抗酸菌症治療のためのＢＤオキシダーゼ阻害剤の発見

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-14

(54)【発明の名称】抗酸菌症治療のためのＢＤオキシダーゼ阻害剤の発見

(51)【国際特許分類】

C07D 239/94 20060101AFI20220204BHJP

A61K 31/517 20060101ALI20220204BHJP

C07D 401/12 20060101ALI20220204BHJP

C07D 239/88 20060101ALI20220204BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20220204BHJP

C07D 471/04 20060101ALI20220204BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20220204BHJP

C07D 403/12 20060101ALI20220204BHJP

C07D 417/12 20060101ALI20220204BHJP

C07D 413/12 20060101ALI20220204BHJP

A61K 31/551 20060101ALI20220204BHJP

C07D 405/12 20060101ALI20220204BHJP

C07D 217/22 20060101ALI20220204BHJP

A61K 31/472 20060101ALI20220204BHJP

C07D 495/04 20060101ALI20220204BHJP

C07D 471/10 20060101ALI20220204BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220204BHJP

A61P 31/04 20060101ALI20220204BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20220204BHJP

【ＦＩ】

C07D239/94

A61K31/517

C07D401/12

C07D239/88

A61K31/5377

C07D471/04 108A

A61K31/506

C07D403/12

C07D417/12

C07D413/12

A61K31/551

C07D405/12

C07D217/22

A61K31/472

C07D495/04 105A

C07D471/10 101

A61P43/00 111

A61P31/04

A61P43/00 121

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021536070

(86)(22)【出願日】2019-12-19

(85)【翻訳文提出日】2021-06-18

(86)【国際出願番号】 IB2019061142

(87)【国際公開番号】W WO2020128981

(87)【国際公開日】2020-06-25

(31)【優先権主張番号】62/783,984

(32)【優先日】2018-12-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】518161352

【氏名又は名称】ユニバーシティ・オブ・ノートル・ダム・デュ・ラック

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＮＯＴＲＥＤＡＭＥＤＵＬＡＣ

(71)【出願人】

【識別番号】518041995

【氏名又は名称】モンタナ・ステイト・ユニバーシティ

【氏名又は名称原語表記】ＭＯＮＴＡＮＡＳＴＡＴＥＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ

(71)【出願人】

【識別番号】504161939

【氏名又は名称】ナンヤン・テクノロジカル・ユニバーシティー

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合康

(72)【発明者】

【氏名】ミラー，マービンジェイ

(72)【発明者】

【氏名】モラスキ，ギャレットシー

(72)【発明者】

【氏名】ペテ，ケビン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C071

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB07

4C063BB09

4C063CC31

4C063CC34

4C063CC36

4C063CC52

4C063CC62

4C063CC76

4C063DD02

4C063DD10

4C063DD12

4C063DD26

4C063DD31

4C063EE01

4C065AA03

4C065AA16

4C065BB06

4C065BB09

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH02

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK02

4C065KK08

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP18

4C065QQ05

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC01

4C071CC21

4C071DD14

4C071EE13

4C071FF06

4C071GG03

4C071JJ01

4C071JJ05

4C071KK14

4C071LL01

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZB351

4C084ZB352

4C084ZC202

4C084ZC411

4C084ZC412

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC30

4C086BC46

4C086BC54

4C086BC70

4C086BC73

4C086BC84

4C086CB05

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB35

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

Ｃｙｔ－ｂｄを阻害または標的化する化合物および組成物、ならびに、それらを調製、使用、およびアッセイする方法を記載する。また、Ｃｙｔ－ｂｄを阻害または標的化する化合物および組成物、ならびに、１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤、Ｆ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成阻害剤、ＮＡＤＨ脱水素酵素（ＮＤＨ－２）阻害剤、ＮＡＤＨ脱水素酵素（ＮＤＨ－２）活性剤もしくは抗菌剤を含む組成物、方法及びキットを開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｃｙｔ－ｂｄを阻害または標的とする、本明細書に記載の化合物。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項3】

本明細書に記載の式（Ａ）－（Ｅ）、（Ａ’）、（Ａ’’）、および（Ｂ’）のいずれか１つを有する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項4】

請求項３に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項5】

以下を含むキット：
請求項１から４のいずれかに記載の化合物または組成物；
および、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤もしくはＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成阻害剤、または、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤もしくはＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成阻害剤および薬学的に許容される担体を含む１つ以上の医薬組成物。

【請求項6】

マイコバクテリアの疾患または感染症に罹患している対象に、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、組成物またはキットを投与することを含む方法。

【請求項7】

マイコバクテリアの疾患または感染症に罹患している対象に、以下を同時に投与することを含む方法：
請求項１から４のいずれかに記載の化合物または組成物；
および、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤もしくはＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成阻害剤、または、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤もしくはＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成阻害剤および薬学的に許容される担体を含む１つ以上の医薬組成物。

【請求項8】

マイコバクテリアの疾患または感染症に罹患している対象へ以下を同時に投与することを含む方法：
請求項１から４のいずれかに記載の化合物または組成物；
および、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤、Ｆ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成阻害剤、ＮＡＤＨ脱水素酵素（ＮＤＨ－２）阻害剤、ＮＡＤＨ脱水素酵素（ＮＤＨ－２）活性化剤もしくは抗菌剤、または、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤、Ｆ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成阻害剤、ＮＡＤＨ脱水素酵素（ＮＤＨ－２）阻害剤、ＮＡＤＨ脱水素酵素（ＮＤＨ－２）活性化剤もしくは抗菌剤、および薬学的に許容される担体を含む１つ以上の医薬組成物。

【請求項9】

以下を含むキット：
請求項１から４のいずれかに記載の化合物または組成物；
および、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤、Ｆ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成阻害剤、ＮＡＤＨ脱水素酵素（ＮＤＨ－２）阻害剤、ＮＡＤＨ脱水素酵素（ＮＤＨ－２）活性化剤もしくは抗菌剤、または、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤、Ｆ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成阻害剤、ＮＡＤＨ脱水素酵素（ＮＤＨ－２）阻害剤、ＮＡＤＨ脱水素酵素（ＮＤＨ－２）活性化剤もしくは抗菌剤、および薬学的に許容される担体を含む１つ以上の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｒ３７ＡＩ０５４１９３の下で政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本願は、２０１８年１２月２１日に出願された米国出願第６２／７８３，９８４号の利益を享受し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

２０１５年、結核菌（Mycobacterium Tuberculosis（Mtb））が原因である死者の数は１８０万人、新規感染者数は１０４０万人を記録した。歴史上、結核は十億人以上の人々の命を奪い、現在も、世界の人口の３分の１が結核に感染している。結核／ＨＩＶ二重感染症例の増加や、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ：第一選択薬であるイソニアジドおよびリファンピシンに耐性を有する菌株）および超多剤耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ：イソニアジドおよびリファンピシン耐性に加え、フルオロキノロン耐性、および注射可能な第二選択薬であるアミカシン、カナマイシンおよびカプレオマイシンのうち、少なくとも一種の耐性を有する菌株）の拡散により、問題はさらに悪化している。新たに診断された症例のうち、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）の割合は驚異の５．６％であり、その大半は、標準治療である６か月のレジメンに従わなかったことが原因である。そのため、治療期間を短縮する新薬に対し、切迫した医療ニーズが存在している。協力作用を示す薬剤の合理的な組み合わせが、ＭＤＲおよびＸＤＲの発生を阻止すると考えられる。近年のベダキリン（ＢＤＱ；サチュロ（登録商標））およびデラマニド（デルティバ（登録商標））の認可は、抗結核薬の創製において重要なマイルストーンを示した。残念ながら、ＢＤＱが臨床診療に導入されてから３年未満で耐性が生じたため、ＢＤＱによる最初の利益は、急速に霞んでしまった。このことは、おそらく、有効なコンパニオン診断薬が存在しないことに関連している。実際に、現在ＢＤＱは、より弱い、第二・第三選択薬と組み合わせた、ＢＤＱ耐性のために強固に選択されたレジメンで投与されている。協力作用を示す薬の組み合わせを、治療期間を短くして用いることは、耐性の発生率を低下させるために必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

ＢＤＱは、マイコバクテリアのＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素の、強力な阻害剤である。ＢＤＱの発見と臨床開発により、結核菌の電子伝達系が、実現可能な創薬標的であることが立証された。結核菌のシトクロムbc₁:aa₃複合体を阻害する、いくつかの新薬候補（例えば、Ｑ２０３）が、パイプラインにある。しかしながら、bc₁阻害剤の全てが、結核菌に対して静菌性である。この薬物群に殺菌活性がないのは、結核菌には代わりの末端酸化酵素、いわゆるシトクロムｂｄオキシダーゼ（Ｃｙｔ－ｂｄ）が存在するためであり、本発明の科学的根拠はこの点にある。Ｃｙｔ－ｂｄは、末端酸化酵素としての役割に加え、酸化還元ストレッサー（例えば、酸化ストレス、ニトロソ化ストレス、抗菌薬）に応じて起こる細胞内酸化還元の緩衝剤としても必要である。

【0004】

併用療法は今や、全ての結核治療レジメンにおいて標準である。現在のところ、これらのレジメンは単剤療法の混合物であり、単剤療法を組み合わせた際の効果は、臨床試験ステージのみで検証されている。新薬創製の早期段階で合成致死性をスクリーニングすることにより、より効果的に協力作用する薬のカクテルを発見するチャンスは劇的に増加するだろう。効果的な併用療法を開発することにより、有害な副作用と、結核菌における抗菌薬耐性の発生との双方を減少させることができる可能性がある。これまでに、本発明者らおよび他のグループにより、酸化的リン酸化の複数の段階に干渉することが、有望な抗結核戦略であることが示唆されている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

一つの態様として、本明細書中に述べられる、Ｃｙｔ－ｂｄを阻害または標的とする化合物が挙げられる。
別の態様として、上記化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物が挙げられる。
別の態様として、本明細書中に述べられる式（Ａ）－（Ｅ）、（Ａ’）、（Ａ’’）および（Ｂ’）の、いずれか一つを有する化合物、またはその製薬上許容される塩が挙げられる。
別の態様として、上記化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物が挙げられる。
別の態様として、以下を含むキットが挙げられる：
上記化合物または組成物；ならびに、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤もしくはＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤、または、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤もしくはＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤、および製薬上許容される担体を含む、１つ以上の医薬組成物。
別の態様として、上記化合物もしくは組成物またはキットを、マイコバクテリアの疾患または感染症に罹患している対象に投与することを含む、方法が挙げられる。
別の態様として、マイコバクテリアの疾患または感染症に罹患している対象に、以下を同時投与することを含む、方法が挙げられる：
上記化合物または組成物；ならびに、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤もしくはＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤、または、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤もしくはＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤、および製薬上許容される担体を含む、１つ以上の医薬組成物。
別の態様として、マイコバクテリアの疾患または感染症に罹患している対象に、以下を同時投与することを含む、方法が挙げられる：
上記化合物または組成物；ならびに、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤、Ｆ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＤＨ－２）阻害剤、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＤＨ－２）活性化剤もしくは抗菌薬、または、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤、Ｆ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＤＨ－２）阻害剤、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＤＨ－２）活性化剤もしくは抗菌薬、および製薬上許容される担体を含む、１つ以上の医薬組成物。
別の態様として、以下を含む、キットが挙げられる：
上記化合物または組成物；ならびに、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤、Ｆ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＤＨ－２）阻害剤、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＤＨ－２）活性化剤もしくは抗菌薬、または、
１つ以上のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤、Ｆ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＤＨ－２）阻害剤、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＤＨ－２）活性化剤もしくは抗菌薬、および製薬上許容される担体を含む、１つ以上の医薬組成物。

【0006】

本発明者らは、Ｃｙｔ－ｂｄを阻害する化合物が、酸化的リン酸化の支流Ｃｙｔ－ｂｃ１：ａａ３を阻害する薬剤（本明細書中では一部Ｃｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤と呼称される）および／またはマイコバクテリアのＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素を阻害する薬剤（本明細書中では一部Ｆ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤と呼称される）のポテンシャルを最大限開放するのに特に有用であることを見出した。本発明者らは、Ｃｙｔ－ｂｄを阻害する化合物群を開発し、Ｃｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤および／またはＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤が共同で投与されると、ＭＤＲ－ＴＢおよびＸＤＲ－ＴＢの治療効果が得られることを見出した。本発明者らは、Ｃｙｔ－ｂｄを阻害する化合物を決定するアッセイ／スクリーニングプロトコールを開発した。本発明者らは、Ｃｙｔ－ｂｃ１：ａａ３、Ｃｙｔ－ｂｄ、および／またはＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素を同時に標的とする、合理的に設計された複合剤が、ＭＤＲ－およびＸＤＲ－ＴＢの治療における複合殺菌薬の礎となる可能性があることを見出した。

【0007】

Ｃｙｔ－ｂｄを標的とする薬を特定することの難しさは、標的の非必須性にある。実際、Ｃｙｔ－ｂｄをコードする遺伝子は、増殖、ＡＴＰ恒常性、または呼吸に関する明らかな表現型変化なしに削除可能である。しかしながら、Ｃｙｔ－ｂｃ１：ａａ３支流の化学的阻害下では、Ｃｙｔ－ｂｄ支流を介した呼吸が必須となる。本発明者らは初めて、（Ｑ２０３のような）既知のＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤と相乗作用するＣｙｔ－ｂｄ阻害剤を特定するための、細胞を用いた薬剤スクリーニングを発見した。本明細書中に述べられるこのスクリーニングプロトコールにより、Ｃｙｔ－ｂｄを標的とし阻害する、多様な化合物種の阻害剤が得られた。

【0008】

多くのＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤が知られている。例えば、Abrahams, K.A. et al. Identification of novel imidazo[1,2-a]pyridine inhibitors targeting M. tuberculosis QcrB. PLoS One 7, e52951 (2012); Kang, S. et al. Lead optimization of a novel series of imidazo[1,2-a]pyridine amides leading to a clinical candidate (Q203) as a multi- and extensively-drug-resistant anti-tuberculosis agent. J Med Chem 57, 5293-305 (2014); Moraski, G.C. et al. Advent of Imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides with Potent Multi- and Extended Drug Resistant Antituberculosis Activity. ACS Med Chem Lett 2, 466-470 (2011); and Pethe, K. et al. Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis. Nat Med 19, 1157-60 (2013)参照。また、米国特許第９３０９２３８号（２０１６年４月１２日発行）、米国公開第２０１８／０２６５５０６号（２０１８年９月２０日発行）、米国特許第９６０５００２号（２０１７年３月２８日発行）、および米国出願第６２／６４１６６８号「Deuterated Imidazopyridines」（２０１８年３月１２日出願）参照。
多くのＦ_１Ｆ_ｏ－ＡＴＰ合成酵素阻害剤が知られている。例えば、本明細書中の文献２およびRiccardi, N. et. al. Bedaquiline: A New Hope for Shorter and Better Anti-Tuberculosis Regimens. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 13(1), 3-11 (2018)参照。
マイコバクテリアのエネルギー論、例えば、ＡＴＰ合成酵素、Ｃｙｔ－ｂｃ１：ａａ３およびＣｙｔ－ｂｄ酸化酵素は、本明細書中の文献１０およびKumar, A. et. al. Bioenergetics of Mycobacterium: An Emerging Landscape for Drug Discovery. Pathogens 7(1), 24 (2018); doi:10.3390/pathogens7010024で議論されている。

【0009】

本明細書中で、本発明者らは、（１）Ｃｙｔ－ｂｄおよびＣｙｔ－ｂｃ１：ａａ３の組み合わせを阻害することにより、低酸素条件下であっても結核菌の末端酸化が抑制されること、および（２）Ｃｙｔ－ｂｄの阻害は、感染根絶のための他の抗結核薬の効果を増強することを示す。本明細書中に提示されるデータは、Ｃｙｔ－ｂｄが、Ｃｙｔ－ｂｃ１：ａａ３非存在下における呼吸の維持を可能とする一方で、両方の酸化酵素を同時に阻害することが、マウス肺における急性感染の間の結核菌の迅速な殺菌および除去をもたらすことを示す。現在、低酸素および抗菌薬負荷下における酸化還元ストレスを克服するために、結核菌によりＣｙｔ－ｂｄが使用され、それによって、宿主における長期残存性および薬剤耐性に対するその並外れた能力に貢献していることが見出されている。
本出願には図面が添付されており、当該図面は本明細書の一部を構成する。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1a】マイコバクテリアにおける代表的なＣｙｔ－ｂｄ阻害剤のスクリーニングアッセイのデータ。

【図1b】マイコバクテリアにおける代表的なＣｙｔ－ｂｄ阻害剤のスクリーニングアッセイのデータ。

【図2a】マイコバクテリアにおける代表的なＣｙｔ－ｂｄ阻害剤のスクリーニングアッセイのデータ。

【図2b】マイコバクテリアにおける代表的なＣｙｔ－ｂｄ阻害剤のスクリーニングアッセイのデータ。

【図3a】マイコバクテリアにおける代表的なＣｙｔ－ｂｄ阻害剤のスクリーニングアッセイのデータ。

【図3b】マイコバクテリアにおける代表的なＣｙｔ－ｂｄ阻害剤のスクリーニングアッセイのデータ。

【図4】マイコバクテリアにおける代表的なＣｙｔ－ｂｄ阻害剤のスクリーニングアッセイのデータ。

【図5】代表的な６，６－化合物および２つの比較例化合物（ND-011987とND-012030が比較例である）。

【図6】代表的な６，６－化合物および比較例化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）。

【図7】代表的な５，６－化合物および１つの比較例化合物（ND-011986が比較例である）。

【図8】代表的な５，６－化合物および比較例化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）。

【0011】

図面中に提示されているすべての化合物はそれぞれ、明細書の記載の一部を構成しており、詳述されているのと同様である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明は、Ｃｙｔ－ｂｄを標的とし阻害する一連の化合物群を提供する：
キナゾリン、キノリン、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、および７Ｈ－プリン－６－アミン化合物、その合成法、その組成物、ならびにこのような化合物および阻止物の使用方法。

【0013】

本明細書中で使用するとき、キナゾリンキノリン化合物は、本明細書中では「６，６－化合物」と呼称されることがある。本明細書中で使用するとき、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、および７Ｈ－プリン－６－アミン化合物は、本明細書中では「５，６－化合物」と呼称されることがある。

【0014】

菌株、疾病、および対象患者
様々な実施形態により、結核性マイコバクテリウム種（結核菌Mycobacterium tuberculosisなど）およびMycobacterium avium、Mycobacterium abscessus、Mycobacterium paratuberculosis、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium ulcerans、Mycobacterium marinum、Mycobacterium intracellularaeおよびヒトおよび／または動物の疾患を引き起こすと記載されている他の種を含むがこれらに限定されない非結核性マイコバクテリア種を含む細菌の殺菌および／または増殖阻害の化合物、組成物および方法を提供する。
対象は人間または動物であってもよい。

【0015】

ＢＤオキシダーゼアッセイ
呼吸とＡＴＰ合成を標的とすることは、結核菌やその他の健康に関連するマイコバクテリアと戦うための新しい戦略として強い関心を集めています。マイコバクテリアは、２つの支流で終結する好気性呼吸鎖を使用している。分岐の１つはシトクロムｂｃ１ａａ３型シトクロムｃオキシダーゼ超複合体であり、もう１つの分岐はシトクロムｂｄ型キノールオキシダーゼ（シトクロムｂｄオキシダーゼ）で終了する。本アッセイは、シトクロムｂｄ型キノールオキシダーゼに対する化合物の有効性を評価する。アッセイの原理は、シトクロムｂｃ１：ａａ３支流が特定の低分子阻害剤（Ｑ２０３）によって阻害された場合に、ＡＴＰ恒常性を維持するためにシトクロムｂｄオキシダーゼが必須となることに依る。推定チトクロームｂｄオキシダーゼは、シトクロムシトクロムｂｃ１：ａａ３支流を１００ｎＭのＱ２０３で阻害し、１２～１６時間のインキュベーション後にＡＴＰ合成を阻害する能力を用量反応試験で評価する。ＩＣ５０値は、Ｑ２０３の存在下（＋Ｑ２０３）またはＱ２０３の非存在下（－Ｑ２０３）の試験化合物について測定する。検証済みのシトクロムｂｄオキシダーゼの低分子阻害剤は、シトクロムｂｃ１：ａａ３阻害剤（例えば、Ｑ２０３、ＮＤ－１１５９８、ＮＤ－１１１７６、ＴＢ４７、本明細書に示すその他の化合物）、その他のシトクロムｂｃ１：ａａ３阻害剤、その他のイミダゾピリジンカルボキサミド、または他のクラスのシトクロムｃオキシダーゼ阻害剤の存在下で、ＡＴＰ恒常性を阻害する。

【0016】

式（Ａ）：

【化1】

（式中、
Ｘ_１はＣＨ、ＣＲ_６、またはＮであり；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
Ｒ’’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
任意のＲグループにおける、アルキル、ＣＨ_３、シクロアルキル、アルコキシはいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの任意の組み合わせであり；
および
Ｑは、アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミン、アルキニル、プロパルギル、トリアゾール、ポリエチレングリコール、または本明細書で以下に示される任意のＱのいずれかで、単独または任意の組み合わせであり、前記アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミンまたはそれらの組み合わせのいずれも独立して、置換もしくは非置換であり、前記アルキル、アルケニル、またはそれらの組み合わせのいずれも独立して、分岐または非分岐である）で示される、ＢＤオキシダーゼ阻害化合物。

【0017】

必要に応じて、上記の式（Ａ）および以下の式（Ａ’）、（Ｂ）～（Ｅ）の化合物において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６はそれぞれ、Ｈであってもよい。必要に応じて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６はそれぞれ、Ｄであってもよい。必要に応じて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、ＨおよびＤの組み合わせであってもよい。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６の全てが同時にＨまたはＤではないことも考えられ、そのような場合、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６のうちの１以上の基は、与えられた置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシなどから適切に選択され得る。例えば、Ｒ_１がＨ、Ｄの場合だとすれば、Ｒ_２は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’である場合が挙げられる。さらなる例として、これに限定することを意図しないが、Ｒ_４がＦまたはＣＨ_３である場合、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_５は、ＨもしくはＤ、またはそれらの組み合わせである場合が挙げられ、以下同様である。また、常にではないが、通常の場合、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６のうち１つまたは２つだけが、ＨまたはＤではない。

【0018】

例えば、式（Ａ）の化合物は、以下の式：

【化2】

の一つを有し得る。

【0019】

式（Ａ）を有する化合物の他の例としては、以下が包含される。
式（Ａ’）：

【化3】

（式中、
Ｘ_１はＣＨ、ＣＲ_６、またはＮであり；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’、ニトリルまたはカルボキシであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
Ｒ_５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
Ｒ’’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
任意のＲグループにおける、アルキル、ＣＨ_３、シクロアルキル、アルコキシはいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの任意の組み合わせであり；
および
Ｑは、アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミン、アルキニル、プロパルギル、トリアゾール、ポリエチレングリコール、または本明細書で以下に示される任意のＱのいずれかで、単独または任意の組み合わせであり、前記アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミンまたはそれらの組み合わせのいずれも独立して、置換または非置換であり、前記アルキル、アルケニル、またはそれらの組み合わせのいずれも独立して、分岐または非分岐であり；
ただし、Ｒ_１が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであるとき、Ｑは置換フェニルまたは非置換フェニルではない）で示される、ＢＤオキシダーゼ阻害化合物。

【0020】

式（Ａ）を有する化合物の他の例としては、以下が包含される。
式（Ａ’’）：

【化4】

（式中、
Ｘ_１はＣＨ、ＣＲ_６、またはＮであり；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
Ｒ_３はハロゲンであり；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
Ｒ_５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’ 、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
ｎは０であり；
Ｒ’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
Ｒ’’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
任意のＲグループにおける、アルキル、ＣＨ_３、シクロアルキル、アルコキシはいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの任意の組み合わせであり；
および
Ｑはビアリールエーテルであり、前記ビアリールエーテルは独立して、置換または非置換であり；
ただし、Ｒ_１が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであるとき、Ｑは置換フェニルまたは非置換フェニルではない）で示される、ＢＤオキシダーゼ阻害化合物。

【0021】

必要に応じて、上記の式（Ａ’’）の化合物において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６はそれぞれ、Ｈであってもよい。必要に応じて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６はそれぞれ、Ｄであってもよい。必要に応じて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は、ＨおよびＤの組み合わせであってもよい。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６の全てが同時にＨまたはＤではないことも考えられ、そのような場合、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６のうちの１以上の基は、与えられた置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシなどから適切に選択され得る。

【0022】

式（Ｂ）：

【化5】

（式中、
Ｘ_１はＣＨ、ＣＲ_６、またはＮであり；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
Ｒ’’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
任意のＲグループにおける、アルキル、ＣＨ_３、シクロアルキル、アルコキシはいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの任意の組み合わせであり；
および
Ｑは、アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミン、アルキニル、プロパルギル、トリアゾール、ポリエチレングリコール、または本明細書で以下に示される任意のＱのいずれかで、単独または任意の組み合わせであり、前記アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミンまたはそれらの組み合わせのいずれも独立して、置換もしくは非置換であり、前記アルキル、アルケニル、またはそれらの組み合わせのいずれも独立して、分岐または非分岐である）で示される、ＢＤオキシダーゼ阻害化合物。

【0023】

式（Ｂ）を有する化合物の他の例としては、以下が包含される。
式（Ｂ’）：

【化6】

（式中、
Ｘ_１はＮであり；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
Ｒ_３はハロゲンであり；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＨＣＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’’、ＣＯＯＲ’またはニトリルであり；
ｎは０であり；
Ｒ’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
Ｒ’’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
任意のＲグループにおける、アルキル、ＣＨ_３、シクロアルキル、アルコキシはいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの任意の組み合わせであり；
および
Ｑは、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミン、または本明細書で以下に示される任意のＱのいずれかで、単独または任意の組み合わせであり、前記アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミンまたはそれらの組み合わせのいずれも独立して、置換または非置換であり；
ただし、Ｒ_１が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであるとき、Ｑは置換フェニルまたは非置換フェニルではない）で示される、ＢＤオキシダーゼ阻害化合物。

【0024】

式（Ｃ）：

【化7】

（式中、
Ｘ_１はＣＨ、ＣＲ_６、またはＮであり；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
Ｒ’’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
任意のＲグループにおける、アルキル、ＣＨ_３、シクロアルキル、アルコキシはいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの任意の組み合わせであり；
および
Ｑは、アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミン、アルキニル、プロパルギル、トリアゾール、ポリエチレングリコール、または本明細書で以下に示される任意のＱのいずれかで、単独または任意の組み合わせであり、前記アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミンまたはそれらの組み合わせのいずれも独立して、置換もしくは非置換であり、前記アルキル、アルケニル、またはそれらの組み合わせのいずれも独立して、分岐または非分岐である）で示される、ＢＤオキシダーゼ阻害化合物。

【0025】

式（Ｄ）：

【化8】

（式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
Ｒ’’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
任意のＲグループにおける、アルキル、ＣＨ_３、シクロアルキル、アルコキシはいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの任意の組み合わせであり；
および
Ｑは、アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミン、アルキニル、プロパルギル、トリアゾール、ポリエチレングリコール、または本明細書で以下に示される任意のＱのいずれかで、単独または任意の組み合わせであり、前記アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミンまたはそれらの組み合わせのいずれも独立して、置換もしくは非置換であり、前記アルキル、アルケニル、またはそれらの組み合わせのいずれも独立して、分岐または非分岐である）で示される、ＢＤオキシダーゼ阻害化合物。

【0026】

式（Ｅ）：

【化9】

（式中、
Ｘ_２は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１２、ＮＨ、またはＮＲ_１３であり；Ｒ_１２は独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３であり；Ｒ_１３は独立してアルキルであり；
Ｙ_２は、ＣＨ、ＣＲ_１２またはＮであり；Ｒ_１２は独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ_３、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、Ｆ、アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、ＰＯ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＲ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＮＨ_２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’またはＣＯＯＲ’であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
Ｒ’’は独立して、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールであり；
任意のＲグループにおける、アルキル、ＣＨ_３、シクロアルキル、アルコキシはいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの任意の組み合わせであり；
および
Ｑは、アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミン、アルキニル、プロパルギル、トリアゾール、ポリエチレングリコール、または本明細書で以下に示される任意のＱのいずれかで、単独または任意の組み合わせであり、前記アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミンまたはそれらの組み合わせのいずれも独立して、置換もしくは非置換であり、前記アルキル、アルケニル、またはそれらの組み合わせのいずれも独立して、分岐または非分岐である）で示される、ＢＤオキシダーゼ阻害化合物。

【0027】

例えば、式（Ｅ）の化合物は、以下の式：

【化10】

；

【化11】

の一つを有し得る。

【0028】

式（Ｅ）を有する化合物の他の例としては、以下が包含される。

【化12】

；

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【0029】

ＢＤオキシダーゼ阻害剤の“Ｑ”部分の例示

【0030】

本明細書中の任意の実施態様において、式（Ａ）－（Ｅ）、（Ａ’）、（Ａ’’）および（Ｂ’）の化合物のどの１つにおいても、Ｑは、アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミン、アルキニル、プロパルギル、トリアゾール、ポリエチレングリコールのいずれかの、単独または任意の組み合わせであってもよく、前記アルキル、アルケニル、アリール、ビアリール、ビアリールエーテル、ヘテロアリール、複素環、環状アミンまたはそれらの組み合わせのいずれも独立して、置換もしくは非置換であり、前記アルキル、アルケニル、またはそれらの組み合わせのいずれも独立して、分岐または非分岐である。
実施態様において、Ｑは独立して、非置換または、Ｃ_１－６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、サルフェート、メチルスルホン、ニトレート、カルボキシレート、カルボン酸、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、もしくはそれらの組み合わせで置換されていてもよい。
実施態様において、Ｑは独立して、非置換または、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、スルファート、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、アリール、ヘテロアリールもしくはそれらの組み合わせで置換されていてもよい。

【0031】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは、アルキル、アルケニル、テルペン、ゲラニル、ゲラニルゲラニル、ファルネシルのいずれかであってもよい。

【化19】

；
前記アルキル、アルケニル、テルペン、ゲラニル、ゲラニルゲラニル、ファルネシルはいずれも、置換もしくは非置換であり；前記アルキルまたはアルケニルは分岐または非分岐であってもよい。
実施態様において、Ｑは独立して、非置換または、Ｃ_１－６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、もしくはそれらの組み合わせで置換されていてもよい。
実施態様において、Ｑは独立して、非置換または、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、スルファート、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、アリール、ヘテロアリールもしくはそれらの組み合わせで置換されていてもよい。

【0032】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化20】

を有していてもよい。
式中、それぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、またはＮであり、最大で２つのＹがＮであり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、アルケニル、イソプロポキシ、シクロアルキル、環状アミン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、ニトリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピラジン、アゼピン、１，４－ジアゼピン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロピラン、インドール、キノリン、イソキノリン、クロマン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、または１Ｈ－イミダゾールであり；それぞれのＲ_７は独立して、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換、またはそれらの組み合わせであってもよい。
実施態様において、それぞれのＲ_７は好適かつ独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、アルケニル、イソプロポキシ、シクロアルキル、環状アミン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、ニトリル、アリール、またはヘテロアリールであってもよく；アルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシはいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。
実施態様において、それぞれのＲ_７は好適かつ独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであってもよく；アルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシはいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。
実施態様において、それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであってもよく；いずれのＲ_７におけるアルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシのいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。
実施態様において、それぞれのＲ_７は独立して、非置換または、Ｃ_１－６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、もしくはそれらの組み合わせで置換されていてもよい。
実施態様において、それぞれのＲ_７は独立して、非置換または、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、スルファート、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、アリール、ヘテロアリールもしくはそれらの組み合わせで置換されていてもよい。

【0033】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化21】

【0034】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化22】

を有していてもよい。
式中、環ＡにおけるそれぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、Ｎ、またはＣ－環Ｂであり；環Ａの最大２つのＹがＮであり；環Ａの最大２つのＹが独立してＣ－環Ｂであり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
環ＢにおけるそれぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_８、またはＮであり；環Ｂの最大２つのＹがＮであり；それぞれのＲ_８は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
Ｒ_７、Ｒ_８、またはそれらの組み合わせのいずれにおけるアルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシのいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。

【0035】

例えば、Ｑは以下の式：

【化23】

の１つを有し得る。

【0036】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化24】

を有していてもよい。
式中、環ＡにおけるそれぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、Ｎ、またはＣ－（Ｏ－環Ｂ）であり；環Ａの最大２つのＹがＮであり；環Ａの最大２つのＹが独立してＣ－（Ｏ－環Ｂ）であり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
環ＢにおけるそれぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_８、またはＮであり；環Ｂの最大２つのＹがＮであり；それぞれのＲ_８は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
Ｒ_７、Ｒ_８、またはそれらの組み合わせのいずれにおけるアルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシのいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。

【0037】

例えば、Ｑは以下の式：

【化25】

の１つを有し得る。

【0038】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化26】

を有していてもよい。
式中、環ＡにおけるそれぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、Ｎ、またはＣ－環Ｃであり；環Ａの最大２つのＹがＮであり；環Ａの最大２つのＹが独立してＣ－環Ｃであり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
環ＣにおけるＺ_１は、ＣＨまたはＮであり；環ＣにおけるそれぞれのＷは独立して、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１０、ＣＲ_１０Ｒ_１０、ＮＨ、ＮＲ_１０、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯであり；環Ｃにおけるそれぞれのｍは独立して、０－５であり；環Ｃは３－１２員であり；それぞれのＲ_１０は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、Ｆ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
Ｒ_７、Ｒ_１０、またはそれらの組み合わせのいずれにおけるアルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシのいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。

【0039】

例えば、Ｑは以下の式：

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

の１つを有し得る。

【0040】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化31】

を有していてもよい。
式中、環ＡにおけるそれぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、Ｎ、またはＣ－環Ｄであり；環Ａの最大２つのＹがＮであり；環Ａの最大２つのＹが独立してＣ－環Ｄであり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
環ＤにおけるＺ_１は、ＣＨまたはＮであり；環ＤにおけるそれぞれのＷは独立して、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１０、ＣＲ_１０Ｒ_１０、ＮＨ、ＮＲ_１０、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯであり；環Ｄにおけるそれぞれのｍは独立して、０－５であり；環Ｄは７－２３員であり；それぞれのＲ_１０は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、Ｆ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
Ｒ_７、Ｒ_１０、またはそれらの組み合わせのいずれにおけるアルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシのいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。

【0041】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化32】

を有していてもよい。
式中、環ＡにおけるそれぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、Ｎ、またはＣ－（環Ｅ－Ｂ）であり；環Ａの最大２つのＹがＮであり；環Ａの最大２つのＹが独立してＣ－（環Ｅ－Ｂ）であり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
環ＥにおけるＺ_１は、ＣＨまたはＮであり；環ＥにおけるＺ_２は、ＣＨ、ＣＲ_９、またはＮであり；それぞれのＲ_９は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、Ｆ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、ニトリルまたはヒドロキシであり；環ＥにおけるそれぞれのＷは独立して、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１０、ＣＲ_１０Ｒ_１０、ＮＨ、ＮＲ_１０、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯであり；環Ｅにおけるそれぞれのｍは独立して、０－５であり；環Ｅは３－１２員であり；それぞれのＲ_１０は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、Ｆ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
環ＢにおけるそれぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_８、またはＮであり；環Ｂの最大２つのＹがＮであり；それぞれのＲ_８は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、またはそれらの組み合わせのいずれにおけるアルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシのいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。

【0042】

例えば、Ｑは以下の式：

【化33】

【化34】

【化35】

の１つを有し得る。

【0043】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化36】

を有していてもよい。
式中、環ＡにおけるそれぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、Ｎ、またはＣ－（環Ｆ－Ｂ）であり；環Ａの最大２つのＹがＮであり；環Ａの最大２つのＹが独立してＣ－（環Ｆ－Ｂ）であり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
環ＦにおけるＺ_１は、ＣＨまたはＮであり；環ＦにおけるＺ_２は、ＣＨ、ＣＲ_９、またはＮであり；それぞれのＲ_９は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、Ｆ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；環ＦにおけるそれぞれのＷは独立して、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１０、ＣＲ_１０Ｒ_１０、ＮＨ、ＮＲ_１０、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯであり；環Ｆにおけるそれぞれのｍは独立して、０－５であり；環Ｆは７－２３員であり；それぞれのＲ_１０は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、Ｆ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
環ＢにおけるそれぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_８、またはＮであり；環Ｂの最大２つのＹがＮであり；それぞれのＲ_８は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、またはそれらの組み合わせのいずれにおけるアルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシのいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。

【0044】

例えば、Ｑは以下の式：

【化37】

【化38】

の１つを有し得る。

【0045】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化39】

を有していてもよい。
式中、Ｘ_４は、ＣＨ_２、ＣＨＲ_８、ＣＲ_８Ｒ_８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ_８、

【化40】

であり；
それぞれのＲ_８は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
それぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、またはＮであり；いずれか１つの環において最大２つのＹがＮであり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
それぞれのＷは独立して、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１０、ＣＲ_１０Ｒ_１０、ＮＨ、ＮＲ_１０、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯであり；それぞれのＲ_１０は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、Ｆ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
任意のＲグループにおけるアルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシのいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。

【0046】

例えば、Ｑは以下の式：

【化41】

【化42】

の１つを有し得る。

【0047】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化43】

の１つを有していてもよい。
式中、Ｘ_５は、ＣＨ_２、ＣＨＲ_８、ＣＲ_８Ｒ_８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ_８であり；それぞれのＲ_８は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
Ｒ_１４は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、Ｆ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、ニトリル、または

【化44】

であり；
それぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、またはＮであり；いずれか１つの環において最大２つのＹがＮであり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
任意のＲグループにおけるアルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシのいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。

【0048】

例えば、Ｑは以下の式：

【化45】

【化46】

の１つを有し得る。

【0049】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化47】

を有していてもよい。
式中、それぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、またはＮであり；いずれか１つの環において最大２つのＹがＮであり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
それぞれのＷは独立して、ＣＨ_２、ＣＨＲ_１０、ＣＲ_１０Ｒ_１０、ＮＨ、ＮＲ_１０、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＯであり；それぞれのＲ_１０は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、Ｆ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
任意のＲグループにおけるアルキル、ｔ－ブチル、アルコキシ、イソプロポキシのいずれも、それぞれ独立して、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、またはそれらの組み合わせである。

【0050】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化48】

【化49】

【0051】

例えば、Ｑは以下の式：

【化50】

【化51】

の１つを有し得る。

【0052】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化52】

の１つを有していてもよい。
式中、Ｒ_１４は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、Ｆ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、ニトリル、または

【化53】

【0053】

例えば、Ｑは以下の式：

【化54】

の１つを有し得る。

【0054】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化55】

を有していてもよい。
式中、Ｘ_５は、ＣＨ_２、ＣＨＲ_８、ＣＲ_８Ｒ_８、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ_８であり；それぞれのＲ_８は独立して、Ｈ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルであり；
それぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、またはＮであり；いずれか１つの環において最大２つのＹがＮであり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルである。

【0055】

例えば、Ｑは以下の式：

【化56】

の１つを有し得る。

【0056】

本明細書中の任意の実施態様において、Ｑは以下の式：

【化57】

の１つを有していてもよい。
式中、それぞれのＹは独立して、ＣＨ、ＣＲ_７、またはＮであり；いずれか１つの環において最大２つのＹがＮであり；それぞれのＲ_７は独立して、Ｈ、Ｄ、アルキル、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_５、ＳＦ_３、ハロ、メチルスルホン、アルコキシ、アミン、またはニトリルである。

【0057】

本明細書の任意の実施形態において、Ｑは、アルキニル、プロパルギル、トリアゾールまたは置換トリアゾール基、またはそれらのＰＥＧ化誘導体、例えば、よく知られている「クリック」化学反応に適したＱ基またはその生成物であり得る。たとえば、Ｑには次の式のいずれかが含まれる。

【化58】

【化59】

【化60】

（式中、ｏは１～３０である。）

【化61】

【化62】

（式中、Ｒ^１５は、Ｈ、_Ｃ１－６アルキル、Ｃ_３－８シクロアルキル、Ｃ_６－１２アリール、またはＣ_５－６ヘテロアリールである）
クリック反応の一例を次に示す。

【化63】

【0058】

他の例示的なＣｙｔ－ｂｃ1：ａａ３阻害剤、Ｆ1Ｆｏ－ＡＴＰシンターゼ阻害剤、およびＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＤＨ－２）活性化因子を以下に示す。

【化64】

【化65】

【0059】

【化66】

【化67】

【化68】

本明細書に記載のＣｙｔ－ｂｄ阻害剤と組み合わせて使用できる他の抗菌剤には、リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジナミド（ＰＺＡ）、イソニアジド（ＩＮＨ）、およびクラリスロマイシン（ＣＬＡ）が含まれる。

【0060】

概要
以下の一般的な説明は、理解を深めるために提供されており、特に明記されていない限り、限定することを意図したものではない。

【0061】

アルキル基は、好ましくは、一価、非環式、直鎖もしくは分枝、置換もしくは非置換、飽和または不飽和の炭化水素基である。アルキル基は、（任意の置換などにかかわらず）一般式－Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１を有し得る。いくつかの実施形態では、ｎは１－６（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）であり、これは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルキル基を適切に含み得る。アルキル基は、直鎖または分岐、置換または非置換、飽和または不飽和、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。１つまたは複数の水素は、任意に選択され、かつ独立して、１つまたは複数の置換基によって置き換えることができる。１つまたは複数の炭素原子は、任意に選択され、かつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｂ、またはそれらの任意の組み合わせなどの１つまたは複数のヘテロ原子で置き換えることができる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１つ以上の独立した二価の介在置換基を介して親構造に結合している。アルキル基のいくつかの例には、限定することを意図しないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、２級－ブチル、３級－ブチルなどが含まれる。アルキル基は、好ましくは、一価、非環式、直鎖もしくは分枝、置換もしくは非置換の飽和Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、またはＣ１－Ｃ２炭化水素基であり得る。アルキル基は、好ましくは、一価、直鎖、置換もしくは非置換、飽和Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_１－Ｃ_３、またはＣ_１－Ｃ_２炭化水素基であり得る。アルキル基は、好ましくは、一価、直鎖、非置換、飽和Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_１－Ｃ_３、またはＣ_１－Ｃ_２炭化水素基であり得る。

【0062】

アルキル基上の１つまたは複数の水素は、独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせで置き換えることができる。

【0063】

アルケニル基は、好ましくは、一価の、直鎖または分岐の、置換または非置換の不飽和炭化水素基である。アルケニル基は、一般式（任意の置換、より高い不飽和度などにもかかわらず）－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－２を有し得る。いくつかの実施形態では、ｎは２－２２（（Ｃ_２－Ｃ_２２）アルケニル）であり、これは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、およびＣ_２２アルケニル基を含む。アルケニル基は、直鎖もしくは分枝、置換もしくは非置換、複数の不飽和度、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。１つまたは複数の水素は、任意選択かつ独立して、１つまたは複数の置換基によって置き換えることができる。１つまたは複数の炭素原子は、任意に選択され、かつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｂ、またはそれらの任意の組み合わせなどの１つまたは複数のヘテロ原子で置き換えることができる。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１つまたは複数の独立した二価の介在置換基を介して親構造に結合している。アルケニル基のいくつかの例には、限定することを意図していないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、アルカジエン、アルカトリエン、テルペンなどを含む。アルケニル基は、好ましくは、一価、直鎖もしくは分枝、置換または非置換、不飽和のＣ_２－Ｃ_２２、Ｃ_２－Ｃ_１５、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、またはＣ_２－Ｃ_６炭化水素基であり得る。アルケニル基は、好ましくは、一価、直鎖もしくは分岐、非置換、不飽和のＣ_２－Ｃ_２２、Ｃ_２－Ｃ_１５、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、またはＣ_２－Ｃ_６炭化水素基であり得る。アルケニル基は、好ましくは、一価、直鎖、非置換、不飽和のＣ_２－Ｃ_２２、Ｃ_２－Ｃ_１５、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、またはＣ_２－Ｃ_６炭化水素基であり得る。アルケニル基は、好ましくは、一価、直鎖、非置換、不飽和のＣ_２－Ｃ_６炭化水素基であり得る。アルケニル基は、好ましくは、ゲラニル、ファルネシル、ゲラニルゲラニルなどのテルペンであり得る。

【0064】

アルケニル基上の１つまたは複数の水素は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせで置き換えることができる。

【0065】

シクロアルキル基は、好ましくは、一価、単環もしくは多環、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の炭化水素基である。シクロアルキル基は、一般式（任意の不飽和、置換などにもかかわらず）－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１を有し得る。いくつかの実施形態では、ｎは３－８（（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル）であり、これは、好ましくは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、またはＣ_８シクロアルキル基を含み得る。上記のように、シクロアルキル基は、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、単環、二環、三環、もしくは多環、あるいはそれらの任意の組み合わせであり得る。１つまたは複数の水素は、任意に選択され、かつ独立して、１つまたは複数の置換基によって置き換えることができる。１つまたは複数の炭素原子は、任意に選択され、かつ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｂ、またはそれらの任意の組み合わせなどの１つまたは複数のヘテロ原子で置き換えることができる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、１つ以上の独立した二価の介在置換基を介して親構造に結合している。シクロプロピル基のいくつかの例には、限定することを意図しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。多環式の場合、１つまたは複数の環は、結合または他の二価の介在置換基を介して結合し、縮合（例えば、１つまたは複数の環が２つ以上の炭素原子またはヘテロ原子を共有する）、単一の原子を介して結合する（例えば、スピロ化合物）、または架橋を形成し得る。シクロアルキル基は、好ましくは、一価、単環式もしくは多環式、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和のＣ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_６、Ｃ_３－Ｃ_５、またはＣ_３－Ｃ_４炭化水素基であり得る。シクロアルキル基は、好ましくは、一価、単環式、置換もしくは非置換、飽和Ｃ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_６、Ｃ_３－Ｃ_５、またはＣ_３－Ｃ_４炭化水素基であり得る。シクロアルキル基は、好ましくは、一価、単環式、非置換、飽和のＣ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_６、Ｃ_３－Ｃ_５、またはＣ_３－Ｃ_４炭化水素基である。

【0066】

シクロアルキル基上の１つまたは複数の水素は、独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせで置き換えることができる。

【0067】

アルコキシ基は、好ましくは、－Ｏ－アルキル基から誘導される一価の基であり、これは、好ましくは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６－Ｏ－アルキル基を含み得る。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１つ以上の独立した二価の介在置換基を介して親構造に結合され得る。アルコキシ基は、好ましくは、一価、非環式、直鎖もしくは分岐、置換もしくは非置換の飽和Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_１－Ｃ_３、またはＣ_１－Ｃ_２アルコキシ基であり得る。アルコキシ基は、好ましくは、一価、直鎖、置換もしくは非置換の飽和Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_１－Ｃ_３、またはＣ_１－Ｃ_２アルコキシ基であり得る。アルコキシ基は、好ましくは、一価、直鎖、非置換、飽和のＣ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_１－Ｃ_３、またはＣ_１－Ｃ_２アルコキシ基であり得る。

【0068】

アルコキシ基上の１つまたは複数の水素は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせで置き換えることができる。

【0069】

環状アミンは、好ましくは、環構成炭素の１つまたは複数が窒素で置き換えられているシクロアルキル基に由来する一価の基である。環状アミンは、好ましくは、１つまたは複数の窒素が２－８個の炭素と環を形成する３－９員環を有し得る。例えば、環状アミンは、以下のような式を有し得る。

【化69】

ここで、各ｘは独立して１～８であり得、そして２番目の構造の場合、「Ｎ・」基は水素または他の置換基で満たされ得る。各ｘは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、または８であってもよい。環状アミンは、窒素および他のヘテロ原子が存在する場合を含み、３、４、５、６、７、８、または９員環である。環状アミンにおいて、１つ以上のさらなる環構成炭素は、１つ以上のさらなるヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、それらの酸化型、またはそれらの組み合わせで好ましくは置換され得る。環状アミンでは、１つまたは複数のさらなる環構成炭素を１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはそれらの組み合わせで好ましくは置き換えることができる。環状アミンは、好ましくは置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、単環式もしくは多環式、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。１つまたは複数の水素は、１つまたは複数の置換基によって好ましくは置き換えることができる。環状アミンは、環構成炭素または窒素を介して親構造に好ましくは結合することができる。いくつかの実施形態において、環状アミンは、１つ以上の独立した二価の介在置換基を介して親構造に結合され得る。環状アミンの非限定的な例には、アジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。

【0070】

環状アミン基上の１つまたは複数の水素は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせで置き換えることができる。

【0071】

複素環式基は、好ましくは、１つまたは複数の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含む、一価、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、単環式もしくは多環式炭化水素基である。複素環式基は、好ましくは、１つまたは複数の環構成炭素が１つまたは複数のヘテロ原子で独立して置換されているＣ３－Ｃ２０環状基であり得る。Ｃ３－Ｃ２０複素環式基は、好ましくは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、およびＣ_２０環状基であるか、１つまたは複数の環構成炭素が１つまたは複数のヘテロ原子で独立して置き換えられているそれらの組み合わせであってもよい。１つまたは複数のヘテロ原子は、１つまたは複数のＮ、Ｏ、またはＳ、またはそれらの任意の組み合わせから好ましくは選択することができる。ＮまたはＳ、あるいはその両方は、１つ以上の置換基で独立して置換され得る。ＮまたはＳ、あるいはその両方は、水素または他の置換基で独立して置換され得る。複素環式基は、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、単環式、二環式、三環式、または多環式、あるいはそれらの任意の組み合わせであり得る。複素環式基の１つまたは複数の水素は、任意に選択され、かつ独立して、１つまたは複数の置換基によって置き換えることができる。必要に応じて、複素環式基は、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合、炭素－炭素三重結合、炭素－窒素二重結合、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。複素環式基は、環構成炭素またはヘテロ原子、例えば窒素を介して親構造に適切に結合し得る。いくつかの実施形態では、複素環式基は、１つまたは複数の独立した二価の介在置換基を介して親構造に結合している。限定することを意図しないが、複素環式基のいくつかの例には、環状アミン、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、イミダゾリジン－１－イル、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－４－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、１，３－オキサゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン、１，３－チアゾリジン－３－イル、１，２－ピラゾリジン－２－イル、１，３－ピラゾリジン－１－イル、チオモルホリニル、１，２－テトラヒドロチアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロチアジン－３－イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２－テトラヒドロジアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロジアジン－１－イル、１，４－オキサジン－２－イル、１，２，５－オキサチアジン－４－イル等を含む。複素環式基は、好ましくは、Ｃ_３－Ｃ_１２、Ｃ_３－Ｃ_１０、Ｃ_３－Ｃ_８、またはＣ_３－Ｃ_６の飽和環式基であり、ここで、１つまたは複数の環構成炭素が独立して１つまたは複数のＮ、Ｏ、または他のヘテロ原子で置換される。複素環式基は、好ましくは、置換もしくは非置換のＣ_５－Ｃ_１２アリール基であり、ここで、環構成炭素のうちの多くても２つが窒素ヘテロ原子で置き換えられる。ヘテロアリール基は、好ましくは、置換もしくは非置換のＣ_５－Ｃ_１２アリール基であり、ここで、環構成炭素の１つが窒素ヘテロ原子で置き換えられている。

【0072】

複素環式基上の１つまたは複数の水素は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせで置き換えることができる。

【0073】

アリール基は、好ましくは、一価、置換もしくは非置換、単環式または多環式芳香族炭化水素基である。アリール基は、ヒュッケルの理論に従い、環状で、非局在化（４ｎ＋２）パイ電子系を含む基であり得る。アリール基は、好ましくは、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２アリール基を含むＣ_６－Ｃ_１２アリール基であり得る。アリール基は、置換もしくは非置換であり、一緒になって環状基を形成する２つ以上の基、またはそれらの任意の組み合わせで置換され得る。いくつかの実施形態において、アリール基は、１つ以上の独立した二価の介在置換基を介して親構造に結合している。限定することを意図していないが、アリール基のいくつかの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。

【0074】

アリール基上の１つまたは複数の水素は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせで置き換えることができる。

【0075】

ヘテロアリール基は、好ましくは、一価、置換もしくは非置換、単環式または多環式芳香族炭化水素基であり、１つまたは複数の環構成炭素が、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子で独立して置き換えられている。前記ヘテロ原子に加えて、ヘテロアリール基は、環内に最大１、２、３、または４個の窒素原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の環構成炭素が１つまたは複数のヘテロ原子で独立して置き換えられるアリール基である。ヘテロアリール基は、好ましくは芳香族基であり、１つまたは複数のヘテロ原子を含み、ヒュッケルの理論に従い、環状で、非局在化（４ｎ＋２）パイ電子系を含む基であり得る。ヘテロアリール基は、好ましくは、Ｃ_５－Ｃ_２０ヘテロアリール基であり得る。Ｃ_５－Ｃ_２０ヘテロアリール基は、好ましくは、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、およびＣ_２０アリール基を含み、１つまたは複数の環構成炭素が１つまたは複数のヘテロ原子で独立して置き換えられているそれらの組み合わせであってもよい。ヘテロアリール基は、置換もしくは非置換であり得、一緒になって環状基を形成する２つ以上の基、またはそれらの任意の組み合わせで置換され得る。ヘテロアリール基は、環構成炭素またはヘテロ原子を介して、または１つまたは複数の独立した二価の介在置換基を介して、親構造に適切に結合され得る。限定することを意図しないが、ヘテロアリール基のいくつかの例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３－オキサゾリル、１，２－オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどを含む。ヘテロアリール基は、好ましくは、置換もしくは非置換のＣ_６－Ｃ_１２アリール基であり、ここで、環構成炭素のうちの多くても２つが窒素ヘテロ原子で置き換えられる。ヘテロアリール基は、好ましくは、置換もしくは非置換のＣ_６－Ｃ_１２アリール基であり、環構成炭素の１つは、窒素ヘテロ原子で置き換えられる。

【0076】

ヘテロアリール基上の１つまたは複数の水素は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせで置き換えることができる。

【0077】

実施形態において、ヘテロアリールまたは複素環の好ましい例には、フラン、置換フラン、チオフェン、置換チオフェン、オキサゾール、置換オキサゾール、イソキサゾール、置換イソキサゾール、イミダゾール、置換イミダゾール、ピロール、置換ピロール、ピロリジン、置換ピロリジン、テトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフラン、ピリジン、置換ピリジン、ピペリジン、置換ピペリジン、ピリミジン、置換ピリミジン、ピラジン、置換ピラジン、アゼピン、置換アゼピン、１，４－ジアゼピン、置換１，４－ジアゼピン、４Ｈ－ピラン、置換４Ｈ－ピラン、テトラヒドロピラン、置換テトラヒドロピラン、インドール、置換インドール、キノリン、置換キノリン、イソキノリン、置換イソキオノイン、クロマン、置換クロマン、プリン、置換プリン、プテリジン、置換プテリジン、ベンズイミダゾール、置換ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、置換ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、置換ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、置換ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、置換ベンゾチアゾール、１Ｈ－インダゾール、および置換１Ｈ－インダゾールを含む。これらの置換ヘテロアリールまたは置換複素環の置換基のいくつかの例には、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせを含む。

【0078】

ビアリール基は、好ましくは、直接共有結合を介して、または、介在するメチレン、エチレン、プロピレンなどを介して、一緒に結合された２つのアリール基である。アリール基は同じであっても異なっていてもよい。ビアリール基は、好ましくは、１つのアリール基の環構成炭素の１つを介して、または介在する二価置換基を介して、親構造に直接接続され得る。ビアリール基は、好ましくは、－Ｃ_６Ｈ_４－Ｃ_６Ｈ_５であり得る。

【0079】

ビアリール基上の１つまたは複数の水素は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせで置き換えることができる。

【0080】

ビアリールエーテル基は、好ましくは、介在する酸素を介して一緒に結合された２つのアリール基である。アリール基は同じであっても異なっていてもよい。ビアリールエーテル基は、好ましくは、１つのアリール基の環炭素の１つを介して、または介在する二価置換基を介して、親構造に直接接続され得る。ビアリール基は、好ましくは、－Ｃ_６Ｈ_４－Ｏ－Ｃ_６Ｈ_５であり得る。

【0081】

ビアリールエーテル基上の１つまたは複数の水素は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルコキシ、ｔ－ブチル、イソプロポキシ、アミン、ニトリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＦ_３、ＳＦ_５、スルファート、メチルスルホン、ニトラート、カルボキシラート、カルボン酸、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、環状アミン、シクロアルキル、複素環、またはそれらの組み合わせで置き換えることができる。

【0082】

ハロ基は、好ましくは、一価のハロゲン基またはハロゲン含有置換基、例えば、１つまたは複数のＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはそれらの組み合わせであるか、またはそれらを含むものである。ハロは好ましくはＦまたはＣｌであり得る。いくつかの実施形態では、ハロは好ましくはＦである。

【0083】

薬学的に許容される担体は特に限定的ではなく、既知または一般的な溶媒、希釈剤、分散液、粉末、水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、エタノールなどから選択することができ、これらは本明細書に開示される化合物および主題を与えられた当業者によって容易に決定される。

【実施例】

【0084】

以下の実施例は、上記発明を例証するよう意図されており、その範囲を狭めるよう解釈されるべきでない。

【0085】

ｂｄオキシダーゼ阻害剤の調製は、Ｊ.Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２（２２），ｐｐ４７０５－４７１３に記載されている方法である古典的なＳ_ＮＡＲによって実施することができ、以下に示す：

【化70】

特定のＳ_ＮＡＲの例：

【化71】

【化72】

パラジウムクロスカップリング（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応による：

【化73】

具体例：

【化74】

Ｆｕ－ＡｎＫａｎｇｉｎＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｕｍｅ２７、２０１５、２９－５９に記載されているホスホニウムカップリング反応による：

【化75】

【化76】

【0086】

選択されたキナゾリン中間体の調製：

【化77】

４－クロロ－７－フルオロキナゾリン（ＣＡＳ：１６４９９－６２－０）は、文献の方法、たとえばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ（２０１７）、２７（２１）、４８８５－４８８８；ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍ（２０１４）、５（９）、１２９０－１２９６；ＰＣＴ国際出願２００７０７１９６３、２００７年６月２８日；米国特許出願公開２００５０１８７２３１、２００５年８月２５日、に記載の方法により調整できる。

【化78】

一般的/典型的な手順は以下を含む：７６．５ｇ（６４ｍｌ）のホルムアミド（１．７ｍｏｌ）中の１８．２ｇのＣＡＳ：４４６－３２－２（１００ｍｍｏｌ）の溶液を１２０－１２５℃で４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗固体をエチルアルコールから再結晶化して、１２．７ｇの化合物ＣＡＳ：１６４９９－５７－３（収率、８７％）を得た。７．３ｇの化合物ＣＡＳ：１６４９９－５７－３（５０ｍｍｏｌ）に、２３０ｍｌの塩化チオニル（２ｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴下して加えた。反応液に２－３滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、反応液を還流下で３－４時間加熱した。塩化チオニルを減圧下で除去し、得られた残渣を炭酸ナトリウムで洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－７－フルオロキナゾリン（ＣＡＳ：１６４９９－６２－０）を得た。

【0087】

【化79】

４－クロロキナゾリン（ＣＡＳ：５１９０－６８－１）は、文献の方法、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、２７（２１）、４８８５－４８８８；２０１７；ＲＳＣＡｄｖａｎｃｅｓ、７（５４）、３４００５－３４０１１；２０１７；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、５４（４）、２５４８－２５５５；２０１７；ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３、１７４－１８１；２０１７；ＰＣＴ国際出願、２０１６１４６０７４、２０１６年９月２２日、に記載の方法により調整できる。

【0088】

ビアリールエーテルアニリンの合成：

４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（ＣＡＳ：５７４７８－１９－０）は、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、６０（１３）、５３９２－５４０６；２０１７；ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍ、６（４）、６７１－６７６；２０１５；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６（１１）、４８１１－４８１５；２０１３、を含む文献の方法により調整できる。

【0089】

Ｎ－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）キナゾリン－４－アミンの合成：

【化80】

Ｎ－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）キナゾリン－４－アミンの合成。４－クロロキナゾリン（ＣＡＳ：５１９０－６８－１、７００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（ＣＡＳ：５７４７８－１９－０、１．０８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。反応液を１１０℃で１２時間加熱した。反応液を真空で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、５％酢酸溶液（２回）、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥、濾過し、ついで真空で濃縮した。得られた粗生成物を、５０％酢酸エチル：ＣＨ_２Ｃｌ_２溶媒系を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２７ｇ（７８％）のＮ－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）キナゾリン－４－アミンを得た。加熱したイソプロパノールまたはＣＨ_３ＣＮからの再結晶により、淡色の結晶が得られた。 ¹H NMR（300 MHz、CDCl₃）δ8.75（s、1H）、7.93（dd、J = 8.3、1.3 Hz、2H）、7.87 - 7.74（m、2H）、7.74（s、1H）、7.58（dd、 J = 8.5、7.1 Hz、4H）、7.16 - 7.02（m、4H）。 ¹⁹F NMR（282 MHz、CDCl₃））δ-61.72（s、3F）。-

【0090】

_-
７－フルオロ－Ｎ－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）キナゾリン－４－アミンの合成：

【化81】

７－フルオロ－Ｎ－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）キナゾリン－４－アミンの合成。４－クロロ－７－フルオロキナゾリン（ＣＡＳ：１６４９９－６２－０、４８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（ＣＡＳ：５７４７８－１９－０、６６２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン：イソプロパノールの３：１混合物（総量２０ｍＬ）に溶解した。濃塩酸（０．１ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で１０時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２回）および飽和食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥、濾過し、次いで真空で濃縮した。得られた粗-生成物を加熱したＣＨ_３ＣＮまたはイソプロパノール中から再結晶により精製して、５１５ｍｇ（４９％）の７－フルオロ－Ｎ－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）キナゾリン－４－アミンを透明な結晶として得た。 ¹H NMR（300 MHz、CDCl₃）δ8.73（s、1H）、7.91（dd、J = 9.2、5.5 Hz、1H）、7.77 - 7.65（m、2H）、7.61 - 7.49（m、3H）、7.45（ s、1H）、7.38 - 7.21（m、1H）、7.16 - 7.02（m、4H）。 ¹⁹F NMR（282 MHz、CDCl₃）δ-61.72（s、3F）、-104.15 - -104.30（m、1F）。

【0091】

プロトコル：
マイコバクテリア（Ｍ．ｂｏｖｉｓＢＣＧおよびＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）におけるＣｙｔ－ｂｄ阻害剤スクリーニングアッセイ：
１．グリセロールを添加した７Ｈ９－ＡＤＳ－ｔｗｅｅｎ８０培地で、親株Ｍ．ｂｏｖｉｓＢＣＧまたはＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを増殖させる。
２．対数増殖期中期の培地を採取する（ＯＤ_６０００．２～０．５）。
３．７Ｈ９－ＡＤＳ－ｔｗｅｅｎ８０培地（グリセロールなし）で２回洗浄する。
４．接種材料のサイズを０．０５のＯＤ_６００に調整する。
５．白い９６ウェル平底プレートで、１００Ｘ薬剤中間プレート^*から１μLの薬剤を各ウェルに分注する。
６．各ウェルに100μLの培養液を分注する。
７．プレートを加湿インキュベーターに３７℃で１５時間置く。
８．プレートを取り外し、室温まで冷ます。
９．製造元の指示に従って、ＢａｃＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ^ＴＭを再構成する。
１０．２５μLのＢａｃＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ^ＴＭ試薬を各ウェルに分注する。
１１．プレートを室温暗所で１２（１０～２０）分間インキュベートする。
１２．マイクロプレートリーダーで発光を読み取る（ゲイン：１３５；積分時間：１秒）。
１３．用量反応曲線をプロットし、Ｑ２０３の存在下または非存在下での試験化合物のＡＴＰＩＣ_５０値を得る。

【0092】

^*薬物中間プレート：
（２００Ｘプレート）：
ＤＭＳＯを希釈剤として使用し、５ｍＭから開始して９６ウェル丸底プレートで各試験化合物の２倍段階希釈を実行し、１０倍希釈する。
２０μＭのＱ２０３ストックを準備する。
（１００Ｘプレート）：
「化合物のみ」の希釈プレートを準備するには、各薬物希釈液（試験化合物）１０μＬを２００Ｘプレートから新しいプレートに移し、各ウェルに等量のＤＭＳＯを加える。
「Ｑ２０３を含む化合物」希釈プレートを準備するには、各薬物希釈液（テスト化合物）１０μＬを２００Ｘプレートから新しいプレートに移し、各ウェルに等量の２０μＭＱ２０３ストックを追加する。

【0093】

図１ａ－ｂは、Ｈ３７Ｒｖ－Ｍｔｂに対してＮＤ－１１９９２（ｃｐｄ－２１）で生成されたデータを示す。
図２ａ－ｂは、Ｎ０１４５－Ｍｔｂ臨床株に対してＮＤ－１１９９２で生成されたデータを示す。
図３ａ－ｂは、ウシ型結核菌ＢＣＧに対してＮＤ－１１９９２（ｃｐｄ－２１）で生成されたデータを示す。

【0094】

ＮＤ－１１９９２（ｂｄオキシダーゼ阻害剤）およびＱ２０３（ｃｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤）は、結核菌感染の急性マウスモデルで単独および組み合わせて評価した。ＮＤ－１１９９２（１０ｍｇ／ｋｇＰＯ）＋Ｑ２０３（５ｍｇ／ｋｇＰＯ）は、５日間経口投与すると、殺菌効果があり、細菌が１．５ｌｏｇ１０ＣＦＵ低下する。併用療法は、１０ｍｇ／ｋｇのＮＤ－１１９９２（ＣＦＵ低下なし）または５ｍｇ／ｋｇのＱ２０３（０．５ＣＦＵ低下）よりも優れていた。両方の化合物は、単剤として単独で投与された場合、静菌性であった。結果を図４に示す。
ＮＤ－１１９９２（ｂｄオキシダーゼ阻害剤）およびＮＤ－１１５９８（ｃｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤）は、チェッカーボードアッセイでさまざまなマイコバクテリウムアブセサス臨床検体に対して評価された。両方の薬剤を組み合わせて使用した場合、ＭＩＣに対する相加効果が観察された。ＭＩＣ値はμｇ／ｍＬで示される。

【0095】

【表1】

ＮＤ－１１９９２（ｂｄオキシダーゼ阻害剤）およびＮＤ－１１５９８（ｃｙｔ－ｂｃ１：ａａ３阻害剤）は、チェッカーボードアッセイでマイコバクテリウムアビウム-細胞内複合体（ＭＡＩＣ）のさまざまな非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）臨床分離株に対して評価された。両方の薬剤を組み合わせて使用した場合、ＭＩＣに対する相加的かつ相乗的な効果が観察された。
ＭＩＣ値はμg/mLで示す。

【0096】

【表2】

本明細書に記載の各参考文献、特許、刊行物、特許出願、およびＵＲＬの全内容は、詳細に記載されている場合と同じように、参照により本明細書に組み込まれる。