(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-15
(54)【発明の名称】原発性硬化性胆管炎の処置方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7056 20060101AFI20220207BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20220207BHJP
A61K 9/28 20060101ALI20220207BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220207BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220207BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20220207BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20220207BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20220207BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20220207BHJP
A61K 47/14 20060101ALI20220207BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220207BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7056
A61P1/16
A61K9/28
A61K9/48
A61K47/38
A61K47/36
A61K47/32
A61K47/44
A61K47/10
A61K47/14
A61K9/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021532267
(86)(22)【出願日】2019-08-14
(85)【翻訳文提出日】2021-04-09
(86)【国際出願番号】 US2019046464
(87)【国際公開番号】W WO2020037023
(87)【国際公開日】2020-02-20
(31)【優先権主張番号】62/718,695
(32)【優先日】2018-08-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521065757
【氏名又は名称】アヴォリント
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ウィルキソン、ウィリアム、オーウェン
(72)【発明者】
【氏名】グリーン、ジェイムズ、トリンカ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA45
4C076AA53
4C076AA94
4C076BB01
4C076CC16
4C076DD37
4C076DD41
4C076DD45
4C076DD46
4C076EE06
4C076EE11
4C076EE12
4C076EE16
4C076EE32
4C076EE53
4C076EE55
4C076FF31
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA11
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA10
4C086NA14
4C086ZA75
(57)【要約】
本発明は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置するためのＳＧＬＴ２阻害剤であるレモグリフロジンエタボネートの医薬組成物の使用に関する。本発明に関連する方法および組成物は、腹水の蓄積、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管癌、肝細胞癌、肝硬変の証拠、および結腸直腸癌などのＰＳＣ症状の臨床転帰を改善または維持することができる。
【選択図】図３
【選択図】図３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置方法であって、レモグリフロジンエタボネート、またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記レモグリフロジンエタボネートまたはその塩が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記レモグリフロジンエタボネートまたはその塩が、経口剤形として製剤化される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記経口剤形が、ａ）レモグリフロジンエタボネート、またはその塩と、
ｂ）少なくとも１つの親水性もしくは疎水性材料、またはそれらの両方と、
ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記少なくとも１つの親水性または疎水性材料がポリマーである、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記経口剤形が錠剤またはカプセルである、請求項３に記載の方法。
【請求項7】
レモグリフロジンエタボネートまたはその塩が５ｍｇ～２０００ｍｇの量で存在する、請求項３に記載の方法。
【請求項8】
前記少なくとも１つの親水性または疎水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、カリウムペクテート、およびカリウムペクチネートからなる群から選択される親水性ポリマーである、請求項４に記載の方法。
【請求項9】
前記少なくとも１つの親水性または疎水性ポリマーが、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アミノメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルエステルコポリマー、メタクリル酸エステル中性コポリマー、ジメチルアミノエチルメチルメタクリレート－メタクリル酸エステルコポリマー、ビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、ならびにそれらの塩およびエステルからなる群から選択される疎水性ポリマーである、請求項４に記載の方法。
【請求項10】
前記少なくとも１つの親水性または疎水性ポリマーが、ワックス、脂肪アルコール、および脂肪酸エステルからなる群から選択される疎水性ポリマーである、請求項４に記載の方法。
【請求項11】
Ａ．前記ワックスが、ビーズワックス、カルナウバワックス、微結晶性ワックス、またはオゾケライトであり、Ｂ．前記脂肪アルコールが、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールまたはミリスチルアルコールであり、
Ｃ．前記脂肪酸エステルが、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、または水素化ヒマシ油である、請求項１０に記載の方法
【請求項12】
前記少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤が、結合剤、充填剤、滑沢剤、防腐剤、安定剤、抗付着剤、流動剤、またはそれらの組み合わせである、請求項４に記載の方法。
【請求項13】
ポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロースセルロース、およびステアリン酸マグネシウムである前記賦形剤を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項14】
前記経口剤形が腸溶性コーティングされた錠剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項15】
前記レモグリフロジンエタボネートのＴｍａｘが、摂取後１時間またはその前に生じる、請求項３に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）（ＰＳＣ）を処置するためにレモグリフロジンエタボネート（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）を投与することに関連する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【0002】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、進行性の自己免疫に基づく胆管の破壊、ならびに最終的な肝硬変の発症およびその合併症を特徴とする重篤な慢性コレスタチック（ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ）肝疾患であるが、ＰＳＣ症状は、一部の患者において長期間静止したままであり得る。寛解および再発は、疾患の経過を特徴とする。ＰＳＣの原因は不明である一方、胆管への損傷は、免疫調節の遺伝的異常、ウイルス感染、腸内細菌由来の毒素、門脈系内の細菌、虚血性血管損傷、および腸内細菌由来の毒性胆汁酸のうちの１つ以上を通して生じると考えられる。ＰＳＣを発症するリスクの増加を伝える１つの特定の免疫調節異常は、免疫グロブリンクラススイッチの不全によるＩｇＧおよびＩｇＡの欠如を特徴とする障害であるハイパーＩｇＭ症候群である。ＰＳＣを有する患者の大部分はまた、基礎となる炎症性腸疾患（「ＩＦＢ」）、典型的には潰瘍性大腸炎（「ＵＣ」）またはクローン病を有する。ＩＦＢを有する上記のＰＳＣ患者のうち、８５％がＵＣを有し、１５％がクローン病を有する。全体的に、すべてのＵＣ患者の２．５～７．５％がＰＳＣを有する。ＰＳＣ患者はまた、胆管癌のリスクが増加しており、ＰＳＣ患者集団の１０～１５％が最終的にこの障害を発症している。ＰＳＣの病因は不明確であるが、ヒトにおけるＵＣの合併症として最も頻繁に発生し、このことは病因機序にある程度の重複があることを示唆している。
【0003】
ＰＳＣは、通常、報告された症状の有無にかかわらず、肝生化学の事前評価によって診断され、胆管造影、典型的には磁気共鳴胆管膵臓造影または内視鏡的逆行胆管膵臓造影（「ＥＲＣＰ」）によって確認される。アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）活性の上昇は、ほとんどのＰＳＣ患者において一般的であり、コレスタシスと一致する。アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）およびガンマグルタミルトランスフェラーゼ（「ＧＧＴ」）は、ＰＳＣ患者においてもまた典型的には上昇しているが、すべての症例において上昇しているわけではない。ビリルビンレベルは、早期ＰＳＣでは正常であることが多いが、疾患進行とともに増加する。診断時の平均年齢は約４０歳であり、ＰＳＣ患者の生存期間の中央値は、診断時の疾患の段階に応じて、症候性患者の診断から８～１２年と推定されている。胆管系を伴う合併症は一般的であり、胆管炎、ならびに管狭窄および胆石が含まれ、これらの両方とも頻繁な内視鏡的または外科的介入を必要とする場合がある。ＰＳＣはまた、悪性腫瘍の発症と合併することが多く、胆管癌が最も一般的である。
【0004】
臓器レベルでは、ＰＳＣは、肝における慢性線維化炎症プロセスであり、これは胆管系の破壊および胆汁性肝硬変をもたらす。胆狭窄症は、患者の８０％超において肝内および肝外管の両方に位置するが、これらの患者の約１０％は肝内狭窄症のみを有し、５％未満は肝外狭窄症のみを有する。ＰＳＣを有するヒトにおける最も特異的な組織学的所見は、炎症の存在または不存在下で生じ得る、小さな小葉間胆管の同心円状「タマネギ状」線維症（ｏｎｉｏｎ ｓｋｉｎ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）である。古典的なタマネギ状線維症はＰＳＣに特徴的であるが、これらの病変は、ＰＳＣ患者、特に子供においては稀である。ＰＳＣを有するヒトにおける他の一般的な組織学的所見は、胆管増殖または小葉間胆管の減少または不存在（「胆管減少症」）、胆管上皮の変性、単核細胞および好中球による門脈管のびまん性浸潤、ロゼット形成を伴わない部分壊死、コレスタシス、および脂肪変化である。
【0005】
米国におけるＰＳＣの罹患率は、１０万人あたり約１～６例であり、大部分は白人である。ＰＳＣを有する患者の約７５％は、診断時に約４０歳の平均年齢を有する男性である。ＰＳＣを有するほとんどの患者は症状を示さず、通常、日常的な血液検査での肝機能の異常な生化学検査の検出によって診断される。症状が現れると、それらは胆汁の流れの閉塞の結果であり、黄疸、かゆみ、右上腹部の痛み、発熱、および悪寒を含む。症状には、体重減少および疲労も含まれ得る。患者は、進行性疾患の存在にもかかわらず長年無症状のままであり得、症状の発症は通常、進行性疾患の存在を示唆する。
【0006】
初期段階でのこの疾患の管理は、疾患進行を予防するための薬物の使用を伴う。ウルソジオールは、療法開始後の肝生化学の改善のためにＰＳＣの処置にしばしば使用される。一般的な生化学的改善にもかかわらず、ウルソジオールは移植なしの生存率を改善することが示されておらず、高用量では、重篤な合併症のリスクの増加と関連している。しかしながら、ＰＳＣの処置のための承認された薬物が存在しないため、一部の内科医は、患者をウルソジオールで、典型的には１３～１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で処置する。内視鏡および外科的アプローチは、症状が発症する時のために留保される。肝移植は最終的に必要とされる場合があり、完全な治癒のための唯一の機会を提供する。実際、ＰＳＣは肝移植の４番目に多い適応症である。しかしながら、ＰＳＣの移植後再発率は２０％までも高いことが示されている。したがって、ＰＳＣを予防し、肝移植までの時間を遅らせ、移植後の再発を予防し、ＰＳＣ患者の生活の質を向上させるために、効果的な処置が緊急に必要である。その目標を念頭に置いて、ＰＳＣを処置するための新規アプローチを以下に記載する。これらの開発は、特定のナトリウム／グルコース輸送体２（「ＳＧＬＴ２」）の阻害剤であるレモグリフロジンエタボネートを使用して、ＰＳＣの実験モデルにおけるＰＳＣ疾患病理の進行を予防することができるという予測されなかった観察に基づく。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤であるレモグリフロジンエタボネートによる原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置に関する。本発明に関連する方法および組成物は、腹水の蓄積、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管癌、肝細胞癌、肝硬変の証拠、および結腸直腸癌などの臨床症状を含む、レモグリフロジンエタボネートの投与後のＰＳＣに罹患している個体における臨床転帰を改善または維持する。
【0008】
異常な肝機能検査を使用して、レモグリフロジンエタボネート療法から利益を得ることができるＰＳＣ患者を特定することができる。例えば、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、および総ビリルビンのうちの１つ以上について正常の上限（ＵＬＮ）を超える血漿レベルを有するＰＳＣ患者は、肝線維症、炎症性腸疾患、および異常な肝硬度のうちの１つ以上を有するＰＳＣ患者も同様に、本発明の組成物および方法で処置することができる。
【0009】
レモグリフロジンエタボネートを、即時放出（「ＩＲ」）もしくは遅延放出（「ＤＲ」）剤形のいずれかで、またはＩＲおよびＤＲ相を含有する二相性剤形で経口投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1A】野生型マウスから採取したＨ＆Ｅ染色肝切片における肝および胆病理を示す。正常な肝組織化学が観察される。ＰＶ＝門脈の分岐、ＨＡ＝肝動脈の分岐。ＢＤ＝胆管。バー＝１００μｍ。
【図1B】１１週目の非処置ＴＩＡマウスから採取したＨ＆Ｅ染色肝切片における複数の門脈の存在を示す。炎症は胆管を中心とし、胆管増殖を伴う（門脈あたり複数の胆管プロファイル、矢印）。ＰＶ＝門脈の分岐。バー＝１００μｍ。
【図1C】１８週目の非処置ＴＩＡマウスから採取したＨ＆Ｅ染色肝切片における炎症による門脈の消滅（ｏＢＤ、矢印頭）を示す。ＨＡ＝肝動脈の分岐。ＢＤ＝胆管。ＰＶ＝門脈の分岐。バー＝１００μｍ。
【図1D】１８週目の非処置ＴＩＡマウスから採取したＨ＆Ｅ染色肝切片における胆管上皮細胞（黒い矢印頭）を取り囲んで攻撃し、損傷した活性化免疫細胞を示す。バー＝１００μｍ。
【図1E】１８週齢のＴＩＡマウスにおける胆管のタマネギ状線維症の発症を示す。バー＝１００μｍ。
【図2A】１１週目の非処置ＴＩＡマウスから採取したＨ＆Ｅ染色肝切片における肝実質の炎症を示す。ＰＶは門脈を示す。バー＝５００μｍ。
【図2B】１１週目の非処置ＴＩＡマウスから採取したＨ＆Ｅ染色肝切片における胆管周辺の胆炎症を示す。ＰＶは門脈を示す。アスタリスク（＊）は胆管を示す。バー＝５０μｍ。
【図2C】１１週目の非処置ＴＩＡマウスから採取したＨ＆Ｅ染色肝切片における肝実質と門脈との間の境界における炎症を示す。ＰＶは門脈を示す。バー＝５０μｍ。
【図2D】４週齢から開始して、食餌において０．０３％ Ｒｅｍｏを受けた、１１週目のＴＩＡマウスから採取したＨ＆Ｅ染色肝切片における門脈周辺および胆炎症の減少を示す。ＰＶは門脈を示す。バー＝５００μｍ。
【図2E】４週齢から開始して、食餌において０．０３％ Ｒｅｍｏを受けた１１週目の非処置ＴＩＡマウスから採取したＨ＆Ｅ染色肝切片における胆管の増殖の減少を示す。アスタリスク（＊）は胆管を示す。ＰＶは門脈を示す。バー＝５０μｍ。
【図3】標準食餌または０．０３％ レモグリフロジン製剤化標準食餌のいずれかを７週間給餌した１１週目のＴＩＡマウスから採取したＨ＆Ｅ染色肝切片の組織学的検査に基づく炎症スコアのプロットを示す。スコアは、表１に記載されるように、線維症、胆管増殖もしくは管減少症、門脈炎、小葉炎症、境界肝炎、胆管炎の存在、または管周辺線維症／タマネギ状化の程度に基づいた。
【発明を実施するための形態】
【0011】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）に罹患している個体を処置するためにＳＧＬＴ２阻害剤であるレモグリフロジンエタボネートを使用するための組成物および方法が本明細書に記載される。したがって、本発明は、個体、典型的にはヒト対象、または言い換えれば患者に、ＰＳＣを処置するのに有効な量でレモグリフロジンエタボネートを投与する方法に関する。
【0012】
本発明に従うレモグリフロジンエタボネートは、特定のナトリウム／グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害剤であるレモグリフロジンのプロドラッグである。レモグリフロジンエタボネートの化学名は、５－メチル－４－［４－（１－メチルエトキシ）ベンジル］－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル６－Ｏ－（エトキシカルボニル）－β－Ｄ－グルコピラノシドとして知られており、以下の式（Ｉ）で表すことができる。
【化1】
【0013】
別の命名規則は、この分子を３－（６－Ｏ－エトキシカルボニルβ－Ｄ－グルコピラノシロキシ）－４－［（４－イソプロポキシフェニル）メチル］－１－イソプロピル－５－メチルピラゾールとして提供する。レモグリフロジンエタボネートは、ＧＳＫ１８９０７５およびＫＧＴ－１６８１としても知られており、その活性形態であるレモグリフロジンは、ＧＳＫ１８９０７４またはＫＧＴ－１６５０としても知られている。式（Ｉ）の化合物の塩は、本発明の医薬組成物中の活性成分としても有用である。したがって、本発明に従う「レモグリフロジンエタボネート」は、本明細書において、レモグリフロジンエタボネート、またはその任意の塩を指すと理解することもできる。そのような塩の例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０８４，１２３号に記載されており、これには、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、オレイン酸、ステアリン酸などの有機酸との酸付加塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの無機塩基との塩を含む。上記式（Ｉ）で表される化合物には、エタノールおよび水などの薬学的に許容される溶媒を有するそれらの溶媒和物も含まれる。レモグリフロジンエタボネートは、米国特許第７，０８４，１２３号および同第７，３７５，０８７号に記載されているように調製され得る。
【0014】
レモグリフロジンの薬物標的であるＳＧＬＴ２は、腎臓の近位尿細管のＳ１セグメントに主に位置する低親和性、高容量のナトリウムグルコースコトランスポーターである。ＳＧＬＴ２阻害は、尿中グルコース排泄を増加させることによって、血流からのグルコースクリアランスを改善する。しかしながら、ＳＧＬＴ２タンパク質は、肝の中心静脈および胆管においても発現される。したがって、本発明に従うＰＳＣ患者へのレモグリフロジンエタボネートの投与は、ＰＳＣ患者の肝におけるＳＧＬＴ２活性の阻害を引き起こすことができ、これは、ＰＳＣの進行を次いで停止する。
【0015】
典型的なＰＳＣ関連臨床転帰としては、例えば、肝硬変への進行、肝不全、死亡、および肝移植が挙げられる。ＰＳＣ関連の臨床合併症としては、例えば、腹水、肝性脳症、静脈瘤の発生、黄疸、静脈瘤出血、胆管癌、肝細胞癌、肝硬変の証拠、および結腸直腸癌が挙げられる。対象におけるレモグリフロジンエタボネートによるＰＳＣの処置方法は、ＰＳＣの臨床転帰または臨床合併症を改善することができる。
【0016】
レモグリフロジンエタボネート療法から利益を得ることができるＰＳＣに罹患している患者は、異常な肝機能検査を有することができる。例えば、患者は、異常なアルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）試験を有することができる。レモグリフロジンエタボネートから利益を得ることができるＰＳＣ患者において、アルカリホスファターゼレベルは、正常（ＵＬＮ）の上限、例えば、１．５倍ＵＬＮ、１．６倍ＵＬＮ、２倍ＵＬＮ、２．５倍ＵＬＮ、３倍ＵＬＮ、４倍ＵＬＮ、または１．５～１０倍ＵＬＮの範囲、または３～１２倍ＵＬＮの範囲を超えることができる。ＰＳＣに罹患している患者によって示されることができる他の異常な肝機能検査には、アラニントランスアミナーゼ、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、および総ビリルビンの血液レベルまたは機能に関する検査が含まれる。
【0017】
レモグリフロジンエタボネート療法から利益を得ることができるＰＳＣ患者はまた、肝線維症もしくは炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）、またはそれらの両方を提示し得る。あるいは、レモグリフロジンエタボネート療法を受けるＰＳＣ患者は、肝線維症もしくはＩＢＤ、またはそれらの両方を提示し得るが、肝機能検査に基づいて正常な肝機能を実証し得る。ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎（「ＵＣ」）、クローン病、または不定、未分化または未分類のＩＢＤ（「ＩＢＤＵ」）であることができる。レモグリフロジンエタボネート療法から利益を得ることができるＰＳＣに罹患している患者はまた、異常な肝硬度を有し得る。したがって、本発明に従う方法は、肝硬度一過性エラストグラフィー（「ＴＥ」）スコアが≦２０ｋＰａ、≦１８ｋＰａ、≦１６ｋＰａ、≦１５ｋＰａ、≦１４ｋＰａ、≦１３ｋＰａのＰＳＣ患者を処置するために使用することができる。
【0018】
本発明に従うレモグリフロジンエタボネートの有効量は、それを必要とする対象に投与され、ＰＳＣ関連の臨床合併症、肝不全、または死亡の進行を低減、遅延、または予防するのに十分な量であり得る。有効量のレモグリフロジンエタボネートはまた、レモグリフロジンエタボネートの複数回投与を含む処置レジメンの一部として投与される任意の単回投与量のレモグリフロジンエタボネートを含む。レモグリフロジンエタボネートの有効投与量の例は、５ｍｇ～２０００ｍｇの量であり得るが、これに限定されない。レモグリフロジンエタボネートの好ましい有効投与量は、典型的には、１日１回または２回、１００、２５０、または４００ｍｇである。
【0019】
本発明に従うＰＳＣを処置するためのレモグリフロジンエタボネートの有効量は、様々なＰＳＣ疾患測定基準に基づいて決定することができる。例えば、レモグリフロジンエタボネートの有効量は、臨床疾患評価スコアを維持、改善または正規化し、対象における肝機能または病理学のマーカーのレベルを維持、低減、または正規化するのに十分な量であることができる。対象に投与されるレモグリフロジンエタボネートの有効量はまた、Ｉｓｈａｋ線維症ステージ化スコアを維持もしくは改善する、血清ＡＬＰを維持、低減、もしくは正規化する、Ｉｓｈａｋ壊死炎症グレード化スコアを維持もしくは改善する、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ Ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ Ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ Ｓｃｏｒｅ（「ＡＣＣＳ」）を維持、改善、もしくは正規化する、５－Ｄかゆみスコアを維持、改善、もしくは正規化する、ＴＥスコアによって評価されるように、肝硬変への進行への時間を維持、改善、もしくは正規化する、ＰＳＣ関連臨床転帰もしくは臨床合併症への時間を維持、改善、もしくは正規化する、対象のコラーゲン比例領域（「ＣＰＡ」）を維持、改善、もしくは正規化する、プロコラーゲン－ＩＩＩアミノターミナルプロペプチド、マトリックスメタロプロテイナーゼ－１の組織阻害剤およびヒアルロン酸の血清濃度についての試験を使用するアルゴリズムによって評価されるようにＥｎｈａｎｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（「ＥＬＦ」）スコアを維持、改善、もしくは正規化する、ＴＥもしくは磁気共鳴エラストグラフィー（「ＭＲＥ」）によって評価されるように、肝硬度スコアを維持、改善もしくは正規化する、またはＭａｙｏ ＰＳＣリスクスコアを維持、改善または正規化する、あるいは任意のそれらの組み合わせに十分であることができる。
【0020】
上記に示されるように、有効用量のレモグリフロジンエタボネートは、単位用量または複数回用量で投与することができる。投与量は、当該技術分野で既知の方法によって決定することができ、例えば、個体の年齢、感受性、忍容性、および全体的な健康状態に依存することができる。当業者の臨床医または薬剤師は、本明細書に提供されるガイダンスおよび従来の方法を使用して、適切な投与量を決定することができる。例えば、処置される個体における、例えばＡＬＰなどのマーカーのレベルを、有効用量のレモグリフロジンエタボネートへの調整を導くための指標として使用して、マーカーのレベルの所望の低減または正規化を達成することができる。
【0021】
投与様式の例としては、経腸経路（例えば、給餌チューブまたは座薬を介して）、および非経腸経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、腹腔内、または硝子体内投与）が挙げられる。しかしながら、レモグリフロジンエタボネートは、典型的には、本発明に従って経口投与される。したがって、レモグリフロジンエタボネートを、本発明に従って使用されるべき経口投与のために製剤化することができる。したがって、本発明に従う方法は、有効用量のレモグリフロジンエタボネートの経口剤形の投与を含むことができる。レモグリフロジンエタボネートの好ましい経口剤形は、即時放出（「ＩＲ」）成分、または言い換えれば、ＩＲ相を含有する。ＩＲ成分は、１つ以上の親水性材料、もしくは１つ以上の疎水性材料、または親水性材料と疎水性材料の組み合わせを含むことができる。親水性および疎水性材料は、ポリマーであることができる。
【0022】
親水性ポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、カリウムペクテート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｃｔａｔｅ）、およびカリウムペクチネート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
【0023】
本発明に従う経口剤形に含まれるために利用可能な疎水性ポリマーの例には、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アミノメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルエステルコポリマー、メタクリル酸エステル中性コポリマー、ジメチル－アミノ－エチル－メチル－メタクリレート－メタクリル酸エステルコポリマー、ビニルメチルエーテルまたは無水マレイン酸コポリマー、ならびにそれらの塩およびエステルが含まれるが、これらに限定されない。疎水性ポリマーはまた、ビーズワックス、カルヌバワックス、微結晶性ワックス、およびオゾケライトを含むワックス、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、またはミリスチルアルコールを含む脂肪アルコール、ならびにモノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、および水素化ヒマシ油を含む脂肪酸エステルから選択され得る。
【0024】
少なくとも１つの親水性または疎水性ポリマーに加えて、本発明に従う経口剤形は、少なくとも１つの他の薬学的に許容される賦形剤も含むことができる。例えば、本発明に従うレモグリフロジンエタボネートのための経口剤形はまた、（ａ）デンプン、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤またはエクステンダー、（ｂ）微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ－１０１およびＰＨ－１０２などの様々なＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ製品、ならびにＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０および９０ＨＤなどのＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）製品）、デンプン、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガムなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）崩壊剤）、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤、（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、およびナトリウムラウリルサルフェート（ＳＬＳ）などの滑沢剤、（ｊ）可塑剤、および（ｋ）マンニトール（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）ＳＤ２０００）を含む分散剤を含み得る。
【0025】
本発明に従う経口剤形は、典型的には、錠剤またはカプセルである。錠剤は、有効投与量のレモグリフロジンエタボネート、およびセルロース誘導体、メタクリレート、キトサン、カルボキシメチルデンプン（ＣＭＳ）、またはそれらの混合物などの選択された賦形剤を含む、剤形の混合成分の直接圧縮によって得ることができる。例えば、本発明に従う圧縮錠剤は、レモグリフロジンエタボネート、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを、水およびポビドン溶液で造粒することによって調製することができる。得られた顆粒を乾燥させ、粉砕し、次いでマンニトール、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースとブレンドする。ブレンドをステアリン酸マグネシウムで滑沢し、圧縮する。３５０ｍｇのレモグリフロジンエタボネートの有効用量を含有する、本発明に従う圧縮ＩＲ錠剤を対象に経口投与し、摂取後１時間で１６０ｎｇ／ｍＬの最大レモグリフロジン血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および３時間後に４０ｎｇ／ｍＬまで血漿クリアランスに達することができる。実際、本発明に従うＩＲレモグリフロジンエタボネート経口剤形のＴｍａｘは、対象による剤形の摂取後１時間以下で生じる。
【0026】
あるいは、本発明に従う経口剤形は、軟または硬質カプセルであることができる。例えば、本発明に従うカプセル剤形は、微粒子化レモグリフロジンエタボネート、ポビドン、および精製水を含有する水性懸濁液で微結晶性セルロース球をコーティングすることによって調製されるレモグリフロジンエタボネート層ペレットを含み得る。カプセルは、典型的には、動物由来ゼラチンまたは植物由来ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から製造される。本発明の経口剤形のためのカプセルのサイズは、その有効用量のレモグリフロジンエタボネートおよび賦形剤成分を含有するのに十分な任意のサイズであることができる。例えば、カプセルは、サイズ５、４、３、２、１、０、０Ｅ、００、０００、１３、１２、１２ｅｌ、１１、１０、７、またはＳｕ０７であることができる。カプセルは、任意の好適な技法を使用して充填される。
【0027】
本発明に従って、ＩＲ剤形が好ましいが、遅延放出（「ＤＲ」）剤形も想定される。ＤＲ剤形は、ＤＲコーティング、腸溶性コーティングとしても知られている、コーティングされる錠剤、充填カプセルまたはレモグリフロジンエタボネート層ペレットであることができる。ＤＲコーティングは、本発明に従う経口剤形を胃の厳しい酸性環境から保護し、その結果、剤形が小腸に到達するまで有効用量のレモグリフロジンエタボネートの放出が遅延する。本発明の経口剤形の任意のＤＲコーティングは、コーティング全体が約５未満のｐＨで胃腸液中に溶解しないように、十分な厚さに適用される。ＤＲコーティングは、典型的には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）として販売される製品のような官能基としてメタクリル酸を有するアニオンポリマーの水性分散体などのポリマーを含む。ＤＲコーティングはまた、任意選択で、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、タルクなどの抗粘着剤、および水などの希釈剤を含むことができる。例えば、コーティングするために使用されるコーティング組成物および本発明の経口剤形は、官能基としてメタクリル酸を有するアニオン性ポリマーの約４２重量％の水性分散体、約１．２５重量％の可塑剤、約６．２５重量％の抗粘着剤、および約５１重量％の希釈剤を含有することができる。本発明の経口剤形のためのコーティング組成物の別の例は、特に大規模調製が好ましい場合、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５の代わりに、メタクリル酸およびエチルアクリレートに基づく適切な量のアニオン性コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５を使用する。スプレーまたはパンコーティングなどの従来のコーティング技法を使用して、コーティングを適用する。例えば、コーティング組成物を、Ｐｒｏｃｅｐｔ（登録商標）コーティングマシンおよびＣａｌｅｖａ（登録商標）ミニコーターエアサスペンションコーティングマシンを使用して、カプセルが１０％～１８％の重量増加を経験するまでコーティングすることによって、本発明のカプセルに適用することができる。
【0028】
ＩＲおよびＤＲレモグリフロジンエタボネート剤形に加えて、ＷＯ２０１２／００６３９８に開示される剤形を含むＩＲおよびＤＲ相を含有する二相性剤形、ならびに上述のＩＲまたはＤＲ相のうちの１つ以上を含有する二相性製剤もまた、本発明に従うレモグリフロジンエタボネート剤形であることができる。
【実施例】
【0029】
以下の実施例は、原発性胆汁性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）（「ＰＳＣ」）のマウスモデルを使用して、レモグリフロジンエタボネートの経口投与に基づく処置レジメンの有効性を評価することを記載する。マウスＰＳＣモデルは、腫瘍壊死因子α（「ＴＮＦα」）、インターロイキン１０（「ＩＬ－１０」）、および活性化誘導シチジンデアミナーゼ（「ＡＩＣＤＡ」）の発現を欠損しているマウスに基づく。このマウスはＴＮＦ、ＩＬ－１０、およびＡＩＣＤＡを欠損しているため、本明細書において、それらを「ＴＩＡ」マウスと称する。
【0030】
ＴＩＡマウスは、潰瘍性大腸炎（「ＵＣ」）様の症状および病理を呈することができ、組織学的に、ヒトにおけるＰＳＣに類似する肝および胆管の炎症を発症することができる。さらに、ＡＩＣＤＡは免疫グロブリン（「Ｉｇ」）クラススイッチに必要であるため、ＴＩＡマウスは、ＩｇＧおよびＩｇＡを欠き、ハイパーＩｇＭ症候群を有するヒトに類似する表現型である。したがって、ＡＩＣＤＡ欠損とＴＮＦαおよびＩＬ－１０欠損に随伴する危険因子の組み合わせにより、ＴＩＡマウスはまた、ヒトにおけるＰＳＣ症状を連想させる肝および胆炎症を発症する。したがって、ＴＩＡモデルは、ＰＳＣ発症の早期に作用する機構、ならびにＰＳＣへの進行を予防することができる処置を調査するのに有用である。
【0031】
実施例１．経口投与されるレモグリフロジンエタボネートは、ＴＩＡマウスにおける炎症性細胞浸潤、胆管増殖、および境界肝炎を低減する。ＴＩＡマウスを、まずＴＮＦαノックアウト（「ＫＯ」）Ｃ５７ＢＬ／６マウス（系統Ｂ６．１２９Ｓ－Ｔｎｆｔｍ１Ｇｋｌ／Ｊ、ストック＃００５５４０、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）をＩＬ－１０ＫＯマウス（系統Ｂ１０．１２９Ｐ２（Ｂ６）－ＩＬ１０ｔｍ１Ｃｇｎ／Ｊ、ストック番号００２２５１、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と育種することによって作成し、ＴＮＦαおよびＩＬ－１０を欠損したマウスの集団を産生した。ＴＮＦα－／－およびＩＬ１０－／－遺伝子型を有するマウスは、不良な繁殖成功と関連した条件（Ｎａｇｙ ２０１６）である炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）を自発的に発症するため（Ｈａｌｅ ２０１２）、ＡＩＣＤＡ集団を生成するためにさらなる繁殖を必要としたマウスを、ＴＮＦα－／－およびＩＬ１０＋／－遺伝子型を有する子孫をＡＩＣＤＡ－／－マウスと育種することによって生成し、これらはＴａｓｕｋｕ Ｈｏｎｊｏ博士（Ｍｕｒａｍａｔｓｕ ２０００））から得られ、ＴＮＦα－／－、ＩＬ１０－／－、およびＡＩＣＤＡ＋／－（「ＴＩ－ｈｅｔＡ」）オスおよびメスの集団を産生した。次いで、ＴＩ－ｈｅｔＡ対を育種して、２５％ ＴＩＡマウスであった集団、および対照集団として使用することができた５０％ 非結腸炎感受性ＴＩ－ｈｅｔＡ同腹仔を生成した。すべての集団を、出生時から同じ環境に曝露した。マウスを、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉおよびＮｏｒｏｖｉｒｕｓを含むすべての既知の病原体を除外したバリア条件下で、ポリカーボネートマイクロアイソレータケージ内、個別換気ラック内に収容した。マウスは、任意に水、および標準的な食餌（ＰｉｃｏＬａｂ Ｍｏｕｓｅ Ｄｉｅｔ ２０／５０５８，ＬａｂＤｉｅｔ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）に自由にアクセスした。
【0032】
４週齢で、ＴＩＡ（４０）およびＴＩ－ｈｅｔＡ（２２）マウスを、標準的な食餌（２０ＴＩＡおよび１２ｈｅｔ）、または０．０３％レモグリフロジンエタボネートを製剤化した標準的な食餌（２０ＴＩＡおよび１０ｈｅｔ）のいずれかを受けた実験群に無作為化した（Ａｖｏｌｙｎｔ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）。マウスをこの食餌で７週間維持した。マウスの一般的な健康状態を評価し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の発症を追跡するために、体重を３回、毎週得た。実験群における尿糖を、排出されたばかりの尿をＡｃｃｕｔｅｓｔ（登録商標）ＵＲＳ－１０尿試薬試験片（Ｊａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｃｉｎｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）上のグルコース試験パッチに直接適用することによって評価した。１５％超の体重が減少した場合、または直腸脱垂を発症した場合、１１週齢の実験エンドポイントに到達する前に、マウスを人道的に安楽死させた。
【0033】
７週間の処置期間の終了時のＴＩＡマウスにおける胆病変を特徴付けるために、肝組織を、レモグリフロジン処置群および非処置群から組織学的検査のために得た。切除した肝組織をＣａｒｎｏｙの固定溶液に固定し、パラフィンブロック内に処理した。パラフィンブロックを切断し、病理解析のためにヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。Ｈ＆Ｅ染色切片を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙが認証した病理学者によってスコア化した。病理学者は、マウスの同一性に盲検化され、以前に記載されたスコアリングシステムの改変に基づき、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＳＣ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（「ＩＰＳＧ」）によって示唆されたガイドラインに従う炎症スコアリングシステムを使用した。炎症スコアは、線維症、胆管増殖または管減少症、門脈炎、小葉炎、境界肝炎、胆管炎の存在、または管周辺線維症／タマネギ状化の程度に基づいた。表１は、この研究における組織を評価するために使用するスコア化システムを要約する。
【表1】
【0034】
１１週目に、非処置ＴＩＡマウスの肝は全般に、肝および胆病変、胆管増殖、ならびに境界肝炎を含むＰＳＣ様組織学的病変を呈した。図１Ａ～Ｂを参照されたい。しかしながら、比較的少数のマウスは、１１週目までに胆管のタマネギ状線維症または胆管減少症などの主要な線維化病変を形成したが、一部のＴＩＡマウスにおいてそのような病変は１８週目で観察され（図１Ｃ～Ｅ）、６週目の早期には観察することができた（データ示さず）。肝硬変を発症したマウスも比較的少なかったが、体重減少のために安楽死を必要とする前に、２８週目で１匹のＴＩＡマウスにおいて大結節性の肝硬変が粗観察された（データ示さず）。
【0035】
レモグリフロジンエタボネート製剤食餌を７週間摂取したＴＩＡマウスは、標準的な食餌のままであったＴＩＡマウスと比較して、肝および胆疾患の発症および進行が著しく少なかった。より具体的には、レモグリフロジン給餌ＴＩＡマウスは、肝実質と門脈との間の境界（図２Ｃ）、門脈周辺領域および胆領域（図２Ｄ）でより少ない炎症を発症した。レモグリフロジン給餌ＴＩＡマウスはまた、非処置のＴＩＡマウスと比較して胆管の増殖も少なかった。図２Ｅを参照されたい。
【0036】
この研究では、Ｒｅｍｏ群と対照群における早期安楽死を必要とするＴＩＡマウスの数に統計学的な差異はなかったが、非処置のＴＩＡマウスの生存曲線は、５～２０週の線形死亡率（ｎ＝９０）を示唆する。したがって、統計学的に有意ではないが、Ｒｅｍｏ群における早期死亡の減少傾向は、より大きな群サイズが、この小さな研究が検出するに及ばなかった生存性の差異を明らかにし得ることを示唆する。
【0037】
実施例２．ＴＩＡマウスは、ＴＩＡマウスにおける肝および／または胆損傷の血清学的証拠を実証する。１１週目のＴＩＡマウスの血清生化学的プロファイルを行った。安楽死動物からリチウムヘパリンチューブ内に血液を誘引し、全タンパク質、アルブミン、血清アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、および全ビリルビンを含む分析物のパネルを、Ｈｅｓｋａ Ｄｒｙ Ｃｈｅｍ ７０００分析器を使用して測定した。血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を別個の試験において測定した。マウスの５０％において、ＡＰ、ＡＬＴ、およびＡＳＴのレベルの上昇を検出し、これはコレスタシス／肝損傷を示すと考えられる正常レベルの上限の少なくとも１．５倍であった。実施例１に記載したように、１１週目の組織学的分析では、かなりの胆および肝炎症が存在するが、線維症は比較的少ないことが明らかになった。これらの血清生化学データはまた、自己免疫性肝炎を示唆する。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図3】
【国際調査報告】