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特表2022-514740（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸のラセミ化方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-15
(54)【発明の名称】（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸のラセミ化方法
(51)【国際特許分類】
C07D 261/08 20060101AFI20220207BHJP
【ＦＩ】
C07D261/08 CSP
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021535062
(86)(22)【出願日】2019-12-20
(85)【翻訳文提出日】2021-08-12
(86)【国際出願番号】 EP2019086634
(87)【国際公開番号】W WO2020127944
(87)【国際公開日】2020-06-25
(31)【優先権主張番号】18215357.7
(32)【優先日】2018-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】510000976
【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】シュミット，ハラルド
(57)【要約】
本発明は、（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸をラセミ化する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１ａ）による（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び式（１ｂ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：【化1】
（ｉ）前記混合物を有機溶媒中でアルカリ性化合物と反応させて、反応混合物を得る段階
を含む方法。
【請求項2】
アルカリ性化合物が無機化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
アルカリ性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、炭酸セシウム及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
有機溶媒が、水、１～５個の炭素原子を有するアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
（ｉｉ）段階（ｉ）からの反応混合物を酸性として、結果の混合物を形成する段階、及び（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）からの前記結果の混合物を化合物混合物及び上清に分離する段階
をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
段階（ｉ）を相間移動触媒の非存在下で行う、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前段階として、（ａ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物：
【化2】
【化3】
と、２～５個の炭素原子を有するアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する段階、及び
（ｂ）式（１ａ）による（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び式（１ｂ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む混合物を含む上清溶液を沈殿から分離する段階
をさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
段階（ａ）において、溶媒が、２～５個の炭素原子を有するアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
段階（ａ）において、溶媒が２－プロパノールである、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項10】
段階（ａ）において、式（２Ａ）のＲがメチルであり、そして溶媒が２－プロパノールであるか、又は、式（２Ａ）のＲがエチルであり、そして、溶媒が２－プロパノールである、請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
段階（ａ）が、溶媒中、式（２Ａ）、（２ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物とともに（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］２－メチル－安息香酸を高温に加熱することを含む、請求項７～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
段階（ｂ）において、段階（ａ）からの上清溶液の沈殿からの分離を濾過によって行う、請求項７～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
段階（ａ）及び（ｉ）における有機溶媒が同一である、請求項７～１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸をラセミ化する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－２－メチル－ベンズアミド（以下、フルララネルと称される）は、下記式（Ａ）によって表される合成殺虫剤である。
【化1】
【0003】
フルララネルは、経口投与可能な全身性有効成分である。その有効成分は、いくつかの節足動物の神経系においてＧＡＢＡ依存性クロライドを拮抗的に阻害すると報告されている。フルララネルは哺乳動物の神経系では同様の結合を示さないが、それは例えば、哺乳動物、例えばイヌ及びネコにおけるノミ、ダニ及びマダニ治療に好適である。
【0004】
フルララネルはラセミ体である。（Ｓ）－エナンチオマーは、有効成分の抗寄生虫活性に実質的に寄与するユートマーであると報告されている。それを考慮すると、ラセミ体のフルララネルと比較して、エナンチオピュア又はエナンチオ豊富の（Ｓ）－フルララネルを使用することが有利であると考えられる。前記エナンチオピュア又はエナンチオ豊富の（Ｓ）－フルララネルを製造するためには、エナンチオピュア又はエナンチオ豊富の（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（ＩＯＢＡ）が、フルララネル合成における重要な中間体であり、その化合物は、下記式（１）によって表される。
【化2】
【0005】
式（１）による化合物は、例えば、ＵＳ２００７／００６６６１７の合成例に記載の方法に従って製造することができる。
【0006】
エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（Ｓ）－フルララネルは有効成分として有利であると考えられ得ることから、エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（Ｓ）－ＩＯＢＡの単離が望ましいものと考えられる。
【0007】
エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（Ｓ）－ＩＯＢＡをラセミ体（ＩＯＢＡ）から分離すると、エナンチオピュア又はエナンチオ豊富（Ｒ）－ＩＯＢＡを含む分画が残ることになると考えられる。ＩＯＢＡの製造と比較して、上記分離の副生成物としてのエナンチオピュア又はエナンチオ豊富（Ｒ）－ＩＯＢＡのラセミ化が非常に望ましいものであると考えられる。
【0008】
ＷＯ２０１４／０９０９１８Ａ１には、キラルカラムクロマトグラフィーによる、又はジアステレオマー再結晶による別の化合物、即ちラセミ体の３－メチル－５－［（５ＲＳ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸（ＩＯＴＡ）のエナンチオマーへの分離が記載されている。詳細には、前記文書には、ラセミ体ＩＯＴＡを、水、アセトニトリル及び２－ブタノールの三元混合物中、（Ｒ）－１－（４－メチルフェニル）エチルアミンで処理することで、相当する（Ｓ）－ＩＯＴＡ塩の沈殿が得られ、それは洗浄後に９５％超のキラル純度を有しており、その純度は、さらなる再結晶段階によって９８％超まで高め得ることが記載されている。さらに、相当する（Ｓ）－ＩＯＴＡ塩の沈殿に対する溶液上清を減圧下に除去して、貴重な副生成物である豊富化（Ｒ）－ＩＯＴＡ－混合物を得る。この豊富化（Ｒ）－ＩＯＴＡ－混合物を、７５℃で相間移動触媒である塩化トリブチルメチルアンモニウム水溶液の存在下に、溶媒としてのトルエン中の水酸化ナトリウム水溶液混合物によってラセミ化する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】ＵＳ２００７／００６６６１７
【特許文献2】ＷＯ２０１４／０９０９１８Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
その先行技術プロセスでは、（Ｓ）－エナンチオマー化合物を沈殿させるのに溶媒の三元混合物が必要である。しかしながら、残った「副生成物」エナンチオ豊富（Ｒ）－イソオキサゾリンチオフェンカルボン酸をラセミ化する場合には、この三元溶媒混合物を変えなければならない。さらに、先行技術の反応では相間移動触媒が必要であり、それは反応混合物及び／又は所望の生成物から除去することが困難であり、複雑な精製段階が必要になり得ると報告されている。
【0011】
さらに、ラセミ体のＩＯＢＡを（Ｒ）－１－（４－メチルフェニル）エチルアミンで処理しても、（Ｓ）－ＩＯＢＡの沈殿は起こらず、従ってエナンチオピュア又はエナンチオ豊富な（Ｒ）－ＩＯＢＡの分割もなかったことが認められた。
【0012】
従って、現在もなお、好ましくは単純かつ効果的に使用可能なエナンチオピュア又はエナンチオ豊富な（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸のラセミ化が必要とされている。
【0013】
従って、本発明の目的は、上記方法の欠点の１以上を克服することである。特に、本発明の目的は、複雑な精製段階なくエナンチオピュア又はエナンチオ豊富な（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸をラセミ化する方法を提供することにある。さらに、本発明の目的は、簡単な溶媒系を用いてエナンチオピュア又はエナンチオ豊富（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸をラセミ化する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明は、予想外に、（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物であって、エナンチオマー過剰の（Ｒ）－ＩＯＢＡを有する混合物のラセミ化への新たな合成方法を提供することで、上記目的の少なくとも一つを解決するものであった。
【0015】
従って、本発明の主題は、式（１ａ）による（Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸及び式（１ｂ）による（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）］－２－メチル－安息香酸：
［当該混合物は、エナンチオマー過剰の式（１ａ）による化合物を有する。］を含む混合物のラセミ化方法であって、
（ｉ）前記混合物を有機溶媒中にてアルカリ性化合物と反応させて、反応混合物を得る段階を含む方法である。
【化3】
（ｉ）前記混合物を有機溶媒中にてアルカリ性化合物と反応させて、反応混合物を得る段階を含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明は、式（１ａ）による（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（（Ｒ）－ＩＯＢＡ）及び式（１ｂ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸（（Ｓ）－ＩＯＢＡ）を含む混合物であって、ここで、混合物がエナンチオマー過剰の式（１ａ）による化合物を含む、混合物のラセミ化方法に関するものである。
【0017】
本願によれば、ラセミ化は、化合物のエナンチオマー過剰をより低い値に移動させることと考えられる。ラセミ化は、厳密に、エナンチオマー値を、ラセミ体の文字通りの意味である０に移動させることと考えられるものではない。
【0018】
概して、エナンチオマー過剰（ｅｅ）は、下記に記載の方法に従って求めることができる。それは、１～１００％、好ましくは１０～１００％、より好ましくは２５～１００％、特には５０～１００％の範囲であることができる。
【0019】
式（１ａ）による化合物のエナンチオマー過剰は、その混合物が、式（１ｂ）による化合物より高い量の式（１ａ）による化合物を含むことを意味する。
【0020】
本発明の１実施形態及び／又はその実施形態において、式（１ａ）による化合物のエナンチオマー過剰は１００％であることができる。即ち混合物は、式（１ａ）による化合物のみを含み、式（１ｂ）による化合物を全く含まない。
【0021】
式（１ａ）及び（１ｂ）による化合物は、式（１）による化合物である（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の（Ｒ）－エナンチオマー又は（Ｓ）－エナンチオマーである。
【0022】
本発明による方法及び／又はそれのいずれかの実施形態の段階（ｉ）において、式（１ａ）による（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び式（１ｂ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物を、有機溶媒中でアルカリ性化合物と反応させる。
【0023】
本願によれば、段階（ｉ）におけるアルカリ性化合物は塩基とみなされることができ、それはブレンステッドによれば、水素カチオンを受容することができる化合物である。
【0024】
アルカリ性化合物は、有機又は無機アルカリ性化合物であることができる。
【0025】
有機アルカリ性化合物の例は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン及び２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエタル（ｄｉｅｔａｌ）アミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリン及びこれらの混合物である。
【0026】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）におけるアルカリ性化合物は、無機化合物である。
【0027】
好適な無機アルカリ性化合物の例は、リン酸アルカリ若しくはアルカリ土類塩、炭酸アルカリ若しくはアルカリ土類塩、炭酸水素アルカリ若しくはアルカリ土類塩、アルカリ若しくはアルカリ土類水酸化物、アルカリ若しくはアルカリ土類酸化物又はこれらの混合物である。
【0028】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）におけるアルカリ性化合物は、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウム、酸化セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、炭酸セシウム及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましいものは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、酸化バリウム及びこれらの混合物である。
【0029】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）におけるアルカリ性化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【0030】
段階（ｉ）での使用に好適なさらなるアルカリ性化合物は、アルカリ若しくはアルカリ土類アルコラートである。好適な例は、ナトリウムメタノレート、カリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、カリウムエタノレート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブチレート及びカリウムｔｅｒｔ－ブチレート及びこれらの混合物である。
【0031】
本発明の方法の段階（ｉ）は、有機溶媒中で行う。有機溶媒は当業者には公知である。本願によれば炭素原子を全く含まないが、水は有機溶媒と見なされる。
【0032】
好適な有機溶媒は、例えば、水、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン及びジオキサンなどの環状エーテル類、酢酸エチルなどの脂肪族エステル類、ベンゾール及びトルエンなどの置換されていない若しくは置換されているベンゾール類である。
【0033】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、有機溶媒は、水、１～５個の炭素原子を有するアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から、より好ましくは水、２～５個の炭素原子を有するアルコール、ジオキサン、トルエン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0034】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）における有機溶媒は、１～５個の炭素原子を有するアルコールである。そのアルコールは好ましくはモノアルコールである。即ち、有機溶媒は１個のみの水酸基を有する。有機溶媒は水酸基官能基のみを有することがさらに好ましい。即ち、そのアルコールは、（１個の）水酸基を別とした他の官能基を全く持たない。さらに、有機溶媒として使用される１～５個の炭素原子を有するアルコールは、水素、酸素及び炭素原子のみを含む。好適には、そのアルコールはそれ以上置換されていない。
【0035】
有機溶媒として使用される１～５個の炭素原子を有するアルコールの例は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール及びこれらの混合物である。
【0036】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される１～５個の炭素原子を有するアルコールである。より好ましくは、有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される２～５個の炭素原子を有するアルコールである。
【0037】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）での有機溶媒はエタノールである。
【0038】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムである。
【0039】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化カリウムである。
【0040】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化セシウムである。
【0041】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムである。
【0042】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化バリウムである。
【0043】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒はエタノールであり、そして、アルカリ性化合物は酸化バリウムである。
【0044】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）での有機溶媒は１－プロパノールである。
【0045】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムである。
【0046】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化カリウムである。
【0047】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化セシウムである。
【0048】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムである。
【0049】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化バリウムである。
【0050】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は１－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は酸化バリウムである。
【0051】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）での有機溶媒は２－プロパノールである。
【0052】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化ナトリウムである。
【0053】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化カリウムである。
【0054】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化セシウムである。
【0055】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化カルシウムである。
【0056】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は水酸化バリウムである。
【0057】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又は段階（ｉ）におけるその実施形態において、有機溶媒は２－プロパノールであり、そして、アルカリ性化合物は酸化バリウムである。
【0058】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、式（１ａ）による（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び式（１ｂ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含む混合物のアルカリ性化合物に対するモル比は、１：１～１：１０、より好ましくは１：２～１：８、特には１：３～１：６、特別には約１：４．５である。
【0059】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）は高温で行われる。高温は、２３℃（室温）から有機溶媒の沸点までの温度である。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）は有機溶媒の沸点で行われる。本明細書で示され、沸点若しくは複数の沸点に関係する全ての温度が、１０１ｋＰａの常圧で測定された温度に関するものである。
【0060】
さらに、段階（ｉ）の反応には、好ましくは、攪拌若しくは超音波処理のような機械的運動を加えることができる。
【0061】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）の期間は、３０分～４８時間、好ましくは２時間～３６時間、特には４時間～２４時間であることができる。
【0062】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、本方法はさらに、
（ｉｉ）段階（ｉ）からの反応混合物を酸性とすることで、結果の混合物を得る段階、
（ｉｉｉ）結果の混合物を、化合物混合物及び上清に分離する段階
を含む。
（ｉｉ）段階（ｉ）からの反応混合物を酸性とすることで、結果の混合物を得る段階、
（ｉｉｉ）結果の混合物を、化合物混合物及び上清に分離する段階
を含む。
【0063】
段階（ｉｉ）において、段階（ｉ）からの反応混合物を、好ましくはブレンステッド酸の水溶液で酸性とすることができる。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、その酸は３．５以下のｐＫａ、好ましくは３．０以下のｐＫａ、より好ましくは２．５以下のｐＫａ、特には２．０以下のｐＫａを有する。
【0064】
３．５以下のｐＫａを有する好適な酸の例は、塩化水素（相当する酸は塩酸である。）、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸、トリクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、２－クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びこれらの混合物である。
【0065】
ブレンステッド酸は、有機酸又は無機酸であることができる。
【0066】
ブレンステッド酸として用いることができる有機酸の例は、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びこれらの混合物である。好ましいものは、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸であり、特にはメタンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸である。
【0067】
ブレンステッド酸として用いることができる無機酸の例は、塩化水素（相当する酸は塩酸である。）、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物である。
【0068】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉｉ）における酸性水溶液は、無機酸、好ましくは塩化水素、臭化水素、硫酸、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物、より好ましくは塩化水素、硫酸水素ナトリウム若しくはカリウム、リン酸及びこれらの混合物、特には塩化水素、硫酸水素カリウム又はリン酸、特別には硫酸水素カリウムの溶液である。
【0069】
段階（ｉ）からの溶液を酸性化する段階（ｉｉ）は好ましくは、冷却下で、好ましくは５℃～２０℃、より好ましくは約１０℃の温度で行うことができる。
【0070】
さらに、段階（ｉｉ）は好ましくは、攪拌若しくは超音波処理のような機械的運動下で行うことができる。
【0071】
段階（ｉｉｉ）において、化合物混合物は分離することができる。当該化合物混合物は、式（１ａ）による（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び式（１ｂ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡを含み、式（１ｂ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡの量が、段階（ｉ）の混合物中の（Ｓ）－ＩＯＢＡの量と比較して混合物中で高くなっている。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、得られた化合物は、ＩＯＢＡのラセミ体である。即ち、式（１ａ）による（Ｒ）－ＩＯＢＡ及び式（１ｂ）による（Ｓ）－ＩＯＢＡが、約１：１のモル比で存在する。
【0072】
分離は、固体有機化合物、特には固体有機酸を酸性水溶液から分離する公知の方法を含むことができる。分離は、任意に前段階で遠心段階を行なって、溶液のデカンテーション又は注ぎ出しのような方法、濾過を含むことができる。さらに、分離は、所望の化合物の酸性水溶液からの抽出を介して行うことができる。
【0073】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ｉｉｉ）におけるその実施形態において、得られた化合物混合物の分離は、有機溶媒による抽出によって行う。有機溶媒は、当業者には公知である。段階（ｉｉｉ）において、抽出は、好ましくは非プロトン性有機溶媒中で行うことができる。本段階（ｉｉｉ）で使用するのに好適な有機溶媒は、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、環状及び非環状アルキルエーテル類、クロロベンゼン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン及びこれらの組み合わせである。好ましいものは酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン及びトリクロロメタンであり、特には酢酸エチル及びトルエン、特別には酢酸エチルである。
【0074】
抽出段階は、好ましくは、段階（ｉｉ）からの酸性化水溶液に有機溶媒を加えること、二つの液体を混和すること、有機溶媒によって相を酸性水溶液から分離することを含む。この手順は好ましくは繰り返すことができ、好ましくは２～４回繰り返すことができる。次に、有機相を好ましくは合わせ、脱水することができる。脱水は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムのような公知の脱水剤を用いて行うことができる。脱水後、脱水剤を、好ましくは濾過によって有機相から分離することができる。
【0075】
さらに、段階（ｉｉｉ）は、好ましくは、有機溶媒を有機相から、好ましくは合わせた有機相から除去することを含む。有機溶媒の除去は、好ましくは２３℃～５０℃、好ましくは約４０℃の温度で、及び／又は１ｋＰａ～９０ｋＰａ、好ましくは約１０ｋＰａの減圧下で行うことができる。
【0076】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ｉ）は、相間移動触媒の非存在下で行う。相間移動触媒は、一つの相から反応が起こる別の相への反応物の移動を促進する物質と見なすことができる。相間移動触媒は、不均一触媒と見なすこともできる。相間移動触媒は、反応混合物及び／又は所望の生成物から除去するのが困難である場合が多いことから、相間移動触媒の使用を回避することで、所望の生成物、この場合は段階（ｉｉｉ）から得られた化合物の純度を高めることができる。
【0077】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、本方法はさらに、前段階として、
（ａ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、下記式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物：
（ａ）（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、下記式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物：
【化4】
【0078】
［式中、Ｒは１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである。］、
【化5】
【0079】
［式中、ＸはＣｌ又はＢｒである。］と、極性ＥＴ（３０）が１８０～２３０ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒、極性ＥＴ（３０）が１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒、及び、これらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する段階、及び
（ｂ）式（１ａ）による（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び式（１ｂ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
を含む上清溶液を、沈殿及び上清溶液から分離する段階
を含む。
（ｂ）式（１ａ）による（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸及び式（１ｂ）による（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸：
【化6】
を含む。
【0080】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、上記の段階（ａ）及び（ｂ）は連続的に行うことができる。
【0081】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）及び（ｂ）並びに段階（ｉ）は、連続的に行うことができる。
【0082】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）及び（ｂ）並びに段階（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、連続的に行うことができる。
【0083】
本発明による方法及び／又はそれのいずれかの実施形態の段階（ａ）における本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、極性ＥＴ（３０）が１８０～２３０ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒、極性ＥＴ（３０）が１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒及びこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物と反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する。
【0084】
式（２Ａ）において、残基Ｒは１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルである。
【0085】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、残基Ｒは、１個の炭素原子を有するアルキルである。即ち、残基Ｒはメチルである。相当する塩基又はアルカリ性化合物は（Ｓ）－１－フェニルエチルアミンである。
【0086】
本発明の別の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、残基Ｒは、２個の炭素原子を有するアルキルである。即ち、残基Ｒはエチルである。相当する塩基又はアルカリ性化合物は（Ｓ）－１－フェニルプロピルアミンである。
【0087】
式（２Ｂ）による化合物は、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミンである。
【0088】
式（２Ｃ）において、残基Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである。
【0089】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、式（２Ｃ）における残基ＸはＣｌであり、そして、相当する塩基又はアルカリ性化合物は（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－エチルアミンである。
【0090】
より好ましい実施形態において、式（２Ｃ）における残基ＸはＢｒであり、そして、相当する塩基又はアルカリ性化合物は（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－エチルアミンである。
【0091】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物は、（Ｓ）－１－フェニル－プロピルアミン、（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン、（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－エチルアミン及び（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）－エチルアミンからなる群から選択される。
【0092】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、段階（ｉ）で、式（２Ａ）、（２Ｂ）又は（２Ｃ）の化合物と、１：０．４～１：５、好ましくは１：０．５～１：３、より好ましくは１：０．６～１：２、特には１：０．７～１：１のモル比で反応させる。
【0093】
段階（ａ）において、有機溶媒は、物質を溶解し、好ましくは完全に溶解して溶液を形成する液体化合物である。有機溶媒の例は当業界で公知である。有機溶媒は、例えば、それの沸点（高沸点若しくは低沸点溶媒）、それらの酸性／塩基性（酸性又はアルカリ性溶媒）及び／又はそれらの極性（極性及び非極性溶媒）でカテゴリーに分類することができる。
【0094】
ＥＴ（３０）値は、異なる溶媒の極性を示すものと見なされる（例えば、Ｊｏｓｅ Ｐ．Ｃｅｒｏｎ－Ｃａｒｒａｓｃｏら：″Ｓｏｌｖｅｎｔ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｓｃａｌｅｓ：ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ＥＴ（３０） ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ８４ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔｓ″，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｒｔｉｃｌｅ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，２７，ｐａｇｅｓ ５１２－５１８を参照する。）。ＥＴ（３０）値は、ベタイン３０又はライハルト色素とも称されるネガ型ソルバトクロミック色素２，６－ジフェニル－４－（２，４，６－トリフェニルピリジン－１－イウム－１－イル）フェノレートを用いて求める。ベタイン３０は、下記式（Ｂ）による化合物によって表される。
【化7】
【0095】
より具体的には、ＥＴ（３０）値は、最長波長ＶＩＳ／ＮＩＲ吸着帯で相当する溶媒中、ベタイン３０を用いて測定される。高ＥＴ（３０）値は高極性の溶媒に相当すると考えられ、一方、低ＥＴ（３０）値は低極性の溶媒を示す。従って、即ち、ＥＴ（３０）値が高いほど溶媒の極性が高く、その逆も言える。ＥＴ（３０）値は、モル電子励起エネルギーとも定義され、下記のように計算される。
【0096】
【数1】
【0097】
本方法の段階（ａ）における本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、有機溶媒は、１７０～２３０ｋＪ／ｍｏｌ、好ましくは１８０～２２５ｋＪ／ｍｏｌ、より好ましくは１９０～２２０ｋＪ／ｍｏｌ、特には２００～２１８ｋＪ／ｍｏｌのＥＴ（３０）値を有する。
【0098】
ＥＴ（３０）値が１７０～２３０ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒の例は、ピリジン類、例えば２－フルオロピリジン及び２，６－ジフルオロピリジン；アルコール類、例えばエタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール、アリルアルコール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、２－（ｎ－ブトキシ）エタノール、２－フェノキシエタノール、シクロヘキサノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール、１－オクタノール、１－ノナノール、１－デカノール、２－フェニルエタノール、ベンジルアルコール、２－クロロエタノール、１，１，１－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ペンタン－２－オール、１，１，１－トリフルオロ－２（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン－２－オール、２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－フェニルプロパン－２－オール；ケトン類、例えば１，１，１－トリクロロアセトン；エステル類及びラクトン類、例えば４－ブチロラクトン及びエチルプロピノエート；アミド類及びシアナミド類、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルシアナミド、ピロリジン－２－オン、Ｎ－メチルプロピオンアミド、Ｎ－エチルアセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド；ニトリル類、例えばｎ－プロパンニトリル、３－メトキシプロパンニトリル、アセトニトリル、クロロアセトニトリル；ニトロアルカン、例えばニトロメタン及びニトロエタン；芳香族アミン類、例えばアニリン；リン化合物、例えばリン酸トリメチル；及び硫黄化合物、例えばテトラヒドロ－３－メチルチオフェン－１，１－ジオキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジメチルスルホキシド及び亜硫酸エチレンである。
【0099】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール、アリルアルコール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、２－（ｎ－ブトキシ）エタノール、２－フェノキシエタノール、シクロヘキサノール、１－ヘキサノール、１－オクタノール、１－デカノール、２－フェニルエタノール、ベンジルアルコール、２－クロロエタノール、１，１，１－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ペンタン－２－オール、１，１，１－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン－２－オール、２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－フェニルプロパン－２－オール及びこれらの混合物から選択されるアルコールである。
【0100】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、２～８個の炭素原子を有するアルコールである。そのアルコールは、好ましくはモノアルコールである。即ち、その有機溶媒は１個のみの水酸基を有する。さらに、有機溶媒が水酸官能基のみを有することが好ましい。即ち、アルコールは、（１個の）水酸基以外の他の官能基を全く持たない。さらに、有機溶媒として使用される２～８個の炭素原子を有するアルコールは、水素、酸素及び炭素原子のみを含む。好適には、そのアルコールはさらに、置換されていない。
【0101】
有機溶媒として使用される２～８個の炭素原子を有するアルコールの例は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、シクロプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、シクロブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、シクロペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－２－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール、１－オクタノール及びこれらの混合物である。
【0102】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、１－ヘキサノール及びこれらの混合物からなる群から選択される２～８個の炭素原子を有するアルコールであり、より好ましくは、当該有機溶媒は、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される２～８個の炭素原子を有するアルコールである。
【0103】
本発明の特に好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はエタノールである。別の好ましい実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、２－プロパノールである。別の好ましい実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、１－ブタノールである。別の好ましい実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、１－ペンタノールである。別の好ましい実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、１－ヘキサノールである。
【0104】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、アミドやシアナミドではない。
【0105】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、硫黄化合物ではない。
【0106】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール、１－ヘキサノール、１－ヘプタノール、１－オクタノール及びこれらの混合物から選択される。
【0107】
別断で好ましくは、段階（ａ）において、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はエタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は２－プロパノールである。
【0108】
別断で好ましくは、段階（ａ）において、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は１－ブタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は１－ペンタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は１－ヘキサノールである。
【0109】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール、１－ヘキサノール及びそれの混合物から選択される。
【0110】
別断で好ましくは、段階（ａ）において、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はエタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は２－プロパノールである。
【0111】
別断で好ましくは、段階（ａ）において、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は１－ブタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は１－ペンタノールであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は１－ヘキサノールである。
【0112】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒はエタノールであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は２－プロパノールであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は１－ブタノールであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は１－ペンタノールであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は１－ヘキサノールである。
【0113】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基Ｘは、Ｃｌ（クロライド）又はＢｒ（ブロミド）である。
【0114】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、そして、有機溶媒は２－プロパノールである。
【0115】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒は、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0116】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒はエタノールであるか、又は、式（２Ｃ）の残基ＲはＢｒであり、そして、有機溶媒は２－プロパノールであるか、又は、式（２Ｃ）の残基ＲはＢｒであり、そして、有機溶媒は１－ブタノールであるか、又は、式（２Ｃ）の残基ＲはＢｒであり、そして、有機溶媒は１－ペンタノールである。
【0117】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、極性ＥＴ（３０）１８０～２３０ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物と反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する。そうして、有機溶媒中、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましくは（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物はお互いに相互に作用して、沈殿する生成物及び上清溶液を形成する。即ち、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましくは（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物が互いに反応して、反応混合物から沈殿し得る、好ましくは完全に沈殿し得る固体生成物を形成し、上清溶液が残る。上清溶液は、好ましくは、少量の未反応（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び好ましくは大部分の（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。
【0118】
本発明の別の好ましい実施形態及び／又は本発明の方法の段階（ａ）における実施形態において、有機溶媒は、ＥＴ（３０）値が１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する。
【0119】
ＥＴ（３０）値１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する溶媒の例は、脂肪族、脂環式若しくは芳香族エーテル類、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ｎ－ブチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロピラン、２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ－２－メチルフラン、２，２，５，５－テトラメチルテトラヒドロフラン、ベンジルメチルエーテル、ジベンジルエーテル、アニソール、３－メチルアニソール及びフェネトール；アレン類及びピリジン類、例えばベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン及びメシチレン；ハロアレン類、例えばクロロベンゼン、１，３－ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン及び１，３－ジブロモベンゼン及びピリジン；脂肪族エステル類、例えばギ酸メチル、酢酸メチル、プロパン酸メチル、ブタン酸メチル、ヘキサン酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、プロパン酸エチル、安息香酸エチル及び酢酸ブチル；脂肪族、脂環式若しくは芳香族アミン類、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、モルホリン、ピペリジン；ハロアルカン類、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，１－ジクロロエタン、１，２－ジクロロエタン及び１，１，２，２－テトラクロロエタン及びこれらの混合物である。
【0120】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、ＥＴ（３０）値１３２～１７５ｋＪ／ｍｏｌ、好ましくは１３４～１７４ｋＪ／ｍｏｌ、より好ましくは１３５～１７０ｋＪ／ｍｏｌ、特には１４０～１６５、より詳細には１３４～１６０ｋＪ／ｍｏｌを有する。
【0121】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、脂肪族若しくは脂環式エーテル類、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジ－イソプロピルエーテル、ｎ－ブチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ－２－メチルフラン；アレン、例えばベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、ハロアレン、例えばクロロベンゼン、ブロモベンゼン；脂肪族エステル、例えば酢酸メチル、プロパン酸メチル、ブタン酸メチル、酢酸エチル、プロパン酸エチル、安息香酸エチル、酢酸ブチル；脂肪族アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン；ハロアルカン、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，１－ジクロロエタン及び１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物である。
【0122】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0123】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はシクロペンチルメチルエーテルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はテトラヒドロフランである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はジオキサンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はクロロベンゼンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はトルエンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はｍ－キシレンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はメシチレンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は酢酸エチルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は酢酸ブチルである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はトリエチルアミンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒はトリクロロメタンである。本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は１，２－ジクロロエタンである。
【0124】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）における有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0125】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0126】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0127】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）のＲ残基はメチルであり、そして、有機溶媒は、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0128】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はシクロペンチルメチルエーテルであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はテトラヒドロフランであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はジオキサンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はクロロベンゼンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はトルエンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はｍ－キシレンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はメシチレンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は酢酸エチルであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は酢酸ブチルであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はトリエチルアミンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒はトリクロロメタンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはメチルであり、そして、有機溶媒は１，２－ジクロロエタンである。
【0129】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0130】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0131】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0132】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0133】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はシクロペンチルメチルエーテルであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はテトラヒドロフランであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はジオキサンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はクロロベンゼンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はトルエンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はｍ－キシレンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はメシチレンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は酢酸エチルであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は酢酸ブチルであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はトリエチルアミンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒はトリクロロメタンであるか、又は、式（２Ａ）の残基Ｒはエチルであり、そして、有機溶媒は１，２－ジクロロエタンである。
【0134】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒はテトラヒドロフランであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒はジオキサンであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒はトルエンであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は酢酸エチルであるか、又は、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は１，２－ジクロロエタンである。
【0135】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0136】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0137】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0138】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、キラル塩基は（Ｒ）－１－フェニル－２－メチル－プロピルアミン（式２Ｂ）であり、そして、有機溶媒は、クロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0139】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基Ｘは、Ｃｌ（クロライド）又はＢｒ（ブロミド）である。
【0140】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、そして、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0141】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0142】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0143】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、そして、有機溶媒は、クロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0144】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＣｌであり、そして、有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0145】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであり、そして、有機溶媒はテトラヒドロフランであるか、又は、式（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであり、そして、有機溶媒はジオキサンであるか、又は、式（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであり、そして、有機溶媒はトルエンであるか、又は、式（２Ｃ）の残基Ｒはクロライドであり、そして、有機溶媒は酢酸エチルである。
【0146】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0147】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、そして、有機溶媒はテトラヒドロフランであるか、又は、式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、そして、有機溶媒はジオキサンであるか、又は、式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、そして、有機溶媒はトルエンであるか、又は、式（２Ｃ）の残基Ｒはブロミドであり、そして、有機溶媒は酢酸エチルである。
【0148】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0149】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、クロロベンゼン、トルエン、ｍ－キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0150】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒は、クロロベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トリエチルアミン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0151】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、式（２Ｃ）の残基ＸはＢｒであり、そして、有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【0152】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ａ）におけるその実施形態において、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、極性ＥＴ（３０）が１３０～１７５ｋＪ／ｍｏｌを有する有機溶媒中で、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物と反応させて、沈殿及び上清溶液を形成する。従って、有機溶媒中、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましくは（Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物を相互に互いに作用することで、沈殿する生成物及び上清溶液を形成する。即ち、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、好ましくは（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）化合物を互いに反応させて、反応混合物から沈殿し得る、好ましくは完全に沈殿し得る固体生成物を形成し、上清溶液はそのままである。前記上清溶液は、好ましくは、少量の未反応（５Ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸、及び、好ましくは大部分の（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。
【0153】
（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸の式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物との反応は、溶媒が液体状態である限りいかなる温度でも行うことができる。例えば、段階（ａ）において、その反応は、４～６５℃、好ましくは１０～５５℃、やはり好ましくは１５～４５℃、好ましくは２０～４０℃、好ましくは２５～３５℃、最も好ましくは約２３℃（室温とも称される）の温度で行うことができる。
【0154】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）は、（５ＲＳ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を、式（２Ａ）、（２Ｂ）若しくは（２Ｃ）の化合物とともに加熱して高温まで加熱することを含む。高温は、２３℃（室温）～有機溶媒の沸点、好ましくは３０℃～有機溶媒の沸点－５℃、より好ましくは４０℃～有機溶媒の沸点－２０℃の温度である。それは、７８℃の沸騰温度若しくは沸点を有するエタノールを有機溶媒として用いる場合、段階（ｉ）における反応は、好ましくは２３℃～７８℃、好ましくは３０℃～７３℃、より好ましくは４０℃～６８℃で行うことができることを意味する。本明細書で示され、そして沸騰温度若しくは沸点関連で示された温度は、いずれも１０１ｋＰａの常圧で測定される温度に関するものである。
【0155】
さらに、段階（ａ）は、好ましくは当該段階の反応混合物を冷却することを含む。段階（ａ）が反応混合物を高温まで加熱することを含まない場合、その反応混合物は、０℃～２０℃、好ましくは約１０℃まで冷却することができる。段階（ｉ）が反応混合物を高温まで加熱することを含む場合、反応混合物は、好ましくは０℃～４０℃まで、好ましくは１０℃～３０℃まで、特には約２３℃（室温）まで冷却することができる。反応混合物を冷却することで、得られる生成物は沈殿及び上清溶液を形成し、その上清溶液は好ましくは、好ましくはエナンチオマー過剰で（５Ｒ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を含む。
【0156】
さらに、段階（ａ）の反応には、好ましくは、攪拌若しくは超音波処理のような機械的運動を加えることができる。
【0157】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）の期間は、１５分～２４時間、好ましくは３０分～１２時間、特には１時間～６時間であることができる。
【0158】
段階（ｂ）において、段階（ａ）からの上清溶液を沈殿から分離する。上清溶液は液体であり、液体から固体を分離する任意の方法によって固体沈殿から分離することができる。これらの方法の例は、任意に前段階の遠心段階を行ない、上清溶液のデカンテーション又は注ぎ出し、そして濾過である。
【0159】
本発明の好ましい実施形態及び／又は段階（ｂ）におけるその実施形態において、上清溶液の沈殿からの分離を、濾過を介して行う。本明細書で使用される濾過は、液体のみが通過し得る媒体を介して、固体、この場合は沈殿を、液体、この場合は上清溶液から分離する機械的若しくは物理的操作である。そのような媒体は、フィルター若しくは篩、好ましくはフィルターと称されるものと考えられる。好適なフィルターの例は、吸引フィルター、加圧フィルター又は折り畳みフィルター、好ましくは吸引フィルターである。
【0160】
本発明の好ましい実施形態及び／又はその実施形態において、段階（ａ）及び（ｉ）における有機溶媒は同一である。有機溶媒の定義に関する限り、本方法の段階（ａ）下で記載のものと同じものが適用される。本発明の好ましい実施形態及び／又は複数の実施形態において、有機溶媒は２－プロパノールである。
【0161】
予想外に、（Ｓ）－ＩＯＢＡの分離と過剰の（Ｒ）－ＩＯＢＡを含む得られた上清溶液のラセミ化は同一の溶媒で行うことが可能であることが分かった。即ち、エナンチオマー過剰のＩＯＢＡの（Ｒ）－エナンチオマーを含む溶液から貴重なＩＯＢＡの（Ｓ）－エナンチオマーを回収する段階と見なすことができるラセミ化段階を行うために溶媒を交換する必要がない。
【0162】
本願によれば、エナンチオマー過剰（ｅｅ）は、各エナンチオマーのモル分率間の絶対差と定義され、エナンチオマー過剰パーセントとして表すことができ、下記等式に従って計算される。
式中、
ＦＲは（Ｒ）－エナンチオマーのモル分率であり、
ＦＳは（Ｓ）－エナンチオマーのモル分率である。
【数2】
ＦＲは（Ｒ）－エナンチオマーのモル分率であり、
ＦＳは（Ｓ）－エナンチオマーのモル分率である。
【0163】
相当するエナンチオマーの量、従ってモル分率は、当業界で公知の方法によって、例えば対象化合物の光学純度の数値を介して、キラルカラムクロマトグラフィー（キラルＬＣ又はＳＦＣ）を介して、又はキラルシフト試薬存在下でのＮＭＲスペクトル測定を介して求めることができる。本願において、相当するエナンチオマーのキラルＬＣモル分率は、キラルＬＣによって求められる。他の可能性は、キラルアミン若しくはアルコールを有する（Ｓ）－ＩＯＢＡのジアステレオマーアミド若しくはエステルへの変換、及びＬＣによるｅｅ％の測定である。
【0164】
以下、下記の非限定的な実施例によって、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【0165】
実施例１
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（１２．５ｍＬ）及び水（０．８５ｍＬ）を入れた。固体の水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を２３℃（室温）で加えた。混合物を加熱して８０℃とした。
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（１２．５ｍＬ）及び水（０．８５ｍＬ）を入れた。固体の水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を２３℃（室温）で加えた。混合物を加熱して８０℃とした。
【0166】
ラセミ化度を求めるために、５０μＬサンプルを、それぞれ１時間後、２時間後及び１６時間後に採取した。各サンプルを次のように処理した。即ち、それをＫＨＳＯ４溶液（１ｍＬ、２．３Ｍ）で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した（２ｍＬで１回及び１ｍＬで１回）。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物をオイルポンプ減圧下で乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１の混合物（１ｍＬ）に溶かした。
【0167】
得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、１時間後で８４．８％、２時間後で８４．５％、１６時間後で６４％のエナンチオマー過剰を有している。
【0168】
実施例２
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ、８６．４％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を溶かした。水酸化ナトリウム（０．３９３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）マイクロパールを４０℃で加え、混合物を加熱還流することで、黄色懸濁液を得た。
冷却管及び温度計を取り付けたフラスコに、２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ、８６．４％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を溶かした。水酸化ナトリウム（０．３９３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）マイクロパールを４０℃で加え、混合物を加熱還流することで、黄色懸濁液を得た。
【0169】
ラセミ化度を求めるために、５０μＬサンプルをそれぞれ２時間後、４時間後及び２０時間後に採取した。各サンプルを、実施例１に記載の方法に従って処理した。
【0170】
得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、２時間後で６２．４％、４時間後で８５．０％、２０時間後で３１．８％のエナンチオマー過剰を有している。
【0171】
実施例３
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶液を、水酸化カリウムの２－プロパノール溶液（２０．３８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を９０℃まで終夜加熱した。
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶液を、水酸化カリウムの２－プロパノール溶液（２０．３８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を９０℃まで終夜加熱した。
【0172】
反応混合物の１００μＬサンプルを濃縮して固体とし、ＫＨＳＯ４水溶液（１５％）２ｍＬで希釈し、酢酸エチル１～２ｍＬで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。油状物を減圧下に乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）に溶かした。この溶液から、２５０μＬをｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）で希釈し、キラルＬＣ－ＤＡＤによって分析した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、５６．４７％のエナンチオマー過剰を有していた。
【0173】
実施例４
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶液を、水酸化セシウムの２－プロパノール溶液（６６．８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を９０℃まで終夜加熱した。
１ｍＬ円錐形バイアル中、＞９９％ｅｅの（Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（５０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２９９μＬ）中溶液を、水酸化セシウムの２－プロパノール溶液（６６．８μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）とともにインキュベートした。混合物を９０℃まで終夜加熱した。
【0174】
反応混合物の１００μＬサンプルを濃縮して固体とし、ＫＨＳＯ４水溶液（１５％）２ｍＬで希釈し、酢酸エチル１～２ｍＬで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。油状物を減圧下に乾燥させ、ｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）に溶かした。この溶液から、２５０μＬをｉ－ヘキサン：エタノール１：１（１ｍＬ）で希釈し、キラルＬＣ－ＤＡＤによって分析した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、５６．４７％のエナンチオマー過剰を有している。
【0175】
実施例５
フラスコに冷却管及び温度計を取り付けた。フラスコに２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ、粉末の水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。混合物を加熱還流させた。透明橙赤色溶液が形成された。しばらくしてから、黄色固体が沈殿した。懸濁液をさらに加熱還流した。懸濁液の５０μＬサンプルを実施例１に記載の方法に従って後処理した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、０．８％のエナンチオマー過剰を有していた。
フラスコに冷却管及び温度計を取り付けた。フラスコに２－プロパノール（６．６７ｍＬ）を入れ、粉末の水酸化カリウム（０．６７１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を溶媒に溶かし、８７．２％ｅｅの（５Ｒ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。混合物を加熱還流させた。透明橙赤色溶液が形成された。しばらくしてから、黄色固体が沈殿した。懸濁液をさらに加熱還流した。懸濁液の５０μＬサンプルを実施例１に記載の方法に従って後処理した。得られた（Ｒ）－ＩＯＢＡは、０．８％のエナンチオマー過剰を有していた。
【0176】
実施例１～５からわかるように、得られた生成物に含まれる（Ｒ）－ＩＯＢＡの過剰が小さくなっている。従って、出発混合物をラセミ化することで、（Ｓ）－ＩＯＢＡのモル量が高められると結論付けることができる。
【0177】
実施例６
ＫＰＧ攪拌ユニット（ＩＫＡ ＲＷ－１６ベーシック）及び還流冷却管を取り付けた１リットル三頸フラスコに、２－プロパノール（２００ｍＬ）及び（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１００ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を入れた。別の２－プロパノール（２５０ｍＬ）を加えた。全ての固体材料が溶解するまで、混合物を攪拌した。（Ｓ）－１－フェニルプロピルアミン（２１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を、注射器によって急速に１ｍＬ（最初）及び２０ｍＬ（２回目）を加えた。
ＫＰＧ攪拌ユニット（ＩＫＡ ＲＷ－１６ベーシック）及び還流冷却管を取り付けた１リットル三頸フラスコに、２－プロパノール（２００ｍＬ）及び（５ＲＳ）－４－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル）－２－メチル安息香酸（１００ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を入れた。別の２－プロパノール（２５０ｍＬ）を加えた。全ての固体材料が溶解するまで、混合物を攪拌した。（Ｓ）－１－フェニルプロピルアミン（２１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を、注射器によって急速に１ｍＬ（最初）及び２０ｍＬ（２回目）を加えた。
【0178】
混合物をさらに室温で７５分間攪拌し、その後、懸濁液が形成された。混合物を還流温度で４５分間攪拌した。加熱を止め、懸濁液を攪拌下に冷却して室温とした。
【0179】
懸濁液を濾過し、無色のフィルターケーキを２－プロパノール１００ｍＬで４回洗浄した。そのフィルターケーキを減圧下に終夜乾燥させた。
【0180】
単離（Ｓ）－ＩＯＢＡ－（Ｓ）－１－フェニルプロピルアンモニウム塩の量：５７．０６５ｇ（収率：８６．３％）。アンモニウム塩のサンプルのキラルＬＣ分析により、エナンチオ豊富（Ｓ）－ＩＯＢＡが、それ以上の結晶化をせずに９５％のエナンチオマー過剰を有することが明らかになった。
【0181】
リサイクル段階：
結晶化段階からの回収上清及び洗浄溶液を濃縮して４００ｍＬとした。エナンチオ豊富（Ｒ）－ＩＯＢＡ溶液に粉末水酸化カリウム（２７．９１６ｇ、４９８ｍｍｏｌ）を入れ、攪拌しながら加熱還流した。サンプルを反応混合物から取り、キラルＬＣによって分析して、（Ｒ）－ＩＯＢＡのエナンチオマー過剰を求めた。（Ｒ）－ＩＯＢＡの残留エナンチオマー過剰が２．４％に達した時点で加熱を停止した。
結晶化段階からの回収上清及び洗浄溶液を濃縮して４００ｍＬとした。エナンチオ豊富（Ｒ）－ＩＯＢＡ溶液に粉末水酸化カリウム（２７．９１６ｇ、４９８ｍｍｏｌ）を入れ、攪拌しながら加熱還流した。サンプルを反応混合物から取り、キラルＬＣによって分析して、（Ｒ）－ＩＯＢＡのエナンチオマー過剰を求めた。（Ｒ）－ＩＯＢＡの残留エナンチオマー過剰が２．４％に達した時点で加熱を停止した。
【0182】
溶媒を留去し、残ったＩＯＢＡ塩に水３００ｍＬを加えた。攪拌しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（１３．３ｍＬ）の水溶液（水６５ｍＬ）を加えた。得られた水系懸濁液を、追加量の濃Ｈ２ＳＯ４（３．８ｍＬ）の水溶液（水１８．５ｍＬ）によってｐＨ＝２とした。その水系懸濁液を、連続で酢酸エチル２００ｍＬで１回及び１００ｍＬで２回抽出した。回収有機相をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過後、有機溶媒を留去して、リサイクルＩＯＢＡを固体材料として得た。乾燥後のＩＯＢＡの量：５３ｇ（７重量％酢酸エチルを含有）である。
【国際調査報告】