特表 2022-514861 変異解析機構及びその操作方法を備えた遺伝情報処理システム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-16

(54)【発明の名称】変異解析機構及びその操作方法を備えた遺伝情報処理システム

(51)【国際特許分類】

   G16H 50/50 20180101AFI20220208BHJP

【ＦＩ】

G16H50/50

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021535278

(86)(22)【出願日】2019-12-18

(85)【翻訳文提出日】2021-07-20

(86)【国際出願番号】 US2019067117

(87)【国際公開番号】W WO2020132030

(87)【国際公開日】2020-06-25

(31)【優先権主張番号】16/226,380

(32)【優先日】2018-12-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521265667

【氏名又は名称】アイオンコ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リー ジーン

【テーマコード（参考）】

5L099

【Ｆターム（参考）】

5L099AA22

(57)【要約】

遺伝情報処理システムは、ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）から配列長ｋ（２１６）ヌクレオチドのインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）を受信することであって、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）が、参照ヒトゲノム内で固有であり、参照縦列反復配列（２１２）と、参照縦列反復配列（２１２）の直前及び直後の隣接配列（２１４）と、を含む、受信することと、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）に対応する正常サンプルＤＮＡ情報（１１０）内の対応正常サンプル配列（６３４）及びがん性サンプルＤＮＡ情報（１１２）内の対応がん性サンプル配列（６３８）を同定することと、対応がん性サンプル配列（６３８）及び対応正常サンプル配列（６３４）間の比較に基づいて、対応がん性サンプル配列（６３８）が腫瘍性インデル変異（６４４）を含むかどうかを判定することと、を含む、ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）に基づいて、正常サンプルＤＮＡ情報（１１０）及びがん性サンプルＤＮＡ情報（１１２）を含むＤＮＡサンプルセット（１０６）を解析することと、腫瘍性インデル変異（６４４）が対応がん性サンプル配列（６３８）に存在するとき、腫瘍マーカー（６５０）としてインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）の実例の参照縦列反復配列（２１２）を同定するためにゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）を修正することと、を行うように構成される制御ユニット（５１２）を含む。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

遺伝情報処理システム（１００）であって、
ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）から配列長ｋ（２１６）ヌクレオチドのインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）を受信することであって、前記インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）が、参照ヒトゲノム内で固有であり、
参照縦列反復配列（２１２）と、
前記参照縦列反復配列（２１２）の直前及び直後の隣接配列（２１４）と、を含む、前記受信することと、
前記インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）に対応する正常サンプルＤＮＡ情報（１１０）内の対応正常サンプル配列（６３４）及びがん性サンプルＤＮＡ情報（１１２）内の対応がん性サンプル配列（６３８）を同定することと、前記対応がん性サンプル配列（６３８）及び前記対応正常サンプル配列（６３４）間の比較に基づいて、前記対応がん性サンプル配列（６３８）が腫瘍性インデル変異（６４４）を含むかどうかを判定することと、を含む、前記ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）に基づいて、前記正常サンプルＤＮＡ情報（１１０）及び前記がん性サンプルＤＮＡ情報（１１２）を含む、ＤＮＡサンプルセット（１０６）を解析することと、
前記腫瘍性インデル変異（６４４）が前記対応がん性サンプル配列（６３８）に存在するとき、腫瘍マーカー（６５０）としてインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）の実例の前記参照縦列反復配列（２１２）を同定するために前記ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）を修正することと、
を行うように構成される制御ユニット（５１２）を含む、
前記遺伝情報処理システム（１００）。

【請求項2】

前記制御ユニット（５１２）が、前記腫瘍マーカー（６５０）に基づいて、がん相関行列（１４２）を生成するように構成される、請求項１に記載のシステム（１００）。

【請求項3】

前記制御ユニット（５１２）が、前記参照縦列反復配列（２１２）及び前記対応正常サンプル配列（６３４）間の差に基づいて、野生型配列として前記対応正常サンプル配列（６３４）を同定するように構成される、請求項１に記載のシステム（１００）。

【請求項4】

前記インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）の前記配列長ｋ（２１６）が最小で、１９ヌクレオチド塩基対である、請求項１に記載のシステム（１００）。

【請求項5】

前記参照縦列反復配列（２１２）が、少なくとも５ヌクレオチド塩基対の縦列反復配列長（２２０）を含む、請求項１に記載のシステム（１００）。

【請求項6】

遺伝情報処理システム（１００）の操作方法（７００）であって、
ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）から配列長ｋ（２１６）ヌクレオチドのインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）を受信することであって、前記インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）が、参照ヒトゲノム内で固有であり、
参照縦列反復配列（２１２）と、
前記参照縦列反復配列（２１２）の直前及び直後の隣接配列（２１４）と、を含む、前記受信することと、
前記インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）に対応する正常サンプルＤＮＡ情報（１１０）内の対応正常サンプル配列（６３４）及びがん性サンプルＤＮＡ情報（１１２）内の対応がん性サンプル配列（６３８）を同定することと、前記対応がん性サンプル配列（６３８）及び前記対応正常サンプル配列（６３４）間の比較に基づいて、前記対応がん性サンプル配列（６３８）が腫瘍性インデル変異（６４４）を含むかどうかを判定することと、を含む、前記ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）に基づいて、前記正常サンプルＤＮＡ情報（１１０）及び前記がん性サンプルＤＮＡ情報（１１２）を含む、ＤＮＡサンプルセット（１０６）を解析することと、
前記腫瘍性インデル変異（６６４）が前記対応がん性サンプル配列（６３８）に存在するとき、腫瘍マーカー（６５０）としてインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）の実例の前記参照縦列反復配列（２１２）を同定するために前記ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）を修正することと、
を含む、前記方法（７００）。

【請求項7】

前記腫瘍マーカー（６５０）に基づいて、がん相関行列（１４２）を生成することをさらに含む、請求項６に記載の方法（７００）。

【請求項8】

前記参照縦列反復配列（２１２）及び前記対応正常サンプル配列（６３４）間の差に基づいて、野生型配列として前記対応正常サンプル配列（６３４）を同定することをさらに含む、請求項６に記載の方法（７００）。

【請求項9】

前記インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）の前記配列長ｋ（２１６）が最小で、１９ヌクレオチド塩基対である、請求項６に記載の方法（７００）。

【請求項10】

前記参照縦列反復配列（２１２）が、少なくとも５ヌクレオチド塩基対の縦列反復配列長（２２０）を含む、請求項６に記載の方法（７００）。

【請求項11】

遺伝情報処理システム（１００）用の制御回路で実行可能な命令を含む非一時的なコンピューター可読媒体であって、前記命令が、
ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）から配列長ｋ（２１６）ヌクレオチドのインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）を受信することであって、前記インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）が、参照ヒトゲノム内で固有であり、
参照縦列反復配列（２１２）と、
前記参照縦列反復配列（２１２）の直前及び直後の隣接配列（２１４）と、を含む、前記受信することと、
前記インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）に対応する正常サンプルＤＮＡ情報（１１０）内の対応正常サンプル配列（６３４）及びがん性サンプルＤＮＡ情報（１１２）内の対応がん性サンプル配列（６３８）を同定することと、前記対応がん性サンプル配列（６３８）及び前記対応正常サンプル配列（６３４）間の比較に基づいて、前記対応がん性サンプル配列（６３８）が腫瘍性インデル変異（６４４）を含むかどうかを判定することと、を含む、前記ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）に基づいて、前記正常サンプルＤＮＡ情報（１１０）及び前記がん性サンプルＤＮＡ情報（１１２）を含む、ＤＮＡサンプルセット（１０６）を解析することと、
前記腫瘍性インデル変異（６６４）が前記対応がん性サンプル配列（６３８）に存在するとき、腫瘍マーカー（６５０）としてインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）の実例の前記参照縦列反復配列（２１２）を同定するために前記ゲノム縦列反復参照カタログ（１３０）を修正することと、
を含む、前記非一時的なコンピューター可読媒体。

【請求項12】

前記腫瘍マーカー（６５０）に基づいて、がん相関行列（１４２）を生成することをさらに含む、請求項１１に記載の非一時的なコンピューター可読媒体。

【請求項13】

前記参照縦列反復配列（２１２）及び前記対応正常サンプル配列（６３４）間の差に基づいて、野生型配列として前記対応正常サンプル配列（６３４）を同定することをさらに含む、請求項１１に記載の非一時的なコンピューター可読媒体。

【請求項14】

前記インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ（３１４）の前記配列長ｋ（２１６）が最小で、１９ヌクレオチド塩基対である、請求項１１に記載の非一時的なコンピューター可読媒体。

【請求項15】

前記参照縦列反復配列（２１２）が、少なくとも５ヌクレオチド塩基対の縦列反復配列長（２２０）を含む、請求項１１に記載の非一時的なコンピューター可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の実施形態は、一般に、遺伝情報処理システム、特に、変異解析用のシステムに関する。

【背景技術】

【0002】

現代の消費者向け及び産業用電子機器、特に、パーソナル医療デバイス、携帯電話、及び携帯診断デバイスなどのデバイスは、身体の病気及び疾患の評価及び診断を含む現代生活を支援する機能レベルの向上を提供している。既存の技術の研究開発は、無数の種々の方向性を取り得る。

【0003】

ユーザーがパーソナル医療デバイス及び携帯診断デバイスの発展を享受するようになると、新旧のパラダイムは、オンデマンドの健康診断用のこの新しいデバイスの余地を利用し始める。オンデマンドの健康診断用に、この新しいデバイス機能を利用する多くの技術的解決策がある。しかし、ユーザーは、多くの場合、変異及び腫瘍の発症について遺伝物質を解析する能力を備えていない。

【0004】

従って、変異解析機構を備えた遺伝情報処理システムの必要性は、依然として残っている。増加の一途をたどる商業競争圧力を考慮すると、市場において増加する消費者の期待及び重要な製品の差別化の機会の減少とともに、これらの問題に対する答えが見つけられることが、ますます重要になっている。さらに、費用を低減し、効率及び性能を改善し、競争圧力を満たすべきニーズにより、これらの問題に対する答えを見つける重大な必要性に、さらに大きな緊急性が加わる。

【0005】

これらの問題の解決策は、長い間求められているが、以前の開発は、いかなる解決策を教示または示唆しておらず、従って、これらの問題の解決策は、当業者とは長い間無縁であった。

【発明の概要】

【0006】

本発明の一実施形態は、ゲノム縦列反復参照カタログの配列長ｋヌクレオチドのインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒを受信することであって、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒは、参照ヒトゲノム内で固有であり、参照縦列反復配列と、参照縦列反復配列の直前及び直後の隣接配列を含む、受信することと、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒに対応する正常サンプルＤＮＡ情報内の対応正常サンプル配列及びがん性サンプルＤＮＡ情報内の対応がん性サンプル配列を同定することと、対応がん性サンプル配列及び対応正常サンプル配列間の比較に基づいて、対応がん性サンプル配列が腫瘍性インデル変異を含むかどうかを判定することと、を含む、ゲノム縦列反復参照カタログに基づいて、正常サンプルＤＮＡ情報及びがん性サンプルＤＮＡ情報を含むＤＮＡサンプルセットを解析することと、腫瘍性インデル変異が対応がん性サンプル配列に存在するとき、腫瘍マーカーとしてインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒの実例の参照縦列反復配列を同定するためにゲノム縦列反復参照カタログを修正することと、を行うように構成される制御ユニットを含む、遺伝情報処理システムを提供する。

【0007】

本発明の一実施形態は、ゲノム縦列反復参照カタログの配列長ｋヌクレオチドのインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒを受信することであって、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒは、参照ヒトゲノム内で固有であり、参照縦列反復配列と、参照縦列反復配列の直前及び直後の隣接配列を含む、受信することと、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒに対応する正常サンプルＤＮＡ情報内の対応正常サンプル配列及びがん性サンプルＤＮＡ情報内の対応がん性サンプル配列を同定することと、対応がん性サンプル配列及び対応正常サンプル配列間の比較に基づいて、対応がん性サンプル配列が腫瘍性インデル変異を含むかどうかを判定することと、を含む、ゲノム縦列反復参照カタログに基づいて、正常サンプルＤＮＡ情報及びがん性サンプルＤＮＡ情報を含むＤＮＡサンプルセットを解析することと、腫瘍性インデル変異が対応がん性サンプル配列に存在するとき、腫瘍マーカーとしてインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒの実例の参照縦列反復配列を同定するためにゲノム縦列反復参照カタログを修正することと、を含む遺伝情報処理システムの操作方法を提供する。

【0008】

本発明の一実施形態は、遺伝情報処理システム用の制御回路で実行可能な命令を含む非一時的なコンピューター可読媒体を提供し、命令は、ゲノム縦列反復参照カタログの配列長ｋヌクレオチドのインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒを受信することであって、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒは、参照ヒトゲノム内で固有であり、参照縦列反復配列と、参照縦列反復配列の直前及び直後の隣接配列を含む、受信することと、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒに対応する正常サンプルＤＮＡ情報内の対応正常サンプル配列及びがん性サンプルＤＮＡ情報内の対応がん性サンプル配列を同定することと、対応がん性サンプル配列及び対応正常サンプル配列間の比較に基づいて、対応がん性サンプル配列が腫瘍性インデル変異を含むかどうかを判定することと、を含む、ゲノム縦列反復参照カタログに基づいて、正常サンプルＤＮＡ情報及びがん性サンプルＤＮＡ情報を含むＤＮＡサンプルセットを解析することと、腫瘍性インデル変異が対応がん性サンプル配列に存在するとき、腫瘍マーカーとしてインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒの実例の参照縦列反復配列を同定するためにゲノム縦列反復参照カタログを修正することと、を含む。

【0009】

本発明の特定の実施形態は、上述のものに加えて、またはそれらの代わりに、他のステップまたは要素を有する。ステップまたは要素は、添付図面を参照して解釈されるとき、以下の詳細な説明を読むことから当業者に明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】本発明の一実施形態における変異解析機構を備えた遺伝情報処理システム１００である。

【図2】図１のゲノム縦列反復参照カタログに対する固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒの特徴である。

【図3】図１のゲノム縦列反復参照カタログの固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒの例である。

【図4】ゲノム縦列反復参照カタログのエントリーの例示的な図である。

【図5】遺伝情報処理システムの例示的なブロック図である。

【図6】遺伝物質解析システムの機能についての制御フローである。

【図7】本発明の一実施形態における遺伝情報処理システムの動作方法のフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下の実施形態は、当業者が本発明を作成及び使用することを可能とするのに十分詳細に記載される。他の実施形態が、本開示に基づいて明らかであろうこと、及びシステム、処理、または機械的な変更が、本発明の実施形態の範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解すべきである。

【0012】

以下の説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多くの特定の詳細が与えられる。しかし、本発明がこれらの特定の詳細なしで実施され得ることは明らかであろう。本発明の実施形態を曖昧にすることを回避するために、一部の周知のシステム構成、及び処理ステップは、詳細には開示されない。

【0013】

システムの実施形態を示す図面は、半概略図であり、縮尺通りではなく、特に、寸法の一部は、提示を明確にするためであり、図面中で誇張して示される。

【0014】

本明細書の「モジュール」という用語は、用語が使用される文脈に応じて、本発明の実施形態におけるソフトウェア、ハードウェア、またはそれらの組み合わせを含み得る。例えば、ソフトウェアは、マシンコード、ファームウェア、埋め込まれたコード、及びアプリケーションソフトウェアであり得る。さらに、例えば、ハードウェアは、回路、プロセッサー、コンピューター、集積回路、集積回路コア、圧力センサ、慣性センサ、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）、受動デバイス、またはそれらの組み合わせであり得る。さらに、モジュールが以下の装置請求項のセクションに記載される場合、モジュールは、装置請求項の目的及び範囲のためのハードウェア回路を含むとみなされる。

【0015】

以下の実施形態の説明におけるモジュールは、説明されるように、または示されるように、互いに接続させることができる。接続は、接続された部材間に介在する部材の有無で、それぞれ、直接的または間接的であり得る。接続は、部材間の物理的接触または通信によるものであり得る。

【0016】

ここで図１を参照すると、本明細書では、本発明の一実施形態における変異解析機構を備えた遺伝情報処理システム１００が示される。変異解析機構は、配列決定されたデオキシリボ核酸（以下「ＤＮＡ」）セグメントなどの遺伝物質を表す遺伝情報において変異を同定及び解析する機構である。例えば、変異解析機構は、変異を同定し、腫瘍性ＤＮＡ配列の存在を判定し得る。

【0017】

遺伝情報処理システム１００は、遺伝情報を処理するためのコンピューティングデバイス１０２を含み得る。例えば、コンピューティングデバイス１０２は、ノートブックまたはラップトップコンピューター、マルチメディアコンピューター、デスクトップコンピューター、グリッドコンピューティングリソース、仮想化コンピューターリソース、クラウドコンピューティングリソース、ピアツーピア分散型コンピューティングデバイス、ＤＮＡ塩基配列決定デバイス、またはそれらの組み合わせなどのコンピューティングデバイスの型または種類のいずれかであり得る。コンピューティングデバイス１０２の詳細は、以下に述べられる。

【0018】

遺伝情報処理システム１００は、システム入力１０４を受信し得る。システム入力１０４は、コンピューティングデバイス１０２による処理のための情報である。例えば、システム入力１０４は、配列決定されたＤＮＡ情報のセットであるＤＮＡサンプルセット１０６であり得る。ＤＮＡサンプルセット１０６の例は、生検中に、または体液中の細胞内に封入されていないＤＮＡを指す無細胞ＤＮＡから、抽出された組織などのヒト患者から誘導または抽出された遺伝情報を含み得る。ＤＮＡサンプルセット１０６は、ＤＮＡ配列を表すコード化または非コード化テキスト文字列の形態であり得る。

【0019】

ＤＮＡサンプルセット１０６は、正常サンプルＤＮＡ情報１１０、及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２を含み得る。正常サンプルＤＮＡ情報１１０は、がんのない生物学的サンプルに由来する配列決定されたＤＮＡである。がん性サンプルＤＮＡ情報１１２は、特定形態のがんの確認された症例を有する生物学的サンプルに由来する配列決定されたＤＮＡである。一般に、ＤＮＡサンプルセット１０６の特定の実例の正常サンプルＤＮＡ情報１１０及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２は、単一のヒト患者から採取されたサンプルであり得る。

【0020】

正常サンプルＤＮＡ情報１１０及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２の両方は、サンプル補足情報１２０を含み得る。サンプル補足情報１２０は、正常サンプルＤＮＡ情報１１０及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２の様々な態様を特徴付ける情報である。例えば、サンプル補足情報１２０は、サンプル仕様情報１２２、サンプルソース情報１２４、患者人口統計情報１２６、またはそれらの組み合わせなどの情報を含み得る。

【0021】

サンプル仕様情報１２２は、ＤＮＡサンプルセット１０６内の配列決定されたＤＮＡに関する技術情報または仕様である。例えば、サンプル仕様情報１２２は、イントロン及びエクソン領域、特定の遺伝子、もしくは染色体などの、ＤＮＡフラグメントが対応するゲノム内の位置、遺伝物質を抽出及び配列決定するために使用される処理、方法、及び機器、各サンプルの配列読み取りの数、配列読み取りのそれぞれの読み取り長、またはそれらの組み合わせに関する情報を含み得る。

【0022】

サンプルソース情報１２４は、サンプル情報の起源に関する詳細であり得る。例えば、サンプルソース情報１２４は、がんの種類、がんの発症段階、サンプルが抽出された器官もしくは組織の形態、またはそれらの組み合わせに関する情報を含み得る。

【0023】

患者人口統計情報１２６は、サンプルが採取された患者に関する人口統計情報である。例えば、患者人口統計情報１２６は、年齢、性別、民族性、患者が居住している、もしくは訪れたことがある地理的位置、患者が地理的な場所に滞在もしくは居住した期間、遺伝的障害もしくはがんの発症の素因、またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0024】

遺伝情報処理システム１００の一実施形態では、ＤＮＡサンプルセット１０６を、特定形態のがんの存在またはがんが発症する可能性を判定するマーカーとして使用することができる特定のＤＮＡ配列の変異パターンを同定するために、変異解析機構で解析することができる。例えば、遺伝情報処理システム１００は、正常サンプルＤＮＡ情報１１０の特定の配列及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２の特定の配列間の差に基づいて、変異パターンを同定し得、これらは、両方ともに、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０に基づいたヒトゲノム内の同じ位置に対応する。

【0025】

ゲノム縦列反復参照カタログ１３０は、一意に同定することができるヒトゲノム内の縦列反復配列のカタログである。一例として、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０は、ＧＲＣｈ３８参照ゲノムなどの参照ゲノムに基づくことができる。縦列反復配列は、マイクロサテライトＤＮＡ配列などの、直接隣接する同一の反復ヌクレオチド単位の一連の複数の実例を含むＤＮＡ配列である。遺伝情報処理システム１００は、正常サンプルＤＮＡ情報１１０及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２中の対応配列を同定するための参照配列としてゲノム縦列反復参照カタログ１３０の一意に同定可能な縦列反復配列を使用し得る。正常サンプルＤＮＡ情報１１０及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２の対応配列は、変異した配列を同定し、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２で同定された変異が腫瘍性であるかどうかを判定するために、変異解析機構で解析することができる。遺伝情報処理システム１００は、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２で同定された腫瘍性配列、及び、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０内の縦列反復配列のエントリーを修正または補足するサンプル補足情報１２０などの変異解析機構からの情報を使用し得る。変異解析機構の詳細は、以下に説明されるであろう。

【0026】

本発明の一実施形態では、遺伝情報処理システム１００は、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０から、がん相関行列１４２などのシステム出力１４０を生成し得る。がん相関行列１４２は、同定された腫瘍配列を、特定の種類のがんに相関させる行列である。例えば、がん相関行列１４２は、腫瘍性であることが判明したときに、特定形態のがんの存在、または特定形態のがんが発症する可能性を示すゲノム縦列反復参照カタログ１３０中の一意に同定可能な縦列反復配列の複数の実例を含む指標であり得る。がん相関行列１４２の生成に関する詳細は、以下で議論される。

【0027】

ここで図２を参照すると、本明細書では、図１のゲノム縦列反復参照カタログ１３０の固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０の特徴が示される。固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０は、参照ヒトゲノム内に１回のみ出現するＤＮＡ配列である。固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０は、参照縦列反復配列２１２、隣接配列２１４、及び配列長ｋ２１６を含む、様々な特性に基づいて同定することができる。

【0028】

配列長ｋ２１６は、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０における塩基対の総数を値「ｋ」として定義する。塩基対という用語は、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）のＤＮＡのヌクレオチドを指す。例示を目的として、図２は、２１塩基対の配列長ｋ２１６を有する固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０を示すが、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０の配列長ｋ２１６が異なり得ることが理解される。例えば、配列長－ｋ２１６は、２１塩基対超または２１塩基対未満であり得る。一具体例として、配列長ｋ２１６は、１９塩基対～５０塩基対以上の塩基対の範囲であり得る。

【0029】

参照縦列反復配列２１２は、指定された最小長のＤＮＡ配列であり、これは、直接隣接する同一の反復ヌクレオチド単位の一連の複数の実例である。例えば、参照縦列反復配列２１２は、指定された最小長のミニサテライトＤＮＡまたはマイクロサテライトＤＮＡ配列であり得る。参照縦列反復配列２１２の各実例は、配列中のヌクレオチド塩基対の全長または総数である縦列反復配列長２２０、及び参照反復単位２２２を特徴とし得る。例示を目的として、図２は、２２番染色体上の「１０，５１３，３７２」で始まる分子場所に位置する、「Ａ８」で注釈された「ＡＡＡＡＡＡＡＡ」の参照縦列反復配列２１２の特定の実例を示す。この例では、図２の参照縦列反復配列２１２は、８塩基対の縦列反復配列長２２０を含む。

【0030】

参照反復単位２２２は、参照縦列反復配列２１２における反復ヌクレオチドパターンの単一単位である。参照反復単位２２２は、反復単位長２２４及び反復単位パターン２２６を特徴とし得る。反復単位長２２４は、参照反復単位２２２内のヌクレオチド数である。反復単位パターン２２６は、参照反復単位２２２を形成する塩基対の組み合わせである。例えば、反復単位長２２４は、モノヌクレオチド、２つの異なるヌクレオチドの組み合わせの反復単位パターン２２６を含むジヌクレオチド、２つもしくは３つのヌクレオチドの組み合わせの反復単位パターン２２６を含むトリヌクレオチド、または２つ、３つ、または４つの異なるヌクレオチドの組み合わせの反復単位パターン２２６を含むテトラヌクレオチドであり得る。図２は、１塩基対の反復単位長２２４を有する参照反復単位２２２、及びヌクレオチド「Ａ」の反復単位パターン２２６を示す。

【0031】

ＤＮＡ配列における変異の検出は、参照縦列反復配列２１２における参照反復単位２２２の反復パターンにより促進されることが判明している。例えば、置換変異による参照反復単位２２２のパターンへの変化または参照反復単位２２２の数は、参照反復単位２２２の一貫した反復性のために、より容易に検出することができる。従って、参照縦列反復配列２１２は、変異の検出を改善するために使用される。

【0032】

参照縦列反復配列２１２の各実例は、一般に、以下、ゲノム縦列反復配列と呼ばれる、参照ゲノム内のマイクロサテライトまたは縦列反復配列のサブセットとして選択することができる。より具体的には、参照縦列反復配列２１２は、縦列反復配列長２２０に基づいて選択することができる。例えば、参照縦列反復配列２１２は、塩基対の最小数を超える縦列反復配列長２２０を有するゲノム縦列反復配列として選択することができる。例えば、参照縦列反復配列２１２は、５塩基対～８塩基対の範囲に及ぶ最小数の塩基対を有する縦列反復配列長２２０を有するゲノム縦列反復配列として選択することができる。換言すれば、参照縦列反復配列２１２は、５つ以上の塩基対、６つ以上の塩基対、７つ以上の塩基対、または８つ以上の塩基対の配列であり得る。

【0033】

縦列反復配列長２２０が低減するにつれて、変異が発生する確率が減少することが判明している。具体的には、５塩基対未満の縦列反復配列長２２０に対する変異率は、５塩基対以上の縦列反復配列長２２０を有するゲノム縦列反復配列よりも大幅に少ない。従って、参照縦列反復配列２１２は、５以上の縦列反復配列長２２０を有するゲノム縦列反復配列として選択することができる。

【0034】

参照縦列反復配列２１２の各実例は、本明細書で縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０と呼ばれる配列長ｋ２１６を有する配列に含まれる、または配列の一部とされ得る。より具体的には、縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０は、参照縦列反復配列２１２の特定の１つを含む、配列長ｋ２１６を有する配列変形物のセットである。

【0035】

縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０で表される変形物は、隣接配列２１４で決定することができる。隣接配列２１４は、参照ゲノム内の参照縦列反復配列２１２の直前及び直後の両方にある塩基対である。より具体的には、隣接配列２１４は、参照ヒトゲノム内の特定の位置で参照縦列反復配列２１２の直前及び直後に存在する塩基対の特定の実例である。参照縦列反復配列２１２の前にある隣接配列２１４は、リーディング隣接配列２３２と呼ぶことができ、参照縦列反復配列２１２に続く隣接配列２１４は、テーリング隣接配列２３４と呼ぶことができる。リーディング隣接配列２３２及びテーリング隣接配列２３４は、少なくとも１つの塩基対を含み、参照縦列反復配列２１２の一部ではない。隣接配列２１４は、イタリック体の文字で、図２に示される。

【0036】

隣接配列の合計と呼ばれる、リーディング隣接配列２３２及びテーリング隣接配列２３４の塩基対の総数は、配列長ｋ２１６及び縦列反復配列長２２０に基づく固定値である。隣接配列の合計は、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０または縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０の配列長ｋ２１６と参照縦列反復配列２１２の縦列反復配列長２２０との間の差として計算することができる。一例として、２１塩基対の配列長ｋ２１６及び８塩基対の縦列反復配列長２２０を有する縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０のうちの１つでは、隣接配列の合計は、１３塩基対である。

【0037】

縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０のそれぞれは、隣接配列２１４に基づく多数の位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６のうちの１つを表し得る。位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６は、リーディング隣接配列２３２及びテーリング隣接配列２３４に特定数の塩基対を有する縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０の特定の実例である。例えば、位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６のそれぞれは、リーディング隣接配列２３２及びテーリング隣接配列２３４に含まれる塩基対数に従って、互いに異なり得る。一般に、リーディング隣接配列２３２及びテーリング隣接配列２３４に含まれる塩基対数は、位置バリアントｋ－ｍｅｒの種々の実例間で反比例し得る。位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６は、括弧内の塩基対の配列として、図２に示される。

【0038】

一例として、図２に示される位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６のそれぞれは、２１塩基対の配列長ｋ２１６及び８塩基対の縦列反復配列長２２０を有する。例を続けるには、位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６の第１の実例は、１２塩基対のリーディング隣接配列２３２及び１塩基対のテーリング隣接配列２３４を有し得、１１塩基対を有するリーディング隣接配列２３２及び２塩基対を有するテーリング隣接配列２３４を有する位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６の第２の実例、１塩基対を有するリーディング隣接配列２３２及び１２塩基対を有するテーリング隣接配列２３４を含む位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６の最後の実例まで続く。

【0039】

所与のｋ－ｍｅｒに対する、位置バリアント合計と呼ばれる位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６の総数は、以下のものとして計算することができる：
位置バリアント合計＝（配列長ｋ）－（縦列反復配列長）－１
この例では、図２に示される縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０の実例は、２１の配列長ｋ２１６及び６の縦列反復配列長２２０に対する位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６の１２の種々の実例を表す、１２の位置バリアント合計を有し得る。

【0040】

位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６のうちの１つ以上が、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０の基準として使用される参照ゲノム内で固有であることが判明するとき、参照縦列反復配列２１２の特定の実例に対する縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０は、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０のうちの１つとして決定することができる。より具体的には、参照ゲノム内に１回のみ出現するか、またはそれの１つの位置にのみ存在する位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６は、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０のうちの１つとして同定することができる。

【0041】

参照縦列反復配列２１２及び固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０の隣接配列２１４の組み合わせは、図１の正常サンプルＤＮＡ情報１１０、図１のがん性サンプルＤＮＡ情報１１２、またはそれらの組み合わせにおいて、対応配列の正確且つ精密な同定を可能とし得、これらの両方は、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０由来の参照縦列反復配列２１２の同じ実例を含むことが判明している。反復単位パターン２２６及び反復単位長２２４の同じ実例を共有する特定の配列が、ヒトゲノム内の多数の場所に存在し得るので、ヒトゲノム内の特定の場所に存在する参照縦列反復配列２１２の特定の実例を同定しようとする時、検索またはマッチングの基準として参照縦列反復配列２１２のみを使用すると、誤認及び不正確な結果につながり得る。例えば、参照縦列反復配列２１２の特定の実例にのみ一致する配列について、正常サンプルＤＮＡ情報１１０、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２、またはそれらの組み合わせによる検索を実行すると、１つの配列位置を他のものから区別するいかなる方法のない、同じ縦列反復配列の多数の実例を潜在的に戻し得る。一具体例として、参照縦列反復配列２１２の特定の実例を表すテキスト文字列の検索は、正常サンプルＤＮＡ情報１１０、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２、またはそれらの組み合わせにおいて一致する文字列の拡張したまたは不正確なカウントを戻し得、これは、配列の位置情報を解析することが困難または不可能であり得る。例えば、２２番染色体内のみで、「Ａ８」の参照縦列配列２１２は、様々な場所で少なくとも２６回出現する。従って、参照縦列反復配列２１２及び固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０の隣接配列２１４の組み合わせが、ゲノム内に正確に位置することができるので、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０は、正常サンプルＤＮＡ情報１１０、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２、またはそれらの組み合わせにおいて対応配列を同定するために使用されている利点を提供する。

【0042】

ここで図３を参照すると、本明細書では、図１のゲノム縦列反復参照カタログ１３０内の参照縦列反復配列２１２の１つの実例に対する縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０の唯一の実例の例が示される。参照縦列反復配列２１２の例は、多数の縦列反復インデルバリアント３１０とともに示される。縦列反復インデルバリアント３１０は、参照反復単位２２２（括弧内の配列により示される）の数の変化を含む、参照縦列反復配列２１２の変形物である。より具体的には、縦列反復インデルバリアント３１０は、参照縦列反復配列２１２中の参照反復単位２２２のうちの１つ以上の挿入または欠失を含む、参照縦列反復配列２１２の実例である。一例として、２２番染色体上の１０，５１３，３７２位で始まる「ＡＡＡＡＡＡＡＡ」の参照縦列反復配列２１２が、例示目的で使用される。簡潔にするために、参照縦列反復配列２１２及び縦列反復インデルバリアント３１０は、図２の反復単位パターン２２６及び参照縦列反復配列２１２または縦列反復インデルバリアント３１０のいずれかにおける反復単位数で注釈される。反復単位パターン２２６が、「Ａ」であり、参照縦列反復配列２１２が図２の参照反復単位２２２のうちの８つを含むので、例えば、「ＡＡＡＡＡＡＡＡ」は、「Ａ８」と呼ばれる。図２に示される縦列反復インデルバリアント３１０の例は、参照縦列反復配列２１２への挿入を「Ａ９」、「Ａ１０」、及び「Ａ１１」として示すが、欠失は、「Ａ７」、「Ａ６」、及び「Ａ５」として示される。縦列反復インデルバリアント３１０は、参照縦列反復配列２１２と比較して、挿入変異及び欠失変異（以下、インデル変異と呼ばれる）を表し得る。

【0043】

参照縦列反復配列２１２と関連する縦列反復インデルバリアント３１０の数は、インデルバリアント値３１２で決定することができる。インデルバリアント値３１２は、縦列反復インデルバリアント３１０に対する参照反復単位２２２の参照縦列反復配列２１２への挿入及び欠失数を表す整数である。例えば、負の整数値のインデルバリアント値３１２は、参照反復単位２２２の欠失を表し得、正の整数値のインデルバリアント値３１２は、参照反復単位２２２の挿入を表し得、ゼロのインデルバリアント値３１２は、ヒトゲノム内に存在する、つまり、挿入または欠失のいずれもないような参照縦列反復配列２１２に対応し得る。

【0044】

縦列反復インデルバリアント３１０のそれぞれは、関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６に含まれ得る。関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６は、参照ゲノムの特定の位置に存在するが、参照反復単位２２２の１つ以上の挿入または欠失を伴う参照縦列反復配列２１２の実例を含む、図２の配列長ｋ２１６の配列である。換言すれば、関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ２１６は、ヒトゲノムの特定の位置の参照縦列反復配列２１２を、縦列反復インデルバリアント３１０のうちの１つで置き換える配列である。一例として、２２番染色体上の１０，５１３，３７２位で始まる参照縦列反復配列２１２「Ａ８」では、関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ２１６は、隣接配列２３０として参照縦列反復配列２１２「Ａ８」の特定実例の前及び後にあるが、参照縦列反復配列２１２を、縦列反復インデルバリアント３１０のうちの１つで置き換え得る既存の塩基対を維持する。縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０と同様に、関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６は、図２のリーディング隣接配列２３２及び図２のテーリング隣接配列２３４を含み得、リーディング隣接配列２３２及びテーリング隣接配列２３４は、少なくとも１つの塩基対を含み、縦列反復インデルバリアント３１０の一部ではない。例えば、「ＣＣＴＡＧ」のリーディング隣接配列２３２及び「ＣＡＡＴＴＡＣ」のテーリング隣接配列２３４を有する固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０に基づく関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６の実例は、「Ａ８」の参照縦列反復配列２１２を縦列反復インデルバリアント３１０の１つで置き換え得る。具体例として、図３に示されるように、参照縦列反復配列２１２「Ａ８」は、参照反復単位２２２の挿入を表す、「＋３」、「＋２」、及び「＋１」のインデルバリアント値３１２にそれぞれ対応する「Ａ１１」、「Ａ１０」、または「Ａ９」で置き換えることができる。具体例を続けるために、参照縦列反復配列２１２「Ａ８」は、「－３」、「－２」、及び「－１」のインデルバリアント値３１２に対応する「Ａ５」、「Ａ６」、または「Ａ７」で置き換えることができ、これらは、それぞれ、参照反復単位２２２の挿入を表す。

【0045】

一般に、参照縦列反復配列２１２の所与の実例では、縦列反復インデルバリアント３１０を含む関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６は、図２の固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０または縦列反復インデルバリアント３１０で置き換えられる参照縦列反復配列２１２の特定の実例を含む縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０として配列長ｋ２１６の同じ値のものである。例えば、図３に示されるように、２２番染色体上の１０，５１３，３７２位で始まる参照縦列反復配列２１２「Ａ８」に対する配列長ｋ２１６が２１塩基対である縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０は、縦列反復インデルバリアント３１０の塩基対の数に関係なく、配列長ｋ２１６が２１塩基対である関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６を有することになる。具体例として、「Ａ５」及び「Ａ１３」の関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６は、それぞれ、１６及び１０の隣接配列２１４における塩基対の総数を有することになる。

【0046】

関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６は、関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ２１６が、縦列反復インデルバリアント３１０を含む図２の位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６を含む配列長ｋ２１６を有する一連の配列変形物であるという点で、縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０と同様であり得る。より具体的には、関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ２１６の位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６のそれぞれは、縦列反復インデルバリアント３１０の所与の実例のリーディング隣接配列２３２及びテーリング隣接配列２３４中の特定数の塩基対を含み得る。例えば、位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６のそれぞれは、リーディング隣接配列２３２及びテーリング隣接配列２３４に含まれる塩基対数に従って、互いに異なり得る。一般に、リーディング隣接配列２３２及びテーリング隣接配列２３４に含まれる塩基対数は、位置バリアントｋ－ｍｅｒの種々の実例間で反比例し得る。配列長ｋ２１６の特定値に対する、インデル位置バリアント合計と呼ばれる関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６の総数は、以下のものとして計算することができる：
ＩＰＶＴ＝（ｋ）－（ＴＲＳＬ＋ＩＶＶ）－１
「ＩＰＶＴ」は、インデル位置バリアントの合計を表し、「ｋ」は、配列長ｋ２１６を表し、「ＴＲＳＬ」は、縦列反復配列長２２０を表し、「ＩＶＶ」は、インデルバリアント値３１２を表す。一般に、インデル位置バリアントの合計は、縦列反復インデルバリアント３１０の１つを表すインデルバリアント値３１２に応じて変動し得る。例として、「Ａ８」の参照縦列反復配列２１２及び２１の配列長ｋ２１６の場合、「Ａ５」及び「Ａ１１」の縦列反復インデルバリアントｋ－ｍｅｒ２１０を含む関連縦列反復インデルバリアントｋ－ｍｅｒ３１６のインデル位置バリアントの合計は、それぞれ、１５及び９である。「Ａ５」の縦列反復インデルバリアントｋ－ｍｅｒ２１０を含む関連縦列反復インデルバリアントｋ－ｍｅｒ３１６の例では、位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６の１番目の実例は、リーディング隣接配列２３２中の１５塩基対及びテーリング隣接配列２３４中の１塩基対を含み得るが、位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３５の１５番目の実例は、リーディング隣接配列２３２の１塩基対及びテーリング隣接配列２３４の１５塩基対を含み得る。簡潔にするために、縦列反復インデルバリアント３１０のそれぞれに対し、位置バリアントｋ－ｍｅｒ２３６の１つの実例のみが図３に示される。

【0047】

一般に、インデルバリアント値３１２は、参照縦列反復配列２１２で発生し得る可能な挿入及び欠失数を最大化するように選択することができる。しかし、高すぎるインデルバリアント値３１２は、変異解析機構によりで使用することができる可能な配列の数を低減させ得る。例えば、縦列反復インデルバリアント中の塩基対の総数が、配列長ｋ２１６に近づくにつれて、関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６の数が少なくなる可能性がある。従って、３～５の範囲のインデルバリアント値３１２は、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２に可能な挿入及び欠失変異の程度を変化させるのに十分な範囲を提供し得、また固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０に対して正常サンプルＤＮＡ情報１１０の可能な変形を網羅することが判明している。例示を目的として、図３の固有参照縦列反復配列２１２は、－３～＋３の範囲に及ぶインデルバリアント値３１２を有する縦列反復インデルバリアント３１０とともに示され、これは、それぞれ、参照縦列反復配列２１２中の参照反復単位２２２の３つの欠失または３つの挿入に対応する。インデルバリアント値３１２がゼロである縦列反復インデルバリアント３１０は、挿入または欠失のない配列に対応し、参照縦列反復配列２１２を表す。

【0048】

縦列反復インデルバリアント３１０は、図２の固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０とともに、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２におけるインデル変異を同定するために使用することができる。例えば、図１の遺伝情報処理システム１００は、変異解析機構を備えた固有参照縦列反復配列２１２の１つの実例の縦列反復インデルバリアント３１０を使用し得る。一般に、変異解析機構は、遺伝情報処理システム１００が、参照縦列反復配列２１２の特定の実例に対応する図１のがん性サンプルＤＮＡ情報１１２の配列にインデル変異が存在するかどうかを迅速且つ正確に判定することを可能とする。

【0049】

参照縦列反復配列２１２における変異パターンの解析は、特定形態のがんの存在または発症の可能性を示すために使用することができることが判明している。特に、インデル変異は、置換型変異よりも１桁以上高い頻度で発生することが判明している。従って、縦列反復インデルバリアント３１０を用いてインデル変異を検出するために参照縦列反復配列２１２を使用すると、特定形態のがんと関連する変異の発症または存在を検出するマーカーとして使用されるという利点を提供する。

【0050】

変異同定処理の目的のために、縦列反復インデルバリアント３１０の少なくとも１つは、図１の正常サンプルＤＮＡ情報１１０及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２の対応配列を同定する変異解析機構で使用されるマッチング処理による、参照ゲノム内に存在しない関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６の少なくとも１つの実例を含むことが重要である。例えば、縦列反復インデルバリアント３１０のうちの１つに対する関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６の１つの実例が参照ゲノムに存在しないとき、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２の配列と関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６の特定の実例の間の一致は、特定のインデル変異が存在することを検証することができる。しかし、参照ゲノムに出現しない複数の関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６を含む縦列反復インデルバリアント３１０は、配列決定エラーまたは隣接配列の点変異による誤認を阻止し得る。従って、最小数の縦列反復インデルバリアント３１０は、特定の場所の配列が、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０を使用して、挿入変異または欠失変異を含むときに、正確に同定するために参照ゲノムに出現または存在すべきでない。

【0051】

変異同定処理に使用することができる固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０の実例は、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４と呼ばれる。インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４は、参照ゲノムに出現しない縦列反復インデルバリアント３１０の関連実例を有する固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０のサブセットである。換言すれば、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０に含まれる参照縦列反復配列２１２が、参照ゲノムに出現しない縦列反復インデルバリアント３１０のうちの少なくとも１つも含む場合、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０は、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４のうちの１つである。ゲノム縦列反復参照カタログ１３０は、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４のうちの１つである参照縦列反復配列２１２の特定の実例に対する固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０のいずれかを同定し得る。

【0052】

ここで図４を参照すると、本明細書では、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０におけるエントリーの例示的な図が示される。ゲノム縦列反復参照カタログ１３０は、参照縦列反復配列２１２の各実例のカタログエントリー４１０を含み得る。図２の参照縦列反復配列２１２の各実例のカタログエントリー４１０は、縦列反復配列情報４１２を含み得る。縦列反復配列情報４１２は、参照縦列反復配列２１２を特徴付ける情報である。例えば、縦列反復配列情報４１２は、配列位置４１４、縦列反復配列長２２０、参照反復単位２２２の反復単位長２２４、参照反復単位２２２の反復単位パターン２２６、またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0053】

配列位置４１４は、参照ゲノム内の参照縦列反復配列２１２の位置に関する情報である。一例として、配列位置４１４は、縦列反復配列の分子位置に基づいて記載することができ、これは、参照縦列反復配列２１２が位置する染色体、ならびに参照縦列反復配列２１２の開始及び終了をマークする染色体の塩基対番号を含み得る。配列位置４１４は、互いに参照縦列反復配列２１２の１つの実例を区別する固有の識別子として機能し得る。例えば、同じ反復単位パターン２２６及び反復単位長２２４を共有する参照縦列反復配列２１２の複数の実例は、参照縦列反復配列２１２のそれぞれに特異的な配列位置４１４に基づいて互いに区別することができる。

【0054】

参照縦列反復配列２１２の各実例のカタログエントリー４１０は、縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０の１つ以上の実例に対する情報を含み得る。例えば、カタログエントリー４１０は、配列長ｋ２１６の様々な値の縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０の情報を含み得る。例示を目的として、１９塩基対～５０塩基対の配列長ｋ２１６の範囲に及ぶ縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０のための情報を含むカタログエントリー４１０のこの実例が示されるが、カタログエントリー４１０は、５０塩基対を超える縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０に関する情報を含み得ることが理解される。別の例として、カタログエントリー４１０は、図２の固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０、図３のインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４、またはそれらの組み合わせである縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０のいずれかに関する情報を含み得る。一具体例として、カタログエントリー４１０は、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０である配列長ｋ２１６の参照縦列反復配列２１２の特定の実例に対する縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ２３０の総数及びいずれかを含み得る。例えば、１０，５１３，３７２位で始まる参照縦列反復配列２１２「Ａ８」の３０塩基対の配列長ｋ２１６を全て有する縦列反復関連ｋ－ｍｅｒ３１６間の完全一致解析は、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０である１６の配列の総数をもたらす。

【0055】

別の具体例として、カタログエントリー４１０は、参照ゲノム内に出現しないインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４の特定の実例に対する縦列反復インデルバリアント３１０の総数及びいずれかを含み得る。例示を目的として、以下の表１は、２２番染色体上の、’３７２と注釈された、１０，５１３，３７２位で始まる参照縦列反復配列２１２「Ａ８」に対する３０塩基対の配列長ｋ２１６を全て有する関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６間の完全一致解析をまとめたものである。この例では、「－５」～「５」の範囲に及ぶインデルバリアント値３１２を有する縦列反復インデルバリアント３１０の各実例に対する関連縦列反復インデルｋ－ｍｅｒ３１６のそれぞれは、参照ゲノムには出現しないが、これは、参照縦列反復配列２１２の他の実例に対する場合ではないことがある。

【表1】

【0056】

参照縦列反復配列２１２のそれぞれに対する情報を編成するための一般的なレイアウトを備えたテンプレートとしての例示的な目的のために、図４に示されるゲノム縦列反復参照カタログ１３０が示される。縦列反復配列情報４１２を含む参照縦列反復配列２１２の情報は、情報の追加のまたは異なる部分を用いる異なる分類化及び配置を含み得ることが理解される。さらに、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０の能動または使用中バージョンは、カタログエントリー４１０の様々な分類に対応する値が追加されることが理解される。

【0057】

ここで図５を参照すると、本明細書では、遺伝情報処理システム１００の例示的なブロック図が示される。遺伝情報処理システム１００は、第１のデバイス５０２、第２のデバイス５０６、またはそれらの組み合わせ上に実装することができる。第１のデバイス５０２は、図１のコンピューティングデバイス１０２であり得る。第１のデバイス５０２は、第２のデバイス５０６と通信するために通信経路５０４に直接または間接で接続し得るか、またはスタンドアロンデバイスであり得る。

【0058】

第２のデバイス５０６は、様々な集中型または分散型コンピューティングデバイスのいずれかであり得る。例えば、第２のデバイス５０６は、マルチメディアコンピューター、ラップトップコンピューター、デスクトップコンピューター、グリッドコンピューティングリソース、仮想化コンピューターリソース、クラウドコンピューティングリソース、ルータ、スイッチ、ピアツーピア分散型コンピューティングデバイス、ＤＮＡ塩基配列決定デバイス、またはそれらの組み合わせであり得る。

【0059】

第２のデバイス５０６は、単一の空間に集中化させ、異なる空間に分散させ、異なる地理的位置に分散させ、電気通信ネットワーク内に埋め込むことができる。第２のデバイス５０６は、第１のデバイス５０２と通信するために、通信経路５０４と接続し得る。

【0060】

例示を目的として、コンピューティングデバイス１０２として第１のデバイス５０２を有する遺伝情報処理システム１００が記載されるが、第２のデバイス５０６は、コンピューティングデバイス１０２であり得ることが理解される。さらに、例示を目的として、コンピューティングシステム２００は、通信経路５０４のエンドポイントとしての第２のデバイス５０６及び第１のデバイス５０２とともに示されるが、遺伝情報処理システム１００は、第１のデバイス５０２、第２のデバイス５０６、及び通信経路５０４間に異なる区画を有し得ることが理解される。例えば、第１のデバイス５０２、第２のデバイス５０６、またはそれらの組み合わせもまた、通信経路５０４の一部として機能し得る。

【0061】

通信経路５０４は、様々なネットワーク及びネットワークトポロジーに及び、それを表し得る。例えば、通信経路５０４は、無線通信、有線通信、光、超音波、またはそれらの組み合わせを含み得る。衛星通信、セルラー通信、ブルートゥース（登録商標）、赤外線データ協会規格（ＩｒＤＡ）、無線忠実度（ＷｉＦｉ）、及びマイクロ波アクセスの世界的な相互運用性（ＷｉＭＡＸ）は、通信経路５０４に含まれ得る無線通信の例である。イーサネット、デジタル加入者線（ＤＳＬ）、家庭用ファイバー（ＦＴＴＨ）、及び基本電話サービス（ＰＯＴＳ）は、通信経路５０４に含まれ得る有線通信の例である。さらに、通信経路５０４は、多数のネットワークトポロジー及び距離を横断し得る。例えば、通信経路５０４は、直接接続、パーソナルエリアネットワーク（ＰＡＮ）、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、メトロポリタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0062】

第１のデバイス５０２は、第２のデバイス５０６に通信経路５０４を介して第１のデバイス送信５０８で情報を送信し得る。第２のデバイス５０６は、第１のデバイス５０２に通信経路５０４を介して第２のデバイス送信５１０で情報を送信し得る。

【0063】

第１のデバイス５０２は、第１の制御ユニット５１２、第１のストレージユニット５１４、第１の通信ユニット５１６、及び第１のユーザーインターフェース５１８を含み得る。第１の制御ユニット５１２は、第１の制御インターフェース５２２を含み得る。第１の制御ユニット５１２は、コンピューティングシステム２００のインテリジェンスを提供するために第１のソフトウェア５２６を実行し得る。

【0064】

第１の制御ユニット５１２は、多数の種々の方法で実装することができる。例えば、第１の制御ユニット５１２は、プロセッサー、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、組み込みプロセッサー、マイクロプロセッサー、ハードウェア制御ロジック、ハードウェア有限状態機械（ＦＳＭ）、デジタル信号プロセッサー（ＤＳＰ）、またはそれらの組み合わせであり得る。第１の制御インターフェース５２２は、第１の制御ユニット５１２及び第１のデバイス５０２内の他の機能ユニット間の通信に使用することができる。第１の制御インターフェース５２２は、また、第１のデバイス５０２の外部にある通信に使用することができる。

【0065】

第１の制御インターフェース５２２は、他の機能ユニットもしくは外部ソースから情報を受信し得るか、または他の機能ユニットもしくは外部宛先に情報を送信し得る。外部ソース及び外部宛先は、第１のデバイス５０２の外部のソース及び宛先を指す。

【0066】

第１の制御インターフェース５２２は、種々の方法で実装することができ、どの機能ユニットまたは外部ユニットが第１の制御インターフェース５２２と接続されているかに応じて、種々の実装を含み得る。例えば、第１の制御インターフェース５２２は、圧力センサ、慣性センサ、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）、光回路、導波路、無線回路、有線回路、またはそれらの組み合わせを用いて実装することができる。

【0067】

第１のストレージユニット５１４は、第１のソフトウェア５２６を格納し得る。第１のストレージユニット５１４は、関連情報も格納し得る。例えば、第１のストレージユニット５１４は、図１のゲノム縦列反復参照カタログ１３０、図１のＤＮＡサンプルセット１０６、またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0068】

第１のストレージユニット５１４は、揮発性メモリ、不揮発性メモリ、内部メモリ、外部メモリ、またはそれらの組み合わせであり得る。例えば、第１のストレージユニット５１４は、不揮発性ランダムアクセスメモリ（ＮＶＲＡＭ）などの不揮発性ストレージ、フラッシュメモリ、ディスクストレージ、または静的ランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）などの揮発性ストレージであり得る。

【0069】

第１のストレージユニット５１４は、第１のストレージインターフェース５２４を含み得る。第１のストレージインターフェース５２４は、第１のデバイス５０２内の他の機能ユニット間の通信に使用することができる。第１のストレージインターフェース５２４は、第１のデバイス５０２の外部にある通信に使用することもできる。

【0070】

第１のストレージインターフェース５２４は、他の機能ユニットもしくは外部ソースから情報を受信し得るか、または他の機能ユニットもしくは外部宛先に情報を送信し得る。外部ソース及び外部宛先は、第１のデバイス５０２の外部のソース及び宛先を指す。

【0071】

第１のストレージインターフェース５２４は、どの機能ユニットまたは外部ユニットが、第１のストレージユニット５１４と接続されているかに応じて、種々の実装を含み得る。第１のストレージインターフェース５２４は、第１の制御インターフェース５２２の実装と同様の技術及び手法を用いて実装することができる。

【0072】

第１の通信ユニット５１６は、第１のデバイス５０２への及びそれからの外部通信を可能とし得る。例えば、第１の通信ユニット５１６は、第１のデバイス５０２が図１の第２のデバイス５０６、周辺デバイスまたはコンピューターデスクトップなどのアタッチメント、及び通信経路５０４と通信することを可能とし得る。

【0073】

第１の通信ユニット５１６は、第１のデバイス５０２が、通信経路５０４の一部として機能することを可能とし且つ通信経路５０４へのエンドポイントまたは末端ユニットであることに限定されない通信ハブとしても機能し得る。第１の通信ユニット５１６は、通信経路５０４と対話するためのマイクロエレクトロニクスまたはアンテナなどの能動及び受動構成要素を含み得る。

【0074】

第１の通信ユニット５１６は、第１の通信インターフェース５２８を含み得る。第１の通信インターフェース５２８は、第１の通信ユニット５１６及び第１のデバイス５０２内の他の機能ユニット間の通信に使用することができる。第１の通信インターフェース５２８は、他の機能ユニットから情報を受信し得るか、または他の機能ユニットに情報を送信し得る。

【0075】

第１の通信インターフェース５２８は、どの機能ユニットが、第１の通信ユニット５１６と接続されているかに応じて、種々の実装を含み得る。第１の通信インターフェース５２８は、第１の制御インターフェース５２２の実装と同様の技術及び手法を用いて実装することができる。

【0076】

第１のユーザーインターフェース５１８は、ユーザー（図示せず）が、第１のデバイス５０２と接続し、対話することを可能とする。第１のユーザーインターフェース５１８は、入力デバイス及び出力デバイスを含み得る。第１のユーザーインターフェース５１８の入力デバイスの例は、データ及び通信入力を提供するために、キーパッド、タッチパッド、ソフトキー、キーボード、マイクロフォン、遠隔信号を受信するための赤外線センサ、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。

【0077】

第１のユーザーインターフェース５１８は、第１の表示インターフェース５３０を含み得る。第１の表示インターフェース５３０は、ディスプレイ、プロジェクタ、ビデオスクリーン、スピーカ、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。

【0078】

第１の制御ユニット５１２は、コンピューティングシステム２００で生成された情報を表示する第１のユーザーインターフェース５１８を動作させ得る。第１の制御ユニット５１２は、コンピューティングシステム２００の他の機能のための第１のソフトウェア５２６も実行し得る。第１の制御ユニット５１２は、さらに、第１の通信ユニット５１６を介して通信経路５０４と対話するための第１のソフトウェア５２６を実行し得る。

【0079】

第２のデバイス５０６は、第１のデバイス５０２を用いる複数デバイスの実施形態において、本発明の実施形態を実装するために最適化することができる。第２のデバイス５０６は、第１のデバイス５０２と比較して、追加のまたはより高い性能の処理力を提供し得る。第２のデバイス５０６は、第２の制御ユニット５３４、第２の通信ユニット５３６、及び第２のユーザーインターフェース５３８を含み得る。

【0080】

第２のユーザーインターフェース５３８は、ユーザー（図示せず）が、第２のデバイス５０６と接続し、対話することを可能とする。第２のユーザーインターフェース５３８は、入力デバイス及び出力デバイスを含み得る。第２のユーザーインターフェース５３８の入力デバイスの例は、データ及び通信入力を提供するために、キーパッド、タッチパッド、ソフトキー、キーボード、マイクロフォン、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。第２のユーザーインターフェース５３８の出力デバイスの例は、第２の表示インターフェース５４０を含み得る。第２の表示インターフェース５４０は、ディスプレイ、プロジェクタ、ビデオスクリーン、スピーカ、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。

【0081】

第２の制御ユニット５３４は、コンピューティングシステム２００の第２のデバイス５０６の情報を提供するために、第２のソフトウェア５４２を実行し得る。第２のソフトウェア５４２は、第１のソフトウェア５２６と連動して動作させ得る。第２の制御ユニット５３４は、第１の制御ユニット５１２と比較して追加の性能を提供し得る。

【0082】

第２の制御ユニット５３４は、情報を表示する第２のユーザーインターフェース５３８を動作させ得る。第２の制御ユニット５３４は、通信経路５０４を介して第１のデバイス５０２と通信する第２の通信ユニット５３６を動作させることを含む、コンピューティングシステム２００の他の機能のための第２のソフトウェア５４２も実行し得る。

【0083】

第２の制御ユニット５３４は、多数の種々の方法で実装することができる。例えば、第２の制御ユニット５３４は、プロセッサー、組み込みプロセッサー、マイクロプロセッサー、ハードウェア制御ロジック、ハードウェア有限状態機械（ＦＳＭ）、デジタル信号プロセッサー（ＤＳＰ）、またはそれらの組み合わせであり得る。

【0084】

第２の制御ユニット５３４は、第２の制御装置インターフェース５４４を含み得る。第２の制御装置インターフェース５４４は、第２の制御ユニット５３４及び第２のデバイス５０６内の他の機能ユニット間の通信に使用することができる。第２の制御装置インターフェース５４４は、また、第２のデバイス５０６の外部にある通信に使用することができる。

【0085】

第２の制御装置インターフェース５４４は、他の機能ユニットもしくは外部ソースから情報を受信し得るか、または他の機能ユニットもしくは外部宛先に情報を送信し得る。外部ソース及び外部宛先は、第２のデバイス５０６の外部のソース及び宛先を指す。

【0086】

第２の制御装置インターフェース５４４は、種々の方法で実装することができ、どの機能ユニットまたは外部ユニットが、第２の制御装置インターフェース５４４と接続されるかに応じて、種々の実装を含み得る。例えば、第２の制御装置インターフェース５４４は、圧力センサ、慣性センサ、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）、光回路、導波管、無線回路、有線回路、またはそれらの組み合わせを用いて実装することができる。

【0087】

第２のストレージユニット５４６は、第２のソフトウェア５４２を格納し得る。第２のストレージユニット５４６は、図１のゲノム縦列反復参照カタログ１３０、図１のＤＮＡサンプルセット１０６、またはそれらの組み合わせも格納し得る。第２のストレージユニット５４６は、第１のストレージユニット５１４を補足する追加のストレージ容量を提供するようなサイズにすることができる。

【0088】

例示を目的として、第２のストレージユニット５４６が単一の要素として示されるが、第２のストレージユニット５４６は、ストレージ要素の分散であり得ることが理解される。さらに、例示を目的として、コンピューティングシステム２００は、単一の階層ストレージシステムとしての第２のストレージユニット５４６とともに示されるが、コンピューティングシステム２００は、異なる構成で第２のストレージユニット５４６を有し得ることが理解される。例えば、第２のストレージユニット５４６は、種々のレベルのキャッシング、メインメモリ、回転媒体、またはオフラインストレージを含むメモリ階層システムを形成する種々のストレージ技術で形成することができる。

【0089】

第２のストレージユニット５４６は、揮発性メモリ、不揮発性メモリ、内部メモリ、外部メモリ、またはそれらの組み合わせであり得る。例えば、第２のストレージユニット５４６は、不揮発性ランダムアクセスメモリ（ＮＶＲＡＭ）などの不揮発性ストレージ、フラッシュメモリ、ディスクストレージ、または静的ランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）などの揮発性ストレージであり得る。

【0090】

第２のストレージユニット５４６は、第２のストレージインターフェース５４８を含み得る。第２のストレージインターフェース５４８は、第２のデバイス５０６内の他の機能ユニット間の通信に使用することができる。第２のストレージインターフェース５４８は、第２のデバイス５０６の外部にある通信に使用することもできる。

【0091】

第２のストレージインターフェース５４８は、他の機能ユニットもしくは外部ソースから情報を受信し得るか、または他の機能ユニットもしくは外部宛先に情報を送信し得る。外部ソース及び外部宛先は、第２のデバイス５０６の外部のソース及び宛先を指す。

【0092】

第２のストレージインターフェース５４８は、どの機能ユニットまたは外部ユニットが、第２のストレージユニット５４６と接続されているかに応じて、種々の実装を含み得る。第２のストレージインターフェース５４８は、第２の制御装置インターフェース５４４の実装と同様の技術及び手法を用いて実装することができる。

【0093】

第２の通信ユニット５３６は、第２のデバイス５０６への及びそれからの外部通信を可能とし得る。例えば、第２の通信ユニット５３６は、第２のデバイス５０６が通信経路５０４を介して第１のデバイス５０２と通信することを可能とし得る。

【0094】

第２の通信ユニット５３６は、第２のデバイス５０６が、通信経路５０４の一部として機能することを可能とし且つ通信経路５０４へのエンドポイントまたは末端ユニットであることに限定されない通信ハブとしても機能し得る。第２の通信ユニット５３６は、通信経路５０４と対話するためのマイクロエレクトロニクスまたはアンテナなどの能動及び受動構成要素を含み得る。

【0095】

第２の通信ユニット５３６は、第２の通信インターフェース５５０を含み得る。第２の通信インターフェース５５０は、第２の通信ユニット５３６及び第２のデバイス５０６内の他の機能ユニット間の通信に使用することができる。第２の通信インターフェース５５０は、他の機能ユニットから情報を受信し得るか、または他の機能ユニットに情報を送信し得る。

【0096】

第２の通信インターフェース５５０は、どの機能ユニットが第２の通信ユニット５３６と接続されているかに応じて、種々の実装を含み得る。第２の通信インターフェース５５０は、第２の制御装置インターフェース５４４の実装と同様の技術及び手法を用いて実装することができる。

【0097】

第１の通信ユニット５１６は、第１のデバイス送信５０８で第２のデバイス５０６に情報を送信するために、通信経路５０４と結合し得る。第２のデバイス５０６は、通信経路５０４の第１のデバイス送信５０８から、第２の通信ユニット５３６で情報を受信し得る。

【0098】

第２の通信ユニット５３６は、第２のデバイス送信５１０で第１のデバイス５０２に情報を送信するために、通信経路５０４と結合し得る。第１のデバイス５０２は、通信経路５０４の第２のデバイス送信５１０から、第１の通信ユニット５１６で情報を受信し得る。コンピューティングシステム２００は、第１の制御ユニット５１２、第２の制御ユニット５３４、またはそれらの組み合わせで実行することができる。例示を目的として、第２のデバイス５０６は、第２のユーザーインターフェース５３８、第２のストレージユニット５４６、第２の制御ユニット５３４、及び第２の通信ユニット５３６を有する区画とともに示されるが、第２のデバイス５０６は、異なる区画を有し得ることが理解される。例えば、第２のソフトウェア５４２は、機能の一部または全てが、第２の制御ユニット５３４及び第２の通信ユニット５３６に存在し得るように、別々に分割することができる。さらに、第２のデバイス５０６は、明確にするため、図５に示されていない他の機能ユニットを含み得る。

【0099】

第１のデバイス５０２の機能ユニットは、他の機能ユニットとは個別に独立して動作し得る。第１のデバイス５０２は、第２のデバイス５０６及び通信経路５０４とは個別に独立して動作し得る。

【0100】

第２のデバイス５０６の機能ユニットは、他の機能ユニットとは個別に独立して動作し得る。第２のデバイス５０６は、第１のデバイス５０２及び通信経路５０４とは個別に独立して動作し得る。

【0101】

例示を目的として、遺伝情報解析システム１００は、第１のデバイス５０２及び第２のデバイス５０６の動作により説明される。第１のデバイス５０２及び第２のデバイス５０６は、遺伝情報解析システム１００のモジュール及び機能のいずれかを動作させ得ることが理解される。

【0102】

ここで図６を参照すると、本明細書では、遺伝情報解析システム１００の機能のための制御フローが示される。遺伝情報解析システム１００は、参照縦列反復配列２１２に基づくＤＮＡサンプルセット１０６からの情報で、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０内の情報を補足及び精査するために実装することができる。一般に、遺伝情報処理システム１００は、ＤＮＡ配列の特定の位置における変異の存在、がんの徴候を判定する変異パターンの相関関係、またはそれらの組み合わせを判定するために、ＤＮＡサンプルセット１０６の１つ以上を解析し得る。遺伝情報処理システム１００の機能は、サンプルセット評価モジュール６１０、配列カウントモジュール６１２、変異解析モジュール６１４、カタログ修正モジュール６１６、がん相関モジュール６１８、またはそれらの組み合わせを用いて実装することができる。配列カウントモジュール６１２は、サンプルセット評価モジュール６１０に結合させることができる。変異解析モジュール６１４は、配列カウントモジュール６１２に結合させることができる。カタログ修正モジュール６１６は、変異解析モジュール６１４に結合させることができる。がん相関モジュール６１８は、変異解析モジュール６１４、カタログ修正モジュール６１６、またはそれらの組み合わせに結合させることができる。

【0103】

遺伝情報処理システム１００は、サンプルセット評価モジュール６１０を用いて、正常サンプルＤＮＡ情報１１０及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２を含むＤＮＡサンプルセット１０６の範囲を評価し得る。例えば、サンプルセット評価モジュール６１０は、変異解析機構を用いて、正常サンプルＤＮＡ情報１１０及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２の解析を容易にするために、ＤＮＡサンプルセット１０６を評価して、ＤＮＡサンプルセット１０６の因子及び特性を同定し得る。サンプルセット評価モジュール６１０の実装は、任意であり得る。

【0104】

サンプルセット評価モジュール６１０は、ＤＮＡサンプルセット１０６のサンプル解析スコープ６２０を生成し得る。サンプル解析スコープ６２０は、ＤＮＡサンプルセット１０６が解析される方法を決定するための１つ以上の要因のセットである。例えば、サンプル解析スコープ６２０は、正常サンプルＤＮＡ情報１１０、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２、またはそれらの組み合わせの配列位置４１４及び配列の配列長ｋ２１６に基づいて使用することができるインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４を同定するために、サンプル仕様情報１２２などのＤＮＡサンプルセット１０６のサンプル補足情報１２０に基づくことができる。

【0105】

遺伝情報処理システム１００は、一実装では、変異解析機構で処理するために、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０、ＤＮＡサンプルセット１０６、またはそれらの組み合わせから、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４及び関連情報を受信し得る。遺伝情報処理システム１００の変異解析機構は、配列カウントモジュール６１２及び変異解析モジュール６１４を用いて実装することができる。配列カウントモジュール６１２は、参照配列に対応するサンプルセット内の特定のＤＮＡ配列の配列カウントを計算するためのものである。配列カウントモジュール６１２は、サンプル配列読み取り６３０の数に基づいて配列カウントを計算し得、これは、正常サンプルＤＮＡ情報１１０、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２、またはそれらの組み合わせのＤＮＡフラグメントの配列読み取りである。

【0106】

正常サンプルＤＮＡ情報１１０では、配列カウントモジュール６１２は、正常サンプルＤＮＡ情報１１０において同定された対応正常サンプル配列６３４の各実例に対し、正常サンプル配列カウント６３２を計算し得る。対応正常サンプル配列６３４は、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４のうちの特定の１つの縦列反復インデルバリアント３１０のうちの１つに対応する正常サンプルＤＮＡ情報１１０内のＤＮＡ配列である。正常サンプル配列カウント６３２は、対応正常サンプル配列６３４が正常サンプルＤＮＡ情報セット１１０において同定された回数である。

【0107】

同様に、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２では、配列カウントモジュール６１２は、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２において同定された対応がん性サンプル配列６３８の各実例に対し、がん性サンプル配列カウント６３６を計算し得る。対応がん性サンプル配列６３８は、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４のうちの特定の１つに対する、縦列反復インデルバリアント３１０の１つに対応するがん性サンプルＤＮＡ情報１１２中のＤＮＡ配列である。がん性サンプル配列カウント６３６は、対応がん性サンプル配列６３８が、がん性サンプルＤＮＡ情報セット１１２において同定される回数である。

【0108】

配列カウントモジュール６１２は、固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０、より具体的には、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４の所与の実例に対し、対応正常サンプル配列６３４及び対応がん性サンプル配列６３８を同定し得る。例えば、配列カウントモジュール６１２は、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４の縦列反復インデルバリアント３１０のうちの１つ以上と一致させるために、ＤＮＡサンプルセット１０６の正常サンプルＤＮＡ情報１１０及びがん性サンプルＤＮＡ情報１１２を、それぞれ検索し得る。一具体例として、配列カウントモジュール６１２は、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４の縦列反復インデルバリアント３１０のうちの１つと完全に一致する一連の連続塩基対を検索し得る。

【0109】

配列カウントモジュール６１２は、正常サンプルＤＮＡ情報１１０のサンプル配列読み取り６３０のそれぞれにおいて同定された対応正常サンプル配列６３４のそれぞれの総数として、正常サンプル配列カウント６３２を計算し得る。多くの場合、対応正常サンプル配列６３４は、縦列反復インデルバリアント３１０の単一の実例に対応することになる。これらの場合、正常サンプル配列カウント６３２の合計値は、正常サンプルＤＮＡ情報セット１１０内のサンプル配列読み取り６３０の総数に等しくなる。例えば、正常サンプルＤＮＡ情報セット１１０がＤＮＡセグメント毎のサンプル配列読み取り６３０の５０の実例を含む場合、対応正常サンプル配列６３４の所与の実例に対する正常サンプル配列カウント６３２もまた５０であるべきである。配列読み取り数及び正常サンプル配列カウント６３２間に統一性がない場合は、一般に、配列決定エラーに起因する可能性がある。

【0110】

多くの場合、対応正常サンプル配列６３４は、インデルバリアント値３１２がゼロであるインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４と一致することになる。これは、参照反復単位２２２の挿入または削除を有さない参照縦列反復配列２１２を含む固有参照縦列反復ｋ－ｍｅｒ２１０である。しかし、一部の場合では、対応正常サンプル配列６３４は異なり得る。対応正常サンプル配列６３４及びインデルバリアント値３１２がゼロであるインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４間の差は、正常サンプルＤＮＡ情報１１０における、野生型変形物または天然に存在する変形物を説明し得る。

【0111】

同様に、配列カウントモジュール６１２は、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２のサンプル配列読み取り６３０に出現する対応がん性サンプル配列６３８のそれぞれに対し、がん性サンプル配列カウント６３６を計算し得る。可能な変異により、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２は、縦列反復インデルバリアント３１０の種々の実例と一致する対応がん性サンプル配列６３８の複数の種々の実例を含み得、対応がん性サンプル配列６３８はそれぞれ、がん性サンプル配列カウント６３６の様々な値を有する。一例として、一部の場合では、対応がん性サンプル配列６３８及びがん性サンプル配列カウント６３６は、対応正常サンプル配列６３４及び正常サンプル配列カウント６３２と一致することになる。これは、変異がないことを示す。別の例として、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４の所与の実例では、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２は、対応正常サンプル配列６３４及び縦列反復インデルバリアント３１０の１つ以上の他の実例と同じものである対応がん性サンプル配列６３８間にがん性サンプル配列カウント６３６の開きがあることになる。インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒ３１４の所与の実例では、配列カウントモジュール６１２は、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２内の対応がん性サンプル配列６３８の種々の実例のそれぞれに対し、がん性サンプル配列カウント６３６を追跡し得る。

【0112】

フローは、変異解析モジュール６１４に続き得る。変異解析モジュール６１４は、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２の対応がん性サンプル配列６３８に変異が存在するかどうかを判定するためのものである。一般に、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２における変異の存在は、対応正常サンプル配列６３４及び対応がん性サンプル配列６３８間の参照縦列反復配列２１２の差に基づいて決定することができる。より具体的には、参照反復単位２２２の数の差は、インデル変異の存在を表し得、これは、対応正常サンプル配列６３４と比較した、対応がん性サンプル配列６３８における、参照反復単位２２２の挿入または欠失による変異である。例えば、変異解析モジュール６１４は、対応がん性サンプル配列６３８が、対応正常サンプル配列６３４のものとは異なる縦列反復インデルバリアント３１０の１つと一致するときに変異が存在することを判定し得る。別の例では、変異解析モジュール６１４は、配列差カウント６４０に基づいて、対応正常サンプル配列６３４及び対応がん性サンプル配列６３８間の差を決定し得る。配列差カウント６４０は、対応正常サンプル配列６３４とは異なる、対応がん性サンプル配列６３８の総数である。配列差カウント６４０が差を示さない場合、例えば、配列差カウント６４０がゼロであるとき、変異解析モジュール６１４は、対応がん性サンプル配列６３８に変異が存在しないことを判定し得る。

【0113】

一般に、変異解析モジュール６１４は、配列差カウント６４０がゼロでない値であるときに、インデル変異が発生していることを判定し得る。例えば、一実装では、変異解析モジュール６１４は、配列差カウント６４０が、正常サンプルＤＮＡ情報１１０、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２、またはそれらの組み合わせを配列決定するために使用される方法に対して配列決定エラーパーセンテージよりも大きいときに、インデル変異が腫瘍性インデル変異であるかどうかを判定し得る。

【0114】

別の実装では、変異解析モジュール６１４は、腫瘍表示閾値６４２に基づいて、インデル変異が腫瘍性インデル変異６４４であるかどうかを判定し得る。腫瘍表示閾値６４２は、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２における特定の配列の変異の数が腫瘍性インデル変異６４４の存在を示すかどうかの指標である。腫瘍性インデル変異６４４は、配列差カウント６４０が腫瘍表示閾値６４２を超えるときに発生する。一例として、腫瘍表示閾値６４２は、サンプル配列読み取り６３０の総数及び配列差カウント６４０間の割合に基づくことができる。一具体例として、腫瘍表示閾値６４２は、配列差カウント６４０が、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２に対するサンプル配列読み取り６３０の７０％より大きいときのものであり得る。別の具体例では、腫瘍表示閾値６４２は、配列差カウント６４０が、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２に対するサンプル配列読み取り６３０の８０％より大きいときのものであり得る。さらなる具体例では、腫瘍表示閾値６４２は、配列差カウント６４０が、がん性サンプルＤＮＡ情報１１２に対するサンプル配列読み取り６３０の９０％より大きいときのものであり得る。

【0115】

対応がん性サンプル配列６３８が腫瘍性インデル変異６４４を含む場合、遺伝情報処理システム１００は、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０を更新または修正するために、カタログ修正モジュール６１６を実装し得る。例えば、カタログ修正モジュール６１６は、腫瘍性インデル変異６４４が対応がん性サンプル配列６３８に存在するとき、腫瘍マーカー６５０としての参照縦列反復配列２１２についてカタログエントリー４１０の実例を同定することにより、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０を修正し得る。

【0116】

腫瘍マーカー６５０として同定される参照縦列反復配列２１２に対する図４のカタログエントリー４１０は、腫瘍マーカー情報６５２を含むように、カタログ修正モジュール６１６で修正することができる。腫瘍マーカー情報６５２は、腫瘍を特徴付ける情報である。例えば、腫瘍マーカー情報６５２は、腫瘍発生カウント６５４を含み得、これは、腫瘍性インデル変異６４４が、所与の形態のがんについて参照縦列反復配列２１２の特定の実例において同定された回数のカウントである。一具体例として、腫瘍発生カウント６５４は、多数のがん患者のＤＮＡサンプルセット１０６の解析からコンパイルすることができる。

【0117】

別の例では、腫瘍マーカー情報６５２は、がん性サンプル配列カウント６３６、ＤＮＡサンプルセット１０６のサンプル配列読み取り６３０の総数、ＤＮＡサンプルセット１０６に対するサンプル補足情報１２０の全部もしくは一部、またはそれらの組み合わせと一緒に、縦列反復インデルバリアント３１０の種々の実例と一致する対応がん性サンプル配列６３８の種々の実例に関する情報を含み得る。さらなる例では、腫瘍マーカー情報６５２は、対応正常サンプル配列６３４とは異なった対応がん性サンプル配列６３８内の参照反復単位２２２の数を含み得る。

【0118】

腫瘍マーカー情報６５２は、サンプル補足情報１２０に基づく情報を含み得る。例えば、腫瘍マーカー情報６５２は、がんの種類、がんの発症段階、サンプルが抽出された器官もしくは組織の形態、またはそれらの組み合わせなどのサンプルソース情報１２４のサンプル補足情報１２０を含み得る。別の例では、腫瘍マーカー情報６５２は、年齢、性別、民族性、患者が居住している、もしくは訪れたことがある地理的位置、患者が地理的な場所に滞在もしくは居住した期間、遺伝的障害もしくはがんの発症の素因、またはそれらの組み合わせなどの患者人口統計情報１２６のサンプル補足情報１２０を含み得る。

【0119】

遺伝情報処理システム１００は、がん相関モジュール６１８を有するがん相関行列１４２を生成するために、腫瘍マーカー６５０として同定される参照縦列反復配列２１２の１つ以上の実例を使用し得る。例えば、がん相関モジュール６１８は、ゲノム縦列反復参照カタログ１３０内の腫瘍マーカー６５０のそれぞれに対して、腫瘍発生カウント６５４に基づいて、がんマーカー６６０を同定し得る。がんマーカー６６０は、参照縦列反復配列２１２の実例のインデル変異に特異的な変異ホットスポットである。一実施態様では、がん相関モジュール６１８は、回帰解析に基づいてがんマーカー６６０を同定し得る。例えば、回帰解析は、がんマーカー６６０を判定するために、腫瘍マーカー６５０、腫瘍発生カウント６５４、またはそれらの組み合わせからの最適な感度及び特異性に対する受信者動作特性曲線を用いて実施することができる。

【0120】

別の実施態様では、がん相関モジュール６１８は、腫瘍マーカー６５０に対する腫瘍発生カウント６５４と腫瘍マーカー６５０について解析されている特定形態のがんのＤＮＡサンプルセット１０６の総数の比率または割合に基づいて、がんマーカー６６０を同定することができる。一具体例として、がん相関モジュール６１８は、腫瘍発生カウント６５４及び解析されたＤＮＡサンプルセット１０６の総数間の比率が、特定形態のがんについて解析されたＤＮＡサンプルセット１０６の９０％以上であるときに、腫瘍マーカー６５０としてがんマーカー６６０を同定し得る。この場合、がん相関行列１４２は、この方法で同定されたがんマーカー６６０を含み得る。

【0121】

さらなる実施態様では、がん相関モジュール６１８は、特定形態のがんについてのＤＮＡサンプルセット１０６の割合で共通である腫瘍マーカー６５０としてがん相関行列１４２を生成する。例えば、がん相関モジュール６１８は、ＤＮＡサンプルセット１０６の総数の９０％以上出現する腫瘍マーカー６５０としてがん相関行列１４２を生成し得る。他の実施態様では、がん相関モジュール６１８は、回帰解析またはクラスタリングなどの他の方法を介してがん相関行列１４２を生成し得る。

【0122】

がん相関モジュール６１８は、亜集団に対するがん相関行列１４２を生成するために、患者人口統計情報１２６などのサンプル補足情報１２０を考慮に入れる、がん相関行列１４２を生成し得る。例えば、がん相関モジュール６１８は、性別、国籍、地理的位置、職業、年齢、または他の特性に特異的な患者人口統計情報１２６に基づいて、がん相関行列１４２を生成し得る。

【0123】

遺伝情報処理システム１００は、例として、モジュール機能または順序で説明されている。遺伝情報処理システム１００は、モジュールを別々に分割するか、またはモジュールの順序を変え得る。例えば、サンプルセット評価モジュール６１０は、第２のデバイス５０６及び配列カウントモジュール６１２上に実装することができ、変異解析モジュール６１４及びがん相関モジュール６１８は、第１のデバイス５０２上に実装することができる。

【0124】

例示を目的として、様々なモジュールは、第１のデバイス５０２または第２のデバイス５０６に特異的であると説明されている。しかし、モジュールは、別々に分散させることができることが理解される。例えば、様々なモジュールは、異なるデバイスに実装することができ、またはモジュールの機能は、複数のデバイスに分散させることができる。さらに、例として、様々なモジュールは、非一時的なメモリ媒体に格納することができる。

【0125】

より具体的な例として、上述の１つ以上のモジュールは、異なるシステム、異なるデバイス、異なるユーザー、もしくはそれらの組み合わせに分散させるために、製造するために、またはそれらの組み合わせで、非一時的なメモリ媒体に格納することができる。さらに、より具体的な例として、上述のモジュールは、チップまたはプロセッサーなどの単一のハードウェアユニットを使用して、または複数のハードウェアユニットにわたって、実装または格納することができる。

【0126】

本出願に記載されたモジュールは、図５の第１の制御ユニット５１６または図５の第２の制御ユニット５３８内のハードウェア実装またはハードウェアアクセラレータであり得る。モジュールは、また、図５に示されるように、第１のデバイス５０２または第２のデバイス５０６内であるが、それぞれ、第１の制御ユニット５１６または第２の制御ユニット５３８の外側にあるハードウェア実装またはハードウェアアクセラレータであり得る。しかし、第１の制御ユニット５１６、第２の制御ユニット５３８、またはそれらの組み合わせは、モジュールに対する全てのハードウェアアクセラレータを集合的に言及し得ることが理解される。

【0127】

本出願に記載されるモジュールは、第１の制御ユニット５１２、第２の制御ユニット５３６、またはそれらの組み合わせにより実行されるべき、非一時的なコンピューター可読媒体に格納された命令として実装することができる。非一時的なコンピューター媒体は、図５の第１のストレージユニット５１４、図５の第２のストレージユニット５４６、またはそれらの組み合わせを含み得る。非一時的なコンピューター可読媒体は、ハードディスクドライブ、不揮発性ランダムアクセスメモリ（ＮＶＲＡＭ）、ソリッドステートストレージデバイス（ＳＳＤ）、コンパクトディスク（ＣＤ）、デジタルビデオディスク（ＤＶＤ）、またはユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）フラッシュメモリデバイスなどの不揮発性メモリを含み得る。非一時的なコンピューター可読媒体は、遺伝情報処理システム１００の一部として組み込むか、または遺伝情報処理システム１００の取り外し可能な部分として設置することができる。

【0128】

ここで図７を参照すると、本明細書では、本発明の一実施形態における遺伝情報処理システム１００の動作方法７００のフローチャートが示される。方法７００は、ゲノム縦列反復参照カタログの配列長ｋヌクレオチドのインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒを受信することであって、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒは、参照ヒトゲノム内で固有であり、参照縦列反復配列と、ブロック７０２の参照縦列反復配列の直前及び直後の隣接配列を含む、受信することと、インデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒに対応する正常サンプルＤＮＡ情報内の対応正常サンプル配列及びがん性サンプルＤＮＡ情報内の対応がん性サンプル配列を同定することと、ブロック７０４内の対応正常サンプル配列との比較に基づいて、対応がん性サンプル配列の対応する縦列反復配列にインデル変異が存在するかどうかを判定することと、を含む、ゲノム縦列反復参照カタログに基づいて、正常サンプルＤＮＡ情報及びがん性サンプルＤＮＡ情報を含むＤＮＡサンプルセットを解析することと、腫瘍性インデル変異がブロック７０６の対応がん性サンプル配列に存在するとき、腫瘍マーカーとしてインデル解析縦列反復ｋ－ｍｅｒの実例の参照縦列反復配列を同定するためにゲノム縦列反復参照カタログを修正することと、を含む。

【0129】

得られる方法、処理、装置、デバイス、製品、及び／またはシステムは、簡単、費用対効果の高い、複雑ではなく、汎用性の高い、正確で、高感度で、且つ効果的であり、既知の構成要素を、簡単、効率的、且つ経済的な製造、適用、及び利用に適合させることにより実装することができる。本発明の実施形態の別の重要な態様は、それが、費用の低減、システムの単純化、及び性能の向上という歴史的傾向を価値ある形で支援及び補助することである。

【0130】

従って、本発明の実施形態のこれら及び他の価値ある態様は、技術の状態を少なくとも次のレベルに進める。

【0131】

本発明が特定の最良の様式とともに説明されているが、多くの代替、修正、及び変形が、上述の説明に照らして、当業者には明らかであることを理解すべきである。従って、含まれる特許請求の範囲の範囲内にあるそのような全ての代替、修正、及び変形を包含することが意図される。本明細書に記載される、または添付の図面に示される全ての事項は、例示的且つ非限定的な意味で解釈されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

2022514861000001.app

【国際調査報告】