特表 2022-514960 ドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤を用いる固形腫瘍の組み合わせ治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-16

(54)【発明の名称】ドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤を用いる固形腫瘍の組み合わせ治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/337 20060101AFI20220208BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220208BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220208BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220208BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20220208BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20220208BHJP

【ＦＩ】

A61K31/337

A61P35/00

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61K45/00

A61P35/04

A61K31/427

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021536396

(86)(22)【出願日】2019-12-18

(85)【翻訳文提出日】2021-08-23

(86)【国際出願番号】 EP2019086125

(87)【国際公開番号】W WO2020127607

(87)【国際公開日】2020-06-25

(31)【優先権主張番号】18215488.0

(32)【優先日】2018-12-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521271222

【氏名又は名称】モドラ ファーマシューティカルズ ビー．ブイ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105924

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 賢樹

(72)【発明者】

【氏名】ベイネン、ジェイコブ ヘンドリック

(72)【発明者】

【氏名】シェレンス、ヨハネス ヘンリクス マティアス

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA52

4C084NA06

4C084NA10

4C084ZB261

4C084ZC202

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086BC12

4C086GA10

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA06

4C086NA10

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

癌の治療は広範囲の治療を伴う。本発明は、タキサン、特にドセタキセルを用いる腫瘍の化学療法に関する。より詳細には、本発明は、ドセタキセル経口投薬量の有効な用量を達成する一方で、許容可能な安全性を維持することに関する。経口のドセタキセルとＣＹＰ３Ａ阻害剤戸を組み合わせる新規な手段および方法を提供することによって、本発明者らは、改善した癌の治療を確立し、前記方法および手段は、ドセタキセルの治療標準と比較してドセタキセルの改善した安全性プロフィールをもたらすのと同時に、癌細胞を根絶するドセタキセルの有効な濃度が得られるようにする。
【選択図】図５Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ドセタキセルをＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて経口投与し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量は、ドセタキセルの治療標準と同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分であることを特徴とする癌の治療の組み合わせ治療における使用のためのドセタキセル。

【請求項2】

ドセタキセルをＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて経口投与し、癌を有する対象でのドセタキセルの増加したクリアランスを補うようにドセタキセルの用量を調整することを特徴とする癌の治療の組み合わせ治療における使用のためのドセタキセル。

【請求項3】

前記癌が固形腫瘍である請求項１または２に記載の使用のためのドセタキセル。

【請求項4】

前記腫瘍が非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、頭頸部癌または前立腺癌である請求項３に記載の使用のためのドセタキセル。

【請求項5】

前記前立腺癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である請求項４に記載の使用のためのドセタキセル。

【請求項6】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤が、ドセタキセルの経口製剤と組み合わせて投与され、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量は、ドセタキセルの治療標準と同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分であることを特徴とする癌の治療の組み合わせ治療における使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤。

【請求項7】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤が、ドセタキセルの経口製剤と組み合わせて投与され、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量が、癌を有する対象でのドセタキセルの増加したクリアランスを実質的に減少させるのに十分であることを特徴とする癌の治療での組み合わせ治療における使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤。

【請求項8】

前記癌が固形腫瘍である請求項６または７に記載の使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤。

【請求項9】

前記腫瘍が非小細胞肺癌、乳癌、胃癌頭頸部癌または前立腺癌である請求項８に記載の使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤。

【請求項10】

前記前立腺癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である請求項９に記載の使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤。

【請求項11】

前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤がリトナビルである請求項１～１０のいずれか１項に記載の組み合わせ治療における使用のためのドセタキセルまたはＣＹＰ３Ａ阻害剤。

【請求項12】

前記使用はプレドニゾンなどのコルチコステロイドの使用を含まない請求項１～１１のいずれか１項に記載の組み合わせ治療における使用のためのドセタキセルまたはＣＹＰ３Ａ阻害剤。

【請求項13】

ドセタキセルを毎週５０ｍｇの投薬量で経口投与する請求項１～１２の組み合わせ治療における使用のためのドセタキセルまたはＣＹＰ３Ａ阻害剤いずれか１項に記載の。

【請求項14】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤であるリトナビルを、２００～３００ｍｇ週ごとの投薬量で投与する請求項１～１３のいずれか１項に記載の組み合わせ治療における使用のためのドセタキセルまたはＣＹＰ３Ａ阻害剤。

【請求項15】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて有効なドセタキセルの用量を経口投与するステップを含み、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量は、３週おきに静脈内投与するドセタキセルの治療標準と同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分であることを特徴とする転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の治療方法。

【請求項16】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて有効なドセタキセルの用量を経口投与するステップを含み、ドセタキセルの用量を、ｍＣＲＰＣを有する対象におけるドセタキセルの増加したクリアランスを補うように調整することを特徴とする転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の治療方法。

【請求項17】

転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の治療方法、ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて有効なドセタキセルの用量を経口投与するステップを含み、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量が、ｍＣＲＰＣを有する対象におけるドセタキセルの増加したクリアランスを実質的に減少させるのに十分である。

【請求項18】

対象におけるＣＹＰ３Ａの活性を決定するステップと；
任意選択的に、ＣＹＰ３Ａの活性を参照レベルと比較するステップと；
対象において決定したＣＹＰ３Ａの活性レベルに基づいてＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を決定するステップと、
決定した投薬量でのＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせを投与するステップと、を含み、
ドセタキセルの投薬量は、ドセタキセルの治療標準と同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分であることを特徴とする、ＣＹＰ３Ａ阻害剤および経口投与したドセタキセルの組み合わせを含む癌の治療方法。

【請求項19】

ドセタキセルを予め決定した投薬量で投与する請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記方法の前記ステップは、ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの初回投与の前に実施する請求項１８または１９に記載の方法。

【請求項21】

前記方法の前記ステップは、ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの投与を含む治療中に実施する請求項１８～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

ＣＹＰ３Ａの活性が治療中に増加した際に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を増加し、ＣＹＰ３Ａの活性が治療中に減少した際に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を、投与した先の投薬量と比較して維持するか、または減少させる請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせを投与するステップと；
対象中のドセタキセルの血漿濃度を決定するステップと、
任意選択的に、ドセタキセル濃度と参照レベルと比較するステップと、
次のＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの投与のためのドセタキセル投薬量を決定するステップと、
次のＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせを投与するステップと、を含むことを特徴とするＣＹＰ３Ａ阻害剤および経口投与したドセタキセルの組み合わせを含む癌の治療方法。

【請求項24】

少なくとも次のＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせのドセタキセルの投薬量は、ドセタキセルの治療標準と同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分である請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの複数回投与を含み、それぞれの投与後にドセタキセル濃度と決定し、次のＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの投与のためのドセタキセル投薬量を決定する請求項２３または２４に記載の方法。

【請求項26】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤を予め決定した投薬量で投与する請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

ドセタキセル濃度が対象において増加した際に、投与した先の投薬量と比較してドセタキセルの投薬量を減少させ、ドセタキセル濃度が治療中に減少した際に、投与した先の投薬量と比較してドセタキセルの投薬量を増加させる請求項２３～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

対象におけるＣＹＰ３Ａ活性を決定するステップと、
任意選択的に、ＣＹＰ３Ａの活性を参照レベルと比較するステップと；
任意選択的に、対象において決定したＣＹＰ３Ａの活性レベルに基づいてＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を決定するステップと、
ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせを投与するステップと；
対象中のドセタキセルの血漿濃度を決定するステップと、
任意選択的に、ドセタキセル濃度と参照レベルと比較するステップと、
決定したＣＹＰ３Ａ活性およびドセタキセル濃度に基づいて、ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの投与のためのドセタキセル投薬量および／またはＣＹＰ３Ａ阻害剤投薬量を決定するステップと、を含むことを特徴とする、ＣＹＰ３Ａ阻害剤および経口投与したドセタキセルの組み合わせを含む癌の治療方法。

【請求項29】

経口投与用のドセタキセルを含む医薬組成物と、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む医薬組成物と、を含むことを特徴とするキット。

【請求項30】

固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、頭頸部癌または前立腺癌、より詳細には、ｍＣＲＰＣの治療のための請求項２９に記載のキット。

【請求項31】

ドセタキセルを含む医薬組成物と、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む医薬組成物とを含むことを特徴とする請求項１～２８のいずれか１項に組み合わせ治療における使用のためのキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、タキサン、特にドセタキセルを用いる腫瘍の化学療法に関する。より詳細には、許容可能な毒性を維持しつつドセタキセル経口投薬量の有効な用量を達成することに関する。

【背景技術】

【0002】

癌の治療は広範囲の治療を伴う。治療には、とりわけ手術、放射線治療、化学療法、免疫療法および細胞治療がある。多くの場合、癌治療は、異なる治療薬の組み合わせを含めた異なる形態の治療の組み合わせを含む。最前線の化学療法の一部として、タキサンであるドセタキセルが種々の癌の治療に広く使用されている。ドセタキセルは細胞毒性薬であり、その作用の主な形態は、有糸細胞分裂を阻害する微小管の重合および分解への干渉を不うむと理解されている。推奨される投薬量は３週ごとの静脈内投与であり、用量は７５～１００ｍｇ／ｍ^２体表面積の範囲内である。ドセタキセルは、乳癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、頭部癌および頸部癌、および卵巣癌を含む様々な癌の治療に使用される。患者に利益をもたらし、余命および生活の質を改善する可能性がある一方で、ドセタキセルの使用は重大な副作用を伴う。典型的な副作用としては、とりわけ好中球減少、感染症の高いリスク、血小板減少症、貧血、脱毛症、体液鬱滞、下痢、爪毒性、末梢感覚神経毒性および輸液関連反応が挙げられる。それ故に、推奨される使用形態には、ドセタキセルのサイクル数（通常４～６サイクル）の制限がある。さらに、高用量のデキサメタゾンの標準の前投薬が毎サイクル必要とされる。

【発明の概要】

【0003】

化学療法剤としてドセタキセルの静脈内投与が承認され、様々な固形腫瘍の治療に使用されている。治療への反応については患者においてばらつきが見られる。本発明者らは、癌の治療にドセタキセルを利用する手段および方法を改善しようとした。特に、本発明者らは、ドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等であるドセタキセル暴露レベルを達成するために、シトクロムＰ４５０イソ酵素ＣＹＰ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）阻害剤と組み合わせた、ドセタキセルの異なる投与経路、すなわち経口を提供する。経口のドセタキセルとＣＹＰ３Ａ阻害剤とを組み合わせる方法および使用を提供することによって、本発明者らは、癌の治療の手段および方法を改善し、前記方法および手段は、ドセタキセルの治療標準と比較して、ドセタキセルの安全性プロフィールを改善するのと同時に、ドセタキセル暴露の有効な抗腫瘍レベルを得るように制御できる。また、本発明の方法および手段によって、ドセタキセルの治療標準中に毎サイクルで推奨される高用量のデキサメタゾンによる標準の前投薬の使用を回避できる。それ故に、前記ドセタキセルをＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて経口投与し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量は、ドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分である、癌の治療の組み合わせ治療が提供される。一実施形態では、癌を有する対象でのドセタキセルの増加したクリアランスを補うようにドセタキセルの用量を調整する、ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて経口投与されるドセタキセルの癌の治療における組み合わせ治療への使用が提供される。ドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａの投薬量は、ドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等である十分な腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを治療すべき癌が得るように選択できる。代わりに、組み合わせ治療を受けるか、かつ／または組み合わせ治療中である対象のＣＹＰ３Ａ活性および／または対象のドセタキセル血漿濃度を、本発明に従って、ドセタキセルおよび／またはＣＹＰ３Ａ阻害剤投薬量を調整して、ドセタキセルの治療標準と少なくとも同等な腫瘍組織の暴露レベルを維持するのに十分であるドセタキセルの血漿濃度を制御し、モニターするように決定することができる。

【図面の簡単な説明】

【0004】

【図1】ＭｏｄｒａＤｏｃ００６（ドセタキセル）に対するリトナビル（ＲＴＶ）のＡＵＣ（用量レベルごとの平均ＡＵＣ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））を示すプロットである。Ｍｏｄｒｏｄｏｃ００６の暴露が、全体のリトナビルＡＵＣ（および用量）と非常に相互に関連していることを示す。

【図2A】ＩＶと比較して類似またはやや高いドセタキセル濃度ＡＵＣが患者において得られることを示すプロットである。

【図2B】リトナビルのＡＵＣを示すプロットである。

【図3】ドセタキセルＡＵＣおよびサイクル数のプロットである。治療の長さは、標的のドセタキセル範囲の患者においてより長い傾向があるように見える。図４、５Ａ、５Ｂおよび６は、それぞれ図１、２Ａ、２Ｂ、および３の更新を表す。

【図4】ＭｏｄｒａＤｏｃ００６（ドセタキセル）に対するリトナビル（ＲＴＶ）のＡＵＣ（用量レベルごとの平均ＡＵＣ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ））を示すプロットである。Ｍｏｄｒｏｄｏｃ００６の暴露が、全体のリトナビルＡＵＣ（および用量）と非常に相互に関連していることを示す。

【図5A】ＩＶと比較して類似またはやや高いドセタキセル濃度ＡＵＣがＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒによって患者において得られるを示すプロットである。ｍＣＲＰＣ患者の標的最小ＡＵＣ閾値が強調され、約６００～８００ｈ＊ｎｇ／ｍＬである。これは、その下限で、ｍＣＲＰＣ患者におけるＩＶドセタキセルの週ごとのＡＵＣ（１８２０／３＝±６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ［１８２０のｑ３ｗ ＡＵＣを３で割って、週ごとの同等のものを得たもの］を表す。情報源：ＤｅＶｒｉｅｓＳｃｈｕｌｔｉｎｋｅｔａｌ”Ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ ａｎｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ-ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ａ ｍｅｔａ-ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｈｏｒｔ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１９。その上限では、これは、１４１８＊５５％＝±８００ｈ＊ｎｇ／ｍＬを表す。ここで、１４１８は、そのＩ相研究Ｎ１０ＢＯＭでのＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒのＡＵＣを表す。５５％（１８２０／３３００）は、ｍＣＰＲＣ患者対他の腫瘍でのＩＶドセタキセルについてのＡＵＣの比率を表す（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ Ｓｃｈｕｌｔｉｎｋ ｅ ｔａｌ”Ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ ａｎｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ-ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ａ ｍｅｔａ-ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｈｏｒｔ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１９）。

【図5B】リトナビルのＡＵＣを示すプロットである。

【図6】ドセタキセルＡＵＣおよびサイクル数のプロットである。治療の長さは、５００～１５００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの標的のドセタキセル範囲の患者においてより長い傾向があるように見える。

【図7】評価可能患者のｍＣＲＰＣ（Ｍ１７ＤＯＣ）の多施設臨床ＩＢ相研究におけるベースラインからのＰＳＡ（前立腺特異抗原）変化％のプロットである。患者を、ＰＳＡ進行（黒棒）；ＰＳＡがベースラインに等しいまたは低下（＜５０％）（濃灰色の棒）；ＰＳＡ反応（低下する≧５０％）（中間灰色の棒）；３０週のプロトコールで可能な最大治療期間までの臨床反応（疼痛低下）（薄灰色の棒）、と採点した。

【図8】評価可能患者のｍＣＲＰＣ（Ｍ１７ＤＯＣ）の多施設臨床ＩＢ相研究における治療サイクル数（最大３０）のプロットである。患者を、ＰＳＡ進行（黒棒）；ＰＳＡがベースラインに等しいまたは低下（＜５０％）（濃灰色の棒）；ＰＳＡ反応（低下する≧５０％）（中間灰色の棒）；３０週のプロトコールで可能な最大治療期間までの臨床反応（疼痛低下）（薄灰色の棒）、と採点した。

【図9】腫瘍測定値に関する反応について評価可能な１０人の患者のＨＥＲ２転移性乳癌（ｍＢＣ）（Ｎ１８ＤＭＢ）の多施設ＩＩＡ相研究における最も良い反応者のプロットである。負の％は、腫瘍サイズのパーセンテージ低下を示す。患者を、病状進行（ＰＤ）（黒棒）；病状安定（ＳＤ）（濃灰色の棒）；一部反応（ＰＲ）（中間灰色の棒）；または評価不可能（ＮＥ）（薄灰色の棒）と採点した。星で示した患者は治療継続である。

【図10】安全性評価について評価可能な１２人の患者のＨＥＲ２転移性乳癌（ｍＢＣ）（Ｎ１８ＤＭＢ）の多施設ＩＩＡ相研究における全サイクル数のプロットである。患者のスコアは、病状進行（ＰＤ）（黒棒）；病状安定（ＳＤ）（濃灰色の棒）；一部反応（ＰＲ）（中間灰色の棒）；または評価不可能（ＮＥ）（薄灰色の棒）と示した。星で示した患者は治療継続である。

【発明を実施するための形態】

【0005】

化学療法剤としてドセタキセルの静脈内投与が承認され、様々な固形腫瘍の治療に使用されている。治療への反応について、患者にてばらつきが見られている。本発明者らは、癌の治療にドセタキセルを利用する手段および方法を改善しようとした。特に、本発明者らは、ドセタキセルの治療標準と同等であるドセタキセル暴露レベルを達成するドセタキセルの異なる投与経路、すなわち経口を提供する。ドセタキセルを静脈内投与した際、ドセタキセルの高いピーク濃度が、対象の血漿で測定できる（血清、または全血で測定できる）。本発明者らは、高いピーク濃度が、治療標準の毒性と関連していることを確立した。ドセタキセルを経口投与し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせた際、ドセタキセルのそのような高いピーク濃度を大きく回避できる。重要なことは、本発明者らは、シトクロムＰ４５０３Ａ４（およびＰ４５０３Ａ５）（ＣＹＰ３Ａ）阻害剤と組み合わせてドセタキセルを経口投与すると、ドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等であるドセタキセル暴露レベルを得ることができることを確立し、これは、癌の治療に有効なドセタキセルの用量をもたらすのと同時に、許容可能な毒性を維持するものである。これは、抗癌治療の組み合わせを合わせる組み合わせ治療にとって重要である。

【0006】

現在の治療における抑制または低減し得る副作用としては好中球減少がある。そのような好中球減少は発熱性好中球減少症であり得る。好中球減少は、血液中の好中球の異常に低い濃度である。好中球減少は、通常、血液中の絶対好中球数を決定することによって診断される。参考として、血液中の好中球数の健康な範囲は、１５００～４０００細胞／血液μＬであると定義できる。好中球減少は、好中球濃度が１５００細胞／血液μＬ未満であるときに診断され得る。好中球数を決定するアッセイは、例えば完全血球数分析の一部として、日常の研究室試験の一部として、広く利用可能である。したがって、本発明では、好中球減少の発生が、患者集団において優位に減少するとの同時に、患者において効果的な癌の治療をもたらす。それ故に、好ましくは、患者の癌の治療方法において、副作用の好中球減少が抑制または低減される。他の抑制または低減し得る副作用は、血小板減少症、神経障害、脱毛症、体液鬱滞、神経毒性、および／または爪毒性である。

【0007】

本発明に従うドセタキセルの経口投与を用いて回避し得る更なる副作用としては、例えば、ドセタキセルの静脈内製剤に使用される賦形剤（とりわけＴｗｅｅｎ-８０、エタノール）による輸液関連反応がある。デキサメタゾンなどのコルチコステロイドが、現在の静脈内ドセタキセル治療のそのような輸液関連反応の予防として使用される。コルチコステロイド予防を必要としないドセタキセルの経口投与を用いて、コルチコステロイドによる（長期）治療と関連した毒性を同様に回避し得る。

【0008】

本明細書で、対象へのドセタキセルの経口投与には、口を介して対象へ意図された機能を発揮する薬剤を導入または送達するいずれの経路も含まれる。経口投与に適した医薬組成物としては、液剤、錠剤またはカプセルが挙げられる。カプセルおよび錠剤は、ドセタキセルが腸内でカプセルまたは錠剤から放出される腸溶コーティングを有し得る。カプセルおよび錠剤が、ドセタキセルが長期間、例えば数時間以上にわたって、例えば腸管で過ごす間に放出される持続放出製剤で処方され得る。したがって、錠剤およびカプセルは、薬剤は、そこから徐々に放出されるように処方され得る。錠剤およびカプセルは、薬剤が胃または腸内で放出されるように処方され得る。錠剤およびカプセルは、薬剤が胃および腸内で放出されるように処方され得る。投与としては、自己投与および他者による投与が挙げられる。

【0009】

本発明の医薬組成物は、ドセタキセル、もしくは医薬上許容可能な塩およびそれらのエステル、並びに／またはリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ阻害剤（もしくは医薬上許容可能な塩およびそれらのエステル）を、いずれの医薬上許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルと共に含み得る。経口投与に適した製剤および／または医薬組成物としては、国際公開第２００９０２７６４４号、国際公開第２０１００２０７９９号およびＭｏｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．２０１３）に記載の製剤が挙げられ、これらの文献を参照によってその内容を本明細書に援用する。経口投与適したいずれの製剤も考慮され得る。

【0010】

本発明は、ドセタキセルの経口投与に制限されない。ドセタキセルの胃腸管を介したいずれの投与も考慮され得る。それ故に、腸内投与が経口投与の代わりに考慮され得る。好ましくは、腸内投与は、カプセル、錠剤、および座薬の形態である。座薬によるドセタキセル投与が、生物学的利用能を経口投与と比較して改善し得ることから好都合である。これは、経口投与では、胃および腸を通過した後、ドセタキセルが門脈を通じて肝臓へ送達されるからである。腸内投与によって、初回通過でドセタキセルを代謝する障壁を回避し得る。いずれの腸内投与も、本明細書で定義される、ピーク濃度が回避され、効果的な血漿濃度が得られる限り十分であり得る。

【0011】

ドセタキセルなどの多くの抗癌薬について、シトクロムＰ４５０は、主な酸化薬剤代謝の酵素システムを表す。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）イソ酵素、特にＣＹＰ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ５も含み得る）、（参照したｔｏａｓＣＹＰ３Ａと称される）は、肝臓および腸で多く発現されている。この酵素システムによるドセタキセルの腸管抽出および代謝は、経口の生物学的利用能の制限にて重要な役割を果たす。代謝経路輸送体の一部としての役割も果たす。ドセタキセルなどの化合物の細胞内および細胞外の輸送によって、化合物が、ＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ３Ａ５酵素に基質として提供される。例えば、Ｐ糖タンパク質（Ｐ-ｇｐ、ＭＤＲ１、ＡＢＣＢ１）は、代謝経路およびドセタキセルの輸送の役割を果たす。それ故に、ドセタキセルの代謝経路に影響を与えてドセタキセルの代謝を阻害し得るいずれの化合物も、適したＣＹＰ３Ａ阻害剤とみなされ得る。そのような化合物は、ＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ３Ａ５、並びにＰ糖タンパク質（Ｅｒ－ｊｉａＷａｎｇら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００１；Ｗａｃｈｅｒら.，Ｍｏｌ Ｃａｒｃ．１９９５）に影響を与えるか、あるいはＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ３Ａ５、並びにＰ糖タンパク質（Ｅｒ－ｊｉａＷａｎｇら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００１）のいずれかに異なる影響を与え得る。したがって、適したＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４（およびＣＹＰ３Ａ５）およびＰ糖タンパク質の両方に影響を与える。適したＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ３Ａ５に影響を与える。適したＣＹＰ３Ａ阻害剤は、Ｐ糖タンパク質に影響を与え得る。それ故に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、本明細書では、細胞内のＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ３Ａ５の代謝を減少させることが可能である化合物と定義される。前記化合物は、好ましくは医薬化合物。好ましくは、例えばリトナビルなど、ＣＹＰ３Ａ４を阻害するＣＹＰ３Ａ阻害剤が選択される。リトナビルは、同様にＣＹＰ３Ａ５およびＰ糖タンパク質を阻害する。ＣＹＰ３Ａ４の選択的な阻害が非常に好ましい。

【0012】

本明細書に記載されている、ドセタキセルを経口投与するステップを含む患者の癌の治療方法は、好ましくはドセタキセルの血漿濃度が、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を投与することによって少なくとも部分的に制御しされる。ＣＹＰ３Ａ阻害剤を使用すると、細胞内のＣＹＰ３Ａ４および／またはＣＹＰ３Ａ５活性を減少させるか、かつ／または阻害することによって、胃および／または腸から血流へのドセタキセルの輸送を助ける。したがって、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を使用することで、ドセタキセルの生物学的利用能を増加できる。そのような生物学的利用能を増加し得る一方で、ドセタキセルのピーク濃度は実質的に増加させない。それ故に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を使用することで、効果的なドセタキセルの血漿濃度が、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を用いない場合と比較して増加できることから、より低い投薬量の経口のドセタキセルを使用できるようになる。代わりに、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を使用することで、本明細書で定義される曲線下の面積を有する効果的な血漿濃度がＣＹＰ３Ａ阻害剤を用いない場合と比較してより効率的に得られることから、経口のドセタキセルの頻繁な投薬をより少なくできる。

【0013】

それ故に、本発明に従う方法では、ドセタキセルの血漿濃度は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を投与することによって少なくとも部分的に制御される。前述したように、ドセタキセルの経口投与をＣＹＰ３Ａ阻害剤の使用と組み合わせる。いずれのＣＹＰ３Ａ阻害剤も十分であり、例えばＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ボセプレビル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビルおよびボリコナゾールからなる群から選択される強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤であり得る。好ましくは、最も少ない副作用を有するＣＹＰ３Ａ阻害剤が使用される。最も好ましくは、ドセタキセルの経口投与を組み合わせるＣＹＰ３Ａ阻害剤はリトナビルである。好ましくは、本発明に従う組み合わせ治療における使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤、１００ｍｇまたは２００ｍｇの投薬量で投与されるリトナビル、または別の適したＣＹＰ３Ａ阻害剤の等価な投薬量を含む。対象におけるＣＹＰ３Ａ阻害剤とリトナビルの効果を比較し、別のＣＹＰ３Ａ阻害剤を選択し、同じ効果を得るその投薬量を確立することができることから、いずれの他の適した阻害剤に適した投薬量も容易に確立できる。効果は、ドセタキセル血漿濃度（ＡＵＣ）および／または使用したリトナビルの投薬量で得られるピーク血漿濃度に対する効果として定められる。

【0014】

当然ながら、本発明に従う方法および使用では、ＣＹＰ３Ａ活性に影響を与え得る食物および更なる医薬を含む化合物のいずれの追加の使用も、そのような食物が、治療される対象の血漿で達成されるドセタキセル濃度に影響を与え得ることから、好ましくは回避され得る。それ故に、どの強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤がドセタキセルとの組み合わせ治療のために選択されても、高すぎる曲線下の面積を生じ得ることから、治療を受ける対象によるＣＹＰ３Ａ阻害剤の更なる使用を避ける必要がある。好ましくは回避する更なる阻害剤の例は、例えばＨＩＶ抗ウイルス薬：インジナビル、ネルフィナビルおよびサキナビル；抗菌剤：クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、テリスロマイシン、エリスロマイシン、フルコナゾール、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、ノルフロキサシンおよびボリコナゾール；強心剤：ベラパミル、ジルチアゼム、シメチジンおよびミオダロン；フルボキサミンなどの他の剤；並びにスターフルーツおよびグレープフルーツジュースなどの食物である。逆に、好ましくは、本発明の方法および使用において、治療を受ける対象においてＣＹＰ３Ａ活性を誘導し得る食物および更なる医薬を含む化合物の使用は、そのような使用が、血漿中のドセタキセルの高すぎるピーク濃度を生じ得ることから、好ましくは同様に回避される。好ましくは回避するＣＹＰ３Ａの誘導因子は、ＨＩＶ抗ウイルス薬：エファビレンツおよびネビラピン；他の剤：バルビツール酸塩、カルバマゼピン、モダフィニル、ネビラピン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、リファブチン、リファンピシンなど、並びにセント・ジョンズ・ワートである。

【0015】

一実施形態では、本発明に従う方法では、前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤はドセタキセルと同時に投与される。当然ながら、同時投与は、別々の投与、例えば別々の医薬品での投与を含み得る。例えば、経口投与に適した１つの医薬品はドセタキセルを含み、別の医薬品はリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む。医薬品は、好ましくは経口投与されるリトナビルを含む。当然ながら、同時投与は、ドセタキセルとリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ阻害剤の両方を含む１つの医薬品を含み得る。また、ドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤は、それぞれ別々に投与され得る。別々に投与する場合、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、好ましくはドセタキセルの前、および、より好ましくは、ドセタキセル投与前約６０分以内に投与される。本明細書で、同時にとは、例えばＣＹＰ３Ａ阻害剤またはドセタキセルの約２０分以内、より好ましくは１５分以内、より好ましくは１０分以内、さらにより好ましくは５分以内、最も好ましくは２分以内のドセタキセルまたはＣＹＰ３Ａ阻害剤の投与を意味する。一般に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、治療を受ける対象による自己投与での最適なコンプライアンスをもたらすことから、好ましくはドセタキセルの経口投与と同時に経口投与される。

【0016】

ＣＹＰ３Ａ活性は、例えば肝臓内および腸内で、ドセタキセルの経口投与後に血液中で得られる暴露レベル（ＣＹＰ３Ａ阻害剤の使用および／または適したドセタキセル投薬量の選択によって制御され得る）に影響を与え得る一方で、ドセタキセルの経口投与後に得ることができるドセタキセルの暴露レベルに影響を与える他の未知の原因もあり得る。本明細書の実施例にて示されるように、ドセタキセルのクリアランスは、他の固形腫瘍と比較して、ｍＣＲＰＣで一見増加した。それ故に、より高いドセタキセルの暴露レベルを得るために、ドセタキセルのクリアランスが増加した患者でドセタキセル用量を増加させることは、そのような患者にとって有益であり得る。しかしながら、ドセタキセルの静脈内投与の使用によるドセタキセル用量の増加は、血漿中の許容不可能な高いピーク濃度をもたらし、治療標準で許容不可能となる。これに対して、本発明に従うＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせたドセタキセルの経口投与を用いて、ドセタキセルの暴露レベルをよく制御して許容不可能な高いピーク濃度を避けることができる。それ故に、本発明者らは、ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて経口投与されるドセタキセルを用いた際に、ドセタキセルで得られる暴露レベルが癌の治療に非常に有効なものとなり得、対象に許容可能な毒性をもたらすように、使用されるドセタキセルの用量および／またはＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量が選択できることを確立した。したがって、本発明は、癌の治療の組み合わせ治療における使用のためのドセタキセルを提供し、前記ドセタキセルをＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて経口投与し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量は、ドセタキセルの治療標準と同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分である。癌の治療の組み合わせ治療における使用のためのドセタキセルにおいて、前記ドセタキセルをＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて経口投与し、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量は、（少なくとも）ドセタキセルの治療標準と同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分である。

【0017】

別の実施形態では、ドセタキセルが、癌の治療の組み合わせ治療における使用に提供され、前記ドセタキセルをＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて経口投与し、癌を有する対象でのドセタキセルの増加したクリアランスを補うようにドセタキセルの用量を調整する。

【0018】

別の実施形態では、ＣＹＰ３Ａ阻害剤が、癌の治療の組み合わせ治療における使用に提供され、前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ドセタキセルの経口製剤と組み合わせて投与され、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量は、ドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分である。さらに別の実施形態では、癌治療での組み合わせ治療における使用のためのＣＹＰ３Ａ阻害剤が提供され、前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤は、ドセタキセルの経口製剤と組み合わせて投与され、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量が、癌を有する対象でのドセタキセルの増加したクリアランスを実質的に減少させるのに十分である。

【0019】

それ故に、本発明者らは、ＣＹＰ３Ａ阻害剤および経口投与したドセタキセルの組み合わせを用いた際に、癌細胞を根絶するのと同時に毒性を許容可能とできる十分なドセタキセル暴露レベルを得ることができることを確立した。例えば、ＣＹＰ３Ａの用量を十分とするか、かつまたは調整した用量の経口投与されるドセタキセルの用量を調整することによって、十分なドセタキセル暴露レベルを得ることができる。ドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等である暴露レベルが得られる限り、経口投与されるドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤のそのような組み合わせが本明細書では考慮される。

【0020】

本明細書で、ドセタキセルの治療標準は、推奨されるドセタキセルの用量の静脈内投与と定義される。推奨されるドセタキセルの用量は、通常３週ごとに７５ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、（ドセタキセルのｍｇ／対象の体表面積のｍ^２）。非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌または前立腺癌で推奨される用量は、通常３週ごとに７５ｍｇ／ｍ^２である。推奨される用量は、週当たり３５ｍｇ／ｍ^２でもあり得る。本明細書で、腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルは、ドセタキセルを静脈内投与した際に得られ、効果的なドセタキセルの治療標準と一致する曲線下の面積と定義できる。当然ながら、ドセタキセルが血漿中で測定されることから、これは、組織の実際のドセタキセルレベルを定めていない可能性がある。

【0021】

曲線下の面積（ＡＵＣ；ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）は第１のドセタキセルの投与から４８時間後に決定され、その間、血漿中のドセタキセル濃度がいくつかの時点で測定され得、曲線下の表面積が、プロットした値から計算できる。血漿ドセタキセル濃度が当分野で既知の方法によって測定できる（Ｈｅｎｄｒｉｋｘ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｒｏｍ．Ｂ，２０１１）。その方法としては、例えば実施例に記載されているものなどの液体クロマトグラフィーおよび質量分光法方法が挙げられる。血漿は血液成分であり、当然ながら、血漿中のドセタキセルを測定する代わりに、全血中または血清中のドセタキセル濃度も決定できる。本明細書で、ドセタキセルの測定値、例えばピーク濃度および血漿濃度-時間曲線下の面積は、短い曲線下の面積（ＡＵＣ）において、（血液）血漿に対して定められるが、全血または血清における対応するピーク濃度に容易に再計算し得る。一般に、好ましくは、ＡＵＣは５００～２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内である。好ましくは、ＡＵＣは少なくとも５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬまたは１２００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。好ましくは、ＡＵＣは最大２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、最大２２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、最大２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、最大１８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、最大１７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは最大１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。より好ましくは、ＡＵＣは、８００～１４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ範囲内であり得る。ここで、ドセタキセルに関して、血漿濃度-時間曲線、曲線下の面積、またはＡＵＣは、互換的に使用され、ドセタキセルの投与後の第１の４８時間（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）における曲線下の面積を指す。

【0022】

実際にこれらの投薬量は、週に１回１日２回の投薬（例えば朝３０ｍｇおよび夕方２０ｍｇ）での５０ｍｇのドセタキセルを経口投与することによって達し得る。

【0023】

好ましくは、本明細書に記載されている本発明に従う使用のためのドセタキセルまたはＣＹＰ３Ａ阻害剤が提供され、癌は固形腫瘍である。好ましくは、ドセタキセルまたはＣＹＰ３Ａ阻害剤の前記使用では、固形腫瘍が非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、頭頸部癌または前立腺癌である。ドセタキセルが、これらの癌において非常に有効であると示されていることから、前記固形腫瘍が好ましく、ＣＹＰ３Ａと組み合わせたドセタキセルの経口投与経路が、これらの癌を有する対象において改善および／または許容可能な毒性をもたらす。

【0024】

最も好ましくは、前記癌は前立腺癌である。前立腺癌の治療は、ホルモン治療の使用、例えばアンドロゲン欠乏治療の使用を伴い得る。前立腺癌はホルモン治療に反応しない可能性があり、そのような前立腺癌はホルモン難治性前立腺癌（ＨＲＰＣ）と称される。前立腺癌はホルモン治療に反応する可能性があり、そのような前立腺癌はホルモン感受性前立腺癌（ＨＳＰＣ）と称される。そのような患者も転移し得るか、または治療中に転移を起こし得る。そのような癌は、ｍＨＲＰＣまたはｍＨＳＰＣ（ｍは転移性を示す）と称される。前立腺癌治療は去勢を含み得る。いずれの場合でも、前立腺癌は、一般に、体内のテストステロンの非常に低いレベルへの低下を伴う。実施例で示されるように、ｍＣＲＰＣの患者では、血漿中で決定したドセタキセルのクリアランスが、ｍＣＲＰＣでない固形腫瘍を有する患者と比べて一見増加する。そのような患者のテストステロンのレベルは非常に低い。疾患の初期段階にアンドロゲン欠乏治療と同時にドセタキセルの静脈内投与を受けた患者は、疾患の後期にドセタキセルを静脈内投与した前立腺癌患者と比べてより多くの毒性を経験する。それ故に、アンドロゲン阻害剤を含むホルモン治療の使用を伴う前立腺癌治療では、ドセタキセルの増加したクリアランスによって低減したドセタキセル血漿濃度が同様に予期できるが、そのような増加したクリアランスは、まず、ホルモン治療を開始した後に確立される必要があり得る。したがって、ドセタキセルおよび／またはＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量は、そのような患者でのｍＣＲＰＣ患者と比較して低い血漿濃度を補うように前立腺癌の治療の初期段階にて調整され得る。逆に、ドセタキセルの血漿濃度は、まず、例えば、本発明に従うＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせたドセタキセルの初回経口投薬量を投与し、ドセタキセルの血漿濃度（ＡＵＣなど）を決定することによって、ｍＣＲＰＣに適したものと同じ投薬量が投与できることを確認するように確立される必要があり得る。いずれの場合でも、ｍＣＲＰＣに適した投薬量は、ＨＳＰＣ、ＨＲＰＣ、ｍＨＲＰＣ、ｍＨＳＰＣまたはＣＲＰＣ（すなわち非転移性）に適したものでもあり得る。好ましい実施形態では、ｍＣＲＰＣに適した投薬量はｍＨＳＰＣの治療にも選択される。

【0025】

好ましい実施形態では、前立腺癌は転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である。それ故に、更なる実施形態では、本発明に従って、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の治療方法が提供され、該方法は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて有効なドセタキセルの用量を経口投与するステップを含み、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量は、静脈内で３週おきに、酵素活性、特にＣＹＰ３Ａによって増加したクリアランスなしのドセタキセルの治療標準と（少なくとも）同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分である。好ましくは、前記標準ケア治療で参照されるのは、ｍＣＲＰＣではない癌である。別の実施形態では、本発明に従う転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の治療方法が提供される、ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて有効なドセタキセルの用量を経口投与するステップを含み、ドセタキセルの用量が を補うように調整されるドセタキセルの増加したクリアランスｉｎｍＣＲＰＣを有する対象。さらに別の更なる実施形態では、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の治療方法が提供され、該方法は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせて有効なドセタキセルの用量を経口投与するステップを含み、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量が、ｍＣＲＰＣを有する対象におけるドセタキセルの増加したクリアランスを実質的に減少させるのに十分である。

【0026】

一実施形態では、ドセタキセルを週ごとの投薬量で経口投与する本発明に従う組み合わせ治療における使用のためのドセタキセルまたはＣＹＰ３Ａ阻害剤が提供され、ドセタキセル暴露レベルは、６００～１８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、より好ましくは１０００～１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの曲線下の面積で生じる治療標準と同等である。この実施形態でのドセタキセルの経口投与は、推奨される用量と類似した用量であるが、例えばより頻繁な間隔で、すなわち例えば３週ごとの代わりに与えられる。ＣＹＰ３Ａ阻害剤と組み合わせた経口投与を使用するため、この投与経路は、治療を受ける対象でドセタキセルと少なくとも同等な暴露を生じる。しかしながら、投与経路のため、ドセタキセルのピーク濃度は非常に低減され、それによって、より頻繁な投薬を可能にしつつ、ドセタキセルと少なくとも同等な暴露を維持する。

【0027】

それ故に、実施例で示されるように、本発明に従って得られる（本明細書に記載されているようにＡＵＣで決定される）ドセタキセル暴露レベルは、治療標準と同等であり得るか、または治療標準と比較して高いように選択され得る（とりわけ図５Ａ参照）。それ故に、より高いレベルが好都合であり得、本発明に従う使用および方法で、少なくとも同等なドセタキセル濃度を達成するのが好ましくあり得る。

【0028】

ドセタキセルは、好ましくは、週に１回１日２回のベースで投与される。週ごとの用量は、対象が、例えば、週に１回、１日で朝の初回投与および夕方の２回目の投与で摂取するように分割される。これは、血漿中のドセタキセルのピーク濃度が減少する効果があり、副作用の減少を助け得る一方で、十分な曲線下の面積を得ることを可能にする。また、それは、薬剤の全身暴露の時間も増加し得る。好ましい実施形態では、本発明に従う方法、または使用は、ドセタキセルを毎週１日２回投与するステップを含み、これは、毎週１日に、例えば８～１６時間の間隔内でドセタキセルを２回投与すること意味する。である限りドセタキセル、およびリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬間隔および／または投薬量が、ドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルをもたらすように選択される限り、そのような投薬間隔および／または投薬量が考慮され得る。

【0029】

別の実施形態では、実施例で示される投薬量が腫瘍組織におけるドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等であるドセタキセル暴露レベルをもたらすことができることから、固形腫瘍の治療のために、毎週５０ｍｇの投薬量でドセタキセルを経口投与する。そのような投与は、好ましくは毎週１日２回のスケジュールである。それ故に、固形腫瘍の治療のための毎週１日２回のスケジュールが固形腫瘍の治療ために提供され、ドセタキセルは、週１日に、３０ｍｇのドセタキセルと１００ｍｇのリトナビルの投薬量での初回投与および２０ｍｇのドセタキセルと１００ｍｇのリトナビルの投薬量での２回目の投与で投与される。

【0030】

別の実施形態では、実施例で示される投薬量が、腫瘍組織におけるドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等であるドセタキセル暴露レベルをもたらし得ることから、固形腫瘍の治療のために、４０ｍｇの週ごとの投薬量でドセタキセルを経口投与する。そのような投与は、好ましくは毎週１日２回のスケジュールである。それ故に、固形腫瘍の治療のために毎週１日２回のスケジュールが提供され、固形腫瘍の治療のために、ドセタキセルが、１週１日に、２０ｍｇのドセタキセルと２００ｍｇのリトナビルの投薬量での初回投与、２０ｍｇのドセタキセルと１００ｍｇのリトナビルの投薬量での２回目の投与で投与される。

【0031】

一実施形態では、毎週１日２回のスケジュールが癌の治療のために提供され、ドセタキセルを、週１日に、３０ｍｇのドセタキセルと２００ｍｇのリトナビルの投薬量での初回投与、２０ｍｇのドセタキセルと２００ｍｇのリトナビルの投薬量での２回目の投与で投与する。別の実施形態では、毎週１日２回のスケジュールが、癌の治療のために提供され、ドセタキセルを、週１日に、２０ｍｇのドセタキセルと２００ｍｇのリトナビルの投薬量での初回投与、２０ｍｇのドセタキセルと２００ｍｇのリトナビルの投薬量での２回目の投与で投与する。さらに別の実施形態では、毎週１日２回のスケジュールが、癌の治療のために提供され、ドセタキセルを、週１日に、２０ｍｇのドセタキセルと１００ｍｇのリトナビルの投薬量での初回投与、２０ｍｇのドセタキセルと１００ｍｇのリトナビルの投薬量での２回目の投与で投与する。別の実施形態では、毎週１日２回のスケジュールが、癌の治療のために提供され、ドセタキセルを、週１日に、２０ｍｇのドセタキセルと２００ｍｇのリトナビルの投薬量での初回投与、２０ｍｇのドセタキセルと１００ｍｇのリトナビルの投薬量での２回目の投与で投与する。

【0032】

更なる実施形態では、実施例で示される投薬量が、腫瘍組織におけるドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等であるドセタキセル暴露レベルをもたらし得ることから、ｍＣＲＰＣの治療において、ドセタキセルを、毎週５０ｍｇの投薬量で経口投与する。そのような投与は、好ましくは、毎週１日２回のスケジュールである。実施例で示されるように、定義したＡＵＣを得ることができるように、ＣＹＰ３Ａ阻害剤投薬量がｍＣＲＰＣ患者に適合する必要がある。それ故に、ｍＣＲＰＣの治療の毎週１日２回のスケジュールが癌の治療のために提供され、ドセタキセルを、３０ｍｇのドセタキセルと２００ｍｇのリトナビルの投薬量での初回投与、２０ｍｇのドセタキセルと１００ｍｇのリトナビルの投薬量での２回目の投与で同じ日に経口投与する。

【0033】

上記で説明したように、本発明は、癌の治療のためのドセタキセルとＣＹＰ３Ａ阻害剤との組み合わせの方法および使用を提供する。そのような方法および使用は、適したドセタキセルの投薬量および／または適したＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を提供することによって、ドセタキセルの治療標準と同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルをもたらすことができる。上記でも説明したように、本発明は、癌の治療のためのドセタキセルとＣＹＰ３Ａ阻害剤との組み合わせの方法および使用を提供する。そのような方法および使用は、適したドセタキセルの投薬量および／または適したＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を提供することによって、ドセタキセルの治療標準と少なくとも同等の腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルをもたらすことができる。

【0034】

本発明は、ドセタキセルおよび／またはＣＹＰ３Ａ阻害剤の適した投薬量を決定し、かつ／または適した投薬量が治療を通じて使用されることをモニタリングする手段および方法も提供する。

【0035】

本明細書で説明したように、対象でのドセタキセルレベルは、治療前に制御し得るか、かつ／またはドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤の経口投与の使用後の治療にてモニターし得、制御し得る。そのようなモニタリングおよび制御も、代わりに（またはさらに）血漿中のドセタキセルを測定することによって行い得る。そのようなモニタリングおよび制御は、副作用をモニタリングすることによっても行い得る。上記のように、対象のドセタキセルクリアランスは、ＣＹＰ３Ａ活性への未知の原因により変動し得る。それ故に、治療中の対象にてドセタキセル濃度をモニターすることで、対象において適切なドセタキセル濃度を維持するようにドセタキセル投薬量を調整することができる。副作用のモニタリングも同様である。実施例で示されるように、治療標準で決定される曲線下の面積が提供される場合、治療標準と同等である腫瘍組織の暴露レベルを達成できる適したＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量およびドセタキセル組み合わせを決定できる。実施例で示されるように、選択したドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤組み合わせ治療、ｍＣＲＰＣ患者における血漿濃度のモニタリングは、定義した曲線下の面積を達成するために、治療を適合する必要があることを示した。第１の適合では、曲線下の面積増加が高過ぎ、望ましくない副作用が生じ、第２の適合では、定義した曲線下の面積を達成し、定義した腫瘍組織の暴露レベルをもたらす一方で、副作用を顕著に減少させる。
したがって、本発明は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤および経口投与したドセタキセルの組み合わせを含む癌の治療方法も提供し、該方法は、
ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせを投与するステップと；
対象中のドセタキセルの血漿濃度を決定するステップと、
任意選択的に、ドセタキセル濃度と参照レベルと比較するステップと、
次のＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの投与のためのドセタキセル投薬量を決定するステップと、
次のＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせを投与するステップと、を含む。

【0036】

初回投与後にドセタキセルの血漿濃度を決定することによって、初回投与の選択した投薬量（ＣＹＰ３Ａ阻害剤およびドセタキセルの両方の）が適した投薬量であることが確認できる。逆に、血漿濃度が高すぎるまたは低すぎる場合、次のＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの投薬量を調整し得る。ＣＹＰ３Ａ阻害剤またはドセタキセル投薬量またはＣＹＰ３Ａ阻害剤およびドセタキセルの両方の投薬量を調整し得る。それ故に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤投薬量は、初回投与でのものと同じままであり得、次の投薬量、ドセタキセル投薬量は、ドセタキセルの治療標準と比較してドセタキセル血漿濃度の増加または低下を補うように調整し得る。したがって、ドセタキセル血漿濃度を決定することを含む本発明に従うそのような治療方法では、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を予め決定した投薬量で投与する。また、ドセタキセル投薬量が初回投与のものと同じままであり得、ＣＹＰ３Ａの次の投薬量を、ドセタキセルの治療標準と比較してドセタキセル血漿レベルの増加または低下を補うように調整し得る。好ましくは、ドセタキセルの投薬量が、腫瘍細胞を根絶するために調整される。このように、治療を通じて、少なくとも次のＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせのドセタキセルの投薬量は、ドセタキセルの治療標準と同等または少なくとも同等な腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分である。好ましくは、前記癌の治療方法は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの複数回投与を含み、それぞれの投与後に、ドセタキセル濃度と決定し、次のＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの投与のためのドセタキセル投薬量を決定するステップを含む。それ故に、ドセタキセル濃度が参照レベルと比較して対象において増加した際に、ドセタキセルの投薬量を減少させ、ドセタキセル濃度が治療中に参照レベルと比較して減少した際に、投与した先の投薬量と比較してドセタキセルの投薬量を増加させる。

【0037】

別の実施形態では、本発明は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤および経口投与したドセタキセルの組み合わせを含む癌の治療方法を提供し、該方法は、
対象におけるＣＹＰ３Ａの活性を決定するステップと；
任意選択的に、ＣＹＰ３Ａの活性を参照レベルと比較するステップと；
対象において決定したＣＹＰ３Ａの活性レベルに基づいてＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を決定するステップと、
決定した投薬量でのＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせを投与するステップと、を含み、
ドセタキセルの投薬量は、ドセタキセルの治療標準と同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得るのに十分である。

【0038】

対象におけるＣＹＰ３Ａの活性が、十分な暴露レベルを得るように投与されるドセタキセルの投薬量に影響を与え得ることから、ＣＹＰ３Ａの活性を決定することは、対象の間にあり得る変動を考慮できるという利点があり得る。これは、治療を開始する前に行うことができる。対象のＣＹＰ３Ａ活性は、いずれの既知の手段で決定できるが、リトナビルの血漿濃度の測定または他の間接的な方法によっても決定できる。治療を開始する前に適切なＣＹＰ３Ａ阻害剤の用量が何であるかを知ることによって、治療の開始から、直ちに対象において望ましいドセタキセルの暴露レベルを得ることができる。それ故に、好ましい実施形態では、本発明に従う方法では、活性を決定するステップ、次の任意の比較ステップ、およびＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を決定するステップを、ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの初回投与の前に実施する。より好ましくは、ドセタキセルを、予め決定した投薬量で投与する。例えば治療前にＣＹＰ３Ａ活性が比較的高い場合、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量が比較的より高いように選択でき、ＣＹＰ３Ａ活性が低い場合、比較的より低いように投薬量が選択できる。当然ながら、ＣＹＰ３Ａ活性も、経口のドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤の組み合わせによる治療中に変動し得る。例えば、治療の対象である癌が実質的なＣＹＰ３Ａ活性を含む場合（Ｈｅｎｄｒｉｋｘら.，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１５；Ｉｋｅｚｏｅら.，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００４）、治療において、癌の減少のために、対象におけるＣＹＰ３Ａ活性を同様に減少させ、有効なドセタキセル濃度を維持するのに必要なＣＹＰ３Ａ阻害剤がより少なくなる。したがって、この治療方法では、該方法のステップは、ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの投与を含む治療中に実施し得る。それ故に、更なる実施形態では、対象におけるＣＹＰ３Ａ活性を決定することを含む治療の方法において、ＣＹＰ３Ａの活性が治療中に増加した際に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を増加し、ＣＹＰ３Ａの活性が治療中に減少した際に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を、投与した先の投薬量と比較して維持するか、または減少させる。このように、ドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤の経口投与後に、高すぎるまたは低すぎるドセタキセル濃度を避ける対象における最適な暴露レベルを得ることができる。

【0039】

上記から明らかなように、対象におけるＣＹＰ３Ａ活性を決定するか、もしくはモニタリングすることによって、および／または対象におけるドセタキセル血漿濃度をモニターすることによって、その後、必要であれば、ＣＹＰ３Ａ阻害剤投薬量および／または経口投与用のドセタキセル投薬量を調整する情報を用いて、ドセタキセル血漿濃度を制御して、ドセタキセルの治療標準と同等である腫瘍組織のドセタキセル暴露レベルを得ることができる。それ故に、対象におけるＣＹＰ３Ａ活性またはドセタキセル血漿濃度を測定することを含む上記の方法は、ＣＹＰ３Ａ活性またはドセタキセルのみを測定するのに限定されず、ドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ活性の両方を測定することも含み得る。それ故に、例えば、対象におけるドセタキセルレベルが、ＣＹＰ３Ａ活性以外の（未知の）原因により変動する場合、そのような状況では、ＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を変える代わりにドセタキセル投薬量を調整するのが好ましいことであり得ることから、対象におけるドセタキセル暴露レベルでの制御がより優れたものとなり得る。それ故に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤および経口投与したドセタキセルの組み合わせを含む更なる癌の治療方法が提供され、該方法は、
対象におけるＣＹＰ３Ａの活性を決定するステップと；
任意選択的に、ＣＹＰ３Ａの活性を参照レベルと比較するステップと；
任意選択的に、対象において決定したＣＹＰ３Ａの活性レベルに基づいてＣＹＰ３Ａ阻害剤の投薬量を決定するステップと、
ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせを投与するステップと；
対象中のドセタキセルの血漿濃度を決定するステップと、
任意選択的に、ドセタキセル濃度と参照レベルと比較するステップと、
決定したＣＹＰ３Ａ活性およびドセタキセル濃度に基づいて、ＣＹＰ３Ａ阻害剤とドセタキセルとの組み合わせの投与のためのドセタキセル投薬量および／またはＣＹＰ３Ａ阻害剤投薬量を決定するステップと、を含む。

【0040】

当然ながら、上記のように、ＣＹＰ３Ａの活性およびドセタキセル血漿濃度は、治療のみ、すなわち、ＣＹＰ３Ａ阻害剤およびドセタキセルの組み合わせの初回投与後のみに実施し得る。また、当然ながら、治療方法では、対象の第１のＣＹＰ３Ａ活性を考慮してドセタキセルおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤の第１の投薬量を選択した後、治療において、ＣＹＰ３Ａ活性および／またはドセタキセル血漿濃度をモニタリングし、ＣＹＰ３Ａ阻害剤および／または経口処方したドセタキセルについて適した投薬量を決定する。
更なる実施形態では、ドセタキセルとＣＹＰ３Ａ阻害剤との組み合わせのための本明細書に記載されている方法および使用に使用されるキットが提供される。一実施形態では、経口投与用のドセタキセルを含む医薬組成物と、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む医薬組成物と、を含むキットが提供される。別の実施形態では、
経口投与用のドセタキセルを含む医薬組成物と、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む医薬組成物と、を含むキットが提供され、固形腫瘍、特に非小細胞-肺癌、胃癌、乳癌、頭頸部癌または前立腺癌、より詳細には、ｍＣＲＰＣの治療のためのものである。さらに別の実施形態では、
ドセタキセルを含む医薬組成物と、ＣＹＰ３Ａ阻害剤を含む医薬組成物とを含むキットが提供され、該キットは、本明細書に記載されている本発明に従う方法および使用のいずれか１つに定められる組み合わせ治療における使用のためのものである。

【0041】

本発明の医薬組成物は、ドセタキセル、もしくは医薬上許容可能な塩およびそれらのエステル、および／またはリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ阻害剤、（もしくは医薬上許容可能な塩およびそれらのエステル）と共にいずれの医薬上許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。

【0042】

本明細書および特許請求の範囲で、特に明示がない限り、単数形は互換的に使用され、複数形も同様に含み、それぞれの意味に含まれるものとする。また、本明細書で、「および／または」は、記載された項目の１つ以上のいずれのすべての可能な組み合わせに加えて、選択肢で解釈される場合には組み合わせないこと（「ｏｒ」）も指し、包含する。

【0043】

本明細書で、「約」は当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動する。この用語が使用される文脈にて当業者に明らかでないその使用がある場合、「約」は、特定の用語の±１０％までを意味する。

【実施例】

【0044】

Ｍｏｄｒａｄｏｃ００６
Ｍｏｄｒａｄｏｃ００６は、錠剤にプレスしたドセタキセルの噴霧乾燥固体分散製剤（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６ １０ｍｇ錠剤）であり、１０ｍｇのドセタキセルを含有する。製剤賦形剤は、ポリビニルピロリドンＫ３０、ドデシル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、クロスカルメロース、コロイドシリカ無水物およびステアリン酸マグネシウムである。すべての賦形剤はは、不活性化合物（経口カプセルおよび錠剤）についてＦＤＡガイドに含まれる。

【0045】

リトナビル
リトナビルは、経口摂取用の１００ｍｇ錠剤として市販されている（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））。この錠剤は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって２０１０に承認されている。

【0046】

ドセタキセルおよびリトナビル血漿測定値
ヒト血漿中のドセタキセルおよびリトナビルの決定のための組み合わせたアッセイについて説明する。２００μＬのヒト血漿から、ｔ-ブチルメチルエーテルによる液液抽出を用いて薬を抽出した後、１０ｍＭ水酸化アンモニウムｐＨ１０：メタノール（３：７、ｖ／ｖ）を移動相として用いる高速液体クロマトグラフィー分析を行った。クロマトグラフィーの分離は、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ（１８）カラムを用いて得られた。被検物質の標識アナログが内部標準として使用される。検出では、正イオンエレクトロスプレータンデム質量分光法を使用した。質量遷移および反応の最適化、移動相最適化およびカラム選択を含む展開方法について議論した。方法は、ＦＤＡガイドラインおよびＧｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＬＰ）の原理に従って実証した。実証された範囲は、ドセタキセルで０.５～５００ｎｇ／ｍＬ、リトナビルで２～２０００ｎｇ／ｍＬであった。定量のために、二次較正曲線を使用した（ｒ（２）＞０.９９）。方法の合計実行時間は９分であり、アッセイは、被検物質と、イオン化および望ましい濃度範囲の違いとを組み合わせる。分析法間の精度および正確さを４つの濃度レベルで試験し、すべての被検物質でそれぞれ１０％以下であった。キャリーオーバーは６％未満であり、内部干渉、または被検物質と内部標準戸の間の干渉は、定量化レベルの下限で反応の２０％未満であった。マトリックス因子および回復を、低い濃度レベル、中間の濃度レベルおよび高い濃度レベルで決定した。マトリックス因子は、すべての被検物質で約１であり、合計の回復は７７.５～１０４％であった。ストック溶液、ヒト血漿、乾燥した抽出物、最終抽出物および３回の凍結／解凍サイクルの間で、安定性を調べた。記載された方法は、リトナビルと組み合わせたドセタキセルの経口投与を用いる臨床研究にうまく適用された。

【0047】

ｍＣＲＰＣ試験
Ｉ相試験では、いくつかの固形腫瘍（前立腺ではない）の患者におけるＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒによる経口治療を示した。この研究から、ＩＩ相の有効性評価に推奨される用量は、
ＭｏｄｒａＤｏｃ００６ ３０ｍｇ＋リトナビル１００ｍｇ、朝に同時に摂取
ＭｏｄｒａＤｏｃ００６ ２０ｍｇ＋リトナビル１００ｍｇ、夕方に同時摂取
と結論付けた。

【0048】

この治療（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００と称される）は１日に、毎週１回与えられる。

【0049】

薬物動態研究によって、サイクル１でのこの治療スケジュールのドセタキセルＡＵＣ０～４８ｈは１１２６±３８２ｈ＊ｎｇ／ｍＬであることが明らかになった。ＣＭＡＸ値は１０２±４６ｎｇ／ｍＬ（１６人の治療患者の平均）であった。

【0050】

次のステップでは、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の患者におけるこの経口の治療スケジュールをＩＢ／ＩＩＡ相試験（Ｍ１７ＤＯＣ）で調べた。驚いたことに、Ｉ相試験（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００）から推奨される用量で治療した第１の５人の患者における、４９８±２９８ｈ.ｎｇ／ｍＬのはるかに低いドセタキセル暴露（ＡＵＣ０～４８ｈ）に気づき、これは予想のおよそ半分であった。ＣＭＡＸ値：４５±３１ｎｇ／ｍＬも予想の半分であった。患者は著しい副作用を経験しなかった。ドセタキセルのクリアランスは、他の固形腫瘍の患者よりこのｍＣＲＰＣ患者集団で高いと結論付けた。

【0051】

ＣＹＰ３Ａ阻害剤リトナビルの用量を増加（２倍）させることによって、約１１００±５００ｈ.ｎｇ／ｍＬの目的暴露を達成できるという仮説を立てた。次に、８人のｍＣＲＰＣ患者をＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／２００～２００（１日、１週間に１回摂取）で治療した。この群のドセタキセル暴露は、ＡＵＣ０～４８ｈ：２０３２±１０１８ｈ.ｎｇ／ｍＬおよびＣＭＡＸ１６４±８０ｎｇ／ｍＬであった。これらの値は予想より高かった。また、患者はより多くの副作用を経験した（グレードＩＩＩ）。

【0052】

次に、リトナビル用量を減少させることで、ドセタキセル暴露その目的の値へ低下させると仮定して、ｍＣＲＰＣ患者（ｎ＝３）を、ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／２００～１００の用量で治療した。患者のこの治療群では、ドセタキセル暴露はＡＵＣ０～４８ｈ：１１３０±２５７ｈ.ｎｇ／ｍＬおよびＣＭＡＸ１３５±４６ｎｇ／ｍＬであった。治療によく耐えた。

【0053】

結果は図２Ａおよび２Ｂにも示される。

【0054】

要約すると以下の通りである。

【表1】

【0055】

上記の試験結果記載されたは、試験中に得られ、中間結果表す。試験を継続し、更新した結果を以下に説明する。
ｍＣＲＰＣでのＩＢ／ＩＩＡ相研究

【0056】

転移した去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）において、ＭｏｄｒａＤｏｃ００６（経口のドセタキセル製剤）と、リトナビルとを組み合わせた（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ）多施設臨床ＩＢ／ＩＩＡ相研究をｍＣＲＰＣ（Ｍ１７ＤＯＣ）で実施した。

【0057】

研究は、転移した去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）と診断した患者を含み、患者に１日２回、１週間に１回（ＢＩＤＷ）４つの用量レベルでの投薬スケジュールで投薬した（下記表参照）。

【表2】

【0058】

前述したように、驚いたことに、第１の５人の患者では、Ｉ相試験（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００）から推奨される用量（４５４±１８１ｈ.ｎｇ／ｍＬのサイクル１（中央のＡＵＣ０～４８ｈ±ＳＤ）でのはるかに低いドセタキセル暴露）で治療され、これは予想の約半分であった。ＣＭＡＸ値：３８±１８ｎｇ／ｍＬも予想の半分であった。患者は、著しい副作用を経験しなかった。このｍＣＲＰＣ患者集団でのドセタキセルのクリアランスは他の固形腫瘍の患者より高いと結論付けた。

【0059】

前述したように、次に、ＣＹＰ３Ａ阻害剤リトナビル用量を増加（２倍）させることによって、約１１００±５００ｈ.ｎｇ／ｍＬの目的の暴露を達成できるという仮説を立てた。その後、８人のｍＣＲＰＣ患者（６人が評価可能）を、ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／２００～２００（１日、１週間に１回摂取）で治療した。サイクル１におけるこの群でのドセタキセル暴露は、中央のＡＵＣ０～４８ｈ±ＳＤ１５１０±９９０ｈ.ｎｇ／ｍＬおよびＣＭＡＸ１４６±８２ｎｇ／ｍＬであった。これらの値は予想より高い。また、患者はより多くの副作用を経験した（グレードＩＩＩ）。

【0060】

次に、リトナビル用量を減少させることで、ドセタキセル暴露がその目的の値へ低下すると仮定して、ｍＣＲＰＣ患者（ｎ＝６）をＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／２００～１００の用量で治療した。患者のこの治療群では、サイクル１でのドセタキセル暴露は、０～４８ｈ±ＳＤの中央のＡＵＣ１１８９±４７３ｈ.ｎｇ／ｍＬおよびＣＭＡＸ１５９±４９ｎｇ／ｍＬであった。治療によく耐えている。

【0061】

ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ２０～２０／２００～１００で治療したｍＣＲＰＣ患者（ｎ＝３）において、低減したドセタキセルの朝の用量によって、サイクル１でのドセタキセル暴露は、０～４８ｈ±ＳＤの中央のＡＵＣ４１９±１５８ｈ.ｎｇ／ｍＬおよびＣＭＡＸ５３±２１ｎｇ／ｍＬであった。

【0062】

要約すると以下の通りである。

【表3】

【0063】

試験の結果は、以下にさらに記載され、図４～図８に示される。

【表4】

【0064】

（ＰＳＡ（前立腺特異抗原）；；ＳＤ（病状安定）；非ＣＲ（不完全な反応）；非ＰＤ（非進行性疾患）；ＰＤ（進行性疾患）；ＮＥ（評価不可能）；ＰＲ（一部反応））。

【0065】

有効性の概要：
この研究は、１日２回、１週間に１回（ＢＩＤＷ）投薬スケジュールで４つの用量レベルで投薬した転移した去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）と診断された２０人の評価可能患者を含んでいた（表参照）。７人の患者では、ＰＳＡ反応（ＰＳＡが≧５０％に低下）が見られ、そのうち５人は６週後の第２の測定で確認された。別の７人の患者では、ＰＳＡが＜５０％に低下またはベースラインに等しかった。残りの６人の患者では、ＰＳＡ増加が見られた。１人の患者でのＰＳＡの＜５０％低下、および別の患者でのＰＳＡ増加に関わらず、疼痛低下による顕著な臨床反応が３０週の最大治療継続期間中に達成された。合計５人の患者が最大３０週の治療週間を完了した。中央の治療継続期間は１４週であった。ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／２００～１００は、ｍＣＲＰＣでさらに試験されるのに好ましい初期の用量であり、ＩＶドセタキセルで達成されるのより高い一方で、毒性を許容可能なものとするドセタキセルの暴露レベル（ＡＵＣで測定される）を達成する能力が実証された。代わりに、ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ２０～２０／２００～１００は、ｍＣＲＰＣにおける別の好ましい用量、または好ましい初期の用量であり得る。

【0066】

長期使用
Ｎ０７ＤＯＷ
Ｉ相試験（Ｎ０７ＤＯＷ）において、リトナビルと組み合わせた経口のドセタキセルで癌患者（ｎ＝１００）を治療した。１日（一回の用量）、１週間に１回で用量を投与した。データは、平均±標準偏差として示した。利用可能な場合、患者当たり２つのサイクルの動的データを使用した。
１９人の患者の治療継続期間は１９～最大７２週であった。これらは、以下の癌：頭部癌および首（ｎ＝１）、非小細胞肺（ｎ＝８）、肛門の（ｎ＝１）、初期の未知の（ｎ＝３）、卵巣（ｎ＝１）、食道（ｎ＝１）、尿路上皮細胞（ｎ＝２）、平滑筋肉腫（ｎ＝１）および神経内分泌肺癌（ｎ＝１）の患者であった。これらの患者におけるドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ ８０３±６３４ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ（ピーク） １４８±１１３ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0067】

ＳＡＥ（深刻な有害事象）およびＤＬＴ（用量制限毒性）（可能性あり、おそらく、確定；≧グレード３）を１５人の患者で注目した。これらの患者でのドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ ２３４５±１４５３ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ ３５１±２４４ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0068】

５２人の患者は、最も良い治療反応としてＳＤ（疾患安定）（ｎ＝４２）またはＰＲ（一部反応）（ｎ＝１０）であった。これらの患者でのドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ １０８３±１０２３ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １９７±１８６ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0069】

Ｎ１０ＢＯＭ
Ｉ相試験（Ｎ１０ＢＯＭ）では、リトナビルと組み合わせた経口のドセタキセルで、癌患者（ｎ＝６４）を治療した。用量を、１日２回、１週間に１回継続的に投与した。
８人の患者の治療継続期間は１９～最大５５週であった。これらは、以下の癌、頭頸部癌（ｎ＝２；ＰＲ）、非小細胞肺（ｎ＝４；ＳＤ）、結腸直腸の（ｎ＝１；ＳＤ）および巨細胞神経内分泌癌（ｎ＝１；ＳＤ）の患者であった。これらの患者でのドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ １２２４±６２０ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １４３±６７ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0070】

ＳＡＥおよびＤＬＴ（可能性あり、おそらく、確定；≧グレード３）を１０人の患者で注目した。これらの患者でのドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ １８０９±１２５５ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １７５±１１７ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0071】

２５人の患者は、最も良い治療反応としてＳＤまたはＰＲである。これらの患者でのドセタキセル暴露は、
ＡＵＣ０～４８ｈ １２４２±７０２ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １４０±８３ｎｇ／ｍＬ
であった。

【0072】

要約すると以下の通りである。

【表5】

【0073】

比較：
０.５ｈ静脈内注入としてのドセタキセルの毎週投与（３５ｍｇ／ｍ^２）によって、以下のＡＵＣおよびＣＭＡＸ値が得られる。
ＡＵＣ １４８０±４１０ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １９３０±６００ｎｇ／ｍＬ
Ｂａｋｅｒ ＳＤ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４；１０：１９７６～１９８３。

【0074】

経口のドセタキセルとリトナビル（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ）の１日２回、１週間に１回の使用について、以下の目的の値を提案し得る。
ＡＵＣ １２００±６００ｈ.ｎｇ／ｍＬ
ＣＭＡＸ １４０±７０ｎｇ／ｍＬ

【0075】

この週ごとの経口の治療スケジュールで、週ごとの静脈内治療スケジュールの投与日におけるものと類似のドセタキセル暴露（ＡＵＣ）が日に達成される（また、多くの場合、静脈内は３週連続与えられた後、１週の残りがある一方で、経口のドセタキセルは残りの週がなく継続的に与えられる）。この静脈内投与（３５ｍｇ／ｍ^２、０.５ｈ）後のＣＭＡＸ値は、固形腫瘍（前立腺でない）患者における経口のＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００後のものより１０倍高い。

【0076】

・静脈内（３５ｍｇ／ｍ^２）ドセタキセルおよび経口のドセタキセル治療（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００）は、類似のＡＵＣを与え、同等の有効性が予想される。
・静脈内（３５ｍｇ／ｍ^２、０.５ｈ）ドセタキセル、経口のドセタキセル治療（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００）より１０倍高いＣＭＡＸを与え、これは、静脈内治療でのより高い毒性を説明し得る。
・経口のドセタキセル治療（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ）では、より高いＡＵＣ０～４８ｈ-ＣＭＡＸ値が毒性と相関する。
・経口のドセタキセル治療ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ）では、１２００±６００ｈ.ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ０～４８ｈが最適のようであり、ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ ３０～２０／１００～１００の毎週１日２回のスケジュールによって、固形腫瘍（前立腺ではない）の癌患者において達成できる。

【0077】

乳癌のＩＩＡ相研究
転移性乳癌（Ｍ１８ＤＭＢ）において、タキサンによる治療に適した再発または転移性ＨＥＲ-２陰性乳癌の患者でＭｏｄｒａＤｏｃ００６（経口のドセタキセル製剤）をリトナビルと組み合わせた（ＭｏｄｒａＤｏｃ００６／ｒ）多施設臨床ＩＩＡ相研究を実施した。試験の結果を以下に要約しし、図９および１０に示す。

【表6】

（ＰＤ（進行性疾患）；ＮＥ（評価不可能）；ＰＲ-ｃ（一部反応確認）、ｏｎｇ（継続）。

【0078】

腫瘍測定値は、ＣＴスキャンによって測定される経時の腫瘍サイズの変化を表し、初期値がベースラインである。

【0079】

有効性概要
この研究では、タキサンによる治療に適した再発または転移性乳癌の合計１２人の患者を、朝に３０ｍｇのＭｏｄｒａＤｏｃ００６と１００ｍｇのリトナビル（／ｒ）とを組み合わせ、夕方に２０ｍｇＭｏｄｒａＤｏｃ００６と１００ｍｇ ／ｒとを組み合わせての、１日２回、週に１回（ＢＩＤＷ）の投薬スケジュールで治療した。有効性が評価可能である（すなわち、ＲＥＣＩＳＴ１.１.に従う疾患評価で、最小６つの週ごとの治療を受けた）１０人の患者では、３人の確認された（＞４週後の繰り返した腫瘍測定）一部の応答（ＰＲ）、６人の疾患安定（ＳＤ）および１人の進行性疾患（ＰＤ）の反応が生じた。１２人の患者での治療の中央値は、現在１１.３週であり、２人の患者はそれぞれ２０および２２週で継続中である。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】