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▶ ニュートリション アンド バイオサイエンシズ ユーエスエー １，リミティド ライアビリティ カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-17
(54)【発明の名称】メチルセルロースを含む徐放性組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 47/38 20060101AFI20220209BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20220209BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20220209BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220209BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220209BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220209BHJP
A61K 31/616 20060101ALI20220209BHJP
A61K 31/155 20060101ALI20220209BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20220209BHJP
【ＦＩ】
A61K47/38
A61K47/02
A61K9/14
A61K9/48
A61P3/10
A61P29/00
A61K31/616
A61K31/155
A61K31/167
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021534757
(86)(22)【出願日】2019-12-17
(85)【翻訳文提出日】2021-07-16
(86)【国際出願番号】 US2019066712
(87)【国際公開番号】W WO2020131784
(87)【国際公開日】2020-06-25
(31)【優先権主張番号】18213453.6
(32)【優先日】2018-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521153216
【氏名又は名称】ニュートリション アンド バイオサイエンシズ ユーエスエー １，リミティド ライアビリティ カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】110000589
【氏名又は名称】特許業務法人センダ国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ピーターマン、オリバー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076AA54
4C076BB01
4C076CC04
4C076CC21
4C076DD01
4C076DD25V
4C076EE27
4C076EE32
4C076FF01
4C076FF31
4C076FF54
4C076FF55
4C086AA10
4C086DA17
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA12
4C086ZA07
4C086ZA08
4C086ZC35
4C206AA10
4C206GA02
4C206GA31
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA57
4C206MA63
4C206MA72
4C206NA12
4C206ZA07
4C206ZA08
4C206ZB11
4C206ZC35
(57)【要約】
経口投与用の徐放性組成物は、メチルセルロースと混合された生理活性成分を含み、メチルセルロースは、１～４つの結合によって結合されたアンヒドログルコース単位を有し、且つアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基は、ｓ２３／ｓ２６が０．２７より高いようにメチル基で置換され、及びメチルセルロースの濃度は、活性成分の乾燥重量を基準として０．１～１０％である。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
メチルセルロースと混合された生理活性成分を含む、経口投与用の徐放性組成物であって、前記メチルセルロースは、１～４つの結合によって結合されたアンヒドログルコース単位を有し、且つアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基は、ｓ２３／ｓ２６が０．２７より高いようにメチル基で置換され、
ｓ２３は、前記アンヒドログルコース単位の２－位及び３－位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、及び
ｓ２６は、前記アンヒドログルコース単位の２－位及び６－位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、及び
前記メチルセルロースの濃度は、前記活性成分の乾燥重量を基準として０．１％～１０％である、経口投与用の徐放性組成物。
【請求項2】
前記メチルセルロースの濃度は、前記活性成分の乾燥重量を基準として０．２～５％、好ましくは０．５～４％、より好ましくは０．７５～２％、さらにより好ましくは０．８～１．５％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記メチルセルロースの濃度は、前記活性成分の乾燥重量を基準として約１％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
ｓ２３／ｓ２６が０．２７～０．３６、好ましくは０．２７～０．３３、より好ましくは０．２７～０．３０であるように、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基がメチル基によって置換されたメチルセルロースを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
前記メチルセルロースは、１．５５～２．２５のＤＳ（メチル）を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
前記メチルセルロースは、５℃、１０秒－１の剪断速度で、２重量％水溶液として測定した場合、２．４～１００００ｍＰａ・秒の粘度を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記メチルセルロースは、前記活性成分の粒子が包埋されるポリマーマトリックスの少なくとも５０重量％、好ましくは６０～１００重量％を構成する、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
界面活性剤をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
前記界面活性剤の濃度は、前記組成物の０．１～１．５重量％の範囲にある、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
胃液と反応して、ガスを発生させることが可能である添加剤をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
前記添加剤が、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えばＣａＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
乾燥粉末の形態である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物を含む単位剤形。
【請求項14】
５００～１０００ｍｇの前記活性成分を含む、請求項１３に記載の単位剤形。
【請求項15】
前記活性成分は、メトホルミン、塩酸メトホルミン、アセトアミノフェン及びアセチルサルチル酸からなる群から選択される、請求項１４に記載の単位剤形。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、生理活性成分と、メチルセルロースとを含む、新規徐放性組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
徐放性剤形は、パーソナルケア及び農業用途、水処理、並びに特に製薬用途などの様々な技術分野における広範囲の用途が見出された。徐放性剤形は、長期間、水性環境中に有限量の活性成分を放出するように設計されている。徐放性製薬剤形は、過量服用することなく１回の適用で持続的な用量を送達する方法を提供するため、望ましい。既知の徐放性製薬剤形は薬剤又はビタミンを含み、その放出は、例えば１つ又はそれ以上の水溶性セルロースエーテルを含み得るポリマーマトリックスによって制御される。水溶性セルロースエーテルは、錠剤の表面上で水和して、ゲル層を形成する。ゲル層の急速な形成は、内部の湿潤及び錠剤中心部の崩壊を防ぐために重要である。ゲル層が形成されると、それは錠剤中への追加的な水の侵入を制御する。外層は完全に水和し、溶解するため、内部層はそれに代わらなければならず、且つ水の流入を遅らせるため、及び薬剤拡散を制御するために十分に凝集性であり、連続的でなければならない。
【0003】
経口剤形から活性成分の徐放を提供するために一般に使用されるセルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。例えば、米国特許第４，７３４，２８５号明細書は、固体錠剤の賦形剤として微粒子サイズのＨＰＭＣを利用することによって、活性成分の放出を長期化することができることを開示する。ＨＰＭＣは、ポリマーマトリックスの成分として市販の経口製薬配合物中で使用され、通常、経口剤形の３０％～６０重量％の濃度で薬剤の徐放をもたらす。
【0004】
患者の中には、特に小児若しくは高齢者、又は嚥下障害のある患者の中には、カプセル又は錠剤などの従来の経口剤形を飲み込むこむことが困難であるものがいることは、製薬技術における周知の課題である。特に、そのような剤形で投与される薬剤が高用量薬剤であり、市販の剤形に含まれる典型的な量の製薬賦形剤と一緒に薬剤が配合される場合、それぞれの剤形を非常に長く製造するか、又は同時に飲み込まれなければならない２つ以上の剤形に用量が分割される必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
したがって、剤形の全体的なサイズの減少を可能にするため、及びその徐放性特性を損なうことなく飲み込み性を改善するために、減少された量の賦形剤と一緒に薬剤が配合される経口剤形を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【0006】
驚くべきことに、体温より高いゲル化温度を有するメチルセルロースが、生理活性成分との混合物中で賦形剤として使用される場合、３７℃の温度において安定なヒドロゲルを形成することが可能であり、且つ市販の配合物中で使用されるＨＰＭＣの濃度よりもはるかに低い濃度で使用される場合でさえも、活性成分の徐放がもたらされることが判明した。
【0007】
したがって、本発明は、メチルセルロースと混合された生理活性成分を含む、経口投与用の徐放性組成物であって、
メチルセルロースは、１～４つの結合によって結合されたアンヒドログルコース単位を有し、且つアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基は、ｓ２３／ｓ２６が０．２７より高いようにメチル基で置換され、
ｓ２３は、アンヒドログルコース単位の２－位及び３－位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、且つ
ｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２－位及び６－位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、且つ
メチルセルロースの濃度は、活性成分の乾燥重量を基準として０．１％～１０％である、経口投与用の徐放性組成物に関する。
メチルセルロースは、１～４つの結合によって結合されたアンヒドログルコース単位を有し、且つアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基は、ｓ２３／ｓ２６が０．２７より高いようにメチル基で置換され、
ｓ２３は、アンヒドログルコース単位の２－位及び３－位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、且つ
ｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２－位及び６－位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、且つ
メチルセルロースの濃度は、活性成分の乾燥重量を基準として０．１％～１０％である、経口投与用の徐放性組成物に関する。
【0008】
欧州特許第１１７１４７１Ｂ１号明細書は、増加したゲル強度を有し、２１～４２重量％のメトキシ置換基濃度及び３１～５４℃のゲル化温度を有するメチルセルロース、並びに徐放性及び持続放出性賦形剤としての用途を含む多くの種々の用途におけるその使用を開示しているが、その徐放特性を保持しながら、活性成分の濃度と比較して固体剤形中で非常に低濃度でポリマーマトリックス材料としてメチルセルロースを使用することができることは示唆されていない。
【0009】
放出制御マトリックス材料としてのメチルセルロースの使用は、Ｋ．Ｓ．Ａｉｔｈａｌら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．１，Ａｐｒ－Ｓｅｐ１９９０，１７４－１８１に開示される。咀嚼錠は、２重量％のＮａＦ、３０重量％のメチルセルロース、６３重量％のラクトース及び５重量％のスターチ粉末を含有する。著者は、約８０％のＮａＦがこの配合物から２０分以内に放出されるが、より多く又はより少ないメチルセルロースを含有する錠剤からのＮａＦの放出も約１５分であったことを報告する。メチルセルロースが数時間にわたって徐放を提供する賦形剤として使用され得ることは示されていない。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】組成物を含有するゼラチンカプセルを９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）に浸漬させた場合の、ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースの２％溶液を含有する本発明の組成物からのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の経時的放出を示すグラフである。湿潤カプセルからの放出は－◆－として示され、及び室温で一晩乾燥させたカプセルからの放出は－■－として示される。
【図2】組成物を含有するゼラチンカプセルを９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）に浸漬させた場合の、ＳＧＡ７Ｃメチルセルロースの２％溶液を含有する本発明の組成物からのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の経時的放出を示すグラフである。湿潤カプセルからの放出は－◆－として示され、及び室温で一晩乾燥させたカプセルからの放出は－■－として示される。
【図3】室温で一晩乾燥させ、次いで９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に浸漬させたＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースの２％溶液を含有する本発明の組成物を含有するゼラチンカプセルから（－◆－として示す）、及び室温で一晩乾燥させ、次いで９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に浸漬させたＡ４Ｍメチルセルロースの２％溶液を含有する本発明の組成物を含有するゼラチンカプセルから（－■－として示す）のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の経時的放出を示すグラフである。
【図4】５０℃で一晩（－◆－として示す）及び室温で２日間（－■－として示す）乾燥させ、且つ３７℃及び１５０ｐｍで９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）に浸漬させたＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースの２％溶液及び２％ＣａＣＯ３を含有する本発明の組成物を含有するゼラチンカプセからのアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）の経時的放出を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明において、メチルセルロースは、メチルセルロースが活性成分と比較して非常に低い量で存在する場合であっても、組成物の経口投与時に胃などの水性環境でヒドロゲルを形成するため、及び活性成分の徐放を提供するための組成物の必須成分である。メチルセルロースは、１～４つの結合によって結合されたアンヒドログルコース単位を有する。各アンヒドログルコース単位は、２位、３位及び６位においてヒドロキシル基を含有する。これらのヒドロキシルの部分的又は完全な置換によって、セルロース誘導体が作成される。例えば、苛性溶液と、それに続くメチル化剤によるセルロース繊維の処理によって、１つ又はそれ以上のメトキシ基によって置換されたセルロースエーテルが得られる。他のアルキルによってさらに置換されない場合、このセルロース誘導体は、メチルセルロースとして知られる。
【0012】
アンヒドログルコース単位上のメチル基の位置は、メチルセルロースの溶解温度及びゲル化温度に関して、したがって、活性成分の徐放を提供するメチルセルロースの能力に関して重要である。この一般的な傾向にもかかわらず、本発明者は、驚くべきことに、ｓ２３／ｓ２６が０．２７以上であるようにアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基がメチル基によって置換されているメチルセルロースが、活性成分の粒子を包埋するために十分な濃度で組成物中に含まれる場合、約３７℃において安定なヒドロゲルを形成することが可能であることを見出した。そのような濃度は広い範囲内で変動し得、そして一般に、メチルセルロースがより高濃度である場合（例えば３０～６０重量％）により徐放性が得られ得るが、驚くべきことに、低濃度、すなわち、活性成分の乾燥重量を基準として１０％以下の濃度のメチルセルロースは、２４時間かけての活性成分の徐放を提供する程度に活性成分が包埋されるために十分であり得ることが判明した。
【0013】
本発明の組成物は、好ましくはｓ２３／ｓ２６が０．２７～０．３６、好ましくは０．２７～０．３３、より好ましくは０．２７～０．３０であるように、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基がメチル基によって置換されたメチルセルロースを含む。ｓ２３／ｓ２６が約０．２９であるようにアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基がメチル基によって置換されたメチルセルロースは、商品名ＭＥＴＨＯＣＥＬ ＳＧ又はＳＧＡ（ＤｕＰｏｎｔ）で市販品として入手可能である。それらは、水中２重量％の濃度で、比較的低い温度、すなわち、３８～４４℃でゲル化する。欧州特許第１１７１４７１Ｂ１号明細書は、水中１．５重量％の濃度で、それらの大部分が３５～４５℃のゲル化温度を示す中、３１～５４℃のゲル化温度を示すメチルセルロースの調製を開示する。これらのメチルセルロースは一般に１５～２０℃の溶解温度を示すため、本組成物は室温で調製可能であり、製造プロセスの間に冷却を必要としない。そのため、プロセスは単純化され、費用が低くなる。
【0014】
比率ｓ２３／ｓ２６において、ｓ２３は、アンヒドログルコース単位の２－位及び３－位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率であり、及びｓ２６は、アンヒドログルコース単位の２－位及び６－位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率である。ｓ２３の決定に関して、「アンヒドログルコース単位の２－位及び３－位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率」という用語は、２－位及び３－位の２つのヒドロキシ基がメチル基によって置換され、６－位が未置換ヒドロキシ基であることを意味する。ｓ２６の決定に関して、「アンヒドログルコース単位の２－位及び６－位の２つのヒドロキシ基のみがメチル基によって置換されるアンヒドログルコース単位のモル分率」という用語は、２－位及び６－位の２つのヒドロキシ基がメチル基によって置換され、３－位が未置換ヒドロキシ基であることを意味する。
【0015】
下記の式Ｉは、アンヒドログルコース単位中のヒドロキシ基の番号付けを示す。
【化1】
【0016】
本発明の一実施形態において、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基は、メチルセルロースのｓ２３／ｓ２６が０．８以下、好ましくは０．６以下、より好ましくは０．５以下であるようにメチル基によって置換される（このグレードのメチルセルロースは、以下、Ａメチルセルロースと記載される）。通常、そのようなメチルセルロースは高いゲル化温度を有し、約３７℃においてヒドロゲルを形成することは期待されないが、組成物が固体の量未満の液体希釈剤の量を使用して調製される場合、驚くべきことに、おそらくメチルセルロースが水性環境中でゆっくり水和するため、ヒドロゲルは実施例３に報告される実験条件下で形成可能であることが判明した。そのようなメチルセルロースの例は、以下の実施例３で使用されるＭｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍメチルセルロースである（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）。Ａ４Ｍメチルセルロースは、１．８２のＤＳ（メチル）（３０％メトキシ）、０．３８～０．４２のｓ２３／ｓ２６、及び４５８０ｍＰａ・秒の一定－剪断－流粘度η（５℃、１０秒－１、２重量％メチルセルロース）を有した。
【0017】
本発明の別の実施形態において、メチルセルロースのｓ２３／ｓ２６は、典型的に０．２７～０．３６、好ましくは０．２７～０．３３、より好ましくは０．２７～０．３０である。以下、このメチルセルロースは、「ＳＧメチルセルロース」と呼ばれる。
【0018】
ＳＧメチルセルロースは、好ましくは１．５５～２．２５、より好ましくは１．６５～２．２０、そして最も好ましくは１．７０～２．１０のＤＳ（メチル）を有する。メチルセルロースの、ＤＳ（メトキシル）とも示されるメチル置換度、ＤＳ（メチル）は、アンヒドログルコース単位あたりのメチル基によって置換されたＯＨ基の平均数である。
【0019】
メチルセルロース中の％メトキシルの決定は、米国薬局方（ＵＳＰ ３４）に従って実行される。得られる値は、％メトキシルである。これらを、その後、メチル置換基に関する置換度（ＤＳ）に変換する。塩の残留量は、変換において考慮された。
【0020】
メチルセルロースの粘度は、５℃、１０秒－１の剪断速度で、２重量％水溶液として測定した場合、一般に少なくとも２．４ｍＰａ・秒、好ましくは少なくとも３ｍＰａ・秒、最も好ましくは少なくとも１０ｍＰａ・秒である。メチルセルロースの粘度は、上記で示されるように測定される場合、好ましくは最高１０，０００ｍＰａ・秒まで、好ましくは最高５０００ｍＰａ・秒まで、最も好ましくは最高２０００ｍＰａ・秒までである。
【0021】
水性環境において、ＳＧメチルセルロースは、非常に低い濃度で、３７℃においてゲル化し、水性環境において安定なヒドロゲルを形成することが可能である。「安定なヒドロゲル」という用語は、本明細書で使用される場合、３７℃で４時間、０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に入れた後、それらの形状を保持し、且つ完全に溶解しないか、又は有意に侵食されないヒドロゲルを意味するように意図される。ゲル化温度は、例えば欧州特許第１１７１４７１Ｂ１号明細書に記載されるように決定されてよい。
【0022】
ＳＧメチルセルロースの例は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース及びＭｅｔｈｏｃｅｌ ＳＧＡ７Ｃメチルセルロースである（両方ともＤｕＰｏｎｔから入手可能）。ＳＧＡ１６Ｍは、１．８３のＤＳ（メチル）（３０％メトキシ）、及び０．２９のｓ２３／ｓ２６及び９５４０ｍＰａ・秒の一定－剪断－流粘度η（５℃、１０秒－１、２重量％メチルセルロース）を有する。ＳＧＡ７Ｃは、１．８３のＤＳ（メチル）（３０％メトキシ）、及び０．２９のｓ２３／ｓ２６及び１２５５ｍＰａ・秒の一定－剪断－流粘度η（５℃、１０秒－１、２重量％メチルセルロース）を有する。
【0023】
次の一般的な方法によって、メチルセルロースを調製してもよい。セルロースパルプは、腐食剤、例えばアルカリ金属水酸化物で処理される。好ましくは、セルロースのモルアンヒドログルコース単位あたり約１．５～約３．０モルのＮａＯＨが使用される。パルプの均一な膨潤及びアルカリ分布は、任意選択的に混合及びかき混ぜによって制御される。水性アルカリ性水酸化物の添加の速度は、発熱アルカリ化反応の間に反応器を冷却する能力によって制御される。一実施形態において、ジメチルエーテルなどの有機溶媒は、希釈剤及び冷却剤として反応器に添加される。同様に、反応器のヘッドスペースは、酸素との望ましくない反応、及びメチルセルロースの分子量損失を最小化するために、不活性ガス（窒素など）によって任意選択的にパージされる。一実施形態において、温度は４５℃以下に保持される。
【0024】
塩化メチレンなどのメチル化剤は、一般にセルロースのアンヒドログルコース単位１モルあたり２．０～３．５モルのメチル化剤の量で、腐食剤の前、又は後、又はそれと同時に、従来の手段によってセルロースパルプに添加される。好ましくは、メチル化剤は腐食剤の後に添加される。セルロースが腐食剤及びメチル化剤と接触すると、反応温度は約７５℃まで増加して、そして約３０分間、この温度で反応する。
【0025】
好ましい実施形態において、段階的添加が使用され、すなわち、腐食剤の第２の量は、２０～７０℃に温度を維持しながら、少なくとも３０分間、好ましくは少なくとも４５分かけて混合物に添加される。好ましくは、セルロースのアンヒドログルコース単位１モルあたり２～４モルの腐食剤が使用される。メチル化剤の段階的な第２の量は、腐食剤の前、後、又はそれと同時に、一般にセルロースのアンヒドログルコース単位１モルあたり２～４．５モルのメチル化剤の量で混合物に添加される。好ましくは、メチル化剤の第２の量は、腐食剤の第２の量の前に添加される。
【0026】
塩及び他の反応副産物を除去するために、メチルセルロースを洗浄する。塩が可溶性であるいずれの溶媒も利用されてよいが、水が好ましい。メチルセルロースは反応器中で洗浄されてもよいが、好ましくは反応器の下流に位置する別々の洗浄機において洗浄される。洗浄の前又は後に、残留する有機含有量を減少させるために、蒸気に曝露することによってメチルセルロースがストリッピングされてもよい。セルロースエーテルは、その後、部分的脱重合プロセスを受けてもよい。部分的脱重合プロセスは当該技術において既知であり、例えば欧州特許第１１４１０２９号明細書、欧州特許第２１０９１７号明細書、欧州特許第１４２３４３３号明細書及び米国特許第４３１６９８２号明細書に記載される。或いは、部分的脱重合は、セルロースエーテルの製造の間、例えば酸素又は酸化剤の存在によって達成可能である。部分的脱重合は、放出速度に関して異なる特性のメチルセルロースをもたらす。一般に、水性環境で形成されるヒドロゲルのゲル強度がより低く、したがって、ヒドロゲルからの拡散速度がより高いため、放出速度は、高分子量メチルセルロースからよりも低分子量メチルセルロースからのほうが高い。それぞれ図１及び２中のＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース及びＳＧＡ７Ｃメチルセルロースに関して示される放出速度を参照のこと。ＳＧＡ７Ｃメチルセルロースがより低い分子量を有する。
【0027】
メチルセルロースの重量に基づき、好ましくは０．５～１０．０重量パーセントの水、より好ましくは０．８～５．０重量パーセントの水及び揮発性物質の減少された水及び揮発性物質含有量になるまで、メチルセルロースを乾燥させる。水及び揮発性物質含有量を減少させることによって、メチルセルロースを粒子形態へとミル粉砕することが可能となる。メチルセルロースは、所望のサイズの微粒子へとミル粉砕される。必要に応じて、乾燥及びミル粉砕は同時に行われてもよい。
【0028】
ＳＧメチルセルロース及びＡメチルセルロースは、徐放性剤形のための賦形剤として有用であり、すなわち、長期間、剤形からの活性成分の放出を調整する機能を有することを意味する。「徐放性」という用語は、本明細書中、「放出制御」という用語と同義的に使用される。徐放性は、生理活性化合物などの活性成分を、意図された効果を達成するように設計された速度及び期間で利用可能にさせるアプローチである。メチルセルロースは、活性成分が包埋されるポリマーマトリックスの全部又は一部を形成するために有用である。ポリマーマトリックスは、剤形からの活性成分の徐放をもたらすことができる１つ又はそれ以上の他のポリマーを追加的に含んでもよい。メチルセルロースは、典型的に、ポリマーマトリックスの少なくとも５０重量％、好ましくは６０～１００重量％、より好ましくは７０～１００重量％、より好ましくは８０～１００重量％、そして最も好ましくは９０～１００重量％を構成する。１つ又はそれ以上の他のポリマーがポリマーマトリックス中に含まれる場合、それらは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテルから選択され得るか、或いはそれらは、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カルシウムなどの他の多糖類から選択されてもよい。しかしながら、メチルセルロースがポリマーマトリックスの１００重量％を構成することが一般に好ましい。
【0029】
メチルセルロースは、徐放性剤形、特に所望の血漿プロファイルを達成するために活性成分の吸収速度を制御するための薬剤又は他の生理活性成分の経口投与、及び消化管中へのその放出が意図される剤形に含まれてよい。剤形中のメチルセルロース及び活性成分の合計量は、剤形の乾燥重量を基準として、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも９０％、及び剤形の乾燥重量を基準として、最高１００％まで、好ましくは最高９８％まで、最も好ましくは最高９５％までである。剤形は、剤形から全て又はほぼ全ての活性成分を放出するために４～３０時間、好ましくは８～２４時間などの長期間をかけての活性成分の遅く連続的な放出を介して、変動が減少した状態で、血漿中一定又はほぼ一定濃度の活性成分を提供するように設計されている。
【0030】
ポリマーマトリックスが部分的に、又は完全にＳＧメチルセルロース又はＡメチルセルロースから形成される錠剤及びカプセルなどの固体徐放性剤形は、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間、及び最適化条件下では少なくとも８時間などの長期間にわたって損傷がないままであることが判明した。理論に束縛されることを望まないが、メチルセルロースが水和し、体温において水性液体との接触時に剤形の外側表面上で強膨張層を形成すると考えられる。強膨張層は、剤形の崩壊によって引き起こされる活性成分の放出を最小化する。錠剤又はカプセル含有物が分散しない（すなわち、任意の有意な程度まで分離しない）ため、活性成分の放出は、剤形の外側表面上のメチルセルロースの水和によって形成された膨張層からの遅い拡散によって制御される。強膨張層は徐放性剤形中への水の侵入を減少させ、及びその中に水が拡散し、活性成分を溶解させる剤形の領域における水の量が減少したために、水性環境中への活性成分、特に水溶性活性成分の放出が遅くなる。
【0031】
組成物中のメチルセルロースの濃度は広範な限度の間で変動し得るが、驚くべきことに、非常に低量のメチルセルロースがポリマーマトリックスの全部又は部分として含まれる場合、活性成分の本質的に同一の放出速度を達成可能であることが判明した。したがって、活性成分の乾燥重量を基準として、０．１～１０％、好ましくは０．２～５．０％、より好ましくは０．５～４．０％、より好ましくは０．７５～２．０％、なおより好ましくは０．８～１．５％の濃度で単独マトリックスポリマーとして剤形中にメチルセルロースが含まれる場合、約３０重量％のＨＰＭＣを典型的に含有する市販の徐放性剤形と比較して、活性成分の容認できる放出速度を達成することができることが判明した。一実施形態において、メチルセルロースは、活性成分の乾燥重量を基準として約１％の濃度で単独マトリックスポリマーとして剤形中に含まれる。錠剤又はカプセルなどの得られた徐放性剤形はサイズがより小さく、したがって、摂取がより容易である。剤形に他の任意の賦形剤を添加することなく、満足な放出速度が得られ得ることがさらに判明したが、任意選択的に消泡剤として界面活性剤が製造プロセスの間に添加されてもよい。
【0032】
一実施形態において、組成物は、摂取時に胃液と反応し、ＣＯ２などのガスを生成させる添加剤を含む。発生したガスはヒドロゲル中に捕捉され、その結果として、胃内容物の表面に浮いて、長期の胃保持時間がもたらされる。長期の胃保持時間は、活性成分の生物学的利用能を改善して、放出の期間を増加させて、腸の高ｐＨ環境では容易に溶解しない活性成分の溶解度を改善する。胃液との接触時にガスを生成する添加剤の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えばＣａＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３である。添加剤の濃度は、組成物の１～５重量％の範囲、好ましくは１．５～３重量％、例えば２重量％であり得る。
【0033】
本組成物は、任意選択的に加工助剤として界面活性剤を溶液に添加して、液体希釈剤中のメチルセルロースの溶液を提供することによって適切に調製され得る。次いで、粉末又は結晶形態の活性成分、及び任意選択的に１つ又はそれ以上の固体賦形剤（集合的に本明細書中「固体」と記載される）を、メチルセルロース溶液対固体の比が０．１：１～０．８５：１の範囲であるように、メチルセルロース溶液と混合してよい。液体希釈剤は、好ましくは５０～１００％の水を含有する水性液体であり、及び例えば、純水、又は組成物の調製の間に消泡助剤として作用する界面活性剤を含有する水から選択され得る。液体希釈剤対固体の重量比は、好ましくは０．１：１～０．７５：１、０．１：１～０．７０：１、０．１：１～０．６５：１、０．１：１～０．６０：１、０．１：１～０．６０：１、０．１：１～０．５５：１、０．１：１～０．５０：１、０．１：１～０．４５：１又は０．１：１～０．４０：１の範囲にある。界面活性剤の添加は、低濃度の液体希釈剤を均質に分布させ、おそらく消泡及び乳化によって、平滑な高粘性半固体ペーストを製造することの補助となる。界面活性剤は、アニオン官能基を有するアニオン界面活性剤、例えば、スルフェート、スルホネート、ホスフェート及びカルボキシレート、例えばアルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、ＳＬＳ又はＳＤＳ）及びアルキルエーテル硫酸塩、例えば、ラウレス硫酸ナトリウム（ラウリルエーテル硫酸ナトリウム又はＳＬＥＳ）及びミレス硫酸ナトリウムなど；カチオン官能基を有するカチオン界面活性剤、例えば、臭化セトリモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム（ＤＯＤＡＢ）など；双性イオン界面活性剤、例えば、コカミドプロピルベタインなど；並びにノニオン界面活性剤、例えば、変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤などのシロキサン界面活性剤、エトキシレート、グリセロールの脂肪酸エステル、ソルビトール及びサッカロースなどからなる群から選択される従来の消泡剤から選択されてよい。界面活性剤の濃度は、組成物の０．１～１．５重量％の範囲にあってよい。
【0034】
本発明の一実施形態において、活性成分と混合させたメチルセルロースを含む組成物は、乾燥粉末の形態である。本明細書に添付された図１及び２から明らかであるように、乾燥組成物は、一般に、下記の実施例に記載される条件下で活性成分のより遅い放出をもたらす。乾燥粉末は、当該技術において既知の様式で、混合物が１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％、特に２重量％未満、例えば１重量％未満の含水量を有するようになるまで、４０～１００℃の温度でメチルセルロース溶液及び活性成分の混合物を乾燥させ、続いて、所望の粒径の顆粒になるまで、混合物をミル粉砕又は製粉することによって調製されてよい。乾燥粉末は、典型的に、上記で示したように活性成分の徐放を促進するメチルセルロース中に部分的に又は完全に包埋された活性成分を含む顆粒を含有するであろう。
【0035】
一実施形態において、本発明は、本組成物を含む単位剤形に関する。単位剤形は、経口投与が意図されたものであり、乾燥組成物の圧縮顆粒を含む錠剤の形態であってよい。或いは、単位剤形は、上記で記載されたように調製される半固体ペーストを押出成形し、押出成形された物体を適切な径に切り分け、続いて乾燥することによって調製される錠剤又はペレットの形態であってもよい。錠剤は、任意選択的に１つ又はそれ以上の他の賦形剤を含んでもよいが、上記で示されるように界面活性剤も任意選択的に含まれ得ることを除き、好ましくはメチルセルロースが剤形中に含まれる唯一の賦形剤である。単位剤形は、好ましくはメチルセルロース及び活性成分の混合物を含有する乾燥顆粒の形態で、乾燥組成物を含むカプセルでもあり得る。単位剤形は、湿潤混合物であらかじめ充填されたシリンジ又はポーチの形態であってもよく、この剤形は幼児により容易に投与され得る。
【0036】
単位剤形は、１つ又はそれ以上の生理活性成分、好ましくは１つ又はそれ以上の薬剤、１つ又はそれ以上の診断薬、或いは美容目的又は栄養目的のために有用である１つ又はそれ以上の生理活性成分を含有する。「薬剤」という用語は、個体、典型的に哺乳類、特にヒト個体に投与される時に有益な予防及び／又は治療特性を有する化合物を意味する。摂取がより容易となる径で活性成分の必要量を含む単位用量を提供することが可能であるため、この剤形は、高用量薬剤、すなわち、５００ｍｇ以上の単位用量で投与される薬剤を投与するために特に適切であると考えられる。高用量薬剤の例は、メトホルミン、塩酸メトホルミン、アセトアミノフェン（パラセタモール）又はアセチルサルチル酸である。したがって、各単位剤形は、典型的に５００～１０００ｍｇの活性成分を含み得る。
【0037】
本発明のいくつかの実施形態が、以下の実施例においてここで詳細に記載される。
【0038】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は、重量による。本実施例では、以下の試験手順を用いる。
【0039】
メチルセルロースのｓ２３／ｓ２６の決定
メチルセルロース中のエーテル置換基を測定するアプローチは、一般に既知である。例えば、Ｂｅｎｇｔ Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｕｌｆ Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ及びＯｌｌｅ Ｓｔｅｎｂｅｒｇによる、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６（１９８８）１３７－１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ ＯＦ ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ ＩＮ Ｏ－ＥＴＨＹＬ－Ｏ－（２－ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ中、Ｅｔｈｙｌ Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅに関する原理に記載のアプローチを参照されたい。
メチルセルロース中のエーテル置換基を測定するアプローチは、一般に既知である。例えば、Ｂｅｎｇｔ Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｕｌｆ Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ及びＯｌｌｅ Ｓｔｅｎｂｅｒｇによる、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６（１９８８）１３７－１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ ＯＦ ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ ＩＮ Ｏ－ＥＴＨＹＬ－Ｏ－（２－ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ中、Ｅｔｈｙｌ Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅに関する原理に記載のアプローチを参照されたい。
【0040】
具体的には、ｓ２３／ｓ２６の決定は、以下の通りに実行された：
１０～１２ｍｇのメチルセルロースを、撹拌しながら、約９０℃で４．０ｍＬの乾燥分析－グレードジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ、０．３ｎｍモレキュラーシーブビーズ上で貯蔵されたもの）中に溶解し、次いで室温まで冷却した。完全な可溶化／溶解を確実にするために、溶液を一晩、室温で撹拌させた。メチルセルロースの可溶化を含む全てのペルエチル化は、４ｍＬのスクリューキャップバイアル中、乾燥窒素雰囲気を使用して実行された。可溶化後、溶解されたメチルセルロースを２２ｍＬのスクリューキャップバイアル中に移し、ペルエチル化プロセスを開始した。メチルセルロース中のアンヒドログルコース単位の濃度に対して３０倍モル過剰量で、粉末状の水酸化ナトリウム（新たに乳棒ですったもの、分析グレード、Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びヨウ化エチル（分析用、銀で安定化されたもの、Ｍｅｒｃｋ－Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ，Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を導入し、そして混合物を周囲温度で３日間、暗室中、窒素下で強力に撹拌した。第１の試薬添加と比較して３倍量の試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルを添加することによって、ペルエチル化を繰り返し、そして室温での撹拌をさらに２日間継続した。反応経過中の良好な混合を確実にするために、任意、選択的に、反応混合物を最高１．５ｍＬまでのＤＭＳＯで希釈することができた。次に、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを反応混合物中に注ぎ入れ、次いで、混合物を４ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた抽出物を２ｍＬの水で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）によって乾燥させた。濾過後、穏やかな窒素流中で溶媒を除去し、そして必要となるまで４℃で試料を貯蔵した。
１０～１２ｍｇのメチルセルロースを、撹拌しながら、約９０℃で４．０ｍＬの乾燥分析－グレードジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ、０．３ｎｍモレキュラーシーブビーズ上で貯蔵されたもの）中に溶解し、次いで室温まで冷却した。完全な可溶化／溶解を確実にするために、溶液を一晩、室温で撹拌させた。メチルセルロースの可溶化を含む全てのペルエチル化は、４ｍＬのスクリューキャップバイアル中、乾燥窒素雰囲気を使用して実行された。可溶化後、溶解されたメチルセルロースを２２ｍＬのスクリューキャップバイアル中に移し、ペルエチル化プロセスを開始した。メチルセルロース中のアンヒドログルコース単位の濃度に対して３０倍モル過剰量で、粉末状の水酸化ナトリウム（新たに乳棒ですったもの、分析グレード、Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びヨウ化エチル（分析用、銀で安定化されたもの、Ｍｅｒｃｋ－Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ，Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を導入し、そして混合物を周囲温度で３日間、暗室中、窒素下で強力に撹拌した。第１の試薬添加と比較して３倍量の試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルを添加することによって、ペルエチル化を繰り返し、そして室温での撹拌をさらに２日間継続した。反応経過中の良好な混合を確実にするために、任意、選択的に、反応混合物を最高１．５ｍＬまでのＤＭＳＯで希釈することができた。次に、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬを反応混合物中に注ぎ入れ、次いで、混合物を４ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた抽出物を２ｍＬの水で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）によって乾燥させた。濾過後、穏やかな窒素流中で溶媒を除去し、そして必要となるまで４℃で試料を貯蔵した。
【0041】
約５ｍｇのペルエチル化された試料の加水分解は、１００℃で１時間の撹拌下、１ｍＬの９０％含水ギ酸を含む２ｍＬのスクリューキャップバイアル中、窒素下で実行した。３５～４０℃の窒素流中で酸を除去し、そして撹拌しながら、不活性窒素雰囲気中、１２０℃で３時間、１ｍＬの２Ｍ含水トリフルオロ酢酸を用いて加水分解を繰り返した。完了後、共蒸留のために約１ｍｌのトルエンを使用して、周囲温度において窒素流中で酸を除去乾固した。
【0042】
加水分解の残留物は、撹拌しながら、室温で３時間、２Ｎアンモニア水溶液（新たに調製されたもの）中０．５Ｍ重水素化ホウ素ナトリウム０．５ｍＬによって還元した。約２００μＬの濃酢酸の液滴添加によって過剰量の試薬を破壊した。 得られた溶液を約３５～４０℃の窒素流中で蒸発乾固させ、その後、室温で１５分間、真空中で乾燥させる。粘性の残留物をメタノール中１５％の酢酸０．５ｍＬ中に溶解し、室温で蒸発乾固した。これを５回実行し、純粋なメタノールを用いて、さらに４回繰り返した。最終蒸発後、試料を室温で一晩、真空乾燥させた。
【0043】
還元の残留物を、９０℃で３時間、６００μＬの無水酢酸及び１５０μＬのピリジンを用いてアセチル化した。冷却後、試料バイアルにトルエンを充填し、室温において窒素流中で蒸発乾固させた。残留物を４ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、２ｍＬの水中に注ぎ入れ、２ｍＬのジクロロメタンで抽出した。抽出を３回繰り返した。組み合わせた抽出物を４ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。その後、乾燥ジクロロメタン抽出物にＧＣ分析を受けさせた。ＧＣシステムの感度次第で、抽出物のさらなる希釈が必要となり得た。
【0044】
１．５バールのヘリウムキャリアガスを用いて操作された、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗキャピラリーカラム（３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、０．２５μｍ相層厚）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ型のガスクロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ，７１０３４ Ｂｏｅｂｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって、ガス－液体（ＧＬＣ）クロマトグラフィ分析を実行した。ガスクロマトグラフは、１分間６０℃で一定に保持し、２０℃／分の速度で２００℃まで加熱し、４℃／分の速度で２５０℃までさらに加熱し、２０℃／分の速度で３１０℃までさらに加熱し、さらに１０分間一定に保持されるという温度プロファイルでプログラムされた。インジェクター温度を２８０℃に設定し、そして水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）の温度を３００℃に設定した。正確に１μＬの各試料を０．５分のバルブ時間でスプリットレスモードで注入した。ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ Ａｔｌａｓワークステーションによってデータを入手し、処理した。
【0045】
ＦＩＤ検出を用いてＧＬＣによって測定されるピーク面積から定量的なモノマー組成データが得られた。モノマーのモル応答は、下記の表に記載される通りに変更された有効炭素数（ＥＣＮ）の概念と同調して算出された。有効炭素数（ＥＣＮ）の概念は、Ａｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２（１９６４）１７３－１７９及びＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，６（１９６８）１３５－１３８）によって説明され、そしてＳｗｅｅｔら（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，４０（１９７５）２１７－２２５）によって、部分的にアルキル化されたアルジトールアセテートの定量的な分析に適用された。
【0046】
【表1】
【0047】
モノマーの種々のモル応答に関して補正するために、ピーク面積は、２，３，６－Ｍｅモノマーに対して応答として定義されるモル応答因子ＭＲＦモノマーによって乗算された。２，３，６－Ｍｅモノマーは、ｓ２３／ｓ２６の決定において分析された全ての試料中にそれが存在するため、参照として選択された。
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６－Ｍｅ／ＥＣＮモノマー
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６－Ｍｅ／ＥＣＮモノマー
【0048】
モノマーのモル分率は、以下の式に従って、補正されたピーク面積を、全ての補正されたピーク面積によって分割することによって算出された。
（１）ｓ２３は、以下の条件［アンヒドログルコース単位の２－位及び３－位の２つのヒドロキシ基はメチル基によって置換され、及び６－位は置換されない（＝２３－Ｍｅ）］を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計であり、且つ
（２）ｓ２６は、以下の条件［アンヒドログルコース単位の２－位及び６－位の２つのヒドロキシ基はメチル基によって置換され、及び３－位は置換されない（＝２６－Ｍｅ）］を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計である。
（１）ｓ２３は、以下の条件［アンヒドログルコース単位の２－位及び３－位の２つのヒドロキシ基はメチル基によって置換され、及び６－位は置換されない（＝２３－Ｍｅ）］を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計であり、且つ
（２）ｓ２６は、以下の条件［アンヒドログルコース単位の２－位及び６－位の２つのヒドロキシ基はメチル基によって置換され、及び３－位は置換されない（＝２６－Ｍｅ）］を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計である。
【0049】
ＤＳ（メチル）メチルセルロースの決定
メチルセルロース中の％メトキシルの決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３４）に従って実行される。得られる値は、％メトキシルであった。これらを、その後、メチル置換基に関する置換度（ＤＳ）に変換した。塩の残留量は、変換において考慮された。
メチルセルロース中の％メトキシルの決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３４）に従って実行される。得られる値は、％メトキシルであった。これらを、その後、メチル置換基に関する置換度（ＤＳ）に変換した。塩の残留量は、変換において考慮された。
【0050】
メチルセルロースの２％純粋水溶液の製造
メチルセルロースの２％水溶液を得るために、３－ウィング（ウィング＝２ｃｍ）ブレード撹拌器を備えた７５０ｒｐｍオーバーヘッド研究室撹拌器を用いて撹拌しながら、（メチルセルロースの含水量を考慮しながら）ミル粉砕、製粉及び乾燥が行われた３ｇのメチルセルロースを室温で１４７ｇの水道水（温度２０～２５℃）に添加した。次いで、溶液を約１．５℃まで冷却した。１．５℃の温度に達した後、溶液を７５０ｒｐｍｓで１８０分間撹拌した。使用又は分析の前に、溶液を氷浴中で１５分間、１００ｒｐｍで撹拌した。
メチルセルロースの２％水溶液を得るために、３－ウィング（ウィング＝２ｃｍ）ブレード撹拌器を備えた７５０ｒｐｍオーバーヘッド研究室撹拌器を用いて撹拌しながら、（メチルセルロースの含水量を考慮しながら）ミル粉砕、製粉及び乾燥が行われた３ｇのメチルセルロースを室温で１４７ｇの水道水（温度２０～２５℃）に添加した。次いで、溶液を約１．５℃まで冷却した。１．５℃の温度に達した後、溶液を７５０ｒｐｍｓで１８０分間撹拌した。使用又は分析の前に、溶液を氷浴中で１５分間、１００ｒｐｍで撹拌した。
【0051】
メチルセルロースの粘度の決定
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｐｈｙｓｉｃａ ＭＣＲ ５０１レオメーター並びにカップ及びボブ備品（ＣＣ－２７）を用いて、５℃、１０秒－１の剪断速度で、２重量％のメチルセルロース水溶液の一定－剪断－流粘度η（５℃、１０秒－１、２重量％ＭＣ）を測定した。
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｐｈｙｓｉｃａ ＭＣＲ ５０１レオメーター並びにカップ及びボブ備品（ＣＣ－２７）を用いて、５℃、１０秒－１の剪断速度で、２重量％のメチルセルロース水溶液の一定－剪断－流粘度η（５℃、１０秒－１、２重量％ＭＣ）を測定した。
【実施例】
【0052】
実施例１：ＳＧメチルセルロースを含むゼラチンカプセルからのアセトアミノフェンの放出
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）の２重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのアセトアミノフェン（本明細書中、ＡＰＡＰと略される）を５．２５ｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース溶液と十分混合した。ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．０８８５ｇであった。混合物をシリンジに充填し、ゼラチンカプセル（サイズ０００）に注入し、これをその後、閉鎖し、密閉した。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースを含有していた。充填されたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に即座に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）の２重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのアセトアミノフェン（本明細書中、ＡＰＡＰと略される）を５．２５ｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース溶液と十分混合した。ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．０８８５ｇであった。混合物をシリンジに充填し、ゼラチンカプセル（サイズ０００）に注入し、これをその後、閉鎖し、密閉した。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースを含有していた。充填されたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に即座に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
【0053】
カプセルからのＡＰＡＰの放出を図１に示す。この図から、約８０％のＡＰＡＰが２４時間後に各カプセルから放出されたことが明らかである（図中、－◆－として示す）。
【0054】
実施例２：ＳＧメチルセルロースを含有する乾燥ゼラチンカプセルからのアセトアミノフェンの放出
ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースの２重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのＡＰＡＰを５．２５ｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース溶液と十分混合した。ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．０８８５ｇであった。ゼラチンカプセル（サイズ０００）にペーストを充填し、その後、閉鎖した。混合物を室温で一晩、慎重に乾燥させた。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースを含有していた。乾燥させたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースの２重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのＡＰＡＰを５．２５ｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース溶液と十分混合した。ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．０８８５ｇであった。ゼラチンカプセル（サイズ０００）にペーストを充填し、その後、閉鎖した。混合物を室温で一晩、慎重に乾燥させた。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースを含有していた。乾燥させたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
【0055】
乾燥カプセルからのＡＰＡＰの放出を図１に示す。この図から、約７０％の薬剤が２４時間後に放出されたことが明らかである（図中、－■－として示す）。
【0056】
実施例３：ＳＧメチルセルロースを含むゼラチンカプセルからのアセトアミノフェンの放出
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＳＧＡ７Ｃメチルセルロース（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）の２重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのアセトアミノフェン（本明細書中、ＡＰＡＰと略される）を５．２５ｇのＳＧＡ７Ｃメチルセルロース溶液と十分混合した。ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．０８８５ｇであった。混合物をシリンジに充填し、ゼラチンカプセル（サイズ０００）に注入し、これをその後、閉鎖した。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧＡ７Ｃメチルセルロースを含有していた。充填されたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に即座に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＳＧＡ７Ｃメチルセルロース（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）の２重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのアセトアミノフェン（本明細書中、ＡＰＡＰと略される）を５．２５ｇのＳＧＡ７Ｃメチルセルロース溶液と十分混合した。ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．０８８５ｇであった。混合物をシリンジに充填し、ゼラチンカプセル（サイズ０００）に注入し、これをその後、閉鎖した。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧＡ７Ｃメチルセルロースを含有していた。充填されたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に即座に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
【0057】
カプセルからのＡＰＡＰの放出を図２に示す。この図から、約８５％のＡＰＡＰが各カプセルから６時間後に放出されたこと、及び９０％のＡＰＡＰが各カプセルから２４時間後に放出されたことが明らかである（図中、－◆－として示す）。
【0058】
実施例４：ＳＧメチルセルロースを含有する乾燥ゼラチンカプセルからのアセトアミノフェンの放出
ＳＧＡ７Ｃメチルセルロースの２重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのＡＰＡＰを５．２５ｇのＳＧＡ７Ｃメチルセルロース溶液と十分混合した。ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．０８８５ｇであった。ゼラチンカプセル（サイズ０００）に約１ｇの混合物を充填し、その後、閉鎖した。混合物を室温で一晩、乾燥させた。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧメチルセルロースを含有した。乾燥させたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
ＳＧＡ７Ｃメチルセルロースの２重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのＡＰＡＰを５．２５ｇのＳＧＡ７Ｃメチルセルロース溶液と十分混合した。ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．０８８５ｇであった。ゼラチンカプセル（サイズ０００）に約１ｇの混合物を充填し、その後、閉鎖した。混合物を室温で一晩、乾燥させた。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧメチルセルロースを含有した。乾燥させたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
【0059】
カプセルからのＡＰＡＰの放出を図２に示す。この図から、約９０％の薬剤が２４時間後に放出されたことが明らかである（図中、－■－として示す）。乾燥カプセルからの放出速度は、湿潤カプセルからの放出速度より遅いことがさらに明らかである。
【0060】
実施例５：ＳＧメチルセルロース及びＡメチルセルロースを含有する乾燥ゼラチンカプセルからのアセトアミノフェンの放出
ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース及びＡ４Ｍメチルセルロースの２重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を各溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのＡＰＡＰを５．２５ｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース及びＡ４Ｍメチルセルロースのそれぞれの溶液と十分混合した。各ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．０８８５ｇであった。ゼラチンカプセル（サイズ０００）に約１ｇの各ペーストを充填し、その後、閉鎖した。次いで、カプセルを５０℃で一晩、慎重に乾燥させた。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧメチルセルロース又はＡ４Ｍメチルセルロースを含有した。乾燥させたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース及びＡ４Ｍメチルセルロースの２重量％の水溶液を調製し、そして変性ポリジメチルシロキサンベースの消泡剤（商品名Ｆｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０でＢＡＳＦから入手可能）を各溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのＡＰＡＰを５．２５ｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース及びＡ４Ｍメチルセルロースのそれぞれの溶液と十分混合した。各ペースト中のＦｏａｍｓｔａｒ ＳＩ２２１０の含有量は０．０８８５ｇであった。ゼラチンカプセル（サイズ０００）に約１ｇの各ペーストを充填し、その後、閉鎖した。次いで、カプセルを５０℃で一晩、慎重に乾燥させた。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧメチルセルロース又はＡ４Ｍメチルセルロースを含有した。乾燥させたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
【0061】
カプセルからのＡＰＡＰの放出を図３に示す。この図から、Ａ４Ｍメチルセルロースを含有するカプセルからは６時間後に約９０％の薬剤が放出されたのに対して、徐放性ポリマーマトリックスとしてＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースを含有するカプセルからは２４時間後に約７０％の薬剤が放出されたことが明らかである。したがって、ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースから構成されるポリマーマトリックスは、１日１回投与用の経口剤形として特に適切であるように見える。
【0062】
実施例６：ＳＧメチルセルロース及びＣａＣＯ３を含有する乾燥ゼラチンカプセルからのアセトアミノフェンの放出
ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースの２重量％の水溶液を調製し、そして２重量％のＣａＣＯ３を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのＡＰＡＰを５．２５ｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース及びＣａＣＯ３の溶液と十分混合した。ゼラチンカプセル（サイズ０００）にペーストを充填し、その後、閉鎖した。カプセルを５０℃で一晩、及び室温で２日間のそれぞれで慎重に乾燥させた。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースを含有していた。乾燥させたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
ＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースの２重量％の水溶液を調製し、そして２重量％のＣａＣＯ３を溶液に添加した。白色の均質で高度に粘性のあるペーストが得られるまで、９．７５ｇのＡＰＡＰを５．２５ｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロース及びＣａＣＯ３の溶液と十分混合した。ゼラチンカプセル（サイズ０００）にペーストを充填し、その後、閉鎖した。カプセルを５０℃で一晩、及び室温で２日間のそれぞれで慎重に乾燥させた。各カプセルは、約１ｇのＡＰＡＰ及び１００ｍｇのＳＧＡ１６Ｍメチルセルロースを含有していた。乾燥させたカプセルを３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ １．１）中に配置し、２２時間、１５０ｒｐｍで振とうした。薬剤放出は、０．１ｍｍの経路長さで、２４３ｎｍの波長で測定された。
【0063】
乾燥カプセルからのＡＰＡＰの放出を図４に示す。この図から、室温で２日間乾燥させたカプセルからは２４時間後、約６５％の薬剤が放出されたこと（図中、－■－として示す）、及び５０℃で一晩乾燥させたカプセルからは２４時間後、約６０％の薬剤が放出されたこと（図中、－◆－として示す）が明らかである。
【0064】
シミュレーションされた胃液の浸入後、ＣａＣＯ３を含まない相当するカプセルは試験液体の底面に沈むが、ＣａＣＯ３を含有するカプセルは表面に浮くことが観察された。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】