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▶ エヌエイチダブリュエイ、ファーマ．コーポレイションの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-17
(54)【発明の名称】アミド誘導体の不純物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 217/24 20060101AFI20220209BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20220209BHJP
A61K 31/4725 20060101ALN20220209BHJP
A61P 25/18 20060101ALN20220209BHJP
【ＦＩ】
C07D217/24 CSP
C07D413/14
A61K31/4725
A61P25/18
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021534921
(86)(22)【出願日】2019-12-16
(85)【翻訳文提出日】2021-06-16
(86)【国際出願番号】 CN2019125643
(87)【国際公開番号】W WO2020125580
(87)【国際公開日】2020-06-25
(31)【優先権主張番号】201811545845.3
(32)【優先日】2018-12-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517223897
【氏名又は名称】エヌエイチダブリュエイ、ファーマ．コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】ＮＨＷＡ ＰＨＡＲＭＡ． ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】ドウ、フェイ
(72)【発明者】
【氏名】チン、ポン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB01
4C063CC51
4C063DD10
4C063EE10
4C086AA01
4C086AA10
4C086BC68
4C086GA07
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA18
4C086ZC41
(57)【要約】
不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃ、並びにそれらの製造方法、並びに式ＶＩで示される化合物の品質管理のための参照標準としての使用に関する
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の構造を有する、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂ【化1】
【請求項2】
【化2】
２．強塩基をプロトン性溶媒に溶解する工程と、
３．工程２で得られた溶液を工程１の溶液と反応させ、中間体ＩＶの強塩基塩を製造する工程と、
４．不活性有機溶媒中で工程３で得られた固体を中間体Ｖと反応させ、不純物Ｂを製造する工程と、
を含み、
前記プロトン性溶媒はＣ１～４のアルコール類又は水から選ばれる１種又は複数種であり、前記強塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＫＨ又はＬｉＨから選ばれる、
請求項１に記載の不純物Ｂを製造する方法。
【請求項3】
下記の構造を有する、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇ【化3】
【請求項4】
【化4】
前記炭酸塩は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３から選ばれ、前記ヨウ化物は、ＫＩ、ＮａＩ又はＬｉＩから選ばれ、前記有機溶媒は、ニトリル類又はケトン類から選ばれ、前記ニトリル類は、アセトニトリルから選ばれ、前記ケトン類は、アセトン、２－ブタノン、ペンタン－２－オン、ペンタン－３－オン、ヘキサン－２－オン又はヘキサン－３－オンから選ばれる、
請求項３に記載の不純物Ｇを製造する方法。
【請求項5】
前記式（８）で示される化合物は、【化5】
前記オニウム塩相間移動触媒は、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、トリオクチルアンモニウムクロリド又はセチルトリメチルアンモニウムブロミドから選ばれ、前記炭酸塩は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３から選ばれ、前記有機溶媒は、ニトリル類又はケトン類から選ばれ、前記ニトリル類は、アセトニトリルから選ばれ、前記ケトン類は、アセトン、２－ブタノン、ペンタン－２－オン、ペンタン－３－オン、ヘキサン－２－オン又はヘキサン－３－オンから選ばれる、
請求項４に記載の方法。
【請求項6】
下記の構造を有する、式ＶＩで示される化合物の不純物Ａ【化6】
【請求項7】
【化7】
式（５）で示される化合物をプロトン性溶媒に溶解し、還元剤の存在下で、式（６）で示される化合物を製造する工程、
式（６）で示される化合物をハロゲン化水素酸と反応させ、不純物Ａを製造する工程、
を含み、
前記還元剤は、ホウ水素化物又は複合水素化物から選ばれる、
請求項６に記載の不純物Ａを製造する方法。
【請求項8】
前記ハロゲン化水素酸は、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨＩから選ばれ、前記ホウ水素化物は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム又は水素化ホウ素リチウムから選ばれ、前記複合水素化物は、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム又は水素化アルミニウムカリウムから選ばれ、前記プロトン性溶媒は、Ｃ１～４のアルコール類から選ばれる、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記式（４）で示される化合物は、【化8】
式（３）で示される化合物を強塩基の条件下で反応させ、式（４）で示される化合物を製造する工程、により製造され、
前記触媒は、金属塩系から選ばれ、好ましくはＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＦｅＣｌ２、ＦｅＳＯ４、ＦｅＢｒ２から選ばれ、前記強塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＫＨ又はＬｉＨから選ばれる、
請求項７又は８に記載の方法。
【請求項10】
前記式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂを参照物質とする、式ＶＩで示される化合物の品質管理における請求項１に記載の式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂの使用。
【請求項11】
前記式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇを参照物質とする、式ＶＩで示される化合物の品質管理における請求項３に記載の式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇの使用。
【請求項12】
前記式ＶＩで示される化合物の不純物Ａを参照物質とする、式ＶＩで示される化合物の品質管理における請求項６に記載の式ＶＩで示される化合物の不純物Ａの使用。
【請求項13】
請求項１に記載の不純物Ｂの含有量が０．０１～１質量％である、式ＶＩで示される化合物【化9】
【請求項14】
請求項３に記載の不純物Ｇの含有量が０．０１～１質量％である、式ＶＩで示される化合物【化10】
【請求項15】
請求項６に記載の不純物Ａの含有量が０．０１～１質量％である、式ＶＩで示される化合物【化11】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はアミド誘導体の不純物及びその製薬産業における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
統合失調症は、全ての精神疾患の中で最も深刻で有害な疾患であり、世界的な発生率が約１～２％である。統合失調症患者の生涯有病率が０．７～０．８％であり、性別、人種又は社会的境界とは特に関係がなく、死亡率が一般人口より２～３倍高い。最新の研究によると、精神疾患の社会的負担は中国における疾患の中で第１位であり、心血管疾患、呼吸器疾患及び悪性腫瘍疾患などの疾患を上回っている。
【0003】
特許ＷＯ２０１７０８４６２７Ａには、良好な抗神経性疾患活性を有し、下記の構造を有し、ドパミンＤ２、５－ＨＴ１Ａ及び５－ＨＴ２Ａ受容体に作用する化合物及びその製造方法が開示されている
【0004】
【化1】
【0005】
医薬品の安全性を確保するために、医薬品有効成分における各不純物に対して安全性を評価し、即ち安全性を確保するための不純物の限度値を設定しなければならない。医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の要求によると、原薬における１つの不純物の量は、０．０５％超では報告義務があり、０．１％超では同定が必要であり、０．１５％超では安全性を示すデータの提示が必要である。
【0006】
式ＶＩで示される化合物の製造では、異なる原料及び異なる製造プロセスにより製造した式ＶＩで示される化合物は異なる不純物を有することを見出した。したがって、医薬品の製造への要求を満たし、毒性学研究の基礎を提供し、またプロセス合成条件への制御の参考になるために、新たな不純物に対して、構造を確認し、含有量を制御することが必要となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明では、式ＶＩで示される化合物の不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ及びその製造方法、並びに式ＶＩで示される化合物の品質管理のための参照標準としての使用を提供する
【0008】
【化2】
【0009】
本発明では、下記の構造を有する、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂを提供する
【化3】
【0010】
本発明ではさらに、
１．中間体ＩＶをプロトン性溶媒に溶解する工程と、
２．強塩基をプロトン性溶媒に溶解する工程と、
３．工程２で得られた溶液を工程１の溶液と反応させ、中間体ＩＶの強塩基塩を製造する工程と、
４．不活性有機溶媒中で工程３で得られた固体を中間体Ｖと反応させ、不純物Ｂを製造する工程と
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂの製造方法を提供する。
【化4】
２．強塩基をプロトン性溶媒に溶解する工程と、
３．工程２で得られた溶液を工程１の溶液と反応させ、中間体ＩＶの強塩基塩を製造する工程と、
４．不活性有機溶媒中で工程３で得られた固体を中間体Ｖと反応させ、不純物Ｂを製造する工程と
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂの製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明の１つの実施形態において、前記プロトン性溶媒は、Ｃ１～４のアルコール類及び水から選ばれる１種又は複数種である。本発明の１つの実施形態において、前記Ｃ１～４のアルコール類は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノールから選ばれ、好ましくはメタノール、エタノールである。本発明の１つの実施形態において、Ｃ１～４のアルコール類は好ましくは無水アルコールである。
【0012】
本発明の１つの実施形態において、前記強塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＫＨ又はＬｉＨから選ばれる。
【0013】
本発明の１つの実施形態において、収率を確保し、工程３を完全に反応させるために、反応時間を８～１２時間とすることができる。
【0014】
本発明の１つの実施形態において、前記不活性溶媒は、ケトン類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、Ｃ５～１０の飽和炭化水素類から選ばれる１種又は複数種である。本発明の１つの実施形態において、前記不活性溶媒はまた、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選ばれる１種又は複数種である。
【0015】
本発明の１つの実施形態において、前記ケトン類は、アセトン、２－ブタノン、ペンタン－２－オン、ペンタン－３－オン、ヘキサン－２－オン及びヘキサン－３－オンから選ばれ、前記エーテル類は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル及び１，４－ジオキサンから選ばれ、前記ニトリル類は、アセトニトリルから選ばれ、前記ハロゲン化炭化水素類は、ジクロロメタン及びクロロホルムから選ばれ、前記Ｃ５～１０飽和炭化水素類は、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン及びｎ－ヘプタンから選ばれる。
【0016】
本発明の１つの実施形態において、収率を確保し、工程４を完全に反応させるために、反応時間を４～８時間とすることができる。
【0017】
本発明ではさらに、下記の工程を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂの製造方法を提供する
【化5】
【0018】
本発明では、下記の構造を有する、式ＶＩで示される化合物の不純物Ａを提供する
【化6】
【0019】
本発明では、
式（４）で示される化合物をプロトン性溶媒に溶解し、メチルアミンを導入し、式（５）で示される化合物を製造する工程、
式（５）で示される化合物をプロトン性溶媒に溶解し、還元剤の存在下で、式（６）で示される化合物を製造する工程、
式（６）で示される化合物をハロゲン化水素酸と反応させ、不純物Ａを製造する工程
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ａの製造方法を提供する。
【化7】
式（５）で示される化合物をプロトン性溶媒に溶解し、還元剤の存在下で、式（６）で示される化合物を製造する工程、
式（６）で示される化合物をハロゲン化水素酸と反応させ、不純物Ａを製造する工程
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ａの製造方法を提供する。
【0020】
本発明の１つの実施形態において、前記還元剤は、ホウ水素化物又は複合水素化物から選ばれる。
【0021】
本発明の１つの実施形態において、前記ハロゲン化水素酸は、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨＩから選ばれ、前記ホウ水素化物は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム又は水素化ホウ素リチウムから選ばれ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであり、前記複合水素化物は、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム又は水素化アルミニウムカリウムから選ばれ、前記プロトン性溶媒は、Ｃ１～４のアルコール類から選ばれる。
【0022】
本発明の１つの実施形態において、Ｃ１～４のアルコール類は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノールから選ばれ、好ましくはメタノール、エタノールである。
【0023】
本発明の１つの実施形態において、前記ハロゲン化水素酸は通常、ハロゲン化水素酸の水溶液である。
【0024】
本発明の１つの実施形態において、式（５）で示される化合物をプロトン性溶媒に溶解し、還元剤の存在下で、式（６）で示される化合物を製造する際に、触媒を更に含んでもよい。前記触媒は、希塩酸から選ばれる。
【0025】
本発明の１つの実施形態において、反応を完全に進行させ、且つ良好な収率を得るために、式（５）で示される化合物とホウ水素化物のモル比を１：８～１：１２とすることができ、好ましくは１：３とする。
【0026】
本発明の１つの実施形態において、反応を完全に進行させ、且つ良好な収率を得るために、反応時間を１～６日間とすることができる、好ましくは３～５日間とする。
【0027】
本発明ではさらに、
式（１）で示される化合物と式（２）で示される化合物を触媒及び強塩基の存在下で反応させ、式（３）で示される化合物を製造する工程、
式（３）で示される化合物を強塩基の条件下で反応させ、式（４）で示される化合物を製造する工程
を含む、式（４）で示される化合物の製造方法を提供する。
【化8】
式（３）で示される化合物を強塩基の条件下で反応させ、式（４）で示される化合物を製造する工程
を含む、式（４）で示される化合物の製造方法を提供する。
【0028】
本発明の１つの実施形態において、前記触媒は、金属塩系から選ばれ、好ましくはＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＦｅＣｌ２、ＦｅＳＯ４、ＦｅＢｒ２から選ばれ、より好ましくはＣｕＢｒである。
【0029】
本発明の１つの実施形態において、前記強塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＫＨ又はＬｉＨから選ばれる。
【0030】
本発明の一側面によれば、下記の工程を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ａの製造方法を提供する
【0031】
【化9】
【0032】
本発明では、具体的に、下記の構造を有する、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇを提供する
【化10】
【0033】
本発明ではさらに、
前記式（８）で示される化合物と式（９）で示される化合物を、炭酸塩、ヨウ化物及び有機溶媒の存在下で反応させ、不純物Ｇを製造する工程
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇの製造方法を提供する。
【化11】
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇの製造方法を提供する。
【0034】
本発明の１つの実施形態において、前記炭酸塩は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３から選ばれ、前記ヨウ化物は、ＫＩ、ＮａＩ又はＬｉＩから選ばれる。
【0035】
本発明の１つの実施形態において、前記有機溶媒は、ニトリル類又はケトン類から選ばれ、前記ニトリル類は、アセトニトリルから選ばれ、前記ケトン類は、アセトン、２－ブタノン、ペンタン－２－オン、ペンタン-３－オン、ヘキサン－２－オン又はヘキサン－３－オンから選ばれる。本発明の１つの実施形態において、式（９）で示される化合物はさらに、式（９）で示される化合物と酸から形成される塩類、例えば塩酸塩、硫酸塩などを含む。
【0036】
本発明ではさらに、
前記不純物Ａを、炭酸塩、オニウム塩相間移動触媒及び有機溶媒の存在下で１，３－ジブロモプロパンと反応させ、式（８）で示される化合物を製造する工程
を含む、式（８）で示される化合物の製造方法を提供する。
【化12】
を含む、式（８）で示される化合物の製造方法を提供する。
【0037】
本発明の１つの実施形態において、前記オニウム塩相間移動触媒は、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡ）、トリオクチルアンモニウムクロリド（ＴＣＭＡＣ）又はセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＭＡＢ）から選ばれ、好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドである。
【0038】
本発明の１つの実施形態において、前記有機溶媒は、ニトリル類又はケトン類から選ばれ、前記ニトリル類は、アセトニトリルから選ばれ、前記ケトン類は、アセトン、２－ブタノン、ペンタン－２－オン、ペンタン－３－オン、ヘキサン－２－オン又はヘキサン－３－オンから選ばれる。
【0039】
本発明の１つの実施形態において、反応を完全に進行させ、且つ良好な収率を得るために、不純物Ａと１，３－ジブロモプロパンのモル比が１：２～１：４から選ばれ、好ましくは１：３である。
【0040】
本発明ではさらに、下記の工程を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇの製造方法を提供する
【0041】
【化13】
【0042】
本発明に記載の実施形態において、前記「から選ばれる」とは、例示されているもののいずれか１種又は複数種であることを意味し、例えば、ケトン類は、アセトン、２－ブタノン、ペンタン－２－オン、ペンタン－３－オン、ヘキサン－２－オン又はヘキサン－３－オンから選ばれるとは、アセトン、２－ブタノン、ペンタン－２－オン、ペンタン－３－オン、ヘキサン－２－オン又はヘキサン－３－オンから選ばれるいずれか１種又は複数種であり、好ましくはいずれか１種であることを意味する。
【0043】
本発明では、前記不純物Ａを参照物質とする、式ＶＩで示される化合物の品質管理における式ＶＩで示される化合物の不純物Ａの使用を提供する。
【0044】
本発明ではさらに、
１）式ＶＩで示される化合物の試料、自体の参照物質及び不純物Ａの標準物を提供する工程と、
２）クロマトグラフィーにより試料、参照物質及び標準物を測定し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ａの存在及び／又は量を確認する工程と
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ａの測定方法を提供する。
１）式ＶＩで示される化合物の試料、自体の参照物質及び不純物Ａの標準物を提供する工程と、
２）クロマトグラフィーにより試料、参照物質及び標準物を測定し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ａの存在及び／又は量を確認する工程と
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ａの測定方法を提供する。
【0045】
本発明の１つの実施形態において、式ＶＩで示される化合物の不純物Ａの測定方法は、
１）式ＶＩで示される化合物の試料を提供する工程と、
２）不純物Ａの標準物を提供する工程と、
３）ＨＰＬＣにより不純物Ａの標準物を分析し、不純物Ａの保持時間を確認する工程と、
４）ＨＰＬＣにより式ＶＩで示される化合物の試料を分析し、試料に保持時間が工程３）の保持時間とほぼ同じ物質が含まれるかを判断し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ａの存在を確認する工程と、を含む。
１）式ＶＩで示される化合物の試料を提供する工程と、
２）不純物Ａの標準物を提供する工程と、
３）ＨＰＬＣにより不純物Ａの標準物を分析し、不純物Ａの保持時間を確認する工程と、
４）ＨＰＬＣにより式ＶＩで示される化合物の試料を分析し、試料に保持時間が工程３）の保持時間とほぼ同じ物質が含まれるかを判断し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ａの存在を確認する工程と、を含む。
【0046】
本発明では、前記不純物Ｂを参照物質とする、式ＶＩで示される化合物の品質管理における式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂの使用を提供する。
【0047】
本発明ではさらに、
１）式ＶＩで示される化合物の試料、自体の参照物質及び不純物Ｂの標準物を提供する工程と、
２）クロマトグラフィーにより試料、参照物質及び標準物を測定し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ｂの存在及び／又は量を確認する工程と
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂの測定方法を提供する。
１）式ＶＩで示される化合物の試料、自体の参照物質及び不純物Ｂの標準物を提供する工程と、
２）クロマトグラフィーにより試料、参照物質及び標準物を測定し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ｂの存在及び／又は量を確認する工程と
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂの測定方法を提供する。
【0048】
本発明の１つの実施形態において、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｂの測定方法は、
１）式ＶＩで示される化合物の試料を提供する工程と、
２）不純物Ｂの標準物を提供する工程と、
３）ＨＰＬＣにより不純物Ｂの標準物を分析し、不純物Ｂの保持時間を確認する工程と、
４）ＨＰＬＣにより式ＶＩで示される化合物の試料を分析し、試料に保持時間が工程３）の保持時間とほぼ同じ物質が含まれるかを判断し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ｂの存在を確認する工程とを含む。
１）式ＶＩで示される化合物の試料を提供する工程と、
２）不純物Ｂの標準物を提供する工程と、
３）ＨＰＬＣにより不純物Ｂの標準物を分析し、不純物Ｂの保持時間を確認する工程と、
４）ＨＰＬＣにより式ＶＩで示される化合物の試料を分析し、試料に保持時間が工程３）の保持時間とほぼ同じ物質が含まれるかを判断し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ｂの存在を確認する工程とを含む。
【0049】
本発明では、前記不純物Ｇを参照物質とする、式ＶＩで示される化合物の品質管理における式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇの使用を提供する。
【0050】
本発明ではさらに、
１）式ＶＩで示される化合物の試料、自体の参照物質及び不純物Ｇの標準物を提供する工程と、
２）クロマトグラフィーにより試料、参照物質及び標準物を測定し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ｇの存在及び／又は量を確認する工程と
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇの測定方法を提供する。
１）式ＶＩで示される化合物の試料、自体の参照物質及び不純物Ｇの標準物を提供する工程と、
２）クロマトグラフィーにより試料、参照物質及び標準物を測定し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ｇの存在及び／又は量を確認する工程と
を含む、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇの測定方法を提供する。
【0051】
本発明の１つの実施形態において、式ＶＩで示される化合物の不純物Ｇの測定方法は、
１）式ＶＩで示される化合物の試料を提供する工程と、
２）不純物Ｇの標準物を提供する工程と、
３）ＨＰＬＣにより不純物Ｇの標準物を分析し、不純物Ｇの保持時間を確認する工程と、
４）ＨＰＬＣにより式ＶＩで示される化合物の試料を分析し、試料に保持時間が工程３）の保持時間とほぼ同じ物質が含まれるかを判断し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ｇの存在を確認する工程とを含む。
１）式ＶＩで示される化合物の試料を提供する工程と、
２）不純物Ｇの標準物を提供する工程と、
３）ＨＰＬＣにより不純物Ｇの標準物を分析し、不純物Ｇの保持時間を確認する工程と、
４）ＨＰＬＣにより式ＶＩで示される化合物の試料を分析し、試料に保持時間が工程３）の保持時間とほぼ同じ物質が含まれるかを判断し、式ＶＩで示される化合物における不純物Ｇの存在を確認する工程とを含む。
【0052】
本発明の１つの実施形態において、この分野の技術者として、保持時間が測定環境、分析装置などによりばらつきが生じる可能性があると理解される。前記ＶＩで示される化合物の試料の保持時間と不純物標準物の保持時間とのばらつきが±２分であり、保持時間を確認する際にこのばらつきを考慮しなければならない。
【0053】
本発明では、不純物Ａの含有量が０．０１～１質量％から選ばれる、式ＶＩで示される化合物を提供する。本発明の１つの実施形態において、前記不純物Ａの含有量が０．０１～０．５質量％から選ばれる。
【0054】
本発明では、不純物Ｂの含有量が０．０１～１質量％から選ばれる、式ＶＩで示される化合物を提供する。本発明の１つの実施形態において、前記不純物Ｂの含有量が０．０１～０．５質量％から選ばれる。
【0055】
本発明では、不純物Ｇの含有量が０．０１～１質量％から選ばれる、式ＶＩで示される化合物を提供する。本発明の１つの実施形態において、前記不純物Ｇの含有量が０．０１～０．５質量％から選ばれる。
【0056】
本発明では、含有量が０．０１～１質量％から選ばれる不純物Ａを含む式ＶＩで示される化合物の、精神神経疾患を治療するための薬物の製造における使用を提供する。
【0057】
本発明では、含有量が０．０１～１質量％から選ばれる不純物Ｂを含む式ＶＩで示される化合物の、精神神経疾患を治療するための薬物の製造における使用を提供する。
【0058】
本発明では、含有量が０．０１～１質量％から選ばれる不純物Ｇを含む式ＶＩで示される化合物の、精神神経疾患を治療するための薬物の製造における使用を提供する。
【0059】
本発明では、含有量が０．０１～１質量％から選ばれる不純物Ａを含み、精神神経疾患の薬物に使用される式ＶＩで示される化合物を提供する。
【0060】
本発明では、含有量が０．０１～１質量％から選ばれる不純物Ｂを含み、精神神経疾患の薬物に使用される式ＶＩで示される化合物を提供する。
【0061】
本発明では、含有量が０．０１～１質量％から選ばれる不純物Ｇを含み、精神神経疾患の薬物に使用される式ＶＩで示される化合物を提供する。
【0062】
本発明の１つの実施形態において、前記精神神経疾患は、統合失調症である。
【発明の効果】
【0063】
本発明で提供される式ＶＩで示される化合物の不純物Ａ、不純物Ｂ及び不純物Ｇは、式ＶＩで示される化合物の製造時における不純物含有量の測定に用いられ、原薬である式ＶＩで示される化合物がＩＣＨ医薬品規制を満たすように制御し、毒性学研究の基礎を提供することができ、またプロセス合成条件への制御の参考にもなる。
【図面の簡単な説明】
【0064】
【実施例】
【0065】
以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。本発明の実施例は本発明を説明するためのものにすぎず、本発明の本質及び範囲はこれらに限定されるものではない。
【0066】
＜実験で使用された装置及び測定条件＞
１．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
装置の品番：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０（ＤＡＤ） デュアルポンプ液体クロマトグラフ
カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＶＰ－ＯＤＳ Ｃ１８カラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
移動相：
Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム、０．１％トリエチルアミン（リン酸でｐＨを２．５に調整）－メタノール（９０：１０）
Ｂ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム、０．１％トリエチルアミン（リン酸でｐＨを２．５に調整）－メタノール（２０：８０）
流速：１．０ｍｌ／分 カラム温度：３５℃
波長：２１０ｎｍ 注入体積：１５μＬ
グラジエント条件（体積比）：
１．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
装置の品番：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０（ＤＡＤ） デュアルポンプ液体クロマトグラフ
カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＶＰ－ＯＤＳ Ｃ１８カラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
移動相：
Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム、０．１％トリエチルアミン（リン酸でｐＨを２．５に調整）－メタノール（９０：１０）
Ｂ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム、０．１％トリエチルアミン（リン酸でｐＨを２．５に調整）－メタノール（２０：８０）
流速：１．０ｍｌ／分 カラム温度：３５℃
波長：２１０ｎｍ 注入体積：１５μＬ
グラジエント条件（体積比）：
【0067】
【表1】
【0068】
実施例１：７，７’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン）の調製（不純物Ｂ）
５００ｍＬの三つ口フラスコに１５ｇ（８４．６５ｍｍｏｌ）の中間体ＩＶを加え、３００ｍＬのメタノールを加えて溶解した。６．０ｇ（１０６．９３ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを量り取り、５０ｍＬの水と１００ｍＬのメタノールの混合溶媒に溶解し、反応液に滴下し、還流するように加熱し、約１０時間反応させた。ＴＬＣにて反応が完全に進行したと示された後に、油浴を取り外し、自然冷却した。減圧下で回転蒸発して溶媒を除去し、６５℃で乾燥させ、１８．４ｇの白色固体を得、３００ｍＬのＤＭＦに溶解し、２１．５ｇ（８４．６５ｍｍｏｌ）の中間体Ｖを加え、６５℃に加熱して約５時間反応させた。ＴＬＣにて完全に反応したと示された後に、油浴を取り外し、約５００ｍＬの水を加え、撹拌し、吸引ろ過し、十分な量の酢酸エチルで水相を抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で回転蒸発して溶媒を除去し、固体を合併し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）、乾燥させて２８．０ｇの白色粉末を得た。収率が８４．８％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 3.08 (s, 6H), 2.24 (m, 2H).MS (ESI) m/z 395.2([M+H]+)。
【化14】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 3.14 (m, 4H), 3.08 (s, 6H), 2.24 (m, 2H).MS (ESI) m/z 395.2([M+H]+)。
【0069】
実施例２：２－カルボキシメチル－５－メトキシ安息香酸の調製（式（４）で示される化合物）
式（３）で示される化合物（２－（１－エトキシ－１，３－ジオキソブタンジイル）－５－メトキシ安息香酸）の合成：窒素雰囲気下で、５０ｇ（２１６．４ｍｍｏｌ）の２－ブロモ－５－メトキシ安息香酸、１．９ｇのＣｕＢｒ（１２．９ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ）及び約８００ｍＬのアセト酢酸エチルを順に加え、氷塩浴で降温させた。内部温度が１０℃以下に下がった後、数回分けて２０．８ｇ（５１９．４ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）の鉱油含有ＮａＨを添加した。添加終了後に、反応液を油浴に移して加熱し、８０℃で２時間反応させた。ＴＬＣにて原料がなくなったと示された後に、加熱を停止し、室温までに自然冷却した。反応液を約１Ｌの水に投入し、大量の酢酸エチルでアセト酢酸エチルを抽出して除去した後に、１ＮのＨＣｌで溶液ｐＨが酸性になるまで調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発して溶媒を除去し、６９．３ｇの黄色の油状液体を得た。精製する必要がなく、そのまま次の工程に供した。MS (ESI) m/z 280.1([M+H]+)。
【化15】
【0070】
式（４）で示される化合物（２－カルボキシメチル－５－メトキシ安息香酸）の合成：式（３）で示される化合物の黄色の油状液体に６８０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、室温で攪拌した。ＴＬＣにて、約２時間後に完全に反応したと示された。反応液に１Ｎ ＨＣｌを徐々に滴下して反応液のｐＨを調整し、大量の固体を析出させた。固体が析出しなくなった時点で、滴下を停止した。固体を吸引ろ過し、ケーキを大量の精製水で洗浄し、８０℃で乾燥させ、２８ｇの淡黄色の粉末を得た。上記２つの工程の総収率が５３．９％であった。MS (ESI) m/z 210.1([M+H]+)。
【0071】
実施例３：７－ヒドロキシ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製（不純物Ａ）
式（５）で示される化合物（７－メトキシ－２－メチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオン）の合成：１０ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）の２－カルボキシメチル－５－メトキシ安息香酸を量り取り、３００ｍＬの無水メタノールに溶解し、メチルアミン乾燥ガスを約１時間で導入し、溶液のｐＨがアルカリ性になり、室温で１時間攪拌した。減圧下で回転蒸発してメタノールを除去し、６００ｍＬのキシレンで溶解させ、加熱還流し、水分離器を取り付けて水を除去し、約１０時間反応させ、ＴＬＣにて完全に反応したと示された後に、加熱を停止し、室温までに自然冷却した。減圧下で回転蒸発してキシレンを除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）、８．１ｇの淡黄色の粉末を得、収率が８３．５％であった。MS (ESI) m/z 205.1([M+H]+)。
【化16】
【0072】
式（６）で示される化合物（７－メトキシ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン）の合成：５００ｍＬの四つ口フラスコに５．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の７－メトキシ－２－メチルイソキノリン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジオンを加え、５００ｍＬの無水エタノールに溶解し、氷塩浴で降温させた。温度が０℃以下になった後に、数回分けて９．２ｇ（２４３．７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４固体を加え、約０℃に保持して約５日間反応させた。この間に希塩酸溶液を滴下して反応を促進することもできる。マススペクトルにて完全に反応したと示された。氷浴を取り外し、自然に室温までに昇温し、大量の希塩酸を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）、３．３ｇの黄色の油状液体を得た。収率が７１．７％であった。MS (ESI) m/z189.1([M+H]+)。
【0073】
不純物Ａ（７－ヒドロキシ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン）の合成：３．５ｇの７－メトキシ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの黄色の油状液体を量り取り、４０ｍＬの４８％ＨＢｒ溶液を加え、約８時間で約１２０℃に加熱し、ＴＬＣにて完全に反応したと示された。２００ｍＬの水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で回転蒸発して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝５：１）、２．４ｇの固体を得た。収率が７５％であった。MS (ESI) m/z 176.1([M+H]+)。
【0074】
実施例４：７－（３－ブロモプロパン）－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製（式（８）で示される化合物）
式（８）で示される化合物（７－（３－ブロモプロパン）－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン）の合成：単口フラスコに２．４ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の７－ヒドロキシ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、８．３ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）の１，３－ジブロモプロパン、１８．９ｇ（１３７．０ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３粉末、３．１ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び２５０ｍＬのアセトンを順に加え、加熱還流した。ＴＬＣにて５時間後に完全に反応したと示された後に、加熱を停止し、室温までに自然冷却した。吸引ろ過して固体を除去し、約５０ｍＬのアセトンでケーキを洗浄し、液体を合併し、減圧下で回転蒸発して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）、４ｇの白色固体を得た。収率が９９％であった。MS (ESI) m/z 295.0([M+H]+)。
【化17】
【0075】
実施例５：７－（３－（４－（６－フロオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製（不純物Ｇ）
２５０ｍＬの単口フラスコに３．８５ｇ（１３ｍｍｏｌ）の７－（３－ブロモプロパン）－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、５．０ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の６－フルオロ－３－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩、５．４ｇ（３９ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、０．５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）ＫＩ及び２００ｍＬのアセトニトリルを順に加えた。加熱還流し、ＴＬＣにて完全に反応したと示された後に、吸引ろ過して溶媒を除去し、ケーキを５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、アセトニトリルを合併し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）、２．２ｇの淡黄色の固体を得た。収率が３９．４％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.06 (td, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32-1.88 (m, 8H). MS (ESI) m/z 436.2([M+H]+)。
【化18】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.06 (td, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32-1.88 (m, 8H). MS (ESI) m/z 436.2([M+H]+)。
【0076】
実施例６：７－（３－（４－（６－フロオロベンゾ［ｄ］イソキサゾリン３－イル）ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（式ＶＩで示される化合物）
【化19】
【0077】
エチル（４－メトキシフェネチル）カルバメート（中間体Ｉ）の調製：
２７５．０ｇ（２．５５ｍｏｌ）のクロロギ酸エチル（純度：工業用、上海貝合化工有限公司から購入）及び２５００ｍＬのジクロロメタンを５Ｌの反応フラスコに加え、撹拌し、氷塩浴で０℃に冷却した。１０００ｍＬのジクロロメタンで溶解した３５０ｇ（２．３２ｍｏｌ）の４－メトキシフェネチルアミン（純度：工業用、Ｍｅｒｙｅｒ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入）を徐々に滴下し、反応系の温度を０～５℃に制御し、滴下終了後に、３５１ｇ（３．４８ｍｏｌ）のトリエチルアミンを徐々に滴下し、反応系の温度を５～１０℃に制御し、滴下終了後に、室温（２５±５℃）で１時間撹拌した。反応終了後に、反応液に１０００ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、５分間撹拌し、静置して分液を行い、有機層を得た。６００ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液で有機相を洗浄し、有機相を６００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、１５０ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮乾燥させ、淡黄色の油状物を得た。室温で１時間冷却し、５０８ｇの淡黄色の固体を得た。収率が９８．３％であった。MS (ESI) m/z 223. 3 ([M+H]+)。
２７５．０ｇ（２．５５ｍｏｌ）のクロロギ酸エチル（純度：工業用、上海貝合化工有限公司から購入）及び２５００ｍＬのジクロロメタンを５Ｌの反応フラスコに加え、撹拌し、氷塩浴で０℃に冷却した。１０００ｍＬのジクロロメタンで溶解した３５０ｇ（２．３２ｍｏｌ）の４－メトキシフェネチルアミン（純度：工業用、Ｍｅｒｙｅｒ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入）を徐々に滴下し、反応系の温度を０～５℃に制御し、滴下終了後に、３５１ｇ（３．４８ｍｏｌ）のトリエチルアミンを徐々に滴下し、反応系の温度を５～１０℃に制御し、滴下終了後に、室温（２５±５℃）で１時間撹拌した。反応終了後に、反応液に１０００ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、５分間撹拌し、静置して分液を行い、有機層を得た。６００ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液で有機相を洗浄し、有機相を６００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、１５０ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮乾燥させ、淡黄色の油状物を得た。室温で１時間冷却し、５０８ｇの淡黄色の固体を得た。収率が９８．３％であった。MS (ESI) m/z 223. 3 ([M+H]+)。
【0078】
７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製（中間体ＩＩ）：
５１０．０ｇ（１．８０ｍｏｌ）の五酸化二リン及び２０００ｍＬのメタンスルホン酸を５Ｌの反応フラスコに加え、撹拌し、五酸化二リンが完全に溶解するまで油浴で１２５～１３０℃に加熱し、反応系の温度が７０℃になるまで室温で攪拌して降温させ、１０００ｇ（２．２４ｍｏｌ）中間体Ｉを加えた。油浴で１２５℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に、降温させ、５００ｇの氷を加えて反応をクエンチし、反応系に５０００ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで６回（１２００ｍＬ／回）抽出し、有機相を合併し、５００ｇの無水炭酸カリウムを加えて０．５時間攪拌し、吸引ろ過し、溶液を５００ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させ、吸引ろ過し、ろ液を濃縮乾燥させて褐色の油状物を得た。０℃で５時間冷却し、吸引ろ過し、３００ｍＬの酢酸エチルでケーキを洗浄し、ケーキを５０±５℃で８時間乾燥させ、４３６．５ｇの類白色の固体を得た。収率が５５．１％であった。MS (ESI) m/z 177.1 ([M+H]+)。
５１０．０ｇ（１．８０ｍｏｌ）の五酸化二リン及び２０００ｍＬのメタンスルホン酸を５Ｌの反応フラスコに加え、撹拌し、五酸化二リンが完全に溶解するまで油浴で１２５～１３０℃に加熱し、反応系の温度が７０℃になるまで室温で攪拌して降温させ、１０００ｇ（２．２４ｍｏｌ）中間体Ｉを加えた。油浴で１２５℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に、降温させ、５００ｇの氷を加えて反応をクエンチし、反応系に５０００ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで６回（１２００ｍＬ／回）抽出し、有機相を合併し、５００ｇの無水炭酸カリウムを加えて０．５時間攪拌し、吸引ろ過し、溶液を５００ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させ、吸引ろ過し、ろ液を濃縮乾燥させて褐色の油状物を得た。０℃で５時間冷却し、吸引ろ過し、３００ｍＬの酢酸エチルでケーキを洗浄し、ケーキを５０±５℃で８時間乾燥させ、４３６．５ｇの類白色の固体を得た。収率が５５．１％であった。MS (ESI) m/z 177.1 ([M+H]+)。
【0079】
７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製（中間体ＩＩＩ）：
５４．２ｇ（１．３６ｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム及び１０００ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを３Ｌの反応フラスコに加え、撹拌し、氷塩浴で０～５℃に冷却し、５００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで溶解した２００ｇ（１．１３ｍｏｌ）の中間体ＩＩを徐々に滴下し、反応系の温度を５～１０℃に制御し、滴下終了後に、１７６．５ｇ（１．２４ｍｏｌ）のヨウ化メチルを徐々に滴下し、反応系の温度を１０～１５℃に制御し、滴下終了後に、室温（２５±５℃）で１時間撹拌した。５００ｍＬの水を反応液に滴下して反応をクエンチし、さらに、４Ｌの水を加えて反応液と混合し、飽和になるまで１６３０ｇの塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで６回（８００ｍＬ／回）抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で３回（５００ｍＬ／回）洗浄し、３００ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮乾燥させ、２５８ｇの褐黄色の油状物を得た。収率が１００％を超えた。MS (ESI) m/z 191.1 ([M+H]+)。
５４．２ｇ（１．３６ｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム及び１０００ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを３Ｌの反応フラスコに加え、撹拌し、氷塩浴で０～５℃に冷却し、５００ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで溶解した２００ｇ（１．１３ｍｏｌ）の中間体ＩＩを徐々に滴下し、反応系の温度を５～１０℃に制御し、滴下終了後に、１７６．５ｇ（１．２４ｍｏｌ）のヨウ化メチルを徐々に滴下し、反応系の温度を１０～１５℃に制御し、滴下終了後に、室温（２５±５℃）で１時間撹拌した。５００ｍＬの水を反応液に滴下して反応をクエンチし、さらに、４Ｌの水を加えて反応液と混合し、飽和になるまで１６３０ｇの塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで６回（８００ｍＬ／回）抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で３回（５００ｍＬ／回）洗浄し、３００ｇの無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮乾燥させ、２５８ｇの褐黄色の油状物を得た。収率が１００％を超えた。MS (ESI) m/z 191.1 ([M+H]+)。
【0080】
７－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製（中間体ＩＶ）：
２５７．６ｇ（１．９４ｍｏｌ）の無水塩化アルミニウム及び１５００ｍＬのトルエンを３Ｌの反応フラスコに加え、常温（２５±５℃）で撹拌し、３００ｍＬのトルエンで溶解した１８５．０ｇ（０．９７ｍｏｌ）の中間体ＩＩＩを徐々に滴下し、滴下終了後に、油浴にて加熱還流し（約１１４～１１５℃）、窒素雰囲気下で、４時間反応させた。反応終了後に、室温で７０℃に冷却し、トルエン溶液を取り出し、フラスコに２０００ｍＬの４ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を投入し、氷を加えて降温させ、室温で１時間攪拌し、ろ過し、ケーキを５００ｍＬの水で中性になるまで洗浄した。１０００ｍＬの２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液でケーキを溶解し、順に５００ｍＬのトルエン及び５００ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、３６％の塩酸溶液で水層のｐＨを３～４に調整し、氷浴で冷却し、０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキを５００ｍＬの水で中性になるまで洗浄した。ケーキを５０±５℃で１２時間乾燥させ、１６２．１ｇの類白色の固体を得た。収率が９４．７％であった。MS (ESI) m/z 177.2 ([M+H]+)。
２５７．６ｇ（１．９４ｍｏｌ）の無水塩化アルミニウム及び１５００ｍＬのトルエンを３Ｌの反応フラスコに加え、常温（２５±５℃）で撹拌し、３００ｍＬのトルエンで溶解した１８５．０ｇ（０．９７ｍｏｌ）の中間体ＩＩＩを徐々に滴下し、滴下終了後に、油浴にて加熱還流し（約１１４～１１５℃）、窒素雰囲気下で、４時間反応させた。反応終了後に、室温で７０℃に冷却し、トルエン溶液を取り出し、フラスコに２０００ｍＬの４ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を投入し、氷を加えて降温させ、室温で１時間攪拌し、ろ過し、ケーキを５００ｍＬの水で中性になるまで洗浄した。１０００ｍＬの２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液でケーキを溶解し、順に５００ｍＬのトルエン及び５００ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、３６％の塩酸溶液で水層のｐＨを３～４に調整し、氷浴で冷却し、０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキを５００ｍＬの水で中性になるまで洗浄した。ケーキを５０±５℃で１２時間乾燥させ、１６２．１ｇの類白色の固体を得た。収率が９４．７％であった。MS (ESI) m/z 177.2 ([M+H]+)。
【0081】
７－（３－クロロプロポキシ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製（中間体Ｖ）：
１５６．０ｇ（０．８８ｍｏｌ）の中間体ＩＶ、２７７．６ｇ（１．７６ｍｏｌ）の式（１）で示される化合物、３６４．９ｇ（２．６４ｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、６．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び１６００ｍＬのアセトンを３Ｌの反応フラスコに加え、油浴にて加熱還流し（約６０～６５℃）、６時間攪拌した。反応終了後に、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して溶媒を乾燥させ、黄色の油状物を得た。５００ｍＬのアセトンを加えて溶解し、室温で攪拌し、３０００ｍＬのｎ－ヘキサンを加え、氷浴で冷却し、１時間撹拌し、ろ過し、ケーキを５０±５℃で６時間乾燥させ、２１３．２ｇの類白色の固体を得た。収率が９５．８％であった。 MS (ESI) m/z 254.1 ([M+H]+)。
１５６．０ｇ（０．８８ｍｏｌ）の中間体ＩＶ、２７７．６ｇ（１．７６ｍｏｌ）の式（１）で示される化合物、３６４．９ｇ（２．６４ｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、６．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び１６００ｍＬのアセトンを３Ｌの反応フラスコに加え、油浴にて加熱還流し（約６０～６５℃）、６時間攪拌した。反応終了後に、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して溶媒を乾燥させ、黄色の油状物を得た。５００ｍＬのアセトンを加えて溶解し、室温で攪拌し、３０００ｍＬのｎ－ヘキサンを加え、氷浴で冷却し、１時間撹拌し、ろ過し、ケーキを５０±５℃で６時間乾燥させ、２１３．２ｇの類白色の固体を得た。収率が９５．８％であった。 MS (ESI) m/z 254.1 ([M+H]+)。
【0082】
７－（３－（４－（６－フロオロベンゾ［ｄ］イソキサゾリン３－イル）ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの調製（式ＶＩで示される化合物）：
２１０．０ｇ（０．８３ｍｏｌ）の中間体Ｖ、２２３．６ｇ（０．８７ｍｏｌ）の式（２）で示される化合物の塩酸塩、３４４．３ｇ（２．６４ｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、３．７ｇ（０．０２ｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム及び２１００ｍＬのアセトニトリルを５Ｌの反応フラスコに加え、油浴にて加熱還流し（約８０～８５℃）、２４時間撹拌した。反応終了後に、ろ過し、ろ液を氷浴で３時間攪拌し、ろ過し、ケーキを５０±５℃で３時間乾燥させ、２６４．６ｇの黄色の固体、即ち式ＶＩで示される化合物の粗生成物を得た。収率が８２．６％であった。２６０．０ｇの式ＶＩで示される化合物の粗生成物、８００ｍＬのアセトン及び８０ｍｌのメタノールを２０００ｍＬの反応フラスコに加え、水浴にて加熱還流し（約６０～６５℃）、完全に溶解するまで攪拌した。８．０ｇの活性炭を加え、１０分間撹拌し、熱いうちにろ過し、ろ液を２０００ｍＬの反応フラスコに移し、室温（２５±５℃）で冷却し、４時間撹拌し、吸引ろ過し、２００ｍＬのアセトンで洗浄し、ケーキを５０±５℃で６時間乾燥させ、１８０．３ｇの類白色の粉末を得た。収率が７９．３％であった。
1H-NMR (600MHz、CDCl3) δ 2.02-2.19 (m、8H)、2.60 (t、2H、J = 12Hz)、2.96 (t、2H、J =12Hz), 3.09-3.11(m, 3H), 3.18(s, 3H), 3.56(t, 2H, J = 12Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6Hz), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 6Hz)、7.74-7.76 (m, 1H) ・ MS (ESI) m/z 438. 2 ([M+H]+)。
２１０．０ｇ（０．８３ｍｏｌ）の中間体Ｖ、２２３．６ｇ（０．８７ｍｏｌ）の式（２）で示される化合物の塩酸塩、３４４．３ｇ（２．６４ｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、３．７ｇ（０．０２ｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム及び２１００ｍＬのアセトニトリルを５Ｌの反応フラスコに加え、油浴にて加熱還流し（約８０～８５℃）、２４時間撹拌した。反応終了後に、ろ過し、ろ液を氷浴で３時間攪拌し、ろ過し、ケーキを５０±５℃で３時間乾燥させ、２６４．６ｇの黄色の固体、即ち式ＶＩで示される化合物の粗生成物を得た。収率が８２．６％であった。２６０．０ｇの式ＶＩで示される化合物の粗生成物、８００ｍＬのアセトン及び８０ｍｌのメタノールを２０００ｍＬの反応フラスコに加え、水浴にて加熱還流し（約６０～６５℃）、完全に溶解するまで攪拌した。８．０ｇの活性炭を加え、１０分間撹拌し、熱いうちにろ過し、ろ液を２０００ｍＬの反応フラスコに移し、室温（２５±５℃）で冷却し、４時間撹拌し、吸引ろ過し、２００ｍＬのアセトンで洗浄し、ケーキを５０±５℃で６時間乾燥させ、１８０．３ｇの類白色の粉末を得た。収率が７９．３％であった。
1H-NMR (600MHz、CDCl3) δ 2.02-2.19 (m、8H)、2.60 (t、2H、J = 12Hz)、2.96 (t、2H、J =12Hz), 3.09-3.11(m, 3H), 3.18(s, 3H), 3.56(t, 2H, J = 12Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6Hz), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 6Hz)、7.74-7.76 (m, 1H) ・ MS (ESI) m/z 438. 2 ([M+H]+)。
【0083】
実施例７：不純物Ａ、不純物Ｂ及び不純物Ｇの式ＶＩで示される化合物におけるＨＰＬＣ測定
＜溶液調製＞
不純物Ａ、Ｂ及びＧの標準物溶液：不純物Ａ、Ｂ及びＧを精確に量り取り、それぞれ希釈液（移動相Ａ：移動相Ｂ＝４：１）を加えて溶解し、定量的に希釈して０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、標準物溶液とした。
＜溶液調製＞
不純物Ａ、Ｂ及びＧの標準物溶液：不純物Ａ、Ｂ及びＧを精確に量り取り、それぞれ希釈液（移動相Ａ：移動相Ｂ＝４：１）を加えて溶解し、定量的に希釈して０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、標準物溶液とした。
【0084】
式ＶＩで示される化合物の試料溶液：（実施例６の方法に従って製造した）式ＶＩで示される化合物を精確に量り取り、希釈液（移動相Ａ：移動相Ｂ＝４：１）を加えて溶解し、定量的に希釈して１ｍｇ／ｍＬの式ＶＩで示される化合物の試料溶液を調製した。
【0085】
＜測定方法＞
不純物Ａ、不純物Ｂ及び不純物Ｇの標準物溶液をそれぞれ１５μＬ正確に量り取り、それぞれ高速液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムを記録し、不純物Ａ、不純物Ｂ及び不純物Ｇのピーク保持時間を確認し、各不純物のピーク保持時間を図１～３に示す。
不純物Ａ、不純物Ｂ及び不純物Ｇの標準物溶液をそれぞれ１５μＬ正確に量り取り、それぞれ高速液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムを記録し、不純物Ａ、不純物Ｂ及び不純物Ｇのピーク保持時間を確認し、各不純物のピーク保持時間を図１～３に示す。
【0086】
式ＶＩで示される化合物の試料溶液を１５μＬ正確に量り取り、高速液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムを記録し、不純物Ａ、不純物Ｂ及び不純物Ｇの存在及びピーク面積を確認し、式ＶＩで示される化合物における各不純物の存在状況を図４に示す。
【0087】
＜含有量の計算＞
面積百分率法に従い、式ＶＩで示される化合物の試料における各不純物の質量百分率を計算し、具体的な実験結果を表１に示す。
面積百分率法に従い、式ＶＩで示される化合物の試料における各不純物の質量百分率を計算し、具体的な実験結果を表１に示す。
【0088】
【表2】
【0089】
以上のように本発明を詳細に説明したが、この分野の技術者は、本発明の主旨及び範囲から逸脱しない限り、本発明に対して様々な変更又は修正を行うことができると理解されうる。本発明の技術的範囲は上記の詳細な説明に限られたものではなく、特許請求の範囲に基づいて判断されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】