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特表2022-515233ソマトスタチン受容体陽性腫瘍のイメージング及び治療のための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-17
(54)【発明の名称】ソマトスタチン受容体陽性腫瘍のイメージング及び治療のための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/444 20060101AFI20220209BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220209BHJP
A61K 38/31 20060101ALI20220209BHJP
A61K 51/08 20060101ALI20220209BHJP
A61P 5/38 20060101ALI20220209BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20220209BHJP
A61P 3/12 20060101ALI20220209BHJP
【ＦＩ】
A61K31/444
A61P35/00
A61K38/31
A61K51/08 200
A61P5/38
A61P7/00
A61P3/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021536302
(86)(22)【出願日】2019-12-19
(85)【翻訳文提出日】2021-08-23
(86)【国際出願番号】 US2019067341
(87)【国際公開番号】W WO2020132171
(87)【国際公開日】2020-06-25
(31)【優先権主張番号】62/783,015
(32)【優先日】2018-12-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503345477
【氏名又は名称】コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】特許業務法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】モライティス、アンドレアス ジー．
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA01
4C084AA02
4C084DB11
4C084NA05
4C084ZA51
4C084ZB26
4C084ZC01
4C084ZC21
4C085HH03
4C085KA29
4C085KB82
4C085LL18
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086MA02
4C086MA05
4C086NA05
4C086ZA51
4C086ZB26
4C086ZC01
4C086ZC21
(57)【要約】
腫瘍におけるＳＲ発現を増加させるために有効なヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＨＫＧＲＭ）の投与によってイメージング手法の有効性を増強する方法を含む、ソマトスタチン受容体（ＳＲ）を発現する腫瘍を治療し、同定し、局在化するための方法。ＳＲ系の腫瘍イメージングと、神経内分泌腫瘍を治療することとを増強するためのＨＫＧＲＭ投与。ＳＲ系腫瘍イメージングを治療し、増強するためのＨＫＧＲＭとソマトスタチン又はソマトスタチン類似体との併用治療。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
神経内分泌腫瘍を有する患者において、コルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることなく神経内分泌腫瘍を治療する方法であって、前記腫瘍がベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有し、ａ）前記神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の前記発現を刺激するために有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、及び
ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を前記患者に投与すること、
を含み、
それによって、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、前記患者における低カリウム血症の前記リスクを増加させることなく、前記神経内分泌腫瘍を治療する、方法。
【請求項2】
前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンが、構造：【化1】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（レラコリラント）である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記方法が、ソマトスタチンを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記方法が、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びに１２３Ｉ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１－オクトレオチド、［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ３］オクトレオテートからなる群から選択される放射性同位元素で標識されたそれらの誘導体、からなる群から選択されるソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
ソマトスタチン受容体発現の前記ベースラインレベルが、イメージングによって検出不可能であるか、又は不十分に検出可能なだけである、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記患者内の前記腫瘍を局在化するために有効な前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記患者中の腫瘍局在化のために有効なヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの前記投与の後に、前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
前記患者に投与される前記少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、前記腫瘍におけるソマトスタチン受容体発現のベースライン量を超えて前記腫瘍のソマトスタチン受容体の発現を増加させるために有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記患者がクッシング症候群に罹患し、前記方法が、前記クッシング症候群を治療するために有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記患者がクッシング病に罹患し、前記方法が、前記クッシング病を治療するために有効である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
神経内分泌腫瘍を有する患者において、前記患者におけるコルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることながない神経内分泌腫瘍局在化方法であって、前記腫瘍がベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有し、ａ）前記神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の発現を刺激するために有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、
ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を前記患者に投与すること、及び
ｃ）前記患者に、前記患者内の前記腫瘍の画像を提供するために有効なイメージングすること、
を含み、
それによって、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、前記患者における低カリウム血症の前記リスクを増加させることのない、前記神経内分泌腫瘍局在化方法。
【請求項12】
前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンが、構造：【化2】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（レラコリラント）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記方法が、ソマトスタチンを投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
前記方法が、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びに１２３Ｉ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１－オクトレオチド、［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ３］オクトレオテートからなる群から選択される放射性同位元素で標識されたそれらの誘導体からなる群、から選択されるソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
ソマトスタチン受容体発現の前記ベースラインレベルが、イメージングによって検出不可能であるか、又は不十分に検出可能なだけである、請求項１１に記載の方法。
【請求項16】
前記患者内の腫瘍局在化のために有効な前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項17】
前記患者中の腫瘍局在化のために有効なヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの前記投与の後に、前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記患者に投与される前記少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、前記腫瘍におけるソマトスタチン受容体発現のベースライン量を超えて前記腫瘍のソマトスタチン受容体の発現を増加させるために有効である、請求項１１に記載の方法。
【請求項19】
前記患者がクッシング症候群に罹患し、前記方法が、前記クッシング症候群を治療するために有効である、請求項１１に記載の方法。
【請求項20】
前記患者がクッシング病に罹患し、前記方法が、前記クッシング病を治療するために有効である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月２０日に出願された米国特許出願第６２／７８３，０１５号の利益及び優先権を主張するものであり、前記出願の全体の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年１２月２０日に出願された米国特許出願第６２／７８３，０１５号の利益及び優先権を主張するものであり、前記出願の全体の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
腫瘍及び転移の検出、同定、局在化及び治療は、癌の治療、及びそのような腫瘍又は転移から生じる障害の治療に重要である。クッシング症候群は、典型的には、例えば神経内分泌腫瘍などの腫瘍による過剰な副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）又はコルチゾールの分泌に起因する。ＳＲサブタイプｓｓｔ２ ｓｓｔ３又はｓｓｔ５などのソマトスタチン受容体（ＳＲ）を発現する腫瘍は、放射性同位元素で標識されたソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）の注入によってインビボで視覚化され得る。そのようなイメージング（「シンチグラフィ」と称される場合がある）は、そのような腫瘍のイメージング及び局在化のために有用であり、疾患の同定に役立つ可能性があり、疾患の病期分類に役立つ可能性がある（例えば、他のイメージング手法及びイメージング技術による）。そのようなイメージングによって、それ以外の場合では検出されず、従来のイメージング手法を用いたそれ以外の場合では不可視のままであるか、又は認識されないままであった腫瘍の検出が可能になる場合がある。
【0003】
コルチゾールは、標的細胞の糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に結合することによって作用する副腎によって産生されるステロイドホルモンである。コルチゾールは、肉体的ストレス及び情動ストレスに応答し、適切なエネルギー供給レベル及び血糖レベルを維持するように身体で用いられる。コルチゾール産生は、直接的影響及びネガティブフィードバック相互作用の複雑なセットを通して視床下部－下垂体－副腎軸（ＨＰＡ）によって高度に調節される。健康な個体において、血流中のコルチゾールが不充分であると、視床下部は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を放出するように下垂体にシグナルを送るコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）を放出し、それによって、続いてより多くのコルチゾールを産生するように副腎が刺激される。コルチゾール過剰は、視床下部がＣＲＨを産生することを阻害し、したがって、下垂体がＡＣＴＨを放出することを阻害し、それによって、続いてコルチゾール産生が抑制される。ＨＰＡに関連した病的状態は、コルチゾール産生及びＡＣＴＨ産生の日周リズムに影響を及ぼす可能性があり、重大な健康問題を引き起こす可能性がある。したがって、例えば腫瘍によるＣＲＨ、ＡＣＴＨ又はコルチゾールの過剰な産生は、腫瘍の単なる存在によって引き起こされるものに加えて、重大な健康問題を引き起こす可能性がある。
【0004】
高コルチゾール血症によって引き起こされるものを含むコルチゾールの生物学的効果は、（例えば、コルチゾールを模倣する）ＧＲアゴニスト、部分アゴニスト及び（例えば、コルチゾールの効果を阻害する）アンタゴニストとして作用し得る受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を用いてＧＲレベルにおいて調節され得る。いくつかの異なるクラスの薬剤は、ＧＲ－アゴニスト結合の生理学的効果を阻害することが可能である。これらのアンタゴニストは、ＧＲに結合することによってアゴニストがＧＲに効果的に結合し、且つ／又はＧＲを活性化する能力を低下させる組成物を含む。そのような知られた１つのＧＲＭは、ヒトにおける有効な抗グルココルチコイド剤であることが分かっているＧＲアンタゴニスト（ＧＲＡ）ミフェプリストンである（Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５）。ミフェプリストンは、１０－９Ｍの解離定数（Ｋｄ）で高親和性にＧＲと結合する（Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９）。
【0005】
多くの場合クッシング症候群と称される高コルチゾール血症は、ストレスホルモンコルチゾールの過剰な活性によって引き起こされる。症候は一様でないが、ほとんどの人々は、以下の症状、すなわち、高血糖（過血糖）、糖尿病、高血圧、上半身肥満、丸顔（ｒｏｕｎｄｅｄ ｆａｃｅ）、頸部周辺の脂肪増加、腕及び脚の痩せ、発症しやすい挫傷、顔面多血症、座瘡、身体全体の赤紫色の縞、重度の疲労、並びに衰えた筋肉の内の１又は複数を発症する。被刺激性、不安、認知障害及びうつ病も一般的である。クッシング症候群は、身体におけるあらゆる器官系に影響を及ぼす可能性があり、効果的に治療されない場合、致死的であり得る。
【0006】
クッシング症候群は、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾンなどのグルココルチコイド薬（場合によってはコルチコステロイドとも称される）の過剰使用によって引き起こされる外因性クッシング症候群、及びＨＰＡ軸における非調節性異常（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）によって引き起こされる内因性クッシング症候群として分類され得る。内因性クッシング症候群は、ＡＣＴＨ分泌の上昇がない場合におけるコルチゾールの過剰産生を特徴とするＡＣＴＨ非依存性クッシング症候群、及び過剰なＡＣＴＨ分泌を特徴とするＡＣＴＨ依存性クッシング症候群からなる。
【0007】
ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群は、内因性クッシング症候群の患者のおおむね８０％を含み、２つの主要な形態、すなわち、クッシング病及び異所性ＡＣＴＨ産生症候群からなる。前者は、下垂体腫瘍によって引き起こされ、後者は、例えば副腎腫瘍などの下垂体の外側の腫瘍によって引き起こされる。一方でＡＣＴＨ依存性クッシング症候群と、一方で異所性ＡＣＴＨ産生症候群（例えば、副腎性クッシング症候群）又は外因性クッシング症候群との間の正確な鑑別診断は、内分泌医が、経蝶形骨手術、（外因性クッシング症候群のための）グルココルチコイド投与の減少若しくは中止、又は異所性ＡＣＴＨ分泌の源を局在化し且つ同定するための適切なイメージングを推奨するために重要である。
【0008】
クッシング症候群患者は、コルチゾール過剰の影響を低下させるか、又は遮断するために、ミフェプリストンなどのＧＲＭによって治療されてもよい（米国特許第９，９４３，５２６号、米国特許第９，９５６，２１６号参照（それらの特許の両方は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる））。また、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物は、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に結合する可能性があり、ＧＲＭとして作用する可能性があり、それによって治療活性を有する可能性がある。そのような化合物及びそれらの活性は、例えば、米国特許第８，８５９，７７４号、米国特許第９，２７３，０４７号、米国特許第９，７０７，２２３号、米国特許第９，９４３，５０５号、米国特許第９，９５６，２１６及びその他に開示される。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物を含有する医薬製剤を、治療目的のためにヒト又は動物へのそれらの化合物の投与のために使用してもよい。
【0009】
クッシング症候群患者は、コルチゾール過剰の源を可能な限り除去するために外科的に治療されてもよく、他の手段によって治療されてもよい。しかし、コルチゾール過剰の源を同定するか、又は局在化することが重要である場合がある。また、ミフェプリストンはＧＲのコルチゾール活性化を遮断するので、コルチゾールレベルは、ミネラルコルチコイド受容体におけるコルチゾール作用によって低カリウム血症をもたらす可能性があるミフェプリストンで治療されたクッシング症候群患者において多くの場合増加する。低カリウム血症は、医療治療によって治すことが必要な重篤な状態であり得る。
【0010】
したがって、腫瘍を検出し、場所の特定を行い、同定し、治療する方法が必要である。クッシング症候群に罹患している患者におけるクッシング症候群を引き起こす可能性がある腫瘍を検出し、場所の特定を行い、同定し、治療する方法が必要である。また、経蝶形骨手術を必要とするか、又は経蝶形骨（ｔｒａｎｓｓｐｈｅｎｏｉｄａｌ）が不完全に成功したか若しくは不成功だったＡＣＴＨ依存性クッシング症候群に罹患しているそれらのクッシング症候群患者を同定するための改善されたイメージング方法、及び副腎性クッシング症候群に罹患しているか、又は副腎腫瘍から離れた他の腫瘍によって異所性クッシング症候群に罹患しているそれらのクッシング症候群患者を同定するための改善されたイメージング方法が必要である。
【発明の概要】
【0011】
出願人は、驚くべきことに、「レラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）」と称されるヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）が、コルチゾールレベルを高めることなく、したがって、患者における低カリウム血症のリスクを増加させることなく、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）活性化を阻害し得る有効な糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）であるということを発見した。ＧＲ活性化を遮断するために有効なヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの投与は、ソマトスタチン受容体（ＳＲ）発現も刺激する。腫瘍におけるＳＲ発現を増加させることによってイメージング手法の有効性を増強する方法を含む、ＳＲを発現する腫瘍を治療し、同定し、局在化するための方法が、本明細書において提供される。好ましい方法において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭは、レラコリラントである。実施形態において、前記方法は、本明細書に開示される治療方法から利益を得る可能性がある患者を選択することを含む。本明細書に開示される治療方法から利益を得る可能性がある患者としては、腫瘍を有する疑いがある患者であって、疑わしい腫瘍が低レベルのソマトスタチン受容体を発現する患者、ソマトスタチン受容体をイメージングするために使用される手法などのイメージング手法によって、疑わしい腫瘍が視認可能ではないか、若しくは不充分に視認可能である患者、又は腫瘍におけるソマトスタチン受容体発現を増加させることによって腫瘍のイメージング、同定若しくは局在化が改善する患者、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【0012】
出願人は、腫瘍を有する患者における腫瘍を、患者におけるコルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることなく治療する方法であって、腫瘍がベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有し、ａ）腫瘍におけるＳＲの発現を刺激する有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭを患者に投与すること、ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を患者に投与すること、を含み、それによって、患者におけるコルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることなく腫瘍を治療する、方法を本明細書において開示する。実施形態において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物の投与は、ＳＲ発現を増強するために、及び、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させることなく、又は低カリウム血症を引き起こすことなく、腫瘍の治療、同定及び局在化を改善するために有効である。腫瘍は、例えば、神経内分泌腫瘍であってもよい。実施形態において、腫瘍は神経内分泌腫瘍であり、方法としては、神経内分泌腫瘍を有する患者において神経内分泌腫瘍を、患者におけるコルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることなく治療する方法であって、腫瘍がベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有し、ａ）神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の発現を刺激する有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭを患者に投与すること、ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を患者に投与すること、を含み、それによって、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させることなく、又は低カリウム血症を引き起こすことなく、神経内分泌腫瘍を治療する、方法が挙げられる。これらの方法は、患者におけるクッシング症候群を引き起こすことが疑われる腫瘍を治療し、場所の特定を行い、同定するために有用である。
【0013】
腫瘍における不充分なＳＲ発現は、ＳＲイメージングによる腫瘍の低レベルの（わずかな）又は存在しない画像によって決定されてもよい。実施形態において、ソマトスタチン受容体（ＳＲ）を発現しないか、又は少量だけのソマトスタチン受容体（ＳＲ）を発現する腫瘍を有するクッシング症候群罹患患者が、腫瘍のイメージングを、腫瘍におけるＳＲ発現を増加させることによって増強するために、本明細書に開示される方法のために選択される。実施形態において、これらの方法は、クッシング症候群患者などの患者における腫瘍のイメージング、場所の特定、又は同定を改善するようにイメージング手法を増強するために有用である。実施形態において、これらの方法は、使用可能な腫瘍の画像を得ること、腫瘍の位置を決定すること、又は腫瘍を同定することを可能にするために、ｉ）それ以外の場合、腫瘍のそのような画像、位置若しくは同定は可能ではないか、ｉｉ）それ以外の場合、腫瘍のそのような画像、位置若しくは同定は、患者におけるコルチゾールレベル若しくは低カリウム血症のリスクを増加さることなく可能ではないか、又はｉ）及びｉｉ）の両方である場合に有用である。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭは、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に結合し、ソマトスタチン受容体発現を増加させる可能性があり、特に、腫瘍における２型ソマトスタチン受容体（ｓｓｔ２）の発現を増加させる可能性がある。ｓｓｔ２を含むＳＲは、オクトレオチド及び他のＳＲリガンドに結合する。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭによる腫瘍を有する患者の治療は、それ自体、そのような腫瘍を治療するために有効である可能性がある。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭによる腫瘍を有する患者の治療は、そのような腫瘍のＳＲに基づいたイメージングを増強するために有効であることが示され、イメージングは、腫瘍の診断及び局在化を改善する。そのような増強されたイメージングによって、従来の方法によって提供されたものよりも良好な、手術、放射線、化学療法又はそれらの併用による腫瘍治療のさらなる過程の決定が可能になる。そのような増強されたイメージングによる腫瘍の局在化の改善によって、手術、放射線又は両方の改善が可能になる。
【0014】
ＧＲＭ投与によるＳＲ発現の増強は、ソマトスタチン類似体又はペプチド受容体放射性核種療法と併用して、神経内分泌腫瘍などの腫瘍の治療も増強する。実施形態において、神経内分泌腫瘍の治療は、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭと、例えばソマトスタチン又はソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）などのソマトスタチン受容体アゴニストとの投与を含む。実施形態において、ソマトスタチン又はＳＳＡは、放射性同位元素で標識されたソマトスタチン又はＳＳＡである。
【0015】
いくつかの実施形態において、方法は、ソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む。場合によっては、ＳＳＡは、オクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド及びそれらの誘導体からなる群から選択される。場合によっては、ＳＳＡは、例えば、１１１インジウム、９０イッテルビウム、１７７ルテチウム、２１３ビスマス又は他の放射性核種などの放射性核種で標識される。放射性同位元素で標識されたＳＳＡの例としては、例えば、１２３Ｉ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１－オクトレオチド、［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ３］オクトレオテートが挙げられる。放射性同位元素で標識されたそのようなＳＳＡは、例えば、患者における腫瘍の観察、局在化又は同定のペプチド受容体放射性核種イメージングにおいて使用される。実施形態において、そのような腫瘍は、例えば、神経内分泌腫瘍であってもよく、手術不能な神経内分泌腫瘍及び／又は転移性神経内分泌腫瘍であってもよい。放射性同位元素で標識されたそのようなＳＳＡは、例えば、手術不能な神経内分泌腫瘍及び／又は転移性神経内分泌腫瘍などの手術不能な腫瘍及び／又は転移性腫瘍の患者のためのペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）において使用される。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ投与と併用したＳＳＡの投与、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ投与の後のＳＳＡの投与、又は両方は、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ投与がない場合におけるそのようなイメージングと比較して、ＳＳＡイメージング及びＰＲＲＴを増強する。
【0016】
場合によっては、ＳＳＡは、持続放出製剤で投与される。場合によっては、ＳＳＡは、オクトレオチドＬＡＲ（例えば、懸濁剤としての、注射用に製剤化された酢酸オクトレオチドの組成物であるサンドスタチン（登録商標）ＬＡＲデポー剤など）として投与される。
【0017】
ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物によるＳＲ発現の増強は、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物の投与がコルチゾールの有意な増加をもたらさないという点で、他のＧＲＭ化合物の投与と比較して長所がある。例えば、本明細書に開示されるように、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物「レラコリラント」の投与は、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物「レラコリラント」が投与されたクッシング症候群患者においてコルチゾールの有意な増加をもたらさなかったが、このことは、クッシング症候群患者は、すでに、速やかな医療的配慮を必要とする重篤な状態である低カリウム血症のリスクをもたらすコルチゾール過剰に罹患しているので、重要である。したがって、レラコリラント投与は、低カリウム血症のリスクのさらなる増加をもたらさなかったが、低カリウム血症のそのようなリスクの増加は、他のＧＲＭの投与後に生じる可能性があり、例えば、低カリウム血症は、ミフェプリストン（Ｋｏｒｌｙｍ（登録商標））（Ｋｏｒｌｙｍ ＦＤＡ Ｌａｂｅｌ、セクション５．２）による治療の間に対象の４４％において認められたが、投与は、ソマトスタチン類似体又はペプチド受容体放射性核種イメージング若しくはペプチド受容体放射性核種療法と併用して神経内分泌腫瘍の治療も増強する。コルチゾール過剰は、女性患者における子宮内膜肥厚、膣出血又は他の合併症をもたらす可能性もあり、女性のクッシング症候群患者におけるミフェプリストン投与によって、そのような有害事象のリスク又は重症度が増加する可能性がある。しかし、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物レラコリラントもＧＲに結合し、コルチゾールの効果を調節するが、コルチゾールレベルを有意に増加させず、したがって、コルチゾールレベルのさらなる増加に関連した有害事象を有意に増加させない。したがって、レラコリラントなどのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物は、腫瘍をイメージングし、腫瘍画像を増強し、腫瘍を局在化し、腫瘍を治療するために投与され、使用されてもよいが、コルチゾールレベルを有意に増加させるとは考えられず、したがって、コルチゾールレベルのさらなる増加に関連した有害事象を有意に増加させることなく、ＧＲの調節、ソマトスタチン受容体発現の調節、又は両方が含まれるイメージング、診断及び治療のために投与され、使用されてもよい。
【0018】
したがって、レラコリラントなどのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物の投与は、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させることがないか、又は低カリウム血症を引き起こすことなく、神経内分泌腫瘍などの腫瘍のイメージング、局在化、同定及び治療に有用である。レラコリラントなどのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの投与は、そのようなリスクの増加なしでＧＲＭ投与の診断上の利益及び治療上の利益を提供する。したがって、本方法は、従来の方法と比較して長所を提供する。
【0019】
本明細書において開示される方法は、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させることがないか、又は低カリウム血症を引き起こすことなく、クッシング症候群に関連するか、又はクッシング症候群引き起こす腫瘍のイメージング、局在化又は同定のために有用なさらなる診断情報を同時に提供すると共に、クッシング症候群に罹患している患者におけるクッシング症候群を治療する長所を提供する。クッシング症候群に関連するか、又はクッシング症候群を引き起こすそのような腫瘍は、下垂体腫瘍、副腎腫瘍であってもよく、患者の身体における他の場合に位置する腫瘍であってもよく、クッシング症候群に関連するか、又はクッシング症候群を引き起こす２つ以上の腫瘍の内の１つであってもよい。実施形態において、腫瘍は、神経内分泌腫瘍であってもよい。
【0020】
実施形態において、本明細書に開示される方法によって得られる同定情報、局在化情報及び診断情報は、患者に適切な治療を提供することに役立つために有用であり、重篤な医学的状態を治療する際の不必要な遅延を回避し、さらなる治療が必要であるか否かを決定することに役立ち、どの型のさらなる治療（例えば、典型的には、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群を有することが同定された患者のための経蝶形骨手術、副腎性クッシング症候群を有することが同定された患者のための副腎腫瘍のための副腎手術、又は下垂体腫瘍若しくは副腎腫瘍以外であると同定されるか、若しくは局在化される腫瘍のための他の手術）が必要され得るのかを決定することに役立つ可能性がある。全てのこれらの長所は、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させることがないか、又は低カリウム血症を引き起こすことなく得られる可能性があり、従来の治療及びイメージング方法を超える長所を提供する。
【0021】
本明細書に開示される方法の他の目的、特性及び長所は、以下の発明を実施するための形態及び図面から当業者にとって明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【発明を実施するための形態】
【0023】
Ｉ．序文
出願人は、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させないか、又は低カリウム血症を引き起こすことなく、腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）発現を増加させることによってイメージング手法の有効性を増強する方法を含む、ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍を同定し、局在化するための新規な方法を提供する。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）は、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に結合し、ソマトスタチン受容体発現を増加させる可能性があり、特に、腫瘍における２型ソマトスタチン受容体（ｓｓｔ２）の発現を増加させる可能性がある。ｓｓｔ２を含むＳＲは、オクトレオチド及び他のＳＲリガンドに結合する。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭによる腫瘍を有する患者の治療は、それ自体、そのような腫瘍を治療するために有効である可能性がある。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭによる腫瘍を有する患者の治療は、そのような腫瘍のＳＲに基づいたイメージングを増強するために有効であることが示され、イメージングは、腫瘍の診断及び局在化を改善する。そのような増強されたイメージングによって、手術、放射線、化学療法又はそれらの併用にかかわらず、コルチゾールの有意な増加をさらにもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させっることがないか、又は低カリウム血症を引き起こすことなく、従来の方法によって提供されたものよりも良好な腫瘍治療のさらなる過程の決定が可能になる。そのようなヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ増強イメージングによる腫瘍の局在化の改善によって、そのような増強されたイメージングがない場合におけるそのような治療の転帰と比較した手術、放射線又は両方についての治療の転帰の改善が可能になる。そのようなＧＲＭ投与によるＳＲ発現の増強は、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させないか、又は低カリウム血症を引き起こすことなく、ソマトスタチン類似体又はペプチド受容体放射性核種イメージング若しくはペプチド受容体放射性核種療法と併用して、レラコリラントなどのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの投与による神経内分泌腫瘍などの腫瘍の治療も増強する。
出願人は、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させないか、又は低カリウム血症を引き起こすことなく、腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）発現を増加させることによってイメージング手法の有効性を増強する方法を含む、ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍を同定し、局在化するための新規な方法を提供する。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）は、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に結合し、ソマトスタチン受容体発現を増加させる可能性があり、特に、腫瘍における２型ソマトスタチン受容体（ｓｓｔ２）の発現を増加させる可能性がある。ｓｓｔ２を含むＳＲは、オクトレオチド及び他のＳＲリガンドに結合する。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭによる腫瘍を有する患者の治療は、それ自体、そのような腫瘍を治療するために有効である可能性がある。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭによる腫瘍を有する患者の治療は、そのような腫瘍のＳＲに基づいたイメージングを増強するために有効であることが示され、イメージングは、腫瘍の診断及び局在化を改善する。そのような増強されたイメージングによって、手術、放射線、化学療法又はそれらの併用にかかわらず、コルチゾールの有意な増加をさらにもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させっることがないか、又は低カリウム血症を引き起こすことなく、従来の方法によって提供されたものよりも良好な腫瘍治療のさらなる過程の決定が可能になる。そのようなヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ増強イメージングによる腫瘍の局在化の改善によって、そのような増強されたイメージングがない場合におけるそのような治療の転帰と比較した手術、放射線又は両方についての治療の転帰の改善が可能になる。そのようなＧＲＭ投与によるＳＲ発現の増強は、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させないか、又は低カリウム血症を引き起こすことなく、ソマトスタチン類似体又はペプチド受容体放射性核種イメージング若しくはペプチド受容体放射性核種療法と併用して、レラコリラントなどのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの投与による神経内分泌腫瘍などの腫瘍の治療も増強する。
【0024】
実施形態において、不充分なＳＲイメージングのために本明細書において開示される方法による治療のために患者が選択されるが、患者は、そのようなイメージングの増強を必要とする。腫瘍における不充分なＳＲ発現は、ＳＲイメージングによる腫瘍の低レベルの（わずかな）又は存在しない画像によって決定されてもよい。実施形態において、ソマトスタチン受容体（ＳＲ）を発現しないか、又は少量だけのソマトスタチン受容体（ＳＲ）を発現する腫瘍を有するクッシング症候群に罹患している患者が、腫瘍のイメージングを、腫瘍におけるＳＲ発現を増加させることによって増強するために、本明細書に開示される方法のために選択される。実施形態において、これらの方法は、クッシング症候群患者などの患者における腫瘍のイメージング、場所の特定、又は同定を改善するようにイメージング手法を増強するために有用である。実施形態において、これらの方法は、使用可能な腫瘍の画像を得ること、腫瘍の位置を決定すること、又は腫瘍を同定することを可能にするように、場合によっては有用であるが、ここで、ｉ）それ以外の場合、腫瘍のそのような画像、位置若しくは同定は可能ではないか、ｉｉ）それ以外の場合、腫瘍のそのような画像、位置若しくは同定は、患者におけるコルチゾールレベル若しくは低カリウム血症のリスクを増加さることなく可能ではないか、又はｉ）及びｉｉ）の両方である。
【0025】
ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物は、例えば、米国特許第８，８５９，７７４号及び他の特許に開示されている。実施形態において、本明細書に開示される方法の実施における使用のために適切なヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物としては、レラコリラント（「ＣＯＲＴ１２５１３４」とも称される）、ＣＯＲＴ１２２９２８、ＣＯＲＴ１１３１７６、並びに米国特許第８，８５９，７７４号に開示される他のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物及びそれらの続きが挙げられる。
【0026】
いくつかの実施形態において、方法は、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ（例えば、レラコリラントなど）と併用してソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む。場合によっては、ＳＳＡは、例えば、１１１インジウム、９０イッテルビウム、１７７ルテチウム、２１３ビスマス又は他の放射性核種などの放射性核種で標識される。放射性同位元素で標識されたそのようなＳＳＡは、例えば、手術不能な神経内分泌腫瘍及び／又は転移性神経内分泌腫瘍などの手術不能な腫瘍及び／又は転移性腫瘍の患者のためのペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）において使用される。放射性同位元素で標識されたＳＳＡの例としては、例えば、１２３Ｉ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１－オクトレオチド、［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ３］オクトレオテートが挙げられる。場合によっては、ソマトスタチン類似体は、持続放出製剤において投与される。場合によっては、ソマトスタチン類似体は、オクトレオチドＬＡＲ（例えば、懸濁剤としての、注射用に製剤化された酢酸オクトレオチドの組成物であるサンドスタチン（登録商標）ＬＡＲデポー剤など）として投与される。
【0027】
出願人は、本明細書において、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を伴う使用のためのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物を含む製剤を開示する。そのような使用としては、限定されるものではないが、例えば、腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）発現を増加させることによってイメージング手法の有効性を増強する方法を含む、ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍を同定し、局在化するためのソマトスタチン又はＳＳＡを伴うヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物の使用が挙げられる。そのような使用としては、限定されるものではないが、例えば、ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍を治療することを含む腫瘍の治療のためのソマトスタチン又はＳＳＡを伴うヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物の使用が挙げられるが、実施形態において、ソマトスタチン又はＳＳＡは、放射性同位元素で標識される。そのような使用としては、限定されるものではないが、例えば、前記方法がペプチド受容体放射性核種イメージング又はペプチド受容体放射性核種療法を含む、腫瘍を治療するためのソマトスタチン又はＳＳＡと併用したヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物の使用が挙げられる。
【0028】
ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物は、米国特許第８，８５９，７７４号、米国特許第９，２７３，０４７号、米国特許第９，７０７，２２３号及び米国特許第９，９５６，２１６号に記載されており、前記特許の全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭは、以下の構造を有する、「レラコリラント」及び「ＣＯＲＴ１２５１３４」としても知られている化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（米国第８，８５９，７７４号の実施例１８）である。
【化1】
【0029】
実施形態において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭは、以下の構造を有する化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６－７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１２２９２８」と称される）である。
【化2】
【0030】
実施形態において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭは、以下の構造を有する化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロＰ，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）である。
【化3】
【0031】
実施形態において、本明細書に開示される製剤は、医薬的使用のために適切であり、従来の製剤又は代替的製剤と比較して改善された安定性及び生物学的利用能を有する。実施形態において、製剤は、レラコリラント及び医薬的に許容し得る賦形剤を含んでもよい。実施形態において、製剤は、レラコリラント及び医薬的に許容し得る賦形剤を含み、疾患若しくは障害を治療するためのヒト患者への、又は獣医学的治療目的のための動物へのレラコリラントの経口投与のための医薬組成物における使用のために適切である。
【0032】
実施形態において、医薬製剤は、有効量のレラコリラント、例えば、１日用量が約１～１００ｍｇ／ｋｇ／日のレラコリラント、好ましくは１日用量が約１～２０ｍｇ／ｋｇ／日のレラコリラントの投与のために適切である。実施形態において、医薬製剤は、例えば、約１～約５００ミリグラム（ｍｇ）のレラコリラントを含有する単位用量製剤における、有効量のレラコリラントの投与のために適切である。実施形態において、レラコリラントのそのような単位用量製剤は、１０ミリグラム（ｍｇ）又は１５ｍｇ又は２０ｍｇ又は２５ｍｇ又は５０ｍｇ又は１００ｍｇ又は１５０ｍｇ又は２００ｍｇ又は２５０ｍｇ又は３００ｍｇ又は３５０ｍｇ又は４００ｍｇ又は４５０ｍｇ又は５００ｍｇ又は６００ｍｇ又は７００ｍｇ又は７５０ｍｇのレラコリラントを含む。
【0033】
実施形態において、例えばレラコリラントなどのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物は、経口投与される。実施形態において、例えばレラコリラントなどのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物は、１日単位で投与され、例えば、実施形態において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物は、１日当たり１回投与される。実施形態において、例えばレラコリラントなどのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物は、食品と共に投与される。「食品と共に」投与される、ということは、患者が、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物が投与される時間の３０分以内又は１時間以内に食事を食べ始めていたことを意味する。代替実施形態において、例えばレラコリラントなどのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物は、絶食した患者に投与され、すなわち、ＧＲＭ化合物の投与前の少なくとも１時間又は少なくとも２時間以上食品を食べなかった患者に投与される。例えば、ＧＲＭ化合物は、絶食した患者に朝に投与されてもよく、すなわち、朝食をまだ食べていない患者に、及び前の夕方の夕食から食べていない患者に投与されてもよい。
【0034】
実施形態において、ＧＲＭ投与は、１週当たり少なくとも１回のＧＲＭの投与を含む。実施形態において、ＧＲＭ投与は、１週当たり少なくとも２回のＧＲＭの投与を含む。実施形態において、ＧＲＭ投与は、１週当たり少なくとも３回のＧＲＭの投与を含む。実施形態において、ＧＲＭは、１日当たり１回投与される。実施形態において、ＧＲＭは、１日当たり２回投与される。実施形態において、ＧＲＭは、１日当たり３回投与される。実施形態において、ＧＲＭは、１日おきに１回投与される。実施形態において、ＧＲＭは、３日毎に１回投与される。
【0035】
ＧＲＭ投与は、ＧＲＭの毎日の投与を含んでもよい。毎日の投与の実施形態において、ＧＲＭは、１日当たり１回投与される。実施形態において、ＧＲＭは、毎日、１日当たり１回、ほぼ同じ時刻に投与される。実施形態において、ＧＲＭは、食品と共に投与される。実施形態において、ＧＲＭは、食品なしで患者に投与される。実施形態において、ＧＲＭは、患者の朝食の前に、朝に、食品なしで、患者に投与される。
【0036】
実施形態において、レラコリラントを含む医薬製剤は、別の医薬製剤、例えば、丸剤、錠剤、経口液剤、注射剤、又は他の活性成分を含む他の製剤を伴う投与のために適切である。これらの全ての実施形態において、治療及びイメージングは、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症リスクを増加させないか、又は低カリウム血症を引き起こすことなく得られ得る。
【0037】
ＩＩ．定義
本明細書において用いられる通りの「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」という用語は、１つの要素を有する態様を含むだけでなく、１超の要素を有する態様も含む。例えば、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」は、文脈によって明確に規定されない限り、複数形の指示物を含む。したがって、例えば、「１つの細胞（ａ ｃｅｌｌ）」に対する参照は、複数のそのような細胞を含み、「前記剤（ｔｈｅ ａｇｅｎｔ）」に対する参照は、当業者などに知られている１又は複数の剤に対する参照を含む。
本明細書において用いられる通りの「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」という用語は、１つの要素を有する態様を含むだけでなく、１超の要素を有する態様も含む。例えば、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」は、文脈によって明確に規定されない限り、複数形の指示物を含む。したがって、例えば、「１つの細胞（ａ ｃｅｌｌ）」に対する参照は、複数のそのような細胞を含み、「前記剤（ｔｈｅ ａｇｅｎｔ）」に対する参照は、当業者などに知られている１又は複数の剤に対する参照を含む。
【0038】
「試料」という用語は、ヒト対象から得られた生物学的試料を指す。試料は、ヒト対象から得られたいずれの細胞試料、組織試料又は液試料であってもよい。試料は、例えば、患者から得られた血液試料、唾液試料、尿試料又は他の試料であってもよい。そのような試料は、典型的には、対象から取り出されるが、得られた場合、対象とは完全に別のものになる（すなわち、インビトロ試料である）。試料は、本明細書に記載される方法によって分析される前に各種の治療手法、貯蔵手法又は処理手技に供されてもよい。概して、「１つの試料（ｓａｍｐｌｅ）」又は「複数の試料（ｓａｍｐｌｅｓ）」という用語は、それらの源、由来、入手、治療、処理、貯蔵若しくは分析の様式、又はいずれかの変更によって限定されることを意図されるものではない。したがって、実施形態において、試料は、インビトロ試料であり、インビトロ方法を用いて分析されてもよい。本明細書に開示される方法は、ヒト対象から得られ、取り出された試料と共に用いられる場合、インビトロ方法である。
【0039】
「患者」、「個体」又は「対象」は、交換可能にヒト対象を参照するために用いられる。患者は、治療を必要とすることが疑われるか、又は治療を必要とするヒト対象であり、そのような必要とされる治療を受けていてもよい。場合によっては、個体は、神経内分泌腫瘍などの腫瘍があることが疑われる。腫瘍は、腺腫であってもよい。腫瘍は、癌性腫瘍であってもよい。
【0040】
本明細書において用いられる通りの「下垂体腫瘍」という用語には、乳腺刺激腺腫又はプロラクチン産生腺腫、ＡＣＴＨ分泌腺腫、ソマトトロピン腺腫、コルチコイド分泌刺激腺腫、性腺刺激ホルモン分泌細胞腺腫、甲状腺刺激腺腫及びヌル細胞腺腫が含まれるが、それらに限定されるものではない。ＡＣＴＨ分泌下垂体腫瘍は、下垂体の前葉において発見される場合があり、通常の測定値は直径約１０ミリメートル（ｍｍ）未満（又は、形状が不規則である場合、それらの最大の線寸法（不規則形状の最も大きい程度を測定するように引かれた線）が約１０ｍｍ未満）である。ほとんどの下垂体ＡＣＴＨ分泌腺腫は、大きさが小さい（すなわち、微小腺腫）。本方法は、巨大腺腫（線寸法が１０ｍｍより大きい）を治療するために、及び微小腺腫（それらの最大寸法が１０ｍｍ未満）を治療するために適切である。
【0041】
腫瘍の文脈において「完全切除」という用語は、腫瘍がもはや対象におけるＡＣＴＨレベル又はコルチゾールレベルに影響を及ぼさないような腫瘍の外科的除去を指す。完全切除は、視認可能な腫瘍、例えば下垂体腫瘍の全てを取り除くことを指してもよい。場合によっては、完全切除は、かなりの臨床的有益性又は治癒的有益性を対象に提供するための腫瘍の外科的除去を含む。
【0042】
腫瘍の文脈において、「局在化する（ｌｏｃａｌｉｚｅ）」及び「局在化する（ｌｏｃａｌｉｚｉｎｇ）」という用語は、患者の身体における腫瘍の位置の決定を指す。例えば、腫瘍は、腫瘍の存在を示す画像又は腫瘍を対象とする標識が、イメージング手法によって示されるように、副腎上、副腎内、又は副腎の近くに認められる場合、副腎又は副腎の近くの部位に局在化されてもよい。例えば、腫瘍は、腫瘍の存在を示す画像又は腫瘍を対象とする標識が、イメージング手法によって示されるように、下垂体上、下垂体内、又は下垂体の近くに認められる場合、下垂体若しくはその柄、又は下垂体の近くの部位に局在化されてもよい。
【0043】
腫瘍の文脈において、「同定する（ｉｄｅｎｔｉｆｙ）」及び「同定する（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ）」という用語は、特定の組織部位若しくは身体部位の存在を決定すること、又は腫瘍の型を決定すること、又は腫瘍のステージを決定することを指す。例えば、下垂体内又は下垂体の近くに発見された腫瘍は、下垂体腫瘍であると同定されるが、一方で副腎内又は副腎の近く（又はいずれか他の非下垂体位置内）にあることが決定された腫瘍は、下垂体外腫瘍であると同定され、その場合、そのような腫瘍を有するクッシング症候群患者は、異所性クッシング症候群であると診断され得る。画像の大きさ、形状（例えば、規則的形状又は周辺組織内への浸潤を伴う不規則的形状）は、腫瘍のステージ又は浸潤性の決定に有用であり得る。複数の腫瘍のイメージングは、腫瘍が転移性であるのか否かを決定する際に有用であるが、一方で、単一の腫瘍だけを観察することによって、腫瘍が転移性ではないか、又はまだ転移していないことが示される。
【0044】
「クッシング症候群」という用語は、内因性グルココルチコイド又は外因性グルココルチコイドに対する長期にわたる曝露によって引き起こされる疾患を指す。クッシング症候群患者は、多くの場合、高コルチゾール血症に続発する過血糖に罹患する。クッシング症候群の症候は、以下の、体重増加、高血圧、短期記憶障害、集中力低下、易刺激性、発毛過剰、免疫学的機能障害、赤ら顔、頸部部位の余分な脂肪、満月様顔貌、疲労、赤色皮膚線条、不規則月経又はそれらの組み合わせの内の１又は複数が挙げられるが、それらに限定されるものではない。クッシング症候群の症候としては、追加的に又は代替的に、以下の、不眠症、再発性感染、菲薄皮膚、易挫傷、弱骨、座瘡、禿げ、うつ病、臀部若しくは肩部の脱力、四肢の腫脹、糖尿病、白血球数上昇、低カリウム性代謝性アルカローシス又はそれらの組み合わせの内の１又は複数を挙げることができるが、それらに限定されるものではない。
【0045】
「内因性クッシング症候群」という用語は、下垂体ＡＣＴＨ分泌腫瘍（クッシング病）、非下垂体ＡＣＴＨ分泌腫瘍又はコルチゾール分泌腫瘍（副腎又は副腎外）によるコルチゾールの内因性過剰産生によって引き起こされる１種のクッシング症候群を指す。ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、下垂体腺腫、下垂体腺癌、カルチノイド腫瘍（ｃａｒｉｎｃｉｎｏｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）及び神経内分泌腫瘍であってもよい。コルチゾール分泌腫瘍としては、コルチゾール産生副腎腺腫、副腎皮質癌、原発性色素性小結節性副腎疾患（ＰＰＮＡＤ）、ＡＣＴＨ非依存性大結節性副腎過形成（ＡＩＭＡＨ）及び副腎外コルチゾール分泌腫瘍、例えば卵巣癌が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0046】
「外因性クッシング症候群」という用語は、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン及び同種のものなどの合成グルココルチコイドの反復投与又は長期投与によって引き起こされる１種のクッシング症候群を指す。クッシング症候群の症候又は徴候を示し、低血清コルチゾールレベルを有する、長期のステロイド補充療法を受けている対象は、外因性クッシング症候群である可能性がある。低血清コルチゾールレベルについての標準的基準範囲は、朝に約４μｇ／ｄＬ以下である。
【0047】
「投与する」という用語は、経口投与、局所接触、坐剤としての投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鞘内投与、鼻腔内投与若しくは皮下投与、又は対象への徐放性デバイス、例えば小型浸透ポンプの埋め込みを含む。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸又は経皮）を含む任意の経路によるものである。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、小動脈内、皮内、経皮、皮下、腹腔内、脳室内及び頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮貼布などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0048】
本明細書において用いられる場合、「ソマトスタチン」及び「ＳＳＴ」という用語は、ペプチドホルモンソマトスタチン及びその活性変異体を指す。ソマトスタチンは、少なくとも２つの天然由来の活性形態、すなわち、１４個のアミノ酸の形態及び２８個のアミノ酸の形態を有する。代替的形態は、この遺伝子によってコードされる単一のプレプロタンパク質の代替的切断によって生成される。ソマトスタチンは、身体にわたって発現し、高親和性Ｇタンパク質共役ソマトスタチン受容体への結合によって多くの２次的ホルモンの放出を阻害する。１４個の残基の形態は、以下の配列、すなわち、Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓを有することが報告されており、３位及び１４位の２つのシステイン残基の間にジスルフィド架橋を有することが報告されている。
２８個の残基の形態は、以下の配列、すなわち、Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｓｅｒ－Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｍｅｔ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ（ジスルフィド架橋：１７－２８）を有することが報告されている。これらの配列は、例えば、Ｓｈｅｎら、ＰＮＡＳ７９（１５０：４５７５－４５７９（１９８２）によって報告されている。
２８個の残基の形態は、以下の配列、すなわち、Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｓｅｒ－Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｍｅｔ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ（ジスルフィド架橋：１７－２８）を有することが報告されている。これらの配列は、例えば、Ｓｈｅｎら、ＰＮＡＳ７９（１５０：４５７５－４５７９（１９８２）によって報告されている。
【0049】
本細書において用いられる場合、「ソマトスタチン類似体」及びＳＳＡという用語は、ソマトスタチン受容体において活性のペプチド又は他の分子を指し、本明細書において用いられる場合、ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン受容体に結合する。ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン受容体アゴニストであってもよく（すなわち、ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン受容体を活性化してもよく）、ソマトスタチン受容体に対する部分的なアゴニスト効果を及ぼしてもよく、部分的若しくは強固なソマトスタチン受容体アンタゴニストであってもよく、又は、ソマトスタチン受容体に結合するか、若しくは、それ以外の場合、ソマトスタチン受容体に近いか、若しくは接触する場合、他の効果を有してもよい。ソマトスタチン類似体としては、限定されるものではないが、オクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びにそれらの類似体及び誘導体が挙げられる。ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン受容体リガンドである。
【0050】
本明細書において用いられる場合、ソマトスタチン受容体という用語は、ソマトスタチンに結合する、Ｇタンパク質と共役する７個の膜貫通受容体のクラスを指す。それぞれＳＳＴＲ１～ＳＳＴＲ５と称される５つのソマトスタチン受容体サブタイプがある。例えば、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．１９９５ Ｍａｒ；１６（３）：８６－８を参照のこと。全長ヒトソマトスタチン受容体としては、３９１個のアミノ酸残基を有する１型（ＮＣＢＩ受託番号：ＮＰ＿００１０４０．１）、３６９個のアミノ酸残基を有する２型（ＮＣＢＩ受託番号：ＮＰ＿００１０４１．１）、４１８個のアミノ酸残基を有する３型（ＮＣＢＩ受託番号：ＮＰ＿００１２６５６１６．１）、３８８個のアミノ酸残基を有する４型（ＮＣＢＩ受託番号：ＮＰ＿００１０４３．２）及び３６４個のアミノ酸残基を有する５型（ＮＣＢＩ受託番号：ＮＰ＿００１１６６０３１．１）が挙げられる。
【0051】
本明細書において用いられる場合、「ソマトスタチン受容体リガンド」又は「ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体」という用語は、ソマトスタチン受容体サブタイプ（ＳＳＴＲ１～ＳＳＴＲ５）の内のいずれか１つのいずれかのリガンドを指す。場合によっては、リガンドはソマトスタチンである。ソマトスタチンは、２つの１次的生物学的活性形態ＳＳＴ１４及びＳＳＴ２８を有する阻害ポリペプチドである。場合によっては、リガンドは、ソマトスタチンのプレ形態若しくはプレプロ形態、又はその類似体である。場合によっては、ソマトスタチンリガンドは、ソマトスタチン類似体である。ソマトスタチン類似体は、１又は複数のソマトスタチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストであることができる。場合によっては、ソマトスタチンリガンドは、選好的に、２型ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ２）に結合するか、又は２型ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ２）を活性化する。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、選好的に、５型ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ５）に結合するか、又は５型ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ５）を活性化する。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、選好的に、ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５に結合するか、又はＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５を活性化する。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、選好的に、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ５に結合するか、又はＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ５を活性化する。ソマトスタチン受容体リガンドは、長時間作用性製剤又は徐放性製剤で投与され得る。
【0052】
「コルチゾール」という用語は、副腎の索状帯によって産生される天然由来の糖質コルチコイドホルモン（ヒドロコルチゾンとしても知られている）を指し、以下の構造を有する。
「総コルチゾール」という用語は、コルチゾール結合グロブリン（ＣＢＧ又はトランスコルチン）に結合するコルチゾール及び遊離コルチゾール（ＣＢＧに結合しないコルチゾール）を指す。「遊離コルチゾール」という用語は、コルチゾール結合グロブリン（ＣＢＧ又はトランスコルチン）に結合しないコルチゾールを指す。本明細書において用いられる場合、「コルチゾール」という用語は、総コルチゾール、遊離コルチゾール及び／又はＣＢＧに結合するコルチゾールを指す。
【化4】
「総コルチゾール」という用語は、コルチゾール結合グロブリン（ＣＢＧ又はトランスコルチン）に結合するコルチゾール及び遊離コルチゾール（ＣＢＧに結合しないコルチゾール）を指す。「遊離コルチゾール」という用語は、コルチゾール結合グロブリン（ＣＢＧ又はトランスコルチン）に結合しないコルチゾールを指す。本明細書において用いられる場合、「コルチゾール」という用語は、総コルチゾール、遊離コルチゾール及び／又はＣＢＧに結合するコルチゾールを指す。
【0053】
「副腎皮質刺激ホルモン」又は「ＡＣＴＨ」という用語は、通常は下垂体前葉によって産生され、分泌されるポリペプチド系ホルモンを指す。ＡＣＴＨは、副腎皮質の特殊細胞によってコルチゾール及び他のグルココルチコイド（ＧＣ）の分泌を促進する。健康な哺乳動物において、ＡＣＴＨ分泌は、緻密に調節される。ＡＣＴＨ分泌は、視床下部によって放出されるコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）によって正に調節される。ＡＣＴＨ分泌は、コルチゾール及び他のグルココルチコイドによって負に調節される。緻密に調節された視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸の破壊は、ＡＣＴＨ及びコルチゾールの低レベルを引き起こす可能性があり、ひいては、続発性副腎機能不全を引き起こす可能性がある。
【0054】
「グルココルチコイド」（「ＧＣ」）という用語は、糖質コルチコイド受容体に結合し、糖質コルチコイド受容体を活性化する化合物を指す。
そのような化合物は、糖質コルチコイド受容体アゴニスト、糖質ステロイド、コルチコイド、コルチコステロイド、又は糖質コルチコイド受容体に結合し、糖質コルチコイド受容体を活性化するステロイドとも称され得る。例えば、コルチゾール、デキサメタゾン及びプレドニゾンは、ＧＣである。
そのような化合物は、糖質コルチコイド受容体アゴニスト、糖質ステロイド、コルチコイド、コルチコステロイド、又は糖質コルチコイド受容体に結合し、糖質コルチコイド受容体を活性化するステロイドとも称され得る。例えば、コルチゾール、デキサメタゾン及びプレドニゾンは、ＧＣである。
【0055】
「糖質ステロイド」は、糖質コルチコイド受容体に結合するステロイドホルモン又はステロイド性分子を指す。糖質ステロイドは、ＧＣである。糖質ステロイドは、典型的には、２１個の炭素原子、環Ａ内におけるα，β－不飽和ケトン、及び環Ｄに付加したα－ケトール基を有することを特徴とする。糖質ステロイドは、Ｃ－１１、Ｃ－１７及びＣ－１９における酸素化又はヒドロキシル化の程度が異なってもよい（Ｒａｗｎ，“Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｌｉｐｉｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｄａｉｓｙ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９８９，ｐｇ．５６７）。
【0056】
「糖質コルチコイド受容体」（「ＧＲ」）コルチゾール及び／又はコルチゾール類似体、例えばデキサメタゾンに特異的に結合するＩＩ型糖質コルチコイド受容体（ＧＲ－ＩＩ）を指す（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ ＆ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００５ ３５ ２８３－２９２参照）。ＧＲは、コルチゾール受容体とも称される。用語は、ＧＲ、組換えＧＲ及び突然変異ＧＲのアイソフォームを含む。ＩＩ型ヒトＧＲ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋ：Ｐ０４１５０）に対する阻害定数（Ｋｉ）は、０．０００１ｎＭ～１，０００ｎＭ、好ましくは０．０００５ｎＭ～１０ｎＭ、最も好ましくは０．００１ｎＭ～１ｎＭである。
【0057】
「糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」又は「ＧＲＡ」という用語は、合成又は天然の、コルチゾール又はコルチゾール類似体などの糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニストのＧＲへの結合を部分的に又は完全に阻害する（拮抗する）任意の組成物又は化合物を指す。「特異的な糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト」は、アゴニストへのＧＲの結合に関連するいかなる生物学的応答も阻害する任意の組成物又は化合物を指す。「特異的な」によって、薬物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）又はプロゲステロン受容体（ＰＲ）などの他の核内受容体ではなく、ＧＲに選好的に結合する。特異的な糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲ又はＰＲ、ＭＲ及びＰＲの両方、ＭＲ及びＡＲの両方、ＡＲ及びＰＲの両方、又はＭＲ、ＡＲ及びＰＲに対するその親和性よりも１０倍大きい（Ｋｄ値の１／１０）親和性を有するＧＲに結合することが好ましい。より好ましい実施形態において、特異的な糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲ又はＰＲ、ＭＲ及びＰＲの両方、ＭＲ及びＡＲの両方、ＡＲ及びＰＲ、又はＭＲ、ＡＲ及びＰＲに対するその親和性よりも１００倍大きい（Ｋｄ値の１／１００）親和性を有するＧＲに結合する。ミフェプリストン、及びレラコリラントなどのヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物（及び、例えば、ＣＯＲＴ１２２９２８、ＣＯＲＴ１１３１７６）は、ＧＲに結合し、コルチゾールによるその活性化を阻害し、したがって、各々は、「ＧＲＡ」と称され得る。
【0058】
糖質コルチコイド受容体の文脈における「選択的阻害剤」という用語は、特異的な糖質コルチコイド受容体アゴニスト及び糖質コルチコイド受容体の結合に選択的に干渉する化学化合物を指す。
【0059】
そのようなものを含む糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの文脈における「ステロイド骨格」という用語は、内因性ステロイド性糖質コルチコイド受容体リガンドであるコルチゾールの基本構造の修飾を含む糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを指す。ステロイド骨格の基本構造は、式Ｉとして提供される。
式Ｉ：ステロイド骨格
グルココルチコイドアンタゴニストを生成するためのコルチゾールステロイド骨格の構造的修飾の２つの最も一般的に知られたクラスは、１１－βヒドロキシ基の修飾及び１７－β側鎖の修飾を含む（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ（１９８９）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７－５６３参照）。
式Ｉ：ステロイド骨格
【化5】
グルココルチコイドアンタゴニストを生成するためのコルチゾールステロイド骨格の構造的修飾の２つの最も一般的に知られたクラスは、１１－βヒドロキシ基の修飾及び１７－β側鎖の修飾を含む（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ（１９８９）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３：５５７－５６３参照）。
【0060】
本明細書において用いられる場合、「ミフェプリストン」という用語は、ＲＵ４８６又はＲＵ３８．４８６又は１７－β－ヒドロキシ－１１－β－（４－ジメチル－アミノフェニル）－１７－α－（１－プロピニル）－エストラ－４，９－ジエン－３－オン）とも称さる１１β－（４－ジメチルアミノフェニル）－１７β－ヒドロキシ－１７α－（１－プロピニル）－エストラ－４，９－ジエン－３－オン）を指す。ミフェプリストンは、典型的には高い親和性で糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）に結合し、ＧＲ受容体への任意のコルチゾール又はコルチゾール類似体の結合によって開始／媒介される生物学的効果を阻害する。ミフェプリストンの塩、水和物及びプロドラッグは、本明細書で用いられる「ミフェプリストン」という用語に全て含まれる。したがって、本明細書において用いられる場合、「ミフェプリストン」は、以下の構造を有する分子：
並びにその塩、水和物及びプロドラッグ、及びその医薬組成物を指す。
【化6】
並びにその塩、水和物及びプロドラッグ、及びその医薬組成物を指す。
【0061】
本明細書において用いられる場合、そのようなものを含む糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの文脈における「非ステロイド骨格」という句は、コルチゾールとの構造的相同性を共有せず、コルチゾールの修飾ではない糖質コルチコイド受容体アンタゴニストを指す。そのような化合物としては、部分的にペプチド性の、擬似ペプチド性の、及び非ペプチド性の分子体を含むタンパク質の合成模倣体及び合成類似体が挙げられる。
【0062】
非ステロイド性ＧＲＡ化合物としては、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン骨格を有する糖質コルチコイド受容体モジュレータ及び糖質コルチコイド受容体アンタゴニストも挙げられる。ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的な糖質コルチコイド受容体モジュレータ及び糖質コルチコイド受容体アンタゴニストとしては、米国特許第８，８５９，７７４号、米国特許第９，２７３，０４７号、米国特許第９，７０７，２２３号及び米国特許第９，９５６，２１６号に記載されているものが挙げられ、前記特許の全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0063】
例示的なヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物としては、限定されるものではないが、以下の構造：
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（「レラコリラント」と称され、「ＣＯＲＴ１２５１３４」とも称される）；
以下の構造：
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６－７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１２２９２８」と称される）；及び
以下の構造：
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロＰ，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）が挙げられる。
【化7】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（「レラコリラント」と称され、「ＣＯＲＴ１２５１３４」とも称される）；
以下の構造：
【化8】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６－７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１２２９２８」と称される）；及び
以下の構造：
【化9】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロＰ，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）が挙げられる。
【0064】
本発明の化合物の記載は、当業者に知られている化学結合の原理によって限定される。したがって、基が多くの置換基の内の１又は複数で置換されてもよい場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、且つ、本質的に不安定でなく、及び／又は水性条件、中性条件若しくは生理学的条件などの周囲条件において不安定である可能性があるものとして当業者に知られている化合物が得られるように選択される。
【0065】
「医薬的に許容し得る賦形剤」及び「医薬的に許容し得る担体」は、対象に対する活性剤の投与及び対象による吸収を補助し、且つ、患者に対する著しい有害な毒物学的効果を引き起こすことなく本発明の組成物に含まれ得る物質を指す。医薬的に許容し得る賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル、生理スクロース、生理グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味剤、着香剤及び着色剤、並びに同種のものが挙げられる。当業者は、他の医薬的賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
【0066】
ＩＩＩ．治療方法及び鑑別診断
クッシング症候群は、症候群を特性決定するコルチゾール過剰作用又は過剰ＧＣ作用の源についての知識なしに診断されてもよい。したがって、治療（例えば、ミフェプリストン又はレラコリラントなどのＧＲＭの投与）を開始してもよいが、患者に対してそれらの状態の最良の治療を提供するためにさらなる診断情報を取得することを必要としてもよい。本方法は、ＧＲＭ治療及びＧＲＡ治療を提供し、同時に、患者が神経内分泌腫瘍などの腫瘍に罹患しているかどうかを決定するために有効なさらなる情報を取得するためにその治療を利用する。本方法は、ＧＲＭ治療及びＧＲＡ治療を提供し、同時に、神経内分泌腫瘍などの腫瘍に罹患している患者における腫瘍を治療し、局在化し、同定するために有効なさらなる情報を取得するためにその治療を利用する。本方法は、ＧＲＭ治療及びＧＲＡ治療を提供し、同時に、クッシング症候群患者が、下垂体クッシング症候群又は副腎クッシング症候群又は外因性クッシング症候群に罹患しているかどうかを決定するために有効なさらなる情報を取得するためにその治療を利用する。場合によっては、下垂体腫瘍は、ＭＲＩ又は他のイメージング技術において視認可能ではなく、それによって外科的切除に対する著しい課題が生じる。他の場合、腫瘍は大きく、重要な構造を囲むことに影響を与える可能性があり、したがって、完全な腫瘍切除を妨げる。大規模な外科的切除は、正常な下垂体組織に対する著しい損傷を引き起こす可能性があり、それによって下垂体機能障害、及び、場合によっては、副腎機能不全が生じる。本明細書において提供される方法は、患者が下垂体腫瘍、下垂体外腫瘍（例えば、副腎腫瘍）又は外因性クッシング症候群を有するかどうかを決定するために使用され得る。方法は、対象におけるＡＣＴＨ分泌腫瘍の切除が完全であったか、又は成功したのかについての術後決定のためにも有用である。
クッシング症候群は、症候群を特性決定するコルチゾール過剰作用又は過剰ＧＣ作用の源についての知識なしに診断されてもよい。したがって、治療（例えば、ミフェプリストン又はレラコリラントなどのＧＲＭの投与）を開始してもよいが、患者に対してそれらの状態の最良の治療を提供するためにさらなる診断情報を取得することを必要としてもよい。本方法は、ＧＲＭ治療及びＧＲＡ治療を提供し、同時に、患者が神経内分泌腫瘍などの腫瘍に罹患しているかどうかを決定するために有効なさらなる情報を取得するためにその治療を利用する。本方法は、ＧＲＭ治療及びＧＲＡ治療を提供し、同時に、神経内分泌腫瘍などの腫瘍に罹患している患者における腫瘍を治療し、局在化し、同定するために有効なさらなる情報を取得するためにその治療を利用する。本方法は、ＧＲＭ治療及びＧＲＡ治療を提供し、同時に、クッシング症候群患者が、下垂体クッシング症候群又は副腎クッシング症候群又は外因性クッシング症候群に罹患しているかどうかを決定するために有効なさらなる情報を取得するためにその治療を利用する。場合によっては、下垂体腫瘍は、ＭＲＩ又は他のイメージング技術において視認可能ではなく、それによって外科的切除に対する著しい課題が生じる。他の場合、腫瘍は大きく、重要な構造を囲むことに影響を与える可能性があり、したがって、完全な腫瘍切除を妨げる。大規模な外科的切除は、正常な下垂体組織に対する著しい損傷を引き起こす可能性があり、それによって下垂体機能障害、及び、場合によっては、副腎機能不全が生じる。本明細書において提供される方法は、患者が下垂体腫瘍、下垂体外腫瘍（例えば、副腎腫瘍）又は外因性クッシング症候群を有するかどうかを決定するために使用され得る。方法は、対象におけるＡＣＴＨ分泌腫瘍の切除が完全であったか、又は成功したのかについての術後決定のためにも有用である。
【0067】
方法は、クッシング症候群に罹患している患者から生物学的試料を得ることを含む。試料は、典型的には、患者から取り出される（すなわち、試料及びその分析は、典型的にはインビトロで利用される）。生物学的試料は、患者の唾液、尿、全血、血漿、血清又は他の生物学的試料であってもよい。いくつかの実施形態において、生物学的試料は血液試料である。実施形態において、ＡＣＴＨ及びコルチゾールの一方又は両方は、クッシング症候群患者から得られる血液試料の血漿中において測定される。実施形態において、ＡＣＴＨ及びコルチゾールの一方又は両方は、クッシング症候群患者から得られる血液試料の血清中において測定される。いくつかの実施形態において、生物学的試料は唾液である。他の実施形態において、生物学的試料は尿である。実施形態において、試料は、全血、血漿又は血清ではない任意の生物学的液であってもよい。
【0068】
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍を治療する方法であって、前記方法を必要とする対象における副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌腫瘍を治療する方法を提供するものである。一態様において、方法は、腫瘍によるＡＣＴＨの分泌を減少させるために有効な量の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストＧＲＡとソマトスタチン、ソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）又はソマトスタチン受容体リガンドとを対象に投与することを含む。投与は、ＧＲＡとソマトスタチン、ＳＳＡ又はソマトスタチン受容体リガンドとが両化合物を含む製剤において投与される同時投与であってもよい。別の場合、ＧＲＡを投与すことが可能であり、次いで、ソマトスタチン、ＳＳＡ又はソマトスタチン受容体リガンドを投与することが可能である。さらに別の変形例として、ソマトスタチン、ＳＳＡ又はソマトスタチン受容体リガンドを投与することが可能であり、次いで、ＧＲＡを投与する。
【0069】
Ａ．（ソマトスタチン受容体リガンド）
ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）などのソマトスタチン受容体リガンドと併用して、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＡ（例えば、レラコリラント）などの有効量のＧＲＡで治療され得る。例えば、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、有効量のＧＲＡとソマトスタチン又はソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）などのソマトスタチン受容体リガンドとで治療され得る。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、ソマトスタチン受容体アゴニストである。
ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）などのソマトスタチン受容体リガンドと併用して、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＡ（例えば、レラコリラント）などの有効量のＧＲＡで治療され得る。例えば、ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、有効量のＧＲＡとソマトスタチン又はソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）などのソマトスタチン受容体リガンドとで治療され得る。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、ソマトスタチン受容体アゴニストである。
【0070】
例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定されるものではないが、米国特許第８，９４６，１５４号に記載されているものなどのペプチドソマトスタチン受容体リガンドが挙げられる。例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定されるものではないが、米国特許第６，８１８，７３９号に記載されているものなど、オンコルヒュンクス・ミキスに由来するソマトスタチンポリペプチド及びそれらの類似体又は誘導体がさらに挙げられる。例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定されるものではないが、１若しくは複数のソマトスタチン受容体サブタイプ（例えば、ＳＳＴＲ１～ＳＳＴＲ５の内のいずれか１つ又はそれらの組み合わせ）に結合するか、又は結合し且つ１若しくは複数のソマトスタチン受容体サブタイプを活性化する抗体がさらに挙げられる。例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定されるものではないが、米国特許第７，１８９８５６号に記載されているものなどの非ペプチドソマトスタチン受容体リガンドがさらに挙げられる。例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定されるものではないが、米国特許第６，３５８，９４１号に記載されているソマトスタチン受容体リガンドがさらに挙げられる。上記及び下記の両方の本明細書において考察される全ての特許、特許公開及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0071】
例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定されるものではないが、選択的ソマトスタチン受容体リガンドがさらに挙げられる。例えば、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１～ＳＳＴＲ５の内の１つに対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、又は選択的に活性化する）可能性がある。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、又は選択的に活性化する）。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ２に対して選択的である。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ３に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、又は選択的に活性化する）。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ４に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、又は選択的に活性化する）。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ５に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、又は選択的に活性化する）。ソマトスタチン受容体リガンドとしては、ソマトスタチン自体、並びにオクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド（ｐａｓｏｒｅｏｔｉｄｅ）、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、ペンテトレオチド及びその他などのソマトスタチン類似体が挙げられる。
【0072】
場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１～ＳＳＴＲ５からなる群から選択される２つのソマトスタチン受容体に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、又は選択的に活性化する）。例えば、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ４に対して選択的である可能性がある。別の例として、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５に対して選択的であり得る。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１～ＳＳＴＲ５からなる群から選択される３つのソマトスタチン受容体に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、又は選択的に活性化する）。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、ＳＳＴＲ１～ＳＳＴＲ５からなる群から選択される４つのソマトスタチン受容体に対して選択的である（例えば、選択的に結合するか、又は選択的に活性化する）。例示的な選択的ソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定されるものではないが、Ｒｏｈｒｅｒら、１９９８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２：７３７に記載されているものが挙げられる。例示的な選択的ソマトスタチン受容体リガンドとしては、限定されるものではないが、例えば、米国特許出願公開第２００６００６９０１７号及び米国特許出願公開第２００９０３２５８６３号に記載されているものがさらに挙げれられる。
【0073】
場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド及びそれらの類似体又は誘導体からなる群から選択される。場合によっては、ソマトスタチン受容体リガンドは、検出可能な標識又は細胞毒性剤に共役する。例示的な検出可能な標識としては、スピン標識、蛍光標識及び放射性核種が挙げられる。例示的な細胞毒性剤としては、放射性核種及び細胞障害性化学療法剤が挙げられる。放射性核種に共役する例示的なソマトスタチン受容体リガンドとしては、１２３Ｉ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１－オクトレオチド、［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、又は［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ３］オクトレオテートが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【0074】
コルチゾールアッセイ
コルチゾールレベルは、クッシング症候群に罹患している患者から採取される唾液、尿、全血、血清、血漿又は任意の他の生物学的液などの生物学的試料中において測定され得る。そのような試料は、典型的には、インビトロで分析される。場合によっては、コルチゾールレベル及びＡＣＴＨレベルを測定するために、同じ試料が用いられる。他の場合において、コルチゾールレベル及びＡＣＴＨレベルを測定するために、異なる試料が用いられる。例えば、コルチゾールレベルを唾液中又は尿中において測定することが可能であり、ＡＣＴＨレベルを血漿中において測定することが可能である。さらに他の場合において、レベルを測定するために、同じ型の異なる試料が用いられる。コルチゾールレベルを測定するための方法は、当業者に知られている。有用なアッセイとしては、イムノアッセイ、例えば、競合イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光酵素アッセイ、並びにＥＬＩＳＡ、競合タンパク質結合アッセイ及び質量スペクトロメトリ、例えば、高性能液体クロマトグラフィ／三重四極質量スペクトロメトリ（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）が挙げられる。試料中におけるコルチゾールを測定するための商業的キットは、例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｓｅｉｍｅｎｓ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ及び同種のものから入手可能である。イムノアッセイの非限定的な例としては、ＡＤＶＩＡ Ｃｅｎｔａｕｒ（登録商標）コルチゾールアッセイ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｇｌｏｂａｌ）、ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ ｉ２０００ＳＲコルチゾール（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）２０００コルチゾールアッセイ（Ｓｉｅｍａｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｇｌｏｂａｌ；＃Ｌ２ＫＣＯ２）、Ｖｉｔｒｏｓ（登録商標）ＥＣｉコルチゾールアッセイ（Ｏｒｔｈｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；＃１０７ ４０５３）及びＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）コルチゾールイムノアッセイ（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；＃１１８７５１１６１６０）が挙げられる。
コルチゾールレベルは、クッシング症候群に罹患している患者から採取される唾液、尿、全血、血清、血漿又は任意の他の生物学的液などの生物学的試料中において測定され得る。そのような試料は、典型的には、インビトロで分析される。場合によっては、コルチゾールレベル及びＡＣＴＨレベルを測定するために、同じ試料が用いられる。他の場合において、コルチゾールレベル及びＡＣＴＨレベルを測定するために、異なる試料が用いられる。例えば、コルチゾールレベルを唾液中又は尿中において測定することが可能であり、ＡＣＴＨレベルを血漿中において測定することが可能である。さらに他の場合において、レベルを測定するために、同じ型の異なる試料が用いられる。コルチゾールレベルを測定するための方法は、当業者に知られている。有用なアッセイとしては、イムノアッセイ、例えば、競合イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫蛍光酵素アッセイ、並びにＥＬＩＳＡ、競合タンパク質結合アッセイ及び質量スペクトロメトリ、例えば、高性能液体クロマトグラフィ／三重四極質量スペクトロメトリ（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）が挙げられる。試料中におけるコルチゾールを測定するための商業的キットは、例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｓｅｉｍｅｎｓ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ及び同種のものから入手可能である。イムノアッセイの非限定的な例としては、ＡＤＶＩＡ Ｃｅｎｔａｕｒ（登録商標）コルチゾールアッセイ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｇｌｏｂａｌ）、ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ ｉ２０００ＳＲコルチゾール（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）２０００コルチゾールアッセイ（Ｓｉｅｍａｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｇｌｏｂａｌ；＃Ｌ２ＫＣＯ２）、Ｖｉｔｒｏｓ（登録商標）ＥＣｉコルチゾールアッセイ（Ｏｒｔｈｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；＃１０７ ４０５３）及びＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）コルチゾールイムノアッセイ（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；＃１１８７５１１６１６０）が挙げられる。
【0075】
ＧＲＡの投与は、コルチゾール産生を限定する作用を行う正規フィードバック機構に干渉し、正規フィードバック機構を抑制するか、又は遮断する可能性がある。ミフェプリストンによる臨床的経験は、長期間にわたるミフェプリストン投与によって、平均尿中遊離コルチゾール（ＵＦＣ）及び平均血清中ＡＣＴＨの増加が大きくなったことを示す。有効なフィードバックがない場合、例えば長期のミフェプリストン投与によって、コルチゾールレベルは、起こる場合、上昇し、低カリウム血症、子宮内膜肥厚、膣出血又は他の有害作用をもたらす可能性がある。患者が、クッシング症候群の場合など、すでにコルチゾール過剰に罹患している場合、可能性があるそのような有害作用は、より著しい場合がある。そのような場合、低カリウム血症、子宮内膜肥厚、膣出血という有害作用、又は他の有害作用のリスク又は重症度は、患者がすでにコルチゾール過剰に罹患しなかった場合において生じ得るものよりも重篤である可能性がある。
【0076】
驚くべきことに、本明細書において開示されるように、且つ、例えばミフェプリストンによる経験に基づいて期待されるものとは相容れないが、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭのレラコリラントの投与は、クッシング症候群患者のコルチゾールレベルの有意な増加をもたらさない。
【0077】
ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物のレラコリラントの用量の投与を受けたクッシング症候群患者において、コルチゾールレベルを測定した。レラコリラントの漸増用量の投与を行った１２週間の試験の過程にわたって、これらの患者において尿中遊離コルチゾール（ＵＦＣ）を測定した。何人かの患者は、１２週間の試験の全てを継続しなかった。平均ＵＦＣ（１日当たりのミクログラム（ｍｃｇ／日）のコルチゾールの単位）は、投与されたレラコリラント用量及び測定の際の時間に従って示される。上の数字は、患者の各群についての平均値であり、括弧内の数字は、各群についての測定値の標準偏差である。これらの結果を表１に示す。
表１ 群１：平均（ＳＤ）２４時間ＵＦＣ（ｍｃｇ／日）
表１ 群１：平均（ＳＤ）２４時間ＵＦＣ（ｍｃｇ／日）
【表1】
【0078】
レラコリラントの用量の投与を受けたクッシング症候群患者の第２群において、コルチゾールレベルを測定した。この試験において投与される用量は、表１に示される試験よりも高かった。レラコリラントの漸増用量の投与を行った１６週間の試験の過程にわたって、これらの患者において尿中遊離コルチゾール（ＵＦＣ）を測定した。何人かの患者は、１６週間の試験の全てを継続しなかった。平均ＵＦＣ（１日当たりのミクログラム（ｍｃｇ／日）のコルチゾールの単位）は、投与されたレラコリラント用量及び測定の際の時間に従って示される。上の数字は、患者の各群についての平均値であり、括弧内の数字は、各群についての測定値の標準偏差である。これらの結果を表２に示す。
表２ 群２：平均（ＳＤ）２４時間ＵＦＣ（ｍｃｇ／日）
表２ 群２：平均（ＳＤ）２４時間ＵＦＣ（ｍｃｇ／日）
【表2】
【0079】
個別の患者について得られたコルチゾールレベル、及びＵＦＣの表の概要（上記の表１及び表２）は、ＵＦＣにおけるベースラインからの有意な変化を示さない。対応する平均ＡＣＴＨレベルは、ベースラインから治療の終了まで適度の増加を示した。群１：ベースラインにおける１１．０２ｐｍｏｌ／Ｌ±８．０４と比較して、Ｗｅｅｋ１２において平均ＡＣＴＨ１４．６８ｐｍｏｌ／Ｌ±１０．３４。群２：ベースラインにおける１２．７９ｐｍｏｌ／Ｌ±８．３６と比較して、Ｗｅｅｋ１６において、又は最後に観察された平均ＡＣＴＨ１５．５６ｐｍｏｌ／Ｌ±１０．７２。
【0080】
上記したように、コルチゾールは、下垂体及び視床下部のレベルにおけるネガティブフィードバックを介してそれ自身の合成を阻害することが知られている。ミフェプリストンは、このネガティブフィードバックを強力に阻害するが、ミフェプリストンの投与によって、１６週間の治療後に平均血清中ＡＣＴＨが２．５倍増加し、平均ＵＦＣが４．６倍増加した（Ｋｏｒｌｙｍ（登録商標）について、米国食品医薬品局により提出されたＮＤＡ２０２１０７ Ｓｔｕｄｙ Ｃ１０７３－４００ＣＳＲに報告されている通り）。対照的に、レラコリラントは、ＡＣＴＨのわずかな増加に関連しているが、コルチゾール濃度の増加に関連せず、このことは、レラコリラントがネガティブコルチゾールフィードバックの強力なアンタゴニストではないが、依然として末梢組織におけるＧＲの強力なアンタゴニストであることを示唆する。（経時的な平均ＵＦＣレベルの変動は、試験の知られたばらつきに一致している。）
【0081】
出願人は、レラコリラントの第２相試験中に薬物誘発性低カリウム血症の欠如がクッシング症候群患者において認められなかったことを示す。上記の表１及び表２に示される安定したコルチゾール濃度は、第２相試験において薬物誘発性低カリウム血症が認められなかったことの原因である可能性がある。
【0082】
出願人は、そのような結果が、ミフェプリストン投与によって得られた結果とは対照的にあることを示す。これらの結果は、ミフェプリストン及びレラコリラントが、ヒト患者におけるコルチゾールレベル及びＡＣＴＨレベルに対して異なる影響を及ぼし、異なるＧＲＭが、ＡＣＴＨ及びコルチゾールに対して異なる影響を及ぼす可能性があることを示す。ここで示される驚くべき且つ異なる結果は、少なくとも、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭのレラコリラントが、コルチゾールレベルのさらなる増加を引き起こさず、他のＧＲＭで認められる低カリウム血症又は他の副作用を引き起こさないという理由のため、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭのレラコリラントが、ステロイド性ＧＲＭミフェプリストン及び他のものを超える著しい長所を提供することを示す。
【0083】
糖質コルチコイド受容体モジュレータの投与
本明細書に開示される方法において、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体と併用してレラコリラント又は他のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ（例えば、ＣＯＲＴ１２２９２８又はＣＯＲＴ１１３１７６）の任意の適切な用量を用いてもよい。実施形態において、ＧＲＭは、経口投与される。いくつかの実施形態において、ＧＲＭは、１日当たり１回投与される。用量は、１日当たり少なくとも約１５ミリグラム（ｍｇ）であってもよく、約８００ｍｇ／日であってもよい。実施形態において、用量は、２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、又は７５０ｍｇ／日であってもよい。レラコリラント又は他のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの用量は、１日の間に１回又は２回以上投与されてもよい。レラコリラント又は他のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの用量は、１日間、２日間、３日間以上投与されてもよい。いくつかの実施形態において、ＧＲＭは、少なくとも１回の用量で投与される。実施形態において、ＧＲＭは、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回以上の用量で投与され得る。実施形態において、ＧＲＭは、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回以上の用量で経口投与される。
本明細書に開示される方法において、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体と併用してレラコリラント又は他のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ（例えば、ＣＯＲＴ１２２９２８又はＣＯＲＴ１１３１７６）の任意の適切な用量を用いてもよい。実施形態において、ＧＲＭは、経口投与される。いくつかの実施形態において、ＧＲＭは、１日当たり１回投与される。用量は、１日当たり少なくとも約１５ミリグラム（ｍｇ）であってもよく、約８００ｍｇ／日であってもよい。実施形態において、用量は、２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、又は７５０ｍｇ／日であってもよい。レラコリラント又は他のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの用量は、１日の間に１回又は２回以上投与されてもよい。レラコリラント又は他のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの用量は、１日間、２日間、３日間以上投与されてもよい。いくつかの実施形態において、ＧＲＭは、少なくとも１回の用量で投与される。実施形態において、ＧＲＭは、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回以上の用量で投与され得る。実施形態において、ＧＲＭは、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回以上の用量で経口投与される。
【0084】
ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体と併用して、例えば２～４８時間の期間にわたって、１回又は複数回の用量のレラコリラントなどの少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭが、患者に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ又はＧＲＡは、単回投与として投与される。他の実施形態において、ＧＲＭ又はＧＲＡは、２～４８時間の期間、例えば、２時間の期間、３時間の期間、４時間の期間、５時間の期間、６時間の期間、７時間の期間、８時間の期間、９時間の期間、１０時間の期間、１１時間の期間、１２時間の期間、１４時間の期間、１６時間の期間、１８時間の期間、２０時間の期間、２２時間の期間、２４時間の期間、２６時間の期間、２８時間の期間、３０時間の期間、３２時間の期間、３４時間の期間、３６時間の期間、３８時間の期間、４０時間の期間、４２時間の期間、４４時間の期間、４６時間の期間又は４８時間の期間にわたって、１回超の用量、例えば２回の用量、３回の用量、４回の用量、５回以上の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＧＲＡは、２～４８時間、２～３６時間、２～２４時間、２～１２時間、２～８時間、８～１２時間、８～２４時間、８～３６時間、８～４８時間、９～３６時間、９～２４時間、９～２０時間、９～１２時間、１２～４８時間、１２～３６時間、１２～２４時間、１８～４８時間、１８～３６時間、１８～２４時間、２４～３６時間、２４～４８時間、３６～４８時間、又は４２～４８時間にわたって投与される。
【0085】
生物学的試料、例えば、血漿試料、血清試料、全血試料、尿試料又は唾液試料は、ＧＲＡ投与の２～４８時間後、例えば、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、１８時間後、１９時間後、２０時間後、２１時間後、２２時間後、２３時間後、２４時間後、２５時間後、２６時間後、２７時間後、２８時間後、２９時間後、３０時間後、３１時間後、３２時間後、３３時間後、３２時間後、３５時間後、３６時間後、３７時間後、３８時間後、３９時間後、４０時間後、４１時間後、４２時間後、４３時間後、４４時間後、４５時間後、４６時間後、４７時間後又は４８時間後に、１回又は複数回、患者から得られ得る。いくつかの実施形態において、試料は、ＧＲＡ投与の２～２４時間後、例えば、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、１８時間後、１９時間後、２０時間後、２１時間後、２２時間後、２３時間後又は２４時間後に患者から採取される。
【0086】
ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体と併用した投与のために適切なヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＭとしては、米国特許第８，８５９，７７４号、米国特許第９，２７３，０４７号、米国特許第９，７０７，２２３号及び米国特許第９，９５６，２１６号に記載されているものが挙げられる。
【0087】
実施形態において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭは、以下の構造：
を有する、「レラコリラント」及び「ＣＯＲＴ１２５１３４」としても知られている化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（米国第８，８５９，７７４号の実施例１８）である。
【化10】
を有する、「レラコリラント」及び「ＣＯＲＴ１２５１３４」としても知られている化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（米国第８，８５９，７７４号の実施例１８）である。
【0088】
実施形態において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭは、以下の構造：
を有する化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１２２９２８」と称される）である。
【化11】
を有する化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１２２９２８」と称される）である。
【0089】
実施形態において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭは、以下の構造：
を有する化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロＰ，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）である。
【化12】
を有する化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロＰ，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）である。
【0090】
糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの医薬組成物
本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物は、多種多様な経口投与形態、非経口投与形態及び局所投与形態を含む任意の適切な形態で調製され得る。いずれかの経口調製物としては、患者による服用のために適切な錠剤、丸剤、粉剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、トローチ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが挙げられる。本明細書に開示される方法において用いられる組成物を、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、又は腹腔内に投与することもできる。実施形態において、本明細書に記載される組成物は、吸入によって、例えば鼻腔内に投与され得る。さらに、本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物は、経皮投与され得る。本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物を、坐剤、吸入剤、粉剤及びエアロゾル製剤（ステロイド吸入剤の例については、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７－１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７－１１１，１９９５参照）を含む、眼内経路、腟内経路及び直腸内経路によって投与してもよい。
本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物は、多種多様な経口投与形態、非経口投与形態及び局所投与形態を含む任意の適切な形態で調製され得る。いずれかの経口調製物としては、患者による服用のために適切な錠剤、丸剤、粉剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、トローチ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが挙げられる。本明細書に開示される方法において用いられる組成物を、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、又は腹腔内に投与することもできる。実施形態において、本明細書に記載される組成物は、吸入によって、例えば鼻腔内に投与され得る。さらに、本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物は、経皮投与され得る。本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物を、坐剤、吸入剤、粉剤及びエアロゾル製剤（ステロイド吸入剤の例については、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７－１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７－１１１，１９９５参照）を含む、眼内経路、腟内経路及び直腸内経路によって投与してもよい。
【0091】
本明細書に開示される方法の実施における投与のために適切な医薬組成物を調製するために、医薬的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体形態調製物としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料として作用してもよい１又は複数の物質であることができる。製剤化及び投与のための手法に関する詳細は、科学文献及び特許文献（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）の最新版参照）に充分に記載されている。
【0092】
粉剤において、担体は、微粒化活性成分との混合物においてある微粉固体である。活性成分は、適切なバランスの必要な結合特性を有する担体と混合され、所望される形状及び大きさで圧密化される。粉剤及び錠剤は、好ましくは、５％又は１０％～７０％の本発明の化合物を含む。
【0093】
適切な固体賦形剤としては、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカントゴム；低融点ロウ；カカオバター；炭水化物；ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールが挙げられるが、それらに限定されるものではない糖、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ又は他の植物に由来するデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；アラビアゴム及びトラガカントゴムが挙げられるゴム；並びにゼラチン及びおよびコラーゲンが挙げられるが、それらに限定されるものではないタンパク質、が挙げられるが、それらに限定されるものではない。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤が加えられてもよい。
【0094】
糖衣剤コアは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含んでもよい濃縮糖液、ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物などの適切なコーティングを有する。製剤同定のために、又は活性化合物の量（すなわち、用量）を特性決定するために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣剤コーティングに加えてもよい。例えば、ゼラチンで作製される押し込み型カプセル剤、及びゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどのコーティングとで作製される軟質密封カプセル剤を用いる本発明の医薬調製物を経口的に使用することもできる。押し込み型カプセル剤は、充填剤又は結合剤、例えばラクトース又はデンプン、潤滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム、及び、所望により、安定剤と混合される本発明の化合物を含むことができる。軟質カプセル剤において、本発明の化合物は、安定剤の有無にかかわらず、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁されてもよい。
【0095】
投与の方法
本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物は、経口方法、非経口方法（例えば、静脈内注射又は筋肉内注射）及び局所方法を含む任意の適切な手段によって送達され得る。局所経路による経皮投与方法は、アプリケータスティック剤、溶剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、乳剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、粉剤及びエアロゾル剤として製剤化され得る。
本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物は、経口方法、非経口方法（例えば、静脈内注射又は筋肉内注射）及び局所方法を含む任意の適切な手段によって送達され得る。局所経路による経皮投与方法は、アプリケータスティック剤、溶剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、乳剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、粉剤及びエアロゾル剤として製剤化され得る。
【0096】
本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物は、昼又は夜の間におけるいかなる時点においても投与され得る。本明細書において提供される方法の実施形態において、組成物は朝に投与され、朝食の前に朝に投与されてもよく（「絶食」投与）、又は患者が朝食を食べ始めた後の約３０分間以内若しくは約１時間以内に朝に投与されてもよい（「食事」投与）。
【0097】
医薬調製物は、好ましくは単位投与形態においてある。そのような形態において、調製物は、適切な量の本発明の化合物及び組成物を含む単位用量に小分けされる。単位投与形態は、包装された調製物、すなわち、バイアル又はアンプルにおける小包にされた錠剤、カプセル剤及び粉剤などの離散量の調製物を含む包装であることができる。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であってもよいか、又は包装形態におけるこれらの内のいずれかの適切な数であってもよい。
【0098】
本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物は、経口投与され得る。例えば、本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物は、本明細書に記載される通りの丸剤、カプセル剤又は液体製剤として投与され得る。別の場合、組成物は、非経口投与を介して提供され得る。例えば、組成物は、（例えば、注射又は注入によって）静脈内投与され得る。本明細書に記載される化合物及びその医薬組成物又は医薬製剤の投与のさらなる方法は、本明細書に記載される。
【0099】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法の実施において投与される組成物は、１回の用量で投与される。他の実施形態において、組成物は、１回超の用量、例えば、２回の用量、３回の用量、４回の用量、５回の用量、６回の用量、７回以上の用量で投与される。場合によっては、用量は、同等の量である。他の場合において、用量は、異なる量である。用量は、投与期間にわたって増加してもよいか、又は次第に減少してもよい。
【0100】
ＩＶ． 実施例
以下の実施例は、請求された本発明を説明するものであるが、限定することを意図するものではない。
以下の実施例は、請求された本発明を説明するものであるが、限定することを意図するものではない。
【0101】
クッシング症候群患者が有する腫瘍をイメージングしようと試みたが、患者のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像及び磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）画像は、それぞれ、患者における異所性腫瘍を同定するための画像を提供することができなかった。患者における腫瘍をイメージングし、局在化するさらなる試みにおいて、患者の右肺／縦隔部位に対する腫瘍の局在化を可能とした点が見られたインジウムオクトレオスキャン画像（イメージング前に１１１インジウムの放射性同位元素で標識されたオクトレオチドが患者に投与された）を得た。図１に示されるように、クッシング症候群患者のインジウムオクトレオスキャン画像は、異所性腫瘍のわずかな表示を示す（右肺／縦隔における暗色の点は、軽度にオクトレオチド陽性の病変を示す）。
【0102】
次いで、レラコリラントを、４ヵ月間、１日当たり１回、患者に経口投与した。患者に、１日当たり２５０ミリグラム（ｍｇ）のレラコリラントを４週間投与した後、次の４週間、３００ｍｇ／日のレラコリラントを投与した後、さらに４週間、３５０ｍｇ／日のレラコリラントを投与し、次いで、さらに４週間、４００ｍｇのレラコリラントを投与した。図２は、この４ヵ月間のレラコリラントによる治療後に得られた同じクッシング症候群患者のインジウムオクトレオスキャン画像を示す。図２の画像は、異所性腫瘍を明確に示す。レラコリラント治療は、異所性腫瘍のインジウムオクトレオスキャン（１１１インジウムの放射性同位元素で標識されたオクトレオチド）画像を増強した。
【0103】
図２のインジウムオクトレオスキャン画像は、図１の画像と比較して、患者における腫瘍の非常に改善され、増強された画像を提供する。図１に示される画像と比較した図２のインジウムオクトレオスキャン画像の改善は、レラコリラント治療の前のその発現と比較して、ソマトスタチン受容体発現が増加したこと、例えばｓｓｔ２受容体発現が増加したことに起因するものであったと考えられる。
【0104】
本明細書に開示される方法において、レラコリラントの例示的用量を変化させることができることが理解されるであろう。本明細書に開示される方法において、例えば、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日及び４００ｍｇ／日のレラコリラント用量に加えて、２５ｍｇ／日若しくは５０ｍｇ／日若しくは１００ｍｇ／日若しくは１５０ｍｇ／日若しくは２００ｍｇ／日若しくは２５０ｍｇ／日若しくは４５０ｍｇ／日若しくは５００ｍｇ／日若しくは５５０ｍｇ／日のレラコリラント用量、又はレラコリラントの他の用量を用いてもよい。
【0105】
上記の実施例において用いられたレラコリラントの例示的用量に加えて、レラコリラントの代わりに、又はレラコリラントと共に、他のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物を患者に投与してもよいことがさらに理解されるであろう。例えば、本明細書に開示される方法の実施において投与され得る他のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物としては、ＣＯＲＴ１２２９２８、ＣＯＲＴ１１３１７６、並びに米国特許第８，８５９，７７４号及びそれらの続きに開示される他のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物が挙げられる。
【0106】
前述の本発明を理解の明暸性のために図と例とをあげて多少詳細に記載したが、当業者は、添付の特許請求の範囲の範囲内である種の変更及び修正を行ってもよいことを理解するであろう。本明細書において考察される全ての特許、特許出願、特許公開及び参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2020-03-17
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
神経内分泌腫瘍を有する患者において、コルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることなく神経内分泌腫瘍を治療する方法であって、前記腫瘍がベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有し、ａ）前記神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の前記発現を刺激するために有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、及び
ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を前記患者に投与すること、
を含み、
それによって、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、前記患者における低カリウム血症の前記リスクを増加させることなく、前記神経内分泌腫瘍を治療する、方法。
【請求項2】
前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンが、構造：【化1】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（レラコリラント）である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記方法が、ソマトスタチンを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記方法が、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びに１２３Ｉ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１－オクトレオチド、［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ３］オクトレオテートからなる群から選択される放射性同位元素で標識されたそれらの誘導体、からなる群から選択されるソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
ソマトスタチン受容体発現の前記ベースラインレベルが、イメージングによって検出不可能であるか、又は不十分に検出可能なだけである、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記患者内の前記腫瘍を局在化するために有効な前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記患者中の腫瘍局在化のために有効な前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの前記投与の後に、前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
前記患者に投与される前記少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、前記腫瘍におけるソマトスタチン受容体発現のベースライン量を超えて前記腫瘍のソマトスタチン受容体の発現を増加させるために有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記患者がクッシング症候群に罹患し、前記方法が、前記クッシング症候群を治療するために有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記患者がクッシング病に罹患し、前記方法が、前記クッシング病を治療するために有効である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
神経内分泌腫瘍を有する患者において、前記患者におけるコルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることながない神経内分泌腫瘍局在化方法であって、前記腫瘍がベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有し、ａ）前記神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の発現を刺激するために有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、
ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を前記患者に投与すること、及び
ｃ）前記患者に、前記患者内の前記腫瘍の画像を提供するために有効なイメージングすること、
を含み、
それによって、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、前記患者における低カリウム血症の前記リスクを増加させることのない、前記神経内分泌腫瘍局在化方法。
【請求項12】
前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンが、構造：【化2】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（レラコリラント）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記方法が、ソマトスタチンを投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
前記方法が、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びに１２３Ｉ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１－オクトレオチド、［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ３］オクトレオテートからなる群から選択される放射性同位元素で標識されたそれらの誘導体からなる群、から選択されるソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
ソマトスタチン受容体発現の前記ベースラインレベルが、イメージングによって検出不可能であるか、又は不十分に検出可能なだけである、請求項１１に記載の方法。
【請求項16】
前記患者内の腫瘍局在化のために有効な前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項17】
前記患者中の腫瘍局在化のために有効な前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの前記投与の後に、前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記患者に投与される前記少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、前記腫瘍におけるソマトスタチン受容体発現のベースライン量を超えて前記腫瘍のソマトスタチン受容体の発現を増加させるために有効である、請求項１１に記載の方法。
【請求項19】
前記患者がクッシング症候群に罹患し、前記方法が、前記クッシング症候群を治療するために有効である、請求項１１に記載の方法。
【請求項20】
前記患者がクッシング病に罹患し、前記方法が、前記クッシング病を治療するために有効である、請求項１９に記載の方法。【手続補正書】
【提出日】2021-11-10
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）と、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体とを含む、ベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有する神経内分泌腫瘍を治療するための組合せ物であって、ａ）前記神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の発現を刺激するために有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭを患者に投与すること、及び
ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を前記患者に投与すること、を含むことを特徴とし、
それによって、前記患者において、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させることなく、前記神経内分泌腫瘍を治療する、組合せ物。
【請求項2】
前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンが、構造：【化1】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（レラコリラント）である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項3】
前記ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体がソマトスタチンを含む、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項4】
前記ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びに１２３Ｉ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１－オクトレオチド、［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ３］オクトレオテートからなる群から選択される放射性同位元素で標識されたそれらの誘導体、からなる群から選択されるソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を含む、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項5】
ソマトスタチン受容体発現の前記ベースラインレベルが、イメージングによって検出不可能であるか、又は不十分に検出可能なだけである、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項6】
前記患者内の前記神経内分泌腫瘍を局在化するために有効な標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングを行うことをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項7】
前記患者中の腫瘍局在化のために有効な前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの前記投与の後に、前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングを行う、請求項６に記載の組合せ物。
【請求項8】
前記患者に投与される前記少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、前記神経内分泌腫瘍のソマトスタチン受容体発現のベースライン量を超えて前記腫瘍のソマトスタチン受容体の発現を増加させるために有効である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項9】
前記患者がクッシング症候群に罹患し、前記組合せ物が、前記クッシング症候群又はクッシング病を治療するために有効である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項10】
ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）と、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体とを含むベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有する神経内分泌腫瘍の腫瘍局在化のための組合せ物であって、ａ）前記神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の発現を刺激するために有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭを患者に投与すること、
ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を前記患者に投与すること、及び
ｃ）前記患者に、前記患者内の前記腫瘍の画像を提供するために有効なイメージングをすること、
を含むことを特徴とし、
それによって、前記患者において、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、低カリウム血症のリスクを増加させることのない、神経内分泌腫瘍局在化のための組合せ物。
【請求項11】
前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンが、構造：【化2】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（レラコリラント）である、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項12】
前記ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、ソマトスタチンを含む、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項13】
前記ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びに１２３Ｉ－Ｔｙｒ３－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１－オクトレオチド、［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ０］オクトレオチド、［９０Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ３］オクトレオチド、１１１Ｉｎ－オクトレオチド、１１１Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ３］オクトレオテートからなる群から選択される放射性同位元素で標識されたそれらの誘導体からなる群、から選択されるソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を含む、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項14】
ソマトスタチン受容体発現の前記ベースラインレベルが、イメージングによって検出不可能であるか、又は不十分に検出可能なだけである、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項15】
前記患者内の腫瘍局在化のために有効な標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをすることをさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項16】
前記患者中の腫瘍局在化のために有効な前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの前記投与の後に、前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをする、請求項１５に記載の組合せ物。
【請求項17】
前記患者に投与される前記少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、前記腫瘍におけるソマトスタチン受容体発現のベースライン量を超えて前記腫瘍のソマトスタチン受容体の発現を増加させるために有効である、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項18】
前記患者がクッシング症候群又はクッシング病に罹患し、前記組合せ物が、前記クッシング症候群又はクッシング病を治療するために有効である、請求項１１に記載の組合せ物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0106】
前述の本発明を理解の明暸性のために図と例とをあげて多少詳細に記載したが、当業者は、添付の特許請求の範囲の範囲内である種の変更及び修正を行ってもよいことを理解するであろう。本明細書において考察される全ての特許、特許出願、特許公開及び参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
なお、本発明には、以下の態様が含まれる。
＜１＞ 神経内分泌腫瘍を有する患者において、コルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることなく神経内分泌腫瘍を治療する方法であって、前記腫瘍がベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有し、
ａ）前記神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の前記発現を刺激するために有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、及び
ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を前記患者に投与すること、
を含み、
それによって、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、前記患者における低カリウム血症の前記リスクを増加させることなく、前記神経内分泌腫瘍を治療する、方法。
＜２＞ 前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンが、構造：
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（レラコリラント）である、前記＜１＞に記載の方法。
＜３＞ 前記方法が、ソマトスタチンを投与することを含む、前記＜１＞に記載の方法。
＜４＞ 前記方法が、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びに １２３ Ｉ－Ｔｙｒ ３ －オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ １ －オクトレオチド、［ １１１ Ｉｎ－ＤＴＰＡ ０ ］オクトレオチド、［ ９０ Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ ３ ］オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［ １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ ３ ］オクトレオテートからなる群から選択される放射性同位元素で標識されたそれらの誘導体、からなる群から選択されるソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む、前記＜１＞に記載の方法。
＜５＞ ソマトスタチン受容体発現の前記ベースラインレベルが、イメージングによって検出不可能であるか、又は不十分に検出可能なだけである、前記＜１＞に記載の方法。
＜６＞ 前記患者内の前記腫瘍を局在化するために有効な前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、前記＜１＞に記載の方法。
＜７＞ 前記患者中の腫瘍局在化のために有効な前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの前記投与の後に、前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、前記＜５＞に記載の方法。
＜８＞ 前記患者に投与される前記少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、前記腫瘍におけるソマトスタチン受容体発現のベースライン量を超えて前記腫瘍のソマトスタチン受容体の発現を増加させるために有効である、前記＜１＞に記載の方法。
＜９＞ 前記患者がクッシング症候群に罹患し、前記方法が、前記クッシング症候群を治療するために有効である、前記＜１＞に記載の方法。
＜１０＞ 前記患者がクッシング病に罹患し、前記方法が、前記クッシング病を治療するために有効である、前記＜９＞に記載の方法。
＜１１＞ 神経内分泌腫瘍を有する患者において、前記患者におけるコルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることながない神経内分泌腫瘍局在化方法であって、前記腫瘍がベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有し、
ａ）前記神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の発現を刺激するために有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、
ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を前記患者に投与すること、及び
ｃ）前記患者に、前記患者内の前記腫瘍の画像を提供するために有効なイメージングすること、
を含み、
それによって、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、前記患者における低カリウム血症の前記リスクを増加させることのない、前記神経内分泌腫瘍局在化方法。
＜１２＞ 前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンが、構造：
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（レラコリラント）である、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１３＞ 前記方法が、ソマトスタチンを投与することを含む、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１４＞ 前記方法が、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びに １２３ Ｉ－Ｔｙｒ ３ －オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ １ －オクトレオチド、［ １１１ Ｉｎ－ＤＴＰＡ ０ ］オクトレオチド、［ ９０ Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ ３ ］オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［ １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ ３ ］オクトレオテートからなる群から選択される放射性同位元素で標識されたそれらの誘導体からなる群、から選択されるソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１５＞ ソマトスタチン受容体発現の前記ベースラインレベルが、イメージングによって検出不可能であるか、又は不十分に検出可能なだけである、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１６＞ 前記患者内の腫瘍局在化のために有効な前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１７＞ 前記患者中の腫瘍局在化のために有効な前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの前記投与の後に、前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、前記＜１５＞に記載の方法。
＜１８＞ 前記患者に投与される前記少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、前記腫瘍におけるソマトスタチン受容体発現のベースライン量を超えて前記腫瘍のソマトスタチン受容体の発現を増加させるために有効である、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１９＞ 前記患者がクッシング症候群に罹患し、前記方法が、前記クッシング症候群を治療するために有効である、前記＜１１＞に記載の方法。
＜２０＞ 前記患者がクッシング病に罹患し、前記方法が、前記クッシング病を治療するために有効である、前記＜１９＞に記載の方法。
なお、本発明には、以下の態様が含まれる。
＜１＞ 神経内分泌腫瘍を有する患者において、コルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることなく神経内分泌腫瘍を治療する方法であって、前記腫瘍がベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有し、
ａ）前記神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の前記発現を刺激するために有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、及び
ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を前記患者に投与すること、
を含み、
それによって、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、前記患者における低カリウム血症の前記リスクを増加させることなく、前記神経内分泌腫瘍を治療する、方法。
＜２＞ 前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンが、構造：
【化13】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（レラコリラント）である、前記＜１＞に記載の方法。
＜３＞ 前記方法が、ソマトスタチンを投与することを含む、前記＜１＞に記載の方法。
＜４＞ 前記方法が、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びに １２３ Ｉ－Ｔｙｒ ３ －オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ １ －オクトレオチド、［ １１１ Ｉｎ－ＤＴＰＡ ０ ］オクトレオチド、［ ９０ Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ ３ ］オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［ １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ ３ ］オクトレオテートからなる群から選択される放射性同位元素で標識されたそれらの誘導体、からなる群から選択されるソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む、前記＜１＞に記載の方法。
＜５＞ ソマトスタチン受容体発現の前記ベースラインレベルが、イメージングによって検出不可能であるか、又は不十分に検出可能なだけである、前記＜１＞に記載の方法。
＜６＞ 前記患者内の前記腫瘍を局在化するために有効な前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、前記＜１＞に記載の方法。
＜７＞ 前記患者中の腫瘍局在化のために有効な前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの前記投与の後に、前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、前記＜５＞に記載の方法。
＜８＞ 前記患者に投与される前記少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、前記腫瘍におけるソマトスタチン受容体発現のベースライン量を超えて前記腫瘍のソマトスタチン受容体の発現を増加させるために有効である、前記＜１＞に記載の方法。
＜９＞ 前記患者がクッシング症候群に罹患し、前記方法が、前記クッシング症候群を治療するために有効である、前記＜１＞に記載の方法。
＜１０＞ 前記患者がクッシング病に罹患し、前記方法が、前記クッシング病を治療するために有効である、前記＜９＞に記載の方法。
＜１１＞ 神経内分泌腫瘍を有する患者において、前記患者におけるコルチゾールレベル又は低カリウム血症のリスクを増加させることながない神経内分泌腫瘍局在化方法であって、前記腫瘍がベースラインレベルのソマトスタチン受容体発現を有し、
ａ）前記神経内分泌腫瘍におけるソマトスタチン受容体（ＳＲ）の発現を刺激するために有効な少なくとも１回の用量のヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン糖質コルチコイド受容体モジュレータ（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、
ｂ）少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体を前記患者に投与すること、及び
ｃ）前記患者に、前記患者内の前記腫瘍の画像を提供するために有効なイメージングすること、
を含み、
それによって、コルチゾールの有意な増加をもたらすことなく、且つ、前記患者における低カリウム血症の前記リスクを増加させることのない、前記神経内分泌腫瘍局在化方法。
＜１２＞ 前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンが、構造：
【化14】
を有する（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（レラコリラント）である、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１３＞ 前記方法が、ソマトスタチンを投与することを含む、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１４＞ 前記方法が、オクトレオチド、放射性同位元素で標識されたオクトレオチド、オクトレオテート、パシレオチド、ランレオチド、ペンテトレオチド、バプレオチド、セグリチド、コルチスタチン、並びに １２３ Ｉ－Ｔｙｒ ３ －オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ １ －オクトレオチド、［ １１１ Ｉｎ－ＤＴＰＡ ０ ］オクトレオチド、［ ９０ Ｙ－ＤＯＴＡ、Ｔｙｒ ３ ］オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－オクトレオチド、 １１１ Ｉｎ－ペンテトレオチド及び［ １７７ Ｌｕ－ＤＯＴＡ，Ｔｙｒ ３ ］オクトレオテートからなる群から選択される放射性同位元素で標識されたそれらの誘導体からなる群、から選択されるソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）を投与することを含む、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１５＞ ソマトスタチン受容体発現の前記ベースラインレベルが、イメージングによって検出不可能であるか、又は不十分に検出可能なだけである、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１６＞ 前記患者内の腫瘍局在化のために有効な前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１７＞ 前記患者中の腫瘍局在化のために有効な前記ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭの前記投与の後に、前記患者における標識されたソマトスタチン又はソマトスタチン類似体のイメージングをさらに含む、前記＜１５＞に記載の方法。
＜１８＞ 前記患者に投与される前記少なくとも１回の用量のソマトスタチン又はソマトスタチン類似体が、前記腫瘍におけるソマトスタチン受容体発現のベースライン量を超えて前記腫瘍のソマトスタチン受容体の発現を増加させるために有効である、前記＜１１＞に記載の方法。
＜１９＞ 前記患者がクッシング症候群に罹患し、前記方法が、前記クッシング症候群を治療するために有効である、前記＜１１＞に記載の方法。
＜２０＞ 前記患者がクッシング病に罹患し、前記方法が、前記クッシング病を治療するために有効である、前記＜１９＞に記載の方法。
【国際調査報告】