特表 2022-515309 置換アリール化合物、その製造方法及び用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-18

(54)【発明の名称】置換アリール化合物、その製造方法及び用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20220210BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20220210BHJP

   C07D 239/74 20060101ALI20220210BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20220210BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20220210BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20220210BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20220210BHJP

   C07D 213/84 20060101ALI20220210BHJP

   C07D 213/75 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20220210BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20220210BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220210BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220210BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04

C07D401/14 CSP

C07D239/74

C07D401/12

C07D405/14

C07D403/04

C07D413/14

C07D213/84 Z

C07D213/75

A61K31/517

A61K31/5377

A61K31/506

A61K31/53

A61P35/00

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021523388

(86)(22)【出願日】2019-12-19

(85)【翻訳文提出日】2021-04-28

(86)【国際出願番号】 CN2019126555

(87)【国際公開番号】W WO2020135210

(87)【国際公開日】2020-07-02

(31)【優先権主張番号】201811616858.5

(32)【優先日】2018-12-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519006104

【氏名又は名称】四川科倫博泰生物医薬股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＩＣＨＵＡＮ ＫＥＬＵＮ－ＢＩＯＴＥＣＨ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．６６６， Ｘｉｎｈｕａ Ａｖｅｎｕｅ （Ｓｅｃｔｉｏｎ ２）， Ｈａｉ Ｘｉａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， Ｗｅｎｊｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｃｈｅｎｇｄｕ， Ｓｉｃｈｕａｎ ６１１１３８， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼ 金明

(72)【発明者】

【氏名】何 ▲ティン▼

(72)【発明者】

【氏名】蔡 家▲強▼

(72)【発明者】

【氏名】李 ▲曉▼勇

(72)【発明者】

【氏名】▲羅▼ 小勇

(72)【発明者】

【氏名】田 ▲強▼

(72)【発明者】

【氏名】宋 宏▲梅▼

(72)【発明者】

【氏名】薛 ▲トン▼▲トン▼

(72)【発明者】

【氏名】王 利春

(72)【発明者】

【氏名】王 晶翼

【テーマコード（参考）】

4C055

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C055AA01

4C055BA03

4C055BA06

4C055BA08

4C055BA13

4C055BA39

4C055BA53

4C055BB17

4C055CA01

4C055CA02

4C055CA25

4C055DA01

4C055DA25

4C055DA59

4C055EA01

4C063AA01

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB01

4C063BB09

4C063CC14

4C063CC29

4C063CC31

4C063CC44

4C063CC54

4C063CC75

4C063DD10

4C063DD12

4C063DD14

4C063DD29

4C063DD31

4C063DD44

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086BC46

4C086BC64

4C086BC73

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC42

(57)【要約】

本願は、置換アリール化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、その製造方法及び用途に関する。本発明は、また、前記化合物を含む医薬組成物及びそれらの治療用途に関する。本願の化合物又はその医薬組成物は、アデノシンＡ２ａ受容体の活性を抑制し、アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に腫瘍の治療に用いることができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。

【化1】

（式中、Ｘ^１は、Ｎ又はＣＲ^３であり、
Ｘ^２は、Ｎ又はＣＲ^４であり、
かつＸ^１がＣＲ^３である場合に、Ｘ^２はＮではなく、
環Ａ^１は、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、４－１２員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記環Ａ^１は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
環Ａ^２は、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、４－１２員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、好ましくは、前記５－１０員ヘテロアリール基は、５－１０員含窒素ヘテロアリール基であり、前記環Ａ^２は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、かつ環Ａ^２は、１－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イルではなく、
Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、４－１２員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、４－１２員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、４－１２員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、４－１２員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、或いは、
Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、４－１２員含窒素複素環基を形成し、好ましくは、前記４－１２員含窒素複素環基は、窒素及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、前記４－１２員含窒素複素環基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ－、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－及びジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－から選択され、好ましくは、前記Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－及びジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－から選択され、
前記化合物は、
１－（５，６－ジフェニル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－フェニル尿素、
１－（５－（２－ブロモ－５－ヒドロキシフェニル）－４－エチル－６－フェニルピリミジン－２－イル）尿素、
１－（５－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－４－エチル－６－フェニルピリミジン－２－イル）尿素、
１－（３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（３－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）尿素、
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（３－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）尿素、
１－（３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）尿素、
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（３－メトキシ５－メチルフェニル）－５－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）尿素、
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（２－ヒドロキシフェニル）－５－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－イル）尿素という化合物ではない。）

【請求項2】

前記化合物は、１－（６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）尿素ではない、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。

【請求項3】

前記化合物は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ又は式ＩＩｃで表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。

【化2】

（式中、環Ａ^１、環Ａ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の定義は、請求項１に記載のとおりである。）

【請求項4】

環Ａ^１、環Ａ^２、Ｒ^３及びＲ^４の定義は、請求項２に記載のとおりであり、
Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、４－８員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、４－８員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、或いは、
Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、４－１２員含窒素複素環基（例えば、４－６員含窒素複素環基）を形成し、好ましくは、前記４－１２員含窒素複素環基は、窒素及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、前記４－１２員含窒素複素環基（例えば、４－６員含窒素複素環基）は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ－、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ^３は、フッ素であり、
好ましくは、Ｒ^４は、水素である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。

【請求項5】

環Ａ^１は、フェニル基及び５－６員ヘテロアリール基から選択され、前記環Ａ^１は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、環Ａ^１は、フェニル基及びフリル基から選択され、前記環Ａ^１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、環Ａ^１は、フェニル基、フラン－２－イル及びフラン－３－イルから選択され、前記環Ａ^１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、環Ａ^１は、フェニル基及びフラン－２－イル基から選択され、環Ａ^１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基及びトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、環Ａ^１は、フェニル基、４－フルオロフェニル基、４－エチルフェニル基、４－ニトロフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－メチルフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、５－メチル－フラン－２－イル、３－メチル－フラン－２－イル及び４－メチル－フラン－２－イルから選択され、
好ましくは、環Ａ^１は、４－フルオロフェニル基及び５－メチル－フラン－２－イルから選択され、
好ましくは、環Ａ^１は、４－フルオロフェニル基である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。

【請求項6】

環Ａ^２は、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記環Ａ^２は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、環Ａ^２は、フェニル基、ピリジル基及びキナゾリニル基から選択され、環Ａ^２は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、環Ａ^２は、フェニル基、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、キナゾリン－２－イル、キナゾリン－４－イル、キナゾリン－５－イル、キナゾリン－６－イル、キナゾリン－７－イル及びキナゾリン－８－イルから選択され、前記環Ａ^２は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、環Ａ^２は、フェニル基、ピリジン－４－イル及びキナゾリン－６－イルから選択され、環Ａ^２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基及びトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、環Ａ^２は、３－クロロ－５－メチルフェニル基、２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－４－イル及び４－メチルキナゾリン－６－イルから選択され、好ましくは、環Ａ^２は、４－メチルキナゾリン－６－イルであり、
好ましくは、環Ａ^２は、２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イルである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。

【請求項7】

Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル及びピペリジン－４－イルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジル基、フェニル基、ピリジル基、ピリジン－２－イルメチル基、ピリジン－２－イルエチル基、ピリジン－２－イルプロピル基、メトキシエチル基及び２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基から選択され、
好ましくは、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、メトキシエチル基、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基、フェニル基及びピリジン－２－イルメチル基から選択され、
好ましくは、Ｒ^１は、水素又はメチル基であり、Ｒ^２は、水素原子、メチル基、フェニル基、ピリジン－２－イルメチル基、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基又は２－メトキシエチル基である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。

【請求項8】

Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、４－７員含窒素複素環基を形成し、前記４－７員含窒素複素環基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ－、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、４－７員含窒素複素環基を形成し、前記４－７員含窒素複素環基は、窒素及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、前記４－７員含窒素複素環基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ－、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、６員含窒素複素環基を形成し、前記６員含窒素複素環基は、窒素及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、前記６員含窒素複素環基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ－、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、ピペリジル基又はモルホリニル基を形成し、前記ピペリジル基又はモルホリニル基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル及びピペリジン－４－イルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、或いは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、ピペラジニル基を形成し、前記ピペラジニル基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル及びピペリジン－４－イルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、ピペリジル基、モルホリニル基、４－シアノピペリジル基、４－メトキシピペリジル基又は１，４′－ビピペリジル基を形成し、
好ましくは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、モルホリニル基を形成し、前記モルホリニル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
好ましくは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、モルホリニル基、２－メチルモルホリニル基又は２，６－ジメチルモルホリニル基を形成する、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。

【請求項9】

Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－及びジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－から選択され、
好ましくは、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択され、
好ましくは、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択され、
好ましくは、Ｒ^３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択され、
好ましくは、Ｒ^４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択され、
好ましくは、Ｒ^４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択され、好ましくは、Ｒ^４は、水素原子、塩素原子、シアノ基又はシクロプロピル基であり、
好ましくは、Ｒ^４は、水素である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。

【請求項10】

化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグであって、前記化合物は、

【化3】

【化4】

【化5】

から選択される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ。

【請求項11】

請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグと、任意の１種又は複数種の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項12】

請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又は請求項１1の医薬組成物の、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗薬としての薬物の製造における用途。

【請求項13】

アデノシンＡ２ａ受容体の活性を抑制する、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又は請求項１1の医薬組成物。

【請求項14】

請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又は請求項１1の医薬組成物の、アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患を予防及び／又は治療するための薬物の製造における用途であって、
好ましくは、前記アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患は、腫瘍であり、
好ましくは、前記腫瘍は、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、慢性骨髄様白血球過剰症、肝臓癌、リンパ腫、腹膜癌及び軟組織肉腫から選択される、用途。

【請求項15】

アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又はその医薬組成物を、それらを必要とする被験者に投与することを含み、
好ましくは、前記アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患は腫瘍であり、
好ましくは、前記腫瘍は、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、慢性骨髄様白血球過剰症、肝臓癌、リンパ腫、腹膜癌及び軟組織肉腫を含むが、これらに限定されない、方法。

【請求項16】

アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患を治療及び／又は予防する、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又はその医薬組成物であって、
好ましくは、前記アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患は腫瘍であり、
好ましくは、前記腫瘍は、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、慢性骨髄様白血球過剰症、肝臓癌、リンパ腫、腹膜癌及び軟組織肉腫を含むが、これらに限定されない、用途。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１８年１２月２８日に提出されたＣＮ特許出願第２０１８１１６１６８５８．５号に基づき、かつ、その優先権を主張するものであり、該ＣＮ出願の開示内容は、全体として本願に組み込まれるものとする。

【0002】

本願は、置換アリール化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、その製造方法及び用途に関する。本発明は、また、前記化合物を含む医薬組成物及びそれらの治療用途に関する。

【背景技術】

【0003】

アデノシンは、体内の炎症の抑制と免疫応答に関連するシグナル分子であり、細胞外アデノシンは、主に細胞内アデノシンの輸送と細胞外アデニル酸の加水分解という２種の由来を有する。アデノシン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）であり、該ファミリー受容体は、主にＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３という４種の受容体を含む。Ａ２ａ及びＡ２ｂ受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化するＧｓタンパク質とカップリングして、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の生成を刺激する。

【0004】

アデノシンＡ２ａ受容体は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ、樹状細胞等の免疫系の一部の細胞表面に発現する。腫瘍が生成したアデノシンは、腫瘍組織浸潤免疫細胞の表面のアデノシンＡ２ａ受容体と相互作用して、免疫細胞内ｃＡＭＰ量を上昇させ、免疫細胞の腫瘍に対する攻撃能力を抑制して、生体に免疫寛容を生じさせ、さらに腫瘍細胞が生体の免疫監視から逃れることができ、主に、（１）腫瘍細胞を死滅させることができる免疫細胞の活性化と機能発揮を遮断すること、（２）免疫細胞の腫瘍細胞に対する応答を抑制できる制御性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇｓ）の数を増加させること、という２つの方面で表現する。腫瘍細胞は、がん細胞に進化して形成する過程において、これらのメカニズムを利用して免疫系の監視及び攻撃から逃れて、自己の生存率を向上させる。アデノシンＡ２ａ受容体遺伝子がノックアウトされたマウスがＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍の免疫作用を強くし、腫瘍の増殖を顕著に抑制することができるため、メラノーマ又はリンパ腫細胞を野生型マウスの体内に移植する場合に、アデノシンＡ２ａ受容体遺伝子がノックアウトされたマウスの体内に移植する場合よりも成長させやすく、かつアデノシンＡ２ａ受容体遺伝子がノックアウトされたマウスは、腫瘍ワクチンに対してより高い応答を有する。

【0005】

アデノシンＡ２ａ受容体は、免疫細胞に高いレベルで発現し、アデノシンＡ２ａ受容体の活性化は、生体に免疫寛容を生じさせるように促し、腫瘍細胞の「免疫逃避」又は「免疫抑制」の形成を促し、腫瘍の発生及び進行に有利な条件を提供することができる。アデノシンＡ２ａ受容体拮抗薬は、免疫細胞の表面のアデノシンＡ２ａ受容体を直接標的にし、該受容体の活性化を抑制し、さらに免疫細胞内ｃＡＭＰの生成を抑制し、アデノシンＡ２ａ受容体の活性化によって媒介されたＴ細胞免疫機能抑制を解消して、腫瘍治療の効果を達成する。したがって、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗薬は、腫瘍治療薬として医薬業界において良い応用の将来性を有する。

【0006】

Ｃｏｒｖｕｓ社のＣＰＩ－４４４は、アデノシンＡ２ａ受容体に対して拮抗作用を有する化合物であり、適応症が腫瘍であり、その前にＣＰＩ－４４４は中枢神経系疾患を治療する臨床試験に用いられる。ＷＯ０１／６２２３３には、アミノピリジン化合物がアデノシンＡ２ａ受容体に対して拮抗作用を有することが開示されており、パーキンソン病又は老人性認知症の治療剤として用いられてもよいことが開示されている。ＷＯ２０１１／０９５６２５Ａ１には、アミノトリアジン化合物がアデノシンＡ２ａ受容体に対して拮抗作用を有することが開示されており、運動障害、脳卒中、又はパーキンソン病の治療剤として用いられてもよいことが開示されている。

【0007】

したがって、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗薬は、医薬として医薬業界において良い応用の将来性を有する。より高い腫瘍治療効果を達成し、市場の需要をよりよく満たすために、腫瘍を治療するための、特に中枢神経系に対する毒性や副作用が低いアデノシンＡ２ａ受容体拮抗薬の開発が求められている。

【発明の概要】

【0008】

本願は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグに関し、

【化1】

（式中、
Ｘ^１は、Ｎ又はＣＲ^３であり、
Ｘ^２は、Ｎ又はＣＲ^４であり、
かつＸ^１がＣＲ^３である場合に、Ｘ^２はＮではなく、
環Ａ^１は、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、４－１２員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記環Ａ^１は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
環Ａ^２は、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、４－１２員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され（好ましくは、前記５－１０員ヘテロアリール基は、５－１０員含窒素ヘテロアリール基である）、前記環Ａ^２は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－、ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、かつ環Ａ^２は、１－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イルではなく、
Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、４－１２員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、４－１２員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、４－１２員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、４－１２員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、或いは、
Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、４－１２員含窒素複素環基（好ましくは、前記４－１２員含窒素複素環基は、窒素及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み）を形成し、前記４－１２員含窒素複素環基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ－、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－及びジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－から選択され、
前記化合物は、
１－（５，６－ジフェニル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－３－フェニル尿素、
１－（５－（２－ブロモ－５－ヒドロキシフェニル）－４－エチル－６－フェニルピリミジン－２－イル）尿素、
１－（５－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－４－エチル－６－フェニルピリミジン－２－イル）尿素、
１－（３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（３－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）尿素、
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（３－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）尿素、
１－（３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（３－メトキシ－５－メチルフェニル）－５－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）尿素、
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（３－メトキシ５－メチルフェニル）－５－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２－イル）尿素、
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（２－ヒドロキシフェニル）－５－（４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－イル）尿素という化合物ではない。）

【0009】

ある実施形態では、本願の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－及びジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－から選択される。

【0010】

ある実施形態では、本願の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、前記化合物は、１－（６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）尿素ではない。

【0011】

ある実施形態では、本願に記載の化合物は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ又は式ＩＩｃで表される構造を有し、

【化2】

（式中、環Ａ^１、環Ａ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の定義は、本願に記載のとおりである。）

【0012】

ある実施形態では、本願に記載の化合物は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ又は式ＩＩｃで表される構造を有し、環Ａ^１、環Ａ^２、Ｒ^３及びＲ^４の定義は、本願に記載のとおりであり、
Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、４－８員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、４－８員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、或いは、
Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、４－１２員含窒素複素環基（例えば、４－６員含窒素複素環基）を形成し、前記４－１２員含窒素複素環基（例えば、４－６員含窒素複素環基）は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ－、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0013】

ある実施形態では、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、４－１２員含窒素複素環基（例えば、４－６員含窒素複素環基）を形成し、前記４－１２員含窒素複素環基は、窒素及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、前記４－１２員含窒素複素環基（例えば、４－６員含窒素複素環基）は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ－、Ｃ_３－１０シクロアルキル基及び４－１２員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0014】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、フェニル基及び５－６員ヘテロアリール基から選択され、前記環Ａ^１は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0015】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、フェニル基、フラン－２－イル及びフラン－３－イルから選択され、前記環Ａ^１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0016】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、フェニル基及びフラン－２－イル基から選択され、環Ａ^１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基及びトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0017】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、フェニル基、４－フルオロフェニル基、４－エチルフェニル基、４－ニトロフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－メチルフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、５－メチル－フラン－２－イル、３－メチル－フラン－２－イル及び４－メチル－フラン－２－イルから選択される。

【0018】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、フェニル基、４－フルオロフェニル基及び４－エチルフェニル基から選択される。

【0019】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、４－ニトロフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基から選択される。

【0020】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、４－メチルフェニル基、２－メチルフェニル基及び３－メチルフェニル基から選択される。

【0021】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、５－メチル－フラン－２－イル、３－メチル－フラン－２－イル及び４－メチル－フラン－２－イルから選択される。

【0022】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、４－フルオロフェニル基及び５－メチル－フラン－２－イルから選択される。

【0023】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、４－フルオロフェニル基である。

【0024】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^１は、５－メチル－フラン－２－イルである。

【0025】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記環Ａ^２は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0026】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員含窒素ヘテロアリール基から選択され、前記環Ａ^２は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0027】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、フェニル基、ピリジル基及びキナゾリニル基から選択され、環Ａ^２は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0028】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、フェニル基、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、キナゾリン－２－イル、キナゾリン－４－イル、キナゾリン－５－イル、キナゾリン－６－イル、キナゾリン－７－イル及びキナゾリン－８－イルから選択され、前記環Ａ^２は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0029】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、フェニル基、ピリジン－４－イル及びキナゾリン－６－イルから選択され、環Ａ^２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基及びトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0030】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、フェニル基、ピリジン－４－イル及びキナゾリン－６－イルから選択され、環Ａ^２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0031】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、フェニル基、ピリジン－４－イル及びキナゾリン－６－イルから選択され、環Ａ^２は、塩素原子、メチル基及びトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0032】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、ピリジン－４－イル及びキナゾリン－６－イルから選択され、環Ａ^２は、塩素原子及びメチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0033】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、フェニル基である。

【0034】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、ピリジン－４－イルである。

【0035】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、キナゾリン－６－イルである。

【0036】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、前記環Ａ^２は、フッ素原子及び塩素原子から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0037】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、前記環Ａ^２は、臭素原子、シアノ基、ニトロ基及びメチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0038】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、前記環Ａ^２は、エチル基及びｎ－プロピル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0039】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、前記環Ａ^２は、イソプロピル基及びトリフルオロメチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0040】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、３－クロロ－５－メチルフェニル基、２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－４－イル及び４－メチルキナゾリン－６－イルから選択される。

【0041】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、４－メチルキナゾリン－６－イルである。

【0042】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イルである。

【0043】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、環Ａ^２は、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－４－イルである。

【0044】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0045】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、４－７員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、４－７員複素環－Ｃ_１－６アルキル－又は５－６員ヘテロアリール－Ｃ_１－６アルキル－は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル及びピペリジン－４－イルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0046】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル基、フェニル基及び５－６員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ_１－６アルキル基、フェニル基及び５－６員ヘテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル及びピペリジン－４－イルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0047】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジル基、フェニル基、ピリジル基、ピリジン－２－イルメチル基、ピリジン－２－イルエチル基、ピリジン－２－イルプロピル基、メトキシエチル基及び２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基から選択される。

【0048】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、メトキシエチル基、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基、フェニル基及びピリジン－２－イルメチル基から選択される。

【0049】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基、フェニル基及びピリジン－２－イルメチル基から選択される。

【0050】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基又は２－メトキシエチル基から選択される。

【0051】

ある実施形態では、Ｒ^１は、水素又はメチル基であり、Ｒ^２は、水素原子、メチル基、フェニル基、ピリジン－２－イルメチル基、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基又は２－メトキシエチル基である。

【0052】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１は、水素又はメチル基である。

【0053】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^２は、メチル基、フェニル基、ピリジン－２－イルメチル基、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基又は２－メトキシエチル基である。ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ^２は、水素原子、メチル基、フェニル基、ピリジン－２－イルメチル基、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基又は２－メトキシエチル基である。

【0054】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１は、水素又はメチル基であり、Ｒ^２は、メチル基、ピリジン－２－イルメチル基、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル基又は２－メトキシエチル基である。ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、４－７員含窒素複素環基を形成し、前記４－７員含窒素複素環基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ－、Ｃ_３－６シクロアルキル基及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0055】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、４－７員含窒素複素環基（例えば、前記４－７員含窒素複素環基は、酸素及び窒素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）を形成し、前記４－７員含窒素複素環基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルコキシ－及び４－７員複素環基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0056】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、ピペリジル基、モルホリニル基又はピペラジニル基を形成し、前記ピペリジル基、モルホリニル基又はピペラジニル基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル及びピペリジン－４－イルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0057】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、ピペリジル基又はモルホリニル基を形成し、前記ピペリジル基又はモルホリニル基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル及びピペリジン－４－イルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0058】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、ピペラジニル基を形成し、前記ピペラジニル基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル及びピペリジン－４－イルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0059】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、ピペリジル基、モルホリニル基、４－シアノピペリジル基、４－メトキシピペリジル基又は１，４′－ビピペリジニル基を形成する。

【0060】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、４－メチルピペラジニル基、２－メチルモルホリニル基、２，６－ジメチルモルホリニル基を形成する。

【0061】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、ピペリジル基、４－シアノピペリジル基、４－メトキシピペリジル基を形成する。

【0062】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、１，４′－ビピペリジル基、４－メチルピペラジニル基を形成する。

【0063】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、モルホリニル基を形成し、前記モルホリニル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0064】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、モルホリニル基、２－メチルモルホリニル基又は２，６－ジメチルモルホリニル基を形成する。

【0065】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、 Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、モルホリニル基を形成する。

【0066】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、２－メチルモルホリニル基を形成する。

【0067】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^１とＲ^２は、それらが共通して結合する窒素原子と共に、２，６－メチルモルホリニル基を形成する。

【0068】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－及びジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－から選択される。

【0069】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキル－アミノ－及びジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－から選択される。

【0070】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される。

【0071】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択される。

【0072】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される。

【0073】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択される。

【0074】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択される。

【0075】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子である。

【0076】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３は、臭素原子、メチル基、エチル基及びｎ－プロピル基から選択される。

【0077】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３は、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びエトキシ基から選択される。

【0078】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３は、プロポキシ基、メチルアミノ基及びエチルアミノ基から選択される。

【0079】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３は、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択される。

【0080】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^３は、フッ素原子である。

【0081】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される。

【0082】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択される。

【0083】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される。

【0084】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択される。

【0085】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択される。

【0086】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、臭素原子、メチル基、エチル基及びｎ－プロピル基から選択される。

【0087】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びエトキシ基から選択される。

【0088】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、プロポキシ基、メチルアミノ基及びエチルアミノ基から選択される。

【0089】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基から選択される。

【0090】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、水素原子、塩素原子、シアノ基又はシクロプロピル基である。

【0091】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、水素原子である。

【0092】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、Ｒ^４は、塩素原子、シアノ基又はシクロプロピル基である。

【0093】

ある実施形態では、本願に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグにおいて、前記化合物は、

【化3】

【化4】

【化5】

から選択される。

【0094】

本願に記載の化合物中の原子は、その同位体で置換されてもよい。例えば、^１２Ｃは、その同位体^１３Ｃ又は^１４Ｃで置換されていてもよく、^１Ｈは、^２Ｈ（Ｄ、重水素）又は^３Ｈ（Ｔ、トリチウム）で置換されてもよい。本願は、式Ｉで表される化合物と、式Ｉで表される化合物中の任意の原子がその同位体で置換された後に得られた同位体標識化合物とを含む。

【0095】

また、本願は、以下の合成経路を含む、化合物の製造方法に関する。

【0096】

合成経路１ 化合物ＩＩａ－Ａの製造方法

【0097】

【化6】

式中、Ｈａｌ^１とＨａｌ^２は、それぞれ独立して、同じ又は異なるハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｙは、ホウ酸又はホウ酸エステル基であり、好ましくは、－Ｂ（ＯＨ）_２又は

【化7】

であり、他の基は、本願に定義されるとおりである。

【0098】

ステップＡでは、化合物ＩＩａ－１と化合物ＩＮ－ａを反応させて化合物ＩＩａ－Ａを得る。

【0099】

化合物ＩＩａ－１と化合物ＩＮ－ａをカップリング反応させて化合物ＩＩａ－Ａを得る。前記カップリング反応は、好ましくは、金属触媒及び塩基の存在下で行われる。好ましくは、前記金属触媒は、パラジウム金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムであり、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。前記塩基は、無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであり、好ましくは炭酸ナトリウムである。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な有機溶媒中又は有機溶媒と水の混合溶媒中で行われ、前記有機溶媒は、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、又は上記有機溶媒と水の混合溶媒から選択されてよく、例えば、トルエン、メタノール及び水の混合溶媒である。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な保護雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、７０～１００℃であってよく、好ましくは９５℃である適切な温度で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、１～２４時間、例えば１１時間であってよい適切な時間行われる。

【0100】

合成経路２ 化合物ＩＩａの製造方法

【化8】

式中、Ｈａｌ^２は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｂｒであり、Ｙは、ホウ酸又はホウ酸エステル基であり、好ましくは、－Ｂ（ＯＨ）_２又は

【化9】

であり、他の基は、本願で定義されるとおりである。

【0101】

ステップＡでは、化合物ＩＩａ－Ａと化合物ＩＮ－ｂを反応させて化合物ＩＩａ－２を得る。

【0102】

化合物ＩＩａと化合物ＩＮ－ｂをカップリング反応させて化合物ＩＩａ－２を得る。前記カップリング反応は、好ましくは、金属触媒及び塩基の存在下で行われる。好ましくは、前記金属触媒は、パラジウム金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムであり、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。前記塩基は、無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであり、好ましくは、炭酸ナトリウムである。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な有機溶媒中で行われ、前記有機溶媒は、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、又は上記有機溶媒と水の混合溶媒から選択されてよく、例えば、１，４－ジオキサンと水の混合溶媒である。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な保護雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、７０～１００℃であってよく、好ましくは９５℃である適切な温度で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、１～２４時間であってよく、好ましくは１２時間である適切な時間行われる。

【0103】

ステップＢでは、化合物ＩＩａ－２と化合物ＩＮ－ｃを反応させて式ＩＩａの化合物を得る。

【0104】

化合物ＩＩａ－２は、トリホスゲンと反応してアミノ基をイソシアネートに変換し、さらにＩＮ－ｃと反応して式ＩＩａの化合物を得ることができる。前記反応は、好ましくは、適切な有機溶媒及び塩基中で行われる。前記有機溶媒は、直鎖又は環状エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン又はエーテル等）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド及びその任意の組み合わせから選択されてよく、好ましくは、テトラヒドロフランである。前記塩基は、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンであり、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。前記反応は、好ましくは、適切な温度で行われる。前記温度は、－４０℃～６０℃、例えば０～２５℃であってよい。前記反応は、好ましくは、適切な時間、例えば０．５～２時間行われる。

【0105】

化合物ＩＩａ－２は、溶媒中、塩基の存在下で、まずクロロギ酸フェニルと反応し、さらにＩＮ－ｃと反応して式ＩＩａの化合物を得ることもできる。使用される塩基は、反応を抑制しないものであればよく、常に、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンから選択され、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。使用される溶媒は、反応を抑制せず、かつ原料をある程度溶解できるものであればよく、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、アセトニトリル等であり、好ましくは、テトラヒドロフランである。反応温度は、一般的に、０℃～６０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、一般的に、１～１２時間であり、好ましくは４時間である。

【0106】

合成経路３ 化合物ＩＩｂ－Ａの製造方法

【化10】

式中、Ｈａｌ^１は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｂｒであり、他の基は、本願で定義されるとおりである。

【0107】

ステップＡでは、化合物ＩＩｂ－１と化合物ＩＮ－ｄを反応させて化合物ＩＩｂ－２を得る。

【0108】

化合物ＩＩｂ－１と化合物ＩＮ－ｄを反応させて化合物ＩＩｂ－２を得る。該反応は、好ましくは、溶媒がない条件で行われ、該反応は、反応を抑制しない溶媒、例えば、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ－メチルピロリドン、ベンゼン又はトルエン等中で行われてもよい。反応温度は、一般的に、室温～１２０℃であり、好ましくは８０℃である。反応時間は、一般的に、６～２４時間であり、好ましくは１２時間である。

【0109】

ステップＢでは、化合物ＩＩｂ－２とＩＮ－ｅを反応させて化合物ＩＩｂ－３を得る。

【0110】

化合物ＩＩｂ－２と化合物ＩＮ－ｅを溶媒中、塩基の存在下で反応させて化合物ＩＩｂ－３を得る。使用されるグアニジン（ＩＮ－ｅ）は、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸又は酢酸と反応して塩を形成することができ、好ましくは、塩酸塩を形成する。使用される塩基は、反応を抑制しないものであればよく、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドを含み、好ましくは、炭酸カリウムである。使用される溶媒は、反応を抑制せず、かつ原料及び塩基をある程度溶解できるものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、エタノール等であり、好ましくは、エタノールである。反応温度は、一般的に、室温～１２０℃であり、好ましくは８０℃である。反応時間は、一般的に、１２～３６時間であり、好ましくは２０時間である。

【0111】

ステップＣでは、化合物ＩＩｂ－３とハロゲン化剤を反応させて化合物ＩＩｂ－Ａを得る。

【0112】

化合物ＩＩｂ－３とハロゲン化剤を溶媒中で反応させて化合物ＩＩｂ－Ａを得る。使用されるハロゲン化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド又は臭素であってよく、好ましくは、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。使用される溶媒は、反応を抑制せず、かつ原料をある程度溶解できるものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン等であり、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は、一般的に、－２０℃～室温であり、好ましくは０℃～室温である。反応時間は、一般的に、１～２４時間であり、好ましくは１２時間である。

【0113】

合成経路４ 化合物ＩＩｂの製造方法

【化11】

式中、Ｈａｌ^１は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｂｒであり、Ｙは、ホウ酸又はホウ酸エステル基であり、好ましくは、－Ｂ（ＯＨ）_２又は

【化12】

であり、他の基は、上記のように定義されたとおりである。

【0114】

ステップＡでは、化合物ＩＩｂ－Ａと化合物ＩＮ－ｂを反応させて化合物ＩＩｂ－４を得る。

【0115】

化合物ＩＩｂ－Ａと化合物ＩＮ－ｂをカップリング反応させて化合物ＩＩｂ－４を得る。前記カップリング反応は、好ましくは、金属触媒及び塩基の存在下で行われる。好ましくは、前記金属触媒は、パラジウム金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムであり、好ましくは、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムである。前記塩基は、無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであり、好ましくは、炭酸ナトリウムである。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な有機溶媒中又は有機溶媒と水の混合溶媒中で行われ、前記有機溶媒は、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は上記有機溶媒と水の混合溶媒から選択されてよく、例えば、１，４－ジオキサンと水の混合溶媒である。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な保護雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、７０～１００℃であってよく、好ましくは１００℃である適切な温度で行われる。反応時間は、一般的に、１～８時間であり、好ましくは４時間である。

【0116】

ステップＢでは、化合物ＩＩｂ－４とＩＮ－ｃを反応させて式ＩＩｂの化合物を得る。

【0117】

化合物ＩＩｂ－４は、トリホスゲンと反応してアミノ基をイソシアネートに変換し、さらにＩＮ－ｃと反応して式ＩＩｂの化合物を得ることができる。前記反応は、好ましくは、適切な有機溶媒及び塩基中で行われる。前記有機溶媒は、直鎖又は環状エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン又はエーテル等）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド及びその任意の組み合わせから選択されてよく、好ましくはテトラヒドロフランである。前記塩基は、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンであり、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。前記反応は、好ましくは、適切な温度で行われる。前記温度は、－４０℃～６０℃、例えば０～２５℃であってよい。前記反応は、好ましくは、適切な時間、例えば０．５～２時間行われる。

【0118】

化合物ＩＩｂ－４は、溶媒中、塩基の存在下で、まずクロロギ酸フェニルと反応し、さらにＩＮ－ｃと反応して式ＩＩｂの化合物を得ることもできる。使用される塩基は、反応を抑制しないものであればよく、常に、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンから選択され、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。使用される溶媒は、反応を抑制せず、かつ原料をある程度溶解できるものであればよく、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、アセトニトリル等であり、好ましくは、テトラヒドロフランである。反応温度は、一般的に、０℃～６０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、一般的に、１～１２時間であり、好ましくは４時間である。

【0119】

合成経路５ 化合物ＩＩｂの他の製造方法

【化13】

式中、Ｈａｌ^１はｍハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｂｒであり、Ｙは、ホウ酸又はホウ酸エステル基であり、好ましくは－Ｂ（ＯＨ）_２又は

【化14】

であり、他の基は、上記のように定義されたとおりである。

【0120】

ステップＡでは、化合物ＩＩｂ－Ａと化合物ＩＮ－ｃを反応させて化合物ＩＩｂ－５を得る。

【0121】

化合物ＩＩｂ－Ａは、トリホスゲンと反応してアミノ基をイソシアネートに変換し、さらにＩＮ－ｃと反応して化合物ＩＩｂ－５を得ることができる。前記反応は、好ましくは、適切な有機溶媒及び塩基中で行われる。前記有機溶媒は、直鎖又は環状エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン又はエーテル等）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド及びその任意の組み合わせから選択されてよく、好ましくはテトラヒドロフランである。前記塩基は、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンであり、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。前記反応は、好ましくは、適切な温度で行われる。前記温度は、－４０℃～６０℃、例えば０～２５℃であってよい。前記反応は、好ましくは、適切な時間、例えば０．５～２時間行われる。

【0122】

化合物ＩＩｂ－Ａは、溶媒中、塩基の存在下で、まずクロロギ酸フェニルと反応し、さらにＩＮ－ｃと反応して化合物ＩＩｂ－５を得ることもである。使用される塩基は、反応を抑制しないものであればよく、常に、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンから選択され、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。使用される溶媒は、反応を抑制せず、かつ原料をある程度溶解できるものであればよく、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、アセトニトリル等であり、好ましくは、テトラヒドロフランである。反応温度は、一般的に、０℃～６０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、一般的に、１～１２時間であり、好ましくは４時間である。

【0123】

ステップＢでは、化合物ＩＩｂ－５と化合物ＩＮ－ｂを反応させて式ＩＩｂの化合物を得る。

【0124】

化合物ＩＩｂ－５と化合物ＩＮ－ｂをカップリング反応させて式ＩＩｂの化合物を得る。前記カップリング反応は、好ましくは、金属触媒及び塩基の存在下で行われる。好ましくは、前記金属触媒は、パラジウム金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムであり、好ましくは［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムである。前記塩基は、無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであり、好ましくは、炭酸ナトリウムである。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な有機溶媒中又は有機溶媒と水の混合溶媒中で行われ、前記有機溶媒は、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は上記有機溶媒と水の混合溶媒から選択されてよく、例えば１，４－ジオキサンと水の混合溶媒である。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な保護雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、７０～１００℃であってよく、好ましくは８０℃である適切な温度で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、８～２４時間、例えば１２時間であってよい適切な時間行われる。

【0125】

合成経路６ 化合物ＩＩｃ－Ａの製造方法

【化15】

式中、Ｈａｌ^１は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｂｒであり、他の基は、上記のように定義されたとおりである。

【0126】

ステップＡでは、化合物ＩＩｂ－１と酸化剤を反応させて化合物ＩＩｃ－１を得る。

【0127】

化合物ＩＩｂ－１と酸化剤を溶媒中で反応させて化合物ＩＩｃ－１を得る。使用される酸化剤は、二酸化セレン、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等であってよく、好ましくは、二酸化セレンである。該反応は、反応を抑制しない溶媒、例えば、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ－メチルピロリドン、又は上記有機溶剤と水の混合溶媒中で行われてよく、好ましくは、１，４－ジオキサンと水の混合溶媒で行われる。反応温度は、一般的に、室温～１２０℃であり、好ましくは１１０℃である。反応時間は、一般的に、３～１４時間であり、好ましくは５時間である。

【0128】

ステップＢでは、化合物ＩＩｃ－１と化合物ＩＮ－ｆを反応させて化合物ＩＩｃ－２を得る。

【0129】

化合物ＩＩｃ－１と化合物ＩＮ－ｆを酸の存在下で反応させて化合物ＩＩｃ－２を得る。使用されるアミノグアニジン（ＩＮ－ｆ）は、酸、例えば、塩酸、炭酸、ヨウ化水素酸、硫酸又は酢酸と反応して塩を形成することができ、好ましくは、炭酸水素塩を形成する。使用される酸は、反応を抑制しないものであればよく、塩酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸を含み、好ましくは、酢酸である。該反応は、好ましくは、溶媒がない条件で行われる。しかしながら、該反応は、反応を抑制せずに原料をある程度溶解できる溶媒、例えば、１，４－ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン等中で行われてもよい。反応温度は、一般的に、室温～１２０℃であり、好ましくは１００℃である。反応時間は、一般的に、１～１２時間であり、好ましくは６時間である。

【0130】

ステップＣでは、化合物ＩＩｃ－２とハロゲン化剤を反応させて化合物ＩＩｃ－Ａを得る。

【0131】

化合物ＩＩｃ－２とハロゲン化剤を溶媒中で反応させて化合物ＩＩｃ－Ａを得る。使用されるハロゲン化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド又は臭素であってよく、好ましくは、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。使用される溶媒は、反応を抑制せず、かつ原料をある程度溶解できるものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン等であり、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は、一般的に、－２０℃～室温であり、好ましくは室温である。反応時間は、一般的に、１～８時間であり、好ましくは２時間である。

【0132】

合成経路７ 化合物ＩＩｃ－Ａの他の製造方法

【化16】

式中、Ｈａｌ^１は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくはＢｒであり、他の基は、上記のように定義されたとおりである。

【0133】

ステップＡでは、化合物ＩＩｃ－３と化合物ＩＮ－ｇを反応させて化合物ＩＩｃ－４を得る。

【0134】

化合物ＩＩｃ－３と化合物ＩＮ－ｇを酸の存在下で反応させて化合物ＩＩｃ－４を得る。使用される酸は、反応を抑制しないものであればよく、塩酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸を含み、好ましくはトリフルオロ酢酸である。該反応は、反応を抑制せずに原料をある程度溶解できる溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ－メチルピロリドン中で行われてよく、好ましくは、クロロホルム中で行われる。反応温度は、一般的に、室温～８０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、一般的に、１～８時間であり、好ましくは２時間である。

【0135】

ステップＢでは、化合物ＩＩｃ－４と酸化剤を反応させて化合物ＩＩｃ－Ａを得る。

【0136】

化合物ＩＩｃ－４と酸化剤を溶媒中で反応させて化合物ＩＩｃ－Ａを得る。使用される酸化剤は、Ｋ_３［Ｆｅ（ＣＮ）_６］、ＤＤＱ、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等であってよく、好ましくは、Ｋ_３［Ｆｅ（ＣＮ）_６］である。該反応は、反応を抑制せずに原料をある程度溶解できる溶媒、例えば、水、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、又は又は上記有機溶剤と水の混合溶媒中で行われてよく、好ましくは、水で行われる。反応温度は、一般的に、室温～１２０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、一般的に、３～１４時間であり、好ましくは１２時間である。

【0137】

合成経路８ 化合物ＩＩｃの製造方法

【化17】

式中、Ｈａｌ^１は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｂｒであり、Ｙは、ホウ酸又はホウ酸エステル基であり、好ましくは－Ｂ（ＯＨ）_２又は

【化18】

であり、他の基は、上記のように定義されたとおりである。

【0138】

ステップＡでは、化合物ＩＩｃ－Ａと化合物ＩＮ－ｂを反応させて化合物ＩＩｃ－５を得る。

【0139】

化合物ＩＩｃ－Ａと化合物ＩＮ－ｂをカップリング反応させて化合物ＩＩｃ－５を得る。前記カップリング反応は、好ましくは、金属触媒及び塩基の存在下で行われる。好ましくは、前記金属触媒は、パラジウム金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムであり、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。前記塩基は、無機塩基、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムであり、好ましくは、炭酸カリウムである。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な有機溶媒中又は有機溶媒と水の混合溶媒中で行われ、前記有機溶媒は、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は上記有機溶媒と水の混合溶媒から選択されてよく、例えば１，４－ジオキサンと水の混合溶媒である。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な保護雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、７０～１００℃であってよく、好ましくは、８０℃である適切な温度で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、１～２４時間、例えば６時間であってよい適切な時間行われる。

【0140】

ステップＢでは、化合物ＩＩｃ－５と化合物ＩＮ－ｃを反応させて式ＩＩｃの化合物を得る。

【0141】

化合物ＩＩｃ－５は、トリホスゲンと反応してアミノ基をイソシアネートに変換し、さらに化合物ＩＮ－ｃと反応して式ＩＩｃの化合物を得ることができる。前記反応は、好ましくは、適切な有機溶媒及び塩基中で行われる。前記有機溶媒は、直鎖又は環状エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン又はエーテル等）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド及びその任意の組み合わせから選択されてよく、好ましくはテトラヒドロフランである。前記塩基は、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンであり、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。前記反応は、好ましくは、適切な温度で行われる。前記温度は、－４０℃～６０℃、例えば０～２５℃であってよい。前記反応は、好ましくは、適切な時間、例えば０．５～２時間行われる。

【0142】

化合物ＩＩｃ－５は、溶媒中、塩基の存在下で、まずクロロギ酸フェニルと反応し、さらにＩＮ－ｃと反応して式（ＩＩｃ）の化合物を得ることもできる。使用される塩基は、反応を抑制しないものであればよく、常に、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンから選択され、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。使用される溶媒は、反応を抑制せず、かつ原料をある程度溶解できるものであればよく、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、アセトニトリル等であり、好ましくはテトラヒドロフランである。反応温度は、一般的に、０℃～６０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、一般的に、１～１２時間であり、好ましくは４時間である。

【0143】

合成経路９ 化合物ＩＩｃの他の製造方法

【化19】

式中、Ｈａｌ^１は、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、Ｂｒであり、Ｙは、ホウ酸又はホウ酸エステル基であり、好ましくは－Ｂ（ＯＨ）_２又は

【化20】

であり、他の基は、上記のように定義されたとおりである。

【0144】

ステップＡでは、化合物ＩＩｃ－Ａと化合物ＩＮ－ｃを反応させて化合物ＩＩｃ－６を得る。

【0145】

化合物ＩＩｃ－Ａは、トリホスゲンと反応してアミノ基をイソシアネートに変換し、さらに化合物ＩＮ－ｃと反応して化合物ＩＩｂ－６を得ることができる。前記反応は、好ましくは、適切な有機溶媒及び塩基中で行われる。前記有機溶媒は、直鎖又は環状エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン又はエーテル等）、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド及びその任意の組み合わせから選択されてよく、好ましくはテトラヒドロフランである。前記塩基は、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンであり、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。前記反応は、好ましくは、適切な温度で行われる。前記温度は、－４０℃～６０℃、例えば０～２５℃であってよい。前記反応は、好ましくは、適切な時間、例えば０．５～２時間行われる。

【0146】

化合物ＩＩｃ－Ａは、溶媒中、塩基の存在下で、まずクロロギ酸フェニルと反応し、さらに化合物ＩＮ－ｃと反応して化合物ＩＩｂ－６を得ることもである。使用される塩基は、反応を抑制しないものであればよく、常に、有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンから選択され、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。使用される溶媒は、反応を抑制せず、かつ原料をある程度溶解できるものであればよく、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、アセトニトリル等であり、好ましくは、テトラヒドロフランである。反応温度は、一般的に、０℃～６０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、一般的に、１～１２時間であり、好ましくは４時間である。

【0147】

ステップＢでは、化合物ＩＩｃ－６と化合物ＩＮ－ｂを反応させて式（ＩＩｃ）の化合物を得る。

【0148】

化合物ＩＩｃ－６と化合物ＩＮ－ｂをカップリング反応させて式（ＩＩｃ）の化合物を得る。前記カップリング反応は、好ましくは、金属触媒及び塩基の存在下で行われる。好ましくは、前記金属触媒は、パラジウム金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムであり、好ましくは［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムである。前記塩基は、無機塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであり、好ましくは、炭酸ナトリウムである。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な有機溶媒中又は有機溶媒と水の混合溶媒中で行われ、前記有機溶媒は、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は上記有機溶媒と水の混合溶媒から選択されてよく、例えば１，４－ジオキサンと水の混合溶媒である。好ましくは、前記カップリング反応は、適切な保護雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、７０～１００℃であってよく、好ましくは８０℃である適切な温度で行われる。好ましくは、前記カップリング反応は、８～２４時間、例えば１２時間であってよい適切な時間行われる。

【0149】

上記各反応ステップの具体的な条件は、本分野において公知であり、本願はこれについて具体的に限定しない。本願の教示に基づいて本分野の技術常識と組み合わせて、当業者であれば、一般式における各置換基を選択し置換して異なる化合物を得ることができ、これらの選択及び置換は、いずれも本願の保護範囲内である。

【0150】

本願は、さらに、本願に記載の式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグと、任意の１種又は複数種の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0151】

本願は、さらに、式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又はその医薬組成物の、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗薬としての薬物の製造における用途に関する。

【0152】

本願は、さらに、式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又はその医薬組成物の、アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患を治療するか又は予防するための薬物の製造における用途に関する。

【0153】

本願は、さらに、有効量の本願の式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又はその医薬組成物を、それらを必要とする被験者に投与することを含む、アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。

【0154】

本願は、さらに、アデノシンＡ２ａ受容体の活性を抑制する、式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又はその医薬組成物に関する。

【0155】

本願は、さらに、アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患を治療及び／又は予防する、式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグ、又はその医薬組成物に関する。

【0156】

一部の実施形態では、前記アデノシンＡ２ａ受容体に関連する疾患は、腫瘍である。前記腫瘍は、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、慢性骨髄様白血球過剰症、肝臓癌、リンパ腫、腹膜癌及び軟組織肉腫を含むが、これらに限定されない。

【0157】

本願において、前記医薬組成物は、生物体への薬物投与を促進し、活性成分の吸収を容易にすることにより、生物活性を発揮することを目的とする。前記担体は、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩等）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス及び羊毛脂を含むが、これらに限定されない。

【0158】

前記賦形剤は、医薬製剤における主薬以外の付加物を指す。その性質が安定し、主薬と不適合ではなく、副作用が生じず、治療効果に影響を与えず、常温では変形、乾燥割れ、カビ、虫食いが生じにくく、人体に無害で、生理作用がなく、主薬と化学的又は物理的作用がなく、主薬の含有量の測定等に影響を与えない。例えば、錠剤における接着剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤と、漢方薬丸薬における酒、酢、煎じ汁等と、半固形製剤軟膏剤、クリーム剤における基質部分と、液体製剤における防腐剤、酸化防止剤、矯味剤、芳香剤、溶解補助剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整剤、着色剤等とは、いずれも賦形剤と呼ばれてもよい。

【0159】

本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグは、胃腸外、局所、静脈内、経口、皮下、動脈内、真皮内、経皮、直腸、頭蓋内、腹膜内、鼻内、筋肉内経路という経路で投与されるか又は吸入剤として投与されてよい。前記医薬組成物は、様々な疾患の治療に少なくとも一定の効果を有する他の試薬と任意に組み合わせて投与されてよい。

【0160】

本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグは、投与経路に応じて様々な適切な剤型に調製することができる。

【0161】

本願に記載の医薬組成物又は適切な剤型は、０．０１ｍｇ～１０００ｍｇの本願の化合物を含んでよい。

【0162】

経口投与される場合に、本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグは、錠剤、カプセル、水溶液又は水性懸濁液を含むが、これらに限定されない任意の経口投与可能な製剤形態に調製ことができる。

【0163】

皮膚に局所投与される場合に、本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグは、活性成分を一種又は複数種の担体に懸濁するか又は溶解させる適当な軟膏、ローション又はクリーム剤の製剤形態に調製することができる。軟膏製剤に使用可能な担体は、ミネラルオイル、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシプロピレン、乳化ろう及び水を含むが、これらに限定されなく、ローション又はクリーム剤に使用される担体は、ミネラルオイル、ソルビタンモノステアレート、ツイーン６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含むが、これらに限定されない。

【0164】

本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－酸化物、同位体標識化合物、代謝物又はプロドラッグは、さらに、無菌注射用水又は油懸濁液又は無菌注射溶液を含む無菌注射製剤形態で投与されてもよい。使用可能な担体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液を含む。なお、モノグリセリド又はジグリセリド等の滅菌した不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として使用されてもよい。

【0165】

本願の実施形態では、適切なインビトロ又はインビボ測定を行って、本願の医薬組成物の効果及び投与が個体の疾患又は医学疾患状態の治療に適用されるか否かを決定する。これらの測定の例は、以下、非限定的な実施例と具体的な疾患又は医学的治療を組み合わせて説明される。一般的に、予防又は治療効果を達成するのに十分である本願の組成物の有効量は、約０．００１ｍｇ／キログラム体重／日～約１００００ｍｇ／キログラム体重／日である。適切な場合に、投与量は、約０．０１ｍｇ／キログラム体重／日～約１０００ｍｇ／キログラム体重／日である。投与量の範囲は、毎日、二日又は三日ごとに約０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇ被験者の体重であってよく、より一般的には０．１～５００ｍｇ／ｋｇ被験者の体重である。例示的な治療プランは、二日ごとに一回、又は週に一回、又は月に一回投与することである。一般的に、前記製剤を複数回投与し、単回の投与量間の間隔は、毎日、毎週、毎月又は毎年であってよい。或いは、前記製剤を徐放製剤の形態で投与してもよく、この場合に、少ない投与頻度を必要とする。投与量及び頻度は、製剤の被験者における半減期によって異なる。予防的処理であるか治療的処理であるかによって異なってもよい。予防的応用において、低い頻度で長期の間隔で低い投与量で投与する。治療的応用において、疾患の進行が遅延されるか又は停止されるまで、好ましくは、個体の疾患症状が部分的又は完全に改善されるまで短い間隔で高い投与量で投与する必要があり、その後、患者に予防プランを与えることができる。

【0166】

以下、本願の用語について説明し、特定の用語については、本願における意味と当業者が一般的に理解する意味とが一致しないならば、本願における意味を基準とし、本願において定義されないならば、当業者が一般的に理解する意味を有する。特に反する記載がない限り、本願において使用される用語は、以下の意味を有する。

【0167】

本願に使用される用語「含む」、「備える」、「有する」、「含有」又は「関する」及び本明細書における他の変形は、包括的（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）又は開放式であり、かつ他の列挙されていない元素又は方法ステップを排除しない。

【0168】

本願に使用される用語「水素」及び前記各基における水素は、軽水素（Ｈ）、重水素（Ｄ）又はトリチウム（Ｔ）を指す。

【0169】

本願に使用される用語「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を指す。

【0170】

本願に使用される用語「Ｃ_１－６アルキル基」は、１－６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－２アルキル基、Ｃ_１アルキル基、Ｃ_２アルキル基、Ｃ_３アルキル基、Ｃ_４アルキル基、Ｃ_５アルキル基又はＣ_６アルキル基を指す。具体的な例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を含むが、これらに限定されない。

【0171】

本願に使用される用語「Ｃ_１－６アルコキシ基」は、酸素原子を介して母体分子部分に接続される、上記のように定義されたＣ_１－６アルキル基を指す。Ｃ_１－６アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等を含むが、これらに限定されない。

【0172】

本願に使用される用語「Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基」は、ハロゲン、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で単置換又は多置換された上記のように定義されたＣ_１－６アルキル基を指す。Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル基の代表的な例は、クロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基等を含むが、これらに限定されない。

【0173】

本願に使用される用語「Ｃ_１－６アルキル－アミノ－」は、上記のように定義されたＣ_１－６アルキル基で置換されたアミノ基を指す。「Ｃ_１－６アルキル－アミノ－」の代表的な例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等を含むが、これらに限定されない。

【0174】

本願に使用される用語「ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－」は、上記のように定義されたＣ_１－６アルキル基で二置換されたアミノ基を指す。「ジ（Ｃ_１－６アルキル）－アミノ－」の代表的な例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等を含むが、これらに限定されない。

【0175】

本明細書に使用される用語「Ｃ_３－１０シクロアルキル基」は、３～１０個の炭素原子、例えば、炭素数３～８個、５～８個、３～６個又は５～６個の炭素原子を有し、かつ単環又は二環又は複数の縮合環（縮合及び橋かけ環系を含む）を有する飽和環状炭化水素基を指す。「Ｃ_３－１０シクロアルキル基」の代表的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１－メチルシクロプロピル基、２－メチルシクロペンチル基、２－メチルシクロオクチル基等の単環構造と、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基等のビシクロ構造と、アダマンチル基等の多環構造とを含むが、これらに限定されない。

【0176】

本願に使用される用語「４－１２員複素環基」は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である少なくとも１個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）のヘテロ原子を含む、環原子数が４～１２個である、飽和するか又は部分的に飽和する、芳香族性を持たない単環又は二環又は複数の縮合環の環状基を指す。前記「４－１２員複素環基」は、酸素で置換されるか又は硫黄で置換されてよい。例えば、本願に記載の「４－１２員複素環基」は、１－２個のヘテロ原子を含有し、例えば、１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有し、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子を含有する。前記「４－１２員複素環基」は、例えば、「４－１０員複素環基」、「４－８員複素環基」、「４－６員複素環基」、「４－７員複素環基」、「５－６員複素環基」、「４－６員飽和複素環基」、「５－６員飽和複素環基」、「４－８員含酸素複素環基」、「４－６員含酸素複素環基」、「５－６員含酸素複素環基」、「４－６員飽和含酸素複素環基」、「４－１０員含窒素複素環基」、「４－７員含窒素複素環基」、「４－８員含窒素複素環基」、「５－６員含窒素複素環基」、「５－６員飽和含窒素複素環基」等である。「４－１２員複素環基」の具体的な例は、アゼチジニル基、１，４－ジオキサン基、１，３－ジオキサン基、１，３－ジオキソラン基、１，４－ジオキサシクロヘキサジエニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロピロール基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、４，５－ジヒドロイミダゾリル基、ピラゾリジニル基、４，５－ジヒドロピラゾロ基、２，５－ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペラジニル基、チアジン基、ピペリジル基、モルホリニル基等を含むが、これらに限定されない。

【0177】

本願に使用される用語「Ｃ_６－１０アリール基」は、１個の単環又は２個又は複数の縮合環を有する６－１０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を指す。前記アリール基は、例えば、５～８又は５～６個の炭素原子を有する。「Ｃ_６－１０アリール基」の代表的な例は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等を含むが、これらに限定されない。

【0178】

本明細書に使用される「５－１０員ヘテロアリール基」は、５～１０個の環員を有する複素芳香族環基を指し、単環の複素芳香族環及び多環芳香族環を含み、多環芳香族環のうちの単環芳香族環は、１つ又は複数の他の芳香族環と縮合する。「５－１０員ヘテロアリール基」は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する。本願に使用される用語「ヘテロアリール基」の範囲内には、芳香族環と１つ以上の非芳香族環（炭素環又は複素環）が縮合して形成された基がさらに含まれ、結合基又は点は、芳香族環又は非芳香族環に位置する。前記ヘテロアリール基は、例えば、５－６個の環員を有する。「５－１０員のヘテロアリール基」の代表的な例は、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾール基、インドリル基、テトラゾール基、ピリジル基、プテリジニル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、キノリル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリン基等を含むが、これらに限定されない。

【0179】

置換基が「…で任意に置換される」と記載すれば、置換基は、（１）置換されなくてもよく、（２）置換されてもよい。置換基の炭素が、列挙された置換基のうちの１つ以上で任意に置換されると記載すれば、炭素上の１つ以上の水素（存在する任意の水素）は、単独で及び／又は一緒に、独立して選択される任意の置換基で置換されてよい。置換基の窒素が、列挙された置換基のうちの１つ以上で任意に置換されると記載すれば、窒素上の１つ以上の水素（存在する任意の水素）は、それぞれ、独立して選択される任意の置換基で置換されてよい。

【0180】

本願に使用される用語「１つ以上」は、合理的な条件下での１個又は１個超、例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個を指す。

【0181】

特に明記しない限り、本明細書において、置換基の結合点は置換基の任意の適切な位置であってよい。

【0182】

本願に使用される用語「立体異性体」は、少なくとも１つの不斉中心により形成される異性体を表す。１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ又は４つ）の不斉中心を有する化合物において、それはラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単独のジアステレオマーを生成することができる。特定の一部の分子は、幾何異性体（シス／トランス）で存在してもよい。同様に、本願の化合物は、速い平衡にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物（一般的に、互変異性体と呼ばれる）で存在することができる。互変異性体の代表的な例は、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、イミン－エナミン互変異性体等を含む。本願の範囲は、全てのこのような任意の比率（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）の異性体又はその混合物をカバーすることを理解されたい。

【0183】

特に明記しない限り、本願の化合物は、立体異性体（シス及びトランス異性体、光学異性体（例えば、Ｒ及びＳエナンチオマー）、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体及びそれらの混合物を含む）で存在することができる。本願の化合物は、１つ以上のタイプの異性体現象を表すことができ、かつその混合物（例えば、ラセミ混合物及びジアステレオマー）で構成される。

【0184】

本願は、本願の化合物の全ての可能な結晶形態又は多形体をカバーし、それは単一の多形体又は１種以上の多形体の任意の比率の混合物であってよい。

【0185】

なお、本願のある化合物は、治療のために遊離の形態で存在してもよく、適切な場合に、その薬学的に許容可能な誘導体の形態で存在してもよいことを理解されたい。本願において、薬学的に許容可能な誘導体は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ－酸化物、代謝物又はプロドラッグを含むが、これらに限定されず、それらを必要とする患者に投与した後、本願の化合物、その代謝物又は残留物を直接的又は間接的に提供することができる。したがって、本明細書に「本願の化合物」を言及すると、化合物の上記様々な誘導体の形態をカバーすることも意図する。

【0186】

当業者であれば、窒素が、使用可能な孤立電子対で酸化物に酸化する必要があるため、全ての含窒素複素環がＮ－酸化物を形成することができるわけではないことが理解され、当業者であれば、Ｎ－酸化物を形成できる含窒素複素環を識別することができる。当業者であれば、三級アミンがＮ－酸化物を形成することができることも認識できる。複素環及び三級アミンのＮ－酸化物を製造するための合成方法は、当業者にとってよく知られており、過酢酸及びメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）等のペルオキソ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド等のアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、ジメチルジオキシラン等のジオキシランを用いて、複素環及び三級アミンを酸化することを含む。これらのＮ－酸化物を製造するための方法は、文献において広く説明され、総括的に述べられ、例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖｏｌ．７、ｐｐ ７４８－７５０、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、並びに、Ｇ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ及びＥ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ．２２、ｐｐ ３９０－３９２、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照する。

【0187】

本願の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）の形態で存在することができ、本願の化合物は、前記化合物の結晶格子の構造要素である極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノール等を含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在することができる。

【0188】

本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和物、例えばアルコール化合物等を形成することができる。

【0189】

本願の化合物は、プロドラッグであっても、体内に代謝変化した後に前記活性成分を放出する形態であってもよい。適切なプロドラッグ誘導体を選択し製造することは、当業者にとって公知である技術である。

【0190】

本願の化合物は、化学的に保護される形態であってもよく、前記保護基は、化合物の活性基（例えばアミノ基）を保護することができ、前記保護基は、体内代謝により活性成分を放出することができる。適切な化学的に保護される形態を選択し製造することは、当業者にとって公知である技術である。

【0191】

本願に使用される用語「薬学的に許容可能」は、物質又は組成物が製剤を構成する他の成分及び／又はそれにより治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合性を有していなければならないことを指す。

【0192】

本願に使用される用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸、又は無機塩基又は有機塩基で形成された一般的な塩を含む。適切な酸付加塩の例は、過塩素酸、プロピオン酸、コハク酸、ヒドロキシ酢酸、パモイン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、タンニン酸等で形成された塩を含む。適切な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、プロカイン等で形成された塩を含む。

【0193】

適切な塩の総括的な説明については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照する。 本願の化合物の薬学的に許容可能な塩を製造するための方法は当業者にとって知られている。

【0194】

本願に使用される用語「医薬組成物」は、治療有効量の本願の式Ｉの化合物を含む製品と、本願の式Ｉの化合物の組み合わせにより直接的又は間接的に生成された任意の製品とを含む。

【0195】

本願に使用される用語「有効量」は、必要な治療効果を実現するのに十分である量、例えば治療される疾患に関連する症状を軽減することを実現する量を指す。

【0196】

本願に使用される用語「予防」は、疾患又は症状が発作する可能性を低下させるか又は該疾患又は症状の発作を遅延させるように予防的に投与することを指す。

【0197】

本願に使用する用語「治療」の目的は、対する疾患状態又は病症を軽減するか又は除去することである。被験者が本明細書に記載の方法に従って治療量の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩又はその医薬組成物を受け、該被験者の１種以上の指標及び症状が観察可能及び／又は検出可能な低下又は改善を示されば、被験者は成功して「治療」される。上記疾患状態又は病症の治療は、完全な治療を含むだけでなく、また完全な治療を達成しないが、生物学又は医学に関連する結果を実現することを含むことを理解されたい。

【0198】

本願に使用される用語「被験者」は、哺乳動物被験者（例えば、犬、猫、馬、牛、ヒツジ、ヤギ、サル等）と、男性及び女性の被験者を含み、新生児、乳児、少年、青少年、成人及び高齢者の被験者を含み、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアン及びスペイン人を含むが、これらに限定されない様々な人種及び家系を含むヒトの被験者とを指す。

【0199】

本願に記載の化合物について、同じ化合物に対して、名称と構造式とが一致しなければ、化合物の構造式を基準とする。

【0200】

本願の有益な効果は、以下のとおりである。

【0201】

大量の研究により、驚くべきことに、本願の化合物は、アデノシンＡ１受容体に対する抑制能力が弱く、アデノシンＡ２ａ受容体を選択的に抑制することができることが発見される。また、本願の化合物は、血液脳関門の透過性が低く、強い外周選択性を有するとともに、高い薬物動態性質を有する。したがって、本願の化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体の活性化によって媒介されたＴ細胞免疫機能を活性化し、高い腫瘍治療活性を有し、かつ中枢神経系のアデノシンＡ２ａ受容体に対する抑制による毒性や副作用を回避することができる。

【発明を実施するための形態】

【0202】

以下、実施例を参照して本願の実施形態を詳細に説明するが、当業者であれば、以下の実施例は本願を説明するためのものだけであり、本願の範囲を限定するものと見なされるべきではないことが理解される。実施例において具体的な条件が明記されないと、一般的な条件又はメーカーが提案した条件に従って行う。使用される試薬又は機器について、製造業者が明記されないと、いずれも市販で入手できる一般的な製品である。

【0203】

以下の実施例において、化合物の構造は、核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）又はマススペクトル（ＭＳ）により決定される。^１Ｈ ＮＭＲは、ＪＥＯＬ Ｅｃｌｉｐｓｅ ４００型核磁気共鳴測定器で測定され、測定溶媒は、重メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）、重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）又はペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、化学シフト（δ）は、１０^－６（ｐｐｍ）の単位で表される。

【0204】

以下の実施例において、ＭＳの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ（ＥＳＩ）質量分析計（製造業者：Ａｇｉｌｅｎｔ、型番：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ）を採用する。

【0205】

以下の実施例において、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製する場合に、採用した機器型番は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０であり、クロマトグラフィーカラムは、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９ｍｍ×１５０ｍｍ×５．０μｍ）である。クロマトグラフィー条件は、以下のとおりである。

【0206】

クロマトグラフィーカラム温度：２５℃、
流速：２０．０ｍＬ／ｍｉｎ、
検出波長：２１４ｎｍ、
溶離勾配：（０ｍｉｎ：１０％（ｖ／ｖ）Ａ、９０％（ｖ／ｖ）Ｂ、１６．０ｍｉｎ：９０％（ｖ／ｖ）Ａ、１０％（ｖ／ｖ）Ｂ）、
移動相Ａは、アセトニトリルであり、移動相Ｂは、０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液である。

【0207】

以下の実施例において、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ製のアルミニウムプレート（２０×２０ｃｍ）を用い、薄層クロマトグラフィー分離精製に採用されるシリカゲルプレートは、煙台製ＧＦ ２５４（厚さ１ｍｍ）である。

【0208】

以下の実施例において、反応の監視は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ－ＭＳを採用し、用いられる展開溶媒系は、ジクロロメタンとメタノール系、ｎ－ヘキサンと酢酸エチル系、石油エーテルと酢酸エチル系であり、溶媒の体積比は、化合物の極性により調整されるか又はトリエチルアミン等を加えて調整される。

【0209】

以下の実施例において、マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋（４００Ｗ、ＲＴ～３００℃）マイクロ波反応器を採用する。

【0210】

以下の実施例において、カラムクロマトグラフィーは、一般的に、２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。溶離剤系は、ジクロロメタンとメタノール系及び石油エーテルと酢酸エチル系を含み、溶媒の体積比は、化合物の極性により調整されてもよく、少量のトリエチルアミンを加えて調整されてもよい。

【0211】

以下の実施例において、特に明記しない限り、反応の温度は室温（２０℃～３５℃）である。

【0212】

以下の実施例において、本願に使用される試薬は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、特伯化学等の会社から購入される。

【0213】

一般的な合成法、本願の化合物及び中間体の合成例において、各略語の意味を以下に示す。

【表1】

【0214】

中間体の製造

【0215】

中間体の製造例１、６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－１）の製造

【化21】

【0216】

ステップ１、６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－１－ｃ）の製造
０℃で、３－アミノ－６－ブロモ－１，２，４－トリアジン（Ｉｎ－１－ａ）（１０．０ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）及び２－メチルフラン（Ｉｎ－１－ｂ）（９．４ｇ、１１４．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を滴下し、滴下が終了した後に室温まで上昇させ、２時間撹拌し続けた。完全に反応した後に、反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、ｐＨを８－９に調節し、２０分間撹拌し、ｎ－ヘプタンを加えて叩解し、濾過し、濾過残渣をｎ－ヘプタンで洗浄し、真空乾燥して、本ステップの表題化合物（Ｉｎ－１－ｃ）を得た（１４ｇ、収率：９５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0217】

ステップ２、６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－１）の製造
６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）－４－５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－１－ｃ）（１４．０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）及びＫ_３［Ｆｅ（ＣＮ）_６］（Ｉｎ－１－ｄ）（３５．９ｇ、１０８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（７．３ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩反応させた。反応が終了した後に、反応液に水（２５０ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（２５０ｍＬ）を加えて叩解し、吸引濾過し、濾過残渣をｎ－ヘプタンで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（Ｉｎ－１）を得た（１１ｇ、収率：７９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0218】

中間体の製造例２、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリンの製造

【化22】

【0219】

ステップ１、６－ブロモ－４－メチルキナゾリン（Ｉｎ－２－ｂ）の製造
１－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）エタノン（Ｉｎ－２－ａ）（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１．６２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、１００℃で一晩反応させた。反応が終了した後に、室温まで冷却し、反応液を濃縮し、残留物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝３／１（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（Ｉｎ－２－ｂ）を得た（２．６ｇ、収率：８３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0220】

ステップ２、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（Ｉｎ－２）の製造
窒素雰囲気下で、６－ブロモ－４－メチルキナゾリン（Ｉｎ－２－ｂ）（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に、ビス（ピナコラート）ジボロン（Ｉｎ－２－ｃ）（３．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．６５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を順に加え、８０℃で６時間反応させた。反応が終了した後に、室温まで冷却し、反応液を濃縮し、残留物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝２／１（ｖ／ｖ））、表題化合物（Ｉｎ－２）を得た（２．１ｇ、収率：８７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

中間体の製造例３、５－（４－フルオロフェニル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－３）の製造

【化23】

【0222】

ステップ１、２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソアセトアルデヒド（Ｉｎ－３－ｂ）の製造
窒素雰囲気下で、二酸化セレン（３．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に水（５ｍＬ）を加え、二酸化セレンを完全に溶解するまで６０℃で０．５時間撹拌し、１－（４－フルオロフェニル）エタノン（Ｉｎ－３－ａ）（１．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で５時間反応させた。室温まで冷却し、吸引濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（Ｉｎ－３－ｂ）を得た（１．２ｇ、収率：９２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0223】

ステップ２、５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－３－ｃ）の製造
２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソアセトアルデヒド（Ｉｎ－３－ｂ）（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、アミノグアニジン（１．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を分割して加え、１００℃で６時間反応させた。室温まで冷却し、残留物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（Ｉｎ－３－ｃ）を得た（０．９ｇ、収率：６０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0224】

ステップ３、６－ブロモ－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－３－ｄ）の製造
氷浴下で、５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－３－ｃ）（０．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を分割して加え、室温で２時間反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮して、本ステップの表題化合物（Ｉｎ－３－ｄ）を得た（１ｇ、収率：８０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0225】

ステップ４、５－（４－フルオロフェニル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－３）の製造
６－ブロモ－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－３－ｄ）（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（Ｉｎ－３－ｅ）（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガスで三回置換し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間反応させた。反応が終了した後に、室温まで冷却し、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０（ｖ／ｖ））、表題化合物（Ｉｎ－３）を得た（０．９ｇ、収率：７５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0226】

中間体の製造例４、２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ－４）の製造

【化24】

【0227】

窒素雰囲気下で、２－メチル－６－クロロピリジン（Ｉｎ－４－ａ）（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン溶液（４０ｍＬ）に、ビス（ピナコラート）ジボロン（Ｉｎ－４－ｂ）（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びジ（１，５－シクロオクタジエン）ジ－Ｍ－メトキシジイリジウム（Ｉ）（５２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を順に加え、８０℃で６時間反応させた。反応が終了した後に、室温まで冷却し、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２（ｖ／ｖ））、表題化合物（Ｉｎ－４）を得た（１．９ｇ，収率：９６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0228】

中間体の製造例５、２－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉｎ－５）の製造

【化25】

【0229】

中間体の製造例４の２－メチル－６－クロロピリジンの代わりに、１－クロロ－３－トルエン（Ｉｎ－５－ａ）を用い、中間体の製造例４に記載の方法と同様にして、表題化合物（Ｉｎ－５）を合成した（３．９１ｇ、収率：８１．１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0230】

中間体の製造例６、２－クロロ－６－トリフルオロメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ－６）の製造

【化26】

【0231】

中間体の製造例４の２－メチル－６－クロロピリジンの代わりに、２－クロロ－６－トリフルオロメチルピリジン（Ｉｎ－６－ａ）を用い、中間体の製造例４に記載の方法と同様にして、表題化合物（Ｉｎ－６）を合成した（１．５ｇ、収率：８８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0232】

中間体の製造例７、３－（５－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１－（２－ピリジルメチル）尿素（Ｉｎ－７）の製造

【化27】

【0233】

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）の混合溶媒に５－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（Ｉｎ－７－ａ）（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃でトリホスゲン（３３２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に、Ｎ－メチル－１－ピリジン－２－メチルアミン（Ｉｎ－７－ｂ）（３４２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間反応させた。反応が終了した後に、反応液にメタノールを加えてクエンチし、濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（Ｉｎ－７）を得た（４００ｍｇ、収率：８６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0234】

中間体の製造例８、Ｎ－（６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－ホルムアミド（Ｉｎ－８）の製造

【化28】

【0235】

ステップ１、［１，４′－ビピペリジン］－１’－ベンジルホルメート（Ｉｎ－８－ｃ）の製造
０℃で、４－オキソピペリジン－１－ベンジルホルメート（Ｉｎ－８－ａ）（５ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ピペリジン（Ｉｎ－８－ｂ）（１．８３ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）及びテトライソプロピルチタネート（６．７０ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌し、２時間反応させた後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）を分割して加え、２５℃で１２時間反応させた。水を加えて反応をクエンチし、１０分間撹拌し、静置し、吸引濾過し、濾過液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、吸引濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（Ｉｎ－８－ｃ）を得た（３．２ｇ、収率：４９．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

ステップ２、１，４’－ビピペリジン（Ｉｎ－８－ｄ）の製造
［１，４′－ビピペリジン］－１’－ベンジルホルメート（Ｉｎ－８－ｃ）（３．２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで三回置換し、水素雰囲気下で１２時間反応させた。反応液をセライト濾過し、濾過ケークを少量のメタノールで洗浄し、濾過液を濃縮して、本ステップの表題化合物（Ｉｎ－８－ｄ）を得た（１．４ｇ，収率：７８．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0237】

ステップ３、Ｎ－（６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－ホルムアミド（Ｉｎ－８）の製造
０℃で、６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－８－ｅ）（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（３０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸フェニル（２４５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌し、１．５時間反応させた後に、１，４’－ビピペリジン（Ｉｎ－８－ｄ）（３９５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。反応が終了した後に、水を加えて反応をクエンチし、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））、表題化合物（Ｉｎ－８）を得た（２５０ｍｇ、収率７１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0238】

中間体の製造例９、５－（５－メチルフラン－２－イル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－９）の製造

【化29】

【0239】

６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－９－ａ）（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（Ｉｎ－９－ｂ）（０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガスで三回置換し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０（ｖ／ｖ））、表題化合物（Ｉｎ－９）を得た（０．４５ｇ、収率：７１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0240】

中間体の製造例１０、５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（Ｉｎ－１０）の製造

【化30】

【0241】

中間体の製造例９の４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリンの代わりに、２－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉｎ－１０－ｂ）を用い、６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの代わりに、５－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（Ｉｎ－１０－ａ）を用い、中間体の製造例９に記載の方法と同様にして、表題化合物（Ｉｎ－１０）を合成した（１７０ｍｇ、収率：７２．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0242】

中間体の製造例１１、５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４－（５－メチルフラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｉｎ－１１）の製造

【化31】

【0243】

中間体の製造例９の６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンの代わりに、５－ブロモ－４－（５－メチルフラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｉｎ－１１－ａ）を用い、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリンの代わりに、２－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉｎ－１１－ｂ）を用い、中間体の製造例９に記載の方法と同様にして、表題化合物（Ｉｎ－１１）を合成した（２２０ｍｇ、収率：９３．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0244】

中間体の製造例１２、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－１２）の製造

【化32】

【0245】

中間体の製造例９の４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリンの代わりに、２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ－１２－ｂ）を用い、中間体の製造例９に記載の方法と同様にして、表題化合物（Ｉｎ－１２）を合成した（０．３ｇ、収率：８０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0246】

実施例１、６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミンの製造（化合物１）

【化33】

【0247】

ステップ１、５－ブロモ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（１－２）の製造
５，６－ジブロモピリジン－２－アミン（１－１）（２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（１．１１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．６８ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガスで三回置換し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１１時間反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（１－２）を得た（２ｇ、収率：９４．３１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0248】

ステップ２、６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１）の製造
５－ブロモ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（１－２）（１．１４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガスで三回置換し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４６．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１２時間反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝３／２（ｖ／ｖ））、表題化合物（１）を得た（１．１５ｇ、収率：８１．５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0249】

実施例２、３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－５（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミンの製造（化合物２）

【化34】

【0250】

ステップ１、３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（２－３）の製造
６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－アミン（２－１）（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に加え、４－フルオロフェニルボロン酸（３１５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６３７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を順に加え、窒素ガスで置換し、１２０℃までマイクロ波加熱し、２時間反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（２－３）を得た（２４０ｇ、収率：７８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0251】

ステップ２、５－ブロモ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（２－４）の製造
３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（２－３）（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させて２時間反応させた。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（２－４）を得た（１５０ｍｇ、収率：４９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0252】

ステップ３、３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－５（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２）の製造
５－ブロモ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（２－４）（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）（２１３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を順に加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃で一晩反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝３／１（ｖ／ｖ））、表題化合物（２）を得た（１２０mｇ、収率：６２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）。

【0253】

実施例３、４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミンの製造（化合物３）

【化35】

【0254】

ステップ１、３－（ジメチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－エン－１－オン（３－２）の製造
１－（４－フルオロフェニル）エタノン（３－１）（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍＬ）に加え、窒素ガスで置換し、８０℃で一晩反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、濃縮し、残留物を無水エーテルで叩解し、吸引濾過し、濾過ケーキを無水エーテルで洗浄し、真空乾燥して、本ステップの表題化合物（３－２）を得た（２．１ｇ，収率：３０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0255】

ステップ２、４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（３－４）の製造
３－（ジメチルアミノ）－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－エン－１－オン（３－２）（２．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、グアニジン塩酸塩（３－３）（１．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に加え、８０℃で２０時間反応させた。反応液を濃縮し、残留物に水を加えて希釈し、吸引濾過し、濾過ケーキを無水エーテルで洗浄し、真空乾燥して、本ステップの表題化合物（３－４）を得た（１．９ｇ、収率：９２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0256】

ステップ３、５－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（３－５）の製造
４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（３－４）（１．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した後に、室温まで自然に昇温させて一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物に水を加えて希釈し、吸引濾過し、濾過ケーキを無水エーテルで洗浄し、真空乾燥して、本ステップの表題化合物（３－５）を得た（２．６ｇ、収率：９５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0257】

ステップ４、４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の製造
５－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（３－５）（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶媒に加え、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を順に加え、窒素ガスで３回置換した後に、１００℃で４時間反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝３／１（ｖ／ｖ））、表題化合物（３）を得た（０．９ｇ、収率：７３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0258】

実施例４、３－（３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）尿素の製造（化合物４）

【化36】

【0259】

３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－５（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃でトリホスゲン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、Ｎ－メチル－１－ピリジン－２－メチルアミン（Ｉｎ－７－ｂ）（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間反応させた。反応が終了した後に、メタノールを加えてクエンチし、反応液を濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４）を得た（２５ｍｇ、収率：３０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0260】

実施例５、１－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－３－メチル尿素の製造（化合物５）

【化37】

【0261】

４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、－４０℃でＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（８９．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、－４０℃で１時間撹拌した後に、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．３ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応させた。反応が終了した後に、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル）、表題化合物（５）を得た（２０．０ｍｇ、収率：１７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0262】

実施例６、１－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－３（ピリジン－２－メチル）尿素の製造（化合物６）

【化38】

【0263】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、２－アミノメチルピリジン（６－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（６）を合成した（３０．０ｍｇ、収率：２１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１－８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0264】

実施例７、１－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）尿素の製造（化合物７）

【化39】

【0265】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、１－アミノ－２－メチル－２－プロパノール（７－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（７）を合成した（３５．０ｍｇ、収率：２８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， ６Ｈ）。

【0266】

実施例８、１－［４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－２－（２－メトキシエチル）尿素の製造（化合物８）

【化40】

【0267】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、２－メトキシエチルアミン（８－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（８）を合成した（５０．０ｍｇ，収率：３８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0268】

実施例９、３－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１－（ピリジン－２－メチル）尿素の製造（化合物９）

【化41】

【0269】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、Ｎ－メチル－１－ピリジン－２－メチルアミン（Ｉｎ－７－ｂ）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（９）を合成した（５０．０ｍｇ、収率：３６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0270】

実施例１０、４－シアノ－Ｎ－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－ホルムアミドの製造（化合物１０）

【化42】

【0271】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、４－シアノピペリジン（１０－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（１０）を合成した（３２．０ｍｇ、収率２３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0272】

実施例１１、Ｎ－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物１１）

【化43】

【0273】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（１１）を合成した（５０．０ｍｇ、収率３９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６－３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0274】

実施例１２、３－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１－フェニル尿素の製造（化合物１２）

【化44】

【0275】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、Ｎ－メチルアニリン（１２－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（１２）を合成した（５０．０ｍｇ、収率３６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３１－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４（ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0276】

実施例１３、Ｎ－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－ホルムアミドの製造（化合物１３）

【化45】

【0277】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、４－メトキシピペリジン（１３－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（１３）を合成した（５５．０ｍｇ、収率３８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．２０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0278】

実施例１４、３－（５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）尿素の製造（化合物１４）

【化46】

【0279】

３－（５－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）－尿素（Ｉｎ－７）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ－４）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を順に加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃まで昇温し、一晩反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却して水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１４）を得た（１０ｍｇ、収率１８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0280】

実施例１５、３－（５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）尿素の製造（化合物１５）

【化47】

【0281】

実施例１４の２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ－４）の代わりに、２－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉｎ－５）を用い、実施例１４に記載の方法と同様にして、表題化合物（１５）を合成した（１５ｍｇ、収率１１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５－７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）。

【0282】

実施例１６、３－（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１－（ピリジン－２－イルメチル）尿素の製造（化合物１６）

【化48】

【0283】

実施例１４の２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ－４）の代わりに、２－クロロ－６－トリフルオロメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ－６）を用い、実施例１４に記載の方法と同様にして、表題化合物（１６）を合成した（６ｍｇ、収率５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）。

【0284】

実施例１７、５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミンの製造（化合物１７）

【化49】

【0285】

５－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（Ｉｎ－１０－ａ）（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ－４）（２８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガスで三回置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））、表題化合物（１７）を得た（２２０ｍｇ、収率９３．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。

【0286】

実施例１８、Ｎ－（５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－ホルムアミドの製造（化合物１８）

【化50】

【0287】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、４－シアノピペリジン（１８－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１７）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（１８）を合成した（２０ｍｇ、収率１６．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0288】

実施例１９、Ｎ－（５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物１９）

【化51】

【0289】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１７）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（１９）を合成した（４０ｍｇ、収率１４．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0290】

実施例２０、Ｎ－（５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－ホルムアミドの製造（化合物２０）

【化52】

【0291】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、４－シアノピペリジン（１８－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（Ｉｎ－１０）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（２０）を合成した（５０ｍｇ、収率４３．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0292】

実施例２１、Ｎ－（５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－［１，４’－ジピペリジン］－１’－ホルムアミドの製造（化合物２１）

【化53】

【0293】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、１，４’－ジピペリジン（Ｉｎ－８－ｄ）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（Ｉｎ－１０）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（２１）を合成した（２５ｍｇ、収率１５．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３－１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１－１．３２ （ｍ， ４Ｈ）。

【0294】

実施例２２、Ｎ－（５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４－（５－メチルフラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－ホルムアミドの製造（化合物２２）

【化54】

【0295】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、１，４’－ジピペリジン（Ｉｎ－８－ｄ）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、５－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４－（５－メチルフラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｉｎ－１１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（２２）を合成した（１５ｍｇ、収率７．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８－１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４－１．３５ （ｍ， ４Ｈ）。

【0296】

実施例２３、３－（５－（４－フルオロフェニル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，１－ジメチル尿素の製造（化合物２３）

【化55】

【0297】

５－（４－フルオロフェニル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－３）（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、０℃でＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（８９．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌し、次に、ジメチルアミン（２３－１）のテトラヒドロフラン溶液（０．３ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間反応させた。反応が終了した後に、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０（ｖ／ｖ））、表題化合物（２３）を得た（５０ｍｇ、収率４２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0298】

実施例２４、３－（５－（４－フルオロフェニル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１－メチル－１－（ピリジン－２－メチル）尿素の製造（化合物２４）

【化56】

【0299】

実施例２３のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）メチルアミン（Ｉｎ－７－ｂ）を用い、実施例２３に記載の方法と同様にして、表題化合物（２４）を合成した（４０ｍｇ、収率２８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0300】

実施例２５、１－メチル－３－（５－（５－メチルフラン－２－イル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１－（ピリジン－２－イルメチル）尿素の製造（化合物２５）

【化57】

【0301】

実施例２３の５－（４－フルオロフェニル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－３）の代わりに、５－（５－メチルフラン－２－イル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－９）を用い、実施例２３のジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、Ｎ－メチル－１－（ピリジン－２－イル）メチルアミン（Ｉｎ－７－ｂ）を用い、実施例２３に記載の方法と同様にして、表題化合物（２５）を合成した（４０ｍｇ、収率２８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１－８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１７－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０－７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）。

【0302】

実施例２６、Ｎ－（６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－ホルムアミドの製造（化合物２６）

【化58】

【0303】

実施例２３の５－（４－フルオロフェニル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－３）の代わりに、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－１２）を用い、実施例２３のジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、１，４’－ジピペリジン（Ｉｎ－８－ｄ）を用い、実施例２３に記載の方法と同様にして、表題化合物（２６）を合成した（１００ｍｇ、収率３０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６－３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６－１．６６ （ｍ， ８Ｈ）。

【0304】

実施例２７、Ｎ－（５－（５－メチルフラン－２－イル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－ホルムアミドの製造（化合物２７）

【化59】

【0305】

Ｎ－（６－ブロモ－５－（５－メチルフラン－２－イル）１，２，４－トリアジン－３－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－ホルムアミド（Ｉｎ－８）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）（２７．０５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３．５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に加え、窒素ガスで三回置換し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．８６ｍｇ、３．３４μｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応が終了した後に、反応液を室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／１５（ｖ／ｖ））、表題化合物（２７）を得た（１０．０ｍｇ、収率２９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６－２．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６－１．２９ （ｍ， ８Ｈ）。

【0306】

実施例２８、Ｎ－（６－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－５－（５－メチルフラン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－３－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－ホルムアミド（化合物２８）

【化60】

【0307】

実施例２７の４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）の代わりに、２－（３－クロロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉｎ－５）を用い、実施例２７に記載の方法と同様にして、表題化合物（２８）を合成した（９ｍｇ、収率１１．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．３８ （ｍ， ８Ｈ）。

【0308】

実施例２９、３－（６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１－（ピリジン－２－メチル）尿素の製造（化合物２９）

【化61】

【0309】

実施例４の３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－５（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２）の代わりに、６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１）を用い、実施例４に記載の方法と同様にして、表題化合物（２９）を合成した（４５ｍｇ、収率３１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）。

【0310】

実施例３０、Ｎ－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペラジン－１－ホルムアミドの製造（化合物３０）

【化62】

【0311】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、Ｎ－メチルピペラジン（３０－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（３０）を合成した（６１ｍｇ、収率２１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８－３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１－２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）。

【0312】

実施例３１、３－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（２－メトキシエチル）－１－メチル尿素の製造（化合物３１）

【化63】

【0313】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、２－メトキシ－Ｎ－メチルエチルアミン（３１－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（３１）を合成した（６３ｍｇ、収率２２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0314】

実施例３２、Ｎ－（３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物３２）

【化64】

【0315】

実施例４のＮ－メチル－１－ピリジン－２－メチルアミン（Ｉｎ－７－ｂ）の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例４に記載の方法と同様にして、表題化合物（３２）を合成した（６２５ｍｇ、収率６４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）。

【0316】

実施例３３、Ｎ－（５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペラジン－１－ホルムアミドの製造（化合物３３）

【化65】

【0317】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、Ｎ－メチルピペラジン（３０－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１７）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（３３）を合成した（７３ｍｇ、収率２５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２４－２．１２ （ｍ， ３Ｈ）。

【0318】

実施例３４、（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物３４）

【化66】

【0319】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、（Ｓ）－２－メチルモルホリン（３４－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（３４）を合成した（５２ｍｇ、収率３４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２３－１．１６ （ｍ， ３Ｈ）。

【0320】

実施例３５、Ｎ－（５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－ホルムアミドの製造（化合物３５）

【化67】

【0321】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、ピペリジン（３５－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１７）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（３５）を合成した（４０ｍｇ、収率２１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８－７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）。

【0322】

実施例３６、（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物３６）

【化68】

【0323】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、（Ｓ）－２－メチルモルホリン（３４－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１７）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（３６）を合成した（４０ｍｇ、収率２１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0324】

実施例３７、（２Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物３７）

【化69】

【0325】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン（３７－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１７）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（３７）を合成した（４０ｍｇ、収率１４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0326】

実施例３８、（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物３８）

【化70】

【0327】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（３８－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、５－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（１７）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（３８）を合成した（１００ｍｇ、収率３５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００－３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0328】

実施例３９、（２Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物３９）

【化71】

【0329】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン（３７－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（３９）を合成した（５５ｍｇ、収率１９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0330】

実施例４０、（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルモルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物４０）

【化72】

【0331】

実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、（Ｒ）－２－メチルモルホリン（３８－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（４０）を合成した（５５ｍｇ、収率１９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0332】

実施例４１、Ｎ－（６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物４１）

【化73】

【0333】

実施例２３の５－（４－フルオロフェニル）－６－（４－メチルキナゾリン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（Ｉｎ－３）の代わりに、６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１）を用い、実施例２３のジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例２３に記載の方法と同様にして、表題化合物（４１）を合成した（９５ｍｇ、収率３５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．０， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）。

【0334】

実施例４２、Ｎ－（４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物４２）

【化74】

【0335】

ステップ１、４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（４２－２）の製造
実施例２のステップ１の６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－アミン（２－１）の代わりに、４，６－ジクロロピリジン－２－アミン（４２－１）を用い、実施例２のステップ１に記載の方法と同様にして、表題化合物（４２－２）を合成した（０．５ｇ、収率４５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0336】

ステップ２、５－ブロモ－４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（４２－３）の製造
実施例２のステップ２の３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（２－３）の代わりに、４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（４２－２）を用いて、実施例２のステップ２に記載の方法と同様にして、表題化合物（４２－３）を合成した（０．３ｇ、収率６０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３００．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0337】

ステップ３、４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４２－４）の製造
実施例２のステップ３の５－ブロモ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（２－４）の代わりに、４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４２－４）を用い、実施例２のステップ３に記載の方法と同様にして、表題化合物（４２－３）を合成した（０．３ｇ、収率６０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0338】

ステップ４、Ｎ－（４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造
実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４２－４）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（４２）を合成した（３０ｍｇ、収率３４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0339】

実施例４３、Ｎ－（４－シアノ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物４３）

【化75】

【0340】

ステップ１、６－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（４－メチルキナゾリン－６－イル）イソニコチノニトリル（４３－１）の製造
１０ｍｌのマイクロ波管に、４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４２－４）（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を順に加え、反応溶液に窒素ガスを５分間吹き込み、反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波で１４０℃まで加熱して５時間反応させた。室温まで冷却し、反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチルで三回抽出し、有機相を飽和食塩水で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））、表題化合物（４３－１）を得た（１６０ｍｇ、収率９６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0341】

ステップ２、Ｎ－（４－シアノ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミド（４３）の製造
実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、６－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（４－メチルキナゾリン－６－イル）イソニコチノニトリル（４３－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（４３）を合成した（３５ｍｇ、収率１８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）。

【0342】

実施例４４、Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの合成（４４）

【化76】

【0343】

ステップ１、１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）プロパン－１，３－ジオンの製造（４４－１）
４－フルオロアセトフェノン（Ｉｎ－３－ａ）（３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を１００ｍＬの単口フラスコに順に加え、窒素ガスで三回置換し、０℃まで冷却し、これに水素化ナトリウム（２．３７ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、６０％）を加え、１時間撹拌した後に、シクロプロパンカルボン酸メチル（４．３５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間反応させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで三回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（４４－１）を得た（２．８ｇ、収率６３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0344】

ステップ２、（Ｚ）－３－アミノ－３－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－エン－１－オン（４４－２）の製造
１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）プロパン－１，３－ジオン（４４－１）（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７．４７ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（２５ｍＬ）を１００ｍＬの単口フラスコに順に加え、６５℃で１６時間反応させ、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、得られた残留物に水及び酢酸エチルを加え、水相酢酸エチルで三回抽出し、得られた有機相を合わせ、飽和食塩水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮して、本ステップの表題化合物（４４－２）を得た（１．８ｇ、収率９０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0345】

ステップ３、４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（４４－３）の製造
（Ｚ）－３－アミノ－３－シクロプロピル－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－２－エン－１－オン（４４－２）（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と５０％シアナミド水溶液（２０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、１２０℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（４４－３）を得た（１．４ｇ、収率７０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0346】

ステップ４、４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－ヨードピリミジン－２－アミン（４４－４）の製造
４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン（４４－３）（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、撹拌条件下で、これに塩化ヨウ素の氷酢酸溶液（２．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を徐々に滴下し、２５℃で１６時間反応させ、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出し、有機相を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で三回洗浄し、飽和食塩水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（４４－４）を得た（１．５ｇ、収率８２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0347】

ステップ５、４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（４４－５）の製造
４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－ヨードピリミジン－２－アミン（４４－４）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに順に加え、窒素ガスで三回置換し、反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））、本ステップの表題化合物（４４－５）を得た（０．９ｇ、収率８５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0348】

ステップ６、Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミド（４４）の製造
実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（４４－５）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（４４）を合成した（５０ｍｇ、収率２５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．０３ （ｂｒ， ２Ｈ）。

【0349】

実施例４５、Ｎ－（２’－クロロ－４－シアノ－２－（４－フルオロフェニル）－６’－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物４５）

【化77】

【0350】

ステップ１、２－アミノ－６－（４－フルオロフェニル）イソニコチノニトリル（４５－１）の製造
実施例４３のステップ１の４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４２－４）の代わりに、４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（４２－２）を用い、実施例４３のステップ１に記載の方法と同様にして、本ステップの表題化合物（４５－１）を合成した（１．２ｇ、収率６０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0351】

ステップ２、６－アミノ－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）イソニコチノニトリル（４５－２）の製造
実施例２のステップ２の３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（２－３）の代わりに、２－アミノ－６－（４－フルオロフェニル）イソニコチノニトリル（４５－１）を用い、実施例２のステップ２に記載の方法と同様にして、本ステップの表題化合物（４５－２）を合成した（０．８ｇ，収率６３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0352】

ステップ３、６－アミノ－２’－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－６’－メチル－［３，４’－ビピリジン］－４－ニトリル（４５－３）の製造
実施例２のステップ３の５－ブロモ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－アミン（２－４）の代わりに、６－アミノ－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）イソニコチノニトリル（４５－２）を用い、実施例２のステップ３における４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）の代わりに、２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ－４）を用い、実施例２のステップ３に記載の方法と同様にして、本ステップの表題化合物（４５－３）を合成した（０．４ｇ、収率７２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0353】

ステップ４、Ｎ－（２’－クロロ－４－シアノ－２－（４－フルオロフェニル）－６’－メチル－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）モルホリン－４－ホルムアミド（４５）の製造
実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、６－アミノ－２’－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－６’－メチル－［３，４’－ビピリジン］－４－ニトリル（４５－３）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（４５）を合成した（９０ｍｇ、収率４３．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １０．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。

【0354】

実施例４６、Ｎ－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物４６）

【化78】

【0355】

ステップ１、４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリミジン－３－アミン（４６－２）の製造
実施例３のステップ４の４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）の代わりに、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（４６－１）を用い、実施例３のステップ４に記載の方法と同様にして、本ステップの表題化合物（４６－２）を合成した（１５０ｍｇ、収率６３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0356】

ステップ２、Ｎ－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミド（４６）の製造
実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリミジン－３－アミン（４６－２）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（４６）を合成した（３０ｍｇ、収率１８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）。

【0357】

実施例４７、Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物４７）

【化79】

【0358】

ステップ１、４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（４７－１）の製造
実施例４４のステップ５の４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）の代わりに、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（４６－１）を用い、実施例４４のステップ５に記載の方法と同様にして、本ステップの表題化合物（４７－１）を合成した（２６０ｍｇ、収率６３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0359】

ステップ２、Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミド（４８）の製造
実施例５のメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例５の４－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（３）の代わりに、４－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（４７－１）を用い、実施例５に記載の方法と同様にして、表題化合物（４７）を合成した（４５ｍｇ、収率５０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ，３Ｈ）， １．７８ （ｓ， １Ｈ）， １．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ２Ｈ）。

【0360】

実施例４８、Ｎ－（６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物４８）

【化80】

【0361】

ステップ１：６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４８－１）の製造
実施例１のステップ２の４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）の代わりに、４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（４６－１）を用い、実施例１のステップ２に記載の方法と同様にして、本ステップの表題化合物（４８－１）を合成した（１．２ｇ、収率５１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0362】

ステップ２、Ｎ－（６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－４－ホルムアミド（４８）の製造
実施例４のＮ－メチル－１－ピリジン－２－メチルアミン（Ｉｎ－７－ｂ）の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例４の３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－５（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２）の代わりに、６－（４－フルオロフェニル）－５－（４－メチルキノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４８－１）を用い、実施例４に記載の方法と同様にして、表題化合物（４８）を合成した（１２ｍｇ、収率１５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ，４Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0363】

実施例４９、Ｎ－（２’－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－６’－メチル－［３，４－ビピリジン］－６－イル）モルホリン－４－ホルムアミドの製造（化合物４９）

【化81】

【0364】

ステップ１、２’－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－６’－メチル－［３，４－ビピリジン］－６－アミン（４９－１）の製造
実施例１のステップ２の４－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン（１－３）の代わりに、２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｉｎ－４）を用い、実施例１のステップ２に記載の方法と同様にして、本ステップの表題化合物（５０－１）を合成した（１７０ｍｇ、収率５６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0365】

ステップ２、Ｎ－（２’－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－６’－メチル－［３，４－ビピリジン］－６－イル）モルホリン－４－ホルムアミド（４９）の製造
実施例４のＮ－メチル－１－ピリジン－２－メチルアミン（Ｉｎ－７－ｂ）の代わりに、モルホリン（１１－１）を用い、実施例４の３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－５（４－メチルキナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２）の代わりに、２’－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－６’－メチル－［３，４－ビピリジン］－６－アミン（４９－１）を用い、実施例４に記載の方法と同様にして、表題化合物（４９）を合成した（１００ｍｇ、収率４２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0366】

生物学的試験

【0367】

実験例１ アデノシンＡ１、Ａ２ａ受容体に対する競合的阻害定数（Ｋｉ）の測定

【0368】

実験用試薬：
［^３Ｈ］－ＤＰＣＰＸ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＮＥＴ９７４２５０ＵＣ）、
［^３Ｈ］－ＣＧＳ－２１６８０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＮＥＴ１０２１２５０ＵＣ）、
Ａ１受容体細胞膜（ヒト由来）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＥＳ－０１０－Ｍ４００ＵＡ）、
Ａ２ａ受容体細胞膜（ヒト由来）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＲＢＨＡ２ＡＭ４００ＵＡ）、
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０ ｃｏｃｋｔａｉｌシンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６０１３３２９）、
ＰＥＩ （Ｐｏｌｙ ｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ）（Ｓｉｇｍａ、Ｐ３１４３）、及び
ＣＧＳ－１５９４３（Ｓｉｇｍａ、Ｃ１９９）。

【0369】

実験用の緩衝液：
Ａ１受容体細胞膜（ヒト由来）及び［^３Ｈ］－ＤＰＣＰＸの希釈に用いられるＡ１実験緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）、
Ａ１洗浄緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）、
Ａ２ａ受容体細胞膜（ヒト由来）及び［^３Ｈ］－ＣＧＳ－２１６８０の希釈に用いられるＡ２ａ実験緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）、
Ａ２ａ洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１５４ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）。

【0370】

実験方法：

【0371】

Ａ１受容体細胞膜をＡ１実験緩衝液で０．０２５μｇ／μｌに希釈し、Ａ２ａ受容体細胞膜をＡ２ａ実験緩衝液で０．０５μｇ／μｌに希釈して、Ａ１受容体細胞膜希釈液とＡ２ａ受容体細胞膜希釈液を得る。

【0372】

被検化合物とＣＧＳ－１５９４３をＤＭＳＯで段階希釈し、１μｌの被検化合物、高値コントロール（０．５％ＤＭＳＯ）、低値コントロール（１０００ｎＭ ＣＧＳ－１５９４３）を９６ウェルプレートに加え、１００μｌのＡ１受容体細胞膜希釈液（２．５μｇの細胞膜を含む）を各ウェルに加えて、Ａ１検出プレートを得て、同じステップで１００μｌのＡ２ａ受容体細胞膜希釈液（５．０μｇの細胞膜を含む）を９６ウェルプレートの各ウェルに加えて、Ａ２ａ検出プレートを得る。

【0373】

１００μｌの放射性同位体標識リガンド［^３Ｈ］－ＤＰＣＰＸ（Ａ１実験緩衝液で希釈され、作用濃度が１．０ｎＭである）をＡ１検出プレートに加え、１００μｌの放射性同位体標識リガンド［^３Ｈ］－ＣＧＳ－２１６８０（Ａ２ａ実験緩衝液で希釈され、作用濃度が６．０ｎＭである）をＡ２ａ検出プレートに加え、テープでＡ１及びＡ２ａ検出プレートを密封し、室温条件下で、それぞれ１ｈと２ｈインキュベートする。

【0374】

Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ－９６ ＧＦ／Ｃ濾過プレートを用意し、５０μｌの０．３％ ＰＥＩをＵｎｉｆｉｌｔｅｒ－９６ ＧＦ／Ｃ濾過プレートの各ウェルに加え、室温条件下で０．５ｈ以上インキュベートする。

【0375】

インキュベーションが終了した後に、Ａ１検出プレートとＡ２ａ検出プレートにおける反応液を２枚のＵｎｉｆｉｌｔｅｒ－９６ ＧＦ／Ｃ濾過プレートに移し、予冷されたＡ１洗浄緩衝液とＡ２ａ洗浄緩衝液で洗浄し、次に、濾過プレートを乾燥し、濾過プレートの底部を密封した後に、５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０ ｃｏｃｋｔａｉｌシンチレーション液を加え、濾過プレートの最上部を密封した後に、カウンタＭｉｃｒｏＢｅｔａ２ Ｒｅａｄｅｒでプレートを読み取る。

【0376】

データ分析：
阻害率％＝１００－（実験ウェル信号値－低値コントロール信号平均値）／（高値コントロール信号平均値－低値コントロール信号平均値）＊１００という式で阻害率を計算し、
ＥＸＣＥＬ ＸＬｆｉｔでＩＣ_５０をフィッティングし、
競合的阻害定数（Ｋｉ）の計算式は、Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋同位体標識リガンド濃度／Ｋ_ｄ）であり、式中、Ｋ_ｄは同位体標識リガンドの解離定数である。

【0377】

本願の化合物のアデノシンＡ２ａ、Ａ１受容体に対する競合的阻害定数（Ｋｉ）の検出結果を表１に詳細に示す。

【0378】

表１ 本願の化合物のアデノシンＡ２ａ、Ａ１受容体に対する競合的阻害定数（Ｋｉ）

【表2】

【0379】

表１のデータは、本願の化合物がアデノシンＡ２ａ受容体に対して高い親和力を有し、アデノシンＡ１受容体に対して低い親和力を有することを示す。本願の化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体に対して高い選択性を有する。

【0380】

実験例２、ＡＤＯＲＡ２ａ／ＣＨＯＫ１細胞に対する阻害活性の研究

【0381】

実験用試薬：
アデノシン（Ｓｉｇｍａ、Ａ４０３６）、
Ｈａｍ′ｓ Ｆ－１２ 培地：（Ｈｙｃｌｏｎｅ，ＳＨ３０５２６．０１）
Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ：（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１０６８７０１０）
Ｚｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｒ２５００１）、
ｃＡＭＰ検出キット（Ｃｉｓｂｉｏ、６２ＡＭ４ＰＥＢ）、及び
ＡＤＯＲＡ２ａ／ＣＨＯＫ１細胞（科佰、ＣＢＰ７１０１７）。

【0382】

溶液の調製：
細胞培地の調製：ＦＢＳをＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地に１０％（ｖ／ｖ）になるまで加え、Ｚｅｏｃｉｎを最終濃度が２００μｇ／ｍＬになるまで添加し、Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂを最終濃度が１００μｇ／ｍＬになるまで添加し、４℃で貯蔵して使用に備える。

【0383】

１０μＭのアデノシン溶液の調製：一定量のアデノシンを称量して１．５ｍＬのＥＰチューブに入れ、一定体積の細胞培地を加え、３７℃でインキュベートし溶解を補助して、１０ｍＭの貯蔵液を調製する。細胞培地で１：１０００で希釈して１０μＭのアデノシン溶液を得る。

【0384】

被検化合物の調製：被検化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭの貯蔵液に溶解し、４℃で冷蔵庫に保存して使用に備える。化合物を１０μＭのアデノシン溶液で２０００ｎＭ、２００ｎＭに希釈して検出に備える。

【0385】

実験方法：

【0386】

１、細胞のプレートへの接種：（１）ＡＤＯＲＡ２Ａ受容体を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を３７℃で、５％ＣＯ_２の細胞インキュベータに培養し、細胞コンフルエントが８０％程度になると、パンクレアチンで消化し、細胞を分散しカウントし、（２）カウント結果に基づいて細胞濃度を６×１０^５個細胞／ｍＬに調整し、（３）細胞を白色の３８４ウェル細胞培養プレートに接種し、各ウェルに５μＬ（約３０００個細胞／ウェル）接種する。

【0387】

２、化合物と細胞との共インキュベート：全てのグループにそれぞれ重複ウェルを設け、Ｂｌａｎｋグループにアデノシンを含まない細胞培地（５μＬ／ウェル）を加え、Ａｇｏｎｉｓｔグループに１０μＭのアデノシン溶液（５μＬ／ウェル）を加え、被検化合物グループに希釈後の化合物（５μＬ／ウェル）を加える。化合物を加えた後に３８４ウェルプレートを２５００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離して、化合物と培地を十分に混合する。３８４ウェルプレートを２５℃のインキュベータ中で３０ｍｉｎインキュベートする。

【0388】

３、検出試薬の添加：（１）検出液を調製し、Ａ液について、一定体積のｃＡＭＰ－ｄ２に、Ｌｙｓｉｓ＆Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを１：５で加えて希釈し、Ｂ液について、一定体積のｃＡＭＰ－Ｃｒｙｐｔａｔｅに、Ｌｙｓｉｓ＆Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを１：５で加えて希釈する。（２）第２ステップ、３０ｍｉｎインキュベートした後に検出液を加える。３８４ウェルプレートを取り出し、各ウェルに５μＬのＡ液を加え、さらに５μＬ／ウェルでＢ液を加える。プレートシーリングフィルムをカバーした後に３８４ウェルプレートを２５００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し（検出液と培地と十分に混合する）、２５℃のインキュベータ中で１ｈインキュベートする。

【0389】

４、プレート読み取り：インキュベーションが終了した後に３８４ウェルプレートを取り出し、ＰＨＥＲＡ Ｓｔａｒ ＦＳでデータを読み取り、検出波長が６２０ｎｍ／６６５ｎｍである。

【0390】

データの解析、元のデータの処理及び阻害率の計算について、
元のデータの処理において、（６６５ｎｍ読み値／６２０ｎｍ読み値）＊１００００は、Ｒ値であり、阻害率％＝（１－（Ｒ_{Ｃｏｍｐｏｕｎｄ}－Ｒ_{Ｂｌａｎｋ}）／（Ｒ_{Ａｇｏｎｉｓｔ}－Ｒ_{Ｂｌａｎｋ}））＊１００％であり、Ｒ_{Ｃｏｍｐｏｕｎｄ}は、被検化合物グループのＲ値を示し、Ｒ_{Ａｇｏｎｉｓｔ}は、ＡｇｏｎｉｓｔグループのＲ値を示し、Ｒ_{Ｂｌａｎｋ}は、ＢｌａｎｋグループのＲ値を示す。

【0391】

本願の化合物のＡＤＯＲＡ２ａ／ＣＨＯＫ１細胞に対する阻害活性（阻害率）の検出結果を表２に詳細に示す。

【0392】

表２ 本願の化合物のＡＤＯＲＡ２ａ／ＣＨＯＫ１細胞に対する阻害活性（阻害率）

【表3】

【0393】

表２のデータは、本願の化合物がＣＨＯＫ１細胞のＡ２ａ受容体に対して高い拮抗活性を有することを示す。

【0394】

実験例３、ラット薬物動態（ＰＫ）及び脳組織分布の研究

【0395】

本願の化合物をそれぞれ静脈（ＩＶ）と強制経口投与（ＰＯ）により雄性ＳＤラットに投与し、薬物動態の特徴を考察する。ＩＶとＰＯの投与量は、それぞれ１ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇであり、ＩＶの溶媒は、５％ＤＭＳＯ、５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート）及び９０％生理食塩水の混合物であり、ＰＯの溶媒は、０．５％ＭＣ（メチルセルロースナトリウム）である。ＩＶ投与前（０ｈ）と投与後０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ及び２４ｈの時点で血液を収集し、ＰＯ投与前（０ｈ）と投与後０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ及び２４ｈ時点で血液を収集し、血液をＥＤＴＡ．Ｋ_２で抗凝固し、遠心分離した後に血漿サンプルを得る。化合物１１について、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、４ｈ及び８ｈに脳組織を摘出してホモジナイズし、化合物１９及び３２について、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ及び８ｈに脳組織を摘出してホモジナイズし（各時点で３匹のＳＤラットを選択して脳組織分布実験を行う）、－８０℃に保存する。血漿サンプル及び脳組織ホモジェネートに対してタンパク質沈殿処理を行った後に、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行う。

【0396】

ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアを応用して、ノンコンパートメントモデルで薬物動態パラメータを計算し、実験結果を表３及び表４に示す。

【0397】

表３、ＩＶ投与された化合物のラット体内での薬物動態パラメータ

【表4】

【0398】

表３に示すように、１ｍｇ／ｋｇの投与量でＩＶ投与された本願の化合物１１、１９、３２のラット体内での曝露量（ＡＵＣ_ｍａｘ）は、それぞれ９８５ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、２６３１ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、１８２２ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、化合物１１、１９、３２のラット体内での最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、それぞれ１３１１ｎｇ／ｍＬ、１１５０ｎｇ／ｍＬ、１４８０ｎｇ／ｍＬであり、本願の化合物１１、１９、３２は、ＩＶ投与によりラット体内に優れた薬物曝露量を有することが示される。

【0399】

表４：ＰＯ投与された化合物のラット体内での薬物動態パラメータ

【表5】

【0400】

表４に示すように、５ｍｇ／ｋｇの投与量でＰＯ投与された本願の化合物１１、１９と３２のラット血漿でのＡＵＣ_ｌａｓｔは、それぞれ３２１８ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、１１４１９ｈ＊ｎｇ／ｍＬと７３０６ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、ラット脳組織でのＡＵＣ_ｌａｓｔは、それぞれ１１．４ｈ＊ｎｇ／ｇ、７０．２ｈ＊ｎｇ／ｇと５２．９ｈ＊ｎｇ／ｇである。このように、化合物１１、１９と３２のラット血漿でのＡＵＣ_ｌａｓｔと脳組織でのＡＵＣ_ｌａｓｔの比は、それぞれ２８２／１、１６３／１、１３８／１であり、本願の化合物１１、１９、３２がＰＯ投与によりラット血漿にいずれも優れた薬物曝露量を有し、かつ血液脳関門の透過率が低いことが示される。

【0401】

計算することにより、静脈投与と比較して、ラット経口化合物１１、１９、３２のバイオアベイラビリティは、６５．３％、８６．８％と８０．２％であり、本発明の化合物（例えば、化合物１１、１９と３２）は、ラットの体内に優れた経口吸収効果を有することが示される。

【0402】

本願の具体的な実施形態について詳細に説明したが、当業者であれば、既に開示されている全ての教示に基づいて、細部を様々に修正し、変更することができ、かつそれらの変更はいずれも本発明の保護範囲にあることが理解される。本発明の全ての範囲は、添付の特許請求の範囲及びその均等物により規定される。

【国際調査報告】