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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-18
(54)【発明の名称】クローディン１８．２結合部分およびその利用
(51)【国際特許分類】
C12N 15/13 20060101AFI20220210BHJP
C07K 14/725 20060101ALI20220210BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20220210BHJP
C12N 15/12 20060101ALI20220210BHJP
C12N 15/62 20060101ALI20220210BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20220210BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20220210BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220210BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20220210BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20220210BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20220210BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20220210BHJP
【ＦＩ】
C12N15/13 ZNA
C07K14/725
C07K19/00
C12N15/12
C12N15/62 Z
C12N5/10
C07K16/28
A61P35/00
A61K39/395 E
A61K39/395 T
A61K47/68
A61K35/17 Z
A61K48/00
A61K39/395 C
A61K39/395 L
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021537771
(86)(22)【出願日】2019-12-27
(85)【翻訳文提出日】2021-08-19
(86)【国際出願番号】 CN2019129017
(87)【国際公開番号】W WO2020135674
(87)【国際公開日】2020-07-02
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2018/125052
(32)【優先日】2018-12-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/095827
(32)【優先日】2019-07-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】519241381
【氏名又は名称】ナンジン、ジェンスクリプト、バイオテック、カンパニー、リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＮＪＩＮＧ ＧＥＮＳＣＲＩＰＴ ＢＩＯＴＥＣＨ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(71)【出願人】
【識別番号】518279509
【氏名又は名称】ナンキン レジェンド バイオテック カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107342
【弁理士】
【氏名又は名称】横田 修孝
(74)【代理人】
【識別番号】100155631
【弁理士】
【氏名又は名称】榎 保孝
(74)【代理人】
【識別番号】100137497
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 未知子
(74)【代理人】
【識別番号】100207907
【弁理士】
【氏名又は名称】赤羽 桃子
(74)【代理人】
【識別番号】100217294
【弁理士】
【氏名又は名称】内山 尚和
(72)【発明者】
【氏名】リュウソン、イン
(72)【発明者】
【氏名】チーリン、ゾウ
(72)【発明者】
【氏名】ズオ、ファン
(72)【発明者】
【氏名】ヨン、リウ
(72)【発明者】
【氏名】チューチュアン、ヂゥアン
(72)【発明者】
【氏名】ボー、ウー
(72)【発明者】
【氏名】シャオフー、ファン
(72)【発明者】
【氏名】チンシャン、チャン
(72)【発明者】
【氏名】ダン、ザオ
(72)【発明者】
【氏名】ジエ、マオ
【テーマコード（参考）】
4B065
4C076
4C084
4C085
4C087
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA90X
4B065AA90Y
4B065AB01
4B065AC14
4B065AC20
4B065BA01
4B065CA24
4B065CA25
4B065CA44
4C076AA95
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C084AA13
4C084NA13
4C084NA14
4C084ZB261
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA15
4C085AA16
4C085AA25
4C085BB01
4C085BB11
4C085BB31
4C085BB41
4C085BB43
4C085BB50
4C085CC02
4C085CC05
4C085CC31
4C085DD62
4C085DD63
4C085DD88
4C085EE01
4C085GG02
4C085GG03
4C085GG06
4C085GG08
4C085GG10
4C087AA01
4C087AA02
4C087AA03
4C087BB37
4C087BB65
4C087CA04
4C087CA12
4C087NA13
4C087NA14
4C087ZB26
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA40
4H045CA40
4H045DA75
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、クローディン１８．２に特異的に結合する抗体などの結合部分、およびそのような結合部分を含むキメラ抗原受容体である。また、本発明は、抗クローディン１８．２キメラ抗原受容体を含む遺伝子操作された免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）を提供する。さらに、本発明は、結合部分、キメラ抗原受容体、および遺伝子操作された免疫細胞を使用して、クローディン１８．２を発現する腫瘍または癌を治療する方法を開示する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）（１）Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５（Ｘ１はＳまたはＮ、Ｘ２はＨ、Ｙ、またはＦ、Ｘ３はＮまたはＧ、Ｘ４はＭ、Ｉ、またはＬ、Ｘ５はＨまたはＮ、配列番号：１７４である）を備える重鎖ＣＤＲ１（ＶＨ ＣＤＲ１）と、（２）Ｘ６ＩＸ７ＰＧＸ８ＧＸ９Ｘ１０Ｘ１１ＹＮＸ１２Ｘ１３ＦＸ１４Ｘ１５（Ｘ６はＹまたはＷ、Ｘ７はＹまたはＦ、Ｘ８はＮまたはＤ、Ｘ９はＧ、Ｒ、またはＮ、Ｘ１０はＴ、Ｎ、またはＳ、Ｘ１１はＫ、Ｎ、またはＹ、Ｘ１２はＱまたはＥ、Ｘ１３はＫまたはＮ、Ｘ１４はＴまたはＫ、Ｘ１５はＧまたはＡ、配列番号：１７５である）を備える重鎖ＣＤＲ２（ＶＨ ＣＤＲ２）と、（３）Ｘ１６ＹＹＧＮＳＦＸ１７Ｘ１８（Ｘ１６はＤまたはＦ、Ｘ１７はＡまたはＶ、Ｘ１８はＹまたはＮ、配列番号：１７６である）を備える重鎖ＣＤＲ３（ＶＨ ＣＤＲ３）とを含んでいる重鎖可変領域（ＶＨ）、および／または
（ｂ）（１）ＫＳＳＱＳＬＸ１９ＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（Ｘ１９はＬまたはＦ、配列番号：１８６である）を備える軽鎖ＣＤＲ１（ＶＬ ＣＤＲ１）と、（２）ＷＡＸ２０ＴＲＥＳ（Ｘ２０はＳまたはＡ、配列番号：１８７である）を備える軽鎖ＣＤＲ２（ＶＬ ＣＤＲ２）と、（３）ＱＮＸ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４ＰＸ２５Ｘ２６（Ｘ２１は、Ｄ、Ｇ、またはＮ、Ｘ２２はＹまたはＦ、Ｘ２３は、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、Ｙ、またはＦ、Ｘ２４はＦまたはＹ、Ｘ２５はＦまたはＬ、Ｘ２６はＴまたはＰ、配列番号：１８８である）を備える軽鎖ＣＤＲ３（ＶＬ ＣＤＲ３）とを含んでいる軽鎖可変領域（ＶＬ）を備える、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分。
【請求項2】
前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、（１）配列番号がそれぞれ７２、９３、および１１７のアミノ酸配列、
（２）配列番号がそれぞれ６９、８９、および１１７のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ７０、９０、および１１７のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ６９、９１、および１１７のアミノ酸配列、
（６）配列番号がそれぞれ７１、９２、および１１７のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ６９、９４、および１１８のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ７３、９５、および１１７のアミノ酸配列、
（９）配列番号がそれぞれ７４、９６、および１１９のアミノ酸配列、
（１０）配列番号がそれぞれ７４、９６、および１３０のアミノ酸配列、
（１１）配列番号がそれぞれ６９、２０２、および１１８のアミノ酸配列、
（１２）配列番号がそれぞれ７２、９０、および１１７のアミノ酸配列、もしくは
（１３）配列番号がそれぞれ６９、３９０、および１１８のアミノ酸配列、
またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備え、および／または
（ｂ）前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、
（１）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５５のアミノ酸配列、
（２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５０のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５１のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５２のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列、
（６）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５４のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５６のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列、
（９）配列番号がそれぞれ１３６、１４４、および１５８のアミノ酸配列、
（１０）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５５のアミノ酸配列、もしくは
（１１）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４９のアミノ酸配列、
またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、請求項１に記載の結合部分。
【請求項3】
（１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７２、９３、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５５のアミノ酸配列を備え、（２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、８９、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５０のアミノ酸配列を備え、
（３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５１のアミノ酸配列を備え、
（４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７０、９０、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５２のアミノ酸配列を備え、
（５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、９１、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列を備え、
（６）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７１、９２、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５４のアミノ酸配列を備え、
（７）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、９４、および１１８のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５６のアミノ酸配列を備え、
（８）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７３、９５、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列を備え、
（９）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７４、９６、および１１９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４４、および１５８のアミノ酸配列を備え、
（１０）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７４、９６、および１３０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４４、および１５８のアミノ酸配列を備え、
（１１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、２０２、および１１８のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５５のアミノ酸配列を備え、
（１２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７２、９０、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列を備え、または、
（１３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、３９０、および１１８のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４９のアミノ酸配列を備える、請求項２に記載の結合部分。
【請求項4】
前記ＶＨは、奇数の配列番号１～２２および４９５～５２０と、配列番号２８１および３４８～３５２からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬは、偶数の配列番号１～２２および４９５～５２０と、配列番号２８２、３５３および３５４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備える、請求項１に記載の結合部分。
【請求項5】
前記ＶＨおよびＶＬは、（１）配列番号がそれぞれ１３および１４のアミノ酸配列、
（２）配列番号が３４８～３５２のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３５３または３５４のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ１および２のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ３および４のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ５および６のアミノ酸配列、
（６）配列番号がそれぞれ７および８のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ９および１０のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ１１および１２のアミノ酸配列、
（９）配列番号がそれぞれ１５および１６のアミノ酸配列、
（１０）配列番号がそれぞれ１７および１８のアミノ酸配列、
（１１）配列番号がそれぞれ１９および２０のアミノ酸配列、
（１２）配列番号がそれぞれ２１および２２のアミノ酸配列、
（１３）配列番号がそれぞれ２８１および２８２のアミノ酸配列、
（１４）配列番号がそれぞれ４９５および４９６のアミノ酸配列、
（１５）配列番号がそれぞれ４９７および４９８のアミノ酸配列、
（１６）配列番号がそれぞれ４９９および５００のアミノ酸配列、
（１７）配列番号がそれぞれ５０１および５０２のアミノ酸配列、
（１８）配列番号がそれぞれ５０３および５０４のアミノ酸配列、
（１９）配列番号がそれぞれ５０５および５０６のアミノ酸配列、
（２０）配列番号がそれぞれ５０７および５０８のアミノ酸配列、
（２１）配列番号がそれぞれ５０９および５１０のアミノ酸配列、
（２２）配列番号がそれぞれ５１１および５１２のアミノ酸配列、
（２３）配列番号がそれぞれ５１３および５１４のアミノ酸配列、
（２４）配列番号がそれぞれ５１５および５１６のアミノ酸配列、
（２５）配列番号がそれぞれ５１７および５１８のアミノ酸配列、または
（２６）配列番号がそれぞれ５１９および５２０のアミノ酸配列を備える、請求項４に記載の結合部分。
【請求項6】
（ａ）（１）ＳＹＸ２７Ｘ２８Ｈ（Ｘ２７はＮまたはＹ、Ｘ２８はＭまたはＩ、配列番号：１７７である）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＸ２９ＰＸ３０ＮＧＧＸ３１Ｘ３２ＹＸ３３Ｘ３４ＫＦＸ３５Ｘ３６（Ｘ２９はＹ、Ｓ、またはＤ、Ｘ３０はＧまたはＦ、Ｘ３１はＴまたはＳ、Ｘ３２はＮ、Ｙ、またはＲ、Ｘ３３はＳまたはＮ、Ｘ３４はＱまたはＬ、Ｘ３５はＫ、Ｒ、またはＥ、Ｘ３６はＧまたはＤ、配列番号：１７８である）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）Ｘ３７ＲＸ３８Ｘ３９Ｘ４０Ｙ（Ｘ３７はＧまたはＬ、Ｘ３８はＧまたはＦ、Ｘ３９はＦまたはＬ、Ｘ４０はＡまたはＴ、配列番号：１７９である）を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＨ、および／または
（ｂ）（１）ＫＳＳＱＳＬＸ４１ＮＸ４２ＧＮＱＸ４３ＮＹＬＸ４４（Ｘ４１はＦまたはＬ、Ｘ４２はＴまたはＳ、Ｘ４３はＫまたはＥ、Ｘ４４はＴまたはＩ、配列番号：１８９である）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＲＡＳＴＲＸ４５Ｓ（Ｘ４５はＥ、Ｄ、またはＱ、配列番号：１９０である）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＤＸ４６ＳＹＰＬＴ（Ｘ４６はＦまたはＹ、配列番号：１９１である）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＬを備える、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分。
【請求項7】
（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３は、（１）配列番号がそれぞれ７５、９９、および１２０のアミノ酸配列、
（２）配列番号がそれぞれ７０、９７、および１２０のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ７０、９８、および１２０のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ７５、１００、および１２０のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ７０、９０、および１２１のアミノ酸配列、
（６）配列番号がそれぞれ７６、１０１、および１２２のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ７６、１０１、および１２３のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ７０、２０１、および１２０のアミノ酸配列、もしくは
（９）配列番号がそれぞれ７０、２０２、および１２０のアミノ酸配列、
またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備え、および／または
（ｂ）前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３は、
（１）配列番号がそれぞれ１３９、１４６、および１６０のアミノ酸配列、
（２）配列番号がそれぞれ１３８、１４５、および１５９のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ１４０、１４７、および１６０のアミノ酸配列、もしくは
（６）配列番号がそれぞれ１３６、１４７、および１６０のアミノ酸配列、
またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、請求項６に記載の結合部分。
【請求項8】
（１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号が７５、９９、および１２０のアミノ酸配列を備え、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を備えたＶＬは、配列番号がそれぞれ１３９、１４６、および１６０のアミノ酸配列を備え、（２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７０、９７、および１２０のアミノ酸配列を備え、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３８、１４５、および１５９のアミノ酸配列を備え、
（３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７０、９８、および１２０のアミノ酸配列を備え、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７５、１００、および１２０のアミノ酸配列を備え、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３９、１４６、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７０、９０、および１２１のアミノ酸配列を備え、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（６）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７６、１０１、および１２２のアミノ酸配列を備え、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１４０、１４７、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（７）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７６、１０１、および１２３のアミノ酸配列を備え、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４７、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（８）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７０、２０１、および１２０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備え、または、
（９）ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７０、２０２、および１２０のアミノ酸配列を備え、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備える、請求項７に記載の結合部分。
【請求項9】
前記ＶＨは、奇数の配列番号２３～２６および２６３～２６６と、配列番号３３７～３４５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬは、偶数の配列番号２３～３６および２６３～２６６と、配列番号３４６および３４７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備える、請求項６に記載の結合部分。
【請求項10】
前記ＶＨおよびＶＬは、（１）配列番号がそれぞれ２７および２８のアミノ酸配列、
（２）配列番号が３３７～３４５のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３４６または３４７のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ２３および２４のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ２５および２６のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ２９および３０のアミノ酸配列、
（６）配列番号がそれぞれ３１および３２のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ３３および３４のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ３５および３６のアミノ酸配列、
（９）配列番号がそれぞれ２６３および２６４のアミノ酸配列、または
（１０）配列番号がそれぞれ２６５および２６６のアミノ酸配列を備える、請求項９に記載の結合部分。
【請求項11】
（ａ）（１）Ｘ４７ＹＧＶＸ４８（Ｘ４７はＴ、Ｓ、またはＲ、Ｘ４８はＨまたはＳ、配列番号：１８０である）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＶＩＷＸ４９Ｘ５０ＧＸ５１ＴＸ５２ＹＸ５３Ｘ５４Ｘ５５Ｘ５６Ｘ５７Ｓ（Ｘ４９はＡ、Ｇ、またはＳ、Ｘ５０はＧまたはＤ、Ｘ５１はＳまたはＮ、Ｘ５２はＮまたはＤ、Ｘ５３はＮまたはＨ、Ｘ５４はＳまたはＡ、Ｘ５５はＡまたはＴ、Ｘ５６はＬまたはＦ、Ｘ５７はＭまたはＩ、配列番号：１８１である）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）Ｘ５８Ｘ５９Ｘ６０Ｘ６１ＧＮＸ６２Ｘ６３ＤＹ（Ｘ５８はＡまたはヌル、Ｘ５９はＡ、Ｇ、またはＶ、Ｘ６０はＹまたはＲ、Ｘ６１はＹ、Ｆ、またはヌル、Ｘ６２はＡ、Ｇ、またはＳ、Ｘ６３はＬ、Ｆ、またはＭ、配列番号：１８２である）を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＨ、および／または
（ｂ）（１）ＫＳＳＱＸ６４ＬＬＮＳＧＮＱＫＸ６５ＹＬＴ（Ｘ６４はＴまたはＳ、Ｘ６５はＮまたはＳ、配列番号：１９２である）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＸ６６Ｘ６７Ｓ（Ｘ６６はＧまたはＲ、Ｘ６７はＥまたはＤ、配列番号：１９３である）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＸ６８ＹＸ６９Ｘ７０ＰＸ７１Ｔ（Ｘ６８は、Ａ、Ｄ、Ｎ、またはＶ、Ｘ６９はＦ、Ｓ、またはＩ、Ｘ７０はＹまたはＦ、Ｘ７１はＦまたはＬ、配列番号：１９４である）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＬを備える、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分。
【請求項12】
（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３は、（１）配列番号がそれぞれ７７、１０２、および１２４のアミノ酸配列、
（２）配列番号がそれぞれ７８、１０３、および１２５のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ７９、１０４、および１２６のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ７８、１０５、および１２７のアミノ酸配列、もしくは
（５）配列番号がそれぞれ２０９、１０３、および１２５のアミノ酸配列、
またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備え、および／または
前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、
（１）配列番号がそれぞれ１４１、１４８、および１６１のアミノ酸配列、
（２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ１３６、１４９、および１６３のアミノ酸配列、もしくは
（４）配列番号がそれぞれ１４２、１４３、および１６４のアミノ酸配列、
またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、請求項１１に記載の結合部分。
【請求項13】
（１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７７、１０２、および１２４のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１４１、１４８、および１６１のアミノ酸配列を備え、（２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７８、１０３、および１２５のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列を備え、
（３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７９、１０４、および１２６のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４９、および１６３のアミノ酸配列を備え、
（４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７８、１０５、および１２７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１４２、１４３、および１６４のアミノ酸配列を備え、または、
（５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２０９、１０３、および１２５のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列を備える、請求項１２に記載の結合部分。
【請求項14】
前記ＶＨは、奇数の配列番号３７～４４および５２１～５２６と、配列番号３５５～３６２および３７２～３７４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬは、偶数の配列番号３７～４４および５２１～５２６と、配列番号３６３、３６４、および３７５～３７７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備える、請求項１１に記載の結合部分。
【請求項15】
前記ＶＨおよびＶＬは、（１）配列番号がそれぞれ３７および３８のアミノ酸配列、
（２）配列番号が３７２～３７４のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３７５～３７７のいずれかのアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ３９および４０のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ４１および４２のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ４３および４４のアミノ酸配列、
（６）配列番号が３５５～３６２のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３６３または３６４のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ５２１および５２２のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ５２３および５２４のアミノ酸配列、または
（９）配列番号がそれぞれ５２５および５２６のアミノ酸配列を備える、請求項１５に記載の結合部分。
【請求項16】
（ａ）（１）Ｘ７２Ｘ７３ＧＭＨ（Ｘ７２はＳ、Ｇ、またはＴ、Ｘ７３はＦまたはＳ、配列番号：１８３である）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＸ７４Ｘ７５ＧＳＸ７６Ｘ７７ＩＸ７８ＹＡＸ７９Ｘ８０Ｘ８１Ｘ８２Ｇ（Ｘ７４はＳまたはＮ、Ｘ７５はＳ、Ｇ、またはＴ、Ｘ７６はＳ、Ｒ、Ｔ、またはＮ、Ｘ７７はＴまたはＰ、Ｘ７８はＹまたはＦ、Ｘ７９はＤまたはＨ、Ｘ８０はＴまたはＳ、Ｘ８１はＶまたはＬ、Ｘ８２はＫまたはＱ、配列番号：１８４である）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）Ｘ８３ＹＹＧＮＳＦＸ８４Ｘ８５（Ｘ８３はＦまたはＩ、Ｘ８４はＶ、Ｄ、またはＡ、Ｘ８５は、Ｙ、Ｎ、またはＨ、配列番号：１８５である）を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＨ、および／または
（ｂ）（１）ＳＳＱＸ８６ＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（Ｘ８６はＳまたはＴ、配列番号：１９５である）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４３）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＸ８７ＹＸ８８Ｘ８９ＰＸ９０Ｔ（Ｘ８７はＡ、Ｄ、またはＮ、Ｘ８８はＩ、Ｓ、Ｔ、またはＹ、Ｘ８９はＹまたはＦ、Ｘ９０はＬまたはＶ、配列番号：１９６である）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＬを備える、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分。
【請求項17】
（ａ）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３は、（１）配列番号がそれぞれ８３、１１０、および１３０のアミノ酸配列、
（２）配列番号がそれぞれ８４、１１２、および１３２のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ８０、１０６、および１２８のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ８１、１０７、および１２９のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ８２、１０８、および１３０のアミノ酸配列、
（６）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３０のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３１のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ８０、１１１、および１３２のアミノ酸配列、
（９）配列番号がそれぞれ８０、１１０、および１３０のアミノ酸配列、もしくは
（１０）配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列、
またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備え、および／または
前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３は、
（１）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６９のアミノ酸配列、
（２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７１のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６５のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６７のアミノ酸配列、
（６）配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６８のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１７０のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６０のアミノ酸配列、
（９）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列、
（１０）配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６７のアミノ酸配列、もしくは
（１１）配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６６のアミノ酸配列、
またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、請求項１６に記載の結合部分。
【請求項18】
（１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８３、１１０、および１３０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６９のアミノ酸配列を備え、（２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８４、１１２、および１３２のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７１のアミノ酸配列を備え、
（３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、１０６、および１２８のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６５のアミノ酸配列を備え、
（４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、１０７、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８２、１０８、および１３０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６７のアミノ酸配列を備え、
（６）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６８のアミノ酸配列を備え、
（７）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１７０のアミノ酸配列を備え、
（８）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、１１１、および１３２のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（９）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列を備え、
（１０）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６７のアミノ酸配列を備え、または、
（１１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、１０７、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備える、請求項１７に記載の結合部分。
【請求項19】
前記ＶＨは、奇数の配列番号４７～６２および５２７～５６２と、配列番号３７８～３８０および３８３～３８５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬは、偶数の配列番号４７～６２および５２７～５６２と、配列番号３８１、３８２、３８６および３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備える、請求項１６に記載の結合部分。
【請求項20】
前記ＶＨおよびＶＬは、（１）配列番号がそれぞれ５５および５６のアミノ酸配列、
（２）配列番号が３８３～３８５のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３８６または３８７のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ６１および６２のアミノ酸配列、
（４）配列番号が３７８～３８０のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３８１または３８２のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ４７および４８のアミノ酸配列、
（６）配列番号がそれぞれ４９および５０のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ５１および５２のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ５３および５４のアミノ酸配列、
（９）配列番号がそれぞれ５７および５８のアミノ酸配列、
（１０）配列番号がそれぞれ５９および６０のアミノ酸配列、
（１１）配列番号がそれぞれ５２７および５２８のアミノ酸配列、
（１２）配列番号がそれぞれ５２９および５３０のアミノ酸配列、
（１３）配列番号がそれぞれ５３１および５３２のアミノ酸配列、
（１４）配列番号がそれぞれ５３３および５３４のアミノ酸配列、
（１５）配列番号がそれぞれ５３５および５３６のアミノ酸配列、
（１６）配列番号がそれぞれ５３７および５３８のアミノ酸配列、
（１７）配列番号がそれぞれ５３９および５４０のアミノ酸配列、
（１８）配列番号がそれぞれ５４１および５４２のアミノ酸配列、
（１９）配列番号がそれぞれ５４３および５４４のアミノ酸配列、
（２０）配列番号がそれぞれ５４５および５４６のアミノ酸配列、
（２１）配列番号がそれぞれ５４７および５４８のアミノ酸配列、
（２２）配列番号がそれぞれ５４９および５５０のアミノ酸配列、
（２３）配列番号がそれぞれ５５１および５５２のアミノ酸配列、
（２４）配列番号がそれぞれ５５３および５５４のアミノ酸配列、
（２５）配列番号がそれぞれ５５５および５５６のアミノ酸配列、
（２６）配列番号がそれぞれ５５７および５５８のアミノ酸配列、
（２７）配列番号がそれぞれ５５９および５６０のアミノ酸配列、または
（２８）配列番号がそれぞれ５６１および５６２のアミノ酸配列を備える、請求項１９に記載の結合部分。
【請求項21】
（ａ）（１）配列番号がそれぞれ８６、１１４、および１３４のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ８５、１１３、および１３３のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ８７、１１５、および１３１のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ８８、１１６、および１３５のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ２０３、２１１、および２２５のアミノ酸配列、
（６）配列番号がそれぞれ２０４、２１２、および２２６のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ２０５、２１３、および２２７のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ２０６、２１４、および１３１のアミノ酸配列、
（９）配列番号がそれぞれ２０７、２１５、および２２８のアミノ酸配列、
（１０）配列番号がそれぞれ２０８、２１６、および２２９のアミノ酸配列、
（１１）配列番号がそれぞれ６９、９０、および２３０のアミノ酸配列、
（１２）配列番号がそれぞれ６９、２１７、および１１７のアミノ酸配列、
（１３）配列番号がそれぞれ２０９、２１８、および２３１のアミノ酸配列、
（１４）配列番号がそれぞれ７２、２１９、および１１７のアミノ酸配列、
（１５）配列番号がそれぞれ７５、２２０、および１２０のアミノ酸配列、
（１６）配列番号がそれぞれ６９、２２１、および１１７のアミノ酸配列、
（１７）配列番号がそれぞれ７２、２２２、および１１８のアミノ酸配列、
（１８）配列番号がそれぞれ６９、２２３、および１１８のアミノ酸配列、
（１９）配列番号がそれぞれ２１０、２２４、および２３２のアミノ酸配列、
（２０）配列番号がそれぞれ７２、２１７、および１１８のアミノ酸配列、
（２１）配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列、
（２２）配列番号がそれぞれ３９２、３９３、および３９４のアミノ酸配列、
（２３）配列番号がそれぞれ３９２、３９５、および３９６のアミノ酸配列、
（２４）配列番号がそれぞれ３９７、３９８、および３９９のアミノ酸配列、
（２５）配列番号がそれぞれ７５、４００、および１２０のアミノ酸配列、
（２６）配列番号がそれぞれ７０、４０１、および１２０のアミノ酸配列、
（２７）配列番号がそれぞれ４０２、４０３、および４０４のアミノ酸配列、
（２８）配列番号がそれぞれ６９、２１９、および１１７のアミノ酸配列、
（２９）配列番号がそれぞれ７１、４０５、および１１７のアミノ酸配列、
（３０）配列番号がそれぞれ４０６、４０７、および４０８のアミノ酸配列、
（３１）配列番号がそれぞれ４０９、４１０、および４１１のアミノ酸配列、
（３２）配列番号がそれぞれ６９、２１９、および４１６のアミノ酸配列、
（３３）配列番号がそれぞれ７６、４１２、および４１１のアミノ酸配列、
（３４）配列番号がそれぞれ４１３、４１４、および４１５のアミノ酸配列、
（３５）配列番号がそれぞれ６９、２１９、および４１６のアミノ酸配列、
（３６）配列番号がそれぞれ４１７、４１８、および２３２のアミノ酸配列、
（３７）配列番号がそれぞれ６９、４１９、および４２０のアミノ酸配列、
（３８）配列番号がそれぞれ２０５、４２１、および４２２のアミノ酸配列、
（３９）配列番号がそれぞれ２０５、４２３、および４２４のアミノ酸配列、
（４０）配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列、
（４１）配列番号がそれぞれ８８、４２５、および１３５のアミノ酸配列、
（４２）配列番号がそれぞれ８１、４２６、および１２９のアミノ酸配列、
（４３）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３０のアミノ酸配列、
（４４）配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列、
（４５）配列番号がそれぞれ４３０、３９１、および４３１のアミノ酸配列、
（４６）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１２９のアミノ酸配列、
（４７）配列番号がそれぞれ８１、４３２、および１２９のアミノ酸配列、
（４８）配列番号がそれぞれ４３３、３９１、および１２９のアミノ酸配列、
（４９）配列番号がそれぞれ４３４、４３５、および１２９のアミノ酸配列、
（５０）配列番号がそれぞれ４３６、４２８、および４２９のアミノ酸配列、
（５１）配列番号がそれぞれ８０、４３７、および１２９のアミノ酸配列、
（５２）配列番号がそれぞれ８１、４３８、および１２９のアミノ酸配列、
（５３）配列番号がそれぞれ８０、４３９、および４４１のアミノ酸配列、
（５４）配列番号がそれぞれ４３３、３９１、および４３１のアミノ酸配列、
（５５）配列番号がそれぞれ８０、４４２、および４４３のアミノ酸配列、
（５６）配列番号がそれぞれ８０、４４０、および４４１のアミノ酸配列、
（５７）配列番号がそれぞれ４４４、４４５、および４４６のアミノ酸配列、
（５８）配列番号がそれぞれ４４７、４４８、および４４９のアミノ酸配列、
（５９）配列番号がそれぞれ４５０、４５１、および４５２のアミノ酸配列、
（６０）配列番号がそれぞれ８１、４５３、および１２９のアミノ酸配列、もしくは
（６１）配列番号がそれぞれ６９、８９、および４５４のアミノ酸配列、
またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を備えたＶＨ、および／または
（ｂ）（１）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列、
（２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６７のアミノ酸配列、
（３）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７３のアミノ酸配列、
（４）配列番号がそれぞれ２２３、２４１、および２４２のアミノ酸配列、
（５）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４３のアミノ酸配列、
（６）配列番号がそれぞれ２３４、１４３、および２４４のアミノ酸配列、
（７）配列番号がそれぞれ２３５、１４３、および２４５のアミノ酸配列、
（８）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列、
（９）配列番号がそれぞれ２３６、１４３、および２４６のアミノ酸配列、
（１０）配列番号がそれぞれ２３７、１４３、および１５１のアミノ酸配列、
（１１）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および２４７のアミノ酸配列、
（１２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４８のアミノ酸配列、
（１３）配列番号がそれぞれ２３８、１４３、および１５７のアミノ酸配列、
（１４）配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列、
（１５）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５０のアミノ酸配列、
（１６）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５１のアミノ酸配列、
（１７）配列番号がそれぞれ２３９、１４３、および２４９のアミノ酸配列、
（１８）配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および２４５のアミノ酸配列、
（１９）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２５０のアミノ酸配列、
（２０）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列、
（２１）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列、
（２２）配列番号がそれぞれ４５６、４５７、および２５０のアミノ酸配列、
（２３）配列番号がそれぞれ４５８、１４６、および１６０のアミノ酸配列、
（２４）配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列、
（２５）配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および２４４のアミノ酸配列、
（２６）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列、
（２７）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５９のアミノ酸配列、
（２８）配列番号がそれぞれ４６０、４６１、および４６２のアミノ酸配列、
（２９）配列番号がそれぞれ１３７、４６３、および４６４のアミノ酸配列、
（３０）配列番号がそれぞれ４６５、４６６、および１６２のアミノ酸配列、
（３１）配列番号がそれぞれ１４０、１４７、および１６０のアミノ酸配列、
（３２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５７のアミノ酸配列、
（３３）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４４のアミノ酸配列、
（３４）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６８のアミノ酸配列、
（３５）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６９のアミノ酸配列、
（３６）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５４のアミノ酸配列、
（３７）配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および１６６のアミノ酸配列、
（３８）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７０のアミノ酸配列、
（３９）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、
（４０）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７１のアミノ酸配列、
（４１）配列番号がそれぞれ４７２、４７３、および４７４のアミノ酸配列、
（４２）配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列、
（４３）配列番号がそれぞれ４７６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、
（４４）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７７のアミノ酸配列、
（４５）配列番号がそれぞれ４７８、１４３、および１６６のアミノ酸配列、
（４６）配列番号がそれぞれ４７９、１４３、および１６３のアミノ酸配列、
（４７）配列番号がそれぞれ４８０、１４３、および４８１のアミノ酸配列、
（４８）配列番号がそれぞれ４８２、１４３、および４８３のアミノ酸配列、
（４９）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６０のアミノ酸配列、
（５０）配列番号がそれぞれ４８２、１４３、および４８４のアミノ酸配列、
（５１）配列番号がそれぞれ４８５、４８６、および４８７のアミノ酸配列、
（５２）配列番号がそれぞれ４８８、４８９、および４９０のアミノ酸配列、
（５３）配列番号がそれぞれ４９１、４９２、および４９３のアミノ酸配列、もしくは
（５４）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４９４のアミノ酸配列、
またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を備えたＶＬを備える、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分。
【請求項22】
（１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８６、１１４、および１３４のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列を備え、（２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８５、１１３、および１３３のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列を備え、
（３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８７、１１５、および１３１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６７のアミノ酸配列を備え、
（４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８８、１１６、および１３５のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７３のアミノ酸配列を備え、
（５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２０３、２１１、および２２５のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２２３、２４１、および２４２のアミノ酸配列を備え、
（６）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２０４、２１２、および２２６のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４３のアミノ酸配列を備え、
（７）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２０５、２１３、および２２７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２３４、１４３、および２４４のアミノ酸配列を備え、
（８）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２０６、２１４、および１３１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２３５、１４３、および２４５のアミノ酸配列を備え、
（９）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２０７、２１５、および２２８のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列を備え、
（１０）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２０８、２１６、および２２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２３６、１４３、および２４６のアミノ酸配列を備え、
（１１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、９０、および２３０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２３７、１４３、および１５１のアミノ酸配列を備え、
（１２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、２１７、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および２４７のアミノ酸配列を備え、
（１３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２０９、２１８、および２３１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４８のアミノ酸配列を備え、
（１４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７２、２１９、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２３８、１４３、および１５７のアミノ酸配列を備え、
（１５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７５、２２０、および１２０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（１６）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、２２１、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５０のアミノ酸配列を備え、
（１７）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７２、２２２、および１１８のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５１のアミノ酸配列を備え、
（１８）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、２２３、および１１８のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２３９、１４３、および２４９のアミノ酸配列を備え、
（１９）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２１０、２２４、および２３２のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および２４５のアミノ酸配列を備え、
（２０）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７２、２１７、および１１８のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２５０のアミノ酸配列を備え、または、
（２１）ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列を備え、
（２２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８５、１１３、および１３３のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列を備え、
（２３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ３９２、３９３、および３９４のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列を備え、
（２４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ３９２、３９５、および３９６のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列を備え、
（２５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ３９７、３９８、および３９９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４５６、４５７、および２５０のアミノ酸配列を備え、
（２６）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７５、４００、および１２０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４５８、１４６、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（２７）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７０、４０１、および１２０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（２８）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４０２、４０３、および４０４のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および２４４のアミノ酸配列を備え、
（２９）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、２１９、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列を備え、
（３０）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７１、４０５、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５９のアミノ酸配列を備え、
（３１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４０６、４０７、および４０８のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４６０、４６１、および４６２のアミノ酸配列を備え、
（３２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、４６３、および４６４のアミノ酸配列を備え、
（３３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４０９、４１０、および４１１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４６５、４６６、および１６２のアミノ酸配列を備え、
（３４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、２１９、および４１６のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列を備え、
（３５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ７６、４１２、および４１１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１４０、１４７、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（３６）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４１３、４１４、および４１５のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６７のアミノ酸配列を備え、
（３７）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４１７、４１８、および２３２のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４４のアミノ酸配列を備え、
（３８）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、４１９、および４２０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６８のアミノ酸配列を備え、
（３９）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２０５、４２１、および４２２のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６９のアミノ酸配列を備え、
（４０）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２０５、４２３、および４２４のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５４のアミノ酸配列を備え、
（４１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（４２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８８、４２５、および１３５のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７０のアミノ酸配列を備え、
（４３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、４２６、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（４４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３０のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号が１３６、１４３、および４７１のアミノ酸配列を備え、
（４５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４２７、４２８、および４２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７２、４７３、および４７４のアミノ酸配列を備え、
（４６）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（４７）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４３０、３９１、および４３１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７６、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（４８）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７７のアミノ酸配列を備え、
（４９）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７８、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（５０）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、４３２、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（５１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４３３、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（５２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７９、１４３、および１６３のアミノ酸配列を備え、
（５３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４３４、４３５、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（５４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４３６、４２８、および４２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７２、４７３、および４７４のアミノ酸配列を備え、
（５５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、４３７、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７９、１４３、および１６３のアミノ酸配列を備え、
（５６）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７８、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（５７）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、４３８、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（５８）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４８０、１４３、および４８１のアミノ酸配列を備え、
（５９）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、４３９、および４４１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４８２、１４３、および４８３のアミノ酸配列を備え、
（６０）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４３３、３９１、および４３１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、
（６１）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、４４２、および４４３のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６０のアミノ酸配列を備え、
（６２）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８０、４４０、および４４１のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４８２、１４３、および４８４のアミノ酸配列を備え、
（６３）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４４４、４４５、および４４６のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４８５、４８６、および４８７のアミノ酸配列を備え、
（６４）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４４７、４４８、および４４９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４８８、４８９、および４９０のアミノ酸配列を備え、
（６５）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４５０、４５１、および４５２のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ４９１、４９２、および４９３のアミノ酸配列を備え、
（６６）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ８１、４５３、および１２９のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備え、または、
（６７）前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ６９、８９、および４５４のアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４９４のアミノ酸配列を備える、請求項２１に記載の結合部分。
【請求項23】
前記ＶＨは、配列番号４５、奇数の配列番号６３～６８、２５１～２６２、２６７～２８０、２８３～２９０、５６３～６８０、および配列番号３６５～３６９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備え、および／または前記ＶＬは、配列番号４６、偶数の配列番号６３～６８、２５１～２６２、２６７～２８０、２８３～２９０、５６３～６８０、および配列番号３７０および３７１からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備える、請求項２１または２２に記載の結合部分。
【請求項24】
前記ＶＨおよびＶＬは、（１）配列番号がそれぞれ４５および４６のアミノ酸配列、（２）配列番号が３６５～３６９のいずれかおよび３７０または３７１のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ６３および６４のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ６５および６６のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ６７および６８のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ２５１および２５２のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ２５３および２５４のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ２５５および２５６のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ２５７および２５８のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ２５９および２６０のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ２６１および２６２のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ２６７および２６８のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ２６９および２７０のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ２７１および２７２のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ２７３および２７４のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ２７５および２７６のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ２７７および２７８のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ２７９および２８０のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ２８３および２８４のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ２８５および２８６のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ２８７および２８８のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ２８９および２９０のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ５６３および５６４のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ５６５および５６６のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ５６７および５６８のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ５６９および５７０のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ５７１および５７２のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ５７３および５７４のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ５７５および５７６のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ５７７および５７８のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ５７９および５８０のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ５８１および５８２のアミノ酸配列、（３３）配列番号がそれぞれ５８３および５８４のアミノ酸配列、（３４）配列番号がそれぞれ５８５および５８６のアミノ酸配列、（３５）配列番号がそれぞれ５８７および５８８のアミノ酸配列、（３６）配列番号がそれぞれ５８９および５９０のアミノ酸配列、（３７）配列番号がそれぞれ５９１および５９２のアミノ酸配列、（３８）配列番号がそれぞれ５９３および５９４のアミノ酸配列、（３９）配列番号がそれぞれ５９５および５９６のアミノ酸配列、（４０）配列番号がそれぞれ５９７および５９８のアミノ酸配列、（４１）配列番号がそれぞれ５９９および６００のアミノ酸配列、（４２）配列番号がそれぞれ６０１および６０２のアミノ酸配列、（４３）配列番号がそれぞれ６０３および６０４のアミノ酸配列、（４４）配列番号がそれぞれ６０５および６０６のアミノ酸配列、（４５）配列番号がそれぞれ６０７および６０８のアミノ酸配列、（４６）列配列番号がそれぞれ６０９および６１０のアミノ酸配列、（４７）配列番号がそれぞれ６１１および６１２のアミノ酸配列、（４８）配列番号がそれぞれ６１３および６１４のアミノ酸配列、（４９）配列番号がそれぞれ６１５および６１６のアミノ酸配列、（５０）配列番号がそれぞれ６１７および６１８のアミノ酸配列、（５１）配列番号がそれぞれ６１９および６２０のアミノ酸配列、（５２）配列番号がそれぞれ６２１および６２２のアミノ酸配列、（５３）配列番号がそれぞれ６２３および６２４のアミノ酸配列、（５４）配列番号がそれぞれ６２５および６２６のアミノ酸配列、（５５）配列番号がそれぞれ６２７および６２８のアミノ酸配列、（５６）配列番号がそれぞれ６２９および６３０のアミノ酸配列、（５７）配列番号がそれぞれ６３１および６３２のアミノ酸配列、（５８）配列番号がそれぞれ６３３および６３４のアミノ酸配列、（５９）配列番号がそれぞれ６３５および６３６のアミノ酸配列、（６０）配列番号がそれぞれ６３７および６３８のアミノ酸配列、（６１）配列番号がそれぞれ６３９および６４０のアミノ酸配列、（６２）配列番号がそれぞれ６４１および６４２のアミノ酸配列、（６３）配列番号がそれぞれ６４３および６４４のアミノ酸配列、（６４）配列番号がそれぞれ６４５および６４６のアミノ酸配列、（６５）配列番号がそれぞれ６４７および６４８のアミノ酸配列、（６６）配列番号がそれぞれ６４９および６５０のアミノ酸配列、（６７）配列番号がそれぞれ６５１および６５２のアミノ酸配列、（６８）配列番号がそれぞれ６５３および６５４のアミノ酸配列、（６９）配列番号がそれぞれ６５５および６５６のアミノ酸配列、（７０）配列番号がそれぞれ６５７および６５８のアミノ酸配列、（７１）配列番号がそれぞれ６５９および６６０のアミノ酸配列、（７２）配列番号がそれぞれ６６１および６６２のアミノ酸配列、（７３）配列番号がそれぞれ６６３および６６４のアミノ酸配列、（７４）配列番号がそれぞれ６６５および６６６のアミノ酸配列、（７５）配列番号がそれぞれ６６７および６６８のアミノ酸配列、（７６）配列番号がそれぞれ６６９および６７０のアミノ酸配列、（７７）配列番号がそれぞれ６７１および６７２のアミノ酸配列、（７８）配列番号がそれぞれ６７３および６７４のアミノ酸配列、（７９）配列番号がそれぞれ６７５および６７６のアミノ酸配列、（８０）配列番号がそれぞれ６７７および６７８のアミノ酸配列、または（８１）配列番号がそれぞれ６７９および６８０のアミノ酸配列に記載されるアミノ酸配列を備える、請求項２３に記載の結合部分。
【請求項25】
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、または完全長抗体である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の結合部分。
【請求項26】
マウス、キメラ、ヒト化またはヒト結合部分である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の結合部分。
【請求項27】
（ａ）請求項１から２６のいずれか一項に記載の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である結合部分を備える細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ）膜貫通ドメインと、
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを備える、キメラ抗原受容体。
【請求項28】
配列番号２９９～３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備える、請求項２７に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項29】
配列番号２９９～３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を備える、請求項２８に記載のキメラ抗原受容体。
【請求項30】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の結合部分または請求項２７から２９のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体をコードする、核酸。
【請求項31】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の結合部分、請求項２７から２９のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体、または請求項３０に記載の核酸を備える、遺伝子操作された免疫細胞。
【請求項32】
前記免疫細胞はＴ細胞である、請求項３１に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
【請求項33】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の治療的有効量の結合部分、請求項２７から２９のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体または請求項３１または３２に記載の遺伝子操作された免疫細胞、および薬学的に許容できる担体を備える、医薬組成物。
【請求項34】
請求項３３に記載の治療的有効量の医薬組成物を対象に投与することを備える、クローディン１８．２を発現する腫瘍または癌の治療を必要とする対象においてクローディン１８．２を発現する腫瘍または癌を治療する方法。
【請求項35】
前記クローディン１８．２を発現する腫瘍または癌は、胃、食道、胃食道、膵臓、卵巣、または肺の腫瘍または癌である、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【0001】
本出願は、２０１８年１２月２８日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１２５０５２号および２０１９年７月１２日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０９５８２７号の優先権を主張しており、その内容全体を本明細書の一部として参照により援用する。
【技術分野】
【0002】
本発明は、分子生物学、細胞生物学、および癌生物学の分野に関し、特に、クローディン１８．２（Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２）を標的とする抗体、キメラ抗原受容体および遺伝子操作された免疫細胞、ならびにそれらの利用に関する。
【背景技術】
【0003】
クローディンは、細胞表面タンパク質のファミリーであって、細胞間バリアを確立し、細胞間の分子の流れを制御し、細胞シグナル伝達および上皮細胞極性の維持において重要な役割を果たす（Ｓｉｎｇｈら、（２０１０）Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２０１０：５４１９５７）。各クローディン分子は、２つの細胞外ループを有する４つの膜貫通セグメントと、細胞質内に位置するＮ末端およびＣ末端とを有する。ヒトでは、２４種類のクローディンファミリーメンバーが発見され、記述されていた。これらのメンバーは様々な組織で発現しており、それらの機能変化は癌の形成につながる。例えば、クローディン１、クローディン１８、およびクローディン１０の発現レベルの変化がそれぞれ結腸がん、胃がん、肝細胞がんに関連付けられているため、クローディンは治療戦略の有望な標的となっている（Ｓｗｉｓｓｈｅｌｍら、（２００５）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ５７（６）：９１９～９２８ページ）。
【0004】
クローディン１８（ＣＬＤＮ１８）は、クローディン１８．１（ＣＬＤＮ１８．１）およびクローディン１８．２（ＣＬＤＮ１８．２）の２つのスプライス変異体を有し、これら両者はＮ末端部分が異なる。クローディン１８．２が短寿命の分化した胃上皮細胞でのみ発現される胃を除いて、正常組織ではクローディン１８．２の検出可能な発現は存在しない。しかし、それは悪性形質転換の過程で維持されるため、ヒトの胃癌細胞の表面に頻繁に表示される。さらに、このタンパク質は、食道、膵臓、および肺腺癌において顕著なレベルで異所的に活性化される（Ｎｉｉｍｉら、（２００１）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（２１）：７３８０‐７３９０；Ｔａｎａｋａら（２０１１）Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ ５９（１０）：９４２‐９５２；Ｍｉｃｋｅら、（２０１４）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １３５（９）：２２０６‐２２１４；Ｓｈｉｍｏｂａｂａら（２０１６）Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８６３（６ Ｐｔ Ａ）：１１７０‐１１７８；Ｓｉｎｇｈら、（２０１７）Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ １０（１）：１０５；Ｔｏｋｕｍｉｔｓｕら、（２０１７）Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２８（２）：１１６‐１２１）。
【0005】
クローディン１８．２は、その露出した細胞外ループおよび制限的な発現パターンにより、癌免疫療法の有望な標的となっている。抗クローディン１８．２抗体とＣＡＲは、長年にわたって開発され、研究されてきたものである。例えば、キメラモノクローナルＩｇＧ１抗体であるＩＭＡＢ３６２（Ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ、Ｚｏｌｂｅｔｕｘｉｍａｂ）は、進行性胃食道癌患者を治療するために、多数の臨床試験で研究されている（Ｓａｈｉｎら、（２０１７）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １０：１０５）。ＣＡＲｓｇｅｎの抗クローディン１８．２キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ‐Ｔ細胞）療法も臨床試験に入った。
【0006】
抗体療法とは異なり、ＣＡＲ‐Ｔ細胞療法は、能動免疫の必要性を回避するので、免疫学的に障害のある癌患者において潜在的な有効性を有する。新世代のＣＡＲは、細胞外免疫グロブリン由来の重鎖と軽鎖、Ｔ細胞活性化ドミアン（通常はＣＤ３複合体のゼータ鎖を含む）、および共刺激タンパク質由来の1つまたは複数のキメラドメインを含む。それらは、ＨＬＡとは独立して腫瘍抗原を認識し、抗原結合時にＣＡＲ‐Ｔ細胞の大規模な増殖をもたらす（Ｃａｒｌ Ｈ． Ｊｕｎｅ、（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７９：６４-７３）。
【0007】
ＦＤＡは最近、Ｂ細胞癌の治療においてＣＤ１９ ＣＡＲ‐Ｔ細胞療法を承認し、世界中でＣＡＲ‐Ｔを含む何百もの進行中の臨床試験があるが、そのほとんどは血液癌を標的とする。固形腫瘍の試験はＣＡＲ－Ｔによってあまり支配されておらず、細胞療法に基づく試験の約半分はＮＫ細胞などの他のプラットフォームを含む。
【0008】
クローディン１８．２関連の固形腫瘍に関しては、胃癌は、先進国では癌による死亡原因の４番目（男性）および５番目（女性）であり、膵臓癌は通常、患者の予後が非常に悪い進行期で診断される。当技術分野では、より望ましい医薬特性を有する追加のクローディン１８．２結合部分およびそのＣＡＲは依然として必要とされている。
【0009】
本発明は、抗クローディン１８．２抗体またはその抗原結合断片などのクローディン１８．２結合部分を提供する。
【0010】
本発明は、（ａ）重鎖可変領域（ＶＨ）および／または（ｂ）軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記重鎖可変領域（ＶＨ）は、（１）Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５（Ｘ１はＳまたはＮ、Ｘ２はＨ、Ｙ、またはＦ、Ｘ３はＮまたはＧ、Ｘ４はＭ、Ｉ、またはＬ、Ｘ５はＨまたはＮ、配列番号：１７４である）を備える重鎖ＣＤＲ１（ＶＨ ＣＤＲ１）と、（２）Ｘ６ＩＸ７ＰＧＸ８ＧＸ９Ｘ１０Ｘ１１ＹＮＸ１２Ｘ１３ＦＸ１４Ｘ１５（Ｘ６はＹまたはＷ、Ｘ７はＹまたはＦ、Ｘ８はＮまたはＤ、Ｘ９はＧ、Ｒ、またはＮ、Ｘ１０はＴ、Ｎ、またはＳ、Ｘ１１はＫ、Ｎ、またはＹ、Ｘ１２はＱまたはＥ、Ｘ１３はＫまたはＮ、Ｘ１４はＴまたはＫ、Ｘ１５はＧまたはＡ、配列番号：１７５である）を備える重鎖ＣＤＲ２（ＶＨ ＣＤＲ２）と、（３）Ｘ１６ＹＹＧＮＳＦＸ１７Ｘ１８（Ｘ１６はＤまたはＦ、Ｘ１７はＡまたはＶ、Ｘ１８はＹまたはＮ、配列番号：１７６である）を備える重鎖ＣＤＲ３（ＶＨ ＣＤＲ３）とを含み、前記軽鎖可変領域（ＶＬ）は、（１）ＫＳＳＱＳＬＸ１９ＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（Ｘ１９はＬまたはＦ、配列番号：１８６である）を備える軽鎖ＣＤＲ１（ＶＬ ＣＤＲ１）と、（２）ＷＡＸ２０ＴＲＥＳ（Ｘ２０はＳまたはＡ、配列番号：１８７である）を備える軽鎖ＣＤＲ２（ＶＬ ＣＤＲ２）と、（３）ＱＮＸ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４ＰＸ２５Ｘ２６（Ｘ２１は、Ｄ、Ｇ、またはＮ、Ｘ２２はＹまたはＦ、Ｘ２３は、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、Ｙ、またはＦ、Ｘ２４はＦまたはＹ、Ｘ２５はＦまたはＬ、Ｘ２６はＴまたはＰ、配列番号：１８８である）を備える軽鎖ＣＤＲ３（ＶＬ ＣＤＲ３）とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0011】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含む。ＶＨは、（１）ＳＨＮＭＨ（配列番号：６９）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＹＰＧＮＧＧＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：９０）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）ＤＹＹＧＮＳＦＡＹ（配列番号：１１７）、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含む。ＶＬは、（１）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（配列番号：１３６）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４３）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＤＹＲＹＰＦＴ（配列番号：１５１）、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む。
【0012】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）（１）配列番号がそれぞれ６９、８９、および１１７のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ７０、９０、および１１７のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ６９、９１、および１１７のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ７１、９２、および１１７のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ７２、９３、および１１７のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ６９、９４、および１１８のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ７３、９５、および１１７のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ７４、９６、および１１９のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ７４、９６、および１３０のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ６９、２０２、および１１８のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ７２、９０、および１１７のアミノ酸配列、もしくは（１３）配列番号がそれぞれ６９、３９０、および１１８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）（１）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５０のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５１のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５２のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５４のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５５のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５６のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ１３６、１４４、および１５８のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５５のアミノ酸配列、もしくは（１１）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0013】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、８９、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0014】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５１のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0015】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ７０、９０、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５２のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0016】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、９１、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0017】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ７１、９２、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0018】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ７２、９３、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５５のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0019】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、９４、および１１８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0020】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ７３、９５、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0021】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ７４、９６、および１１９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４４、および１５８のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0022】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ７４、９６、および１３０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４４、および１５８のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0023】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、２０２、および１１８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５５のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0024】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ７２、９０、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0025】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分は、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、３９０、および１１８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４９のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0026】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含み、前記ＶＨは、（１）ＳＹＸ２７Ｘ２８Ｈ（Ｘ２７はＮまたはＹ、Ｘ２８はＭまたはＩ、配列番号：１７７である）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＸ２９ＰＸ３０ＮＧＧＸ３１Ｘ３２ＹＸ３３Ｘ３４ＫＦＸ３５Ｘ３６（Ｘ２９はＹ、Ｓ、またはＤ、Ｘ３０はＧまたはＦ、Ｘ３１はＴまたはＳ、Ｘ３２はＮ、Ｙ、またはＲ、Ｘ３３はＳまたはＮ、Ｘ３４はＱまたはＬ、Ｘ３５はＫ、Ｒ、またはＥ、Ｘ３６はＧまたはＤ、配列番号：１７８である）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）Ｘ３７ＲＸ３８Ｘ３９Ｘ４０Ｙ（Ｘ３７はＧまたはＬ、Ｘ３８はＧまたはＦ、Ｘ３９はＦまたはＬ、Ｘ４０はＡまたはＴ、配列番号：１７９である）を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含み、前記ＶＬは、（１）ＫＳＳＱＳＬＸ４１ＮＸ４２ＧＮＱＸ４３ＮＹＬＸ４４（Ｘ４１はＦまたはＬ、Ｘ４２はＴまたはＳ、Ｘ４３はＫまたはＥ、Ｘ４４はＴまたはＩ、配列番号：１８９である）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＲＡＳＴＲＸ４５Ｓ（Ｘ４５はＥ、Ｄ、またはＱ、配列番号：１９０である）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＤＸ４６ＳＹＰＬＴ（Ｘ４６はＦまたはＹ、配列番号：１９１である）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0027】
いくつかの実施形態において、（ａ）（１）ＳＹＮＩＨ（配列番号：７５）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＹＰＧＮＧＧＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：９０）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）ＧＲＧＦＡＹ（配列番号：１２０）、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）（１）ＫＳＳＱＳＬＦＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（配列番号：１３７）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＲＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４５）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＤＹＳＹＰＬＴ（配列番号：１６０）、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0028】
いくつかの実施形態において、（ａ）（１）配列番号がそれぞれ７０、９７、および１２０のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ７０、９８、および１２０のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ７５、９９、および１２０のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ７５、１００、および１２０のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ７０、９０、および１２１のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ７６、１０１、および１２２のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ７６、１０１、および１２３のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ７０、２０１、および１２０のアミノ酸配列、もしくは（９）配列番号がそれぞれ７０、２０２、および１２０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）（１）配列番号がそれぞれ１３８、１４５、および１５９のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ１３９、１４６、および１６０のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ１４０、１４７、および１６０のアミノ酸配列、もしくは（６）配列番号がそれぞれ１３６、１４７、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0029】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７０、９７、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３８、１４５、および１５９のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0030】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７０、９８、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0031】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７５、９９、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３９、１４６、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0032】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７５、１００、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３９、１４６、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0033】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７０、９０、および１２１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0034】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７６、１０１、および１２２のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１４０、１４７、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0035】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７６、１０１、および１２３のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４７、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0036】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７０、２０１、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0037】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７０、２０２、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0038】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含み、前記ＶＨは、（１）Ｘ４７ＹＧＶＸ４８（Ｘ４７はＴ、Ｓ、またはＲ、Ｘ４８はＨまたはＳ、配列番号：１８０である）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＶＩＷＸ４９Ｘ５０ＧＸ５１ＴＸ５２ＹＸ５３Ｘ５４Ｘ５５Ｘ５６Ｘ５７Ｓ（Ｘ４９はＡ、Ｇ、またはＳ、Ｘ５０はＧまたはＤ、Ｘ５１はＳまたはＮ、Ｘ５２はＮまたはＤ、Ｘ５３はＮまたはＨ、Ｘ５４はＳまたはＡ、Ｘ５５はＡまたはＴ、Ｘ５６はＬまたはＦ、Ｘ５７はＭまたはＩ、配列番号：１８１である）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）Ｘ５８Ｘ５９Ｘ６０Ｘ６１ＧＮＸ６２Ｘ６３ＤＹ（Ｘ５８はＡまたはヌル、Ｘ５９はＡ、Ｇ、またはＶ、Ｘ６０はＹまたはＲ、Ｘ６１はＹ、Ｆ、またはヌル、Ｘ６２はＡ、Ｇ、またはＳ、Ｘ６３はＬ、Ｆ、またはＭ、配列番号：１８２である）を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含み、前記ＶＬは、（１）ＫＳＳＱＸ６４ＬＬＮＳＧＮＱＫＸ６５ＹＬＴ（Ｘ６４はＴまたはＳ、Ｘ６５はＮまたはＳ、配列番号：１９２である）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＸ６６Ｘ６７Ｓ（Ｘ６６はＧまたはＲ、Ｘ６７はＥまたはＤ、配列番号：１９３である）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＸ６８ＹＸ６９Ｘ７０ＰＸ７１Ｔ（Ｘ６８は、Ａ、Ｄ、Ｎ、またはＶ、Ｘ６９はＦ、Ｓ、またはＩ、Ｘ７０はＹまたはＦ、Ｘ７１はＦまたはＬ、配列番号：１９４である）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0039】
いくつかの実施形態において、（ａ）（１）ＳＹＧＶＳ（配列番号：７８）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＶＩＷＡＧＧＳＴＮＹＨＳＡＬＭＳ（配列番号：１９７）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）ＡＡＹＹＧＮＡＬＤＹ（配列番号：１９８）、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）（１）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（配列番号：１３６）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４３）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＡＹＦＹＰＦＴ（配列番号：１６１）、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0040】
いくつかの実施形態において、（ａ）（１）配列番号がそれぞれ７７、１０２、および１２４のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ７８、１０３、および１２５のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ７９、１０４、および１２６のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ７８、１０５、および１２７のアミノ酸配列、もしくは（５）配列番号がそれぞれ２０９、１０３、および１２５のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）（１）配列番号がそれぞれ１４１、１４８、および１６１のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ１３６、１４９、および１６３のアミノ酸配列、もしくは（４）配列番号がそれぞれ１４２、１４３、および１６４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0041】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７７、１０２、および１２４のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１４１、１４８、および１６１のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0042】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７８、１０３、および１２５のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0043】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７９、１０４、および１２６のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４９、および１６３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0044】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７８、１０５、および１２７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１４２、１４３、および１６４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0045】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２０９、１０３、および１２５のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0046】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含み、前記ＶＨは、（１）Ｘ７２Ｘ７３ＧＭＨ（Ｘ７２はＳ、Ｇ、またはＴ、Ｘ７３はＦまたはＳ、配列番号：１８３である）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＸ７４Ｘ７５ＧＳＸ７６Ｘ７７ＩＸ７８ＹＡＸ７９Ｘ８０Ｘ８１Ｘ８２Ｇ（Ｘ７４はＳまたはＮ、Ｘ７５はＳ、Ｇ、またはＴ、Ｘ７６はＳ、Ｒ、Ｔ、またはＮ、Ｘ７７はＴまたはＰ、Ｘ７８はＹまたはＦ、Ｘ７９はＤまたはＨ、Ｘ８０はＴまたはＳ、Ｘ８１はＶまたはＬ、Ｘ８２はＫまたはＱ、配列番号：１８４である）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）Ｘ８３ＹＹＧＮＳＦＸ８４Ｘ８５（Ｘ８３はＦまたはＩ、Ｘ８４はＶ、Ｄ、またはＡ、Ｘ８５は、Ｙ、Ｎ、またはＨ、配列番号：１８５である）を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含み、前記ＶＬは、（１）ＳＳＱＸ８６ＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（Ｘ８６はＳまたはＴ、配列番号：１９５である）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４３）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＸ８７ＹＸ８８Ｘ８９ＰＸ９０Ｔ（Ｘ８７はＡ、Ｄ、またはＮ、Ｘ８８はＩ、Ｓ、Ｔ、またはＹ、Ｘ８９はＹまたはＦ、Ｘ９０はＬまたはＶ、配列番号：１９６である）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0047】
いくつかの実施形態において、（ａ）（１）ＳＧＦＴＦＳＳＦＧＭＨ（配列番号：８０）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＳＳＧＳＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号：１９９）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）ＦＹＹＧＮＳＦＡＹ（配列番号：１３０）、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）（１）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（配列番号：１３６）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４３）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＡＹＳＹＰＬＴ（配列番号：１６７）、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0048】
いくつかの実施形態において、（ａ）（１）配列番号がそれぞれ８０、１０６、および１２８のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ８１、１０７、および１２９のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ８２、１０８、および１３０のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３０のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ８３、１１０、および１３０のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３１のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ８０、１１１、および１３２のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ８４、１１２、および１３２のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ８０、１１０および１３０のアミノ酸配列、もしくは（１０）配列番号がそれぞれ８１、３９１および１２９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）（１）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６５のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６７のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６８のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６９のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１７０のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６０のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７１のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ１４１、１４３および１６７のアミノ酸配列、もしくは（１１）配列番号がそれぞれ１４１、１４３および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0049】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、１０６、および１２８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６５のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0050】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、１０７、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0051】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８２、１０８、および１３０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0052】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６８のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0053】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８３、１１０、および１３０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６９のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0054】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１７０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0055】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、１１１、および１３２のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0056】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８４、１１２、および１３２のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７１のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0057】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0058】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0059】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、１０７、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0060】
いくつかの実施形態において、（ａ）（１）配列番号がそれぞれ８５、１１３、および１３３のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ８６、１１４、および１３４のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ８７、１１５、および１３１のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ８８、１１６、および１３５のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ２０３、２１１、および２２５のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ２０４、２１２、および２２６のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ２０５、２１３、および２２７のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ２０６、２１４、および１３１のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ２０７、２１５、および２２８のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ２０８、２１６、および２２９のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ６９、９０、および２３０のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ６９、２１７、および１１７のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ２０９、２１８、および２３１のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ７２、２１９、および１１７のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ７５、２２０、および１２０のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ６９、２２１、および１１７のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ７２、２２２、および１１８のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ６９、２２３、および１１８のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ２１０、２２４、および２３２のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ７２、２１７、および１１８のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ３９２、３９３、および３９４のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ３９２、３９５、および３９６のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ３９７、３９８、および３９９のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ７５、４００、および１２０のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ７０、４０１、および１２０のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ４０２、４０３、および４０４のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ６９、２１９、および１１７のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ７１、４０５、および１１７のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ４０６、４０７、および４０８のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ４０９、４１０、および４１１のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ６９、２１９、および４１６のアミノ酸配列、（３３）配列番号がそれぞれ７６、４１２、および４１１のアミノ酸配列、（３４）配列番号がそれぞれ４１３、４１４、および４１５のアミノ酸配列、（３５）配列番号がそれぞれ６９、２１９、および４１６のアミノ酸配列、（３６）配列番号がそれぞれ４１７、４１８、および２３２のアミノ酸配列、（３７）配列番号がそれぞれ６９、４１９、および４２０のアミノ酸配列、（３８）配列番号がそれぞれ２０５、４２１、および４２２のアミノ酸配列、（３９）配列番号がそれぞれ２０５、４２３、および４２４のアミノ酸配列、（４０）配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列、（４１）配列番号がそれぞれ８８、４２５、および１３５のアミノ酸配列、（４２）配列番号がそれぞれ８１、４２６、および１２９のアミノ酸配列、（４３）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３０のアミノ酸配列、（４４）配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列、（４５）配列番号がそれぞれ４３０、３９１、および４３１のアミノ酸配列、（４６）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１２９のアミノ酸配列、（４７）配列番号がそれぞれ８１、４３２、および１２９のアミノ酸配列、（４８）配列番号がそれぞれ４３３、３９１、および１２９のアミノ酸配列、（４９）配列番号がそれぞれ４３４、４３５、および１２９のアミノ酸配列、（５０）配列番号がそれぞれ４３６、４２８、および４２９のアミノ酸配列、（５１）配列番号がそれぞれ８０、４３７、および１２９のアミノ酸配列、（５２）配列番号がそれぞれ８１、４３８、および１２９のアミノ酸配列、（５３）配列番号がそれぞれ８０、４３９、および４４１のアミノ酸配列、（５４）配列番号がそれぞれ４３３、３９１、および４３１のアミノ酸配列、（５５）配列番号がそれぞれ８０、４４２、および４４３のアミノ酸配列、（５６）配列番号がそれぞれ８０、４４０、および４４１のアミノ酸配列、（５７）配列番号がそれぞれ４４４、４４５、および４４６のアミノ酸配列、（５８）配列番号がそれぞれ４４７、４４８、および４４９のアミノ酸配列、（５９）配列番号がそれぞれ４５０、４５１、および４５２のアミノ酸配列、（６０）配列番号がそれぞれ８１、４５３、および１２９のアミノ酸配列、もしくは（６１）配列番号がそれぞれ６９、８９、および４５４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）（１）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６７のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７３のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ２２３、２４１、および２４２のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４３のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ２３４、１４３、および２４４のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ２３５、１４３、および２４５のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ２３６、１４３、および２４６のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ２３７、１４３、および１５１のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および２４７のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４８のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ２３８、１４３、および１５７のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５０のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５１のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ２３９、１４３、および２４９のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および２４５のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２５０のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ４５６、４５７、および２５０のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ４５８、１４６、および１６０のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および２４４のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５９のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ４６０、４６１、および４６２のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ１３７、４６３、および４６４のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ４６５、４６６、および１６２のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ１４０、１４７、および１６０のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５７のアミノ酸配列、（３３）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４４のアミノ酸配列、（３４）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６８のアミノ酸配列、（３５）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６９のアミノ酸配列、（３６）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５４のアミノ酸配列、（３７）配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および１６６のアミノ酸配列、（３８）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７０のアミノ酸配列、（３９）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、（４０）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７１のアミノ酸配列、（４１）配列番号がそれぞれ４７２、４７３、および４７４のアミノ酸配列、（４２）配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列、（４３）配列番号がそれぞれ４７６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、（４４）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７７のアミノ酸配列、（４５）配列番号がそれぞれ４７８、１４３、および１６６のアミノ酸配列、（４６）配列番号がそれぞれ４７９、１４３、および１６３のアミノ酸配列、（４７）配列番号がそれぞれ４８０、１４３、および４８１のアミノ酸配列、（４８）配列番号がそれぞれ４８２、１４３、および４８３のアミノ酸配列、（４９）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６０のアミノ酸配列、（５０）配列番号がそれぞれ４８２、１４３、および４８４のアミノ酸配列、（５１）配列番号がそれぞれ４８５、４８６、および４８７のアミノ酸配列、（５２）配列番号がそれぞれ４８８、４８９、および４９０のアミノ酸配列、（５３）配列番号がそれぞれ４９１、４９２、および４９３のアミノ酸配列、もしくは（５４）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４９４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0061】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８５、１１３、および１３３のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0062】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８６、１１４、および１３４のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0063】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８７、１１５、および１３１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0064】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８８、１１６、および１３５のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0065】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２０３、２１１、および２２５のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２２３、２４１、および２４２のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0066】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２０４、２１２、および２２６のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0067】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２０５、２１３、および２２７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２３４、１４３、および２４４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0068】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２０６、２１４、および１３１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２３５、１４３、および２４５のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0069】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２０７、２１５、および２２８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0070】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２０８、２１６、および２２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２３６、１４３、および２４６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0071】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、９０、および２３０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２３７、１４３、および１５１のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0072】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、２１７、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および２４７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0073】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２０９、２１８、および２３１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４８のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0074】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７２、２１９、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２３８、１４３、および１５７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0075】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７５、２２０、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0076】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、２２１、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0077】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７２、２２２、および１１８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５１のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0078】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、２２３、および１１８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２３９、１４３、および２４９のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0079】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２１０、２２４、および２３２のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および２４５のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0080】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７２、２１７、および１１８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２５０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0081】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0082】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８５、１１３、および１３３のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0083】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ３９２、３９３、および３９４のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0084】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ３９２、３９５、および３９６のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0085】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ３９７、３９８、および３９９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４５６、４５７、および２５０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0086】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７５、４００、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４５８、１４６、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0087】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７０、４０１、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0088】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４０２、４０３、および４０４のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および２４４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0089】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、２１９、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0090】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７１、４０５、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５９のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0091】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４０６、４０７、および４０８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４６０、４６１、および４６２のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0092】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、４６３、および４６４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0093】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４０９、４１０、および４１１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４６５、４６６、および１６２のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0094】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、２１９、および４１６のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0095】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ７６、４１２、および４１１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１４０、１４７、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0096】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４１３、４１４、および４１５のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0097】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４１７、４１８、および２３２のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0098】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、４１９、および４２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６８のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0099】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２０５、４２１、および４２２のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６９のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0100】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ２０５、４２３、および４２４のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0101】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0102】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８８、４２５、および１３５のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0103】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、４２６、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0104】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７１のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0105】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４２７、４２８、および４２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７２、４７３、および４７４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0106】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0107】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４３０、３９１、および４３１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７６、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0108】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0109】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７８、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0110】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、４３２、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0111】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４３３、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0112】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７９、１４３、および１６３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0113】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４３４、４３５、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0114】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４３６、４２８、および４２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７２、４７３、および４７４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0115】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、４３７、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７９、１４３、および１６３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0116】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７８、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0117】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、４３８、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0118】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４８０、１４３、および４８１のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0119】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、４３９、および４４１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４８２、１４３、および４８３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0120】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４３３、３９１、および４３１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0121】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、４４２、および４４３のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0122】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８０、４４０、および４４１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４８２、１４３、および４８４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0123】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４４４、４４５、および４４６のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４８５、４８６、および４８７のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0124】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４４７、４４８、および４４９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４８８、４８９、および４９０のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0125】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ４５０、４５１、および４５２のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ４９１、４９２、および４９３のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0126】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ８１、４５３、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0127】
いくつかの実施形態において、（ａ）配列番号がそれぞれ６９、８９、および４５４のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または（ｂ）配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４９４のアミノ酸配列を備えるＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0128】
いくつかの実施形態において、（ｉ）奇数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに奇数と偶数の両方の配列番号３３７～３４５、３４８～３５２、３５５～３６２、３６５～３６９、３７２～３７４、３７８～３８０および３８３～３８５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるＶＨ、および／または（ｉｉ）偶数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに配列番号３４６、３４７、３５３、３５４、３６３、３６４、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３８１、３８２、３８６および３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるＶＬ、を含むクローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0129】
いくつかの実施形態において、（ｉ）奇数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに奇数と偶数の両方の配列番号３３７～３４５、３４８～３５２、３５５～３６２、３６５～３６９、３７２～３７４、３７８～３８０および３８３～３８５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるＶＨ、および（ｉｉ）偶数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに配列番号３４６、３４７、３５３、３５４、３６３、３６４、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３８１、３８２、３８６および３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を備えるＶＬ、を含むクローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0130】
いくつかの実施形態において、（ｉ）奇数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに奇数と偶数の両方の配列番号３３７～３４５、３４８～３５２、３５５～３６２、３６５～３６９、３７２～３７４、３７８～３８０および３８３～３８５からなる群から選択されるアミノ酸配列を備えるＶＨ、および（ｉｉ）偶数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに配列番号３４６、３４７、３５３、３５４、３６３、３６４、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３８１、３８２、３８６および３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を備えるＶＬ、を含むクローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0131】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。ＶＨおよびＶＬは、（１）配列番号がそれぞれ１および２のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ３および４のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ５および６のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ７および８のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ９および１０のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ１１および１２のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ１３および１４のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ１５および１６のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ１７および１８のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ１９および２０のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ２１および２２のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ２３および２４のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ２５および２６のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ２７および２８のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ２９および３０のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ３１および３２のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ３３および３４のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ３５および３６のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ３７および３８のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ３９および４０のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ４１および４２のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ４３および４４のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ４５および４６のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ４７および４８のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ４９および５０のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ５１および５２のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ５３および５４のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ５５および５６のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ５７および５８のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ５９および６０のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ６１および６２のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ６３および６４のアミノ酸配列、（３３）配列番号がそれぞれ６５および６６のアミノ酸配列、（３４）配列番号がそれぞれ６７および６８のアミノ酸配列、（３５）配列番号がそれぞれ２５１および２５２のアミノ酸配列、（３６）配列番号がそれぞれ２５３および２５４のアミノ酸配列、（３７）配列番号がそれぞれ２５５および２５６のアミノ酸配列、（３８）配列番号がそれぞれ２５７および２５８のアミノ酸配列、（３９）配列番号がそれぞれ２５９および２６０のアミノ酸配列、（４０）配列番号がそれぞれ２６１および２６２のアミノ酸配列、（４１）配列番号がそれぞれ２６３および２６４のアミノ酸配列、（４２）配列番号がそれぞれ２６５および２６６のアミノ酸配列、（４３）配列番号がそれぞれ２６７および２６８のアミノ酸配列、（４４）配列番号がそれぞれ２６９および２７０のアミノ酸配列、（４５）配列番号がそれぞれ２７１および２７２のアミノ酸配列、（４６）配列番号がそれぞれ２７３および２７４のアミノ酸配列、（４７）配列番号がそれぞれ２７５および２７６のアミノ酸配列、（４８）配列番号がそれぞれ２７７および２７８のアミノ酸配列、（４９）配列番号がそれぞれ２７９および２８０のアミノ酸配列、（５０）配列番号がそれぞれ２８１および２８２のアミノ酸配列、（５１）配列番号がそれぞれ２８３および２８４のアミノ酸配列、（５２）配列番号がそれぞれ２８５および２８６のアミノ酸配列、（５３）配列番号がそれぞれ２８７および２８８のアミノ酸配列、（５４）配列番号がそれぞれ２８９および２９０のアミノ酸配列、（５５）配列番号がそれぞれ３３７～３４５のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３４６のアミノ酸配列、（５６）配列番号がそれぞれ３３７～３４５のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３４７のアミノ酸配列、（５７）配列番号がそれぞれ３４８～３５２のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３５３のアミノ酸配列、（５８）配列番号がそれぞれ３４８～３５２のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３５４のアミノ酸配列、（５９）配列番号がそれぞれ３５５～３６２のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３６３のアミノ酸配列、（６０）配列番号がそれぞれ３５５～３６２のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３６４のアミノ酸配列、（６１）配列番号がそれぞれ３６５～３６９のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３７０のアミノ酸配列、（６２）配列番号がそれぞれ３６５～３６９のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３７１のアミノ酸配列、（６３）配列番号がそれぞれ３７２～３７４のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３７５～３７７のいずれかのアミノ酸配列、（６４）配列番号がそれぞれ３７８～３８０のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３８１のアミノ酸配列、（６５）配列番号がそれぞれ３７８～３８０のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３８２のアミノ酸配列、（６６）配列番号がそれぞれ３８３～３８５のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３８６のアミノ酸配列、（６７）配列番号がそれぞれ３８３～３８５のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３８７のアミノ酸配列、（６８）配列番号がそれぞれ４９５および４９６のアミノ酸配列、（６９）配列番号がそれぞれ４９７および４９８のアミノ酸配列、（７０）配列番号がそれぞれ４９９および５００のアミノ酸配列、（７１）配列番号がそれぞれ５０１および５０２のアミノ酸配列、（７２）配列番号がそれぞれ５０３および５０４のアミノ酸配列、（７３）配列番号がそれぞれ５０５および５０６のアミノ酸配列、（７４）配列番号がそれぞれ５０７および５０８のアミノ酸配列、（７５）配列番号がそれぞれ５０９および５１０のアミノ酸配列、（７６）配列番号がそれぞれ５１１および５１２のアミノ酸配列、（７７）配列番号がそれぞれ５１３および５１４のアミノ酸配列、（７８）配列番号がそれぞれ５１５および５１６のアミノ酸配列、（７９）配列番号がそれぞれ５１７および５１８のアミノ酸配列、（８０）配列番号がそれぞれ５１９および５２０のアミノ酸配列、（８１）配列番号がそれぞれ５２１および５２２のアミノ酸配列、（８２）配列番号がそれぞれ５２３および５２４のアミノ酸配列、（８３）配列番号がそれぞれ５２５および５２６のアミノ酸配列、（８４）配列番号がそれぞれ５２７および５２８のアミノ酸配列、（８５）配列番号がそれぞれ５２９および５３０のアミノ酸配列、（８６）配列番号がそれぞれ５３１および５３２のアミノ酸配列、（８７）配列番号がそれぞれ５３３および５３４のアミノ酸配列、（８８）配列番号がそれぞれ５３５および５３６のアミノ酸配列、（８９）配列番号がそれぞれ５３７および５３８のアミノ酸配列、（９０）配列番号がそれぞれ５３９および５４０のアミノ酸配列、（９１）配列番号がそれぞれ５４１および５４２のアミノ酸配列、（９２）配列番号がそれぞれ５４３および５４４のアミノ酸配列、（９３）配列番号がそれぞれ５４５および５４６のアミノ酸配列、（９４）配列番号がそれぞれ５４７および５４８のアミノ酸配列、（９５）配列番号がそれぞれ５４９および５５０のアミノ酸配列、（９６）配列番号がそれぞれ５５１および５５２のアミノ酸配列、（９７）配列番号がそれぞれ５５３および５５４のアミノ酸配列、（９８）配列番号がそれぞれ５５５および５５６のアミノ酸配列、（９９）配列番号がそれぞれ５５７および５５８のアミノ酸配列、（１００）配列番号がそれぞれ５５９および５６０のアミノ酸配列、（１０１）配列番号がそれぞれ５６１および５６２のアミノ酸配列、（１０２）配列番号がそれぞれ５６３および５６４のアミノ酸配列、（１０３）配列番号がそれぞれ５６５および５６６のアミノ酸配列、（１０４）配列番号がそれぞれ５６７および５６８のアミノ酸配列、（１０５）配列番号がそれぞれ５６９および５７０のアミノ酸配列、（１０６）配列番号がそれぞれ５７１および５７２のアミノ酸配列、（１０７）配列番号がそれぞれ５７３および５７４のアミノ酸配列、（１０８）配列番号がそれぞれ５７５および５７６のアミノ酸配列、（１０９）配列番号がそれぞれ５７７および５７８のアミノ酸配列、（１１０）配列番号がそれぞれ５７９および５８０のアミノ酸配列、（１１１）配列番号がそれぞれ５８１および５８２のアミノ酸配列、（１１２）配列番号がそれぞれ５８３および５８４のアミノ酸配列、（１１３）配列番号がそれぞれ５８５および５８６のアミノ酸配列、（１１４）配列番号がそれぞれ５８７および５８８のアミノ酸配列、（１１５）配列番号がそれぞれ５８９および５９０のアミノ酸配列、（１１６）配列番号がそれぞれ５９１および５９２のアミノ酸配列、（１１７）配列番号がそれぞれ５９３および５９４のアミノ酸配列、（１１８）配列番号がそれぞれ５９５および５９６のアミノ酸配列、（１１９）配列番号がそれぞれ５９７および５９８のアミノ酸配列、（１２０）配列番号がそれぞれ５９９および６００のアミノ酸配列、（１２１）配列番号がそれぞれ６０１および６０２のアミノ酸配列、（１２２）配列番号がそれぞれ６０３および６０４のアミノ酸配列、（１２３）配列番号がそれぞれ６０５および６０６のアミノ酸配列、（１２４）配列番号がそれぞれ６０７および６０８のアミノ酸配列、（１２５）配列番号がそれぞれ６０９および６１０のアミノ酸配列、（１２６）配列番号がそれぞれ６１１および６１２のアミノ酸配列、（１２７）配列番号がそれぞれ６１３および６１４のアミノ酸配列、（１２８）配列番号がそれぞれ６１５および６１６のアミノ酸配列、（１２９）配列番号がそれぞれ６１７および６１８のアミノ酸配列、（１３０）配列番号がそれぞれ６１９および６２０のアミノ酸配列、（１３１）配列番号がそれぞれ６２１および６２２のアミノ酸配列、（１３２）配列番号がそれぞれ６２３および６２４のアミノ酸配列、（１３３）配列番号がそれぞれ６２５および６２６のアミノ酸配列、（１３４）配列番号がそれぞれ６２７および６２８のアミノ酸配列、（１３５）配列番号がそれぞれ６２９および６３０のアミノ酸配列、（１３６）配列番号がそれぞれ６３１および６３２のアミノ酸配列、（１３７）配列番号がそれぞれ６３３および６３４のアミノ酸配列、（１３８）配列番号がそれぞれ６３５および６３６のアミノ酸配列、（１３９）配列番号がそれぞれ６３７および６３８のアミノ酸配列、（１４０）配列番号がそれぞれ６３９および６４０のアミノ酸配列、（１４１）配列番号がそれぞれ６４１および６４２のアミノ酸配列、（１４２）配列番号がそれぞれ６４３および６４４のアミノ酸配列、（１４３）配列番号がそれぞれ６４５および６４６のアミノ酸配列、（１４４）配列番号がそれぞれ６４７および６４８のアミノ酸配列、（１４５）配列番号がそれぞれ６４９および６５０のアミノ酸配列、（１５５）配列番号がそれぞれ６５１および６５２のアミノ酸配列、（１５６）配列番号がそれぞれ６５３および６５４のアミノ酸配列、（１５７）配列番号がそれぞれ６５５および６５６のアミノ酸配列、（１５８）配列番号がそれぞれ６５７および６５８のアミノ酸配列、（１５９）配列番号がそれぞれ６５９および６６０のアミノ酸配列、（１６０）配列番号がそれぞれ６６１および６６２のアミノ酸配列、（１６７）配列番号がそれぞれ６６３および６６４のアミノ酸配列、（１６８）配列番号がそれぞれ６６５および６６６のアミノ酸配列、（１６９）配列番号がそれぞれ６６７および６６８のアミノ酸配列、（１７０）配列番号がそれぞれ６６９および６７０のアミノ酸配列、（１７１）配列番号がそれぞれ６７１および６７２のアミノ酸配列、（１７２）配列番号がそれぞれ６７３および６７４のアミノ酸配列、（１７３）配列番号がそれぞれ６７５および６７６のアミノ酸配列、（１７４）配列番号がそれぞれ６７７および６７８のアミノ酸配列、（１７５）配列番号がそれぞれ６７９および６８０のアミノ酸配列、またはＶＨおよび／また
はＶＬに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える。
はＶＬに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える。
【0132】
いくつかの実施形態において、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨと、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。ＶＨおよびＶＬは、以下の配列番号に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬを含む抗体に由来する。（１）配列番号がそれぞれ１および２のアミノ酸配列、（２）配列番号がそれぞれ３および４のアミノ酸配列、（３）配列番号がそれぞれ５および６のアミノ酸配列、（４）配列番号がそれぞれ７および８のアミノ酸配列、（５）配列番号がそれぞれ９および１０のアミノ酸配列、（６）配列番号がそれぞれ１１および１２のアミノ酸配列、（７）配列番号がそれぞれ１３および１４のアミノ酸配列、（８）配列番号がそれぞれ１５および１６のアミノ酸配列、（９）配列番号がそれぞれ１７および１８のアミノ酸配列、（１０）配列番号がそれぞれ１９および２０のアミノ酸配列、（１１）配列番号がそれぞれ２１および２２のアミノ酸配列、（１２）配列番号がそれぞれ２３および２４のアミノ酸配列、（１３）配列番号がそれぞれ２５および２６のアミノ酸配列、（１４）配列番号がそれぞれ２７および２８のアミノ酸配列、（１５）配列番号がそれぞれ２９および３０のアミノ酸配列、（１６）配列番号がそれぞれ３１および３２のアミノ酸配列、（１７）配列番号がそれぞれ３３および３４のアミノ酸配列、（１８）配列番号がそれぞれ３５および３６のアミノ酸配列、（１９）配列番号がそれぞれ３７および３８のアミノ酸配列、（２０）配列番号がそれぞれ３９および４０のアミノ酸配列、（２１）配列番号がそれぞれ４１および４２のアミノ酸配列、（２２）配列番号がそれぞれ４３および４４のアミノ酸配列、（２３）配列番号がそれぞれ４５および４６のアミノ酸配列、（２４）配列番号がそれぞれ４７および４８のアミノ酸配列、（２５）配列番号がそれぞれ４９および５０のアミノ酸配列、（２６）配列番号がそれぞれ５１および５２のアミノ酸配列、（２７）配列番号がそれぞれ５３および５４のアミノ酸配列、（２８）配列番号がそれぞれ５５および５６のアミノ酸配列、（２９）配列番号がそれぞれ５７および５８のアミノ酸配列、（３０）配列番号がそれぞれ５９および６０のアミノ酸配列、（３１）配列番号がそれぞれ６１および６２のアミノ酸配列、（３２）配列番号がそれぞれ６３および６４のアミノ酸配列、（３３）配列番号がそれぞれ６５および６６のアミノ酸配列、（３４）配列番号がそれぞれ６７および６８のアミノ酸配列、（３５）配列番号がそれぞれ２５１および２５２のアミノ酸配列、（３６）配列番号がそれぞれ２５３および２５４のアミノ酸配列、（３７）配列番号がそれぞれ２５５および２５６のアミノ酸配列、（３８）配列番号がそれぞれ２５７および２５８のアミノ酸配列、（３９）配列番号がそれぞれ２５９および２６０のアミノ酸配列、（４０）配列番号がそれぞれ２６１および２６２のアミノ酸配列、（４１）配列番号がそれぞれ２６３および２６４のアミノ酸配列、（４２）配列番号がそれぞれ２６５および２６６のアミノ酸配列、（４３）配列番号がそれぞれ２６７および２６８のアミノ酸配列、（４４）配列番号がそれぞれ２６９および２７０のアミノ酸配列、（４５）配列番号がそれぞれ２７１および２７２のアミノ酸配列、（４６）配列番号がそれぞれ２７３および２７４のアミノ酸配列、（４７）配列番号がそれぞれ２７５および２７６のアミノ酸配列、（４８）配列番号がそれぞれ２７７および２７８のアミノ酸配列、（４９）配列番号がそれぞれ２７９および２８０のアミノ酸配列、（５０）配列番号がそれぞれ２８１および２８２のアミノ酸配列、（５１）配列番号がそれぞれ２８３および２８４のアミノ酸配列、（５２）配列番号がそれぞれ２８５および２８６のアミノ酸配列、（５３）配列番号がそれぞれ２８７および２８８のアミノ酸配列、（５４）配列番号がそれぞれ２８９および２９０のアミノ酸配列、（５５）配列番号が３３７～３４５のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３４６のアミノ酸配列、（５６）配列番号が３３７～３４５のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３４７のアミノ酸配列、（５７）配列番号が３４８～３５２のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３５３のアミノ酸配列、（５８）配列番号が３４８～３５２のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３５４のアミノ酸配列、（５９）配列番号が３５５～３６２のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３６３のアミノ酸配列、（６０）配列番号が３５５～３６２のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３６４のアミノ酸配列、（６１）配列番号が３６５～３６９のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３７０のアミノ酸配列、（６２）配列番号が３６５～３６９のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３７１のアミノ酸配列、（６３）配列番号が３７２～３７４のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３７５～３７７のいずれかのアミノ酸配列、（６４）アミノ配列番号が３７８～３８０のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３８１のアミノ酸配列、（６５）配列番号が３７８～３８０のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３８２のアミノ酸配列、（６６）配列番号が３８３～３８５のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３８６のアミノ酸配列、（６７）配列番号が３８３～３８５のいずれかのアミノ酸配列および配列番号が３８７のアミノ酸配列、（６８）配列番号がそれぞれ４９５および４９６のアミノ酸配列、（６９）配列番号がそれぞれ４９７および４９８のアミノ酸配列、（７０）配列番号がそれぞれ４９９および５００のアミノ酸配列、（７１）配列番号がそれぞれ５０１および５０２のアミノ酸配列、（７２）配列番号がそれぞれ５０３および５０４のアミノ酸配列、（７３）配列番号がそれぞれ５０５および５０６のアミノ酸配列、（７４）配列番号がそれぞれ５０７および５０８のアミノ酸配列、（７５）配列番号がそれぞれ５０９および５１０のアミノ酸配列、（７６）配列番号がそれぞれ５１１および５１２のアミノ酸配列、（７７）配列番号がそれぞれ５１３および５１４のアミノ酸配列、（７８）配列番号がそれぞれ５１５および５１６のアミノ酸配列、（７９）配列番号がそれぞれ５１７および５１８のアミノ酸配列、（８０）配列番号がそれぞれ５１９および５２０のアミノ酸配列、（８１）配列番号がそれぞれ５２１および５２２のアミノ酸配列、（８２）配列番号がそれぞれ５２３および５２４のアミノ酸配列、（８３）配列番号がそれぞれ５２５および５２６のアミノ酸配列、（８４）配列番号がそれぞれ５２７および５２８のアミノ酸配列、（８５）配列番号がそれぞれ５２９および５３０のアミノ酸配列、（８６）配列番号がそれぞれ５３１および５３２のアミノ酸配列、（８７）配列番号がそれぞれ５３３および５３４のアミノ酸配列、（８８）配列番号がそれぞれ５３５および５３６のアミノ酸配列、（８９）配列番号がそれぞれ５３７および５３８のアミノ酸配列、（９０）配列番号がそれぞれ５３９および５４０のアミノ酸配列、（９１）配列番号がそれぞれ５４１および５４２のアミノ酸配列、（９２）配列番号がそれぞれ５４３および５４４のアミノ酸配列、（９３）配列番号がそれぞれ５４５および５４６のアミノ酸配列、（９４）配列番号がそれぞれ５４７および５４８のアミノ酸配列、（９５）配列番号がそれぞれ５４９および５５０のアミノ酸配列、（９６）配列番号がそれぞれ５５１および５５２のアミノ酸配列、（９７）配列番号がそれぞれ５５３および５５４のアミノ酸配列、（９８）配列番号がそれぞれ５５５および５５６のアミノ酸配列、（９９）配列番号がそれぞれ５５７および５５８のアミノ酸配列、（１００）配列番号がそれぞれ５５９および５６０のアミノ酸配列、（１０１）配列番号がそれぞれ５６１および５６２のアミノ酸配列、（１０２）配列番号がそれぞれ５６３および５６４のアミノ酸配列、（１０３）配列番号がそれぞれ５６５および５６６のアミノ酸配列、（１０４）配列番号がそれぞれ５６７および５６８のアミノ酸配列、（１０５）配列番号がそれぞれ５６９および５７０のアミノ酸配列、（１０６）配列番号がそれぞれ５７１および５７２のアミノ酸配列、（１０７）配列番号がそれぞれ５７３および５７４のアミノ酸配列、（１０８）配列番号がそれぞれ５７５および５７６のアミノ酸配列、（１０９）配列番号がそれぞれ５７７および５７８のアミノ酸配列、（１１０）配列番号がそれぞれ５７９および５８０のアミノ酸配列、（１１１）配列番号がそれぞれ５８１および５８２のアミノ酸配列、（１１２）配列番号がそれぞれ５８３および５８４のアミノ酸配列、（１１３）配列番号がそれぞれ５８５および５８６のアミノ酸配列、（１１４）配列番号がそれぞれ５８７および５８８のアミノ酸配列、（１１５）配列番号がそれぞれ５８９および５９０のアミノ酸配列、（１１６）配列番号がそれぞれ５９１および５９２のアミノ酸配列、（１１７）配列番号がそれぞれ５９３および５９４のアミノ酸配列、（１１８）配列番号がそれぞれ５９５および５９６のアミノ酸配列、（１１９）配列番号がそれぞれ５９７および５９８のアミノ酸配列、（１２０）配列番号がそれぞれ５９９および６００のアミノ酸配列、（１２１）配列番号がそれぞれ６０１および６０２のアミノ酸配列、（１２２）配列番号がそれぞれ６０３および６０４のアミノ酸配列、（１２３）配列番号がそれぞれ６０５および６０６のアミノ酸配列、（１２４）配列番号がそれぞれ６０７および６０８のアミノ酸配列、（１２５）配列番号がそれぞれ６０９および６１０のアミノ酸配列、（１２６）配列番号がそれぞれ６１１および６１２のアミノ酸配列、（１２７）配列番号がそれぞれ６１３および６１４のアミノ酸配列、（１２８）配列番号がそれぞれ６１５および６１６のアミノ酸配列、（１２９）配列番号がそれぞれ６１７および６１８のアミノ酸配列、（１３０）配列番号がそれぞれ６１９および６２０のアミノ酸配列、（１３１）配列番号がそれぞれ６２１および６２２のアミノ酸配列、（１３２）配列番号がそれぞれ６２３および６２４のアミノ酸配列、（１３３）配列番号がそれぞれ６２５および６２６のアミノ酸配列、（１３４）配列番号がそれぞれ６２７および６２８のアミノ酸配列、（１３５）配列番号がそれぞれ６２９および６３０のアミノ酸配列、（１３６）配列番号がそれぞれ６３１および６３２のアミノ酸配列、（１３７）配列番号がそれぞれ６３３および６３４のアミノ酸配列、（１３８）配列番号がそれぞれ６３５および６３６のアミノ酸配列、（１３９）配列番号がそれぞれ６３７および６３８のアミノ酸配列、（１４０）配列番号がそれぞれ６３９および６４０のアミノ酸配列、（１４１）配列番号がそれぞれ６４１および６４２のアミノ酸配列、（１４２）配列番号がそれぞれ６４３および６４４のアミノ酸配列、（１４３）配列番号がそれぞれ６４５および６４６のアミノ酸配列、（１４４）配列番号がそれぞれ６４７および６４８のアミノ酸配列、（１４５）配列番号がそれぞれ６４９および６５０のアミノ酸配列、（１５５）配列番号がそれぞれ６５１および６５２のアミノ酸配列、（１５６）配列番号がそれぞれ６５３および６５４のアミノ酸配列、（１５７）配列番号がそれぞれ６５５および６５６のアミノ酸配列、（１５８）配列番号がそれぞれ６５７および６５８のアミノ酸配列、（１５９）配列番号がそれぞれ６５９および６６０のアミノ酸配列、（１６０）配列番号がそれぞれ６６１および６６２のアミノ酸配列、（１６７）配列番号がそれぞれ６６３および６６４のアミノ酸配列、（１６８）配列番号がそれぞれ６６５および６６６のアミノ酸配列、（１６９）配列番号がそれぞれ６６７および６６８のアミノ酸配列、（１７０）配列番号がそれぞれ６６９および６７０のアミノ酸配列、（１７１）配列番号がそれぞれ６７１および６７２のアミノ酸配列、（１７２）配列番号がそれぞれ６７３および６７４のアミノ酸配列、（１７３）配列番号がそれぞれ６７５および６７６のアミノ酸配列、（１７４）配列番号がそれぞれ６７７および
６７８のアミノ酸配列、（１７５）配列番号がそれぞれ６７９および６８０のアミノ酸配列。
６７８のアミノ酸配列、（１７５）配列番号がそれぞれ６７９および６８０のアミノ酸配列。
【0133】
本発明は、さらにクローディン１８．２に結合するための結合部分と競合する結合部分を提供する。
【0134】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される結合部分は、検出可能なレベルでクローディン１８．１に結合しない。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される結合部分は、クローディン１８．１に対するその親和性より少なくとも５０倍大きい親和性でクローディン１８．２に結合する。
【0135】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される結合部分は、抗体を含むか、または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される結合部分は、モノクローナル抗体を含むか、またはモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される結合部分は、二重特異性または多重特異性抗体を含むか、またはそれらである。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される結合部分は、ａ Ｆａｂ、ａ Ｆａｂ’、ａ Ｆ（ａｂ’）２、ａ Ｆｖ、ａ ｓｃＦｖ、およびａ（ｓｃＦｖ）２からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される結合部分は、ｓｃＦｖである。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される結合部分は、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される結合部分は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体、またはそれらの抗原結合断片である。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される結合部分は、ヒト化抗体である。
【0136】
本明細書に記載される抗体は、重鎖可変領域のＣ末端に連結された重鎖定常領域、および／または軽鎖可変領域のＣ末端に連結された軽鎖定常領域を含んでもよい。重鎖定常領域は、例えば、配列番号３８８に記載されるアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域であってもよい。軽鎖定常領域は、例えば、配列番号３８９に記載されるアミノ酸配列を有するヒトカッパ軽鎖定常領域であってもよい。
【0137】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載される結合部分をコードするポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
【0138】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドを含む単離された細胞を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるベクターを含む単離された細胞を提供する。
【0139】
別の態様では、本発明は、抗クローディン１８．２一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を提供する。抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、ＣＤＲまたは本明細書に記載されるようなクローディン１８．２結合部分の重鎖／軽鎖可変領域を含む。
【0140】
いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２ ＣＡＲは、（ａ）ＣＤＲまたは前述のようなクローディン１８．２結合部分の重鎖／軽鎖可変領域を含んでいる抗クローディン１８．２一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ）膜貫通ドメインと、（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。
【0141】
いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する重鎖可変領域と、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域とを含む。ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３およびＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３は、以下の配列番号に記載されるアミノ酸配列を含む。（１）配列番号：６９、８９、１１７、１３６、１４３および１５０、（２）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、１４３および１５１、（３）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、１４３および１５１、（４）配列番号：７０、９０、１１７、１３６、１４３および１５２、（５）配列番号：６９、９１、１１７、１３７、１４３および１５３、（６）配列番号：７１、９２、１１７、１３６、１４３および１５４、（７）配列番号：７１、９２、１１７、１３６、１４３および１５４、（８）配列番号：７２、９３、１１７、１３６、１４３および１５５、（９）配列番号：６９、９４、１１８、１３６、１４３および１５６、（１０）配列番号：７３、９５、１１７、１３７、１４３および１５７、（１１）配列番号：７４、９６、１１９、１３６、１４４および１５８、（１２）配列番号：７４、９６、１１９、１３６、１４４および１５８、（１３）配列番号：７０、９７、１２０、１３８、１４５および１５９、（１４）配列番号：７０、９８、１２０、１３６、１４５および１６０、（１５）配列番号：７５、９９、１２０、１３９、１４６および１６０、（１６）配列番号：７５、１００、１２０、１３９、１４６および１６０、（１７）配列番号：７０、９０、１２１、１３７、１４５および１６０、（１８）配列番号：７６、１０１、１２２、１４０、１４７および１６０、（１９）配列番号：７６、１０１、１２３、１３６、１４７および１６０、（２０）配列番号：７０、２０１、１２０、１３７、１４５および１６０、（２１）配列番号：７０、２０２、１２０、１３６、１４５および１６０、（２２）配列番号：７７、１０２、１２４、１４１、１４８および１６１、（２３）配列番号：７８、１０３、１２５、１３６、１４３および１６２、（２４）配列番号：７９、１０４、１２６、１３６、１４９および１６３、（２５）配列番号：７８、１０５、１２７、１４２、１４３および１６４、（２６）配列番号：８０、１０６、１２８、１３６、１４３および１６５、（２７）配列番号：８１、１０７、１２９、１３６、１４３および１６６、（２８）配列番号：８２、１０８、１３０、１３６、１４３および１６７、（２９）配列番号：８０、１０９、１３０、１４１、１４３および１６８、（３０）配列番号：８３、１１０、１３０、１３６、１４３および１６９、（３１）配列番号：８０、１０９、１３１、１４１、１４３および１７０、（３２）配列番号：８０、１１１、１３２、１３６、１４３および１６０、（３３）配列番号：８４、１１２、１３２、１３６、１４３および１７１、（３４）配列番号：８５、１１３、１３３、１３６、１４３および１７２、（３５）配列番号：８６、１１４、１３４、１３６、１４３および１７２、（３６）配列番号：８７、１１５、１３１、１３６、１４３および１６７、（３７）配列番号：８８、１１６、１３５、１３６、１４３および１７３、（３８）配列番号：２０３、２１１、２２５、２３３、２４１および２４２、（３９）配列番号：２０４、２１２、２２６、１３６、１４３および２４３、（４０）配列番号：２０５、２１３、２２７、２３４、１４３および２４４、（４１）配列番号：２０６、２１４、１３１、２３５、１４３および２４５、（４２）配列番号：２０７、２１５、２２８、１３６、１４３および１６３、（４３）配列番号：２０８、２１６、２２９、２３６、１４３および２４６、（４４）配列番号：６９、９０、２３０、２３７、１４３および１５１、（４５）配列番号：６９、２１７、１１７、１３７、１４３および２４７、（４６）配列番号：２０９、２１８、２３１、１３６、１４３および２４８、（４７）配列番号：７２、２１９、１１７、２３８、１４３および１５７、（４８）配列番号：７５、２２０、１２０、１３７、１４５および１６０、（４９）配列番号：６９、２２１、１１７、１３６、１４３および１５０、（５０）配列番号：７２、２２２、１１８、１３６、１４３および１５１、（５１）配列番号：６９、２２３、１１８、２３９、１４３および２４９、（５２）配列番号：２１０、２２４、２３２、２４０、１４３および２４５、（５３）配列番号：７２、２１７、１１８、１３６、１４３および２５０、（５４）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、１４３および１５３、（５５）配列番号：７４、９６、１３０、１３６、１４４および１５８、（５６）配列番号：６９、２０２、１１８、１３６、１４３、および４５５、（５７）配列番号：７２、９０、１１７、１３７、１４３、および１５３、（５８）配列番号：６９、３９０、１１８、１３６、１４３、および２４９、（５９）配列番号：２０９、１０３、１２５、１３６、１４３、および１６２、（６０）配列番号：８１、３９１、１２９、１３６、１４３、および１６２、（６１）配列番号：８０、１０９、１３１、１４１、１４３、および１６７、（６２）配列番号：８１、１０７、１２９、１４１、１４３、および１６６、（６３）配列番号：８５、１１３、１３３、１３６、１４３、および１７２、（６４）配列番号：３９２、３９３、３９４、１３６、１４３、および１６３、（６５）配列番号：３９２、３９５、３９６、１３６、１４３、および１６３、（６６）配列番号：３９７、３９８、３９９、４５６、４５７、および２５０、（６７）配列番号：７５、４００、１２０、４５８、１４６、および１６０、（６８）配列番号：７０、４０１、１２０、１３６、１４５、および１６０、（６９）配列番号：４０２、４０３、４０４、２４０、１４３、および２４４、（７０）配列番号：６９、２１９、１１７、１３７、１４３、および１５７、（７１）配列番号：７１、４０５、１１７、１３６、１４３、および４５９、（７２）配列番号：４０６、４０７、４０８、４６０、４６１、および４６２、（７３）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、４６３、および４６４、（７４）配列番号：４０９、４１０、４１１、４６５、４６６、および１６２、（７５）配列番号：６９、２１９、４１６、１３７、１４３、および１５７、（７６）配列番号：７６、４１２、４１１、１４０、１４７、および１６０、（７７）配列番号：４１３、４１４、４１５、１３６、１４３、および４６７、（７８）配列番号：４１７、４１８、２３２、１３６、１４３、および２４４、（７９）配列番号：６９、４１９、４２０、１３６、１４３、および４６８、（８０）配列番号：２０５、４２１、４２２、１３６、１４３、および４６９、（８１）配列番号：２０５、４２３、４２４、１３６、１４３、および１５４、（８２）配列番号：８１、３９１、１２９、２４０、１４３、および１６６、（８３）配列番号：８８、４２５、１３５、１３６、１４３、および４７０、（８４）配列番号：８１、４２６、１２９、１３６、１４３、および１６６、（８５）配列番号：８０、１０９、１３０、１３６、１４３、および４７１、（８６）配列番号：４２７、４２８、４２９、４７２、４７３、および４７４、（８７）配列番号：８１、３９１、１２９、４７５、１４３、および１６６、（８８）配列番号：４３０、３９１、４３１、４７６、１４３、および１６６、（８９）配列番号：８０、１０９、１２９、１３６、１４３、および４７７、（９０）配列番号：８０、３９１、１２９、４７８、１４３、および１６６、（９１）配列番号：８１、４３２、１２９、４７５、１４３、および１６６、（９２）配列番号：４３３、３９１、１２９、４７５、１４３、および１６６、（９３）配列番号：８０、１０９、１２９、４７９、１４３、および１６３、（９４）配列番号：４３４、４３５、１２９、２４０、１４３、および１６６、（９５）配列番号：４３６、４２８、４２９、４７２、４７３、および４７４、（９６）配列番号：８０、４３７、１２９、４７９、１４３、および１６３、（９７）配列番号：８１、３９１、１２９、４７８、１４３、および１６６、（９８）配列番号：８１、４３８、１２９、１３６、１４３、および１６６、（９９）配列番号：８１、３９１、１２９、４８０、１４３、および４８１、（１００）配列番号：８０、４３９、４４１、４８２、１４３、および４８３、（１０１）配列番号：４３３、３９１、４３１、４７５、１４３、および１６６、（１０２）配列番号：８０、４４２、４４３、１３６、１４３、および１６０、（１０３）配列番号：８０、４４０、４４１、４８２、１４３、および４８４、（１０４）配列番号：４４４、４４５、４４６、４８５、４８６、および４８７、（１０５）配列番号：４４７、４４８、４４９、４８８、４８９、および４９０、（１０６）配列番号：４５０、４５１、４５２、４９１、４９２、および４９３、（１０７）配列番号：８１、４５３、１２９、１３６、１４３、および１６６、もしくは（１０８）配列番号：６９、８９、４５４、１３６、１４３、および４９４、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体。
【0142】
いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、奇数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに奇数と偶数の配列番号３３７～３４５、３４８～３５２、３５５～３６２、３６５～３６９、３７２～３７４、３７８～３８０、３８３～３８５のいずれかに記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、偶数の配列番号１～６８、２５１～２９０、４９５～６８０、および配列番号３４６、３４７、３５３、３５４、３６３、３６４、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３８１、３８２、３８６、３８７のいずれかに記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、以下の配列番号に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。（１）配列番号：１、２、（２）配列番号：３、４、（３）配列番号：５、６、（４）配列番号：７、８、（５）配列番号：９、１０、（６）配列番号：１１、１２、（７）配列番号：１３、１４、（８）配列番号：１５、１６、（９）配列番号：１７、１８、（１０）配列番号：１９、２０、（１１）配列番号：２１、２２、（１２）配列番号：２３、２４、（１３）配列番号：２５、２６、（１４）配列番号：２７、２８、（１５）配列番号：２９、３０、（１６）配列番号：３１、３２、（１７）配列番号：３３、３４、（１８）配列番号：３５、３６、（１９）配列番号：３７、３８、（２０）配列番号：３９、４０、（２１）配列番号：４１、４２、（２２）配列番号：４３、４４、（２３）配列番号：４５、４６、（２４）配列番号：４７、４８、（２５）配列番号：４９、５０、（２６）配列番号：５１、５２、（２７）配列番号：５３、５４、（２８）配列番号：５５、５６、（２９）配列番号：５７、５８、（３０）配列番号：５９、６０、（３１）配列番号：６１、６２、（３２）配列番号：６３、６４、（３３）配列番号：６５、６６、（３４）配列番号：６７、６８、（３５）配列番号：２５１、２５２、（３６）配列番号：２５３、２５４、（３７）配列番号：２５５、２５６、（３８）配列番号：２５７、２５８、（３９）配列番号：２５９、２６０、（４０）配列番号：２６１、２６２、（４１）配列番号：２６３、２６４、（４２）配列番号：２６５、２６６、（４３）配列番号：２６７、２６８、（４４）配列番号：２６９、２７０、（４５）配列番号：２７１、２７２、（４６）配列番号：２７３、２７４、（４７）配列番号：２７５、２７６、（４８）配列番号：２７７、２７８、（４９）配列番号：２７９、２８０、（５０）配列番号：２８１、２８２、（５１）配列番号：２８３、２８４、（５２）配列番号：２８５、２８６、（５３）配列番号：２８７、２８８、（５４）配列番号：２８９、２９０、（５５）配列番号３３７～３４５のいずれかおよび配列番号３４６、（５６）配列番号３３７～３４５のいずれかおよび配列番号３４７、（５７）配列番号３４８～３５２のいずれかおよび配列番号３５３、（５８）配列番号３４８～３５２のいずれかおよび配列番号３５４、（５９）配列番号３５５～３６２のいずれかおよび配列番号３６３、（６０）配列番号３５５～３６２のいずれかおよび配列番号３６４、（６１）配列番号３６５～３６９のいずれかおよび配列番号３７０、（６２）配列番号３６５～３６９のいずれかおよび配列番号３７１、（６３）配列番号３７２～３７４のいずれかおよび配列番号３７５～３７７、（６４）配列番号３７８～３８０のいずれかおよび配列番号３８１、（６５）配列番号３７８～３８０のいずれかおよび配列番号３８２、（６６）配列番号３８３～３８５のいずれかおよび配列番号３８６、（６７）配列番号３８３～３８５のいずれかおよび配列番号３８７、（６８）配列番号がそれぞれ４９５および４９６のアミノ酸配列、（６９）配列番号がそれぞれ４９７および４９８のアミノ酸配列、（７０）配列番号がそれぞれ４９９および５００のアミノ酸配列、（７１）配列番号がそれぞれ５０１および５０２のアミノ酸配列、（７２）配列番号がそれぞれ５０３および５０４のアミノ酸配列、（７３）配列番号がそれぞれ５０５および５０６のアミノ酸配列、（７４）配列番号がそれぞれ５０７および５０８のアミノ酸配列、（７５）配列番号がそれぞれ５０９および５１０のアミノ酸配列、（７６）配列番号がそれぞれ５１１および５１２のアミノ酸配列、（７７）配列番号がそれぞれ５１３および５１４のアミノ酸配列、（７８）配列番号がそれぞれ５１５および５１６のアミノ酸配列、（７９）配列番号がそれぞれ５１７および５１８のアミノ酸配列、（８０）配列番号がそれぞれ５１９および５２０のアミノ酸配列、（８１）配列番号がそれぞれ５２１および５２２のアミノ酸配列、（８２）配列番号がそれぞれ５２３および５２４のアミノ酸配列、（８３）配列番号がそれぞれ５２５および５２６のアミノ酸配列、（８４）配列番号がそれぞれ５２７および５２８のアミノ酸配列、（８５）配列番号がそれぞれ５２９および５３０のアミノ酸配列、（８６）配列番号がそれぞれ５３１および５３２のアミノ酸配列、（８７）配列番号がそれぞれ５３３および５３４のアミノ酸配列、（８８）配列番号がそれぞれ５３５および５３６のアミノ酸配列、（８９）配列番号がそれぞれ５３７および５３８のアミノ酸配列、（９０）配列番号がそれぞれ５３９および５４０のアミノ酸配列、（９１）配列番号がそれぞれ５４１および５４２のアミノ酸配列、（９２）配列番号がそれぞれ５４３および５４４のアミノ酸配列、（９３）配列番号がそれぞれ５４５および５４６のアミノ酸配列、（９４）配列番号がそれぞれ５４７および５４８のアミノ酸配列、（９５）配列番号がそれぞれ５４９および５５０のアミノ酸配列、（９６）配列番号がそれぞれ５５１および５５２のアミノ酸配列、（９７）配列番号がそれぞれ５５３および５５４のアミノ酸配列、（９８）配列番号がそれぞれ５５５および５５６のアミノ酸配列、（９９）配列番号がそれぞれ５５７および５５８のアミノ酸配列、（１００）配列番号がそれぞれ５５９および５６０のアミノ酸配列、（１０１）配列番号がそれぞれ５６１および５６２のアミノ酸配列、（１０２）配列番号がそれぞれ５６３および５６４のアミノ酸配列、（１０３）配列番号がそれぞれ５６５および５６６のアミノ酸配列、（１０４）配列番号がそれぞれ５６７および５６８のアミノ酸配列、（１０５）配列番号がそれぞれ５６９および５７０のアミノ酸配列、（１０６）配列番号がそれぞれ５７１および５７２のアミノ酸配列、（１０７）配列番号がそれぞれ５７３および５７４のアミノ酸配列、（１０８）配列番号がそれぞれ５７５および５７６のアミノ酸配列、（１０９）配列番号がそれぞれ５７７および５７８のアミノ酸配列、（１１０）配列番号がそれぞれ５７９および５８０のアミノ酸配列、（１１１）配列番号がそれぞれ５８１および５８２のアミノ酸配列、（１１２）配列番号がそれぞれ５８３および５８４のアミノ酸配列、（１１３）配列番号がそれぞれ５８５および５８６のアミノ酸配列、（１１４）配列番号がそれぞれ５８７および５８８のアミノ酸配列、（１１５）配列番号がそれぞれ５８９および５９０のアミノ酸配列、（１１６）配列番号がそれぞれ５９１および５９２のアミノ酸配列、（１１７）配列番号がそれぞれ５９３および５９４のアミノ酸配列、（１１８）配列番号がそれぞれ５９５および５９６のアミノ酸配列、（１１９）配列番号がそれぞれ５９７および５９８のアミノ酸配列、（１２０）配列番号がそれぞれ５９９および６００のアミノ酸配列、（１２１）配列番号がそれぞれ６０１および６０２のアミノ酸配列、（１２２）配列番号がそれぞれ６０３および６０４のアミノ酸配列、（１２３）配列番号がそれぞれ６０５および６０６のアミノ酸配列、（１２４）配列番号がそれぞれ６０７および６０８のアミノ酸配列、（１２５）配列番号がそれぞれ６０９および６１０のアミノ酸配列、（１２６）配列番号がそれぞれ６１１および６１２のアミノ酸配列、（１２７）配列番号がそれぞれ６１３および６１４のアミノ酸配列、（１２８）配列番号がそれぞれ６１５および６１６のアミノ酸配列、（１２９）配列番号がそれぞれ６１７および６１８のアミノ酸配列、（１３０）配列番号がそれぞれ６１９および６２０のアミノ酸配列、（１３１）配列番号がそれぞれ６２１および６２２のアミノ酸配列、（１３２）配列番号がそれぞれ６２３および６２４のアミノ酸配列、（１３３）配列番号がそれぞれ６２５および６２６のアミノ酸配列、（１３４）配列番号がそれぞれ６２７および６２８のアミノ酸配列、（１３５）配列番号がそれぞれ６２９および６３０のアミノ酸配列、（１３６）配列番号がそれぞれ６３１および６３２のアミノ酸配列、（１３７）配列番号がそれぞれ６３３および６３４のアミノ酸配列、（１３８）配列番号がそれぞれ６３５および６３６のアミノ酸配列、（１３９）配列番号がそれぞれ６３７および６３８のアミノ酸配列、（１４０）配列番号がそれぞれ６３９および６４０のアミノ酸配列、（１４１）配列番号がそれぞれ６４１および６４２のアミノ酸配列、（１４２）配列番号がそれぞれ６４３および６４４のアミノ酸配列、（１４３）配列番号がそれぞれ６４５および６４６のアミノ酸配列、（１４４）配列番号がそれぞれ６４７および６４８のアミノ酸配列、（１４５）配列番号がそれぞれ６４９および６５０のアミノ酸配列、（１５５）配列番号がそれぞれ６５１および６５２のアミノ酸配列、（１５６）配列番号がそれぞれ６５３および６５４のアミノ酸配列、（１５７）配列番号がそれぞれ６５５および６５６のアミノ酸配列、（１５８）配列番号がそれぞれ６５７および６５８のアミノ酸配列、（１５９）配列番号がそれぞれ６５９および６６０のアミノ酸配列、（１６０）配列番号がそれぞれ６６１および６６２のアミノ酸配列、（１６７）配列番号がそれぞれ６６３および６６４のアミノ酸配列、（１６８）配列番号がそれぞれ６６５および６６６のアミノ酸配列、（１６９）配列番号がそれぞれ６６７および６６８のアミノ酸配列、（１７０）配列番号がそれぞれ６６９および６７０のアミノ酸配列、（１７１）配列番号がそれぞれ６７１および６７２のアミノ酸配列、（１７２）配列番号がそれぞれ６７３および６７４のアミノ酸配列、（１７３）配列番号がそれぞれ６７５および６７６のアミノ酸配列、（１７４）配列番号がそれぞれ６７７および６７８のアミノ酸配列、（１７５）配列番号がそれぞれ６７９および６８０のアミノ酸配列。
【0143】
いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、以下の配列番号に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。（１）配列番号：２５１、２５２、（２）配列番号：２５３、２５４、（３）配列番号：６７、６８、（４）配列番号：２５５、２５６、（５）配列番号：２５７、２５８、（６）配列番号：４３、４４、（７）配列番号：２７、２８、（８）配列番号：１３、１４、（９）配列番号：９、１０、（１０）配列番号：３、４、（１１）配列番号：３５、３６、（１２）配列番号：１５、１６、（１３）配列番号：１、２、（１４）配列番号：１７、１８、（１５）配列番号：２１、２２、（１６）配列番号：３７、３８、（１７）配列番号：４１、４２、（１８）配列番号：２５９、２６０、（１９）配列番号：２５、２６、（２０）配列番号：３１、３２、（２１）配列番号：２３、２４、（２２）配列番号：２６１、２６２、（２３）配列番号：２６３、２６４、（２４）配列番号：２９、３０、（２５）配列番号：２６５、２６６、（２６）配列番号：２６７、２６８、（２７）配列番号：２６９、２７０、（２８）配列番号：２７１、２７２、（２９）配列番号：２７３、２７４、（３０）配列番号：２７５、２７６、（３１）配列番号：２７７、２７８、（３２）配列番号：２７９、２８０、（３３）配列番号：２８１、２８２、（３４）配列番号：２８３、２８４、（３５）配列番号：２８５、２８６、（３６）配列番号：２８７、２８８、もしくは（３７）配列番号：２８９、２９０。
【0144】
いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、リンカーによって接続された重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、グリシンならびにセリンまたはスレオニンに富み、約１０～２５個のアミノ酸を有する短いリンカーペプチド（例えば、配列番号が２９７のアミノ酸配列を有するリンカー）である。いくつかの実施形態において、リンカーは、重鎖可変領域のＮ末端と軽鎖可変領域のＣ末端に接続され、逆も同様である。いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、同じまたは異なる抗原を標的とする1つまたは複数のｓｃＦｖを含む。１つのＣＡＲ内の２つのｓｃＦｖは、タンデムｄｉ‐ｓｃＦｖまたはダイアボディとして形成され、３つのｓｃＦｖはタンデムｔｒｉ‐ｓｃＦｖまたはトリボディとして形成されてもよい。
【0145】
いくつかの実施形態において、細胞外抗原結合ドメインは、さらにそのＮ末端にシグナルペプチドを含む。いくつかの実施形態において、シグナルペプチドは、ＣＤ８α、ＧＭ‐ＣＳＦ受容体α、およびＩｇＧ１重鎖からなる群から選択される分子に由来してもよい。いくつかの実施形態において、シグナルペプチドは、ＣＤ８αに由来する。いくつかの実施形態において、シグナルペプチドは、配列番号が２９１のアミノ酸配列を含む。
【0146】
いくつかの実施形態において、細胞外抗原結合ドメインは、さらにそのＣ末端にヒンジドメインを含む。いくつかの実施形態において、ヒンジドメインは、ＣＤ８αに由来する。いくつかの実施形態において、ヒンジドメインは、配列番号が２９２のアミノ酸配列を含む。
【0147】
いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインは、ＣＤ８α、ＣＤ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２およびＰＤ１からなる群から選択される分子に由来する。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインは、ＣＤ８αまたはＣＤ２８に由来する。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインは、配列番号が２９３のアミノ酸配列を含む。
【0148】
いくつかの実施形態において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次細胞内シグナル伝達ドメインと、共刺激シグナル伝達ドメインとを含む。いくつかの実施形態において、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）含有ドメインである。いくつかの実施形態において、ＩＴＡＭを含有するドメインは、配列番号が２９６のアミノ酸配列を有することができるＣＤ３‐ゼータの細胞質ドメインである。いくつかの実施形態において、共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ３、ＬＦＡ‐１、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７‐Ｈ３、ＣＤ８３のリガンドおよびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態において、共刺激シグナル伝達ドメインは、細胞質ドメインＣＤ２８および／または細胞質ドメインＣＤ１３７を含む。細胞質ドメインＣＤ２８および細胞質ドメインＣＤ１３７は、それぞれ配列番号が２９４および２９５のアミノ酸配列を含んでもよい。
【0149】
いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、Ｎ末端からＣ末端まで、順に配列番号が２９１のシグナルペプチドと、配列番号が２９７のリンカーに接続されたクローディン１８．２結合部分の前述の軽鎖可変領域および重鎖可変領域と、配列番号が２９８のリンカーと、配列番号が２９２のヒンジと、配列番号が２９４のＣＤ１３７細胞質ドメインと、配列番号が２９６のＣＤ３‐ゼータの細胞質ドメインとを含む。
【0150】
いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、配列番号が２９９～３３５のアミノ酸配列のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、配列番号が２９９～３３５のいずれかのアミノ酸配列を含む。
【0151】
本発明は、本明細書に記載されるＣＡＲをコードする核酸を提供する。また、本発明は、前述の単離された核酸のいずれかを含むベクターを提供する。いくつかの実施形態において、ベクターは発現ベクターである。いくつかの実施形態において、ベクターは、ウイルスベクター、レンチウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである。
【0152】
本発明は、前述のＣＡＲのいずれか、前述の単離された核酸のいずれか、または前述のベクターのいずれかを含む、遺伝子操作された免疫細胞を提供する。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚性幹細胞である。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、またはγδＴ細胞などのＴ細胞である。
【0153】
いくつかの実施形態において、本発明は、治療的有効量の結合部分または前述のＣＡＲ、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【0154】
また、本発明は、本明細書に記載される治療的有効量の医薬組成物を対象に投与することにより、クローディン１８．２を発現する腫瘍または癌の治療を必要とする対象において、クローディン１８．２を発現する腫瘍または癌を治療する方法を提供する。
【0155】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する腫瘍または癌は、胃、食道、胃食道、膵臓、卵巣、または肺の腫瘍または癌である。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する腫瘍または癌は、胃腫瘍または癌である。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する腫瘍または癌は、胃食道腫瘍または癌である。
【0156】
いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【0157】
いくつかの実施形態において、腫瘍または癌を治療するための遺伝子操作された免疫細胞は自己由来である。いくつかの実施形態において、遺伝子操作された免疫細胞は同種異系である。
【図面の簡単な説明】
【0158】
【図1】図１Ａ～１Ｏ：非ヒト化クローディン１８．２抗体ＥＬＩＳＡアッセイであり、抗体濃度の対数（ｎｇ／ｍｌ）に対してプロットされた、間接ＥＬＩＳＡによるクローディン１８．２－Ｈｉｓタンパク質への指標抗体の結合能力を示す。
【図2】図２Ａ～２Ｐ：非ヒト化クローディン１８．２抗体誘導補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイであり、指標抗体とのインキュベーション後の、ヒトクローディン１８．２を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１標的細胞の溶解を示す。ＩＭＡＢ３６２（クラウディキシマブ）抗体を陽性対照として使用した。結果は、対数抗体濃度（μｇ／ｍｌ）の関数としての標的細胞溶解のパーセントとしてプロットされる。
【図3】図３Ａ～３Ｑ：非ヒト化クローディン１８．２抗体細胞ベースのＥＬＩＳＡアッセイであり、抗体濃度の対数（ｎＭｏｌ／Ｌ）に対してプロットされた、クローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３Ｔ安定細胞株への指標抗体の結合を示す。ＩＭＡＢ３６２（Ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）、マウスＩｇＧおよびヒトＩｇＧ１Ｆｃを対照とした。
【図4】図４Ａ～４Ｃ：キメラ抗体ＦＡＣＳ結合アッセイであり、抗体濃度の対数（ｎＭ）の関数としての、指標キメラ抗体のクローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３細胞への結合を示す。ＩＭＡＢ３６２（Ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）およびヒトＩｇＧを対照とした。
【図5】図５Ａ～５Ｃ：キメラ抗体ＣＤＣ誘導アッセイであり、指標キメラ抗体とのインキュベーション後の、ヒトクローディン１８．２を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１標的細胞の溶解を示す。結果は、対数抗体濃度（μｇ／ｍｌ）の関数としての標的細胞溶解のパーセントとしてプロットされる。ＩＭＡＢ３６２（Ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）およびヒトＩｇＧを対照とした。
【図6】図６Ａ～６Ｊ：キメラ抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）誘導アッセイであり、指標抗体および新たに単離されたヒトＰＢＭＣとのインキュベーション後の、ヒトクローディン１８．２を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１標的細胞の溶解パーセントを示す。結果は、対数抗体濃度（μｇ／ｍｌ）の関数としての標的細胞溶解のパーセントとしてプロットされる。ＩＭＡＢ３６２（Ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）およびヒトＩｇＧを対照とした。
【図7】図７Ａ～７Ｇ：ヒト化抗体ＦＡＣＳ結合アッセイであり、抗体濃度の対数（ｎＭ）の関数としての指標ヒト化抗体のクローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３細胞への結合を示す。ＩＭＡＢ３６２（Ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）およびヒトＩｇＧを対照とした。
【図8】図８Ａ～８Ｈ：ヒト化抗体ＣＤＣ誘導アッセイであり、指標キメラ抗体とのインキュベーション後の、ヒトクローディン１８．２を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１標的細胞の溶解を示す。結果は、対数抗体濃度（μｇ／ｍｌ）の関数としての標的細胞溶解のパーセントとしてプロットされる。ＩＭＡＢ３６２（Ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）およびヒトＩｇＧを対照とした。
【図9】図９Ａ～９Ｈ：ヒト化抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）誘導アッセイであり、指標抗体および新たに単離されたヒトＰＢＭＣとのインキュベーション後の、ヒトクローディン１８．２を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１標的細胞の溶解パーセントを示す。結果は、対数抗体濃度（μｇ／ｍｌ）の関数としての標的細胞溶解のパーセントとしてプロットされる。ＩＭＡＢ３６２（Ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）およびヒトＩｇＧを対照とした。
【図10】ＣＨＯ．１８．２．Ｌｕｃ細胞またはＣＨＯ．１８．１．Ｌｕｃ細胞に対する、例示的なＣＡＲを発現するＴ細胞のインビトロ細胞毒性アッセイの結果を示す。
【図11】クローディン１８．２陽性細胞株に対する、例示的なＣＡＲを発現するＴ細胞のインビトロ細胞毒性アッセイの結果を示す。
【図12】ＫＡＴＯＩＩＩ．Ｌｕｃ細胞、ＫＡＴＯＩＩＩ．１８．１．Ｌｕｃ細胞、またはＫＡＴＯＩＩＩ．１８．２．Ｌｕｃ細胞に対する、例示的なＣＡＲを発現するＴ細胞のインビトロ細胞毒性アッセイの結果を示す。
【0159】
定義
本明細書において別途定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術的用語および科学的用語は、当業者に一般的に理解されるものと同一の意味を有する。
本明細書において別途定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術的用語および科学的用語は、当業者に一般的に理解されるものと同一の意味を有する。
【0160】
本明細書において使用される用語「ａ」および「ａｎ」は、この冠詞の文法上の対象が１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）であることを指す。例として、「抗体」は、１つの抗体または2つまたはそれ以上の抗体を意味する。
【0161】
本明細書において使用される用語「結合部分」は、標的分子（例えば、クローディン１８．２）に結合する分子または分子の一部を指す。結合部分は、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物、脂質、または低分子量化合物を含むことができる。いくつかの実施形態において、結合部分は抗体を含む。いくつかの実施形態において、結合部分は、抗体の抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態において、結合部分は、低分子量成分を含む。また、結合部分は、抗体またはその抗原結合断片であってもよい。いくつかの実施形態において、結合部分は、受容体のリガンド結合ドメインを含む。いくつかの実施形態において、結合部分は、膜貫通受容体の細胞外ドメインを含む。また、結合部分は、受容体のリガンド結合ドメインまたは膜貫通受容体の細胞外ドメインであってもよい。結合部分は一価であってもよく、すなわち、結合部分は標的分子と特異的に相互作用する１つの結合部位を含んでもよい。結合部分は二価であってもよく、すなわち、結合部分は標的分子と特異的に相互作用する２つの結合部位を含んでもよい。さらに、結合部分は多価であってもよく、すなわち、結合部分は標的分子と特異的に相互作用する複数の結合部位を含んでもよい。二価結合部分または多価結合部分は、単一の標的分子上で1つまたは複数のエピトープと相互作用することができる。また、二価結合部分または多価結合部分は2つまたはそれ以上の標的分子と相互作用することができる。
【0162】
本明細書において使用される用語「結合親和性」は、一般に、結合部分と標的分子との間の非共有結合性相互作用の総合的な強度を意味する。結合部分と標的分子の結合は可逆プロセスであり、結合親和性は通常、平衡解離定数（ＫＤ）で報告される。ＫＤは、解離速度（ｋｏｆｆまたはｋ
ｄ
）と会合速度（ｋｏｎまたはｋａ）の比率である。結合ペアのＫＤが低いほど、親和性は高くなる。当技術分野では、結合親和性を測定する様々な方法が知られており、それらのいずれも本発明の目的のために使用することができる。具体的な例示的な実施形態は、以下を含む。一実施形態において、ＫＤまたはＫＤ値は、例えば、結合アッセイなどの当技術分野において周知のアッセイによって測定することができる。ＫＤは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）（Ｃｈｅｎら，（１９９９）Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９３：８６５～８８１）で測定することができる。また、ＫＤまたはＫＤ値は、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅＴＭ‐２０００またはＢＩＡｃｏｒｅＴＭ‐３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，ニュージャージー州ピスカタウェイ）を使用して、表面プラズモン共鳴アッセイによって測定することができる。また、ＫＤまたはＫＤ値は、例えば、ＯｃｔｅｔＱＫ３８４システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，カリフォルニア州メンロパーク）を使用して、生体層干渉法によって測定することができる。複数のエピトープを含有する標的分子が、標的分子に結合する複数の結合部位を含有する結合部分と接触すると、ある部位での結合分子と標的分子との相互作用は、第２の部位での反応の確率を増大させる。多価抗体と抗原との間のこのような多重相互作用の強度は、アビディティと呼ばれる。例えば、五量体ＩｇＭ抗体について時々見られるように、高アビディティは低親和性を補うことができ、五量体ＩｇＭ抗体は、ＩｇＧよりも低い親和性を有してもよいが、その多価に起因するＩｇＭの高アビディティのために、効果的に抗原を結合させることが可能である。
【0163】
本明細書において使用される用語「特異的に結合する」は、ポリペプチドまたは分子が、関連および無関連のタンパク質を含む代替の物質と比べて、エピトープ、タンパク質、または標的分子に、より頻繁に、より迅速に、より長い時間にわたって、より高い親和性で、または上記のもののいくつかの組み合わせで、反応するかまたは結合することを意味する。標的分子（例えば、抗原）に特異的に結合する結合部分（例えば、抗体）は、例えば、イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＳＰＲ（例えば、ビアコア）、または当業者に知られている他の技術によって認識することができる。通常、特異反応はバックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも２倍であり、バックグラウンドの１０倍を超えてもよい。例えば、抗体の特異性に関する考察に関しては、Ｐａｕｌ編、１９８９年、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、ページ３３２～３３６を参照とする。標的分子に特異的に結合する結合部分は、異なる分子に対する親和性よりも高い親和性で標的分子に結合することができる。いくつかの実施形態において、標的分子に特異的に結合する結合部分は、異なる分子に対する親和性よりも、少なくとも２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、または１００倍大きい親和性で標的分子に結合することができる。いくつかの実施形態において、特定の標的分子に特異的に結合する結合部分は、本明細書に記載されるアッセイまたは当技術分野において周知のアッセイを使用して結合を検出できない低い親和性で異なる分子に結合する。いくつかの実施形態において、「特異的に結合する」とは、例えば、結合部分が約０．１ｍＭ以下のＫＤで標的分子に結合することをいう。いくつかの実施形態において、「特異的に結合する」とは、ポリペプチドまたは分子が約１０μＭ以下または約１μＭ以下のＫＤで標的に結合することをいう。いくつかの実施形態において、「特異的に結合する」とは、ポリペプチドまたは分子が約０．１μＭ以下、約０．０１μＭ以下、または約１ｎＭ以下のＫＤで標的に結合することをいう。異なる種における相同タンパク質間の配列同一性のおかげで、特異的結合は、２以上の種におけるタンパク質または標的を認識するポリペプチドまたは分子を含んでもよい。同様に、異なるタンパク質のポリペプチド配列のある特定の領域内の相同性のおかげで、特異的結合は、２以上のタンパク質または標的を認識するポリペプチドまたは分子を含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１の標的に特異的に結合する結合部分は、必ずしも第２の標的に特異的に結合しないことが理解される。このため、「特異的結合」は、排他的結合、すなわち、単一の標的への結合を含むことができるが、それを必ずしも必要としない。したがって、いくつかの実施形態において、結合部分は、２以上の標的に特異的に結合することができる。例えば、抗体は、２つの同一の抗原結合部位を含むことができる。その各々が、２つまたはそれ以上のタンパク質上の同じエピトープに特異的に結合する。別の実施形態において、抗体は、二重特異性を有し、異なる特異性を有する少なくとも２つの抗原結合部位を含んでもよい。
【0164】
本明細書において使用される用語「抗体」は、標的（例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または前述のもの組み合わせなど）を通常免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原結合部位を介して認識し、特異的に結合する免疫グロブリン分子を指す。本明細書において使用されるとき、この用語は、インタクトなポリクローン抗体、インタクトなモノクローナル抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体、軽鎖抗体（ＬＣＡｂ）、多重特異性抗体、二重特異性抗体、単一特異性抗体、一価抗体、抗体の抗原結合部位を含む融合タンパク質、および抗原結合部位を含む他の任意の改変された免疫グロブリン分子（例えば、二重可変ドメイン免疫グロブリン分子）を、それらの抗体が所望の生物学的活性を示す限り包含する。また、抗体としては、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体は、免疫グロブリンの５つの主要なクラス：それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれるそれらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭまたはそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のいずれかであってもよい。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる既知のサブユニット構造および３次元構成を有する。抗体は裸で存在してもよく、または他の分子（トキシンおよび放射性同位体を含むがこれに限定されない）にコンジュゲートされてもよい。特に明記しない限り、本明細書において使用される用語「抗体」は、インタクトな抗体の「抗原結合断片」を含む。
【0165】
抗体に関連して使用される用語「抗原結合断片」は、インタクトな抗体の一部を指し、また、インタクトな抗体の抗原決定可変領域を指す。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、線状抗体、一本鎖可変断片分子（例えば、ｓｃＦｖ）、軽鎖抗体（ＬＣＡｂ）、ジスルフィド結合ｓｃＦｖ（ｄｓｓｃＦｖ）、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、ミニボディ、デュアル可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）、および抗体断片によって形成された多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0166】
本明細書において使用される抗体の「可変領域」という用語は、単独のまたは組み合わせた、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。一般に、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の各々は、「超可変領域」としても知られる４つのフレームワーク領域（ＦＲ）と３つの相補性決定領域（ＣＤＲｓ）で構成される。各鎖におけるＣＤＲは、フレームワーク領域によって互いに近接して保持され、他の鎖のＣＤＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための方法は少なくとも２つある：（１）異なる種間の配列変動性に基づく方法（Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（５ ｅｄ．）．メリーランド州ベセスダ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）、および（２）抗原抗体複合体の結晶学的研究に基づく方法（Ａｌ-Ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７、Ｊ． Ｍｏｌ．「ｂｉｏｌ」．、２７３（４）：９２７～４８）。さらに、これらの２つの方法の組み合わせがＣＤＲを決定するために当技術分野で使用される。
【0167】
用語「一本鎖可変断片」または「ｓｃＦｖ」は、１０～２５個のアミノ酸を有する短いリンカーペプチドに連結された、免疫グロブリンの重鎖可変領域および軽鎖可変領域の融合タンパク質を指す。リンカーは通常、柔軟性を確保するようにグリシンに富み、また溶解性を確保するようにセリンまたはスレオニンに富む。ｓｃＦｖは元の免疫グロブリンの特異性を保持している。ｓｃＦｖは、異なる長さのリンカーによって連結することができ、1つまたは複数の抗原に対して特異性を示すジ‐ｓｃＦｖ、ダイアボディ、トリ‐ｓｃＦｖ、トリアボディ、またはテトラボディを形成することができる。
【0168】
用語「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」は、Ｔ細胞などの免疫エフェクター細胞に抗原特異性を移植し、Ｔ細胞機能を増強する遺伝子操作された受容体を指す。新世代のＣＡＲは、ｓｃＦｖ、ヒンジ領域、および膜貫通ドメインを含む細胞外結合ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（主に、Ｔ細胞活性化シグナルの主要な伝達物質であるＣＤ３‐ゼータの細胞質ドメイン、および1つまたは複数の共刺激ドメイン）とを含む。ＣＡＲは、サイトカインや共刺激リガンドなど、Ｔ細胞の増殖、持続性、および抗腫瘍活性を増強する因子をさらに追加してもよい。
【0169】
用語「自己由来」は、後にその個体へ再導入される、同一の個体に由来する任意の物質を指す。
【0170】
用語「同種異系」は、同種の異なる個体に由来する移植片を指す。
【0171】
本明細書において使用される用語「ヒト化抗体」は、最小の非ヒト配列を含む、特異的な免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、またはそれらの断片である、非ヒト（例えば、マウス）抗体の形態を指す。通常、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリンである。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域残基は、所望の特異性、親和性、および／または結合能力を有する非ヒト種由来の抗体内の対応する残基で置換される。場合によっては、ＣＤＲの残基は、所望の特異性、親和性、および／または結合能力を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ハムスター）のＣＤＲ由来の残基によって置換される。さらに、ヒト化抗体は、Ｆｖフレームワーク領域内および／または置換された非ヒト残基内で追加の残基を置換することによって改変され、抗体の特異性、親和性、および／または結合能力を精製および最適化することができる。ヒト化抗体は、抗体の特異性、親和性、および／または結合能を洗練させるおよび最適化するために、Ｆｖフレームワーク領域におけるおよび／または置換された非ヒト残基内におけるさらなる残基の置換によってさらに改変されてもよい。通常、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲのすべてまたは実質的にすべてを含む一方、フレームワーク領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列のものである。いくつかの実施形態において、可変ドメインは、ヒト免疫グロブリン配列のフレームワーク領域を含む。いくつかの実施形態において、可変ドメインは、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域を含む。また、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含んでもよい。ヒト化抗体は通常、キメラ抗体とは異なると考えられている。
【0172】
本明細書において使用される用語「キメラ抗体」は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２つまたはそれ以上の種に由来する抗体を指す。典型的には、軽鎖および重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性、および／または結合能力を有する哺乳動物の１つの種（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）に由来する抗体の可変領域に対応するが、定常領域は別の種（通常はヒト）に由来する抗体における配列に対応することで、その種で免疫応答を誘発することを回避する。
【0173】
本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体、ヒトによって産生される抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体を指す。ヒト抗体は、当技術分野において周知の任意の技術を使用して作製されてもよい。
【0174】
用語「エピトープ」および「抗原決定基」は、本明細書において交換可能に使用され、抗原の表面上の局在領域など、結合部分が結合する標的分子の表面上の部位を指す。標的分子は、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物、または脂質を含むことができる。免疫原性活性を有するエピトープは、動物において免疫応答を誘発する標的分子の一部である。抗原活性を有する標的分子のエピトープは、例えば、イムノアッセイなど、当技術分野において周知の任意の方法によって決定されるように、抗体が結合する標的分子の一部である。抗原性エピトープは免疫原性を有していなくてもよい。エピトープは、アミノ酸や糖側鎖などの化学的に活性な分子の表面グループで構成されていることが多く、特定の３次元構造特性と特定の電荷特性を有する。用語「エピトープ」は、線状エピトープおよび立体構造エピトープを含む。エピトープに寄与する標的分子（例えば、ポリペプチド」）の領域は、ポリペプチドの連続アミノ酸であってもよいか、またはエピトープは、標的分子の２つまたはそれ以上の非隣接領域に由来してもよい。エピトープは、標的分子の３次元表面特徴であるとは限らない。連続したアミノ酸によって形成されるエピトープ（線状エピトープとも呼ばれる）は、通常タンパク質が変性されても保持されるのに対し、三次フォールディングによって形成されるエピトープ（立体構造エピトープとも呼ばれる）は、通常タンパク質が変性されると失われる。エピトープは、典型的には、特有の空間的立体構造において、少なくとも３個のアミノ酸を含み、より一般的には少なくとも５、６、７、または８～１０個のアミノ酸を含む。
【0175】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書において交換可能に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、非天然または修飾されたアミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されてもよい。また、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質は、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または他の任意の操作または修飾で修飾することができる。
【0176】
用語「ポリヌクレオチド」および「核酸」は、本明細書において交換可能に使用され、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡおよびＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、改変されたヌクレオチドまたは塩基、および／またはそれらのアナログ、あるいはＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによってポリマーに組み込むことができる任意の基質であってもよい。
【0177】
「単離される」ポリペプチド、ペプチド、タンパク質、抗体、ポリペプチド、ベクター、細胞、または組成物は、自然界には見つけられない形態のポリペプチド、ペプチド、タンパク質、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物である。単離されるポリペプチド、ペプチド、タンパク質、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、それらがもはや自然界で見つけられる形態でない程度まで精製されたものを含む。いくつかの実施形態において、単離されるポリペプチド、ペプチド、タンパク質、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、本質的に純粋である。
【0178】
本明細書において、２つまたはそれ以上の核酸またはポリペプチドの文脈における用語「同一」またはパーセント「同一性」は、配列同一性の部分としていかなる保存的アミノ酸置換も考慮せずに、対応が最大になるように（必要であれば、ギャップを導入して）比較およびアラインメントされた場合、同じであるか、または、同じであるヌクレオチドもしくはアミノ酸残基を特定のパーセンテージで有する、２つまたはそれ以上の配列または部分配列を指す。同一性パーセントは、配列比較ソフトウェアもしくはアルゴリズムを使用して、または目視検査によって、測定されてもよい。アミノ酸配列またはヌクレオチド配列のアラインメントを得るために使用され可能な様々なアルゴリズムおよびソフトウェアは、当技術分野において周知である。これらとしては、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ、ＢｅｓｔＦｉｔ、ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅおよびそれらの変化物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、本発明の２つの核酸またはポリペプチドは実質的に同一であり、このことは、対応が最大になるように比較およびアラインメントされた場合に、これらが、配列比較アルゴリズムを使用してまたは目視検査によって測定される、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％のヌクレオチドまたはアミノ酸残基同一性、およびいくつかの態様において少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチドまたはアミノ酸残基同一性を有することを、意味する。いくつかの態様において、同一性は、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約４０～６０残基、少なくとも約６０～８０残基長またはそれらの間の任意の整数値の配列の領域にわたって存在する。いくつかの態様において、同一性は、６０～８０残基より長い領域（例えば、少なくとも約８０～１００残基）にわたって存在し、いくつかの態様において、それらの配列は、比較される配列（例えば、標的タンパク質または抗体のコード領域）の完全長にわたって実質的に同一である。いくつかの態様において、同一性は、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約４０～６０塩基、少なくとも約６０～８０塩基長またはそれらの間の任意の整数値の配列の領域にわたって存在する。いくつかの態様において、同一性は、６０～８０塩基より長い領域（例えば、少なくとも約８０～１００塩基）にわたって存在し、いくつかの態様において、それらの配列は、比較される配列（例えば、解析対象とするタンパク質をコードするヌクレオチド配列）の完全長にわたって実質的に同一である。
【0179】
本明細書において使用される用語「アミノ酸置換」は、ポリペプチド配列における１つのアミノ酸残基の別のアミノ酸残基への置換を指す。「保存的アミノ酸置換」とは、１つのアミノ酸残基が、類似の化学的特性を有する側鎖を有する別のアミノ酸残基で置換される置換である。一般に、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されている。例えば、フェニルアラニンへのチロシンの置換は、保存的置換である。一般に、本発明のポリペプチド、可溶性タンパク質、および／または抗体における配列における保存的置換は、標的結合部位へのポリペプチド、可溶性タンパク質、またはそのアミノ酸配列を含む抗体の結合を無効にしない。結合を取り消さないアミノ酸の保存的置換を特定する方法は、当技術分野において周知である。
【0180】
本明細書において、特定の配列特徴を有するポリペプチド（参照結合部分）を有する結合部分（例えば、「抗体」）に関連して使用される用語「変異体」は、参照結合部分と比べて、１つまたは複数（例えば、約１から約２５個、約１から約２０個、約１から約１５個、約１から約１０個、または約１から約５個）のアミノ酸配列の置換、欠失、および／または付加を含むポリペプチドを有する異なる結合部分を指す。抗クローディン１８．２結合部分の変異体または抗クローディン１８．２抗体の変異体は、少なくともクローディン１８．２への特異的結合を保持している。いくつかの実施形態において、結合部分の変異体は、参照結合部分のアミノ酸配列への１つまたは複数（例えば、約１から約２５個、約１から約２０個、約１から約１５個、約１から約１０個、または約１から約５個）の変化から生じることができる。さらに、例として、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、参照抗クローディン１８．２抗体のアミノ酸配列への１つまたは複数（例えば、約１から約２５個、約１から約２０個、約１から約１５個、約１から約１０個、または約１から約５個）の変化から生じることができる。アミノ酸配列への変更は、アミノ酸置換であってもよい。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列への変更は、保存的アミノ酸置換であってもよい。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２結合部分の変異体または抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１つまたは複数のＣＤＲなどのＶＨまたはＶＬ領域またはサブ領域における１つまたは複数（例えば、約１から約２５個、約１から約２０個、約１から約１５個、約１から約１０個、または約１から約５個）のアミノ酸置換から生じることができる。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２結合部分の変異体または抗クローディン１８．２抗体の変異体は、それぞれＶＨまたはＶＬ領域における１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つ、または最大５つのアミノ酸置換から生じることができる。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２結合部分の変異体または抗クローディン１８．２抗体の変異体は、それぞれのＣＤＲ領域における１つ、最大２つ、最大３つ、最大４つ、または最大５つのアミノ酸置換から生じることができる。
【0181】
用語「ベクター」は、例えば、核酸配列を宿主細胞に導入するために、核酸配列を輸送または含有するために使用される物質を指す。使用可能なベクターは、例えば、発現ベクター、プラスミド、ファージベクター、ウイルスベクター、エピソーム、および人工染色体を含み、これらは、宿主細胞の染色体中への安定的な組み込みのために使用可能な選択配列またはマーカーを含んでもよい。さらに、ベクターは、１つまたは複数の選択可能なマーカー遺伝子および適切な発現制御配列を含んでもよい。含まれうる選択可能なマーカー遺伝子は、例えば、抗生物質もしくは毒素に対する耐性を付与するか、栄養要求性不足を補うか、または培地中にない重要な栄養素を供給する。発現制御配列は、当技術分野において周知の構成的および誘導性プロモーター、転写エンハンサー、転写ターミネーターなどを含んでもよい。２つまたはそれ以上の核酸分子が同時発現される場合（例えば、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方、または抗体ＶＨおよび抗体ＶＬ）、両方の核酸分子は、例えば、単一の発現ベクター中へまたは別個の発現ベクター中へ挿入することができる。単一のベクター発現について、コード核酸は、１つの共通の発現制御配列に機能的に連結するか、または１つの誘導性プロモーターおよび１つの構成的プロモーターなどの異なる発現制御配列に連結することができる。宿主細胞への核酸分子の導入は、当技術分野において周知の方法を使用して確認することができる。核酸分子は、所望の生成物（例えば、本明細書に記載される抗クローディン１８．２抗体）を生成するのに十分な量で発現されることが当業者に理解され、発現レベルは、当技術分野において周知の方法を使用して十分な発現を得るために最適化されうることがさらに理解される。
【0182】
用語「対象」は、特定の処置の対象となる任意の動物（例えば、哺乳動物）を指し、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、げっ歯類などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。「対象」は、特定の疾患を持つ患者であってもよい。いくつかの実施形態において、対象は、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍を持つ患者である。
【0183】
本明細書において、疾患または状態、または疾患もしくは状態を持つ対象に関連して使用される用語「処置する」は、症状、症状の重症度、および／または治療中の疾患または障害に関連する症状の頻度を抑制、排除、軽減、および／または改善する動作を指す。癌もしくは腫瘍に関連して使用される場合、用語「治療する」は、癌もしくは腫瘍の重症度を軽減するか、または癌もしくは腫瘍の進行を遅らせるかまたは減速する動作を指し、（ａ）癌もしくは腫瘍の成長または拡大を防止すること、（ｂ）癌もしくは腫瘍を退縮させること、または（ｃ）癌もしくは腫瘍の存在に関連する１つまたは複数の症状を遅延、軽減、または最小化することを含む。
【0184】
本明細書において使用される用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、本明細書に記載される方法または当技術分野において周知の方法によって、治療用または医薬組成物を対象の体に送達する、または送達させる行為を指す。治療薬は、化合物、ポリペプチド、細胞、または細胞集団であってもよい。治療用または医薬組成物の投与は、患者の体内に送達される治療用または医薬組成物を規定することを含む。例示的な投与形態としては、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口剤形、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、または腹腔内（ＩＰ）などの注射可能な剤形、クリーム、ゼリー、粉末、またはパッチなどの経皮剤形、頬側剤形、吸入粉末、スプレー、懸濁液、および直腸坐剤が挙げられる。
【0185】
本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、疾患または障害を治療するのに有効、あるいは疾患または障害に関連する１つまたは複数の症状を遅延または最小限抑えるのに有効な本明細書に記載される化合物ポリペプチド、細胞、製剤、材料、または組成物の量を指す。疾患または障害は、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍であってもよい。
【0186】
本明細書において使用される用語「担体」は、使用される投薬量および濃度でそれに曝露される細胞または哺乳動物に対して無毒である「薬学的に許容される担体」、賦形剤、または安定剤を含む。また、用語「担体」は、それと共に治療薬が投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全または不完全））、賦形剤、またはビヒクルを指すことができる。適切な医薬担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに記載されている。医薬化合物などの組成物は、対象（例えば、患者）への適切な投与のための形態を提供するために適切な量の担体と一緒に、例えば単離されたまたは精製された形態の、予防処置的または治療的有効量の抗体を含有する。製剤は投与様式に適しているべきである。
【0187】
クローディン１８．２結合部分
クローディン１８．２は、細胞表面タンパク質のクローディンファミリーメンバーであるクローディン１８のアイソフォーム２である。クローディンは、緊密な細胞結合のための重要な構成エレメントであり、細胞間の分子の流れを制御する細胞間バリアを形成する。組織ごとにタイプが異なるクローディンは発現され、それらの機能変化は、これらの組織の癌の形成につながる。正常組織では、クローディン１８．２の発現は胃粘膜の上皮細胞に限定される。クローディン１８．２の発現は、胃癌とその転移における悪性形質転換時に保持される。また、クローディン１８．２の異所性活性化は、膵臓、食道、卵巣、および肺の腫瘍でも見られる。
クローディン１８．２は、細胞表面タンパク質のクローディンファミリーメンバーであるクローディン１８のアイソフォーム２である。クローディンは、緊密な細胞結合のための重要な構成エレメントであり、細胞間の分子の流れを制御する細胞間バリアを形成する。組織ごとにタイプが異なるクローディンは発現され、それらの機能変化は、これらの組織の癌の形成につながる。正常組織では、クローディン１８．２の発現は胃粘膜の上皮細胞に限定される。クローディン１８．２の発現は、胃癌とその転移における悪性形質転換時に保持される。また、クローディン１８．２の異所性活性化は、膵臓、食道、卵巣、および肺の腫瘍でも見られる。
【0188】
ヒトクローディン１８．２タンパク質は、２６１個のアミノ酸（ＮＣＢＩ、ＮＰ＿００１００２０２６．１、配列番号：２００）を有する。クローディン１８．２は、細胞質内にＮ末端とＣ末端を有するテトラスパン膜貫通タンパク質として存在する。クローディン１８．２には、例えば、細胞間分裂の緊密化および傍細胞イオン孔の形成のような機能に関連している２つの細胞外ループがある。
【0189】
ＭＡＶＴＡＣＱＧＬＧ ＦＶＶＳＬＩＧＩＡＧ ＩＩＡＡＴＣＭＤＱＷ ＳＴＱＤＬＹＮＮＰＶ ＴＡＶＦＮＹＱＧＬＷ ＲＳＣＶＲＥＳＳＧＦ ＴＥＣＲＧＹＦＴＬＬ ＧＬＰＡＭＬＱＡＶＲ ＡＬＭＩＶＧＩＶＬＧ ＡＩＧＬＬＶＳＩＦＡ ＬＫＣＩＲＩＧＳＭＥ ＤＳＡＫＡＮＭＴＬＴ ＳＧＩＭＦＩＶＳＧＬ ＣＡＩＡＧＶＳＶＦＡ ＮＭＬＶＴＮＦＷＭＳ ＴＡＮＭＹＴＧＭＧＧ ＭＶＱＴＶＱＴＲＹＴ ＦＧＡＡＬＦＶＧＷＶ ＡＧＧＬＴＬＩＧＧＶ ＭＭＣＩＡＣＲＧＬＡ ＰＥＥＴＮＹＫＡＶＳ ＹＨＡＳＧＨＳＶＡＹ ＫＰＧＧＦＫＡＳＴＧ ＦＧＳＮＴＫＮＫＫＩ ＹＤＧＧＡＲＴＥＤＥ ＶＱＳＹＰＳＫＨＤＹ Ｖ（配列番号：２００）
【0190】
クローディン１８．２結合部分は、クローディン１８．２、その断片、またはその変異体に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、ヒトクローディン１８．２に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、クローディン１８．２の細胞外ドメインに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、クローディン１８．２の最初の細胞外ループに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、クローディン１８．２の第２の細胞外ループに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、クローディン１８．２の第１および第２の細胞外ループの両方に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、クローディン１８．１に対する抗体の親和性より少なくとも２０倍大きい親和性でクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、クローディン１８．１に対する抗体の親和性より少なくとも５０倍大きい親和性でクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、クローディン１８．１に対する抗体の親和性より少なくとも１００倍大きい親和性でクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、クローディン１８．１に検出可能に結合しない。
【0191】
抗体は、ａ Ｆａｂ’、ａ Ｆ（ａｂ’）２、ａ Ｆｖ、ａ ｓｃＦｖ、ａ（ｓｃＦｖ）２、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、またはＩｇＧ４抗体であってもよい。
【0192】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、抗体の抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭ抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＡ抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＤ抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＥ抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＭ抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ２抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ４抗体である。
【0193】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分はＦａｂを含む。いくつかの実施形態において、抗体はＦａｂ’である。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、Ｆ（ａｂ’）２を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、Ｆｖを含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、ｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、ジスルフィド結合されたｓｃＦｖ ［（ｓｃＦｖ）２］を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、ダイアボディ（ｄＡｂ）を含む。
【0194】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、組換え抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、モノクローナル抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、ポリクローナル抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、キメラ抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、ヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、ヒト抗体を含む。
【0195】
いくつかの実施形態において、抗体は単離される。いくつかの実施形態において、抗体は本質的に純粋である。
【0196】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、二重特異性結合部分を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、多重特異性結合部分を含む。
【0197】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）は、一価結合部分を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）は、単一特異性結合部分を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）は、二価結合部分を含む。いくつかの実施形態において、二価結合部分は、２つの抗体を含む。いくつかの実施形態において、二価結合部分は、第一の抗体および第二の抗体を含む。いくつかの実施形態において、第一の抗体および第二の抗体は、リンカーによって接続されている。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）は、Ｎ末端からＣ末端まで、第一の抗体、リンカー、および第二の抗体を含む。いくつかの実施形態において、第二の抗体は、第一の抗体のタンデムリピートである。いくつかの実施形態において、第一の抗体および第二の抗体は、クローディン１８．２の異なるエピトープを認識する。いくつかの実施形態において、第一の抗体および第二の抗体は、クローディン１８．２の同じエピトープを認識する。
【0198】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分はモノクローナル抗体である。モノクローナル抗体は、当業者に知られている任意の方法によって調製することができる。１つの例示的な方法は、ファージまたはリボソームディスプレイライブラリーなどのタンパク質発現ライブラリーをスクリーニングすることである。ファージディスプレイは、例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号、Ｓｍｉｔｈ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１３１５～１３１７、およびＷＯ ９２／１８６１９に記述されている。いくつかの実施形態において、組換えモノクローナル抗体は、所望の種の可変ドメインまたはＣＤＲを発現するファージディスプレイライブラリーから単離される。ファージライブラリーのスクリーニングは、当技術分野において周知の任意の技術によって行うことができる。
【0199】
ヒト化抗体との高親和性結合を達成するための方法は、当技術分野において周知である。そのような方法としては、可変領域の超変異およびそのような高親和性抗体（親和性成熟）を発現する細胞の選択が挙げられるが、これらに限定されない。ディスプレイライブラリーを使用することに加えて、特定の抗原（例えば、組換えクローディン１８．２またはそのエピトープ）を使用してげっ歯類などの非ヒト動物を免疫することができる。ある特定の実施形態において、げっ歯類抗原結合断片（例えば、マウス抗原結合断片）は、当技術分野において周知の方法および／または本明細書に開示されている方法を使用して生成、単離することができる。いくつかの実施形態において、マウスは、抗原（例えば、組換えクローディン１８．２またはそのエピトープ）で免疫化することができる。
【0200】
いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、当業者に知られているハイブリドーマ法によって調製される。例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、または他の適切な宿主動物は、ハイブリドーマ法によって前述のように免疫化される。いくつかの実施形態において、リンパ球は、インビトロで免疫化される。いくつかの実施形態において、免疫化抗原は、ヒトタンパク質またはその断片である。いくつかの実施形態において、免疫化抗原は、ヒトタンパク質またはその断片である。
【0201】
免疫の後、リンパ球を単離し、例えば、ポリエチレングリコールを用いて適切な骨髄腫細胞株と融合させる。当技術分野において周知の特殊培地を用いてハイブリドーマ細胞を選択するが、融合していないリンパ球および骨髄腫細胞は、この選択過程を生き延びられない。選択された抗原に対して特異的に作製されたモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを、様々な方法によって特定ことができる。このような方法としては、免疫沈降、イムノブロッティング、およびインビトロ結合アッセイ（例えば、フローサイトメトリー、ＦＡＣＳ、ＥＬＩＳＡ、ＳＰＲ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）、およびラジオイムノアッセイ）が挙げられるが、これらに限定されない。所望の特異性、親和性、および／または活性を有する抗体を産生するハイブリドーマ細胞が特定されると、クローンを限界希釈または他の技術によってサブクローン化してもよい。ハイブリドーマは、標準的な方法を使用したインビトロ培養、または動物の腹水腫瘍としてのインビボのいずれかで増殖させることができる。モノクローナル抗体は、当技術分野における標準的な方法に従って、培地または腹水から精製することができる。こうした標準的な方法としては、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、および透析が挙げられるが、これらに限定されない。
【0202】
いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、当業者に知られている組換えＤＮＡ技術を使用して作製される。例えば、抗体をコードするポリヌクレオチドを、成熟Ｂ細胞またはハイブリドーマ細胞から、例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子を特異的に増幅するオリゴヌクレオチドプライマーを用いるＲＴ‐ＰＣＲによって単離し、それらの配列を、標準的な技術を使用して決定する。次に、重鎖および軽鎖をコードする単離されたポリヌクレオチドを、トランスフェクションされていなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない大腸菌、シミアンＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞または骨髄腫細胞などの宿主細胞へトランスフェクトされた場合にモノクローナル抗体を産生する適切な発現ベクターにクローン化する。
【0203】
いくつかの実施形態において、組換えモノクローナル抗体は、所望の種の可変ドメインまたはＣＤＲを発現するファージディスプレイライブラリーから単離される。ファージライブラリーのスクリーニングは、当技術分野において周知の様々な技術によって達成することができる。
【0204】
いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、組換えＤＮＡ技術を使用して改変され、代替抗体を生成する。いくつかの実施形態において、マウスモノクローナル抗体の軽鎖および重鎖の定常ドメインは、ヒト抗体の定常領域で置換され、キメラ抗体を生成する。いくつかの実施形態において、定常領域は、切断されるかまたは除去され、モノクローナル抗体の所望の抗体断片を生成する。いくつかの実施形態において、可変領域の部位特異的または高密度な突然変異誘発は、モノクローナル抗体の特異性および／または親和性を最適化するために使用される。
【0205】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分はヒト化抗体である。ヒト化抗体を生成するための様々な方法が当技術分野において周知である。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からその配列に導入された1つまたは複数のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、ヒト化は、1つまたは複数の非ヒトＣＤＲ配列をヒト抗体の対応するＣＤＲ配列で置換することによって行われる。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、非ヒト抗体（例えば、重鎖または軽鎖抗体）のＣＤＲのすべて（３つ）をヒト抗体の対応するＣＤＲで置換することによって構築される。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、非ヒト抗体（例えば、マウス抗体」のＣＤＲすべて（６つ）をヒト抗体の対応するＣＤＲで置換することによって構築される。
【0206】
ヒト化抗体を生成するために使用されるヒト重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域は、様々な要因に基づいて、当技術分野において周知の様々な方法を使用して選択することができる。いくつかの実施形態において、軽鎖または重鎖の特定のサブグループのすべてのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定の可変領域断片が、可変領域断片として選択される。いくつかの実施形態において、可変領域断片配列は、最も豊富なヒトサブクラスのコンセンサス配列に由来する。いくつかの実施形態において、ヒト生殖系列遺伝子は、可変領域断片配列の供給源として使用される。
【0207】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野において周知の様々な技術を使用して調製することができる。いくつかの実施形態において、ヒト抗体は、インビトロで免疫化された不死化ヒトＢリンパ球から生成される。いくつかの実施形態において、ヒト抗体は、免疫された個体から単離されたリンパ球から生成される。いずれの場合でも、標的抗原に対する抗体を産生する細胞を生成し、単離することができる。いくつかの実施形態において、ヒト抗体は、ヒト抗体を発現するファージライブラリーから選択される。あるいは、ファージディスプレイ技術を使用して、免疫されていないドナー由来の免疫グロブリン可変領域遺伝子レパートリーから、インビトロでヒト抗体および抗体断片を生成することができる。抗体ファージライブラリーを生成および使用するための技術は、当技術分野において周知である。抗体が特定されると、当技術分野において周知の親和性成熟戦略（鎖シャッフリングおよび部位特異的な突然変異誘発を含むが、これらに限定されない）を利用して、高親和性ヒト抗体を作製することができる。いくつかの実施形態において、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含有するトランスジェニックマウスにおいて産生される。免疫によって、これらのマウスは、内因性免疫グロブリンを産生せずに、ヒト抗体の全レパートリーを産生することができる。
【0208】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、クローディン１８．２に結合する抗体である。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、ヒトクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、クローディン１８．２エピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、クローディン１８．２の細胞外ドメインに結合する。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、クローディン１８．２の最初の細胞外ループに結合する。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、クローディン１８．２の第２の細胞外ループに結合する。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、クローディン１８．１に対する抗体の親和性より少なくとも２０倍大きい親和性でクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、クローディン１８．１に対する抗体の親和性より少なくとも５０倍大きい親和性でクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、クローディン１８．１に対する抗体の親和性より少なくとも１００倍大きい親和性でクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、クローディン１８．１に検出可能に結合しない。
【0209】
抗体のＣＤＲは、当業者が様々な方法／システムを使用することによって定義される。これらのシステム、および／または定義は、何年にわたって開発および改良されており、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、ＡｂＭ、およびＣｏｎｔａｃｔを含む。Ｋａｂａｔの定義は、配列変動性に基づき、また最も一般的に使用される。Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、構造ループ領域の位置に基づいている。ＩＭＧＴシステムは、可変ドメインの構造内の配列の変動性と位置に基づいている。ＡｂＭの定義は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａのとの折衷であり、Ｃｏｎｔａｃｔの定義は、利用可能な抗体の結晶構造の分析に基づいている。例示的なシステムとしては、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの組み合わせが挙げられる。当業者に知られているように、ソフトウェアプログラム（例えば、ａｂＹｓｉｓ）は抗体配列の分析およびＣＤＲの決定に利用可能である。
【0210】
本明細書における特異的なＣＤＲ配列は、一般にＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの定義の組み合わせ（例示的なシステム）に基づいて定義される。しかし、特異抗体の重鎖ＣＤＲまたはＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲまたはＣＤＲは、当業者に知られているすべてのＣＤＲ定義を包含することが理解されるであろう。
【0211】
本明細書において提供するクローディン１８．２結合部分は、本明細書において提供する抗クローディン１８．２抗体、およびそのヒト化型を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、２６０Ｇ９Ｅ８、２５２Ｆ１Ｂ１０、２５７Ｂ１Ｇ９、２６５Ｅ６Ｇ２、２５０Ｆ４Ｇ４、２６２Ｃ７Ｃ１０、２４０Ｆ８Ｇ２、２３２Ｃ５Ｅ３、２５２Ｅ７Ｃ９、２５７Ｇ７Ｂ９、２４１Ｈ１０Ａ１、２７３Ｃ１０Ｅ５、１８５Ｆ２Ｇ１２、１９４Ｄ３Ｂ２、２０７Ｆ８Ｇ５、２２２Ｂ６Ｇ５、１８２Ｄ１０Ｆ１、２３４Ｂ９Ｄ４、２５３Ｅ４Ｆ７、１９８Ｆ１０Ｂ８、２１３Ｂ１０Ａ４、３７０Ｅ２Ｂ１２Ｃ３、２３７Ｄ２Ａ４、２０３Ａ６Ｃ９、２０１Ｆ４Ｈ６、４２９Ｈ６Ｃ５、４０７Ｄ８Ｇ１、４１９Ｂ５Ｇ９、３９３Ｃ２Ｃ５、４１２Ｂ６Ｅ４、４１４Ａ５Ｆ７、４１８Ｄ２Ｆ９、４１０Ｈ６Ｈ３、その他５９Ｂ６Ｃ４、２４６Ｂ５Ｆ２（ＩｇＭ）、４１８Ｇ６Ａ５、４１７Ａ６Ｆ１１、２８Ｃ５Ｂ１、３５Ｅ８Ｄ２、６１Ｈ１２Ｇ１０、６９Ｄ５Ｃ１、１８１Ｃ７Ｂ２、１９６Ａ１２Ｂ１０、２３２Ｄ７Ｃ８、２３３Ｄ５Ｅ５、２３２Ｆ１Ｅ４、２３１Ｈ４Ｇ１１、２２６Ａ４Ｂ５、２３５Ａ１０Ｃ９、２３９Ｈ１２Ｇ９、２４８Ｅ６Ａ７、２５４Ａ８Ｄ５、２５９Ｃ６Ｆ４および２８０Ｆ３Ｂ６を含む。
【0212】
表１および２に示すように、本明細書において提供する抗クローディン１８．２抗体は、ＣＤＲ配列類似性に基づいて５つのグループに分類することができる。
【0213】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載される抗体のいずれかの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、および／または６つのＣＤＲを含む抗クローディン１８．２抗体である。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、表１に示す１つ、２つ、および／または３つのＶＨ ＣＤＲまたは可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、表２に示す１つ、２つ、および／または３つのＶＬ ＣＤＲまたは可変領域を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、表１に示す１つ、２つ、および／または３つのＶＨ ＣＤＲまたは可変領域、ならびに表２に示す１つ、２つ、および／または３つのＶＬ ＣＤＲまたは可変領域を含む。
【0214】
表１および２の重鎖可変領域ＣＤＲおよび軽鎖可変領域ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムによって定義されている。しかし、当技術分野において周知のように、重鎖／軽鎖可変領域配列に基づいて、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、ＡｂＭなどの他のシステム、またはＣｏｎｔａｃｔ番号付けシステム／方法によってＣＤＲ領域を決定することもできる。
【0215】
【表1】
【0216】
【表2】
【0217】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、ヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載される抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を有する抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるヒト化型の抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載される抗クローディン１８．２抗体の変異体を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～３０個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～２５個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～２０個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～１５個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～１０個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～５個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～３個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在する。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在しない。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のフレームワーク領域に存在する。
【0218】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ａ）重鎖可変領域（ＶＨ）および／または（ｂ）軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。重鎖可変領域（ＶＨ）は、（１）配列番号６９～８８、２０３～２１０、３９２、３９７、４０２、４０６、４０９、４１３、４１７、４２７、４３０、４３３、４３４、４３６、４４４、４４７、および４５０からなる群から選択されるアミノ酸配列または１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）配列番号８９～１１６、２０１、２０２、２１１～２２４、３９０、３９１、３９３、３９５、３９８、４００、４０１、４０３、４０５、４０７、４１０、４１２、４１４、４１８、４１９、４２１、４２３、４２５、４２６、４２８、４３２、４３５、４３７、４３８、４３９、４４０、４４２、４４５、４４８、４５１、および４５３からなる群から選択されるアミノ酸配列または１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）配列番号１１７～１３５、２２５～２３２、３９４、３９６、３９９、４０４、４０８、４１１、４１５、４１６、４２０、４２２、４２４、４２９、４３１、４４１、４４３、４４６、４４９、４５２、および４５４からなる群から選択されるアミノ酸配列または１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含む。軽鎖可変領域（ＶＬ）は、（１）配列番号１３６～１４２、２３３～２４０、４５６、４５８、４６０、４６５、４７２、４７５、４７６、４７８、４７９、４８０、４８２、４８５、４８８、および４９１からなる群から選択されるアミノ酸配列または１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）配列番号１４３～１４９、２４１、４５７、４６１、４６３、４６６、４７３、４８６、４８９、および４９２からなる群から選択されるアミノ酸配列または１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）配列番号１５０～１７３、２４２～２５０、４５５、４５９、４６２、４６４、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７４、４７７、４７０、４７４、４８１、４８３、４８４、４８７、４９０、４９３、および４９４からなる群から選択されるアミノ酸配列または１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換を備えるその変異体を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む。いくつかの実施形態において、ＣＤＲ（ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２および／またはＶＬ ＣＤＲ３）は、１つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤＲ（ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２および／またはＶＬ ＣＤＲ３）は、２つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤＲ（ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２および／またはＶＬ ＣＤＲ３）は、３つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤＲ（ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２および／またはＶＬ ＣＤＲ３）は、４つのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、1つまたは複数のアミノ酸置換は、保存的置換である。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の置換は、ヒト化プロセスの一部とする。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の置換は、生殖細胞系列のヒト化プロセスの一部とする。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の置換は、親和性成熟プロセスの一部とする。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の置換は、最適化プロセスの一部とする。
【0219】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、グループ１抗体として、本明細書に記載される抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を有する抗体を含む。グループ１抗体は、２６０Ｇ９Ｅ８、２５２Ｆ１Ｂ１０、２５７Ｂ１Ｇ９、２６５Ｅ６Ｇ２、２５０Ｆ４Ｇ４、２６２Ｃ７Ｃ１０、２４０Ｆ８Ｇ２、２３２Ｃ５Ｅ３、２５２Ｅ７Ｃ９、２５７Ｇ７Ｂ９、２４１Ｈ１０Ａ１、および２７３Ｃ１０Ｅ５を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ１抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、またはそのヒト化型を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ１抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ１抗体由来のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ１抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるヒト化型のグループ１抗体である。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ１抗体の変異体である。
【0220】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるヒト化型のグループ１抗体を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ１抗クローディン１８．２抗体の変異体を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～３０個、１～２５個、１～２０個、１～１５個、１～１０個、１～５個、または１～３個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在する。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在しない。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のフレームワーク領域に存在する。
【0221】
いくつかの実施形態において、（ａ）重鎖可変領域（ＶＨ）および／または（ｂ）軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記重鎖可変領域（ＶＨ）は、（１）Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５（Ｘ１はＳまたはＮ、Ｘ２はＨ、Ｙ、またはＦ、Ｘ３はＮまたはＧ、Ｘ４はＭ、Ｉ、またはＬ、Ｘ５はＨまたはＮ、配列番号：１７４である）を備える重鎖ＣＤＲ１（ＶＨ ＣＤＲ１）と、（２）Ｘ６ＩＸ７ＰＧＸ８ＧＸ９Ｘ１０Ｘ１１ＹＮＸ１２Ｘ１３ＦＸ１４Ｘ１５（Ｘ６はＹまたはＷ、Ｘ７はＹまたはＦ、Ｘ８はＮまたはＤ、Ｘ９はＧ、Ｒ、またはＮ、Ｘ１０はＴ、Ｎ、またはＳ、Ｘ１１はＫ、Ｎ、またはＹ、Ｘ１２はＱまたはＥ、Ｘ１３はＫまたはＮ、Ｘ１４はＴまたはＫ、Ｘ１５はＧまたはＡ、配列番号：１７５である）を備える重鎖ＣＤＲ２（ＶＨ ＣＤＲ２）と、（３）Ｘ１６ＹＹＧＮＳＦＸ１７Ｘ１８（Ｘ１６はＤまたはＦ、Ｘ１７はＡまたはＶ、Ｘ１８はＹまたはＮ、配列番号：１７６である）を備える重鎖ＣＤＲ３（ＶＨ ＣＤＲ３）とを含み、前記軽鎖可変領域（ＶＬ）は、（１）ＫＳＳＱＳＬＸ１９ＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（Ｘ１９はＬまたはＦ、配列番号：１８６である）を備える軽鎖ＣＤＲ１（ＶＬ ＣＤＲ１）と、（２）ＷＡＸ２０ＴＲＥＳ（Ｘ２０はＳまたはＡ、配列番号：１８７である）を備える軽鎖ＣＤＲ２（ＶＬ ＣＤＲ２）と、（３）ＱＮＸ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４ＰＸ２５Ｘ２６（Ｘ２１は、Ｄ、Ｇ、またはＮ、Ｘ２２はＹまたはＦ、Ｘ２３は、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、Ｙ、またはＦ、Ｘ２４はＦまたはＹ、Ｘ２５はＦまたはＬ、Ｘ２６はＴまたはＰ、配列番号：１８８である）を備える軽鎖ＣＤＲ３（ＶＬ ＣＤＲ３）とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0222】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含む。ＶＨは、（１）ＳＨＮＭＨ（配列番号：６９）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＹＰＧＮＧＧＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：９０）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）ＤＹＹＧＮＳＦＡＹ（配列番号：１１７）とを含む。ＶＬは、（１）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（配列番号：１３６）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４３）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＤＹＲＹＰＦＴ（配列番号：１５１）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む。
【0223】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、８９、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0224】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0225】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７０、９０、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0226】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、９１、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0227】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７１、９２、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0228】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７２、９３、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５５のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0229】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、９４、および１１８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0230】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７３、９５、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0231】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７４、９６、および１１９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４４、および１５８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0232】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７４、９６、および１３０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４４、および１５８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0233】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、２０２、および１１８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５５のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0234】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７２、９０、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0235】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、３９０、および１１８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0236】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書にグループ２抗体として記載される抗体、すなわち１８５Ｆ２Ｇ１２、１９４Ｄ３Ｂ２、２０７Ｆ８Ｇ５、２２２Ｂ６Ｇ５、１８２Ｄ１０Ｆ１、２３４Ｂ９Ｄ４、２５３Ｅ４Ｆ７、２４１Ｈ１０Ａ１、または２７３Ｃ１０Ｅ５由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を有する抗体を含む。
【0237】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ２抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、またはそのヒト化型を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ２抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ２抗体由来のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ２抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ２抗体のヒト化型である。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ２抗体の変異体である。
【0238】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ２抗体のヒト化型を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ２抗クローディン１８．２抗体の変異体を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～３０個、１～２５個、１～２０個、１～１５個、１～１０個、１～５個、または１～３個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在する。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在しない。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のフレームワーク領域に存在する。
【0239】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含み、前記ＶＨは、（１）ＳＹＸ２７Ｘ２８Ｈ（Ｘ２７はＮまたはＹ、Ｘ２８はＭまたはＩ、配列番号：１７７である）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＸ２９ＰＸ３０ＮＧＧＸ３１Ｘ３２ＹＸ３３Ｘ３４ＫＦＸ３５Ｘ３６（Ｘ２９はＹ、Ｓ、またはＤ、Ｘ３０はＧまたはＦ、Ｘ３１はＴまたはＳ、Ｘ３２はＮ、Ｙ、またはＲ、Ｘ３３はＳまたはＮ、Ｘ３４はＱまたはＬ、Ｘ３５はＫ、Ｒ、またはＥ、Ｘ３６はＧまたはＤ、配列番号：１７８である）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）Ｘ３７ＲＸ３８Ｘ３９Ｘ４０Ｙ（Ｘ３７はＧまたはＬ、Ｘ３８はＧまたはＦ、Ｘ３９はＦまたはＬ、Ｘ４０はＡまたはＴ、配列番号：１７９である）を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含み、前記ＶＬは、（１）ＫＳＳＱＳＬＸ４１ＮＸ４２ＧＮＱＸ４３ＮＹＬＸ４４（Ｘ４１はＦまたはＬ、Ｘ４２はＴまたはＳ、Ｘ４３はＫまたはＥ、Ｘ４４はＴまたはＩ、配列番号：１８９である）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＲＡＳＴＲＸ４５Ｓ（Ｘ４５はＥ、Ｄ、またはＱ、配列番号：１９０である）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＤＸ４６ＳＹＰＬＴ（Ｘ４６はＦまたはＹ、配列番号：１９１である）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0240】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含み、前記ＶＨは、（１）ＳＹＮＩＨ（配列番号：７５）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＹＰＧＮＧＧＴＮＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号：９０）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）ＧＲＧＦＡＹ（配列番号：１２０）とを含み、前記ＶＬは、（１）ＫＳＳＱＳＬＦＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（配列番号：１３７）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＲＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４５）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＤＹＳＹＰＬＴ（配列番号：１６０）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0241】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７０、９７、および１２０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３８、１４５、および１５９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0242】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７０、９８、および１２０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0243】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７５、９９、および１２０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３９、１４６、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0244】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７５、１００、および１２０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３９、１４６、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0245】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７０、９０、および１２１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0246】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７６、１０１、および１２２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１４０、１４７、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0247】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７６、１０１、および１２３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４７、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0248】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、３７０Ｅ２Ｂ１２Ｃ３、２３７Ｄ２Ａ４、２０３Ａ６Ｃ９、および２０１Ｆ４Ｈ６を含んでいるグループ３抗体としての抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を有する抗体を含む。
【0249】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ３抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、またはそのヒト化型を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ３抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ３抗体由来のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ３抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ３抗体のヒト化型である。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ３抗体の変異体である。
【0250】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ３抗体のヒト化型を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ３抗クローディン１８．２抗体の変異体を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～３０個、１～２５個、１～２０個、１～１５個、１～１０個、１～５個、または１～３個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在する。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在しない。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のフレームワーク領域に存在する。
【0251】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含み、前記ＶＨは、（１）Ｘ４７ＹＧＶＸ４８（Ｘ４７はＴ、Ｓ、またはＲ、Ｘ４８はＨまたはＳ、配列番号：１８０である）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＶＩＷＸ４９Ｘ５０ＧＸ５１ＴＸ５２ＹＸ５３Ｘ５４Ｘ５５Ｘ５６Ｘ５７Ｓ（Ｘ４９はＡ、Ｇ、またはＳ、Ｘ５０はＧまたはＤ、Ｘ５１はＳまたはＮ、Ｘ５２はＮまたはＤ、Ｘ５３はＮまたはＨ、Ｘ５４はＳまたはＡ、Ｘ５５はＡまたはＴ、Ｘ５６はＬまたはＦ、Ｘ５７はＭまたはＩ、配列番号：１８１である）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）Ｘ５８Ｘ５９Ｘ６０Ｘ６１ＧＮＸ６２Ｘ６３ＤＹ（Ｘ５８はＡまたはヌル、Ｘ５９はＡ、Ｇ、またはＶ、Ｘ６０はＹまたはＲ、Ｘ６１はＹ、Ｆ、またはヌル、Ｘ６２はＡ、Ｇ、またはＳ、Ｘ６３はＬ、Ｆ、またはＭ、配列番号：１８２である）を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含み、前記ＶＬは、（１）ＫＳＳＱＸ６４ＬＬＮＳＧＮＱＫＸ６５ＹＬＴ（Ｘ６４はＴまたはＳ、Ｘ６５はＮまたはＳ、配列番号：１９２である）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＸ６６Ｘ６７Ｓ（Ｘ６６はＧまたはＲ、Ｘ６７はＥまたはＤ、配列番号：１９３である）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＸ６８ＹＸ６９Ｘ７０ＰＸ７１Ｔ（Ｘ６８は、Ａ、Ｄ、Ｎ、またはＶ、Ｘ６９はＦ、Ｓ、またはＩ、Ｘ７０はＹまたはＦ、Ｘ７１はＦまたはＬ、配列番号：１９４である）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0252】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含み、前記ＶＨは、（１）ＳＹＧＶＳ（配列番号：７８）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＶＩＷＡＧＧＳＴＮＹＨＳＡＬＭＳ（配列番号：１９７）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）ＡＡＹＹＧＮＡＬＤＹ（配列番号：１９８）とを含み、前記ＶＬは、（１）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（配列番号：１３６）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４３）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＡＹＦＹＰＦＴ（配列番号：１６１）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0253】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７７、１０２、および１２４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１４１、１４８、および１６１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0254】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７８、１０３、および１２５のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0255】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７９、１０４、および１２６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４９、および１６３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0256】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７８、１０５、および１２７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１４２、１４３、および１６４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0257】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２０９、１０３、および１２５のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0258】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、４２９Ｈ６Ｃ５、４０７Ｄ８Ｇ１、４１９Ｂ５Ｇ９、３９３Ｃ２Ｃ５、４１２Ｂ６Ｅ４、４１４Ａ５Ｆ７、４１８Ｄ２Ｆ９、および４１０Ｈ６Ｈ３を含んでいる、本明細書にグループ４抗体として記載される抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を有する抗体を含む。
【0259】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ４抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、またはそのヒト化型を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ４抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ４抗体由来のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ４抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ４抗体のヒト化型である。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ４抗体の変異体である。
【0260】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ４抗体のヒト化型を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ４抗クローディン１８．２抗体の変異体を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～３０個、１～２５個、１～２０個、１～１５個、１～１０個、１～５個、または１～３個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在する。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在しない。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のフレームワーク領域に存在する。
【0261】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含み、前記ＶＨは、（１）Ｘ７２Ｘ７３ＧＭＨ（Ｘ７２はＳ、Ｇ、またはＴ、Ｘ７３はＦまたはＳ、配列番号：１８３である）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＸ７４Ｘ７５ＧＳＸ７６Ｘ７７ＩＸ７８ＹＡＸ７９Ｘ８０Ｘ８１Ｘ８２Ｇ（Ｘ７４はＳまたはＮ、Ｘ７５はＳ、Ｇ、またはＴ、Ｘ７６はＳ、Ｒ、Ｔ、またはＮ、Ｘ７７はＴまたはＰ、Ｘ７８はＹまたはＦ、Ｘ７９はＤまたはＨ、Ｘ８０はＴまたはＳ、Ｘ８１はＶまたはＬ、Ｘ８２はＫまたはＱ、配列番号：１８４である）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）Ｘ８３ＹＹＧＮＳＦＸ８４Ｘ８５（Ｘ８３はＦまたはＩ、Ｘ８４はＶ、Ｄ、またはＡ、Ｘ８５は、Ｙ、Ｎ、またはＨ、配列番号：１８５である）を備えるＶＨ ＣＤＲ３とを含み、前記ＶＬは、（１）ＳＳＱＸ８６ＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（Ｘ８６はＳまたはＴ、配列番号：１９５である）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４３）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＸ８７ＹＸ８８Ｘ８９ＰＸ９０Ｔ（Ｘ８７はＡ、Ｄ、またはＮ、Ｘ８８はＩ、Ｓ、Ｔ、またはＹ、Ｘ８９はＹまたはＦ、Ｘ９０はＬまたはＶ、配列番号：１９６である）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0262】
いくつかの実施形態において、（ａ）ＶＨおよび／または（ｂ）ＶＬを含み、前記ＶＨは、（１）ＳＧＦＴＦＳＳＦＧＭＨ（配列番号：８０）を備えるＶＨ ＣＤＲ１と、（２）ＹＩＳＳＧＳＳＴＩＹＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号：１９９）を備えるＶＨ ＣＤＲ２と、（３）ＦＹＹＧＮＳＦＡＹ（配列番号：１３０）とを含み、前記ＶＬは、（１）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴ（配列番号：１３６）を備えるＶＬ ＣＤＲ１と、（２）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：１４３）を備えるＶＬ ＣＤＲ２と、（３）ＱＮＡＹＳＹＰＬＴ（配列番号：１６７）を備えるＶＬ ＣＤＲ３とを含む、クローディン１８．２に特異的に結合する結合部分を提供する。
【0263】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、１０６、および１２８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６５のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0264】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、１０７、および１２９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0265】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８２、１０８、および１３０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0266】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0267】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８３、１１０、および１３０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0268】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１７０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0269】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、１１１、および１３２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0270】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８４、１１２、および１３２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0271】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0272】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0273】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、１０７、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１４１、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0274】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、５９Ｂ６Ｃ４、２４６Ｂ５Ｆ２、４１８Ｇ６Ａ５、４１７Ａ６Ｆ１１、２８Ｃ５Ｂ１、３５Ｅ８Ｄ２、６１Ｈ１２Ｇ１０、６９Ｄ５Ｃ１、１８１Ｃ７Ｂ２、１９６Ａ１２Ｂ１０、２３２Ｄ７Ｃ８、２３３Ｄ５Ｅ５、２３２Ｆ１Ｅ４、２３１Ｈ４Ｇ１１、２２６Ａ４Ｂ５、２３５Ａ１０Ｃ９、２３９Ｈ１２Ｇ９、２４８Ｅ６Ａ７、２５４Ａ８Ｄ５、２５９Ｃ６Ｆ４または２８０Ｆ３Ｂ６を含んでいるグループ「その他」抗体として指定される抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、および／またはＶＬ ＣＤＲ３を有する抗体を含む。
【0275】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ「その他」抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、および／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、またはそのヒト化型を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ「その他」抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ「その他」抗体由来のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ「その他」抗体由来のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ「その他」抗体のヒト化型である。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ「その他」抗体の変異体である。
【0276】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載されるグループ「その他」の抗体の変異体を含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体の変異体は、１～３０個、１～２５個、１～２０個、１～１５個、１～１０個、１～５個、または１～３個の保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在する。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のＣＤＲに存在しない。いくつかの実施形態において、保存的アミノ酸置換は、抗体のフレームワーク領域に存在する。
【0277】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８５、１１３、および１３３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0278】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８６、１１４、および１３４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0279】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８７、１１５、および１３１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0280】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８８、１１６、および１３５のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0281】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２０３、２１１、および２２５のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２３３、２４１、および２４２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0282】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２０４、２１２、および２２６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0283】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２０５、２１３、および２２７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２３４、１４３、および２４４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0284】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２０６、２１４、および１３１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２３５、１４３、および２４５のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0285】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２０７、２１５、および２２８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0286】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２０８、２１６、および２２９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２３６、１４３、および２４６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0287】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、９０、および２３０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２３７、１４３、および１５１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0288】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、２１７、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および２４７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0289】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２０９、２１８、および２３１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0290】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７２、２１９、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２３８、１４３、および１５７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0291】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７５、２２０、および１２０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、１４５、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0292】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、２２１、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0293】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７２、２２２、および１１８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0294】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、２２３、および１１８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２３９、１４３、および２４９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0295】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２１０、２２４、および２３２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および２４５のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0296】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７２、２１７、および１１８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２５０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0297】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、およびＶＨ ＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、およびＶＬ ＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0298】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８５、１１３、および１３３のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１７２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0299】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ３９２、３９３、および３９４のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0300】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ３９２、３９５、および３９６のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0301】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ３９７、３９８、および３９９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４５６、４５７、および２５０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0302】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７５、４００、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４５８、１４６、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0303】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７０、４０１、および１２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４５、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0304】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４０２、４０３、および４０４のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および２４４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0305】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、２１９、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0306】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７１、４０５、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４５９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0307】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４０６、４０７、および４０８のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４６０、４６１、および４６２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0308】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、９０、および１１７のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、４６３、および４６４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0309】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４０９、４１０、および４１１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４６５、４６６、および１６２のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0310】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、２１９、および４１６のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３７、１４３、および１５７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0311】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ７６、４１２、および４１１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１４０、１４７、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0312】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４１３、４１４、および４１５のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0313】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４１７、４１８、および２３２のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および２４４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0314】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、４１９、および４２０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６８のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0315】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２０５、４２１、および４２２のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４６９のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0316】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ２０５、４２３、および４２４のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１５４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0317】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0318】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８８、４２５、および１３５のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0319】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、４２６、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0320】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１３０のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0321】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４２７、４２８、および４２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７２、４７３、および４７４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0322】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0323】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４３０、３９１、および４３１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0324】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４７７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0325】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７８、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0326】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、４３２、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0327】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４３３、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0328】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、１０９、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７９、１４３、および１６３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0329】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４３４、４３５、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ２４０、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0330】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４３６、４２８、および４２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７２、４７３、および４７４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0331】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、４３７、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７９、１４３、および１６３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0332】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７８、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0333】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、４３８、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0334】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、３９１、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４８０、１４３、および４８１のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0335】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、４３９、および４４１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４８２、１４３、および４８３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0336】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４３３、３９１、および４３１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４７５、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0337】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、４４２、および４４３のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0338】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８０、４４０、および４４１のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４８２、１４３、および４８４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0339】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４４４、４４５、および４４６のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４８５、４８６、および４８７のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0340】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４４７、４４８、および４４９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４８８、４８９、および４９０のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0341】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ４５０、４５１、および４５２のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ４９１、４９２、および４９３のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0342】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ８１、４５３、および１２９のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および１６６のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0343】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号がそれぞれ６９、８９、および４５４のアミノ酸配列を備えるＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＨ、および／または配列番号がそれぞれ１３６、１４３、および４９４のアミノ酸配列、またはＣＤＲに１、２、３、４または５個のアミノ酸置換を備えるその変異体を備える、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでいるＶＬを含む。
【0344】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７および４９５～６８０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７および４９５～６８０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７および４９５～６８０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７、および４９５～６８０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７および４９５～６８０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７および４９５～６８０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７および４９５～６８０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７および４９５～６８０からなる群から選択されるアミノ酸配列であるアミノ酸配列を含む。
【0345】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）奇数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに奇数と偶数の両方の配列番号３３７～３４５、３４８～３５２、３５５～３６２、３６５～３６９、３７２～３７４、３７８～３８０および３８３～３８５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）偶数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに配列番号３４６、３４７、３５３、３５４、３６３、３６４、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３８１、３８２、３８６および３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）奇数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに奇数と偶数の両方の配列番号３３７～３４５、３４８～３５２、３５５～３６２、３６５～３６９、３７２～３７４、３７８～３８０および３８３～３８５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）偶数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに配列番号３４６、３４７、３５３、３５４、３６３、３６４、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３８１、３８２、３８６および３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）奇数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに奇数と偶数の両方の配列番号３３７～３４５、３４８～３５２、３５５～３６２、３６５～３６９、３７２～３７４、３７８～３８０および３８３～３８５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）偶数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに配列番号３４６、３４７、３５３、３５４、３６３、３６４、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３８１、３８２、３８６および３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）奇数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに奇数と偶数の両方の配列番号３３７～３４５、３４８～３５２、３５５～３６２、３６５～３６９、３７２～３７４、３７８～３８０および３８３～３８５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）偶数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに配列番号３４６、３４７、３５３、３５４、３６３、３６４、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３８１、３８２、３８６および３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）奇数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに奇数と偶数の両方の配列番号３３７～３４５、３４８～３５２、３５５～３６２、３６５～３６９、３７２～３７４、３７８～３８０および３８３～３８５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）偶数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに配列番号３４６、３４７、３５３、３５４、３６３、３６４、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３８１、３８２、３８６および３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）奇数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに奇数と偶数の両方の配列番号３３７～３４５、３４８～３５２、３５５～３６２、３６５～３６９、３７２～３７４、３７８～３８０および３８３～３８５からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）偶数の配列番号１～６８、２５１～２９０および４９５～６８０、ならびに配列番号３４６、３４７、３５３、３５４、３６３、３６４、３７０、３７１、３７５、３７６、３７７、３８１、３８２、３８６および３８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。
【0346】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２を含むＶＬを含む。
【0347】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４を含むＶＬを含む。
【0348】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６を含むＶＬを含む。
【0349】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号８を含むＶＬを含む。
【0350】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号１０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号９を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号１０を含むＶＬを含む。
【0351】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号１２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号１２を含むＶＬを含む。
【0352】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号１４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号１４を含むＶＬを含む。
【0353】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号１６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号１６を含むＶＬを含む。
【0354】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号１８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号１８を含むＶＬを含む。
【0355】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号１９を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２０を含むＶＬを含む。
【0356】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２２を含むＶＬを含む。
【0357】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２４を含むＶＬを含む。
【0358】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６を含むＶＬを含む。
【0359】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８を含むＶＬを含む。
【0360】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２９を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３０を含むＶＬを含む。
【0361】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３２を含むＶＬを含む。
【0362】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３４を含むＶＬを含む。
【0363】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３６を含むＶＬを含む。
【0364】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３８を含むＶＬを含む。
【0365】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３９を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４０を含むＶＬを含む。
【0366】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号４１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号４１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４２を含むＶＬを含む。
【0367】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号４３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号４３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４４を含むＶＬを含む。
【0368】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号４５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号４５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４６を含むＶＬを含む。
【0369】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号４７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号４７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号４８を含むＶＬを含む。
【0370】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号４９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号５０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号４９を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号５０を含むＶＬを含む。
【0371】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号５２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号５２を含むＶＬを含む。
【0372】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号５４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号５４を含むＶＬを含む。
【0373】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号５６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号５６を含むＶＬを含む。
【0374】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号５８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号５８を含むＶＬを含む。
【0375】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号５９を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６０を含むＶＬを含む。
【0376】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号６１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号６１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６２を含むＶＬを含む。
【0377】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号６３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号６３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６４を含むＶＬを含む。
【0378】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号６５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号６５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６６を含むＶＬを含む。
【0379】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号６７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号６７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号６８を含むＶＬを含む。
【0380】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２５２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２５２を含むＶＬを含む。
【0381】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２５４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２５４を含むＶＬを含む。
【0382】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２５６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２５６を含むＶＬを含む。
【0383】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２５８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２５８を含むＶＬを含む。
【0384】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２５９を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６０を含むＶＬを含む。
【0385】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２６１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２６１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６２を含むＶＬを含む。
【0386】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２６３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２６３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６４を含むＶＬを含む。
【0387】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２６５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２６５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６６を含むＶＬを含む。
【0388】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２６７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２６７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２６８を含むＶＬを含む。
【0389】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２６９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２７０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２６９を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２７０を含むＶＬを含む。
【0390】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２７２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２７２を含むＶＬを含む。
【0391】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２７４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２７４を含むＶＬを含む。
【0392】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２７６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２７６を含むＶＬを含む。
【0393】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２７８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２７８を含むＶＬを含む。
【0394】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２７９を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８０を含むＶＬを含む。
【0395】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２８１に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８２に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２８１を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８２を含むＶＬを含む。
【0396】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２８３に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８４に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２８３を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８４を含むＶＬを含む。
【0397】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２８５に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８６に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２８５を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８６を含むＶＬを含む。
【0398】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２８７に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８８に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２８７を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２８８を含むＶＬを含む。
【0399】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２８９に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２９０に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号２８９を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号２９０を含むＶＬを含む。
【0400】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３３７～３４５のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３４６および３４７のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３３７～３４５のいずれかを含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３４６および３４７のいずれかを含むＶＬを含む。
【0401】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３４８～３５２のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３５３および３５４のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３４８～３５２のいずれかを含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３５３および３５４のいずれかを含むＶＬを含む。
【0402】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３５５～３６２のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３６３および３６４のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３５５～３６２のいずれかを含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３６３および３６４のいずれかを含むＶＬを含む。
【0403】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３６５～３６９のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３７０および３７１のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３６５～３６９のいずれかを含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３７０および３７１のいずれかを含むＶＬを含む。
【0404】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３７２～３７４のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３７５～３７７のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３７２～３７４のいずれかを含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３７５～３７７のいずれかを含むＶＬを含む。
【0405】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３７８～３８０のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３８１および３８２のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３７８～３８０のいずれかを含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３８１および３８２のいずれかを含むＶＬを含む。
【0406】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３８３～３８５のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３８６および３８７のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）配列番号３８３～３８５のいずれかを含むＶＨ、および／または（ｉｉ）配列番号３８６および３８７のいずれかを含むＶＬを含む。
【0407】
いくつかの実施形態において、表１および２に示すように、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）奇数の配列番号４９５～６８０のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ、および／または（ｉｉ）奇数の配列番号４９５～６８０と一致する偶数の配列番号４９５～６８０の１つに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ、を含む。いくつかの実施形態において、表１および２に示すように、クローディン１８．２結合部分は、（ｉ）奇数の配列番号４９５～６８０の１つを含むＶＨ、および／または（ｉｉ）奇数の配列番号４９５～６８０と一致する偶数の配列番号４９５～６８０の１つを含むＶＬ、を含む。
【0408】
いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、本明細書に開示される抗クローディン１８．２抗体と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、表１および２にリストされた抗体と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２６０Ｇ９Ｅ８と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２５２Ｆ１Ｂ１０と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２５７Ｂ１Ｇ９と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クラスディン１８．２への結合について、２６５Ｅ６Ｇ２と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２５０Ｆ４Ｇ４と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２６２Ｃ７Ｃ１０と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２４０Ｆ８Ｇ２と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２３２Ｃ５Ｅ３と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２５２Ｅ７Ｃ９と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２５７Ｇ７Ｂ９と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２４１Ｈ１０Ａ１と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２７３Ｃ１０Ｅ５と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、１８５Ｆ２Ｇ１２と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、１９４Ｄ３Ｂ２と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２０７Ｆ８Ｇ５と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２２２Ｂ６Ｇ５と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、１８２Ｄ１０Ｆ１と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２３４Ｂ９Ｄ４と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２５３Ｅ４Ｆ７と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、１９８Ｆ１０Ｂ８と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２１３Ｂ１０Ａ４と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、３７０Ｅ２Ｂ１２Ｃ３と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２３７Ｄ２Ａ４と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２０３Ａ６Ｃ９と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２０１Ｆ４Ｈ６と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、４２９Ｈ６Ｃ５と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、４０７Ｄ８Ｇ１と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、４１９Ｂ５Ｇ９と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、３９３Ｃ２Ｃ５と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、４１２Ｂ６Ｅ４と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、４１４Ａ５Ｆ７と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、４１８Ｄ２Ｆ９と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、４１０Ｈ６Ｈ３と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、５９Ｂ６Ｃ４と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２４６Ｂ５Ｆ２と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、４１８Ｇ６Ａ５と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、４１７Ａ６Ｆ１１と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２８Ｃ５Ｂ１と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、３５Ｅ８Ｄ２と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、６１Ｈ１２Ｇ１０と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、６９Ｄ５Ｃ１と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、１８１Ｃ７Ｂ２と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、１９６Ａ１２Ｂ１０と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について２３２Ｄ７Ｃ８と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２３３Ｄ５Ｅ５と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２３２Ｆ１Ｅ４と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２３１Ｈ４Ｇ１１と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２２６Ａ４Ｂ５と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２３５Ａ１０Ｃ９と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２３９Ｈ１２Ｇ９と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２４８Ｅ６Ａ７と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２５４Ａ８Ｄ５と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２５９Ｃ６Ｆ４と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、２８０Ｆ３Ｂ６と競合する。いくつかの実施形態において、結合部分は、クローディン１８．２への結合について、マウス、キメラおよびヒト化抗体を含む、本明細書に記載される他の抗クローディン１８．２抗体のいずれかと競合する。
【0409】
本発明は、本明細書に記載される組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体、またはそれらの抗体断片に実質的に相同である追加の変異体および同等物をさらに包含する。いくつかの実施形態において、抗体の結合親和性を改善することが望ましい。いくつかの実施形態において、抗体の生物学的特性（特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能、グリコシル化、免疫原性、および／または溶解性を含むが、これらに限定されない）を調節することが望ましい。当業者であれば、アミノ酸の変化が抗体の翻訳後プロセス、例えばグリコシル化部位の数または位置もしくは膜アンカー性質を変化させることができることを理解するであろう。
【0410】
変異は、抗体またはポリペプチドをコードする1つまたは複数のヌクレオチドの置換、欠失、または挿入であって、天然の抗体またはポリペプチド配列と比べて、アミノ酸配列に変化を生じさせるものであってもよい。いくつかの実施形態において、アミノ酸置換は、あるアミノ酸を、類似の構造的および／または化学的特性を有する別のアミノ酸で置換すること、例えば、ロイシンをセリンで置換すること、すなわち保存的アミノ酸置換の結果である。挿入または欠失は、約１～５個のアミノ酸の範囲内であってもよい。いくつかの実施形態において、置換、欠失、または挿入は、（イプシロン受容体）、ＩｇＡ（アルファ受容体）およびＩｇＭ（ミュー受容体）を含む。細胞表面上のＦｃ受容体への抗体の結合は、多くの重要で多様な生物学的反応、例えば、抗体被覆粒子の貪食と破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体被覆標的細胞の溶解（抗体依存性細胞傷害、ＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエーターの放出、胎盤移行、および免疫グロブリン産生の制御を引き起こす。
【0411】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分は、定常領域の少なくとも1つまたは複数が改変または欠失されている抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、３つの重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２またはＣＨ３）のうち1つまたは複数および／または軽鎖定常領域（ＣＬ）に対する修飾を含む。いくつかの実施形態において、改変された抗体の重鎖定常領域は、少なくとも１つのヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態において、改変された抗体の重鎖定常領域は、2つまたはそれ以上のヒト定常領域を含む。いくつかの実施形態において、定常領域に対する改変は、1つまたは複数の領域における1つまたは複数のアミノ酸の付加、欠失、または置換を含む。いくつかの実施形態において、1つまたは複数の領域は、改変された抗体の定常領域から部分的または完全に削除される。いくつかの実施形態において、ＣＨ２ドメイン全体が抗体から除去されている（ΔＣＨ２コンストラクト）。いくつかの実施形態において、欠失された定常領域は、非存在定常領域により典型的に付与される分子柔軟性の一部を与える短いアミノ酸スペーサーによって置換されることになる。いくつかの実施形態において、改変された抗体は、抗体のヒンジ領域に直接融合されたＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施形態において、改変された抗体は、ヒンジ領域と改変されたＣＨ２および／またはＣＨ３ドメインとの間に挿入されたペプチドスペーサーを含む。
【0412】
抗体の定常領域が数種のエフェクター機能を媒介し、これらのエフェクター機能が抗体のアイソタイプに応じて変化できることは、当技術分野において周知である。例えば、補体のＣ１成分をＩｇＧまたはＩｇＭ抗体（抗原に結合）のＦｃ領域に結合すると、補体系を活性化させる。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン作用および溶解において重要である。また、補体の活性化は、炎症反応を刺激し、そして自己免疫性過敏症に関与する場合もある。さらに、抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現する細胞に結合することができる。ＩｇＧ（ガンマ受容体）、ＩｇＥ（イプシロン受容体）、ＩｇＡ（アルファ受容体）、ＩｇＭ（ミュー受容体）といった様々なクラスの抗体に特異的な多くのＦｃ受容体が存在する。細胞表面上のＦｃ受容体への抗体の結合は、多くの重要で多様な生物学的反応、例えば、抗体被覆粒子の貪食と破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体被覆標的細胞の溶解（抗体依存性細胞傷害、ＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエーターの放出、胎盤移行、および免疫グロブリン産生の制御を引き起こす。
【0413】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、Ｆｃ領域を含む。ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４のＦｃ領域のアミノ酸配列は、当業者に知られている。場合によっては、アミノ酸変異を有するＦｃ領域が天然な抗体で認識されている。いくつかの実施形態において、改変された抗体（例えば、改変されたＦｃ領域）は、変化したエフェクター機能をもたらし、これが、今度は、抗体の生物学的プロファイルに影響を与える。例えば、いくつかの実施形態において、定常領域の欠失または不活性化（点突然変異または他の手段による）によって、循環中の修飾された抗体のＦｃ受容体結合を減少させる。いくつかの実施形態において、定常領域の修飾は、抗体の血清半減期を延長する。いくつかの実施形態において、定常領域の修飾は、抗体の血清半減期を短縮させる。いくつかの実施形態において、定常領域の修飾は、抗体のＡＤＣＣおよび／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を減少または除去する。いくつかの実施形態において、対応するＩｇＧ２またはＩｇＧ４残基を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域における特定のアミノ酸置換は、修飾された抗体におけるエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣおよびＣＤＣ）を低下させる。いくつかの実施形態において、抗体は、1つまたは複数のエフェクター機能（例えば、エフェクターレス抗体）を有さない。いくつかの実施形態において、抗体は、ＡＤＣＣ活性および／またはＣＤＣ活性を有さない。いくつかの実施形態において、抗体は、Ｆｃ受容体および／または補体因子に結合しない。いくつかの実施形態において、抗体は、エフェクター機能を有さない。いくつかの実施形態において、定常領域の修飾は、抗体のＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣを増加または向上する。いくつかの実施形態において、定常領域は、ジスルフィド結合またはオリゴ糖部分を排除するように改変される。いくつかの実施形態において、定常領域は、1つまたは複数のアミノ酸を付加／置換して1つまたは複数の細胞毒素、オリゴ糖、または炭水化物付着部位を提供するように改変される。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、天然のＦｃ領域と比べて、特定のアミノ酸位置での置換で改変された変異体Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒンジによって融合される。このヒンジは、ＩｇＧ１ヒンジ、ＩｇＧ２ヒンジ、またはＩｇＧ３ヒンジにすることができる。
【0414】
いくつかの実施形態において、変異体は、抗体またはポリペプチドのアミノ末端および／またはカルボキシル末端でのアミノ酸残基の追加を含んでもよい。追加のアミノ酸残基の長さは、１残基から１００以上の残基までの範囲内であってもよい。いくつかの実施形態において、変異体は、Ｎ末端メチオニル残基を含む。いくつかの実施形態において、変異体は、融合タンパク質を作製するための追加のポリペプチド／タンパク質（例えば、Ｆｃ領域）を含む。いくつかの実施形態において、変異体は、検出可能となるように改変され、検出可能な標識および／またはタンパク質（例えば、蛍光タグまたは酵素）を含んでもよい。
【0415】
本明細書に記載される変異抗体またはポリペプチドは、当技術分野において周知の方法（部位特異的突然変異誘発、アラニンスキャニング突然変異誘発、およびＰＣＲ突然変異誘発を含むが、これらに限定されない）によって産生することができる。
【0416】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるクローディン１８．２結合部分の変異体は、親結合部分と類似の程度、同程度、またはより高い程度で標的（例えば、クローディン１８．２）を認識する能力を保持することができる。いくつかの実施形態において、変異体のアミノ酸配列は、親結合部分のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上の同一性を有する。いくつかの実施形態において、変異体のアミノ酸配列は、本明細書に開示される抗体のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ以上の同一性を有することができる。
【0417】
ある特定の実施形態において、クローディン１８．２結合部分の変異体は、1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有する親のクローディン１８．２結合部分のアミノ酸配列を含む。保存的アミノ酸置換は当技術分野で公知であり、ある特定の物理的および／または化学的特性を有するアミノ酸が、同一または類似の化学的または物理的特性を有する別のアミノ酸で置き換えられるアミノ酸置換を含む。
【0418】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分の変異体は、1つまたは複数の非保存的アミノ酸置換を有する親結合部分のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分の変異体は、変異体の１つまたは複数の生物学的活性（例えば、クローディン１８．２結合）を妨害または阻害しない1つまたは複数の非保存的アミノ酸置換を有する親結合部分のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態において、前述の1つまたは複数の保存的アミノ酸置換および／または1つまたは複数の非保存的アミノ酸置換により、変異体の生物学的活性を向上させることができる。その結果、機能的変異体の生物学的活性が親結合部分の生物学的活性よりも高くなる。
【0419】
いくつかの実施形態において、機能的変異体は、結合部分のＣＤＲ（例えば、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３）において１、２、３、４、または５個のアミノ酸置換を有してもよい。
【0420】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分は、自然にまたは介入によって化学的に修飾される。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、および／または細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合によって化学的に修飾された抗クローディン１８．２抗体である。多数の化学修飾のいずれも、従来の技術によって行うことができる。本発明の実施形態の抗原結合断片は、アミノ酸の1つまたは複数のアナログ（例えば、非天然アミノ酸を含む）、ならびに当技術分野において周知の他の修飾を含むことができる。
【0421】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）は、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、約０．１ｎＭ以下、５０ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、または１ｐＭ以下の解離定数（ＫＤ）でクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約２０ｎＭ以下のＫＤでクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約１０ｎＭ以下のＫＤでクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約１ｎＭ以下のＫＤでクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２」）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約０．５ｎＭ以下のＫＤでクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約０．１ｎＭ以下のＫＤでクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約５０ｐＭ以下のＫＤでクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約２５ｐＭ以下のＫＤでクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約１０ｐＭ以下のＫＤでクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約１ｐＭ以下のＫＤでクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に対する結合剤（例えば、抗体）の解離定数は、Ｂｉａｃｏｒｅチップに固定されたクローディン１８．２タンパク質およびチップ上を流れる結合剤によって決定される解離定数である。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２に対する結合剤（例えば、抗体）の解離定数は、Ｂｉａｃｏｒｅチップ上の抗ヒトＩｇＧ抗体によって捕捉された結合剤およびチップ上を流れる可溶性クローディン１８．２によって決定される解離定数である。
【0422】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）は、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、または約０．１ｎＭ以下の５０％効果濃度（ＥＣ５０）でクローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２）に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約４０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約１ｎＭ以下、または約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約４０ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約２０ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約１０ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約１ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトクローディン１８．２に結合する。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０でヒトクローディン１８．２に結合する。
【0423】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるポリペプチド（すなわち、クローディン１８．２結合部分）をコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを提供する。用語「ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド」は、ポリペプチドのコード配列のみを含むポリヌクレオチド、ならびに追加のコードおよび／または非コード配列を含むポリヌクレオチドを包含する。本発明のポリヌクレオチドは、ＲＮＡの形態またはＤＮＡの形態であってもよい。ＤＮＡには、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、および合成ＤＮＡが含まれ、二本鎖または一本鎖であってもよく、一本鎖はコーディング鎖または非コーディング（アンチセンス）鎖であってもよい。
【0424】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７および４９５～６８０から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ヌクレオチド配列）を含む。
【0425】
また、本発明は、ポリヌクレオチドの変異体を提供する。この変異体は、例えば、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分の断片、アナログ、および／または誘導体をコードする。いくつかの実施形態において、本発明は、ポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを提供する。このポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む。
【0426】
本明細書において使用されるとき、「ポリヌクレオチド配列に対して少なくとも約９５％の同一性を有するヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド」という句は、ポリヌクレオチド配列が参照ヌクレオチド配列の１００ヌクレオチドごとに最大５つの点突然変異を含み得ることを除いて、該ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列は参照配列と同一であることを意味する。換言すれば、参照ヌクレオチド配列に対して少なくとも約９５％の同一性を有するヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得るために、参照配列中のヌクレオチドの最大５％を欠失させるかもしくは別のヌクレオチドで置換することができ、または参照配列中の全ヌクレオチドの最大５％までのいくつかのヌクレオチドを参照配列に挿入することができる。参照配列のこれらの変異は、参照ヌクレオチド配列の５’もしくは３’末端位置または該末端位置の間の任意の箇所にあってもよく、参照配列内のヌクレオチド内で個別にまたは参照配列内の１つもしくは複数の連続した群として散在していてもよい。
【0427】
ポリヌクレオチド変異体は、コード領域、非コード領域、またはその両方に変更を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド変異体は、サイレントな置換、付加、または欠失をもたらすが、コードされるポリペプチドの特性または活性を変更しない変更を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド変異体は、ポリペプチドのアミノ酸配列に変化を生じないサイレント置換（遺伝暗号の縮重に起因する）を含む。ポリヌクレオチド変異体は、例えば、特定の宿主に対してコドン発現を最適化する（例えば、ヒトｍＲＮＡにおけるコドンを大腸菌などの細菌宿主によって好ましいコドンに変更する）ために、生成することができる。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド変異体は、配列の非コード領域またはコード領域において少なくとも１つのサイレント突然変異を含む。
【0428】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド変異体は、コードされるポリペプチドの発現（または発現レベル）を調節または変更するように産生される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド変異体は、コードされるポリペプチドの発現を増加させるように産生される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド変異体は、コードされるポリペプチドの発現を減少させるように産生される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド変異体は、親のポリヌクレオチド配列と比べて増加したコードポリペプチドの発現を有する。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド変異体は、親のポリヌクレオチド配列と比べて減少したコードポリペプチドの発現を有する。
【0429】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７および４９５～６８０から選択されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドに対して、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む。本発明は、さらに配列番号１～６８、２５１～２９０、３３７～３８７および４９５～６８０から選択されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、当業者に知られているように、ハイブリダイゼーションは、高ストリンジェンシーの条件下である。
【0430】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、宿主細胞（例えば、リーダー）由来のポリペプチドの発現および分泌を助けるポリヌクレオチド（例えば、該細胞由来のポリペプチドの輸送を制御するための分泌配列として機能するリーダー配列）に同じ読み枠で融合されたポリペプチド（例えば、抗体）のコード配列を含む。ポリペプチドは、リーダー配列が宿主細胞によって切断されることにより、成熟型のポリペプチドが形成されてもよい。
【0431】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、マーカーまたはタグ配列に同じ読み枠で融合されたポリペプチド（例えば、抗体）のコード配列を含む。例えば、いくつかの実施形態において、マーカー配列は、マーカーに融合されたポリペプチドの効率的な精製を可能にするヘキサヒスチジンタグ（ＨＩＳタグ）である。いくつかの実施形態において、マーカー配列は、哺乳動物宿主（例えば、ＣＯＳ-７細胞）が使用されるとき、インフルエンザ血球凝集素タンパク質に由来する血球凝集素（ＨＡ）タグである。いくつかの実施形態において、マーカー配列はＦＬＡＧ（商標）タグである。いくつかの実施形態において、マーカーは、他のマーカーまたはタグと組み合わせて使用することができる。
【0432】
いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは単離される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは本質的に純粋である。
【0433】
本発明は、さらに本明細書に記載されるポリヌクレオチドを含むベクターおよび細胞を提供する。いくつかの実施形態において、発現ベクターは、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、発現ベクターは、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分の一部であるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド分子を含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分をコードするポリヌクレオチド分子を含んでいる発現ベクターを含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分の一部であるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド分子を含んでいる発現ベクターを含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分をコードするポリヌクレオチドを含む。
【0434】
本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分は、化学合成および組換え発現技術などの当技術分野において周知の任意の方法によって生成することができる。本発明は、特に明記しない限り、分子生物学、微生物学、遺伝子分析、組換えＤＮＡ、有機化学、生化学、ＰＣＲ、オリゴヌクレオチド合成および修飾、核酸ハイブリダイゼーション、および当技術分野の関連分野における従来の技術によって実用化される。これらの技術は、本明細書において引用された参考文献に記載されており、文献で完全に説明されている。例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓら（１９８２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ；Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｓａｍｂｒｏｏｋら（２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ；Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８７年および年次更新）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８７年および年次更新）Ｇａｉｔ（ｅｄ．）（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ；Ｅｃｋｓｔｅｉｎ（ｅｄ．）（１９９１） Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｉｒｒｅｎら（１９９９）Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ（ｅｄ．）（１９９５） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｌｏ（ｅｄ．）（２００６） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）；Ｖｏｌ． ２４８， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃを参照とする。それら全てを本明細書に参考として組み込む。
【0435】
本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分は、当技術分野において周知の方法によって生成および単離することができる。ペプチドは、化学的方法（例えば、Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ（１９８０）． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． Ｓｙｍｐ． Ｓｅｒ． ２１５；Ｈｏｒｎ（１９８０）およびＢａｎｇａ， Ａ．Ｋ．， Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ， Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ， Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９５） Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ， ＰＡを参照）によって全体的または部分的に合成することができる。ペプチド合成は、様々な固相技術（例えば、Ｒｏｂｅｒｇｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９：２０２（１９９５）；Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ， Ｍｅｔｈｏｄｓ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ２８９：３（１９９７）を参照）によって行うことができる。自動合成は、例えば、製造業者の指示に従ってＡＢＩ ４３１Ａペプチドシンセサイザー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して完了することができる。また、ペプチドは、コンビナトリアル手法によって合成することができる。合成残基およびポリペプチドは、当技術分野において周知の様々な手順および方法論（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅｓ、Ｇｉｌｍａｎら（Ｅｄｓ） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹを参照）を使用して合成することができる。修飾ペプチドは、化学修飾法（例えば、Ｂｅｌｏｕｓｏｖ， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：３４４０（１９９７）；Ｆｒｅｎｋｅｌ， Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １９：３７３（１９９５）；およびＢｌｏｍｍｅｒｓ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３：７８８６（１９９４）を参照）によって生成することができる。また、ペプチド配列の変化、誘導、置換および修飾は、オリゴヌクレオチド媒介（部位特異的）突然変異誘発、アラニンスキャニング、およびＰＣＲベースの突然変異誘発などの方法によって行うことができる。部位特異的突然変異誘発（Ｃａｒｔｅｒら， Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．， １３：４３３１（１９８６）；Ｚｏｌｌｅｒ ら， Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １０：６４８７（１９８７））、カセット突然変異誘発（Ｗｅｌｌｓら， Ｇｅｎｅ ３４：３１５（１９８５））、制限選択突然変異誘発（（Ｗｅｌｌｓら， Ｐｈｉｌｏｓ． Ｔｒａｎｓ． Ｒ． Ｓｏｃ． Ｌｏｎｄｏｎ ＳｅｒＡ ３１７：４１５（１９８６））および他の技術をクローン化されたＤＮＡに対して実施して、本発明のペプチド配列、変異体、融合物およびキメラ、ならびにそれらの変異体、誘導体、置換体および改変体を生成することができる。
【0436】
本明細書に記載される抗体を含むクローディン１８．２結合部分は、当技術分野において周知の多種多様な技術、例えば、ハイブリドーマおよび組換え技術、あるいはそれらの組み合わせによって調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術、例えば、当技術分野で公知であり、Ｈａｒｌｏｗら， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， ２ｎｄ ｅｄ． １９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ-Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３～６８１ページ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｎ．Ｙ．， １９８１）で教えられているハイブリドーマ技術を使用して産生することができる。それら全てを本明細書に参考として組み込む。また、コバインダーを製造するための他の方法は当技術分野において周知である。
【0437】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分をコードするＤＮＡを増幅および発現するために組換え発現ベクターが使用される。例えば、組換え発現ベクターは、哺乳動物、微生物、ウイルスまたは昆虫の遺伝子に由来する好適な転写および／または翻訳の調節エレメントに機能的に連結された、抗クローディン１８．２抗体などのクローディン１８．２結合部分のポリペプチド鎖をコードする合成またはｃＤＮＡ由来のＤＮＡ断片を有する複製可能なＤＮＡ構築物であってもよい。いくつかの実施形態において、ウイルスベクターが使用される。ＤＮＡ領域は、それらが互いに機能的に関連しているとき、「機能的に連結される」。例えば、プロモーターは、それがコード配列の転写を制御する場合、該コード配列に機能的に連結される。または、リボソーム結合部位は、それが翻訳を可能にするように配置される場合、コード配列に機能的に連結される。いくつかの実施形態において、酵母発現系における使用が意図された構造エレメントには、翻訳されたタンパク質の宿主細胞による細胞外分泌を可能にするリーダー配列が含まれる。いくつかの実施形態において、組換えタンパク質がリーダーまたは輸送配列なしで発現される状況では、ポリペプチドは、該組換えタンパク質は、Ｎ末端のメチオニン残基を含んでもよい。
【0438】
多種多様な発現宿主／ベクターの組み合わせを使用することができる。真核生物宿主にとって有用な発現ベクターとしては、例えば、ＳＶ４０、ウシパピローマウイルス、アデノウイルス、およびサイトメガロウイルス由来の発現制御配列を含むベクターが挙げられる。細菌宿主にとって有用な発現ベクターとしては、公知の細菌プラスミド（例えば、ｐＣＲｌ、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、およびそれらの誘導体を含む大腸菌由来のプラスミド）、およびより広範な宿主範囲のプラスミド（例えば、Ｍ１３および他の繊維状一本鎖ＤＮＡファージ）が挙げられる。
【0439】
いくつかの実施形態において、本発明のクローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）は、1つまたは複数のベクターにより発現される。抗原または免疫原として使用するためのクローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）またはクローディン１８．２タンパク質またはその断片の発現にとって好適な宿主細胞としては、適切なプロモーターの支配下の原核生物、酵母細胞、昆虫細胞、または高等真核細胞が挙げられる。細菌、真菌、酵母、および哺乳動物の細胞宿主とともに使用するのに適切なクローニングおよび発現ベクター、ならびに抗体産生などのタンパク質産生の方法は、当技術分野において周知である。
【0440】
好適な哺乳動物宿主細胞株の例としては、ＣＯＳ-７（サル腎臓由来）、Ｌ‐９２９（マウス線維芽細胞由来）、Ｃ１２７（マウス乳腺腫瘍由来）、３Ｔ３（マウス線維芽細胞由来）、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣由来）、ＨｅＬａ（ヒト子宮頸がん由来）、ＢＨＫ（ハムスター腎臓線維芽細胞由来）、ＨＥＫ‐２９３（ヒト胎児腎臓由来）細胞株、およびそれらの変異体が挙げられるが、これらに限定されない。哺乳動物発現ベクターは、転写されない転写エレメント（例えば、複製起点、発現される遺伝子に連結された好適なプロモーターおよびエンハンサー、ならびに他の転写されない５’または３’フランキング配列）、ならびに翻訳されない５’または３’配列（例えば、必要なリボソーム結合部位、ポリアデニル化部位、スプライスドナーおよびアクセプター部位、ならびに転写終結配列）を含んでもよい。昆虫細胞培養系（例えば、バキュロウイルス）における組換えタンパク質の発現も、正しく折り畳まれ、かつ生物学的に機能的なタンパク質を産生するための頑強な方法を提供する。昆虫細胞において異種タンパク質を産生するためのバキュロウイルス系は、当業者に周知である。
【0441】
したがって、本発明は、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分を含む細胞を提供する。いくつかの実施形態において、該細胞は、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分を産生する。いくつかの実施形態において、該細胞は抗体を産生する。いくつかの実施形態において、該細胞は、ヒトクローディン１８．２に特異的に結合する抗体を産生する。
【0442】
いくつかの実施形態において、該細胞は、本明細書に記載される抗体またはその変異体を産生する。いくつかの実施形態において、該細胞は、本明細書に記載される抗体のキメラバージョンを産生する。いくつかの実施形態において、該細胞は、本明細書に記載される抗体のヒト化型を産生する。いくつかの実施形態において、該細胞は原核細胞（例えば、大腸菌）である。いくつかの実施形態において、該細胞は真核細胞である。いくつかの実施形態において、該細胞は哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態において、該細胞はハイブリドーマ細胞である。
【0443】
本発明のクローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）の物理的、化学的および／または生物学的特性は、当技術分野において周知の様々な方法によって分析されてもよい。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２（例えば、ヒトクローディン１８．２および／またはアカゲザルクローディン１８．２）への抗クローディン１８．２抗体の結合能力に対して試験を行う。結合アッセイとしては、ＳＰＲ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）、ＥＬＩＳＡ、およびＦＡＣＳが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、抗体の溶解性、安定性、熱安定性、粘度、発現レベル、発現品質、および／または精製効率について評価することができる。
【0444】
エピトープマッピングは、抗体（または他の結合部分）が結合する標的タンパク質上の結合部位、領域、またはエピトープを特定する方法である。標的タンパク質上のエピトープをマッピングするための様々な方法が当技術分野において周知である。これらの方法としては、ショットガン突然変異誘発、部位特異的突然変異誘発、およびアラニンスキャン、ドメインまたはフラグメントスキャン、ペプチドスキャン（例えば、Ｐｅｐｓｃａｎテクノロジー）、表示方法（例えば、ファージディスプレイ、微生物ディスプレイ、およびリボソーム／ｍＲＮＡディスプレイ）、タンパク質分解および質量分析を含む方法、および構造決定（例えば、Ｘ線結晶学およびＮＭＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）は、アッセイ（Ｎ末端配列決定、アミノ酸分析、ＨＰＬＣ、質量分析、イオン交換クロマトグラフィー、およびパパイン消化を含むが、これらに限定されない）によって特徴付けられる。
【0445】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２結合部分は、本明細書に記載される抗クローディン１８．２抗体を含んでいるコンジュゲートを含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、細胞毒性剤または部分にコンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２抗体は、細胞毒性剤にコンジュゲートされて、ＡＤＣ（抗体薬物コンジュゲート）を形成する。いくつかの実施形態において、細胞毒性部分は、メトトレキサート、アドリアマイシン／ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、デュオカルマイシン、ダウノルビシン、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、または他の挿入剤を含むがこれらに限定されない化学療法剤である。いくつかの実施形態において、細胞毒性部分は、オーリスタチン、メイタンシノイド（例えば、ＤＭ１およびＤＭ４）、およびチューブリシンを含むがこれらに限定されない微小管阻害剤である。いくつかの実施形態において、細胞毒性部分は、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片（ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の活性な非結合性断片、外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ‐サルシン、シナアブラギリ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、ジアンシン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、ヨウシュヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ（Ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ジェロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセン）を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、カリケアマイシン、メイタンシノイド、トリコテン、およびＣＣ１０６５などの1つまたは複数の小分子毒素にコンジュゲートされる。
【0446】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）は、薬剤を診断および／または検出に使用することを可能にする検出可能な物質または分子にコンジュゲートされる。検出可能な物質としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、およびアセチルコリンエステラーゼなどの酵素、ビオチンやフラビンなどの補欠分子族、アンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ローダミン、テトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、シアニン（Ｃｙ３）およびフィコエリトリンなどの蛍光物質、ルシフェラーゼなどの生物発光材料、２１２Ｂｉ、１４Ｃ、５７Ｃｏ、５１Ｃｒ、６７Ｃｕ、１８Ｆ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、１５３Ｇｄ、１５９Ｇｄ、６８Ｇｅ、３Ｈ、１６６Ｈｏ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２１Ｉ、１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、１１１Ｉｎ、１４０Ｌａ、１７７Ｌｕ、５４Ｍｎ、９９Ｍｏ、３２Ｐ、１０３Ｐｄ、１４９Ｐｍ、１４２Ｐｒ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、３５Ｓ、４７Ｓｃ、７５Ｓｅ、１５３Ｓｍ、１１３Ｓｎ、１１７Ｓｎ、８５Ｓｒ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｉ、１３３Ｘｅ、９０Ｙ，６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、６５Ｚｎなどの放射性物質、陽電子放出金属、磁性金属イオン陽電子放出金属、および磁性金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0447】
本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）は、固体支持体に付着させることができる。そのような固体支持体としては、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、固定化された抗クローディン１８．２抗体がイムノアッセイで使用される。いくつかの実施形態において、固定化された抗クローディン１８．２抗体は、標的抗原（例えば、ヒトクローディン１８．２またはマウスクローディン１８．２）を精製するために使用される。
【0448】
キメラ抗原受容体
本発明は、さらに本明細書に記載される抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲを提供する。該ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に位置し、新生受容体を小胞体に誘導するシグナルペプチドと、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に位置し、結合への受容体の利用を容易にするヒンジペプチドとを含有してもよい。
本発明は、さらに本明細書に記載される抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲを提供する。該ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に位置し、新生受容体を小胞体に誘導するシグナルペプチドと、細胞外抗原結合ドメインのＮ末端に位置し、結合への受容体の利用を容易にするヒンジペプチドとを含有してもよい。
【0449】
ＣＡＲは、好ましくは、一次細胞内シグナル伝達ドメインおよび1つまたは複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。主に使用され、効果が最も高い一次細胞内シグナル伝達ドメインは、ＩＴＡＭを含むＣＤ３‐ゼータ細胞質ドメインである。ＩＴＡＭのリン酸化によりＴ細胞を活性化させる。共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＯＸ４０などの共刺激タンパク質に由来してもよい。
【0450】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を標的とするＣＡＲ（本明細書においては「クローディン１８．２ ＣＡＲ」とも呼ばれる）を提供する。該ＣＡＲは、（ａ）抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ）膜貫通ドメインと、（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含んでいるポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、キメラ、ヒト、またはヒト化される。
【0451】
いくつかの実施形態において、（ａ）抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ）膜貫通ドメインと、（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、クローディン１８．２ ＣＡＲを提供する。抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する重鎖可変領域と、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域を含む。ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３およびＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３は、以下のいずれかのアミノ酸配列を含む。（１）配列番号：６９、８９、１１７、１３６、１４３および１５０、（２）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、１４３および１５１、（３）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、１４３および１５１、（４）配列番号：７０、９０、１１７、１３６、１４３および１５２、（５）配列番号：６９、９１、１１７、１３７、１４３および１５３、（６）配列番号：７１、９２、１１７、１３６、１４３および１５４、（７）配列番号：７１、９２、１１７、１３６、１４３および１５４、（８）配列番号：７２、９３、１１７、１３６、１４３および１５５、（９）配列番号：６９、９４、１１８、１３６、１４３および１５６、（１０）配列番号：７３、９５、１１７、１３７、１４３および１５７、（１１）配列番号：７４、９６、１１９、１３６、１４４および１５８、（１２）配列番号：７４、９６、１１９、１３６、１４４および１５８、（１３）配列番号：７０、９７、１２０、１３８、１４５および１５９、（１４）配列番号：７０、９８、１２０、１３６、１４５および１６０、（１５）配列番号：７５、９９、１２０、１３９、１４６および１６０、（１６）配列番号：７５、１００、１２０、１３９、１４６および１６０、（１７）配列番号：７０、９０、１２１、１３７、１４５および１６０、（１８）配列番号：７６、１０１、１２２、１４０、１４７および１６０、（１９）配列番号：７６、１０１、１２３、１３６、１４７および１６０、（２０）配列番号：７０、２０１、１２０、１３７、１４５および１６０、（２１）配列番号：７０、２０２、１２０、１３６、１４５および１６０、（２２）配列番号：７７、１０２、１２４、１４１、１４８および１６１、（２３）配列番号：７８、１０３、１２５、１３６、１４３および１６２、（２４）配列番号：７９、１０４、１２６、１３６、１４９および１６３、（２５）配列番号：７８、１０５、１２７、１４２、１４３および１６４、（２６）配列番号：８０、１０６、１２８、１３６、１４３および１６５、（２７）配列番号：８１、１０７、１２９、１３６、１４３および１６６、（２８）配列番号：８２、１０８、１３０、１３６、１４３および１６７、（２９）配列番号：８０、１０９、１３０、１４１、１４３および１６８、（３０）配列番号：８３、１１０、１３０、１３６、１４３および１６９、（３１）配列番号：８０、１０９、１３１、１４１、１４３および１７０、（３２）配列番号：８０、１１１、１３２、１３６、１４３および１６０、（３３）配列番号：８４、１１２、１３２、１３６、１４３および１７１、（３４）配列番号：８５、１１３、１３３、１３６、１４３および１７２、（３５）配列番号：８６、１１４、１３４、１３６、１４３および１７２、（３６）配列番号：８７、１１５、１３１、１３６、１４３および１６７、（３７）配列番号：８８、１１６、１３５、１３６、１４３および１７３、（３８）配列番号：２０３、２１１、２２５、２３３、２４１および２４２、（３９）配列番号：２０４、２１２、２２６、１３６、１４３および２４３、（４０）配列番号：２０５、２１３、２２７、２３４、１４３および２４４、（４１）配列番号：２０６、２１４、１３１、２３５、１４３および２４５、（４２）配列番号：２０７、２１５、２２８、１３６、１４３および１６３、（４３）配列番号：２０８、２１６、２２９、２３６、１４３および２４６、（４４）配列番号：６９、９０、２３０、２３７、１４３および１５１、（４５）配列番号：６９、２１７、１１７、１３７、１４３および２４７、（４６）配列番号：２０９、２１８、２３１、１３６、１４３および２４８、（４７）配列番号：７２、２１９、１１７、２３８、１４３および１５７、（４８）配列番号：７５、２２０、１２０、１３７、１４５および１６０、（４９）配列番号：６９、２２１、１１７、１３６、１４３および１５０、（５０）配列番号：７２、２２２、１１８、１３６、１４３および１５１、（５１）配列番号：６９、２２３、１１８、２３９、１４３および２４９、（５２）配列番号：２１０、２２４、２３２、２４０、１４３および２４５、（５３）配列番号：７２、２１７、１１８、１３６、１４３および２５０、（５４）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、１４３および１５３、（５５）配列番号：７４、９６、１３０、１３６、１４４および１５８、（５６）配列番号：６９、２０２、１１８、１３６、１４３、および４５５、（５７）配列番号：７２、９０、１１７、１３７、１４３、および１５３、（５８）配列番号：６９、３９０、１１８、１３６、１４３、および２４９、（５９）配列番号：２０９、１０３、１２５、１３６、１４３、および１６２、（６０）配列番号：８１、３９１、１２９、１３６、１４３、および１６２、（６１）配列番号：８０、１０９、１３１、１４１、１４３、および１６７、（６２）配列番号：８１、１０７、１２９、１４１、１４３、および１６６、（６３）配列番号：８５、１１３、１３３、１３６、１４３、および１７２、（６４）配列番号：３９２、３９３、３９４、１３６、１４３、および１６３、（６５）配列番号：３９２、３９５、３９６、１３６、１４３、および１６３、（６６）配列番号：３９７、３９８、３９９、４５６、４５７、および２５０、（６７）配列番号：７５、４００、１２０、４５８、１４６、および１６０、（６８）配列番号：７０、４０１、１２０、１３６、１４５、および１６０、（６９）配列番号：４０２、４０３、４０４、２４０、１４３、および２４４、（７０）配列番号：６９、２１９、１１７、１３７、１４３、および１５７、（７１）配列番号：７１、４０５、１１７、１３６、１４３、および４５９、（７２）配列番号：４０６、４０７、４０８、４６０、４６１、および４６２、（７３）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、４６３、および４６４、（７４）配列番号：４０９、４１０、４１１、４６５、４６６、および１６２、（７５）配列番号：６９、２１９、４１６、１３７、１４３、および１５７、（７６）配列番号：７６、４１２、４１１、１４０、１４７、および１６０、（７７）配列番号：４１３、４１４、４１５、１３６、１４３、および４６７、（７８）配列番号：４１７、４１８、２３２、１３６、１４３、および２４４、（７９）配列番号：６９、４１９、４２０、１３６、１４３、および４６８、（８０）配列番号：２０５、４２１、４２２、１３６、１４３、および４６９、（８１）配列番号：２０５、４２３、４２４、１３６、１４３、および１５４、（８２）配列番号：８１、３９１、１２９、２４０、１４３、および１６６、（８３）配列番号：８８、４２５、１３５、１３６、１４３、および４７０、（８４）配列番号：８１、４２６、１２９、１３６、１４３、および１６６、（８５）配列番号：８０、１０９、１３０、１３６、１４３、および４７１、（８６）配列番号：４２７、４２８、４２９、４７２、４７３、および４７４、（８７）配列番号：８１、３９１、１２９、４７５、１４３、および１６６、（８８）配列番号：４３０、３９１、４３１、４７６、１４３、および１６６、（８９）配列番号：８０、１０９、１２９、１３６、１４３、および４７７、（９０）配列番号：８０、３９１、１２９、４７８、１４３、および１６６、（９１）配列番号：８１、４３２、１２９、４７５、１４３、および１６６、（９２）配列番号：４３３、３９１、１２９、４７５、１４３、および１６６、（９３）配列番号：８０、１０９、１２９、４７９、１４３、および１６３、（９４）配列番号：４３４、４３５、１２９、２４０、１４３、および１６６、（９５）配列番号：４３６、４２８、４２９、４７２、４７３、および４７４、（９６）配列番号：８０、４３７、１２９、４７９、１４３、および１６３、（９７）配列番号：８１、３９１、１２９、４７８、１４３、および１６６、（９８）配列番号：８１、４３８、１２９、１３６、１４３、および１６６、（９９）配列番号：８１、３９１、１２９、４８０、１４３、および４８１、（１００）配列番号：８０、４３９、４４１、４８２、１４３、および４８３、（１０１）配列番号：４３３、３９１、４３１、４７５、１４３、および１６６、（１０２）配列番号：８０、４４２、４４３、１３６、１４３、および１６０、（１０３）配列番号：８０、４４０、４４１、４８２、１４３、および４８４、（１０４）配列番号：４４４、４４５、４４６、４８５、４８６、および４８７、（１０５）配列番号：４４７、４４８、４４９、４８８、４８９、および４９０、（１０６）配列番号：４５０、４５１、４５２、４９１、４９２、および４９３、（１０７）配列番号：８１、４５３、１２９、１３６、１４３、および１６６、もしくは（１０８）配列番号：６９、８９、４５４、１３６、１４３、および４９４、または、ＣＤＲに最大約５個のアミノ酸置換を備えるその変異体。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、キメラ、ヒト、またはヒト化される。
【0452】
いくつかの実施形態において、（ａ）抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ）膜貫通ドメインと、（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、クローディン１８．２ ＣＡＲを提供する。抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する重鎖可変領域と、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を有する軽鎖可変領域を含む。ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３およびＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３は、以下のいずれかのアミノ酸配列を含む。（１）配列番号：６９、８９、１１７、１３６、１４３および１５０、（２）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、１４３および１５１、（３）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、１４３および１５１、（４）配列番号：７０、９０、１１７、１３６、１４３および１５２、（５）配列番号：６９、９１、１１７、１３７、１４３および１５３、（６）配列番号：７１、９２、１１７、１３６、１４３および１５４、（７）配列番号：７１、９２、１１７、１３６、１４３および１５４、（８）配列番号：７２、９３、１１７、１３６、１４３および１５５、（９）配列番号：６９、９４、１１８、１３６、１４３および１５６、（１０）配列番号：７３、９５、１１７、１３７、１４３および１５７、（１１）配列番号：７４、９６、１１９、１３６、１４４および１５８、（１２）配列番号：７４、９６、１１９、１３６、１４４および１５８、（１３）配列番号：７０、９７、１２０、１３８、１４５および１５９、（１４）配列番号：７０、９８、１２０、１３６、１４５および１６０、（１５）配列番号：７５、９９、１２０、１３９、１４６および１６０、（１６）配列番号：７５、１００、１２０、１３９、１４６および１６０、（１７）配列番号：７０、９０、１２１、１３７、１４５および１６０、（１８）配列番号：７６、１０１、１２２、１４０、１４７および１６０、（１９）配列番号：７６、１０１、１２３、１３６、１４７および１６０、（２０）配列番号：７０、２０１、１２０、１３７、１４５および１６０、（２１）配列番号：７０、２０２、１２０、１３６、１４５および１６０、（２２）配列番号：７７、１０２、１２４、１４１、１４８および１６１、（２３）配列番号：７８、１０３、１２５、１３６、１４３および１６２、（２４）配列番号：７９、１０４、１２６、１３６、１４９および１６３、（２５）配列番号：７８、１０５、１２７、１４２、１４３および１６４、（２６）配列番号：８０、１０６、１２８、１３６、１４３および１６５、（２７）配列番号：８１、１０７、１２９、１３６、１４３および１６６、（２８）配列番号：８２、１０８、１３０、１３６、１４３および１６７、（２９）配列番号：８０、１０９、１３０、１４１、１４３および１６８、（３０）配列番号：８３、１１０、１３０、１３６、１４３および１６９、（３１）配列番号：８０、１０９、１３１、１４１、１４３および１７０、（３２）配列番号：８０、１１１、１３２、１３６、１４３および１６０、（３３）配列番号：８４、１１２、１３２、１３６、１４３および１７１、（３４）配列番号：８５、１１３、１３３、１３６、１４３および１７２、（３５）配列番号：８６、１１４、１３４、１３６、１４３および１７２、（３６）配列番号：８７、１１５、１３１、１３６、１４３および１６７、（３７）配列番号：８８、１１６、１３５、１３６、１４３および１７３、（３８）配列番号：２０３、２１１、２２５、２３３、２４１および２４２、（３９）配列番号：２０４、２１２、２２６、１３６、１４３および２４３、（４０）配列番号：２０５、２１３、２２７、２３４、１４３および２４４、（４１）配列番号：２０６、２１４、１３１、２３５、１４３および２４５、（４２）配列番号：２０７、２１５、２２８、１３６、１４３および１６３、（４３）配列番号：２０８、２１６、２２９、２３６、１４３および２４６、（４４）配列番号：６９、９０、２３０、２３７、１４３および１５１、（４５）配列番号：６９、２１７、１１７、１３７、１４３および２４７、（４６）配列番号：２０９、２１８、２３１、１３６、１４３および２４８、（４７）配列番号：７２、２１９、１１７、２３８、１４３および１５７、（４８）配列番号：７５、２２０、１２０、１３７、１４５および１６０、（４９）配列番号：６９、２２１、１１７、１３６、１４３および１５０、（５０）配列番号：７２、２２２、１１８、１３６、１４３および１５１、（５１）配列番号：６９、２２３、１１８、２３９、１４３および２４９、（５２）配列番号：２１０、２２４、２３２、２４０、１４３および２４５、（５３）配列番号：７２、２１７、１１８、１３６、１４３および２５０、（５４）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、１４３および１５３、（５５）配列番号：７４、９６、１３０、１３６、１４４および１５８、（５６）配列番号：６９、２０２、１１８、１３６、１４３、および４５５、（５７）配列番号：７２、９０、１１７、１３７、１４３、および１５３、（５８）配列番号：６９、３９０、１１８、１３６、１４３、および２４９、（５９）配列番号：２０９、１０３、１２５、１３６、１４３、および１６２、（６０）配列番号：８１、３９１、１２９、１３６、１４３、および１６２、（６１）配列番号：８０、１０９、１３１、１４１、１４３、および１６７、（６２）配列番号：８１、１０７、１２９、１４１、１４３、および１６６、（６３）配列番号：８５、１１３、１３３、１３６、１４３、および１７２、（６４）配列番号：３９２、３９３、３９４、１３６、１４３、および１６３、（６５）配列番号：３９２、３９５、３９６、１３６、１４３、および１６３、（６６）配列番号：３９７、３９８、３９９、４５６、４５７、および２５０、（６７）配列番号：７５、４００、１２０、４５８、１４６、および１６０、（６８）配列番号：７０、４０１、１２０、１３６、１４５、および１６０、（６９）配列番号：４０２、４０３、４０４、２４０、１４３、および２４４、（７０）配列番号：６９、２１９、１１７、１３７、１４３、および１５７、（７１）配列番号：７１、４０５、１１７、１３６、１４３、および４５９、（７２）配列番号：４０６、４０７、４０８、４６０、４６１、および４６２、（７３）配列番号：６９、９０、１１７、１３７、４６３、および４６４、（７４）配列番号：４０９、４１０、４１１、４６５、４６６、および１６２、（７５）配列番号：６９、２１９、４１６、１３７、１４３、および１５７、（７６）配列番号：７６、４１２、４１１、１４０、１４７、および１６０、（７７）配列番号：４１３、４１４、４１５、１３６、１４３、および４６７、（７８）配列番号：４１７、４１８、２３２、１３６、１４３、および２４４、（７９）配列番号：６９、４１９、４２０、１３６、１４３、および４６８、（８０）配列番号：２０５、４２１、４２２、１３６、１４３、および４６９、（８１）配列番号：２０５、４２３、４２４、１３６、１４３、および１５４、（８２）配列番号：８１、３９１、１２９、２４０、１４３、および１６６、（８３）配列番号：８８、４２５、１３５、１３６、１４３、および４７０、（８４）配列番号：８１、４２６、１２９、１３６、１４３、および１６６、（８５）配列番号：８０、１０９、１３０、１３６、１４３、および４７１、（８６）配列番号：４２７、４２８、４２９、４７２、４７３、および４７４、（８７）配列番号：８１、３９１、１２９、４７５、１４３、および１６６、（８８）配列番号：４３０、３９１、４３１、４７６、１４３、および１６６、（８９）配列番号：８０、１０９、１２９、１３６、１４３、および４７７、（９０）配列番号：８０、３９１、１２９、４７８、１４３、および１６６、（９１）配列番号：８１、４３２、１２９、４７５、１４３、および１６６、（９２）配列番号：４３３、３９１、１２９、４７５、１４３、および１６６、（９３）配列番号：８０、１０９、１２９、４７９、１４３、および１６３、（９４）配列番号：４３４、４３５、１２９、２４０、１４３、および１６６、（９５）配列番号：４３６、４２８、４２９、４７２、４７３、および４７４、（９６）配列番号：８０、４３７、１２９、４７９、１４３、および１６３、（９７）配列番号：８１、３９１、１２９、４７８、１４３、および１６６、（９８）配列番号：８１、４３８、１２９、１３６、１４３、および１６６、（９９）配列番号：８１、３９１、１２９、４８０、１４３、および４８１、（１００）配列番号：８０、４３９、４４１、４８２、１４３、および４８３、（１０１）配列番号：４３３、３９１、４３１、４７５、１４３、および１６６、（１０２）配列番号：８０、４４２、４４３、１３６、１４３、および１６０、（１０３）配列番号：８０、４４０、４４１、４８２、１４３、および４８４、（１０４）配列番号：４４４、４４５、４４６、４８５、４８６、および４８７、（１０５）配列番号：４４７、４４８、４４９、４８８、４８９、および４９０、（１０６）配列番号：４５０、４５１、４５２、４９１、４９２、および４９３、（１０７）配列番号：８１、４５３、１２９、１３６、１４３、および１６６、もしくは（１０８）配列番号：６９、８９、４５４、１３６、１４３、および４９４。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、キメラ、ヒト、またはヒト化される。
【0453】
いくつかの実施形態において、（ａ）抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ）膜貫通ドメインと、（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、クローディン１８．２ ＣＡＲを提供する。抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、重鎖可変領域ＶＨと軽鎖可変領域ＶＬを含み、ＶＨおよびＶＬは、以下の配列番号に記載されるアミノ酸配列を含む。（１）配列番号：１、２、（２）配列番号：３、４、（３）配列番号：５、６、（４）配列番号：７、８、（５）配列番号：９、１０、（６）配列番号：１１、１２、（７）配列番号：１３、１４、（８）配列番号：１５、１６、（９）配列番号：１７、１８、（１０）配列番号：１９、２０、（１１）配列番号：２１、２２、（１２）配列番号：２３、２４、（１３）配列番号：２５、２６、（１４）配列番号：２７、２８、（１５）配列番号：２９、３０、（１６）配列番号：３１、３２、（１７）配列番号：３３、３４、（１８）配列番号：３５、３６、（１９）配列番号：３７、３８、（２０）配列番号：３９、４０、（２１）配列番号：４１、４２、（２２）配列番号：４３、４４、（２３）配列番号：４５、４６、（２４）配列番号：４７、４８、（２５）配列番号：４９、５０、（２６）配列番号：５１、５２、（２７）配列番号：５３、５４、（２８）配列番号：５５、５６、（２９）配列番号：５７、５８、（３０）配列番号：５９、６０、（３１）配列番号：６１、６２、（３２）配列番号：６３、６４、（３３）配列番号：６５、６６、（３４）配列番号：６７、６８、（３５）配列番号：２５１、２５２、（３６）配列番号：２５３、２５４、（３７）配列番号：２５５、２５６、（３８）配列番号：２５７、２５８、（３９）配列番号：２５９、２６０、（４０）配列番号：２６１、２６２、（４１）配列番号：２６３、２６４、（４２）配列番号：２６５、２６６、（４３）配列番号：２６７、２６８、（４４）配列番号：２６９、２７０、（４５）配列番号：２７１、２７２、（４６）配列番号：２７３、２７４、（４７）配列番号：２７５、２７６、（４８）配列番号：２７７、２７８、（４９）配列番号：２７９、２８０、（５０）配列番号：２８１、２８２、（５１）配列番号：２８３、２８４、（５２）配列番号：２８５、２８６、（５３）配列番号：２８７、２８８、（５４）配列番号：２８９、２９０、（５５）配列番号３３７～３４５のいずれかおよび配列番号３４６、（５６）配列番号３３７～３４５のいずれかおよび配列番号３４７、（５７）配列番号３４８～３５２のいずれかおよび配列番号３５３、（５８）配列番号３４８～３５２のいずれかおよび配列番号３５４、（５９）配列番号３５５～３６２のいずれかおよび配列番号３６３、（６０）配列番号３５５～３６２のいずれかおよび配列番号３６４、（６１）配列番号３６５～３６９のいずれかおよび配列番号３７０、（６２）配列番号３６５～３６９のいずれかおよび配列番号３７１、（６３）配列番号３７２～３７４のいずれかおよび配列番号３７５～３７７、（６４）配列番号３７８～３８０のいずれかおよび配列番号３８１、（６５）配列番号３７８～３８０のいずれかおよび配列番号３８２、（６６）配列番号３８３～３８５のいずれか、および配列番号３８６（６７）配列番号３８３～３８５のいずれかおよび配列番号３８７、（６８）配列番号がそれぞれ４９５および４９６のアミノ酸配列、（６９）配列番号がそれぞれ４９７および４９８のアミノ酸配列、（７０）配列番号がそれぞれ４９９および５００のアミノ酸配列、（７１）配列番号がそれぞれ５０１および５０２のアミノ酸配列、（７２）配列番号がそれぞれ５０３および５０４のアミノ酸配列、（７３）配列番号がそれぞれ５０５および５０６のアミノ酸配列、（７４）配列番号がそれぞれ５０７および５０８のアミノ酸配列、（７５）配列番号がそれぞれ５０９および５１０のアミノ酸配列、（７６）配列番号がそれぞれ５１１および５１２のアミノ酸配列、（７７）配列番号がそれぞれ５１３および５１４のアミノ酸配列、（７８）配列番号がそれぞれ５１５および５１６のアミノ酸配列、（７９）配列番号がそれぞれ５１７および５１８のアミノ酸配列、（８０）配列番号がそれぞれ５１９および５２０のアミノ酸配列、（８１）配列番号がそれぞれ５２１および５２２のアミノ酸配列、（８２）配列番号がそれぞれ５２３および５２４のアミノ酸配列、（８３）配列番号がそれぞれ５２５および５２６のアミノ酸配列、（８４）配列番号がそれぞれ５２７および５２８のアミノ酸配列、（８５）配列番号がそれぞれ５２９および５３０のアミノ酸配列、（８６）配列番号がそれぞれ５３１および５３２のアミノ酸配列、（８７）配列番号がそれぞれ５３３および５３４のアミノ酸配列、（８８）配列番号がそれぞれ５３５および５３６のアミノ酸配列、（８９）配列番号がそれぞれ５３７および５３８のアミノ酸配列、（９０）配列番号がそれぞれ５３９および５４０のアミノ酸配列、（９１）配列番号がそれぞれ５４１および５４２のアミノ酸配列、（９２）配列番号がそれぞれ５４３および５４４のアミノ酸配列、（９３）配列番号がそれぞれ５４５および５４６のアミノ酸配列、（９４）配列番号がそれぞれ５４７および５４８のアミノ酸配列、（９５）配列番号がそれぞれ５４９および５５０のアミノ酸配列、（９６）配列番号がそれぞれ５５１および５５２のアミノ酸配列、（９７）配列番号がそれぞれ５５３および５５４のアミノ酸配列、（９８）配列番号がそれぞれ５５５および５５６のアミノ酸配列、（９９）配列番号がそれぞれ５５７および５５８のアミノ酸配列、（１００）配列番号がそれぞれ５５９および５６０のアミノ酸配列、（１０１）配列番号がそれぞれ５６１および５６２のアミノ酸配列、（１０２）配列番号がそれぞれ５６３および５６４のアミノ酸配列、（１０３）配列番号がそれぞれ５６５および５６６のアミノ酸配列、（１０４）配列番号がそれぞれ５６７および５６８のアミノ酸配列、（１０５）配列番号がそれぞれ５６９および５７０のアミノ酸配列、（１０６）配列番号がそれぞれ５７１および５７２のアミノ酸配列、（１０７）配列番号がそれぞれ５７３および５７４のアミノ酸配列、（１０８）配列番号がそれぞれ５７５および５７６のアミノ酸配列、（１０９）配列番号がそれぞれ５７７および５７８のアミノ酸配列、（１１０）配列番号がそれぞれ５７９および５８０のアミノ酸配列、（１１１）配列番号がそれぞれ５８１および５８２のアミノ酸配列、（１１２）配列番号がそれぞれ５８３および５８４のアミノ酸配列、（１１３）配列番号がそれぞれ５８５および５８６のアミノ酸配列、（１１４）配列番号がそれぞれ５８７および５８８のアミノ酸配列、（１１５）配列番号がそれぞれ５８９および５９０のアミノ酸配列、（１１６）配列番号がそれぞれ５９１および５９２のアミノ酸配列、（１１７）配列番号がそれぞれ５９３および５９４のアミノ酸配列、（１１８）配列番号がそれぞれ５９５および５９６のアミノ酸配列、（１１９）配列番号がそれぞれ５９７および５９８のアミノ酸配列、（１２０）配列番号がそれぞれ５９９および６００のアミノ酸配列、（１２１）配列番号がそれぞれ６０１および６０２のアミノ酸配列、（１２２）配列番号がそれぞれ６０３および６０４のアミノ酸配列、（１２３）配列番号がそれぞれ６０５および６０６のアミノ酸配列、（１２４）配列番号がそれぞれ６０７および６０８のアミノ酸配列、（１２５）配列番号がそれぞれ６０９および６１０のアミノ酸配列、（１２６）配列番号がそれぞれ６１１および６１２のアミノ酸配列、（１２７）配列番号がそれぞれ６１３および６１４のアミノ酸配列、（１２８）配列番号がそれぞれ６１５および６１６のアミノ酸配列、（１２９）配列番号がそれぞれ６１７および６１８のアミノ酸配列、（１３０）配列番号がそれぞれ６１９および６２０のアミノ酸配列、（１３１）配列番号がそれぞれ６２１および６２２のアミノ酸配列、（１３２）配列番号がそれぞれ６２３および６２４のアミノ酸配列、（１３３）配列番号がそれぞれ６２５および６２６のアミノ酸配列、（１３４）配列番号がそれぞれ６２７および６２８のアミノ酸配列、（１３５）配列番号がそれぞれ６２９および６３０のアミノ酸配列、（１３６）配列番号がそれぞれ６３１および６３２のアミノ酸配列、（１３７）配列番号がそれぞれ６３３および６３４のアミノ酸配列、（１３８）配列番号がそれぞれ６３５および６３６のアミノ酸配列、（１３９）配列番号がそれぞれ６３７および６３８のアミノ酸配列、（１４０）配列番号がそれぞれ６３９および６４０のアミノ酸配列、（１４１）配列番号がそれぞれ６４１および６４２のアミノ酸配列、（１４２）配列番号がそれぞれ６４３および６４４のアミノ酸配列、（１４３）配列番号がそれぞれ６４５および６４６のアミノ酸配列、（１４４）配列番号がそれぞれ６４７および６４８のアミノ酸配列、（１４５）配列番号がそれぞれ６４９および６５０のアミノ酸配列、（１５５）配列番号がそれぞれ６５１および６５２のアミノ酸配列、（１５６）配列番号がそれぞれ６５３および６５４のアミノ酸配列、（１５７）配列番号がそれぞれ６５５および６５６のアミノ酸配列、（１５８）配列番号がそれぞれ６５７および６５８のアミノ酸配列、（１５９）配列番号がそれぞれ６５９および６６０のアミノ酸配列、（１６０）配列番号がそれぞれ６６１および６６２のアミノ酸配列、（１６７）配列番号がそれぞれ６６３および６６４のアミノ酸配列、（１６８）配列番号がそれぞれ６６５および６６６のアミノ酸配列、（１６９）配列番号がそれぞれ６６７および６６８のアミノ酸配列、（１７０）配列番号がそれぞれ６６９および６７０のアミノ酸配列、（１７１）配列番号がそれぞれ６７１および６７２のアミノ酸配列、（１７２）配列番号がそれぞれ６７３および６７４のアミノ酸配列、（１７３）配列番号がそれぞれ６７５および６７６のアミノ酸配列、（１７４）配列番号がそれぞれ６７７および６７８のアミノ酸配列、（１７５）配列番号がそれぞれ６７９および６８０のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、キメラ、ヒト、またはヒト化される。
【0454】
いくつかの実施形態において、（ａ）抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ）膜貫通ドメインと、（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、クローディン１８．２ ＣＡＲを提供する。抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、重鎖可変領域ＶＨ、軽鎖可変領域ＶＬを含み、ＶＨおよびＶＬは、以下の配列番号に記載されるアミノ酸配列を含む。（１）配列番号：２５１、２５２、（２）配列番号：２５３、２５４、（３）配列番号：６７、６８、（４）配列番号：２５５、２５６、（５）配列番号：２５７、２５８、（６）配列番号：４３、４４、（７）配列番号：２７、２８、（８）配列番号：１３、１４、（９）配列番号：９、１０、（１０）配列番号：３、４、（１１）配列番号：３５、３６、（１２）配列番号：１５、１６、（１３）配列番号：１、２、（１４）配列番号：１７、１８、（１５）配列番号：２１、２２、（１６）配列番号：３７、３８、（１７）配列番号：４１、４２、（１８）配列番号：２５９、２６０、（１９）配列番号：２５、２６、（２０）配列番号：３１、３２、（２１）配列番号：２３、２４、（２２）配列番号：２６１、２６２、（２３）配列番号：２６３、２６４、（２４）配列番号：２９、３０、（２５）配列番号：２６５、２６６、（２６）配列番号：２６７、２６８、（２７）配列番号：２６９、２７０、（２８）配列番号：２７１、２７２、（２９）配列番号：２７３、２７４、（３０）配列番号：２７５、２７６、（３１）配列番号：２７７、２７８、（３２）配列番号：２７９、２８０、（３３）配列番号：２８１、２８２、（３４）配列番号：２８３、２８４、（３５）配列番号：２８５、２８６、（３６）配列番号：２８７、２８８、もしくは（３７）配列番号：２８９、２９０。いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、キメラ、ヒト、またはヒト化される。
【0455】
いくつかの実施形態において、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖは、リンカーによって接続された重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでもよい。該リンカーは、グリシンならびにセリンまたはスレオニンに富み、約１０～２５個のアミノ酸を有する短いリンカーペプチド（例えば、配列番号が２９７のアミノ酸配列を有するリンカー）であってもよい。該リンカーは、重鎖可変領域のＮ末端と軽鎖可変領域のＣ末端に接続されるか、またはその逆も同様である。いくつかの実施形態において、細胞外抗原結合ドメインは、Ｃ末端でヒンジドメインをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、該ヒンジドメインは、ＣＤ８αに由来する。いくつかの実施形態において、該ヒンジドメインは、配列番号が２９２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、細胞外抗原結合ドメインは、そのＮ末端でシグナルペプチドをさらに含んでもよい。該シグナルペプチドは、ＣＤ８α、ＧＭ‐ＣＳＦ受容体α、およびＩｇＧ１重鎖からなる群から選択される分子に由来してもよい。いくつかの実施形態において、該シグナルペプチドは、ＣＤ８αに由来する。いくつかの実施形態において、該シグナルペプチドは、配列番号が２９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインは、ＣＤ８α、ＣＤ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２およびＰＤ１からなる群から選択される分子に由来してもよい。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインは、ＣＤ８αまたはＣＤ２８に由来する。いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインは、配列番号が２９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次細胞内シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含んでもよい。一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有するドメインであってもよい。いくつかの実施形態において、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζに由来する。いくつかの実施形態において、一次細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号が２９６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ３、ＬＦＡ‐１、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７‐Ｈ３、ＣＤ８３のリガンドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択された共刺激分子に由来する。いくつかの実施形態において、共刺激シグナル伝達ドメインは、細胞質ドメインＣＤ２８および／または細胞質ドメインＣＤ１３７を含む。いくつかの実施形態において、細胞質ドメインＣＤ２８および細胞質ドメインＣＤ１３７は、それぞれ配列番号が２９４および２９５のアミノ酸配列を含んでもよい。
【0456】
いくつかの実施形態において、Ｎ末端からＣ末端まで、順に配列番号が２９１のシグナルペプチド、配列番号が２９７のリンカーに接続された抗クローディン１８．２ｓｃＦｖの前述の軽鎖可変領域および重鎖可変領域、配列番号が２９８のリンカー、配列番号が２９２のヒンジ、配列番号が２９４のＣＤ１３７細胞質ドメイン、および配列番号が２９６のＣＤ３－ゼータの細胞質ドメインを含む、クローディン１８．２ ＣＡＲを提供する。
【0457】
いくつかの実施形態において、配列番号２９９～３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の配列同一性を有するポリペプチドを含むクローディン１８．２ ＣＡＲを提供する。いくつかの実施形態において、配列番号２９９～３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むクローディン１８．２ ＣＡＲを提供する。
【0458】
ＣＡＲのアミノ酸配列番号およびそれに含まれる対応するｓｃＦｖを以下の表３に示す。
【0459】
【表3】
【0460】
いくつかの実施形態において、（ａ）複数（例えば、少なくとも２、３、４またはそれ以上のいずれか）のクローディン１８．２結合部分（例えば、抗クローディン１８．２ｓｃＦｖ）を含む細胞外抗原結合ドメインと、（ｂ）膜貫通ドメインと、（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、クローディン１８．２を標的とする多価ＣＡＲを提供する。抗クローディン１８．２ｓｃＦｖのいずれかを使用して、多価クローディン１８．２ ＣＡＲを構築できる。
【0461】
ＣＡＲは、サイトカインや共刺激リガンドなど、Ｔ細胞の増殖、持続性、および抗腫瘍活性を増強する因子をさらに追加してもよい。
【0462】
また、本発明は、本明細書において提供するＣＡＲのいずれかを含む、遺伝子操作された免疫細胞を提供する。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、造血幹細胞、多能性幹細胞、または胚性幹細胞である。いくつかの実施形態において、免疫細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、またはγδＴ細胞などのＴ細胞である。いくつかの実施形態において、遺伝子操作された免疫細胞は自己由来である。いくつかの実施形態において、遺伝子操作された免疫細胞は同種異系である。いくつかの実施形態において、遺伝子操作された免疫細胞は、ＣＡＲ‐Ｔ細胞である。
【0463】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供するクローディン１８．２ ＣＡＲのいずれかをコードする単離された核酸を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるクローディン１８．２ ＣＡＲのいずれかをクローニングおよび発現するためのベクターを提供する。いくつかの実施形態において、該ベクターは、哺乳動物細胞などの真核細胞における複製および組み込みに適している。いくつかの実施形態において、該ベクターはウイルスベクターである。ウイルスベクターとして、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ワクシニアベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスベクター技術は当技術分野において周知であり、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（２００１、Molecular Cloning：A Laboratory Manual、Cold Spring Harbour Laboratory、New York）、およびその他のウイルス学および分子生物学マニュアルに記載されている。多くの哺乳類細胞への遺伝子導入のためのウイルスベースのシステムが開発されてきた。例えば、レトロウイルスは遺伝子送達システムに便利なプラットフォームを提供する。異種核酸は、当技術分野において周知の技術を使用して、ベクターに挿入し、レトロウイルス粒子にパッケージングすることができる。次に、組換えウイルスを単離して、インビトロまたはエクスビボで改変された哺乳動物細胞に送達することができる。多くのレトロウイルスシステムが当技術分野において周知である。いくつかの実施形態において、アデノウイルスベクターが使用される。多くのアデノウイルスベクターが当技術分野において周知である。いくつかの実施形態において、レンチウイルスベクターが使用される。いくつかの実施形態において、自己不活化レンチウイルスベクターが使用される。例えば、キメラ受容体を保有する自己不活化レンチウイルスベクターは、当技術分野において周知のプロトコルでパッケージ化することができる。得られたレンチウイルスベクターを使用して、当技術分野において周知の方法によって哺乳動物細胞（初代ヒトＴ細胞など）を形質導入することができる。レンチウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクターは、導入遺伝子の長期的で安定した組み込みおよび子孫細胞でのその増殖を可能にするため、長期的な遺伝子導入を成し遂げるのに適切なツールである。レンチウイルスベクターも免疫原性が低く、非増殖細胞を形質導入することができる。いくつかの実施形態において、ベクターは非ウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、ベクターは、スリーピングビューティー（ＳＢ）トランスポゾンシステムまたはＰｉｇｇｙＢａｃトランスポゾンシステムなどのトランスポゾンである。いくつかの実施形態において、ベクターは、例えば、ポリ（乳酸‐コ‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ）およびポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、およびデンドリマーを含む、ポリマーベースの非ウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、ベクターは、カチオン性リポソーム、脂質ナノエマルジョン、および固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）などのカチオン性脂質ベースの非ウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、ベクターは、ポリ‐Ｌ‐リジンなどのペプチドベースの遺伝子非ウイルスベクターである。ゲノム編集に適した既知の非ウイルスベクターのいずれかを使用して、キメラ受容体をコードする核酸を遺伝子操作された免疫細胞に導入することができる。例えば、Ｙｉｎ Ｈら Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１４） １５：５２１～５５５；Ａｒｏｎｏｖｉｃｈ ＥＬら「Ｔｈｅ Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙ ｔｒａｎｓｐｏｓｏｎ ｓｙｓｔｅｍ：ａ ｎｏｎ－ｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．」 Ｈｕｍ． Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．（２０１１） Ｒ１：Ｒ１４-２０；および Ｚｈａｏ Ｓら「ＰｉｇｇｙＢａｃ ｔｒａｎｓｐｏｓｏｎ ｖｅｃｔｏｒｓ：ｔｈｅ ｔｏｏｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅ ｅｄｉｔｉｎｇ．」Ｔｒａｎｓｌ． Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１６） ５（１）：１２０～１２５を参照とする。これらは参考として本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、キメラ受容体またはキメラ受容体システムをコードする任意の1つまたは複数の核酸は、物理的方法（エレクトロポレーション、ソノポレーション、フォトポレーション、マグネトフェクション、ハイドロポレーションを含むがこれらに限定されない）によって遺伝子操作された免疫細胞に導入される。
【0464】
組成物
さらに、本発明は、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分（例えば、ポリペプチド、抗体、または抗原結合断片）、本明細書に記載される抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含有するＣＡＲ、または本明細書に記載されるＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分、本明細書に記載される抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲ、または本明細書に記載されるＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞を含む医薬組成物、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、免疫療法において有用である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、免疫腫瘍学において有用である。いくつかの実施形態において、組成物は、腫瘍増殖を阻害するのに有用である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象（例えば、ヒト患者）における腫瘍増殖を阻害するのに有用である。いくつかの実施形態において、組成物は、癌を治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象（例えば、ヒト患者）の癌を治療するのに有用である。
さらに、本発明は、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分（例えば、ポリペプチド、抗体、または抗原結合断片）、本明細書に記載される抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含有するＣＡＲ、または本明細書に記載されるＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分、本明細書に記載される抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲ、または本明細書に記載されるＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞を含む医薬組成物、および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、免疫療法において有用である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、免疫腫瘍学において有用である。いくつかの実施形態において、組成物は、腫瘍増殖を阻害するのに有用である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象（例えば、ヒト患者）における腫瘍増殖を阻害するのに有用である。いくつかの実施形態において、組成物は、癌を治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、対象（例えば、ヒト患者）の癌を治療するのに有用である。
【0465】
いくつかの態様において、本発明は、クローディン１８．２結合部分、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲ、またはＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞を含む薬学的製剤を提供する。該製剤が局所投与に適している。いくつかの態様において、局所投与は、腫瘍内注射、腫瘍周囲注射、腫瘍近傍注射、病変内注射および／または腫瘍排出リンパ節への注射、または本質的に抗腫瘍剤が標的固形腫瘍に隣接する原発リンパ節に漏出すると予想される腫瘍標的注射を含む。
【0466】
製剤は、精製されたクローディン１８．２結合部分、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲ、または本発明のＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞を薬学的に許容できるビヒクル（例えば、担体または賦形剤）と組み合わせることにより、貯蔵および使用のために調製される。当業者は、一般に、薬学的に許容できる担体、賦形剤、および／または安定剤を、製剤または医薬組成物の不活性成分とすると考えている（レミントン：「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２２版、２０１２年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン）。
【0467】
方法および使用
また、本発明は、クローディン１８．２結合部分、本明細書に記載される抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲ、ＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞、そのようなクローディン１８．２結合部分またはＣＡＲをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリヌクレオチド、クローディン１８．２結合部分またはＣＡＲ発現細胞を含む組換え発現ベクター、またはクローディン１８．２を発現する癌または腫瘍の治療において本明細書に開示されるそのような細胞を有する医薬組成物の使用方法を提供する。理論に拘束されることなく、本明細書に開示されるクローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）、ＣＡＲ、または遺伝子操作された免疫細胞は、インビボでクローディン１８．２を発現する癌細胞を特異的に標的とすることで、癌細胞を排除、溶解、および／または殺すという治療効果を発揮することができる。
また、本発明は、クローディン１８．２結合部分、本明細書に記載される抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲ、ＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞、そのようなクローディン１８．２結合部分またはＣＡＲをコードするポリヌクレオチド、そのようなポリヌクレオチド、クローディン１８．２結合部分またはＣＡＲ発現細胞を含む組換え発現ベクター、またはクローディン１８．２を発現する癌または腫瘍の治療において本明細書に開示されるそのような細胞を有する医薬組成物の使用方法を提供する。理論に拘束されることなく、本明細書に開示されるクローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）、ＣＡＲ、または遺伝子操作された免疫細胞は、インビボでクローディン１８．２を発現する癌細胞を特異的に標的とすることで、癌細胞を排除、溶解、および／または殺すという治療効果を発揮することができる。
【0468】
いくつかの実施形態において、本発明は、クローディン１８．２を発現する腫瘍または癌の治療を必要とする対象において、クローディン１８．２を発現する腫瘍または癌を治療する方法を提供し、治療的有効量のクローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）、本明細書に記載される抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲ、ＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞、または本明細書に開示される医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療可能なクローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍としては特に制限はないが、例えば、胃、食道、胃食道、肝臓、肺、結腸直腸、子宮内膜、乳房、膵臓、精巣、裂孔、卵巣、または神経膠腫が挙げられる。
【0469】
いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、胃癌または腫瘍であってもよい。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、原発性胃腺癌であってもよい。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、食道癌または腫瘍であってもよい。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、胃食道癌または腫瘍であってもよい。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、クローディン１８．２の発現が存在する任意の癌または腫瘍であってもよい。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、クローディン１８．２の異所性活性化が存在する任意の癌または腫瘍（例えば、膵臓、食道、卵巣、および肺の腫瘍）であってもよい。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、原発性癌または腫瘍（例えば、胃腫瘍）であってもよい。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、原発性癌または腫瘍の転移であってもよい。非限定的な例として、いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、胃癌腺癌のリンパ節転移または遠隔転移に局在することができる。いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、卵巣（例えば、クルケンベルク腫瘍）に存在してもよい。ある特定の実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、組織学的サブタイプと相関している。非限定的な例として、いくつかの実施形態において、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍は、食道の腺癌（扁平上皮癌でない）、粘液性（漿液性でない）卵巣癌、または膵管腺癌（膵島癌でない）である。
【0470】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、クローディン１８．２陽性腫瘍細胞の数を減少させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、対象における腫瘍負荷を軽減させることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるクローディン１８．２結合部分を使用して、ＣＤＣおよびＡＤＣＣを含む対象の自然防御機構を利用して、悪性細胞または癌細胞を排除することができる。
【0471】
本明細書に開示される医薬組成物の投与に対する患者の反応を監視するための方法は、当技術分野で公知であり、本明細書に開示される方法に従って使用することができる。いくつかの実施形態において、当技術分野において周知の方法を使用して、本明細書に開示される医薬組成物の投与に対する患者の反応を監視することができる。いくつかの実施形態において、当技術分野において周知の方法を使用して、病変のサイズ、および／またはリンパ節のサイズを監視することができる。
【0472】
非限定的な例として、いくつかの実施形態において、造影剤増強ＣＴスキャンは、患者の病変および／またはリンパ節を検出および／または監視することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物の投与は、患者のＣＴスキャンによって検出される病変のサイズを縮小することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物の投与は、異常なリンパ節を収縮させることができる。
【0473】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供する方法を使用して、対象の癌を治療するか、または腫瘍の負担を軽減することができる。癌または腫瘍は、クローディン１８．２を発現する癌または腫瘍である。一実施形態において、本明細書において提供する方法は、癌を治療するために使用される。癌を治療する方法は、癌に関連する徴候または症状を改善する任意の効果を含んでもよいことが理解される。そのような徴候または症状は、腫瘍の成長の阻害や腫瘍の成長速度の低下を含む腫瘍の負担の軽減、腫瘍のサイズの縮小、腫瘍の数の減少、腫瘍の排除を含むが、これらに限定されない。これらのすべては、当技術分野において周知のルーチンの腫瘍イメージング技術を使用して測定することができる。癌に関連する他の徴候または症状は、倦怠感、痛み、体重減少、および様々な癌に関連する他の徴候または症状を含むが、これらに限定されない。１つの非限定的な例において、本明細書において提供する方法は、腫瘍の負担を軽減することができる。したがって、本発明の細胞の投与は、腫瘍細胞の数を減らし、腫瘍サイズを縮小し、および／または対象の腫瘍を根絶することができる。腫瘍は固形腫瘍であってもよい。また、本発明の方法は、癌を有する対象の生存時間を増加または延長することができる。さらに、本発明の方法は、癌に対する対象の免疫応答を増加させることができる。
【0474】
本発明の方法において、治療的有効量のクローディン１８．２結合部分（例えば、抗体）、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲ、または本明細書に記載されるＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞が、癌治療を必要とする対象に投与される。対象は哺乳類であってもよい。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。対象の状態を緩和するために、クローディン１８．２結合部分（例えば抗体）、抗クローディン１８．２ ｓｃＦｖを含むＣＡＲ、または本明細書に記載されるＣＡＲを有する遺伝子操作された免疫細胞を含む医薬組成物は対象に投与されて抗癌応答を誘発する。対象の癌または腫瘍細胞の排除が起こるが、任意の臨床的改善が利益を構成する。臨床的改善は、進行のリスクまたは速度の低減または癌または腫瘍の病理学的結果の低減を含む。
【0475】
別の好適な対象グループは、癌の病歴を有していたが、別の様式の療法に応答性を示した個体である。先行治療は、外科的切除、放射線療法、および従来の化学療法を含んでいたが、これらに限定されない。結果として、これらの個体は臨床的に測定可能な腫瘍を有さない。しかし、彼らは、元の腫瘍部位の付近または転移による疾患の進行のリスクがあると疑われる。この群は、ハイリスクおよびローリスク個体にさらに細分されてもよい。細分化は、最初の治療の前または後に観察された特徴に基づいて行われる。これらの特徴は、臨床の技術分野では公知であり、種々の癌について適宜規定されている。ハイリスク亜群に特有の特徴は、腫瘍が浸潤された隣接組織を有するものまたはリンパ節の関与を示すものである。あるいは、本発明の細胞は、例えば、家族歴および／または遺伝子検査に基づいて、癌の素因を有すると疑われる対象における癌の発生を予防するために予防的に治療するために投与することができる。
【0476】
対象は、進行した形態の疾患を有することがあり、この場合には、治療目的は、疾患進行の軽減または逆転、および／または副作用の寛解を含んでもよい。対象は、すでに治療されている状態の病歴を有することがあり、この場合には、治療目的は、再発のリスクの低減または遅延であってもよい。さらに、難治性または再発性の悪性腫瘍は、本明細書に開示される細胞または医薬組成物を使用して治療することができる。
【0477】
治療に関しては、投与量は、所望の効果を生ずるのに有効な量である。有効量または治療的有効量は、治療時に有益なまたは所望の臨床結果を得るのに十分な量である。有効量は、単回投与または一連の投与（１回または複数回の投与）で投与されてもよい。有効量は、ボーラスまたは連続灌流によって提供することができる。治療に関して、有効量は、疾患の進行を緩和、改善、安定化、逆転または遅延させ、あるいは疾患の病理学的結果を低減するのに十分な量である。有効量は、特定の対象の医師によって決定することができる。有効量を達成するのに適切な投与量を決定するとき、通常、いくつかの要因が考慮される。これらの要因には、対象の年齢、性別、体重、治療される状態、状態の重症度、および投与される本発明の細胞の形態および有効濃度が含まれる。
【0478】
異なる作用機序を有する薬剤を用いた併用療法により、相加効果または相乗効果を得ることができる。単剤療法に比べて、併用療法により、各薬剤の容量を低くすることができる。これにより、毒性副作用の軽減および／または本明細書に開示される薬剤の治療指数の向上が可能となる。併用療法は、耐性のあるがん細胞が発生する可能性を減らすことができる。いくつかの実施形態において、付加療法により、本明細書に記載される細胞または医薬組成物の治療指数を増加させる。いくつかの実施形態において、付加療法により、本明細書に記載される細胞または医薬組成物の毒性および／または副作用を減少させる。
【0479】
付加療法は、本明細書に記載される細胞または医薬組成物の投与の前に、それと同時に、またはその後に行うことができる。併用投与は、1種類の薬学的製剤に入れた、もしくは別個の製剤を用いた同時投与を含んでもよく、またはどちらの順番でもよいが、活性物質の全てがその生物学的活性を同時に発揮できるように、一般的にある期間内で行われる、連続投与を含んでもよい。当業者は、治療されている対象の需要に応じて、併用療法で使用される追加の薬剤の時間および投薬など、本明細書に記載されるクローディン１８．２結合部分を投与するための適切なレジメンと付加療法を組み合わせて容易に決定することができる。
【0480】
本発明の様々な実施形態の活性に実質的に影響しない改変もまた、本発明の定義内で包含されることが理解される。したがって、以下の実施例は、例証のためのものであり、本発明を限定するためのものではない。
【実施例】
【0481】
以下の実施例は、本発明を単に例示するためのものであり、本発明は以下の実施例によって限定されない。以下の実施例および詳細な説明は、例示のみをの目的として提供しており、限定するとみなすべきではない。
【0482】
実施例１：マウス抗クローディン１８．２モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）の生成
免疫
現在の動物福祉規制下で、ヒトクローディン１８．２コーディングＤＮＡ（ＮＣＢＩ、ＮＰ_００１００２０２６．２）／ＣＨＯ細胞を過剰発現するヒトクローディン１８．２（ＮＣＢＩ、ＮＰ_００１００２０２６．１）／クローディン１８．２の最初の細胞外ループペプチド／組換えヒトクローディン１８．２‐ｈｉｓタンパク質（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）（総称して「抗原」と呼ばれる）を用いてＢａｌｂ／ｃマウスを免疫した。この抗原をＰＢＳ溶液中で調製するか、ＣＦＡ（完全フロイントアジュバント、一次免疫用）またはＩＦＡ（不完全フロイントアジュバント、追加免疫用）に乳化した。遺伝子銃または注射器によってマウの腹部の腹腔内または背部皮膚の皮下にこの抗原を投与した。各動物に３～５回投与した。各注射してから７日後に血液サンプルを収集し、融合基準を満たすまで、固定化されたクローディン１８．２‐ｈｉｓタンパク質を用いたＥＬＩＳＡベースのアッセイ、またはクローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３安定細胞株を用いたＦＡＣＳによって抗血清力価を監視した。
免疫
現在の動物福祉規制下で、ヒトクローディン１８．２コーディングＤＮＡ（ＮＣＢＩ、ＮＰ_００１００２０２６．２）／ＣＨＯ細胞を過剰発現するヒトクローディン１８．２（ＮＣＢＩ、ＮＰ_００１００２０２６．１）／クローディン１８．２の最初の細胞外ループペプチド／組換えヒトクローディン１８．２‐ｈｉｓタンパク質（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）（総称して「抗原」と呼ばれる）を用いてＢａｌｂ／ｃマウスを免疫した。この抗原をＰＢＳ溶液中で調製するか、ＣＦＡ（完全フロイントアジュバント、一次免疫用）またはＩＦＡ（不完全フロイントアジュバント、追加免疫用）に乳化した。遺伝子銃または注射器によってマウの腹部の腹腔内または背部皮膚の皮下にこの抗原を投与した。各動物に３～５回投与した。各注射してから７日後に血液サンプルを収集し、融合基準を満たすまで、固定化されたクローディン１８．２‐ｈｉｓタンパク質を用いたＥＬＩＳＡベースのアッセイ、またはクローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３安定細胞株を用いたＦＡＣＳによって抗血清力価を監視した。
【0483】
クローディン１８．２分泌ハイブリドーマの選択
最後の追加免疫が完了してから３日後、標準的なハイブリドーマ生成プロトコルに従って、高い力価を有するマウス由来の脾細胞を無菌的に調製し、ｓｐ２／０細胞と融合させた。融合した細胞を、濃度が１０％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地を含む１Ｘ ＨＡＴ（ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミジン）で７日間培養した。蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）によってクローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３安定細胞株に結合する細胞培養上清のハイブリドーマの能力について分析し、ＦＡＣＳによってクローディン１８．１を発現するＨＥＫ２９３安定細胞株を使用してクローディン１８．２標的に対するハイブリドーマの結合特異性を試験した。所望の特性を示すハイブリドーマクローンを、限界希釈によってサブクローン化した。それぞれのユニークなクローンによって生成した抗体を、プロテインＡ磁気ビーズで精製し、０．５Ｍクエン酸ナトリウム溶液（ｐＨ３．５）で溶出させ、０．５ＭのＴｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ９．０）で中和した。次に、タンパク質をＰＢＳ中で調製し、分光光度法（ＮａｎｏＤｒｏｐ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で濃度を測定した。続いて、各クローン由来の０．５ｍｇの精製抗体に対して特性評価を行った。Ｃｌｏｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ‐ＨＲＰ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）によって抗体アイソタイプを決定した。
最後の追加免疫が完了してから３日後、標準的なハイブリドーマ生成プロトコルに従って、高い力価を有するマウス由来の脾細胞を無菌的に調製し、ｓｐ２／０細胞と融合させた。融合した細胞を、濃度が１０％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地を含む１Ｘ ＨＡＴ（ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミジン）で７日間培養した。蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）によってクローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３安定細胞株に結合する細胞培養上清のハイブリドーマの能力について分析し、ＦＡＣＳによってクローディン１８．１を発現するＨＥＫ２９３安定細胞株を使用してクローディン１８．２標的に対するハイブリドーマの結合特異性を試験した。所望の特性を示すハイブリドーマクローンを、限界希釈によってサブクローン化した。それぞれのユニークなクローンによって生成した抗体を、プロテインＡ磁気ビーズで精製し、０．５Ｍクエン酸ナトリウム溶液（ｐＨ３．５）で溶出させ、０．５ＭのＴｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ９．０）で中和した。次に、タンパク質をＰＢＳ中で調製し、分光光度法（ＮａｎｏＤｒｏｐ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で濃度を測定した。続いて、各クローン由来の０．５ｍｇの精製抗体に対して特性評価を行った。Ｃｌｏｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ‐ＨＲＰ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）によって抗体アイソタイプを決定した。
【0484】
実施例２：抗クローディン１８．２マウス抗体のインビトロ特性評価
クローディン１８．２‐ｈｉｓタンパク質に結合したクローディン１８．２マウス抗体
酵素結合免疫吸着アッセイ法（ＥＬＩＳＡ）を用いて、ＩｇＧ抗体およびＩｇＭ抗体を含む抗クローディン１８．２ｍＡｂのクローディン１８．２への結合を分析した。簡潔には、ＰＢＳ中の精製された自家製クローディン１８．２‐ｈｉｓタンパク質（０．５μｇ／ｍｌ、１００．０μｌ、ｐＨ７．４）をＥＬＩＳＡプレートに４℃で一晩予め塗布した。翌日、ウェルを段階希釈した抗クローディン１８．２抗体とともに培養し、初期濃度１．０μｇ／ｍｌ、温度３７℃で１時間３倍希釈して、ＨＲＰ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（１：１００００、Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、６１０‐１０３‐１２１）、次にＴＭＢ（３，３’、５，５’－テトラメチルベンジジン）とともに培養した。４５０ｎmで吸光度を読み取り、図１１Ａ～１Ｏのようにプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ ｖ６．０２によってデータを分析し、ＥＣ５０値を決定した。代表的な抗体のＥＣ５０値を表４にまとめた。
クローディン１８．２‐ｈｉｓタンパク質に結合したクローディン１８．２マウス抗体
酵素結合免疫吸着アッセイ法（ＥＬＩＳＡ）を用いて、ＩｇＧ抗体およびＩｇＭ抗体を含む抗クローディン１８．２ｍＡｂのクローディン１８．２への結合を分析した。簡潔には、ＰＢＳ中の精製された自家製クローディン１８．２‐ｈｉｓタンパク質（０．５μｇ／ｍｌ、１００．０μｌ、ｐＨ７．４）をＥＬＩＳＡプレートに４℃で一晩予め塗布した。翌日、ウェルを段階希釈した抗クローディン１８．２抗体とともに培養し、初期濃度１．０μｇ／ｍｌ、温度３７℃で１時間３倍希釈して、ＨＲＰ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（１：１００００、Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、６１０‐１０３‐１２１）、次にＴＭＢ（３，３’、５，５’－テトラメチルベンジジン）とともに培養した。４５０ｎmで吸光度を読み取り、図１１Ａ～１Ｏのようにプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ ｖ６．０２によってデータを分析し、ＥＣ５０値を決定した。代表的な抗体のＥＣ５０値を表４にまとめた。
【0485】
【表4】
【0486】
抗クローディン１８．２抗体を誘発した補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）
ヒトの胃癌または胃食道癌に対する抗ヒトクローディン１８．２治療用抗体の作用として、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の2つの重要なメカニズムがある。
ヒトの胃癌または胃食道癌に対する抗ヒトクローディン１８．２治療用抗体の作用として、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の2つの重要なメカニズムがある。
【0487】
ＣＤＣアッセイにおいて、抗クローディン１８．２治療用抗体を機能的に試験した。簡潔には、標的タゲット細胞としてのヒトクローディン１８．２を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、Ｃａｔ．Ｎｏ． Ｍ００６８５）を、アッセイバッファー（ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、１００９９－１４１）１％、ＭＥＭ-α（Ｇｉｂｃｏ， ４１０６１-０２９）９９％）中で５＊１０５細胞／ｍｌの細胞密度で９６ウェル付きプレートに培養し、回収して播種した。連続希釈した抗体をプレートに添加し、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で３０分間培養した。次に、精製された正常なヒト血清（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、カタログ番号：Ａ０１００６、１ウェルあたり２０μＬ）をプレートに添加して、プレートをさらに４時間培養した。プレートをインキュベーターから取り出し、上清を収集し、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ‐Ｇｌｏ（登録商標）アッセイキット（カタログ番号：Ｇ７５７０、プロメガ）を使用して試験を行った。ＰｈｅｒａＳｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて発光データを取得して細胞生存率を分析した。自家調製したＩＭＡＢ３６２アナログ（Ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ、Ｇａｎｙｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡＧ）を陽性対照とした。
【0488】
ＣＤＣアッセイの結果を候補抗体の濃度に対する標的細胞溶解のパーセンテージの形式で図２Ａ～２Ｐに示した。抗体のＥＣ５０値および％相対活性（％相対活性＝（陽性対照のＥＣ５０／候補抗体のＥＣ５０）＊１００％）を決定し、以下の表５にまとめた。
【0489】
いくつかのクローン由来の抗体は、ＩＭＡＢ３６２よりＥＣ５０が低かった。２００％以上の相対活性を示すいくつかのｍＡｂは太字でリストされている。
【0490】
【表5】
【0491】
クローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞に結合した抗クローディン１８．２マウス抗体
細胞ベースのＥＬＩＳＡによってタンパク質結合ＥＣ５０を決定するために、９６ウェル付きＵ底マイクロプレートをブロッキング緩衝液（５％のＭＰＢＳ、１×５％のスキムミルクを含むＰＢＳ）とともに４℃で一晩予めブロックした。翌日、クローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３Ｔ安定細胞株をブロッキング緩衝液中に１．５×１０６細胞／ｍｌで懸濁し、１００μＬ／ウェルでプレートに添加し、室温で１時間培養した。その後、ウェルを連続希釈した抗クローディン１８．２抗体とともに室温で１時間培養し、初期濃度５０．０ｎＭで３倍希釈した後、ＨＲＰ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（１：１００００、Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｃａｔ．：６１０‐１０３‐１２１）とともに培養し、基質ＴＭＢ発色反応を行った。ＩＭＡＢ３６２アナログを陽性対照とし、マウスＩｇＧおよびヒトＩｇＧ１Ｆｃをアイソタイプ対照とした。
細胞ベースのＥＬＩＳＡによってタンパク質結合ＥＣ５０を決定するために、９６ウェル付きＵ底マイクロプレートをブロッキング緩衝液（５％のＭＰＢＳ、１×５％のスキムミルクを含むＰＢＳ）とともに４℃で一晩予めブロックした。翌日、クローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３Ｔ安定細胞株をブロッキング緩衝液中に１．５×１０６細胞／ｍｌで懸濁し、１００μＬ／ウェルでプレートに添加し、室温で１時間培養した。その後、ウェルを連続希釈した抗クローディン１８．２抗体とともに室温で１時間培養し、初期濃度５０．０ｎＭで３倍希釈した後、ＨＲＰ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（１：１００００、Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｃａｔ．：６１０‐１０３‐１２１）とともに培養し、基質ＴＭＢ発色反応を行った。ＩＭＡＢ３６２アナログを陽性対照とし、マウスＩｇＧおよびヒトＩｇＧ１Ｆｃをアイソタイプ対照とした。
【0492】
ＨＩＶ‐１ベースのレンチウイルスを使用して、前述で使用したヒトクローディン１８．２を過剰発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞株を生成した。クローディン１８．２（ＮＣＢＩ、ＮＰ_００１００２０２６．１）を過剰発現するレンチウイルスをパッケージ化し、超遠心分離によって収集し、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の感染に使用した。ピューロマイシンの選択抗生物質を使用して感染した細胞プールを１週間以上選択し、ＦＡＣＳによってクローディン１８．２の発現を検証した。細胞を９６ウェル付きプレートに希釈して、単一細胞クローンを生成した。
【0493】
４５０ｎＭで光学密度を読み取ることによって、抗体‐クローディン１８．２結合曲線を生成して、図３Ａ～３Ｑに示す。４つのパラメーターと、最適値プログラムを備えたＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ６．０２ソフトウェアを用いて生データをプロットしてＥＣ５０を分析した。ＥＬＩＳＡ結合によるＥＣ５０値を表６にまとめた。
【0494】
以下のデータによると、いくつかの抗体はＩＭＡＢ３６２よりも優れたクローディン１８．２結合効率および／または効力を有することが分かった。
【0495】
【表6】
【0496】
良好な特性を示す抗クローディン１８．２ｍＡｂの配列を決定し、それらの重鎖／軽鎖可変領域およびＣＤＲ配列または配列番号を表１と表２にまとめた。これらの抗体のいくつかに対してさらに特性評価を行った。
【0497】
実施例３：キメラ抗クローディン１８．２抗体の調製と特性評価
キメラ抗体の調製
ヒトコドンバイアス発現のために、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＯｐｔｉｍｕｍＧｅｎｅ（商標）－コドン最適化によって選択したｍＡｂの重鎖および軽鎖可変領域コーディング配列を最適化した。キメラフォーマットでの一過性発現を可能にするために、ＤＮＡ断片をコードする重鎖および軽鎖可変領域を合成し、ヒトＩｇＧ１重鎖ドメイン（ＣＨ１-ヒンジ-ＣＨ２-ＣＨ３、配列番号３８８に記載されるアミノ酸）および軽鎖カッパ定常領域（ＣＬ、配列番号３８９に記載されるアミノ酸）をコードするヌクレオチドに融合させた。ここで、重鎖可変領域のＣ末端は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＮ末端に連結され、軽鎖可変領域のＣ末端は、ヒトカッパ定常領域のＮ末端に連結される。重鎖および軽鎖発現構築物は、分泌発現のために合成されたシグナルペプチドの下流の個々のｐＴＴ５ベースのプラスミドにクローン化された。
キメラ抗体の調製
ヒトコドンバイアス発現のために、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＯｐｔｉｍｕｍＧｅｎｅ（商標）－コドン最適化によって選択したｍＡｂの重鎖および軽鎖可変領域コーディング配列を最適化した。キメラフォーマットでの一過性発現を可能にするために、ＤＮＡ断片をコードする重鎖および軽鎖可変領域を合成し、ヒトＩｇＧ１重鎖ドメイン（ＣＨ１-ヒンジ-ＣＨ２-ＣＨ３、配列番号３８８に記載されるアミノ酸）および軽鎖カッパ定常領域（ＣＬ、配列番号３８９に記載されるアミノ酸）をコードするヌクレオチドに融合させた。ここで、重鎖可変領域のＣ末端は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＮ末端に連結され、軽鎖可変領域のＣ末端は、ヒトカッパ定常領域のＮ末端に連結される。重鎖および軽鎖発現構築物は、分泌発現のために合成されたシグナルペプチドの下流の個々のｐＴＴ５ベースのプラスミドにクローン化された。
【0498】
ＰＥＩｍａｘ ４０，０００（Ｃａｔ Ｎｏ． ２４７６５‐１、ポリサイエンス社）を使用して、抗体重鎖／軽鎖ペアプラスミドでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３－６Ｅ細胞でキメラ抗体を発現した。２４時間後、トリプトンＮ‐１サプリメントを添加することにより発現／分泌を促進した。温度３７℃、５％ＣＯ２で５日間振とう培養した後、上清を回収し、プロテインＡビーズで抗体含有量を精製した。キメラ抗体産物をＰＢＳに保存しては分析に使用する。
【0499】
キメラ抗体のＦＡＣＳ結合分析
ＦＡＣＳ分析によってＨＥＫ２９３細胞で発現したクローディン１８．２へのキメラ抗体の結合を決定した。簡潔には、前述の実施例で調製したようなヒトクローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３細胞を回収し、抗クローディン１８．２ ｍＡｂとともに４℃で４０分間培養した後、フルオロフォア（ｉＦｌｕｏｒ ６４７）－標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体とともに４℃で０．５時間培養した。その後、サンプルをフローサイトメトリーで分析した。結果を図４Ａ～４Ｃ、表７および表８に示した。
ＦＡＣＳ分析によってＨＥＫ２９３細胞で発現したクローディン１８．２へのキメラ抗体の結合を決定した。簡潔には、前述の実施例で調製したようなヒトクローディン１８．２を発現するＨＥＫ２９３細胞を回収し、抗クローディン１８．２ ｍＡｂとともに４℃で４０分間培養した後、フルオロフォア（ｉＦｌｕｏｒ ６４７）－標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体とともに４℃で０．５時間培養した。その後、サンプルをフローサイトメトリーで分析した。結果を図４Ａ～４Ｃ、表７および表８に示した。
【0500】
【表7】
【0501】
【表8】
【0502】
ＩＭＡＢ３６３ベンチマークと比べて、キメラ抗体は、細胞表面発現クローディン１８．２に対して同等以上の結合能力を示した。特に、２０３Ａ６Ｃ９、２０７Ｆ８Ｇ５、２５２Ｅ７Ｃ９、および２５３Ｅ４Ｆ７は、ＩＭＡＢ３６２よりも高い結合効果と特異的ターゲティング能力を示した。
【0503】
すべての抗体のＦＡＣＳ分析によって、クローディン１８．１‐ＨＥＫ２９３細胞への結合を陰性とした（データは図示しない）。
【0504】
抗クローディン１８．２抗体誘導性ＣＤＣ
実施例２に記載されるプロトコルに従って、キメラ抗体に対してＣＤＣアッセイを行った。
実施例２に記載されるプロトコルに従って、キメラ抗体に対してＣＤＣアッセイを行った。
【0505】
ＣＤＣアッセイの結果を図５Ａ～５Ｃおよび表９に示した。本発明のほとんどすべての抗体は、ベンチマークＩＭＡＢ３６２よりも低いＥＣ５０および高い％相対活性を示した。
【0506】
【表9】
【0507】
抗クローディン１８．２抗体誘導性ＡＤＣＣ
さらに、キメラ抗体のＡＤＣＣ活性について試験を行った。アッセイ手順では、標的細胞株であるＣＨＯ－Ｋ１を過剰発現するヒトクローディン１８．２（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、Ｃａｔ．#．Ｍ００６８５）を９６ウェル付きプレートに１０，０００細胞／ウェルで培養し、回収し、播種した。連続希釈したキメラ抗体または陽性対照としての自家調製したＩＭＡＢ３６２アナログをプレートに添加し、プレートを温度３７℃／５％ＣＯ２で３０分間培養した。
さらに、キメラ抗体のＡＤＣＣ活性について試験を行った。アッセイ手順では、標的細胞株であるＣＨＯ－Ｋ１を過剰発現するヒトクローディン１８．２（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、Ｃａｔ．#．Ｍ００６８５）を９６ウェル付きプレートに１０，０００細胞／ウェルで培養し、回収し、播種した。連続希釈したキメラ抗体または陽性対照としての自家調製したＩＭＡＢ３６２アナログをプレートに添加し、プレートを温度３７℃／５％ＣＯ２で３０分間培養した。
【0508】
【表10】
【0509】
ヒト全血を採取し、ＰＢＳで１：１ｖ／ｖに希釈した後、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐとともに添加し、３００ｇ、４℃で２５分間遠心分離して、ＰＢＭＣ層を分離した。ＰＢＳで２回洗浄した後、新たに単離したヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）をエフェクター細胞とし、プレートに１ウェルあたり約５０，０００細胞の密度で加え、同じ条件で６時間培養した。アッセイプレートを取り出し、簡単に遠心分離した。製造業者の指示（Ｒｏｃｈｅ）に従って、上清を収集した後、新しいプレートに移し、細胞毒性検出キット（ＬＤＨ）および２０００Ｔ（Ｒｏｃｈｅ １１６４４７９３００１）を使用してＬＤＨ活性アッセイを行った。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３によって吸光度データを取得して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０を用いて分析した。
【0510】
ＡＤＣＣアッセイの結果を候補抗体の濃度に対する標的細胞溶解のパーセンテージの形式で図６Ａ～６Ｊに示した。候補キメラ抗体のＥＣ５０値および％相対活性（％相対活性＝（陽性対照のＥＣ５０／サンプルのＥＣ５０）＊１００％）を決定し、表１０にまとめた。本出願の抗体は、ＩＭＡＢ３６２と比べて、同等以上のＡＤＣＣ活性を示した。
【0511】
実施例４：抗体のヒト化と特性評価
候補抗体のヒト化設計
２０７Ｆ８Ｇ５、２３２Ｃ５Ｅ３、２３７Ｄ２Ａ４、２４６Ｂ５Ｆ２、３７０Ｅ２Ｂ１２Ｃ３、４１０Ｈ６Ｈ３、および４１２Ｂ６Ｅ４の７つの抗体をヒト化のために選択した。
候補抗体のヒト化設計
２０７Ｆ８Ｇ５、２３２Ｃ５Ｅ３、２３７Ｄ２Ａ４、２４６Ｂ５Ｆ２、３７０Ｅ２Ｂ１２Ｃ３、４１０Ｈ６Ｈ３、および４１２Ｂ６Ｅ４の７つの抗体をヒト化のために選択した。
【0512】
抗体の可変ドメイン配列に基づいて、ＣＤＲ、ＨＶループ、およびＦＲを分析し、ホモロジーモデリングを実行して、マウス抗体のモデル化された構造を取得した。断片残留物の溶媒接触可能表面積を計算し、埋もれている（すなわち、溶媒接触可能表面積が１５％未満）断片残留物を特定した。マウスの対応物と最も高い配列同一性を共有するＶＨおよびＶＬのために、最大３つのヒトアクセプターを選択して、マウス抗体のＣＤＲをヒトアクセプターフレームワークにグラフトした。結合活性に重要であると考えられているフレームワーク領域のカノニカル残基およびＶＨ-ＶＬインターフェース上の残基をマウス残基に逆変異した。
【0513】
リード２０７Ｆ８Ｇ５については、９つの重鎖可変領域（ＶＨ１、ＶＨ１．１、ＶＨ１．２、ＶＨ１．３、ＶＨ１．４、ＶＨ１．５、ＶＨ１．６、ＶＨ１．７、およびＶＨ１．８）と２つの軽鎖可変領域領域（ＶＬ１とＶＬ１．１）をペアにして、親和性ランキングを行った。逆突然変異の詳細は以下のとおりである。ＶＨ１：ＣＤＲグラフト化重鎖；ＶＨ１．１：Ｒ３８Ｋ、Ｒ７２Ｓ、Ｙ９５Ｆ、およびＲ９８Ｔを含むＶＨ１；ＶＨ１．２：Ｒ３８Ｋ、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６８Ａ、Ｙ９５Ｆ、およびＲ９８Ｔを含むＶＨ１；ＶＨ１．３：Ｍ４８Ｉ、Ｖ６８Ａ、Ｒ７２Ｓ、Ｙ９５Ｆ、およびＲ９８Ｔを含むＶＨ１；ＶＨ１．４：Ｒ３８Ｋ、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６８Ａ、Ｒ７２Ｓ、Ｙ９５Ｆ、およびＲ９８Ｔを含むＶＨ１；ＶＨ１．５：Ｒ３８Ｋ、Ｍ７０Ｌ、Ｒ７２Ｓ、Ｙ９５Ｆ、およびＲ９８Ｔを含むＶＨ１；ＶＨ１．６：Ｒ３８Ｋ、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６８Ａ、Ｒ７２Ｓ、Ｉ７６Ｓ、Ｙ９５Ｆ、およびＲ９８Ｔを含むＶＨ１；ＶＨ１．７：Ｒ３８Ｋ、Ｍ７０Ｌ、Ｒ７２Ｓ、およびＲ９８Ｔを含むＶＨ１；ＶＨ１．８：Ｖ２０Ｍ、Ｒ３８Ｋ、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６８Ａ、Ｍ７０Ｌ、Ｒ７２Ｓ、Ｉ７６Ｓ、Ｙ９５Ｆ、およびＲ９８Ｔを含むＶＨ１；ＶＬ１：ＣＤＲグラフト化軽鎖；ＶＬ１．１：Ｌ１５Ｐ、Ｉ２１Ｍ、およびＮ２２Ｓを含むＶＬ１。
【0514】
リード２３２Ｃ５Ｅ３については、５つの重鎖可変領域（ＶＨ１、ＶＨ１．１、ＶＨ１．２、ＶＨ１．３、およびＶＨ１．４）と２つの軽鎖可変領域（ＶＬ１およびＶＬ１．１）をペアにして、親和性ランキングを行った。逆突然変異の詳細は以下のとおりである。ＶＨ１：ＣＤＲグラフト化重鎖；ＶＨ１．１：Ｍ４８Ｉ、Ｖ６８Ａ、Ｒ７２Ａ、Ｙ９５Ｆを含むＶＨ１；ＶＨ１．２：Ｖ３７Ｉ、Ｒ３８Ｋ、Ｒ７２Ａ、Ｙ９５Ｆを含むＶＨ１；ＶＨ１．３：Ｍ４８Ｉ、Ｒ７２Ａ、Ｙ９５Ｆを含むＶＨ１；ＶＨ１．４：Ｖ３７Ｉ、Ｒ３８Ｋ、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６８Ａ、Ｒ７２Ａ、Ｙ９５Ｆを含むＶＨ１；ＶＬ１：ＣＤＲグラフト化軽鎖；ＶＬ１．１：Ｉ２１ＭおよびＮ２２Ｓを含むＶＬ１。
【0515】
リード２３７Ｄ２Ａ４については、８つの重鎖可変領域（ＶＨ１、ＶＨ１．１、ＶＨ１．２、ＶＨ１．３、ＶＨ１．４、ＶＨ１．５、ＶＨ１．６、およびＶＨ１．７）と２つの軽鎖可変領域（ＶＬ１およびＶＬ１．１）をペアにして、親和性ランキングを行った。逆突然変異の詳細は以下のとおりである。ＶＨ１：ＣＤＲグラフト化重鎖；ＶＨ１．１：Ｖ７１Ｋ、Ｎ７６Ｓ、およびＲ９７Ｋを含むＶＨ１；ＶＨ１．２：Ｖ７１Ｋ、Ｆ７８Ｖ、Ｓ７９Ｆ、およびＲ９７Ｋを含むＶＨ１；ＶＨ１．３：Ｖ７１Ｋ、Ｎ７６Ｓ、Ｆ７８Ｖ、Ｓ７９Ｆ、およびＲ９７Ｋを含むＶＨ１；ＶＨ１．４：Ｉ３７Ｖ、Ｖ７１Ｋ、Ｎ７６Ｓ、およびＲ９７Ｋを含むＶＨ１；ＶＨ１．５：Ｉ３７Ｖ、Ｉ４８Ｌ、Ｖ６７Ｌ、Ｖ７１Ｋ、およびＲ９７Ｋを含むＶＨ１；ＶＨ１．６：Ｉ３７Ｖ、Ｉ４８Ｌ、Ｖ６７Ｌ、Ｖ７１Ｋ、Ｎ７６Ｓ、およびＲ９７Ｋを含むＶＨ１；ＶＨ１．７：Ｉ３７Ｖ、Ｉ４８Ｌ、Ｖ６７Ｌ、Ｖ７１Ｋ、Ｎ７６Ｓ、Ｆ７８Ｖ、Ｓ７９Ｆ、およびＲ９７Ｋを含むＶＨ１；ＶＬ１：ＣＤＲグラフト化軽鎖；ＶＬ１．１：Ｉ２１ＭおよびＮ２２Ｓを含むＶＬ１。
【0516】
リード２４６Ｂ５Ｆ２については、５つの重鎖可変領域（ＶＨ１、ＶＨ１．１、ＶＨ１．２、ＶＨ１．３、およびＶＨ１．４）と２つの軽鎖可変領域（ＶＬ１およびＶＬ１．１）をペアにして、親和性ランキングを行った。逆突然変異の詳細は以下のとおりである。ＶＨ１：ＣＤＲグラフト化重鎖；ＶＨ１．１：Ｇ４４Ｒ、Ｓ４９Ａ、およびＫ９８Ｇを含むＶＨ１；ＶＨ１．２：Ｓ４９Ａ、Ｓ７５Ａ、およびＫ９８Ｇを含むＶＨ１；ＶＨ１．３：Ｇ４４Ｒ、Ｓ４９Ａ、Ｓ７５Ａ、およびＫ９８Ｇを含むＶＨ１；ＶＨ１．４：Ｑ３Ｍ、Ｇ４４Ｒ、Ｓ４９Ａ、Ｓ７５Ａ、およびＫ９８Ｇを含むＶＨ１；ＶＬ１：ＣＤＲグラフト化軽鎖；ＶＬ１．１：Ｎ２２ＳおよびＳ６９Ｔを含むＶＬ１。
【0517】
リード３７０Ｅ２Ｂ１２Ｃ３については、３つの重鎖可変領域（ＶＨ１、ＶＨ２、およびＶＨ３）と３つの軽鎖可変領域（ＶＬ１ ＶＬ２およびＶＬ３）をペアにして、親和性ランキングを行った。
【0518】
リード４１０Ｈ６Ｈ３については、３つの重鎖可変領域（ＶＨ１、ＶＨ１．１およびＶＨ１．２）と２つの軽鎖可変領域（ＶＬ１およびＶＬ１．１）をペアにして、親和性ランキングを行った。逆突然変異の詳細は以下のとおりである。ＶＨ１：ＣＤＲグラフト化重鎖；ＶＨ１．１：Ｓ４９ＡおよびＹ８０Ｆを含むＶＨ１；ＶＨ１．２：Ｌ１８Ｒ、Ｓ７８Ｔ、およびＹ８０Ｆを含むＶＨ１；ＶＬ１：ＣＤＲグラフト化軽鎖；ＶＬ１．１：Ｉ２１Ｍ、Ｎ２２Ｓ、Ｌ５２Ｍを含むＶＬ１。
【0519】
リード４１２Ｂ６Ｅ４については、３つの重鎖可変領域（ＶＨ１、ＶＨ１．１、およびＶＨ１．２）と２つの軽鎖可変領域（ＶＬ１およびＶＬ１．１）をペアにして、親和性ランキングを行った。逆突然変異の詳細は以下のとおりである。ＶＨ１：ＣＤＲグラフト化重鎖；ＶＨ１．１：Ｓ４９ＡおよびＹ８０Ｆを含むＶＨ１；ＶＨ１．２：Ｌ１８Ｒ、Ｓ７８Ｔ、およびＹ８０Ｆを含むＶＨ１；ＶＬ１：ＣＤＲグラフト化軽鎖；ＶＬ１．１：Ｉ２１Ｍ、Ｎ２２Ｓ、Ｌ５２Ｍを含むＶＬ１。
【0520】
ヒト化重鎖／軽鎖可変領域のアミノ酸配列番号を表１および２に示す。ヒト化重鎖可変領域およびヒトＩｇＧ１重鎖定常領域をコードするＤＮＡ配列（配列番号３８８に記載されるアミノ酸）と、ヒト化軽鎖可変領域およびヒトカッパ定常領域（配列番号３８９に記載されるアミノ酸）をコードするＤＮＡ配列をペアにして、完全長抗体を発現し、特性評を行った。ここで、重鎖可変領域のＣ末端は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域のＮ末端に連結され、軽鎖可変領域のＣ末端は、ヒトカッパ定常領域のＮ末端に連結された。
【0521】
トランスフェクトされた上清を用いて細胞結合を最初にスクリーニングした後、実施例３に記載されるプロトコルに従って、開始濃度が４５μｇ／ｍｌで、抗体が３倍希釈した条件で、ＨＥＫ２９３細胞で発現したクローディン１８．２上のキメラおよび最大３つのヒト化抗体の結合パターンをプロットした。いくつかの代表的な抗体の結合データを図７Ａ～７Ｇおよび表１１に示した。ＦＡＣＳによってクローディン１８．１への負の結合を確認した（データは図示しない）。
【0522】
【表11】
【0523】
さらに、これらのヒト化抗体のＡＤＣＣおよびＣＤＣ活性を試験した。ＡＤＣＣアッセイを使用した場合、ＣＨＯ‐Ｋ１／ＣＬＤＮ１８．２細胞（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ００６８５）を、アッセイバッファー（ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、１００９９－１４１）１％、ＭＥＭ‐α（Ｇｉｂｃｏ、４１０６１‐０２９）９９％）中で１ウェルあたり約１０，０００細胞の密度で９６ウェル付き平板プレートに播種した。次に、血清希釈した抗体またはアッセイバッファーをプレートに添加し、プレートを室温で０．５時間培養した。ＧｅｎＳｃｒｉｐｔによって提供されたプラスミドでＣＤ１６ａ（１５８Ｖ）を過剰発現するように設計されたＮＫ９２／ＣＤ１６ａ‐ＶＶ細胞（ＮＫ９２（ＡＴＣＣ、カタログ番号：ＣＲＬ‐２４０７））を、濃度が２００ ＩＵ／ｍＬのｒｈＩＬ－２を含むアッセイバッファー中で１ウェルあたり約１００００細胞の密度でアッセイプレートに添加した。ＣＯ２濃度が５％の加湿したインキュベーター内で３７℃で約６時間培養した後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温に達するまで静置した。そして、アッセイプレートを５００ｇで３分間遠心分離し、上清を別の９６ウェル付きアッセイプレートに移した。ＬＤＨ細胞毒性キット（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号：１１６４４７９３００１）を使用してＬＤＨ放出を検出し、いくつかの代表的な抗体のデータを図８Ａ～８Ｈに示した。
【0524】
ＣＤＣアッセイを使用した場合、対数増殖期においてクローディン１８．２を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ００６８５）をトリプシン処理し、アッセイバッファー（ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ １００９９‐１４１）１％、ＭＥＭ‐α（Ｇｉｂｃｏ ４１０６１‐０２９）９９％、ヘパリン（Ｓａｎｇｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ａ６０３２５１‐０００１）１００μｇ／ｍｌ）中で１ウェルあたり約５０００細胞の密度で３８４ウェル付きプレートに播種した。異なる濃度の抗体と培養した。室温で約０．５時間培養した後、健常ドナー由来の作用濃度が１０％のプールされた正常なヒト血清（ＰＮＨＳ）をアッセイバッファーで希釈し、プレートウェルに添加した。ＣＯ２濃度が５％の加湿したインキュベーター内でアッセイプレートを３７℃で約４時間培養した後、プレートを取り出し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｇ７５７３）を使用して細胞生存率に対して試験を行った。いくつかの代表的な抗体のデータを図９Ａ～９Ｈに示した。
【0525】
これらのヒト化抗体は、効力および／または有効性において、親のキメラ抗体と同等のクローディン１８．２結合能力、ＡＤＣＣおよびＣＤＣ活性を示した。
【0526】
実施例５：キメラ抗原受容体の調製と特性評価
Ｎ末端からＣ末端までＣＤ８αヒンジドメイン（配列番号：２９２）、ＣＤ８α膜貫通ドメイン（配列番号：２９３）、ＣＤ１３７共刺激ドメイン（配列番号：２９４）、およびＣＤ３ζ細胞間シグナル伝達ドメイン（配列番号：２９６）を含むＣＡＲ骨格ポリペプチドをコードするヌクレオチドを合成し、構成的ｈＥＦ１αプロモーターの下流にあり、かつそれに操作可能に連結された事前修飾レンチウイルスベクター（ｐＬＳＩＮＫ‐ＢＢｚＢＢ）にクローニングし、またはクローニングベクター（ｐＴ７‐ＢＢｚＢＢ）にクローニングし、インビトロでＴ７プロモーターに連結した。ベクター内のマルチクローニングサイト（ＭＣＳ）により、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）およびリンカー（配列番号：２９８）のＮ末端に融合したＣＤ８αシグナルペプチド（配列番号：２９１）をコードする核酸配列に作動可能に連結されたコザック配列の、ＣＡＲ骨格配列の上流にありかつそれに作動可能に連結されたＣＡＲ骨格ベクターへの挿入が可能となった。ｓｃＦｖは軽鎖可変領域のＣ末端および重鎖可変領域のＮ末端に接続されるリンカー（配列番号：２９７）で構成される。抗クローディン１８．２ｓｃＦｖ、シグナルペプチドおよびリンカーをコードする核酸配列を化学的に合成し、当技術分野において周知の分子クローニング技術により、ＭｌｕＩ（５’‐ＡＣＧＣＧＴ‐３’）およびＳｐｅＩ（５’‐ＡＣＴＡＧＴ‐３’）制限部位を介してｐＴ７‐ＢＢｚＢＢにクローニングし、または、ＥｃｏＲＩ（５’‐ＧＡＡＴＴＣ‐３’）およびＳｐｅＩ（５’‐ＡＣＴＡＧＴ‐３’）制限部位を介してｐＬＳＩＮＫ‐ＢＢｚＢＢ ＣＡＲ骨格にクローニングした。ＣＡＲおよび対応する重鎖可変領域、軽鎖可変領域、およびｓｃｆｖのアミノ酸配列番号を表３にまとめた。
Ｎ末端からＣ末端までＣＤ８αヒンジドメイン（配列番号：２９２）、ＣＤ８α膜貫通ドメイン（配列番号：２９３）、ＣＤ１３７共刺激ドメイン（配列番号：２９４）、およびＣＤ３ζ細胞間シグナル伝達ドメイン（配列番号：２９６）を含むＣＡＲ骨格ポリペプチドをコードするヌクレオチドを合成し、構成的ｈＥＦ１αプロモーターの下流にあり、かつそれに操作可能に連結された事前修飾レンチウイルスベクター（ｐＬＳＩＮＫ‐ＢＢｚＢＢ）にクローニングし、またはクローニングベクター（ｐＴ７‐ＢＢｚＢＢ）にクローニングし、インビトロでＴ７プロモーターに連結した。ベクター内のマルチクローニングサイト（ＭＣＳ）により、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）およびリンカー（配列番号：２９８）のＮ末端に融合したＣＤ８αシグナルペプチド（配列番号：２９１）をコードする核酸配列に作動可能に連結されたコザック配列の、ＣＡＲ骨格配列の上流にありかつそれに作動可能に連結されたＣＡＲ骨格ベクターへの挿入が可能となった。ｓｃＦｖは軽鎖可変領域のＣ末端および重鎖可変領域のＮ末端に接続されるリンカー（配列番号：２９７）で構成される。抗クローディン１８．２ｓｃＦｖ、シグナルペプチドおよびリンカーをコードする核酸配列を化学的に合成し、当技術分野において周知の分子クローニング技術により、ＭｌｕＩ（５’‐ＡＣＧＣＧＴ‐３’）およびＳｐｅＩ（５’‐ＡＣＴＡＧＴ‐３’）制限部位を介してｐＴ７‐ＢＢｚＢＢにクローニングし、または、ＥｃｏＲＩ（５’‐ＧＡＡＴＴＣ‐３’）およびＳｐｅＩ（５’‐ＡＣＴＡＧＴ‐３’）制限部位を介してｐＬＳＩＮＫ‐ＢＢｚＢＢ ＣＡＲ骨格にクローニングした。ＣＡＲおよび対応する重鎖可変領域、軽鎖可変領域、およびｓｃｆｖのアミノ酸配列番号を表３にまとめた。
【0527】
ｍＭＥＳＳＡＧＥ／ｍＭＡＣＨＩＮＥ Ｔ７キット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＡＭ１３４４およびＡＭ１３５０）を用いて、インビトロ転写によってＣＡＲコンストラクトのＲＮＡを調製した。具体的には、キットの指示に従って、精製したプラスミドをインビトロ転写反応させてインキュベーションした。次に、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（ＱＩＡＧＥＮ、カタログ番号：７５１４４）を用いて転写されたＲＮＡ（ＩＶＴ‐ＲＮＡ）を精製した。最後に、ＩＶＴ‐ＲＮＡを１０μＬ／バイアルで液化した直後、－８０℃で保管したか、ＣＡＲ‐Ｔの調製に直接使用した。
【0528】
ｐＭＤＬｇ．ｐＲＲＥ（Ａｄｄｇｅｎｅ番号：１２２５１）、ｐＲＳＶ‐ＲＥＶ（Ａｄｄｇｅｎｅ番号：１２２５３）、およびｐＭＤ２．Ｇ（Ａｄｄｇｅｎｅ番号：１２２５９）を含むレンチウイルスパッケージングプラスミド混合物を、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）と事前に最適化された比率でＣＡＲコンストラクトを発現するベクターと事前に混合し、その後、２５℃で５分間培養した。次に、ＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクションミックスに添加して、細胞をＣＯ２濃度が５％のセルインキュベーター内で３７℃で一晩培養した。４℃、５００ｇで１０分間遠心分離した後、上清を回収し、０．４５μＭのフィルターを通してろ過し、その後、レンチウイルス濃縮のために超遠心分離した。超遠心分離後、上清を慎重に除去し、レンチウイルスペレットを予め冷却したＤＰＢＳで慎重にすすいだ。レンチウイルスを適切に液化した直後、－８０℃で保管した。レンチウイルス力価を、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔによって開発されたＨＴＲＦキットに基づいてｐ２４によって決定した。
【0529】
ＰＢＭＣの調製
白血球をアフェレーシスによって健常ドナーから収集し、細胞濃度をＲ１０培地で５×１０６細胞／ｍＬに調整した。その後、白血球を０．９％ＮａＣｌ溶液と１：１（ｖ／ｖ）の比で混合した。３ｍＬのＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ培地を１５ｍＬの遠心分離管に添加し、６ｍｌの希釈リンパ球混合物をＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ培地の上に緩徐に層化した。リンパ球混合物を、制動なしで、２０℃、８００ｇで３０分間遠心分離した。その後、リンパ球バフィーコートを２００μＬのピペットで収集した。採取した画分を０．９％ＮａＣｌまたはＲ１０で少なくとも６倍に希釈し、溶液の密度を低減した。次に、採取した画分を、２０℃、２５０ｇで１０分間遠心分離した。上清を完全に吸引し、１０ｍＬのＲ１０を細胞ペレットに添加して、細胞ペレットを再懸濁した。混合物を、２０℃、２５０ｇで１０分間さらに遠心分離した。上清を再度吸引した。３００ＩＵ／ｍＬのＩＬ‐２を含む２ｍＬの３７℃で予温したＲ１０を細胞ペレットに添加し、細胞ペレットを緩やかに再懸濁した。トリパンブルー染色に従って細胞の数を決定し、このＰＢＭＣ試料は後の実験に備えた。
白血球をアフェレーシスによって健常ドナーから収集し、細胞濃度をＲ１０培地で５×１０６細胞／ｍＬに調整した。その後、白血球を０．９％ＮａＣｌ溶液と１：１（ｖ／ｖ）の比で混合した。３ｍＬのＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ培地を１５ｍＬの遠心分離管に添加し、６ｍｌの希釈リンパ球混合物をＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ培地の上に緩徐に層化した。リンパ球混合物を、制動なしで、２０℃、８００ｇで３０分間遠心分離した。その後、リンパ球バフィーコートを２００μＬのピペットで収集した。採取した画分を０．９％ＮａＣｌまたはＲ１０で少なくとも６倍に希釈し、溶液の密度を低減した。次に、採取した画分を、２０℃、２５０ｇで１０分間遠心分離した。上清を完全に吸引し、１０ｍＬのＲ１０を細胞ペレットに添加して、細胞ペレットを再懸濁した。混合物を、２０℃、２５０ｇで１０分間さらに遠心分離した。上清を再度吸引した。３００ＩＵ／ｍＬのＩＬ‐２を含む２ｍＬの３７℃で予温したＲ１０を細胞ペレットに添加し、細胞ペレットを緩やかに再懸濁した。トリパンブルー染色に従って細胞の数を決定し、このＰＢＭＣ試料は後の実験に備えた。
【0530】
Ｔ細胞の精製
以下に記載の製造業者のプロトコルに従って、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｐａｎ Ｔ細胞分離キット（カタログ番号：１３０‐０９６‐５３５）を使用してＰＢＭＣからヒトＴ細胞を精製した。細胞の数を最初に決定し、細胞懸濁液を３００ｇで１０分間遠心分離した。次に、上清を完全に吸引し、細胞ペレットを４０μＬ／１０７個の全細胞の緩衝液中に再懸濁した。１０μＬ／１０７個の全細胞のＰａｎ Ｔ細胞ビオチン-抗体カクテルを添加し、完全に混合し、冷蔵庫（２～８℃）内で約５分間培養した。その後、３０μＬ／１０７個の細胞の緩衝液を添加した。２０μＬ／１０７個の細胞のＰａｎ Ｔ細胞マイクロビーズカクテルを添加した。細胞懸濁液の混合物を十分に混合し、冷蔵庫（２～８℃）内でさらに１０分間培養した。磁気分離には最小５００μＬが必要である。磁気分離のために、ＬＳカラムを好適なＭＡＣＳ分離器の磁場に置いた。カラムを３ｍＬの緩衝液であるすぐことによって調製した。その後、細胞懸濁液をカラムに塗布し、非標識細胞を含有する貫流液を収集した。これは、富化Ｔ細胞画分となった。カラムを３ｍＬの緩衝液で洗浄し、通過した非標識細胞を収集することによって、追加のＴ細胞を収集した。これらの非標識細胞は、この場合もやはり、富化Ｔ細胞となり、これらを先のステップからの貫流物と合わせた。その後、プールされた富化Ｔ細胞を遠心分離し、Ｒ１０＋３００ＩＵ／ｍＬのＩＬ‐２に再懸濁した。
以下に記載の製造業者のプロトコルに従って、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｐａｎ Ｔ細胞分離キット（カタログ番号：１３０‐０９６‐５３５）を使用してＰＢＭＣからヒトＴ細胞を精製した。細胞の数を最初に決定し、細胞懸濁液を３００ｇで１０分間遠心分離した。次に、上清を完全に吸引し、細胞ペレットを４０μＬ／１０７個の全細胞の緩衝液中に再懸濁した。１０μＬ／１０７個の全細胞のＰａｎ Ｔ細胞ビオチン-抗体カクテルを添加し、完全に混合し、冷蔵庫（２～８℃）内で約５分間培養した。その後、３０μＬ／１０７個の細胞の緩衝液を添加した。２０μＬ／１０７個の細胞のＰａｎ Ｔ細胞マイクロビーズカクテルを添加した。細胞懸濁液の混合物を十分に混合し、冷蔵庫（２～８℃）内でさらに１０分間培養した。磁気分離には最小５００μＬが必要である。磁気分離のために、ＬＳカラムを好適なＭＡＣＳ分離器の磁場に置いた。カラムを３ｍＬの緩衝液であるすぐことによって調製した。その後、細胞懸濁液をカラムに塗布し、非標識細胞を含有する貫流液を収集した。これは、富化Ｔ細胞画分となった。カラムを３ｍＬの緩衝液で洗浄し、通過した非標識細胞を収集することによって、追加のＴ細胞を収集した。これらの非標識細胞は、この場合もやはり、富化Ｔ細胞となり、これらを先のステップからの貫流物と合わせた。その後、プールされた富化Ｔ細胞を遠心分離し、Ｒ１０＋３００ＩＵ／ｍＬのＩＬ‐２に再懸濁した。
【0531】
続いて、調製したＴ細胞を、抗ＣＤ３／ＣＤ２８ ＭＡＣＳｉＢｅａｄ粒子を１：２のビーズ：細胞比で添加した製造業者のプロトコルに従って、ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ番号：１３０‐０９１‐４４１）で４８～９６時間事前活性化した。
【0532】
標的細胞株の構築
ＫＡＴＯＩＩＩ（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ‐１０３）、ＮＵＧＣ４（ＪＣＲＢ０８３４）、およびＭＫＮ４５（ＪＣＲＢ０２５４）を含む胃癌細胞株と膵臓癌細胞株ＰＡＮＣ１（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ‐１４６９ＴＭ）に基づいて、標的細胞を自家で構築した。２Ａペプチドを使用してＫａｔｏＩＩＩ．１８．２．Ｌｕｃ細胞株を構築し、ヒトクローディン１８．２ ＯＲＦ（ＮＭ_００１００２０２６．２）とホタルルシフェラーゼを同時発現させた。２Ａペプチドを使用してＫａｔｏＩＩＩ．１８．１．Ｌｕｃ細胞株を構築し、ヒトクローディン１８．１ ＯＲＦ（ＮＭ_０１６３６９．３）とホタルルシフェラーゼを同時発現させた。ＫａｔｏＩＩＩ．Ｌｕｃ細胞株を構築し、ホタルルシフェラーゼのみを過剰発現させた。半定量ＰＣＲによって標的遺伝子の発現を検証した。
ＫＡＴＯＩＩＩ（ＡＴＣＣ番号：ＨＴＢ‐１０３）、ＮＵＧＣ４（ＪＣＲＢ０８３４）、およびＭＫＮ４５（ＪＣＲＢ０２５４）を含む胃癌細胞株と膵臓癌細胞株ＰＡＮＣ１（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ‐１４６９ＴＭ）に基づいて、標的細胞を自家で構築した。２Ａペプチドを使用してＫａｔｏＩＩＩ．１８．２．Ｌｕｃ細胞株を構築し、ヒトクローディン１８．２ ＯＲＦ（ＮＭ_００１００２０２６．２）とホタルルシフェラーゼを同時発現させた。２Ａペプチドを使用してＫａｔｏＩＩＩ．１８．１．Ｌｕｃ細胞株を構築し、ヒトクローディン１８．１ ＯＲＦ（ＮＭ_０１６３６９．３）とホタルルシフェラーゼを同時発現させた。ＫａｔｏＩＩＩ．Ｌｕｃ細胞株を構築し、ホタルルシフェラーゼのみを過剰発現させた。半定量ＰＣＲによって標的遺伝子の発現を検証した。
【0533】
遺伝子操作されたＣＡＲ‐Ｔ細胞の発現
事前に活性化されたＴ細胞にＣＡＲ ＩＶＴ‐ＲＮＡをエレクトロポレーションした。事前に活性化されたＴ細胞を、３００ｇ、室温で１０分間遠心分離することによって回収した。上清を完全に除去した後、細胞ペレットをＣｅｌｅｔｒｉｘ １０３緩衝液に再懸濁し、トリパンブルー染色によって細胞濃度を評価し、１２０μＬあたり４００万～６００万個のヒトＴ細胞に分注した。事前に活性化されたＴ細胞の各アリコートに１０μｇのＣＡＲ－ｍＲＮＡを添加することによってエレクトロポレーションミックスを調製した。その後、Ｃｅｌｅｔｒｉｘエレクトロポレーション装置を使用して、事前に最適化された電圧およびパルス（８２０Ｖ／２０ｍｓ）でエレクトロポレーションを行った。エレクトロポレーションプロセスが完了した直後、細胞を新しい予熱培地に移し、ＣＯ２濃度が５％の加湿したインキュベーターに３７℃で一晩培養して、分析した。
事前に活性化されたＴ細胞にＣＡＲ ＩＶＴ‐ＲＮＡをエレクトロポレーションした。事前に活性化されたＴ細胞を、３００ｇ、室温で１０分間遠心分離することによって回収した。上清を完全に除去した後、細胞ペレットをＣｅｌｅｔｒｉｘ １０３緩衝液に再懸濁し、トリパンブルー染色によって細胞濃度を評価し、１２０μＬあたり４００万～６００万個のヒトＴ細胞に分注した。事前に活性化されたＴ細胞の各アリコートに１０μｇのＣＡＲ－ｍＲＮＡを添加することによってエレクトロポレーションミックスを調製した。その後、Ｃｅｌｅｔｒｉｘエレクトロポレーション装置を使用して、事前に最適化された電圧およびパルス（８２０Ｖ／２０ｍｓ）でエレクトロポレーションを行った。エレクトロポレーションプロセスが完了した直後、細胞を新しい予熱培地に移し、ＣＯ２濃度が５％の加湿したインキュベーターに３７℃で一晩培養して、分析した。
【0534】
形質導入後６日目から９日目に、形質導入されたＴ細胞を回収した。フローサイトメトリーによってＣＡＲ発現レベルを評価した。簡潔には、各群から１×１０６個のエレクトロポレーションＴ細胞を収集して、ＦＩＴＣ標識ヤギ抗マウス抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号：ａｂ９８６５８）とともに４℃で０．５～１時間培養した。インキュベーションが完了すると、細胞を回収してＤＰＢＳで洗浄し、３００ｇ、２０℃で１０分間遠心分離した。Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）から調製した各ＣＡＲ‐Ｔ細胞の発現レベルを取得し、そのデータを表１２に示した。ＵｎＴは、ＣＡＲで形質導入されていないＴ細胞を表し、１７５ＤＸは、陽性対照として使用されるＩＭＡＢ３６２（配列番号：３３６）のｓｃＦｖを含有するＣＡＲを表した。
【0535】
【表12】
【0536】
細胞毒性アッセイ
ＣＡＲ‐Ｔ細胞を、２０：１、５：１、および１：１のエフェクター（ＣＡＲ‐Ｔ）と標的細胞の比（Ｅ：Ｔ）で２０～２４時間腫瘍細胞とともに培養して、細胞毒性アッセイを行った。製造業者のプロトコルに従って、Ｏｎｅ-ｇｌｏ（商標）発光ルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ番号：Ｅ６１１０）を調製して、それを共培養細胞に添加し、ウェル内の生存可能な標的細胞の数と相関するウェル内のルシフェラーゼ活性を検出した。
ＣＡＲ‐Ｔ細胞を、２０：１、５：１、および１：１のエフェクター（ＣＡＲ‐Ｔ）と標的細胞の比（Ｅ：Ｔ）で２０～２４時間腫瘍細胞とともに培養して、細胞毒性アッセイを行った。製造業者のプロトコルに従って、Ｏｎｅ-ｇｌｏ（商標）発光ルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ番号：Ｅ６１１０）を調製して、それを共培養細胞に添加し、ウェル内の生存可能な標的細胞の数と相関するウェル内のルシフェラーゼ活性を検出した。
【0537】
特異的細胞毒性を以下の式によって計算した：特異的細胞毒性％＝１００％×（１－（ＲＬＵ試料－ＲＬＵ最小）／（ＲＬＵ最大－ＲＬＵ最小））。ＲＬＵ試料は、本発明の特異的ＣＡＲを有するＣＡＲ-Ｔ細胞を含むウェルで測定されたときのルシフェラーゼ活性を表す。ＲＬＵ最小は、細胞毒性アッセイを開始したときに最終濃度１％でＴｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００を添加したウェルで測定されたときのルシフェラーゼ活性を表し、ＲＬＵ最大は、ＣＡＲで形質導入されていないＴ細胞を含むウェルで測定されたときのルシフェラーゼ活性を表す。
【0538】
図１０に示すように、Ｃ１８２００２～Ｃ１８２００５ ＣＡＲを有するＴ細胞は、１７５ＤＸを有するＴ細胞と比べて、同等の細胞毒性レベルで、ヒトクローディン１８．２を過剰発現するＣＨＯ．１８．２．Ｌｕｃ細胞の強力な死滅を誘発した。ＣＡＲ Ｃ１８２００１を有するＴ細胞は、CAR発現レベルがおそらく比較的低いため（他のクローンの場合は９０％以上と比べて、２０．３％となった）、ＣＨＯ．１８．２．Ｌｕｃ細胞に対してより低い細胞毒性レベルを示した。これらの抗クローディン１８．２ ＣＡＲを含むＴ細胞は、ヒトクローディン１８．１を過剰発現する細胞（ＣＨＯ．１８．１．Ｌｕｃ）に対して殺傷効果をほとんど示さなかった。
【0539】
さらに、図１１に示すように、ＫａｔｏＩＩＩ．１８．２．Ｌｕｃ細胞に対して強力な細胞毒性を示し、ＫａｔｏＩＩＩ．１８．２．Ｌｕｃ細胞に対してより高い細胞毒性効果を示した抗クローディン１８．２ ＣＡＲ Ｃ１８２００６～Ｃ１８２０３７を有するＴ細胞はより高いＥ／Ｔ比で検出された。２０：１のＥ／Ｔ比は細胞毒性アッセイにとって飽和状態であるように見えたが、いくつかのＣＡＲを含むＴ細胞は、ＣＡＲ Ｃ１８２００３、Ｃ１８２０１４～Ｃ１８２０２１、およびＣ１８２０３２～Ｃ１８２０３４を有するＴ細胞（二元配置分散分析によって試験された）などの１７５ＤＸを含むＴ細胞と比べて、より低いＥ／Ｔ比（５：１）でＫａｔｏＩＩＩ．１８．２．Ｌｕｃに対して著しく高いレベルの細胞毒性を誘発した。他のＣＡＲを含むＴ細胞は、１７５ＤＸを含むＴ細胞と同等のレベルで細胞毒性を誘発した。
【0540】
また、ＫＡＴＯＩＩＩ．１８．２．Ｌｕｃ、ＫＡＴＯＩＩＩ．１８．１．Ｌｕｃ、およびＫＡＴＯＩＩＩ．Ｌｕｃ細胞株に対して、それぞれ５：１のＥ／Ｔ比で抗クローディン１８．２ ＣＡＲ‐Ｔ細胞の細胞毒性を評価した。図１２に示すように、本発明の抗クローディン１８．２ ＣＡＲを有するＴ細胞は、１７５ＤＸを有するＴ細胞と比べて、ＫＡＴＯＩＩＩ．１８．２．Ｌｕｃ細胞に対して同様のレベルの細胞毒性を誘発したが、ＫＡＴＯＩＩＩ．１８．１．ＬｕｃおよびＫＡＴＯＩＩＩ．Ｌｕｃ細胞に対して著しく高い細胞毒性効果を示した。その結果によると、本発明のＣＡＲが、低いヒトクローディン１８．２発現レベルを有する細胞に対してより感受性が高い可能性があることを示唆した。さらに重要なことに、ＫＡＴＯＩＩＩ．Ｌｕｃに対する細胞毒性はＫＡＴＯＩＩＩ．１８．１．Ｌｕｃ細胞に対する細胞毒性よりも強くなく、そのような細胞毒性効果がヒトクローディン１８．２特異的であることを示唆した。
【0541】
配列
本発明のいくつかの配列は、以下に記載されており、ＣＤＲに下線が引かれている。
本発明のいくつかの配列は、以下に記載されており、ＣＤＲに下線が引かれている。
【0542】
グループ 1
260G9E8-VH (配列番号：1)
260G9E8-VH (配列番号：1)
【0543】
QADLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFASHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTKYNQKFTGKATLTADTSSSTAYMQITSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA260G9E8-VL (配列番号：2)
【0544】
DIVMTQSPSSLTEKAGEKVSMRCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQADDLAVYYCQNDYMFPFTFGAGTKLELK
【0545】
252F1B10-VH (配列番号：3)
【0546】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQINSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0547】
252F1B10-VL (配列番号：4)
【0548】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELK
【0549】
257B1G9-VH (配列番号：5)
【0550】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0551】
257B1G9-VL (配列番号：6)
【0552】
DIVMTQSPSSLTERAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELK
【0553】
265E6G2-VH (配列番号：7)
【0554】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0555】
265E6G2-VL (配列番号：8)
【0556】
DLVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNIQAEDLAVYYCQNDYSYPLPFGAGTKLELR
【0557】
250F4G4-VH (配列番号：9)
【0558】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGRTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0559】
250F4G4-VL (配列番号：10)
【0560】
DIVMTQSPSSLTEKVGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYWYPFTFGAGTKLELK
【0561】
262C7C10-VH (配列番号：11)
【0562】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTNYNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGNYYNQKFKGKATLTADTSSITAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0563】
262C7C10-VL (配列番号：12)
【0564】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNDYYYPLTFGAGTKLELK
【0565】
232C5E3-VH (配列番号：13)
【0566】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNIHWIKQTPGKGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKAKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0567】
232C5E3-VL (配列番号：14)
【0568】
DIMMTQSPSSLTETAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNGYRFPFTFGAGTKLELK
【0569】
ヒト化232C5E3-VH1 (配列番号：348)
【0570】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHNIHWVRQAPGQRLEWMGYIYPGNGGTNYNQKFKARVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSS
【0571】
ヒト化232C5E3-VH1.1 (配列番号：349)
【0572】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHNIHWVRQAPGQRLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKARATITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSS
【0573】
ヒト化232C5E3-VH1.2 (配列番号：350)
【0574】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHNIHWIKQAPGQRLEWMGYIYPGNGGTNYNQKFKARVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSS
【0575】
ヒト化232C5E3-VH1.3 (配列番号：351)
【0576】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHNIHWVRQAPGQRLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKARVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSS
【0577】
ヒト化232C5E3-VH1.4 (配列番号：352)
【0578】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHNIHWIKQAPGQRLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKARATITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSS
【0579】
ヒト化232C5E3-VL1 (配列番号：353)
【0580】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNGYRFPFTFGQGTKLEIK
【0581】
ヒト化232C5E3-VL1.1 (配列番号：354)
【0582】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNGYRFPFTFGQGTKLEIK
【0583】
252E7C9-VH (配列番号：15)
【0584】
QTYLQQSGAELVRSGASVKMSCRTSGYSFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGSYYNQKFKGKAILTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【0585】
252E7C9-VL (配列番号：16)
【0586】
DVVMTQSPSSLTEKTGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQTEDLAIYYCQNNFRYPFTFGAGTKLELK
【0587】
257G7B9-VH (配列番号：17)
【0588】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNLHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGNTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0589】
257G7B9-VL (配列番号：18)
【0590】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYWFPFTFGAGTKLELK
【0591】
241H10A1-VH (配列番号：19)
【0592】
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSFGINWLRQRPEQGLEWIGWIFPGDGNSKYNENFKGKATLTTDKSSSTAYMQVTRLTSEDSAVYFCARFYYGNSFANWGQGTLVTVSA
【0593】
241H10A1-VL (配列番号：20)
【0594】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWAATRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYFYPFTFGGGTKLELK
【0595】
273C10E5-VH (配列番号：21)
【0596】
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSFGINWLRQRPEQGLEWIGWIFPGDGNSKYNENFKGKATLTTDKSSSTAYMQVTRLTSEDSAVYFCARFYYGNSFANWGQGTLVTVSA
【0597】
273C10E5-VL (配列番号：22)
【0598】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWAATRESGVPDRFAGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYFYPFTFGAGTKLELK
【0599】
240F8G2-VH (配列番号：281)
【0600】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTNYNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGNYYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0601】
240F8G2 -VL (配列番号：282)
【0602】
DIVVTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNDYYYPLTFGAGTKLELK
【0603】
234A10F7-VH(配列番号：495)
【0604】
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSFGINWLRQRPEQGLEWIGWIFPGDGNSKYNENFKGKATLTTDKSSSTAYMQLTRLTSEDSAVYFCARFYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0605】
234A10F7-VL (配列番号：496)
【0606】
DIVMTQSPSSLTVTTGQKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWAATRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYFYPFTFGAGTKLELK
【0607】
240D6F5-VH (配列番号：497)
【0608】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADPSSSTAYMQINSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0609】
240D6F5-VL (配列番号：498)
【0610】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELK
【0611】
242H12D6-VH (配列番号：499)
【0612】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQINSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0613】
242H12D6-VL (配列番号：500)
【0614】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELK
【0615】
243B4F2-VH (配列番号：501)
【0616】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNLHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGNTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0617】
243B4F2-VL (配列番号：502)
【0618】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYWFPFTFGAGTKLELK
【0619】
243B4F7-VH (配列番号：503)
【0620】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNLHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGNTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0621】
243B4F7-VL (配列番号：504)
【0622】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYWFPFTFGAGTKLELK
【0623】
243F6D2-VH (配列番号：505)
【0624】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCRASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTYYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【0625】
243F6D2-VL (配列番号：506)
【0626】
DVVMTQSPSSLTEKTGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQTEDLAVYYCQNNYRYPFTFGAGTKLELK
【0627】
250F4G1-VH (配列番号：507)
【0628】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGRTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0629】
250F4G1-VL (配列番号：508)
【0630】
DIVMTQSPSSLTEKVGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYWYPFTFGAGTKLELK
【0631】
257F1E11-VH (配列番号：509)
【0632】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNIHWVKQTPRQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0633】
257F1E11-VL (配列番号：510)
【0634】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNDYWYPFTFGAGTKLELK
【0635】
257G7F7-VH (配列番号：511)
【0636】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNLHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGNTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0637】
257G7F7-VL (配列番号：512)
【0638】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYWFPFTFGAGTKLELK
【0639】
260F8A6-VH (配列番号：513)
【0640】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCRASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGNTYYNQKFKGKATLTADTSSNTAYMQINSLTSEDSAVYFCVRDYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【0641】
260F8A6-VL (配列番号：514)
【0642】
DVVMTQSPSSLTEKTGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSLQTEDLAVYYCQNNYMYPFTFGAGTKLELK
【0643】
268D7H9-VH (配列番号：515)
【0644】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTNYNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGNYYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0645】
268D7H9-VL (配列番号：516)
【0646】
DIAMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNDYYYPLTFGAGTTLELK
【0647】
271B1B6-VH (配列番号：517)
【0648】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTNYNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGNYYNQKFKGKATLTADTSSITAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0649】
271B1B6-VL (配列番号：518)
【0650】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNDYYYPLTFGAGTKLELK
【0651】
275H9A2-VH (配列番号：519)
【0652】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCRASGYSFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGSYYNQKFKGKAILTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【0653】
275H9A2-VL (配列番号：520)
【0654】
DVVMTQSPSSLTEKTGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQTEDLAVYYCQNNFRYPFTFGAGTKLELK
【0655】
グループ 2
185F2G12-VH (配列番号：23)
185F2G12-VH (配列番号：23)
【0656】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVRQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYSQKFKGKASLTADTSSTTAYMQISSLTSEDSAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSA
【0657】
185F2G12-VL (配列番号：24)
【0658】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTLSCKSSQSLFNTGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIFRASTRESGVPDRFTGSGFGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDFSYPLTFGAGTKLELK
【0659】
194D3B2-VH (配列番号：25)
【0660】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYPFTSYNMHWVKQTPGQGLEWVGYIYPGNGGTNYNQKFRDKATLTADTSSSTAYMQISRLTSDDSAVYFCLTGRGFAYWGQGTLVTVSA
【0661】
194D3B2-VL (配列番号：26)
【0662】
DIVMTQSPSSLIVTPGERVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGIGTKLELK
【0663】
207F8G5-VH (配列番号：27)
【0664】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGFTFTSYNIHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGGSNYNLKFKDKATLTSATSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSA
【0665】
207F8G5-VL (配列番号：28)
【0666】
DIVMTQSPSSLTVTPGEKVTMSCKSSQSLFNSGNQKNYLIWYQQKPGQPPKLLIYRASTRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQAEDLAIYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK
【0667】
ヒト化207F8G5-VH1 (配列番号：337)
【0668】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYNIHWVRQAPGQGLEWMGYISPGNGGSNYNLKFKDRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGRGFAYWGQGTLVTVSS
【0669】
ヒト化207F8G5-VH1.1 (配列番号：338)
【0670】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYNIHWVKQAPGQGLEWMGYISPGNGGSNYNLKFKDRVTMTSDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSS
【0671】
ヒト化207F8G5-VH1.2 (配列番号：339)
【0672】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYNIHWVKQAPGQGLEWIGYISPGNGGSNYNLKFKDRATMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSS
【0673】
ヒト化207F8G5-VH1.3 (配列番号：340)
【0674】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYNIHWVRQAPGQGLEWIGYISPGNGGSNYNLKFKDRATMTSDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSS
【0675】
ヒト化207F8G5-VH1.4 (配列番号：341)
【0676】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYNIHWVKQAPGQGLEWIGYISPGNGGSNYNLKFKDRATMTSDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSS
【0677】
ヒト化207F8G5-VH1.5 (配列番号：342)
【0678】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYNIHWVKQAPGQGLEWMGYISPGNGGSNYNLKFKDRVTLTSDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSS
【0679】
ヒト化207F8G5-VH1.6 (配列番号：343)
【0680】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYNIHWVKQAPGQGLEWIGYISPGNGGSNYNLKFKDRATMTSDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSS
【0681】
ヒト化207F8G5-VH1.7 (配列番号：344)
【0682】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYNIHWVKQAPGQGLEWMGYISPGNGGSNYNLKFKDRVTLTSDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCATGRGFAYWGQGTLVTVSS
【0683】
ヒト化207F8G5-VH1.8 (配列番号：345)
【0684】
QVQLVQSGAEVKKPGASVKMSCKASGFTFTSYNIHWVKQAPGQGLEWIGYISPGNGGSNYNLKFKDRATLTSDTSSSTAYMELSRLRSDDTAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSS
【0685】
ヒト化207F8G5-VL1 (配列番号：346)
【0686】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLFNSGNQKNYLIWYQQKPGQPPKLLIYRASTRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGGGTKLEIK
【0687】
ヒト化207F8G5-VL1.1 (配列番号：347)
【0688】
DIVMTQSPDSLAVSPGERATMSCKSSQSLFNSGNQKNYLIWYQQKPGQPPKLLIYRASTRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPLTFGGGTKLEIK
【0689】
222B6G5-VH (配列番号：29)
【0690】
QTYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSYNIHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGGTYYNLKFKDKATLTTATSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSA
【0691】
222B6G5-VL (配列番号：30)
【0692】
DIVMTQSPSSLTVTPGEKVTMSCKSSQSLFNSGNQKNYLIWYQQKPGQPPKLLIYRASTRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK
【0693】
182D10F1-VH (配列番号：31)
【0694】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFSSYNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCLTGRGFTYWGQGTLVTVSA
【0695】
182D10F1-VL (配列番号：32)
【0696】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGVGTKLELK
【0697】
234B9D4-VH (配列番号：33)
【0698】
EIQLQQSGPDLMKPGSSVKISCTASGYSFTSYYIHWVKQSHGKTLEWIGYIDPFNGGTRYNQKFEGKAALTVDKSSTTAYMHLTSLTSDDSAVYYCASLRFFTYWGQGTLVTVSA
【0699】
234B9D4-VL (配列番号：34)
【0700】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMTCKSSQSLLNSGNQENYLTWYQQKPGQPPKLLISRASTRQSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK
【0701】
253E4F7-VH (配列番号：35)
【0702】
EIQLQQSGPELMKPGASVKMSCKASGYSFTSYYIHWVKQSHGKSLEWIGYIDPFNGGTRYNQKFEGKATLTVDKSSTTAYMHLSSLTSEDSTVYYCASLRFLAYWGQGTLVTVSA
【0703】
253E4F7-VL (配列番号：36)
【0704】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMTCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKVLISRASTRQSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK
【0705】
198F10B8-VH (配列番号：263)
【0706】
QAYLQQSGAELVRSGASVRMSCKASGYTFSSYNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKDKATLTADTSSSTAFIQISSLTSEDSAVYFCLTGRGFAYWGQGTLVTVSA
【0707】
198F10B8-VL (配列番号：264)
【0708】
DIVMTQSPSSLTVTAGERVTMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGVGTKLELK
【0709】
213B10A4-VH (配列番号：265)
【0710】
QAYVQQSGAELVRSGASVKMSCRASGYTFTSYNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTYYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSA
【0711】
213B10A4-VL (配列番号：266)
【0712】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRFTGSGFGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK
【0713】
グループ 3
370E2B12C3-VH (配列番号：37)
370E2B12C3-VH (配列番号：37)
【0714】
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTTYGVHWVRQPPGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRVSINKDNSKSQVFIKMNSLQADDTALYYCARAAYYGNGLDYWGQGTTLTVSS
【0715】
370E2B12C3-VL (配列番号：38)
【0716】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTGESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYFCQNAYFYPFTFGGGTKLEIK
【0717】
ヒト化370E2B12C3-VH1 (配列番号：372)
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTTYGVHWIRQPPGKGLEWIGVIWAGGSTNYNSALMSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAAYYGNGLDYWGQGTMVTVSS
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTTYGVHWIRQPPGKGLEWIGVIWAGGSTNYNSALMSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAAYYGNGLDYWGQGTMVTVSS
【0718】
ヒト化370E2B12C3-VH2 (配列番号：373)
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFSLTTYGVHWVRQAPGKGLEWVSVIWAGGSTNYNSALMSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAAYYGNGLDYWGQGTLVTVSS
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFSLTTYGVHWVRQAPGKGLEWVSVIWAGGSTNYNSALMSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAAYYGNGLDYWGQGTLVTVSS
【0719】
ヒト化370E2B12C3-VH3 (配列番号：374)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSLTTYGVHWVRQAPGKGLEWVAVIWAGGSTNYNSALMSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAAYYGNGLDYWGQGTMVTVSS
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSLTTYGVHWVRQAPGKGLEWVAVIWAGGSTNYNSALMSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAAYYGNGLDYWGQGTMVTVSS
【0720】
ヒト化370E2B12C3-VL1 (配列番号：375)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTGESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNAYFYPFTFGGGTKLEIK
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTGESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNAYFYPFTFGGGTKLEIK
【0721】
ヒト化370E2B12C3-VL2 (配列番号：376)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYLQKPGQSPQLLIYWASTGESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQNAYFYPFTFGGGTKVEIK
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYLQKPGQSPQLLIYWASTGESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQNAYFYPFTFGGGTKVEIK
【0722】
ヒト化370E2B12C3-VL3 (配列番号：377)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQTLLNSGNQKNYLTWFQQRPGQSPRRLIYWASTGESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQNAYFYPFTFGGGTKVEIK
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQTLLNSGNQKNYLTWFQQRPGQSPRRLIYWASTGESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQNAYFYPFTFGGGTKVEIK
【0723】
237D2A4-VH (配列番号：39)
【0724】
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHSTLISRLRISKDKSKSQVFLKLNSLQTDDTATYYCAKAGRGNALDYWGQGTSVTVSS
【0725】
237D2A4-VL (配列番号：40)
【0726】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSFPLTFGAGTKLELK
【0727】
ヒト化237D2A4-VH1 (配列番号：355)
【0728】
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGDGSTNYHSTLISRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAGRGNALDYWGQGTLVTVSS
【0729】
ヒト化237D2A4-VH1.1 (配列番号：356)
【0730】
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGDGSTNYHSTLISRVTISKDTSKSQFSLKLSSVTAADTAVYYCAKAGRGNALDYWGQGTLVTVSS
【0731】
ヒト化237D2A4-VH1.2 (配列番号：357)
【0732】
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGDGSTNYHSTLISRVTISKDTSKNQVFLKLSSVTAADTAVYYCAKAGRGNALDYWGQGTLVTVSS
【0733】
ヒト化237D2A4-VH1.3 (配列番号：358)
【0734】
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGDGSTNYHSTLISRVTISKDTSKSQVFLKLSSVTAADTAVYYCAKAGRGNALDYWGQGTLVTVSS
【0735】
ヒト化237D2A4-VH1.4 (配列番号：359)
【0736】
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVSWVRQPPGKGLEWIGVIWGDGSTNYHSTLISRVTISKDTSKSQFSLKLSSVTAADTAVYYCAKAGRGNALDYWGQGTLVTVSS
【0737】
ヒト化237D2A4-VH1.5 (配列番号：360)
【0738】
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHSTLISRLTISKDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAKAGRGNALDYWGQGTLVTVSS
【0739】
ヒト化237D2A4-VH1.6 (配列番号：361)
【0740】
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHSTLISRLTISKDTSKSQFSLKLSSVTAADTAVYYCAKAGRGNALDYWGQGTLVTVSS
【0741】
ヒト化237D2A4-VH1.7 (配列番号：362)
【0742】
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHSTLISRLTISKDTSKSQVFLKLSSVTAADTAVYYCAKAGRGNALDYWGQGTLVTVSS
【0743】
ヒト化237D2A4-VL1 (配列番号：363)
【0744】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSFPLTFGGGTKLEIK
【0745】
ヒト化237D2A4-VL1.1 (配列番号：364)
【0746】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSFPLTFGGGTKLEIK
【0747】
203A6C9-VH (配列番号：41)
【0748】
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTRYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNAAFISRLNIRKDNSKSQVFFKMNSLKPNDTAIYYCARAAYFGNSFDYWGQGTTLTVSS
【0749】
203A6C9-VL (配列番号：42)
【0750】
DIVMTQSPSSLPVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYIYPLTFGAGTKLELK
【0751】
201F4H6-VH (配列番号：43)
【0752】
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVSWVRQPPGKGLECLGVIWAGGNTNYNSALMSRLSISKDKSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARVYYGNAMDYWGQGTSVTVSS
【0753】
201F4H6-VL (配列番号：44)
【0754】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKSYLTWYQQRPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYFCQNVYFFPFTFGSGTKLETK
【0755】
200A4H8-VH (配列番号：521)
【0756】
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTRYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNAAFISRLNIRKDNSKSQVFFKMNSLKPNDTAIYYCARAAYFGNSFDYWGQGTTLTVSS
【0757】
200A4H8-VL (配列番号：522)
【0758】
DIVMTQSPSSLPVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYIYPLTFGAGTKLELK
【0759】
203A6D5-VH (配列番号：523)
【0760】
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTRYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNAAFISRLNIRKDNSKSQVFFKMNSLKPNDTAIYYCARAAYFGNSFDYWGQGTTLTVSS
【0761】
203A6D5-VL (配列番号：524)
【0762】
DIVMTQSPSSLPVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYIYPLTFGAGTKLELK
【0763】
248G8E8-VH (配列番号：525)
【0764】
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTTYGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHSTLISRLRISKDKSKSQVFLKLNSLQTDDTATYYCAKAGRGNALDYWGQGTSVTVSS
【0765】
248G8E8-VL (配列番号：526)
【0766】
DIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSFPLTFGAGTKLELK
【0767】
グループ 4
429H6C5-VH (配列番号：47)
429H6C5-VH (配列番号：47)
【0768】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKELEWVAYISSGSSTIYYAHTVKGRFTISRDNPKNTLFLRMTSLGSEDTAMYYCVRFYYGNSFVNWGQGTLVTVSA
【0769】
429H6C5-VL (配列番号：48)
【0770】
DIVMTQSPSSLTATAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKMLIYWASTRESGVPDRFAGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYIYPLTFGAGTRLELK
【0771】
407D8G1-VH (配列番号：49)
【0772】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
【0773】
407D8G1-VL (配列番号：50)
【0774】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【0775】
419B5G9-VH (配列番号：51)
【0776】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSTFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISGGSTTIFYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSVRSEDTAMYYCARFYYGNSFAYWGPGTLVTVST
【0777】
419B5G9-VL (配列番号：52)
【0778】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKMLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYSYPLTFGAGTKLELK
【0779】
393C2C5-VH (配列番号：53)
【0780】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCATFYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0781】
393C2C5-VL (配列番号：54)
【0782】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKSGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYSYPVTFGSGTKVELK
【0783】
412B6E4-VH (配列番号：55)
【0784】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGVHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSTIYYAHSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLGSEDTATYYCARFYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0785】
412B6E4-VL (配列番号：56)
【0786】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKMLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYTYPLTFGAGTRLELK
【0787】
ヒト化412B6E4-VH1 (配列番号：383)
【0788】
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGVHWVRQAPGKGLEWVSYISSGSSTIYYAHSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARFYYGNSFAYWGQGTLVTVSS
【0789】
ヒト化412B6E4-VH1.1 (配列番号：384)
【0790】
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGVHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSSTIYYAHSVKGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAEDTAVYYCARFYYGNSFAYWGQGTLVTVSS
【0791】
ヒト化412B6E4-VH1.2 (配列番号：385)
【0792】
EVQLVESGGGLVQPGGSRRLSCAASGFTFSSFGVHWVRQAPGKGLEWVSYISSGSSTIYYAHSVKGRFTISRDNAKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARFYYGNSFAYWGQGTLVTVSS
【0793】
ヒト化412B6E4-VL1 (配列番号：386)
【0794】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNAYTYPLTFGQGTKLEIK
【0795】
ヒト化412B6E4-VL1.1 (配列番号：387)
【0796】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKMLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNAYTYPLTFGQGTKLEIK
【0797】
414A5F7-VH (配列番号：57)
【0798】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARIYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0799】
414A5F7-VL (配列番号：58)
【0800】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVAMSCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLLYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYYYPLTFGSGTKLELK
【0801】
418D2F9-VH (配列番号：59)
【0802】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYINTGSSTIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARIYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【0803】
418D2F9-VL (配列番号：60)
【0804】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK
【0805】
410H6H3-VH (配列番号：61)
【0806】
DVLLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSSGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSNTIYYADTLKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARIYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【0807】
410H6H3-VL (配列番号：62)
【0808】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVIMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKMLIYWASTRESGVPDRFRGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYYYPLTFGTGTKLALK
【0809】
ヒト化410H6H3-VH1 (配列番号：378)
【0810】
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSGMHWVRQAPGKGLEWVSYISSGSNTIYYADTLKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIYYGNSFVYWGQGTLVTVSS
【0811】
ヒト化410H6H3-VH1.1 (配列番号：379)
【0812】
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSNTIYYADTLKGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAEDTAVYYCARIYYGNSFVYWGQGTLVTVSS
【0813】
ヒト化410H6H3-VH1.2 (配列番号：380)
【0814】
EVQLVESGGGLVQPGGSRRLSCAASGFTFSSSGMHWVRQAPGKGLEWVSYISSGSNTIYYADTLKGRFTISRDNAKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARIYYGNSFVYWGQGTLVTVSS
【0815】
ヒト化410H6H3-VL1 (配列番号：381)
【0816】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNNYYYPLTFGQGTKLEIK
【0817】
ヒト化410H6H3-VL1.1 (配列番号：382)
【0818】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKMLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNNYYYPLTFGQGTKLEIK
【0819】
391F1G2-VH (配列番号：527)
【0820】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARIYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0821】
391F1G2-VL (配列番号：528)
【0822】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVAMSCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLLYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYYYPLTFGSGTKLELK
【0823】
406F11G8-VH (配列番号：529)
【0824】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFTISRDNSKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARIYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0825】
406F11G8-VL (配列番号：530)
【0826】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVAMSCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYYYPLTFGSGTKLELK
【0827】
410A9A9-VH (配列番号：531)
【0828】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCATFYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0829】
410A9A9-VL (配列番号：532)
【0830】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKSGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYSYPVTFGSGTKVELK
【0831】
410D9G2-VH (配列番号：533)
【0832】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
【0833】
410D9G2-VL (配列番号：534)
【0834】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【0835】
416F12F3-VH (配列番号：535)
【0836】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSTIYYAHSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLGSEDTAMYYCARFYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0837】
416F12F3-VL (配列番号：536)
【0838】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTLSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKMLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYTYPLTFGAGTRLELK
【0839】
420H3H9-VH (配列番号：537)
【0840】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSTIYYAHSVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLGSEDTAMYYCARFYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0841】
420H3H9-VL (配列番号：538)
【0842】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTLSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKMLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYYCQNAYTYPLTFGAGTRLELK
【0843】
411G12G1-VH (配列番号：539)
【0844】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQAPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【0845】
411G12G1-VL (配列番号：540)
【0846】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSFPLTFGAGTKLELK
【0847】
429G4E9-VH (配列番号：541)
【0848】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCATFYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0849】
429G4E9-VL (配列番号：542)
【0850】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKSGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYSYPVTFGSGTKVELK
【0851】
391H11H3-VH (配列番号：543)
【0852】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
【0853】
391H11H3-VL (配列番号：544)
【0854】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【0855】
395B3C11-VH (配列番号：545)
【0856】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
【0857】
395B3C11-VL (配列番号：546)
【0858】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【0859】
406E1H7-VH (配列番号：547)
【0860】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
【0861】
406E1H7-VL (配列番号：548)
【0862】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【0863】
414H6G2-VH (配列番号：549)
【0864】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTAEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【0865】
414H6G2-VL (配列番号：550)
【0866】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【0867】
420G10G3-VH (配列番号：551)
【0868】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTAEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【0869】
420G10G3-VL (配列番号：552)
【0870】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【0871】
422E8F9-VH (配列番号：553)
【0872】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
【0873】
422E8F9-VL (配列番号：554)
【0874】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【0875】
422F4B6-VH (配列番号：555)
【0876】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFSFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFIISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARIYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0877】
422F4B6-VL (配列番号：556)
【0878】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYSYPLTFGSGTKLELK
【0879】
425B3D5-VH (配列番号：557)
【0880】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
【0881】
425B3D5-VL (配列番号：558)
【0882】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【0883】
425C6D3-VH (配列番号：559)
【0884】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
【0885】
425C6D3-VL (配列番号：560)
【0886】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【0887】
426H6E11-VH (配列番号：561)
【0888】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
【0889】
426H6E11-VL (配列番号：562)
【0890】
DIVMTQFPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTNLELK
【0891】
その他
246B5F2-VH (配列番号：45)
246B5F2-VH (配列番号：45)
【0892】
EVMLVESGGGLMKPGGSLKLSCAASEFTFSNYAMSWVRQTPEKRLEWVATISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRSEDTAMYYCAGLGRGNAMEYWGQGTSVTVSS
【0893】
246B5F2-VL (配列番号：46)
【0894】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTLSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFILTINSVQAEDLAVYYCQNAYSYPFTFGSGTKLEIK
【0895】
ヒト化246B5F2-VH1 (配列番号：365)
【0896】
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSTISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLGRGNAMEYWGQGTLVTVSS
【0897】
ヒト化246B5F2-VH1.1 (配列番号：366)
【0898】
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTFSNYAMSWVRQAPGKRLEWVATISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGLGRGNAMEYWGQGTLVTVSS
【0899】
ヒト化246B5F2-VH1.2 (配列番号：367)
【0900】
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGLGRGNAMEYWGQGTLVTVSS
【0901】
ヒト化246B5F2-VH1.3 (配列番号：368)
【0902】
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTFSNYAMSWVRQAPGKRLEWVATISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGLGRGNAMEYWGQGTLVTVSS
【0903】
ヒト化246B5F2-VH1.4 (配列番号：369)
【0904】
EVMLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTFSNYAMSWVRQAPGKRLEWVATISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGLGRGNAMEYWGQGTLVTVSS
【0905】
ヒト化246B5F2-VL1 (配列番号：370)
【0906】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNAYSYPFTFGGGTKLEIK
【0907】
ヒト化246B5F2-VL1.1 (配列番号：371)
【0908】
DIVMTQSPDSLAVSLGERATISCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNAYSYPFTFGGGTKLEIK
【0909】
418G6A5-VH (配列番号：63)
【0910】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCVASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPMYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARIYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0911】
418G6A5-VL (配列番号：64)
【0912】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYSYPLTFGAGTKLELK
【0913】
417A6F11-VH (配列番号：65)
【0914】
EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARGDYWGQGTTLTVSS
【0915】
417A6F11-VL (配列番号：66)
【0916】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPTFGAGTKLELK
【0917】
59B6C4-VH (配列番号：67)
【0918】
EVQLQQSGTVLARPGTSVKMSCKASGYRFTSSWMHWVKQRPGQGLEWIGANYPGKSDTTYTQKFKGKARLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYYCARGAYYGNAMDYWGQGTSVTVSS
【0919】
59B6C4-VL (配列番号：68)
【0920】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYSCQNAYSYPFTFGAGTKLELK
【0921】
28C5B1-VH (配列番号：251)
【0922】
QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYGGLRRYFDYWGQGTTLTVSS
【0923】
28C5B1-VL (配列番号：252)
【0924】
DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPRTFGGGTKLEIK
【0925】
35E8D2-VH (配列番号：253)
【0926】
QIQLVQSGPELKKPGETVRISCKASGYTFTTAGMQWVQKMPGKGLKWIGWINTHSRVPNFAEDFKGRFAFSLETSARIAYLQISNIKNEDMATYFCARLGKGNTMDFWGQGTSVTVSS
【0927】
35E8D2-VL (配列番号：254)
【0928】
DIVMTQSPSSLTVTVGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSETDFTLTISSLQAEDLAVYYCQNSYSFPLTFGGGTNLEIK
【0929】
61H12G10-VH (配列番号：255)
【0930】
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTDYGVSWIRQPPGKGLEWLGVIWGGGSTYYNSALKSRLIISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHHYGNACDYWGQGTTLTVSS
【0931】
61H12G10-VL (配列番号：256)
【0932】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGNLKNYLTWYQQKPGQPPKLLICWASTRESGVPDRFTGSGSGTEFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIK
【0933】
69D5C1-VH (配列番号：257)
【0934】
EVKLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFRDYGMAWVRQAPGKGPEWITFISNLAYSIYYADTVTGRFTISTENAKNTLYLEMSSLRSEDTAMYYCAVIYYGNSFAYWGQGTLVTV
【0935】
69D5C1-VL (配列番号：258)
【0936】
DIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNLRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDLAIYYCQNGYSYPFTFGSGTKLEIK
【0937】
181C7B2-VH (配列番号：259)
【0938】
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTYYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWRGGNTDYNAAFISRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQPNDTAIYYCARAAYYGNCFDYWGQGTTLTVSS
【0939】
181C7B2-VL (配列番号：260)
【0940】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYIYPLTFGAGTKLELK
【0941】
196A12B10-VH (配列番号：261)
【0942】
QIQWVQSGPELKKPRETVKISCKASGYTFTDYSMHWVKQAPGKGLKWMGWINSETGEATYADDFRGRFALSLETSATTAFLQINSLKNEDTGTYFCARFYYGNSFASWGQGTTLTVSS
【0943】
196A12B10-VL (配列番号：262)
【0944】
DIVMTQFPSSLTVTAGEKVTMTCKSSQSLLNGGNQKNYLTWYQQKPGLPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTEFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYYFPLTFGAGTKLELK
【0945】
232D7C8-VH (配列番号：267)
【0946】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYFGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0947】
232D7C8-VL (配列番号：268)
【0948】
DILMTQSPSSLTATAGEKVSMSCKSSQSLFNSGNQRNYLTWYQQRPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELK
【0949】
233D5E5-VH (配列番号：269)
【0950】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPRQGLEWIGYIYPGNGDTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0951】
233D5E5-VL (配列番号：270)
【0952】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYWYPFTFGAGTKLELK
【0953】
232F1E4-VH (配列番号：271)
【0954】
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFALTTYGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTHYHSALISRLSIRKDNSKSQVFLKLNSLQTDDTATYYCAKPGRGNAMDYWGQGTSVTVSS
【0955】
232F1E4-VL (配列番号：272)
【0956】
DIVMSQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSMQAEDLAVYYCQNDYIYPLTFGAGTMLELK
【0957】
231H4G11-VH (配列番号：273)
【0958】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNIHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGYTNYNQKFRGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0959】
231H4G11-VL (配列番号：274)
【0960】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGSQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYWFPFTFGAGTKLELK
【0961】
226A4B5-VH (配列番号：275)
【0962】
QAYLQQSGAELVRSGASVRMSCKASGFTFTSYNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGSGGSNYNQKFMGKATLTADTSSSTVYMQISSLTSEDSAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSA
【0963】
226A4B5-VL (配列番号：276)
【0964】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGTGTKLELK
【0965】
235A10C9-VH (配列番号：277)
【0966】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFASHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNSGTKYNQKFTGKATLTADTSSSTAYMQITSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0967】
235A10C9-VL (配列番号：278)
【0968】
DIVMTQSPSSLTEKAGEKVSMRCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQADDLAVYYCQNDYMFPFTFGAGTKLELK
【0969】
239H12G9-VH (配列番号：279)
【0970】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGAPNYNQKFRGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【0971】
239H12G9-VL (配列番号：280)
【0972】
DIVMTQSPSSLTEKAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELK
【0973】
248E6A7-VH (配列番号：283)
【0974】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCRASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGNTYYNQKFKVKATLTADTSSNTAYMQINSLTSEDSAVYFCVRDYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【0975】
248E6A7-VL (配列番号：284)
【0976】
DVVMTQSPSSLTEKTGEKVTMTCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSLQTEDLAVYYCQNNYMYPFTFGAGTKLELK
【0977】
254A8D5-VH (配列番号：285)
【0978】
EVMLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYTVSWVRQTPEKRLEWVATSIVGSTYTYFPDSVKGRFTISRDFAKNTLFLQMSSLRSEDTAMYYCSRLGRGNAMDYWGQGTSVSVSS
【0979】
254A8D5-VL (配列番号：286)
【0980】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTLNCRSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQADDLAVYYCQNGYSYPFTFGSGTKLEIK
【0981】
259C6F4 -VH (配列番号：287)
【0982】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFSSHNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGDTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【0983】
259C6F4-VL (配列番号：288)
【0984】
DIVMIQSPSSLTEKAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYRFPFTFGAGTKLELK
【0985】
280F3B6-VH (配列番号：289)
【0986】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【0987】
280F3B6-VL (配列番号：290)
【0988】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYWYPFTFGAGTKLELK
【0989】
59B6C9E8-VH (配列番号：563)
【0990】
EVQLQQSGTVLARPGTSVKMSCKASGYRFTSSWMHWVKQRPGQGLEWIGANYPGKSDTTYTQKFKGKARLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYYCARGAYYGNAMDYWGQGTSVTVSS
【0991】
59B6C9E8-VL (配列番号：564)
【0992】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYSCQNAYSYPFTFGAGTKLELK
【0993】
186F7E10-VH (配列番号：565)
【0994】
EVMLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASRFTLNSYAMSWIRQTPEKKLEWVATITSGVSHTYYFDSVKGRFTISRDTAKNTLNLQMNSLRSEDTAVYYCARLYYGNSLDYWGQGTSVTVSS
【0995】
186F7E10-VL (配列番号：566)
【0996】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTVSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQSEDLAVYYCQNNYIYPLTFGAGTTLELK
【0997】
186G12H3-VH (配列番号：567)
【0998】
EVMLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASRFTLSSYAMSWVRQTPEKRLEWVATISSGGSYTYYFDSVKGRFTISRDTAKNTLNLQMSSLRSEDTAMYYCARLYYGNALDYWGQGTSVTVSS
【0999】
186G12H3-VL (配列番号：568)
【1000】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTVSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYIYPLTFGAGTTLELK
【1001】
194A2F7-VH (配列番号：569)
【1002】
QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYLIHWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFALSLETSASTACLQINNLKNEDTATYFCARIYYGNSFDYWGQGTTLTVSS
【1003】
194A2F7-VL (配列番号：570)
【1004】
DIVMTQSPSSLPVTAGEKVTMTCKSSQNLLNSGNQKSYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRETGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYRFPFTFGAGTRLELK
【1005】
217D9G2-VH (配列番号：571)
【1006】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGFTFTSYNIHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGGSNYNLNFKDKATLTAATSSTTAYMQISSLTSEDSAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSA
【1007】
217D9G2-VL (配列番号：572)
【1008】
DIVMTQSPSSLTVTPGEKVTMSCRSSQSLFNSGNQKNYLIWYQQKPGQPPKLLIYRASTRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK
【1009】
219F9B8-VH (配列番号：573)
【1010】
QAYLQQSGAELVRSGASVRMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGHTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSA
【1011】
219F9B8-VL (配列番号：574)
【1012】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGVGTKLELK
【1013】
231C11E9-VH (配列番号：575)
【1014】
EVMLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFNNYVMCWVRQTPEKRLEWVATISSGNFYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRSEDTAIYYCASLGRGNALDNWGQGTSVTVSS
【1015】
231C11E9-VL (配列番号：576)
【1016】
DIVMTQSPASLTVTAKEKVTMSCRSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIK
【1017】
234C9G5-VH (配列番号：577)
【1018】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYAFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGYTNYNQKFRGKATLTADTSSSTAYMQIGSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【1019】
234C9G5-VL (配列番号：578)
【1020】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYWFPFTFGAGTKLELK
【1021】
234E1F12-VH (配列番号：579)
【1022】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPRQGLEWIGYIYPGNGDTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【1023】
234E1F12-VL (配列番号：580)
【1024】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYWYPFTFGAGTKLELK
【1025】
240A8E7-VH (配列番号：581)
【1026】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTNYNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGDNYYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【1027】
240A8E7-VL (配列番号：582)
【1028】
DVVMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKMLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNDYYYPFTFGAGTKLELK
【1029】
242F5H2-VH (配列番号：583)
【1030】
EVMLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYTVSWVRQTPEKRLEWVATSIVGSTYTYFPDSVKGRFTISRDFAKNTLFLQMSSLRSEDTAMYYCSRLGRGNAMDYWGQGTSVSVSS
【1031】
242F5H2-VL (配列番号：584)
【1032】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTLNCRSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQADDLAVYYCQNGYSYPFTFGSGTKLEIK
【1033】
244A1B8-VH (配列番号：585)
【1034】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGAPNYNQKFRGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【1035】
244A1B8-VL (配列番号：586)
【1036】
DIVMTQSPSSLTEKAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELK
【1037】
252C10F6-VH (配列番号：587)
【1038】
QVHLKQSGRGLVQPSQSLSITCTVSGFSLPNYGVHWVRQPPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTVFKARLSITKDNSKSQVFFKMNSLQADDTAIYYCARNLYGNYDYAMDYWGQGTSVTVSS
【1039】
252C10F6-VL (配列番号：588)
【1040】
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSEFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPFTFGSGTKLEIK
【1041】
256C3D3-VH (配列番号：589)
【1042】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYAFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGYTNYNQKFRGKATLTADTSSSTAYMQIGSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【1043】
256C3D3-VL (配列番号：590)
【1044】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYWFPFTFGAGTKLELK
【1045】
258D11C4-VH (配列番号：591)
【1046】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFSSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【1047】
258D11C4-VL (配列番号：592)
【1048】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRQSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYWFPFTFGAGTKLELK
【1049】
259B4D4-VH (配列番号：593)
【1050】
EIQLQQSGPELMKPGASVRISCKASGYSFTSYYMHWMKQSHVKSLEWIGYIDPFNGNTRYNQKFKDKATLTVDKSSTTAYMHLSSLTSEDSAVYFCASLRFFAYWGQGTLVTVSA
【1051】
259B4D4-VL (配列番号：594)
【1052】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCNSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASSRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISTVQAEDLAVYYCQNDYSFPLTFGAGTRLELK
【1053】
259C6F7-VH (配列番号：595)
【1054】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFSSHNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGDTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFVYWGQGTLVTVSA
【1055】
259C6F7-VL (配列番号：596)
【1056】
DIVMIQSPSSLTEKAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYRFPFTFGAGTKLELK
【1057】
262H9H6-VH (配列番号：597)
【1058】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGYTNYNQKFRGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFTYWGQGTLVTVSA
【1059】
262H9H6-VL (配列番号：598)
【1060】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTEFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYWFPFTFGAGTKLELK
【1061】
263E9F3-VH (配列番号：599)
【1062】
EIQVQQSGPELMKPGASVKISCRSSGYSFTSYYIHWVKQSRGKSLEWIGYIDPFSGGTRYNQKFEGKATLTVDKSSTTAYMHLSSLTSEDSAVYYCASLRFFAYWGQGTLVTVSA
【1063】
263E9F3-VL (配列番号：600)
【1064】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMTCKSSQSLLNSGNQENYLTWYQQKPGQPPELLISRASTRQSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQTEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK
【1065】
266B11F7-VH (配列番号：601)
【1066】
QVQMKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTTYGVTWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTNYHSALTSRLRISKDKSKSQVFLKLSSLQTDDTATYYCAKPGRGNALDYWGQGTSVTVSS
【1067】
266B11F7-VL (配列番号：602)
【1068】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMRCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLVYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTVSSVQAEDLAVYYCQNDYIFPLTFGAGTKLELK
【1069】
267B2C5-VH (配列番号：603)
【1070】
QVQLKESGPGLVAPSQSLAITCTVSGFSLTTYGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTHYHSALISRLSIRKDNSKSQVFLKVNSLQTDDTATYYCGKPGRGNAMDYWGQGTSVTVSS
【1071】
267B2C5-VL (配列番号：604)
【1072】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYIYPLTFGGGTTLELK
【1073】
267H5F12-VH (配列番号：605)
【1074】
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGYTNYNQKFRGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFTYWGQGTLVTVSA
【1075】
267H5F12-VL (配列番号：606)
【1076】
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTEFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYWFPFTFGAGTKLELK
【1077】
273F3D4-VH (配列番号：607)
【1078】
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFALTTYGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTHYHSALISRLSIRKDNSKSQVFLKLNSLQTDDTATYYCAKPGRGNAMDYWGQGTSVTVSS
【1079】
273F3D4-VL (配列番号：608)
【1080】
DIVMSQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSMQAEDLAVYYCQNDYIYPLTFGAGTMLELK
【1081】
275B2G2-VH (配列番号：609)
【1082】
EVMLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFRDYTMSWVRQTPEKRLEWVATSIIGGTYTYYPDSVKGRFTISRDNVKNTLYLQMSSLRSEDTAMYYCSRLGRGNAMDYWGQGTSVTVSS
【1083】
275B2G2-VL (配列番号：610)
【1084】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIK
【1085】
277F1F8-VH (配列番号：611)
【1086】
QAYLQQSGPELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYINPGNGGNNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAFWGQGTLVTVSA
【1087】
277F1F8-VL (配列番号：612)
【1088】
DIVMTQSPSSLTETAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRFPFTFGAGTKLELK
【1089】
286C7F11-VH (配列番号：613)
【1090】
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTDYGVSWIRQPPGKGLEWLGVIWNRGNTYYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLRMNSLQTDDTAMYYCAKHDFLRFLDYWGQGTTLTVSS
【1091】
286C7F11-VL (配列番号：614)
【1092】
DVVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKILIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFSLTITSVQAEDLAVYYCLNDYYYPLTFGAGTKLELK
【1093】
292D9C7-VH (配列番号：615)
【1094】
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTDYGVSWIRQPPGKGLEWLGVIWGGGNAYYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLRTDDTAMYYCAKNGLLRYLDYWGQGSTLTVSS
【1095】
292D9C7-VL (配列番号：616)
【1096】
DTVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGRDFTLTISSVQVEDLAIYYCQNDYYYPLTFGAGTKVELK
【1097】
392A11C8-VH (配列番号：617)
【1098】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1099】
392A11C8-VL (配列番号：618)
【1100】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCRSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1101】
392C2F10-VH (配列番号：619)
【1102】
EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSLGKNLEWIGLINPFNGGTTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYYCTRGDYWGQGTTLTVSS
【1103】
392C2F10-VL (配列番号：620)
【1104】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFAGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQSDYSYPTFGAGTKLELK
【1105】
394C2G5-VH (配列番号：621)
【1106】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYVSSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1107】
394C2G5-VL (配列番号：622)
【1108】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTINNVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELT
【1109】
405G8F11-VH (配列番号：623)
【1110】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCVTSGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
【1111】
405G8F11-VL (配列番号：624)
【1112】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKLGQPPKLLMYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYFCQSAFSYPLTFGAGTKLELK
【1113】
406G3C4-VH (配列番号：625)
【1114】
EIQLQQSGPELMKPGASVRISCKASGYSFISYYIYWVKQSHGKGLEWIGYIDPFNGNTNYNQKFKGKATLTVDRSSSTAYIHLNSLTSEDSAVYYCAIVNGYGRGAMDYWGQGTSVTVSS
【1115】
406G3C4-VL (配列番号：626)
【1116】
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSISYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGDGTKLELK
【1117】
407A8G10-VH (配列番号：627)
【1118】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1119】
407A8G10-VL (配列番号：628)
【1120】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCRSSQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFALTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1121】
407E11H8-VH (配列番号：629)
【1122】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSDFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCVRFYFGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1123】
407E11H8-VL (配列番号：630)
【1124】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMTCRSSQNLLNSGNLKNYLTWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQPEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1125】
407H12E6-VH (配列番号：631)
【1126】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTVSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAIYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1127】
407H12E6-VL (配列番号：632)
【1128】
DIVMTQSPSSLTVTTGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQTEDLAVYFCQNNYFFPLTFGAGTKLELK
【1129】
409D1A7-VH (配列番号：633)
【1130】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLHMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1131】
409D1A7-VL (配列番号：634)
【1132】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELN
【1133】
409G10G6-VH (配列番号：635)
【1134】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSDSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCGRFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1135】
409G10G6-VL (配列番号：636)
【1136】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTLSCRSSQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDRALYYCQNAYSFPLTFGTGTKLELR
【1137】
411A6E3-VH (配列番号：637)
【1138】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSDFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCVRFYFGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1139】
411A6E3-VL (配列番号：638)
【1140】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMTCRSSQNLLNSGNLKNYLTWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQPEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1141】
411B4G4-VH (配列番号：639)
【1142】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGLHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1143】
411B4G4-VL (配列番号：640)
【1144】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCRSSQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1145】
411G3E10-VH (配列番号：641)
【1146】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1147】
411G3E10-VL (配列番号：642)
【1148】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMNCRSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1149】
413B1C9-VH (配列番号：643)
【1150】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1151】
413B1C9-VL (配列番号：644)
【1152】
DIVMTQSPSSLTVTTGEKVSMSCKSSQSLFNRGNQKSYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYIYPLTFGAGTKLELK
【1153】
413C12F8-VH (配列番号：645)
【1154】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGVHWIRQTPEKGLEWVAYIGSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1155】
413C12F8-VL (配列番号：646)
【1156】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMNCRSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQRPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1157】
413H4G12-VH (配列番号：647)
【1158】
EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSLGKNLEWIGLINPFNGGTTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYYCTRGDYWGQGTTLTVSS
【1159】
413H4G12-VL (配列番号：648)
【1160】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFAGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQSDYSYPTFGAGTKLELK
【1161】
418B11D3-VH (配列番号：649)
【1162】
EIQLQQSGPELMKPGASVRISCKASGYSFISYYMYWVKQSHGKGLEWIGYIDPFNGNTNYNQKFKGKATLTVDRSSSTAYIHLSSLTSEDSAVYYCAIVNGYGRGAMDYWGQGTSVTVSS
【1163】
418B11D3-VL (配列番号：650)
【1164】
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSISYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGDGTKLELK
【1165】
418B8B10-VH (配列番号：651)
【1166】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYTDTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1167】
418B8B10-VL (配列番号：652)
【1168】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVSMSCKSSQSLFNRGNQKSYLTWYQQRPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYIYPLTFGAGTKLELK
【1169】
419A10D4-VH (配列番号：653)
【1170】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1171】
419A10D4-VL (配列番号：654)
【1172】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTVSSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1173】
419A5F3-VH (配列番号：655)
【1174】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSDSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCGRFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1175】
419A5F3-VL (配列番号：656)
【1176】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTLSCRSSQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDRALYYCQNAYSFPLTFGTGTKLELR
【1177】
420D5H5-VH (配列番号：657)
【1178】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTLSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYVDTVEGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
【1179】
420D5H5-VL (配列番号：658)
【1180】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTIRGVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1181】
420F12G8-VH (配列番号：659)
【1182】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFAFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCVRFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1183】
420F12G8-VL (配列番号：660)
【1184】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMTCRSSQNLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQPEDLALYYCQNAYSFPFTFGAGTKLELK
【1185】
420H7E6-VH (配列番号：661)
【1186】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCVTSGFTFSSFGMHWIRQAPEKGLEWVAFISGGGSPIFYADSVKGRFTVSRDNPKNTLFLQMTGLRSEDTAMYFCARFYFGNSFAYWGQGTLVTVSA
【1187】
420H7E6-VL (配列番号：662)
【1188】
DIVMAQSPSSLTVTAGEKVTMNCRSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPVRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQTGFSYPLTFGPGTKLELK
【1189】
421H4G3-VH (配列番号：663)
【1190】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFSFSGFGLHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYFGNSFDHWGQGTLVTVST
【1191】
421H4G3-VL (配列番号：664)
【1192】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCRSSQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTINSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1193】
423B2B5-VH (配列番号：665)
【1194】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYSDTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRSEDTAMYFCARIYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1195】
423B2B5-VL (配列番号：666)
【1196】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK
【1197】
423C10E1-VH (配列番号：667)
【1198】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCVTSGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAFISGGGSPIFYADSVKGRFTVSRDNPKNTLFLQMTGLRSEDTAMYFCARFYFGNSFAYWGQGTLVTVSA
【1199】
423C10E1-VL (配列番号：668)
【1200】
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMNCRSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPVRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQTSFNYPLTFGPGTKLELK
【1201】
424G9G3-VH (配列番号：669)
【1202】
QVQLQQSGPEVVRPGASVKMSCKGSGYTLNNFWMHWVKQRPGQGLEWIGMIDTSNGETRLNQIFKDKATLTVDKSSKTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAPYGNFADWGQGTTLTVSS
【1203】
424G9G3-VL (配列番号：670)
【1204】
DVLLTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVYGNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSSRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKITKVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGSGTKLEIK
【1205】
426D9F6-VH (配列番号：671)
【1206】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
【1207】
426D9F6-VL (配列番号：672)
【1208】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTVSSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1209】
427C7H2-VH (配列番号：673)
【1210】
QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGNIYPGSGSTNYDEKFKSKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTRRITTATRDYFDYWGQGTTLTVSS
【1211】
427C7H2-VL (配列番号：674)
【1212】
EIVLTQSPALMAASPGEKVTITCSVSSSISSSNLHWYQQKSETSPKPWIYGTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGGGTKLEIK
【1213】
430A11H9-VH (配列番号：675)
【1214】
DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLEWVATISSGGSYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTRDPGYFAYWGQGTLVTVSA
【1215】
430A11H9-VL (配列番号：676)
【1216】
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGTPYTFGGGTKLEIK
【1217】
430B3F1-VH (配列番号：677)
【1218】
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGGRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTISS
【1219】
430B3F1-VL (配列番号：678)
【1220】
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
【1221】
279E8B8-VH (配列番号：679)
【1222】
QAYLQQSGAELVRSGASVKISCKASGYTFASHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTKYNQKFTGKATLSADTSSSTAYLQISSLTSEDSAVYFCARDYFGNSFVYWGQGTLVTVSA
【1223】
279E8B8-VL (配列番号：680)
【1224】
DIVMTQSPSSLTEKAGEKVSMRCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQADDLAVYYCQNDYMYPFTFGAGTKLELK
【1225】
配列番号：291 CD8αシグナルペプチド
MALPVTALLLPLALLLHAARP
MALPVTALLLPLALLLHAARP
【1226】
配列番号：292 CD8αヒンジ
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
【1227】
配列番号：293 CD8α 膜貫通ドメイン
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
【1228】
配列番号：294 4-1BB (CD137)細胞質ドメイン
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
【1229】
配列番号：295 CD28細胞質ドメイン
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS
【1230】
配列番号：296 CD3ζ (CD3z)細胞質ドメイン
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1231】
配列番号：297リンカー1
GSTSGSGKPGSGEGSTKG
GSTSGSGKPGSGEGSTKG
【1232】
配列番号：298リンカー2
TS
TS
【1233】
抗クローディン18.2CARのアミノ酸配列
配列番号：299 C182001アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPRTFGGGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYGGLRRYFDYWGQGTTLTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
配列番号：299 C182001アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPRTFGGGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYGGLRRYFDYWGQGTTLTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1234】
配列番号：300 C182002アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTVGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSETDFTLTISSLQAEDLAVYYCQNSYSFPLTFGGGTNLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQIQLVQSGPELKKPGETVRISCKASGYTFTTAGMQWVQKMPGKGLKWIGWINTHSRVPNFAEDFKGRFAFSLETSARIAYLQISNIKNEDMATYFCARLGKGNTMDFWGQGTSVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTVGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSETDFTLTISSLQAEDLAVYYCQNSYSFPLTFGGGTNLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQIQLVQSGPELKKPGETVRISCKASGYTFTTAGMQWVQKMPGKGLKWIGWINTHSRVPNFAEDFKGRFAFSLETSARIAYLQISNIKNEDMATYFCARLGKGNTMDFWGQGTSVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1235】
配列番号：301 C182003アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYSCQNAYSYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLQQSGTVLARPGTSVKMSCKASGYRFTSSWMHWVKQRPGQGLEWIGANYPGKSDTTYTQKFKGKARLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYYCARGAYYGNAMDYWGQGTSVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYSCQNAYSYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLQQSGTVLARPGTSVKMSCKASGYRFTSSWMHWVKQRPGQGLEWIGANYPGKSDTTYTQKFKGKARLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYYCARGAYYGNAMDYWGQGTSVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1236】
配列番号：302 C182004アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGNLKNYLTWYQQKPGQPPKLLICWASTRESGVPDRFTGSGSGTEFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTDYGVSWIRQPPGKGLEWLGVIWGGGSTYYNSALKSRLIISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHHYGNACDYWGQGTTLTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGNLKNYLTWYQQKPGQPPKLLICWASTRESGVPDRFTGSGSGTEFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTDYGVSWIRQPPGKGLEWLGVIWGGGSTYYNSALKSRLIISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHHYGNACDYWGQGTTLTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1237】
配列番号：303 C182005アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNLRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDLAIYYCQNGYSYPFTFGSGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVKLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFRDYGMAWVRQAPGKGPEWITFISNLAYSIYYADTVTGRFTISTENAKNTLYLEMSSLRSEDTAMYYCAVIYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNLRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDLAIYYCQNGYSYPFTFGSGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVKLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFRDYGMAWVRQAPGKGPEWITFISNLAYSIYYADTVTGRFTISTENAKNTLYLEMSSLRSEDTAMYYCAVIYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1238】
配列番号：304 C182006アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKSYLTWYQQRPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYFCQNVYFFPFTFGSGTKLETKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVSWVRQPPGKGLECLGVIWAGGNTNYNSALMSRLSISKDKSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARVYYGNAMDYWGQGTSVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKSYLTWYQQRPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYFCQNVYFFPFTFGSGTKLETKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVSWVRQPPGKGLECLGVIWAGGNTNYNSALMSRLSISKDKSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARVYYGNAMDYWGQGTSVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1239】
配列番号：305 C182007アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTPGEKVTMSCKSSQSLFNSGNQKNYLIWYQQKPGQPPKLLIYRASTRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQAEDLAIYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGFTFTSYNIHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGGSNYNLKFKDKATLTSATSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTPGEKVTMSCKSSQSLFNSGNQKNYLIWYQQKPGQPPKLLIYRASTRDSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQAEDLAIYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGFTFTSYNIHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGGSNYNLKFKDKATLTSATSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1240】
配列番号：306 C182008アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIMMTQSPSSLTETAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNGYRFPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNIHWIKQTPGKGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKAKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIMMTQSPSSLTETAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNGYRFPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNIHWIKQTPGKGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKAKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1241】
配列番号：307 C182009アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKVGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYWYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGRTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKVGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYWYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGRTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1242】
配列番号：308 C182010アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQINSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQINSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1243】
配列番号：309 C182011アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMTCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKVLISRASTRQSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIQLQQSGPELMKPGASVKMSCKASGYSFTSYYIHWVKQSHGKSLEWIGYIDPFNGGTRYNQKFEGKATLTVDKSSTTAYMHLSSLTSEDSTVYYCASLRFLAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMTCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKVLISRASTRQSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIQLQQSGPELMKPGASVKMSCKASGYSFTSYYIHWVKQSHGKSLEWIGYIDPFNGGTRYNQKFEGKATLTVDKSSTTAYMHLSSLTSEDSTVYYCASLRFLAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1244】
配列番号：310 C182012アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDVVMTQSPSSLTEKTGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQTEDLAIYYCQNNFRYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQTYLQQSGAELVRSGASVKMSCRTSGYSFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGSYYNQKFKGKAILTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFVYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
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【1245】
配列番号：311 C182013アミノ酸配列
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【1246】
配列番号：312 C182014アミノ酸配列
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【1247】
配列番号：313 C182015アミノ酸配列
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【1248】
配列番号：314 C182016アミノ酸配列
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【1249】
配列番号：315 C182017アミノ酸配列
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【1250】
配列番号：316 C182018アミノ酸配列
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【1251】
配列番号：317 C182019アミノ酸配列
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【1252】
配列番号：318 C182020アミノ酸配列
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【1253】
配列番号：319 C182021アミノ酸配列
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【1254】
配列番号：320 C182022アミノ酸配列
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【1255】
配列番号：321 C182023アミノ酸配列
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【1256】
配列番号：322 C182024アミノ酸配列
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【1257】
配列番号：323 C182025アミノ酸配列
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【1258】
配列番号：324 C182026アミノ酸配列
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【1259】
配列番号：325 C182027アミノ酸配列
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【1260】
配列番号：326 C182028アミノ酸配列
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【1261】
配列番号：327 C182029アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGSQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNNYWFPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNIHWVKQTPGQGLEWIGYISPGNGYTNYNQKFRGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
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【1262】
配列番号：328 C182030アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYRASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGTGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVRMSCKASGFTFTSYNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGSGGSNYNQKFMGKATLTADTSSSTVYMQISSLTSEDSAVYFCATGRGFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
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【1263】
配列番号：329 C182031アミノ酸配列
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【1264】
配列番号：330 C182032アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGAPNYNQKFRGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFVYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
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【1265】
配列番号：331 C182033アミノ酸配列
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MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVVTQSPSSLTVTAGEKVTMNCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNDYYYPLTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTNYNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGNYYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1266】
配列番号：332 C182034アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDVVMTQSPSSLTEKTGEKVTMTCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSLQTEDLAVYYCQNNYMYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCRASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGNTYYNQKFKVKATLTADTSSNTAYMQINSLTSEDSAVYFCVRDYYGNSFVYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
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【1267】
配列番号：333 C182035アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTLNCRSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQADDLAVYYCQNGYSYPFTFGSGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVMLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYTVSWVRQTPEKRLEWVATSIVGSTYTYFPDSVKGRFTISRDFAKNTLFLQMSSLRSEDTAMYYCSRLGRGNAMDYWGQGTSVSVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
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【1268】
配列番号：334 C182036アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMIQSPSSLTEKAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYRFPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFSSHNIHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGDTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFVYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
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【1269】
配列番号：335 C182037アミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYWYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
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【1270】
配列番号：336 175DXアミノ酸配列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPSDSYTNYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMQLSSPTSEDSAVYYCTRSWRGNSFDYWGQGTTLTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPSDSYTNYNQKFKDKATLTVDKSSSTAYMQLSSPTSEDSAVYYCTRSWRGNSFDYWGQGTTLTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
【1271】
配列番号：388ヒトIgG1重鎖ドメイン
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
【1272】
配列番号：389軽鎖カッパ定常領域
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図3-1】
【図3-2】
【図3-3】
【図3-4】
【図3-5】
【図3-6】
【図4】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図7-1】
【図7-2】
【図8-1】
【図8-2】
【図8-3】
【図9-1】
【図9-2】
【図9-3】
【図10】
【図11】
【図12】
【配列表】
【国際調査報告】