2022-515652 キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-21

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20220214BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20220214BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20220214BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20220214BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20220214BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220214BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20220214BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220214BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220214BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220214BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220214BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20220214BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20220214BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

C07D401/14

C07D405/14

C07D409/14

C07D413/14

A61K31/4439

A61K31/444

A61P3/10

A61P25/00

A61P25/28

A61P43/00 105

A61P43/00 111

A61K45/00

A61K45/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021538213

(86)(22)【出願日】2019-12-31

(85)【翻訳文提出日】2021-08-05

(86)【国際出願番号】 US2019069057

(87)【国際公開番号】W WO2020142485

(87)【国際公開日】2020-07-09

(31)【優先権主張番号】62/786,966

(32)【優先日】2018-12-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513321467

【氏名又は名称】アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】デヴィータ ロバート ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】スチュアート アンドリュー エフ．

(72)【発明者】

【氏名】スプスウォン チャラダ

(72)【発明者】

【氏名】クマール クナル

(72)【発明者】

【氏名】ワン ペン

(72)【発明者】

【氏名】サンチェス ロベルト ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ワン フイ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB01

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC12

4C063CC26

4C063CC52

4C063CC75

4C063CC92

4C063DD06

4C063DD12

4C063EE01

4C084AA19

4C084AA23

4C084NA05

4C084ZC202

4C084ZC412

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086BC39

4C086BC69

4C086GA02

4C086GA03

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA56

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA15

4C086ZB21

4C086ZC20

4C086ZC35

(57)【要約】

構造（Ｉ）を有するキナーゼ阻害剤化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物が本明細書に開示され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及び（ＡＡ）は、本明細書に定義される通りである。本キナーゼ阻害剤化合物を含有する組成物、細胞におけるキナーゼの活性を阻害する方法、膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させる方法、不十分なインスリン分泌に関連する状態について対象を治療する方法、及び神経障害について対象を治療する方法もまた開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物：

またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｒ^１及びＲ^６が、独立して任意に存在し、存在する場合は、各々が独立して、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロゲン、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^２が、任意に存在し、存在する場合は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^４が、任意に存在し、存在する場合は、カルボニルを形成する酸素、または置換もしくは非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５が、ＮＨ、カルボニル、または任意に置換された分岐もしくは非分岐Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^７が、任意に存在し、存在する場合は、ピリジンＮ－酸化物を形成する酸素であり、

が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、またはＮであり、
Ｙが、結合、ＮＨ、または分岐もしくは直鎖Ｃ_１－Ｃ_６置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｚが、Ｈ、または置換もしくは非置換アリール、ビアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、もしくはアルキルであり、置換基が、ヒドロキシル、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、ハロゲン、ニトリル、アリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、アミド、アミノ、アルキル、アミノカルボキサミド、置換もしくは非置換カルボキサミド、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルエステルから選択される、
前記化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^２及びＲ^３が、Ｈであり、
Ｒ^４が、カルボニルであり、
Ｒ^５が、ＮＨであり、

が、単結合であり、
Ｘが、Ｎである、
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｚが、非置換フェニル環、またはヒドロキシル、－ＯＣＦ_３、ハロゲン、ニトリル、ベンゼン環、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、もしくは－ＣＯＮＨ_２で置換されたフェニル環である、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｚが、ピリジニル及びナフタレンから選択される、請求項２に記載の化合物。

【請求項6】

からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｙが、結合、ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、及びＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２及びＲ^３が、Ｈであり、
Ｒ^５が、ＮＨであり、
Ｙが、ＣＨ_２またはＣＨ（ＣＨ_３）であり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、非置換フェニル環、またはハロゲンで置換されたフェニル環である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^２が、ＣＨ_３であり、
Ｒ^３が、Ｈであり、
Ｒ^５が、ＮＨであり、
Ｙが、ＣＨ_２またはＣＨ（ＣＨ_３）であり、
Ｘが、Ｎである、
請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^３が、Ｈであり、
Ｒ^４が、カルボニルであり、
Ｒ^５が、ＮＨであり、
Ｙが、ＣＨ_２であり、
Ｚが、ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^３が、Ｈであり、
Ｒ^４が、カルボニルであり、
Ｒ^５が、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、
Ｚが、非置換フェニル環、またはハロゲンもしくはメトキシで置換されたフェニル環である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^４が、カルボニルであり、
Ｒ^５が、ＮＨであり、
Ｙが、ＣＨ_２であり、
Ｚが、フェニル環である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

細胞におけるキナーゼの活性を阻害する方法であって、
前記細胞における前記キナーゼの活性を阻害するのに有効な条件下で、前記細胞を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。

【請求項19】

前記キナーゼが、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ（ＤＹＲＫ）である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記キナーゼが、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

エクスビボで実施される、請求項１８に記載の方法。

【請求項22】

インビボで実施される、請求項１８に記載の方法。

【請求項23】

膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させる方法であって、
前記膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させるのに有効な条件下で、前記膵臓ベータ細胞の集団を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。

【請求項24】

前記膵臓ベータ細胞の集団を、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤と接触させることをさらに含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記膵臓ベータ細胞の集団を、グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＤＰ４）阻害剤、またはそれらの組み合わせと接触させることをさらに含む、請求項２３または請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

エクスビボで実施される、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

インビボで実施される、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記化合物及び前記ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤の両方を含む組成物を用いて実施される、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤が、ＴＧＦβ／ＴＧＦβ受容体結合、アクチビンまたはインヒビン／アクチビン受容体結合、及び骨形成タンパク質（ＢＭＰ）／ＢＭＰ受容体結合の阻害剤からなる群から選択される、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤が、ＳＢ４３１５４２及びＡｌｋ５阻害剤ＩＩからなる群から選択される、アクチビンまたはインヒビン／アクチビン受容体結合の阻害剤である、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤が、ＳＭＡＤシグナル伝達経路阻害剤である、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記化合物と、前記グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＤＰ４）阻害剤、または前記ＧＬＰＲ１アゴニスト及びＤＰＰ４阻害剤の組み合わせとを含む組成物を用いて実施される、請求項２５に記載の方法。

【請求項33】

前記ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、ＧＬＰ１類似体、エクステンジン－４、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５または請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ＤＤＰ４が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、テネリグリプチン、及びアナグリプチンからなる群から選択される、請求項２５または請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

前記膵臓ベータ細胞が、初代ヒト膵臓ベータ細胞である、請求項２３～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記接触が、ベータ細胞死またはＤＮＡ損傷を誘導しない、請求項２３～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記接触が、ベータ細胞分化を誘導する、請求項２３～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記接触が、グルコース刺激インスリン分泌を増加させる、請求項２３～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

請求項１に記載の化合物と、
担体と
を含む、組成物。

【請求項40】

形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤をさらに含む、請求項３９に記載の組成物。

【請求項41】

グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＤＰ４）阻害剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項３９または請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記担体が、薬学的に許容される担体である、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項43】

不十分なインスリン分泌に関連する状態について対象を治療する方法であって、
不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態の治療を必要とする対象に、前記状態について前記対象を治療するのに有効な条件下で、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。

【請求項44】

形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＤＰ４）阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与することをさらに含む、請求項４３または請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記投与が、前記対象における膵臓ベータ細胞質量を増加させるのに有効な条件下で実施される、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記対象が、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、成人発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、嚢胞性線維症関連糖尿病、ヘモクロマトーシス関連糖尿病、薬物誘発性糖尿病、または単一遺伝子糖尿病のうちの１つ以上を有すると診断されている、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記対象が、代謝症候群またはインスリン抵抗性を有すると診断されている、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記対象が、膵切除、膵臓移植、または膵島移植を受けたことがある、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記投与が、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内で実施される、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記対象が、哺乳動物対象である、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記対象が、ヒト対象である、請求項４３～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

神経障害について対象を治療する方法であって、
神経障害の治療を必要とする対象に、前記状態について前記対象を治療するのに有効な条件下で、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。

【請求項54】

形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＤＰ４）阻害剤、またはそれらの組み合わせを投与することをさらに含む、請求項５３または請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記対象が、糖尿病、ダウン症候群、または神経変性疾患のうちの１つ以上を有すると診断されている、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記投与が、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内で実施される、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記対象が、哺乳動物対象である、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記対象が、ヒト対象である、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１８年１２月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７８６，９６６号の優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

この発明は、国立衛生研究所により付与された助成金番号ＤＫ０１５０１５及びＤＫ１１６９０４の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明に特定の権利を有する。

【0003】

発明の分野
本発明は、キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびにそれらの使用方法に関する。

【背景技術】

【0004】

発明の背景
二重特異性チロシン調節キナーゼ（「ＤＹＲＫ」）は、ＣＤＫ様キナーゼ（ＣＬＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）を含む真核生物タンパク質キナーゼのＣＭＣＧファミリーに属する。ＤＹＲＫファミリータンパク質は、活性化ループ内の保存されたチロシン残基の自己リン酸化によって自己活性化し、その後、セリン及びスレオニン残基上でのみ基質をリン酸化する（Ｌｏｃｈｈｅａｄ ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－Ｌｏｏｐ Ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｆｏｒｍ ｏｆ ＤＹＲＫｓ，”Ｃｅｌｌ １２１（６）：９２５－９３６（２００５）、Ｗａｌｔｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｄｕａｌ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ，”ＦＥＢＳ Ｊ．２８０（１８）：４４９５－４５１１（２０１３）、及びＢｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ，”ＦＥＢＳ Ｊ．２７８（２）：２４６－２５６（２０１１））。ＤＹＲＫファミリーは、１Ａ、１Ｂ、２、３、及び４を含む５つのサブタイプからなる。その中で、ＤＹＲＫ１Ａは、最も広範に研究されているサブタイプである。それは普遍的に発現し、脳の発達及び機能（Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ，”ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．：Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ １３（１）：２６－３３（２０１４））、神経変性疾患（Ｗｅｇｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”ＦＥＢＳ Ｊ．２７８（２）：２３６－２４５（２０１１）、及びＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ Ｎｅｗ Ａｖｅｎｕｅ ｆｏｒ ａ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ？，”ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３（１１）：８５７－８７２（２０１２））、腫瘍形成、アポトーシス（Ｉｏｎｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｗｉｔｈ Ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ，” Ｍｉｎｉ－Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１３）：１３１５－１３２９（２０１２）、及び Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ｔｈｅ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｅｄｇｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ Ｐｒｏｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｏｎｃｏｌ．２（１）：ｅ９７００４８（２０１５））、ならびにヒト膵臓β細胞増殖（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｒｅｅｎ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｔｈａｔ Ｈａｒｍｉｎｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３－３８８ （２０１５）、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ ａｎｄ ＧＳＫ３Ｂ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｈｕｍａｎ β－ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．６：８３７２ （２０１５）、Ｒａｃｈｄｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｙｒｋ１Ａ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β Ｃｅｌｌ Ｍａｓｓ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，”Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ １３（１４）：２２２１－２２２９ （２０１４）、及びＤｉｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ－Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６５：（６）：１６６０－１６７１（２０１６））において重要な役割を果たすことが示されている。

【0005】

胎児、出生後生活の間、ならびに成人におけるＤＹＲＫ１Ａの制御された発現は、正常な神経発達及び脳機能に不可欠である。ＤＹＲＫ１Ａは、最も一般的かつ頻繁なヒト遺伝性障害のうちの１つであるダウン症候群（「ＤＳ」）の病因において重要な役割を有するゲノム領域である、ヒト染色体２１のダウン症候群責任領域（「ＤＳＣＲ」）に位置する（Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ，”ＦＥＢＳ Ｊ．２７８（２）：２４６－２５６（２０１１）、及びＢｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｄｙｒｋ，ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｕｂｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ Ｗｉｔｈ Ｄｕａｌ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，”Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６２：１－１７（１９９９））。マウス及びショウジョウバエモデルにおけるＤＹＲＫ１Ａの過剰発現は、ＤＳに関連する神経発達異常を模倣する（Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ，”ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．：Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ １３（１）：２６－３３（２０１４）、Ｗｅｇｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”ＦＥＢＳ Ｊ．２７８（２）：２３６－２４５（２０１１）、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｙｒｋ１Ａ：Ｔｏｗａｒｄｓ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．６６（２０）：３２３５－３２４０（２００９）、及びＯｇａｗａ ｅｔ ａｌ．， “Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｄｙｒｋ１Ａ，”Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．１：Ａｒｔｉｃｌｅ Ｎｕｍｂｅｒ ８６（２０１０））。最近の証拠はまた、ＤＹＲＫ１Ａを、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、レビー小体型認知症、及びパーキンソン病のタウ機能障害及びタウ病理に関連付けている（Ｗｅｇｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”ＦＥＢＳ Ｊ．２７８（２）：２３６－２４５（２０１１）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ Ｎｅｗ Ａｖｅｎｕｅ ｆｏｒ ａ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ？，”ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３（１１）：８５７－８７２（２０１２）、及びＳｔｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（６）：６８１－６９６（２０１６））。ＤＹＲＫ１Ａは、卵巣癌、結腸癌、肺癌、及び膵臓癌などの様々な腫瘍において過剰発現されることが報告されており、腫瘍形成及び制御されない細胞増殖におけるその役割を示している（Ｉｏｎｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｗｉｔｈ Ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ，”Ｍｉｎｉ－Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１３）：１３１５－１３２９（２０１２）、及びＦｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ｔｈｅ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｅｄｇｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ Ｐｒｏｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｏｎｃｏｌ．２（１）：ｅ９７００４８（２０１５））。ＤＹＲＫ１Ａの阻害は、膠芽腫におけるＥＧＦＲの不安定化及びＥＧＦＲ依存性腫瘍の成長の低減につながる（Ｐｏｚｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ ＥＧＦＲ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｓ ＥＧＦＲ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｇｒｏｗｔｈ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３（６）：２４７５－２４８７（２０１３））。また、ＤＹＲＫ１Ａ阻害は、カスパーゼ９の活性化を誘導し、これにより、特定のがん細胞型で大規模なアポトーシスが生じる（Ｓｅｉｆｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ Ｃａｓｐａｓｅ ９ ａｔ ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｓｉｔｅ ａｎｄ ｉｓ Ｐｏｔｅｎｔｌｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｈａｒｍｉｎｅ，”ＦＥＢＳ Ｊ．２７５（２４）：６２６８－６２８０（２００８））。最近、ＤＹＲＫ １Ａは、ヒトβ細胞増殖に関連する分子経路に関与することが示され、それにより、１型及び２型糖尿病におけるβ細胞再生の潜在的な治療標的となる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｒｅｅｎ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｔｈａｔ Ｈａｒｍｉｎｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，” Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３－３８８（２０１５）、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ ａｎｄ ＧＳＫ３Ｂ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｈｕｍａｎ β－ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，” Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．６：８３７２（２０１５）、Ｒａｃｈｄｉ ｅｔ ａｌ．， “Ｄｙｒｋ１Ａ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β Ｃｅｌｌ Ｍａｓｓ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，”Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ １３（１４）：２２２１－２２２９ （２０１４）、及びＤｉｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ－ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６５：（６）：１６６０－１６７１（２０１６））。ＤＹＲＫ１Ａ阻害は、転写因子の活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）ファミリーの核因子の核への転座を誘導することによって、β細胞の増殖を駆動し、後にヒトβ細胞の増殖を活性化する遺伝子のプロモーターへのアクセスを可能にすることが提案されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｒｅｅｎ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｔｈａｔ Ｈａｒｍｉｎｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３－３８８（２０１５）、及びＲａｃｈｄｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｙｒｋ１Ａ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β Ｃｅｌｌ Ｍａｓｓ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，”Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ １３（１４）：２２２１－２２２９（２０１４））。

【0006】

神経変性疾患、がん、及び糖尿病へのその関与のため、ＤＹＲＫ１Ａは、可能性のある治療標的としてますます関心を集めている。疾患におけるその根本的な役割を理解するだけでなく、新規のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤を特定するために、相当な研究が行われている（Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ，”ＦＥＢＳ Ｊ．２７８（２）：２４６－２５６（２０１１）、Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， “ＤＹＲＫ１Ａ：Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ，”ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．：Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ １３（１）：２６－３３（２０１４）、Ｗｅｇｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”ＦＥＢＳ Ｊ．２７８（２）：２３６－２４５（２０１１）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ Ｎｅｗ Ａｖｅｎｕｅ ｆｏｒ ａ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ？，”ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３（１１）：８５７－８７２（２０１２）、Ｉｏｎｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ Ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ，”Ｍｉｎｉ－Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１３）：１３１５－１３２９（２０１２）、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，“ＤＹＲＫ１Ａ：Ｔｈｅ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｅｄｇｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ Ｐｒｏｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｏｎｃｏｌ．２（１）：ｅ９７００４８（２０１５）、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｒｅｅｎ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｔｈａｔ Ｈａｒｍｉｎｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１（４）：３８３－３８８（２０１５）、Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ ａｎｄ ＧＳＫ３Ｂ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｈｕｍａｎ β－ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．６：８３７２（２０１５）、及びＤｉｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ－ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６５：（６）：１６６０－１６７１（２０１６））。

【0007】

天然源由来のいくつかのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤、ならびに小分子薬物発見プログラムが同定され、特徴付けられている。全てのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の中でも、ハルミン及びその類似体（β－カルボリン）は、最も一般的に研究されており、依然としてこれまでに取り上げられた最も強力で経口的に生物学的利用可能なクラスの阻害剤である（Ｂｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ，”ＦＥＢＳ Ｊ．２７８（２）：２４６－２５６（２０１１）、及びＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ Ｎｅｗ Ａｖｅｎｕｅ ｆｏｒ ａ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ？，”ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３（１１）：８５７－８７２ （２０１２））。

【0008】

ハルミンとは別に、ＥＧＣｇ及び他のフラバン－３－オール（Ｇｕｅｄｊ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｒｅｅｎ Ｔｅａ Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ Ｒｅｓｃｕｅ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ｄｅｆｅｃｔｓ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ，”ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ４（２）：ｅ４６０６（２００９）、及びＢａｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７１（１）：１９９－２０４ （２００３））、ロイセチン（ｌｅｕｃｅｔｔｉｎｅｓ）（Ｔａｈｔｏｕｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｃｏｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｌｅｕｃｅｔｔｉｎｅｓ，ａ Ｆａｍｉｌｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｍａｒｉｎｅ Ｓｐｏｎｇｅ Ａｌｋａｌｏｉｄ Ｌｅｕｃｅｔｔａｍｉｎｅ Ｂ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５（２１）：９３１２－９３３０ （２０１２）、及びＮａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｌｅｕｃｅｔｔｉｎｅ Ｌ４１，ａ ＤＹＲＫ１Ａ－ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ＤＹＲＫｓ／ＣＬＫｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｍｅｍｏｒｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ Ａβ２５－３５ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ，”Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５（１１）：２１７０－２１８２ （２０１５））、キナリザリン（Ｃｏｚｚａ ｅｔ ａｌ．，“Ｑｕｉｎａｌｉｚａｒｉｎ ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌ－ｐｅｒｍｅａｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ＣＫ２，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４２１（３）：３８７－３９５（２００９））、ペルトギノイドアカニロール（ｐｅｌｔｏｇｙｎｏｉｄｓ Ａｃａｎｉｌｏｌ）Ａ及びＢ （Ａｈｍａｄｕ ｅｔ ａｌ，“Ｔｗｏ Ｎｅｗ Ｐｅｌｔｏｇｙｎｏｉｄｓ ｆｒｏｍ Ａｃａｃｉａ ｎｉｌｏｔｉｃａ Ｄｅｌｉｌｅ ｗｉｔｈ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．７６（５）：４５８－４６０（２０１０））、ベンゾクマリン（ｄＮＢＣ）（Ｓａｒｎｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｆｅａｔｕｒｅｓ Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ＮＢＣ ａｎｄ ｄＮＢＣ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ａ Ｎｉｔｒｏ Ｇｒｏｕｐ ｔｈａｔ Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ ＣＫ２ ａｎｄ ＤＹＲＫ１Ａ，”Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．６９（３）：４４９－４６０ （２０１２））、ならびにインドロカルバゾール（スタロスポリン、レベッカマイシン、及びそれらの類似体） （Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｂｙ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ Ｉｎｄｏｌｏｃａｒｂａｚｏｌｅｓ，” Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７：４１１８－４１２０（２００９）が、ＤＹＲＫ１Ａ及び他のキナーゼを阻害することが示されている他の天然物である。

【0009】

小分子薬物の発見の試みから特定された他の骨格の中でも、ＩＮＤＹ（Ｏｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｄｙｒｋ１Ａ，”Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．１：Ａｒｔｉｃｌｅ Ｎｕｍｂｅｒ ８６（２０１０））、ＤＡＮＤＹ（Ｇｏｕｒｄａｉｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＤＡＮＤＹｓ， Ｎｅｗ ３，５－Ｄｉａｒｙｌ－７－Ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ Ｐｏｔｅｎｔ ＤＹＲＫ１Ａ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６（２３）：９５６９－９５８５（２０１３））、及びＦＩＮＤＹ（Ｋｉｉ ｅｔ ａｌ．， “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｉｎａｓｅ ＤＹＲＫ１Ａ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｔｓ Ｆｏｌｄｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ，” Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．７：１１３９１（２０１６））、ピラゾリジン－ジオン（Ｋｏｏ ｅｔ ａｌ．，“ＱＳＡＲ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅ－３，５－Ｄｉｏｎｅｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｄｙｒｋ１Ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９（８）：２３２４－２３２８（２００９）、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｕｔａｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｍｏｒｙ Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｏｆ Ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ Ｄｏｗｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６（１４）：３７７２－３７７６（２００６））、アミノ－キナゾリン（Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｏｆ Ｃｄｃ２－Ｌｉｋｅ Ｋｉｎａｓｅｓ（Ｃｌｋ）及びＤｕａｌ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ－Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅｓ （Ｄｙｒｋ），”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２１（１０）：３１５２－３１５８（２０１１））、メリオリン（Ｇｉｒａｕｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ，ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｍｅｒｉｄｉａｎｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４（１３）：４４７４－４４８９（２０１１）、Ｅｃｈａｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｍｅｒｉｏｌｉｎｓ （３－（Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－７－Ａｚａｉｎｄｏｌｅｓ）：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｆｆｅｃｔｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ ＣＤＫ２／Ｃｙｃｌｉｎ Ａ／Ｍｅｒｉｏｌｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ，” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（４）：７３７－７５１（２００８）、及びＡｋｕｅ－Ｇｅｄｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｍｉｄｙｌ－Ｉｎｄｏｌｅｓ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｍｅｒｉｄｉａｎｉｎｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（１３）：４４２０－４４２４（２００９））、ピリジン及びピラジン（Ｋａｓｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｗ ３－（６－ｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄｏｌ－２－ｙｌ）－５－（Ｐｈｅｎｙｌ） Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｏｒ Ｐｙｒａｚｉｎｅ Ｖ－Ｓｈａｐｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｓ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（１１）：５４１６－５４３４（２０１１））、クロメノイドール（Ｎｅａｇｏｉｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｈｒｏｍｅｎｏ［３，４－ｂ］ｉｎｄｏｌｅｓ ａｓ Ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ Ｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ Ｎｏｖｅｌ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｌａｓｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：３７９－３９６（２０１２））、１１Ｈ－インドロ［３，２－ｃ］キノリン－６－カルボン酸、３７チアゾロ［５，４－ｆ］キナゾリン（ＥＨＴ ５３７２）（Ｆｏｕｃｏｕｒｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｉａｚｏｌｏ［５，４－ｆ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｓ ａｓ ＤＹＲＫ１Ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｐａｒｔ Ｉ．，”Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １９（１０）：１５５４６－１５５７１ （２０１４）、及びＣｏｕｔａｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｎｏｖｅｌ ＤＹＲＫ１Ａ（Ｄｕａｌ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ １Ａ） Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｔａｕ ａｎｄ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１３３（３）：４４０－４５１（２０１５））、及び５－ヨードツベルシジン（Ｄｉｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＤＹＲＫ１Ａ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ－ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６５：（６）：１６６０－１６７１（２０１６）、及びＡｎｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，“Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｒｏｄｅｎｔ ａｎｄ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｉｓｌｅｔ β－ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０９（１０）：３９１５－３９２０（２０１２））は、異なる程度のキナーゼ選択性を有する強力なＤＹＲＫ１Ａ活性を示した。

【0010】

これらの化合物のほとんどは、ＤＹＲＫ１Ａの非選択的阻害剤であり、ＣＮＳ活性またはアポトーシスなどの薬理学的副作用を示し、それによって、それらの治療上の有用性及び医薬品開発の可能性が制限される。この非選択性は、これらのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の全てが、高度に保存されたＡＴＰ結合ポケットに結合するＩ型キナーゼ阻害剤であるという事実に起因し得る。

【0011】

本発明は、当該技術分野における欠陥を克服することを対象とする。

【発明の概要】

【0012】

本発明の一態様は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物：

またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｒ^１及びＲ^６が、独立して任意に存在し、存在する場合は、各々が独立して、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロゲン、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^２が、任意に存在し、存在する場合は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^４が、任意に存在し、存在する場合は、カルボニルを形成する酸素、または置換もしくは非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５が、ＮＨ、カルボニル、または任意に置換された分岐もしくは非分岐Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^７が、任意に存在し、存在する場合は、ピリジンＮ－酸化物を形成する酸素であり、

が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、またはＮであり、
Ｙが、結合、ＮＨ、または分岐もしくは直鎖Ｃ_１－Ｃ_６置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｚが、Ｈ、または置換もしくは非置換アリール、ビアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、もしくはアルキルであり、置換基が、ヒドロキシル、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、ハロゲン、ニトリル、アリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、アミド、アミノ、アルキル、アミノカルボキサミド、置換もしくは非置換カルボキサミド、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルエステルから選択される、
化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物に関する。

【0013】

本発明の別の態様は、細胞におけるキナーゼの活性を阻害する方法に関する。この方法は、細胞におけるキナーゼの活性を阻害するのに有効な条件下で、細胞を本発明の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。

【0014】

本発明のさらなる態様は、膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させる方法に関する。この方法は、膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させるのに有効な条件下で、膵臓ベータ細胞の集団を本発明による式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。

【0015】

本発明の別の態様は、本発明による式（Ｉ）の化合物及び担体を含む組成物に関する。

【0016】

本発明の追加の態様は、不十分なインスリン分泌に関連する状態について対象を治療する方法に関する。この方法は、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態の治療を必要とする対象に、本発明の化合物または組成物を投与することを含む。

【0017】

本発明のさらなる態様は、神経障害について対象を治療する方法に関する。この方法は、神経障害の治療を必要とする対象に、状態について対象を治療するのに有効な条件下で、本発明による式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0018】

強力で選択的なＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の発見に向けて努力がなされているが、それらのほとんどは依然としてリード同定の初期段階にある。

【0019】

非常に強力で新規のクラスのキナーゼ阻害剤化合物の同定及び評価が、本明細書の下記に記載される。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】Ｎ－ベンジル－ハロアニリン中間体化合物の合成を示す概略図である。

【図2】インドール、オキシンドール、及びベンズイミダゾロン－ボロン酸ピナコールエステル中間体化合物の合成を示す概略図である。

【図3】インドール、ベンジミダゾール、及びベンジミダゾロンベンジル複素環式アミン化合物の合成を示す概略図である。

【図4-1】Ｎ－ベンジルピリジン－２－アミンまたはＮ－（ナフタレニルメチル）ピリジン－２－アミン中間化合物の合成を示す概略図である。

【図4-2】Ｎ－ベンジルピリジン－２－アミンまたはＮ－（ナフタレニルメチル）ピリジン－２－アミン中間化合物の合成を示す概略図である。

【図5】ベンズイミダゾロンベンジルまたはナフチル複素環式アミン化合物の合成を示す概略図である。

【図6】ベンズイミダゾールピリジン－３－イルアミノメチルベンズアミド化合物の合成を示す概略図である。

【図7】Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）アニリン及び５－ブロモ－Ｎ－フェニルニコチンアミド化合物の合成を示す概略図である。

【図8】５－（５－（（フェニルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン及び５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－フェニルニコチンアミド化合物の合成を示す概略図である。

【図9】５－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン化合物の合成を示す概略図である。

【図10】５－（５－（（３－アルコキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン化合物の合成を示す概略図である。

【図11】５－（５－（（（複素環）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン化合物の合成を示す概略図である。

【図12】５－（５－（（フェニルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン誘導体の合成を示す概略図である。

【図13】置換ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンピリジル（ベンジルアミン）化合物の合成を示す概略図である。

【図14】５－（５－（１－アミノ－２－フェニルエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン化合物の合成を示す概略図である。

【図15】５－（５－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン化合物の合成を示す概略図である。

【図16】３－（ベンジルアミノ）－５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン１－オキシド化合物の合成を示す概略図である。

【図17】ベンジルアミノピリジニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン化合物の合成を示す概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0021】

発明の詳細な説明
本発明の一態様は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物：

またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｒ^１及びＲ^６が、独立して任意に存在し、存在する場合は、各々が独立して、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロゲン、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^２が、任意に存在し、存在する場合は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、－ＣＦ_３、または－ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^４が、任意に存在し、存在する場合は、カルボニルを形成する酸素、または置換もしくは非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５が、ＮＨ、カルボニル、または任意に置換された分岐もしくは非分岐Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^７が、任意に存在し、存在する場合は、ピリジンＮ－酸化物を形成する酸素であり、

が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、またはＮであり、
Ｙが、結合、ＮＨ、または分岐もしくは直鎖Ｃ_１－Ｃ_６置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｚが、Ｈ、または置換もしくは非置換アリール、ビアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、もしくはアルキルであり、置換基が、ヒドロキシル、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、ハロゲン、ニトリル、アリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、アミド、アミノ、アルキル、アミノカルボキサミド、置換もしくは非置換カルボキサミド、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルエステルから選択される、
化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、酸化物、もしくは溶媒和物に関する。

【0022】

上記及び本発明の明細書全体で使用される場合、以下の用語は、特に指定のない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。本明細書で特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、この技術が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

【0023】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。

【0024】

「アルキル」という用語は、鎖中に約１～約６個の炭素原子（またはｎが炭素原子の数値範囲である「Ｃ_ｎ－Ｃ_ｎ」で示される炭素の数）を有する、直鎖または分岐であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。分岐とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、及び３－ペンチルが含まれる。

【0025】

「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合している、直線、分岐、または環状配置及びそれらの組み合わせの１～６個の炭素原子の基を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。アルコキシには、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシも含まれ、各酸素原子は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基がペンダントされている原子、鎖、または環と結合し、それによって環を形成する。したがって、例えば、アルコキシによって置換されたフェニルは、例えば、

であり得る。

【0026】

「シクロアルキル」という用語は、約３～約７個の炭素原子、または約５～約７個の炭素原子の非芳香族、飽和もしくは不飽和、単環式もしくは多環式環系を意味し、少なくとも１つの二重結合を含み得る。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロフェニル、抗ビシクロプロパン、及びシントリシクロプロパンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

「アリール」という用語は、６～約１９個の炭素原子または６～約１０個の炭素原子の芳香族単環式または多環式（ｍｕｌｔｉ－ｃｙｃｌｉｃ）（多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ））環系を意味し、アリールアルキル基を含む。アリール基の環系は、任意に置換され得る。本発明の代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、アズレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、ピレニル、トリフェニレニル、クリセニル、及びナフタセニルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

本明細書で使用される場合、「ビアリール」という用語には、ビフェニルなどの従来のビアリール基だけでなく、その縮合変異体、そのナフチル含有変異体及びヘテロ原子含有変異体、ならびにそのベンズヒドリル変異体が含まれる。

【0029】

「ヘテロアリール」という用語は、約５～約１９個の環原子、または約５～約１０個の環原子の芳香族単環式もしくは多環式環系を意味し、そこで、環系内の原子のうちの１つ以上は、例えば、窒素、酸素、または硫黄などの炭素以外の元素（複数可）である。多環式環系の場合、環系が「ヘテロアリール」として定義されるためには、環のうちの１つだけが芳香族である必要がある。好ましいヘテロアリールは、約５～６個の環原子を含有する。ヘテロアリールの前の接頭辞であるアザ、オキサ、チア、またはチオは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリール環中の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素は、任意に四級化され得る。代表的なヘテロアリールには、ピリジル、２－オキソ－ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、２－オキソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジン、キノキサリニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，２，３］トリアジニル、ベンゾ［１，２，４］トリアジニル、４Ｈ－クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、６ａＨ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］フラニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、フロ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジニル、２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，３－ジメチル－２－オキソインドリニル、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、３－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２（３Ｈ）－イルなどが含まれる。

【0030】

本明細書で使用される場合、「複素環」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子の安定した３～１８員環（ラジカル）を指す。複素環は、単環式または多環式環系であり得、これには、縮合、架橋、またはスピロ環系が含まれ得、複素環中の窒素、炭素、または硫黄原子は任意に酸化され得、窒素原子は、任意に四級化され得、環は、部分的または完全に飽和され得る。そのような複素環の例には、アゼピニル、アゾカニル、ピラニルジオキサニル、ジチアニル、１，３－ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリジニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0031】

さらなる複素環及びヘテロアリールは、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．１－８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８４）に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0032】

本明細書で使用される「カルボキサミド」または「アミド」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂを指し、式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは各々独立して、水素、アルキル、または任意の他の好適な置換基である。

【0033】

「アミノカルボキサミド」という用語は、ＮＨ_２ＸＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂを意味し、式中、Ｘは、フェニルまたは複素環であり、Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、または任意の他の化学的に好適な置換基である。

【0034】

「置換または非置換」及び「任意に置換された」という句は、基が、基の各置換可能な原子（単一の原子上の２つ以上の置換基を含む）に置換基を有し得る（ただし必ずしもそうではない）ことを意味し、各置換基の同一性は、その他のものから独立している。

【0035】

「置換される」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えないという条件で、指定された原子上の１つ以上の水素が、示される基からの選択で置き換えられることを意味する。「非置換」原子は、それらの原子価によって決まる全ての水素原子を有する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。「安定した化合物」とは、反応混合物及び製剤から有効な治療剤への有用な純度の単離まで生き残るのに十分にロバストな化合物を意味する。

【0036】

「本発明の化合物」及び同等の表現は、本明細書に記載される化合物を意味し、その表現には、文脈が許す限り、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、酸化物、及び媒和物、例えば、水和物が含まれる。

【0037】

本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じ得る。各キラル中心は、絶対立体化学に関して（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得る。本発明は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む、全てのそのような可能な異性体、ならびにそれらの混合物を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技術を使用して分割することができる。全ての互変異性形態も含まれることが意図される。

【0038】

当業者によって理解されるように、「化合物」の列挙は、その化合物の塩、溶媒和物、酸化物、及び包接錯体、ならびに任意の立体異性体形態、または任意の比率にあるそのような任意の形態のその化合物の混合物を含むことが意図される。したがって、本発明のいくつかの実施形態によれば、薬学的組成物、治療方法、及び化合物それ自体の文脈を含む、本明細書に記載される化合物は、塩形態として提供される。

【0039】

「溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている、固体状態の化合物を指す。治療的投与に好適な溶媒は、投与された用量で生理学的に許容可能である。治療的投与に好適な溶媒の例は、エタノール及び水である。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物と称される。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却または貧溶媒を使用して溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥または共沸される。

【0040】

包接錯体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄ．１：１７６－１７７（１９９５）に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。最も一般的に使用される包接錯体は、シクロデキストリンを有するものであり、天然及び合成の全てのシクロデキストリン錯体は、本発明によって具体的に包含される。

【0041】

「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸または無機塩基ならびに有機酸及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を含む。

【0042】

「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の細胞と接触させて使用するのに好適であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。

【0043】

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、
Ｒ^２及びＲ^３が、Ｈであり、
Ｒ^４が、カルボニルであり、
Ｒ^５が、ＮＨであり、

が、単結合であり、
Ｘが、Ｎである。

【0044】

この実施形態によれば、Ｚは、ヒドロキシル、－ＯＣＦ_３、非置換フェニル環、またはハロゲン、ニトリル、ベンゼン環、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、もしくは－ＣＯＮＨ_２で置換されたフェニル環であり得る。本実施形態の化合物には、限定されないが、

が含まれる。

【0045】

さらなる実施形態では、Ｚは、ピリジニル及びナフタレンから選択され得る。本実施形態の化合物には、限定されないが、

が含まれる。

【0046】

いくつかの実施形態では、Ｙは、結合、ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、及びＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２から選択され得る。さらに、他の実施形態では、Ｙは、二重結合酸素で置換されてカルボニルを形成するＣ_１アルキルである。

【0047】

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｒ^２及びＲ^３が、Ｈであり、
Ｒ^５が、ＮＨであり、
Ｙが、ＣＨ_２またはＣＨ（ＣＨ_３）であり、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、非置換フェニル環またはハロゲンで置換されたフェニル環である。

【0048】

この実施形態によれば、化合物は、

から選択され得る。

【0049】

式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、
Ｒ^２が、ＣＨ_３であり、
Ｒ^３が、Ｈであり、
Ｒ^５が、ＮＨであり、
Ｙが、ＣＨ_２またはＣＨ（ＣＨ_３）であり、
Ｘが、Ｎである。

【0050】

例示的な化合物には、限定されないが、

が含まれる。

【0051】

式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態では、
Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^３が、Ｈであり、
Ｒ^４が、カルボニルであり、
Ｒ^５が、ＮＨであり、
Ｙが、ＣＨ_２であり、
Ｚが、ヘテロアリールである。

【0052】

この実施形態によれば、化合物は、

から選択され得る。

【0053】

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、
Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^３が、Ｈであり、
Ｒ^４が、カルボニルであり、
Ｒ^５が、置換または非置換Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、
Ｚが、非置換フェニル環、またはハロゲンもしくはメトキシで置換されたフェニル環である。

【0054】

この実施形態によれば、化合物は、

から選択され得る。

【0055】

式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施形態では、
Ｒ^２が、Ｈであり、
Ｒ^４が、カルボニルであり、
Ｒ^５が、ＮＨであり、
Ｙが、ＣＨ_２であり、
Ｚが、フェニル環である。

【0056】

この実施形態によれば、化合物は、

から選択され得る。

【0057】

本発明の別の態様は、細胞におけるキナーゼの活性を阻害する方法に関する。この方法は、細胞内のキナーゼの活性を阻害するのに有効な条件下で、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。

【0058】

一実施形態では、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ（「ＤＹＲＫ」）である。キナーゼは、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ１Ａ（「ＤＹＲＫ１Ａ」）であり得る。

【0059】

細胞は、哺乳動物細胞であり得る。哺乳動物細胞には、例えば、マウス、ハムスター、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、及びウマ、サル、イヌ（例えば、カニス・ファミリアリス（Ｃａｎｉｓ ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ））、ネコ、ウサギ、モルモット、及びヒトを含む霊長類からの細胞が含まれる。例えば、細胞は、ヒト細胞であり得る。

【0060】

一実施形態では、細胞は、膵臓ベータ細胞である。必要な場合、細胞が膵臓ベータ細胞表現型を有するかどうかを決定する方法は、当該技術分野で知られており、限定されないが、細胞をグルコースとともにインキュベートし、細胞におけるインスリン発現が増加または誘導されるかどうかを試験することを含む。他の方法には、ベータ細胞特異的転写因子が発現されるかどうかを試験すること、ＲＮＡ定量的ＰＣＲの補助によるベータ細胞特異的遺伝子生成物の検出、糖尿病マウスにおける候補細胞の移植、ならびに当該移植後の生理学的応答をその後に試験すること及び電子顕微鏡で細胞を分析することが含まれる。

【0061】

別の実施形態では、細胞は、がん細胞である。

【0062】

さらに別の実施形態では、細胞は、神経細胞である。

【0063】

本発明の方法は、エクスビボまたはインビボで実施され得る。エクスビボで実施される場合、細胞の集団は、一実施形態によれば、膵臓から細胞を得て、哺乳動物細胞、特にヒト細胞のインビトロまたはエクスビボ培養に好適な液体培地で細胞を培養することによって提供され得る。例えば、限定されないが、好適で非限定的な培養培地は、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＲＰＭＩ１６４０などの市販の培地に基づくことができる。

【0064】

本発明のさらなる態様は、膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させる方法に関する。この方法は、膵臓ベータ細胞の集団を、膵臓ベータ細胞の集団における細胞増殖を増加させるのに有効な条件下で、式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む。

【0065】

一実施形態では、接触は、化合物を含む組成物（すなわち、単一の組成物）を用いて実施される。

【0066】

方法は、膵臓ベータ細胞の集団を、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤と接触させることをさらに含み得る。本実施形態によれば、方法は、化合物及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤を含む組成物を用いて実施され得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は別個に、膵臓ベータ細胞の集団と同時にまたは順番に接触する。

【0067】

ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤には、小分子及び受容体のＢＭＰファミリーの他（例えば、中和モノクローナル抗体、合成／組み換えペプチド阻害剤、及びｓｉＲＮＡ）の阻害剤、アクチビン及びインヒビン受容体、ならびにＧＤＦ１１受容体及び関連受容体が含まれる。

【0068】

ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤がさらに当該技術分野で知られており、限定されないが、ＳＢ４３１５４２、ＳＢ５０５１２４、Ａ－８３－０１、デコリン、可溶性ＴＧＦ－β受容体、エルデリムマブ、メテリムマブ、ＡＰ－１２００９、フォリスタチン、ＦＬＲＧ、ＧＡＳＴ－１、ＧＤＦ８プロペプチド、ＭＹＯ－０２９、ノギン、コーディン、Ｃｅｒ／Ｄａｎ、エクトジン、及びスクレロスチンを含む（Ｔｓｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＴＧＦ－ｂｅｔａ Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（１１）：１２５５－６１（２００６）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0069】

ＴＧＦ－βシグナル伝達の他の阻害剤には、２－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５ナフチリジン、［３－（ピリジン－２－イル）－４－（４－キノイル）］－１Ｈ－ピラゾール、３－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（４－キノリル）－１－フェニルチオカルバモイル－１Ｈ－ピラゾール、ＳＢ－４３１５４２、ＳＭ１６、ＳＢ－５０５１２４、及び２－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５ナフチリジン（ＡＬＫ５阻害剤ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない（参照により全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第８，２９８，８２５号を参照されたい）。

【0070】

ＴＧＦ－βシグナル伝達の阻害剤は、Ｃａｌｌａｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：９９９－１００１（２００２）、Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：３９５３－３９５６（２００３）、Ｇｅｌｌｉｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：４４９４－４５０６（２００４）、Ｔｏｊｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．９６：７９１－８００（２００５）、Ｖａｌｄｉｍａｒｓｄｏｔｔｉｒ ｅｔ ａｌ．，ＡＰＭＩＳ １１３：７７３－３８９（２００５）、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ７３：７０５－７１５（２００８）、Ｙｉｎｇｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．３：１０１１－１０２２（２００４）、Ｂｙｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５：７４４－７５２（２００４）、Ｄｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：５３１－５３６（２００３）、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００２／０９４８３３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０２６８６５号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０６７５３０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０３２６６７号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０１３１３５号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００３／０９７６３９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／０４８８５７号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／０１８８１８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０１８９６７号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０３９５７０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０００／０３１１３５、ＰＣＴ公開第ＷＯ１９９９／０５８１２８号、米国特許第６，５０９，３１８号、米国特許第６，０９０，３８３号、米国特許第６，４１９，９２８号、米国特許第９，９２７，７３８号、米国特許第７，２２３，７６６号、米国特許第６，４７６，０３１号、米国特許第６，４１９，９２８号、米国特許第７，０３０，１２５号、米国特許第６，９４３，１９１号、米国特許出願公開第２００５／０２４５５２０号、米国特許出願公開第２００４／０１４７５７４号、米国特許出願公開第２００７／００６６６３２号、米国特許出願公開第２００３／００２８９０５号、米国特許出願公開第２００５／００３２８３５号、米国特許出願公開第２００８／０１０８６５６号、米国特許出願公開第２００４／０１５７８１号、米国特許出願公開第２００４／０２０４４３１号、米国特許出願公開第２００６／０００３９２９号、米国特許出願公開第２００７／０１５５７２２号、米国特許出願公開第２００４／０１３８１８８号、及び米国特許出願公開第２００９／００３６３８２号に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0071】

ＴＧＦ－βシグナル伝達の例示的な阻害剤には、ＡＰ－１２００９（ＴＧＦ－β ＩＩ型受容体アンチセンスオリゴヌクレオチド）、レルデリムマブ（ＣＡＴ １５２、ＴＧＦ－β ＩＩ型受容体に対する抗体）ＧＣ－１００８（ヒトＴＧＦ－βの全てのアイソフォームに対する抗体）、ＩＤ１１（マウスＴＧＦ－βの全てのアイソフォームに対する抗体）、可溶性ＴＧＦ－β、可溶性ＴＧＦ－β ＩＩ型受容体、ジヒドロピロロイミダゾール類似体（例えば、ＳＫＦ－１０４３６５）、トリアリールイミダゾール類似体（例えば、ＳＢ－２０２６２０（４－（４－（４－フルオロフェニル）－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）安息香酸）及びＳＢ－２０３５８０（４－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メチルスルフィニルフェニル）－５－（４－ピリジル）－１Ｈ－イミダゾール））、ＲＬ－００６１４２５、１，５－ナフチリジンアミノチアゾール及びピラゾール誘導体（例えば、４－（６－メチル－ピリジン－２－イル）－５－（１，５－ナフチリジン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－アミン及び２－［３－（６－メチル－ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，５－ナフチリジン）、ＳＢ－４３１５４２（４－（５－ベンゾール［１，３］ジオキソール－５－イル－４－ピリジン－２－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－ベンズアミド）、ＧＷ７８８３８８（４－（４－（３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド）、Ａ－８３－０１（３－（６－メチル－２－ピリジニル）－Ｎ－フェニル－４－（４－キノリニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボチオアミド）、デコリン、レフティ１、レフティ２、フォリスタチン、ノギン、コーディン、ケルベロス、グレムリン、インヒビン、ＢＩＯ（６－ブロモ－インジルビン－３’－オキシム）、Ｓｍａｄタンパク質（例えば、ＳＭＡＤ６、Ｓｍａｄ７）、ならびにシスタチンＣが挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

ＴＧＦ－βシグナル伝達の阻害剤にはまた、ＴＧＦ－β Ｉ型受容体を阻害する分子も含まれる。ＴＧＦ－β Ｉ型受容体の阻害剤には、可溶性ＴＧＦ－β Ｉ型受容体、ＡＰ－１１０１４（ＴＧＦ－β受容体 Ｉ型アンチセンスオリゴヌクレオチド）、メテリムマブ（ＣＡＴ １５２、ＴＧＦ－β Ｉ型受容体抗体）、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６（３－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール）、ＬＹ３６４９４７（４－［３－（２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－キノリン）、ＬＹ２１０９７６１、ＬＹ５７３６３６（Ｎ－（（５－ブロモ－２－チエニル）スルホニル）－２，４－ジクロロベンズアミド）、ＳＢ－５０５１２４（２－（５－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イル－２－ｔｅｒｔ－ブチル－３Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－メチルピリジン）、ＳＤ－２０８（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－［（４－ピリジル）アミノ］プテリジン）、ＳＤ－０９３、ＫＩ２６８９、ＳＭ１６、ＦＫＢＰ１２タンパク質、及び３－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）キノリン－７－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0073】

ＴＧＦ－β受容体Ｉ型の阻害剤は、Ｂｙｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４：１０７－１１１（２００４）、Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：３５８１－３５８４（２００４）、Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：３９５３－３９５６（２００３）、Ｂｙｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５：７４４－７５２（２００４）、Ｇｅｌｌｉｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：４４９４－４５０６（２００４）、Ｙｉｎｇｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．３：１０１１－１０２２（２００４）、Ｄｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：５３１－５３６（２００３）、Ｔｏｊｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．９６：７９１－８００（２００５）、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０２６８７１号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０２１９８９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０２６３０７号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０００／０１２４９７号、米国特許第５，７３１，４２４号、米国特許第５，７３１，１４４号、米国特許第７，１５１，１６９、米国特許出願公開第２００４／０００３８８５６号、及び米国特許出願公開第２００５／０２４５５０８号に記載され、これらは全て、それらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0074】

一実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤には、ＴＧＦβスーパーファミリーリガンド、受容体、及び／または下流シグナル伝達分子（例えば、ＳＭＡＤ）または核標的（例えば、クロマチン修飾錯体及び転写因子）が含まれる。

【0075】

一実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、例えば、ＴＧＦβリガンドを中和する抗血清であり得る。

【0076】

別の実施形態では、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ＴＧＦβ／ＴＧＦβ受容体結合、アクチビンまたはインヒビン／アクチビン受容体結合、及び骨形成タンパク質（ＢＭＰ）／ＢＭＰ受容体結合の阻害剤からなる群から選択される。

【0077】

ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ＬＹ３６４９４７及びＧＷ７８８３８８からなる群から選択されるＴＧＦβ／ＴＧＦβ受容体結合の阻害剤であり得る。

【0078】

ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ＳＢ４３１５４２及びＡｌｋ５阻害剤ＩＩからなる群から選択されるアクチビンまたはインヒビン／アクチビン受容体結合の阻害剤であり得る。アクチビンまたインヒビン／アクチビン受容体結合の追加の例示的な阻害剤は、ＳＢ－５０５１２４、ＢＹＭ３８８、フォリスタチン、フォリスタチン関連タンパク質（ＦＳＲＰ）、フォリスタチンドメイン（すなわち、Ｆｓ２、Ｆｓ１２、Ｆｓ１２３）、Ａ－８３－０１、クリプト（Ｃｒｉｐｔｏ）、ＧＷ７８８３８８、ＢＡＭＢＩ、及びソタテルセプト（Ｓｏｔａｔｅｒｃｅｐｔ）からなる群から選択される（Ｂｙｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，“ＳＢ－５０５１２４ ｉｓ ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－Ｂｅｔａ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＡＬＫ４，ＡＬＫ５，ａｎｄ ＡＬＫ７，”Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５（３）：７４４－５２（２００４）、Ｌａｃｈ－Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｎ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｓｔｒｏｎｇ Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｍｕｓｃｌｅ Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｆｒｏｍ Ａｔｒｏｐｈｙ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３４（４）：６０６－１８（２０１４）、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｎ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ａｎｄ Ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｓ Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β－Ｃｅｌｌｓ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５３（８）：２０２４－３３（２００４）、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｎ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｆｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ，”ＥＭＢＯ Ｊ．２５（５）：１０３５－４５（２００６）、Ｔｏｊｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ＡＬＫ－５ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ａ－８３－０１ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｓｍａｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－Ｂｅｔａ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．９６（１１）：７９０－８００（２００５）、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＢＡＭＢＩ Ｃｏｏｐｅｒａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｓｍａｄ７ ｔｏ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－Ｂｅｔａ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４（４４）：３００９７－１０４（２００９）、Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｌｉｋｅ Ｋｉｎａｓｅ ５ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｃａｒｄｉａｃ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，”Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９８（５）：Ｈ１４１５－２５（２０１０）、及びＧｏｋｏｆｆｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｔｉｖｉｎ ａｎｄ ＧＤＦ１１ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｅ ｉｎ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆａｔｅ，”Ｄｅｖｅｌｏｐ．１３８（１９）：４１３１－４２（２０１１）（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0079】

ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ＢＭＰ／ＢＭＰ受容体結合の阻害剤であり得る。ＢＭＰ／ＢＭＰ受容体結合の例示的な阻害剤は、ＬＤＮ１９３１８９である。追加の例示的なＢＭＰ阻害剤は、ノギン、スクレロスチン、コーディン、ＣＴＧＦ、フォリスタチン、グレムリン、インヒビン、ＤＭＨ１、ＤＭＨ２、ドルソモルフィン、Ｋ０２２８８、ＬＤＮ２１２８５４、ＤＭ ３１８９、ＢＭＰ－３、及びＢＡＭＢＩからなる群から選択され得る（ＷＯ２０１４／０１８６９１（Ａ１）、及びＭｏｈｅｄａｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ＡＬＫ２－Ｂｉａｓｅｄ ＢＭＰ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，”ＡＣＳ Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．８（６）：１２９１－３０２（２０１３）、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ ＢＡＭＢＩ Ｃｏｏｐｅｒａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｓｍａｄ７ ｔｏ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－Ｂｅｔａ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４（４４）：３００９７－１０４（２００９）（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0080】

ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ＳＭＡＤシグナル伝達経路阻害剤であり得る。例示的なＳＭＡＤシグナル伝達経路阻害剤は、限定されないが、ＳＭＡＤ３ ｓｉＲＮＡ、ＳＭＡＤ ２／３ ｓｉＲＮＡ、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０３５８０、ＳＢ２０２４７４、Ｓｍａｄ３（ＳＩＳ３）の特定の阻害剤、ＨＳｃ０２５、及びＳＢ５２５３３４を含む群から選択され得る（Ｑｕｒｅｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｍａｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｓ ａ Ｐｉｖｏｔａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ－３ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｂｅｔａ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ，”ＢＢＡ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１７８３（９）：１６０５－１２（２００８）、Ｈａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｓｍａｄ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｔｉｓｓｕｅ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，”Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０（１１）：３４６５－７５（２００９）、及びＲａｍｄａｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－β Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｎａｌ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｖｉａ ｍｉＲ－２９，”Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１８３（６）：１８８５－９６（２０１３）（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0081】

追加の例示的なＳＭＡＤシグナル伝達経路阻害剤には、限定されないが、ｍｉＲ－１００、ＬＤＮ １９３１８９、ＳＭＡＤ結合ペプチドアプタマー（例えば、Ｔｒｘ－ＦｏｘＨ１、Ｔｒｘ－Ｌｅ１、Ｔｒｘ－ＣＢＰ、Ｔｒｘ－ＳＡＲＡ）、ピルフェニドン、及びＬＤＮ１９３１８９が含まれる（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，“ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１００ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｓｍａｄ，”Ｅｕｒ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０（１８）：３９１１－１９（２０１６）、Ｂｏｅｒｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｏｒｓｏｍｏｒｐｈｉｎ ａｎｄ ＬＤＮ－１９３１８９ Ｉｎｈｉｂｉｔ ＢＭＰ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｍａｄ，ｐ３８ ａｎｄ Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ Ｃ２Ｃ１２ Ｃｅｌｌｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４２（１１）：１８０２－７（２０１０）、Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ－Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ Ｇｅｎｅｓ ｂｙ Ｓｍａｄ－Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ａｐｔａｍｅｒｓ ｆｒｏｍ ＦｏｘＨ１，Ｌｅｆ１ ａｎｄ ＣＢＰ，”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２４：３８６４－７４（２００５）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－Ｂｅｔａ１－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｓｍａｄ－Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ａｐｔａｍｅｒ Ｔｒｘ－ＳＡＲＡ，”Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ １７：３８１９－３１（２００６）、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒａｌ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ＴＧＦ－β Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ａ Ｍｕｒｉｎｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ｍｏｄｅｌ，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１７：５７－６７ （２０１６）、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“ＢＭＰ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｂａｌａｎｃｅｓ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｒｏｕｇｈ ＳＭＡＤ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐ３８ＭＡＰＫ ａｎｄ ＮＯＴＣＨ Ｐａｔｈｗａｙｓ，”Ｂｌｏｏｄ １２４（３）：３９３－４０２（２０１４）（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0082】

ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、トライソラクス複合体の阻害剤であり得る。例示的なトライソラクス複合体阻害剤には、ＷＤＲ５－０１０３、ＭＩ－１、ＭＩ－２、ＭＩ－２－２、ＭＬＳ００１１７１９７１－０１、ＭＬ２２７、ＭＣＰ－１、ＲＢＢ５ ｓｉＲＮＡ、及びＭＬＬ１ ｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない（Ｓｅｎｉｓｔｅｒｒａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＭＬＬ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＷＤＲ５，”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４４９（１）：１５１－９ （２０１３）、Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｅｎｉｎ－ＭＬＬ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，”Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（４）：４４７－６２ （２０１４）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＤＰＹ３０ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ，”ＰＬＯＳ Ｏｎｅ １０（７）：ｅ０１３１８６３ （２０１５）、及びＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｃｏｍｂ ａｎｄ Ｔｒｉｔｈｏｒａｘ Ｇｅｎｅｓ Ｒｅｊｕｖｅｎａｔｅｓ β Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３（１１）：４８４９－４８５８（２０１３）（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0083】

ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、ポリコーム抑制複合体２（「ＰＲＣ２」）の阻害剤であり得る。例示的なＰＲＣ２阻害剤には、ＧＳＫ９２６、ＥＰＺ００５６８７、ＧＳＫ１２６、ＧＳＫ３４３、Ｅ１１、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ６４３８、コンステレーション化合物３、ＥＺＨ２ ｓｉＲＮＡ、及び３－デアザネプラノシンＡが含まれる（Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｃｅｌｌ－Ａｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｌｙｓｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ＥＺＨ２，”ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３：１０９１－６（２０１２）、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＺＨ２ ａｎｄ ＰＲＣ２ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．４３：６９８－７１２（２０１５）、Ｋｎｕｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＥＺＨ２ Ｂｌｏｃｋｓ Ｈ３Ｋ２７ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｋｉｌｌｓ Ｍｕｔａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｃｅｌｌｓ，”Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．８：８９０－６ （２０１２）、Ｑｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｚｈ２ ｂｙ ａ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｂｌｏｃｋｓ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０９：２１３６０－６５（２０１２）、ＭｃＣａｂｅ ｅｔ ａｌ．，“ＥＺＨ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ＥＺＨ２－Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，”Ｎａｔｕｒｅ ４９２：１０８－１２（２０１２）、Ｎａｓｖｅｓｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ Ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ ａｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＥＺＨ２，”ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：３７８－８３（２０１４）、Ｂｒｏｏｕｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ ２ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｗｉｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍ．７：１１３８４ （２０１６）、Ｆｉｓｋｕｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｄｅｐｌｅｔｅ Ｅｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ Ｚｅｓｔｅ ２ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ ２ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ａｃｕｔｅ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌｓ，”Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．５（１２）：３０９６－１０４ （２００６）、及びＦｉｓｋｕｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ＥＺＨ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ３－Ｄｅａｚａｎｅｐｌａｎｏｃｉｎ Ａ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ Ａｇａｉｎｓｔ Ｈｕｍａｎ ＡＭＬ Ｃｅｌｌｓ，”Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７３３－４３（２００９）（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0084】

方法は、膵臓ベータ細胞の集団を、グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト及び／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＤＰ４」）阻害剤と接触させることをさらに含み得る。この実施形態によれば、方法は、式（Ｉ）による化合物と、グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト及び／またはＤＤＰ４阻害剤、ならびに任意にＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤とを含む組成物を用いて実施され得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、及び／またはＤＤＰ４阻害剤、及び任意にＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤はそれぞれ、膵臓ベータ細胞の集団と同時にまたは順番に接触する。

【0085】

グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニストは、食物摂取に応答して腸から放出されるインクレチンホルモンＧＬＰ－１の効果を模倣する。それらの効果には、インスリン分泌を増加させること、グルカゴン放出を減少させること、満腹感を増加させること、及び胃排出を遅延させることが含まれる。血液中のＧＬＰ１濃度を増強するための別のアプローチは、酵素ＤＰＰ４によるその分解の防止である。ＧＬＰ１受容体アゴニスト及びＤＤＰ４阻害剤は、２型糖尿病の治療のために最も広く使用される薬物のうちの１つである（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎｃｒｅｔｉｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ａｃｔｉｏｎ，”Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．１７：８１９－３７ （２０１３）、Ｇｕｏ Ｘ－Ｈ．，“Ｔｈｅ Ｖａｌｕｅ ｏｆ Ｓｈｏｒｔ－ ａｎｄ Ｌｏｎｇ－Ａｃｔｉｎｇ Ｇｌｕｃａｇｏｎ－Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｗｉｔｈ Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ，”Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ３２（１）：６１－７６（２０１６）、Ｄｅａｃｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ １４：２０４７－５８（２０１３）、Ｌｏｖｓｈｉｎ，“Ｇｌｕｃａｇｏｎ－Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａ Ｃｌａｓｓ Ｕｐｄａｔｅ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｃａｎ．Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４１：５２４－３５（２０１７）、及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｒｍｏｇｌｙｃｅｍｉａ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ＮＯＤ－ｓｃｉｄ ＩＬ２ｒｇ（ｎｕｌｌ）ＲＩＰ－ＤＴＲ Ｍｉｃｅ Ｅｎｇｒａｆｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｈｕｍａｎ Ｉｓｌｅｔｓ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｓｙｎｄｒ．Ｏｂｅｓ．８：３８７－９８（２０１５））。

【0086】

好適なＧＬＰ１Ｒアゴニストには、例えば、エクセナチド、リラグルチド、エクセナチドＬＡＲ、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、及びセマグルチドが挙げられるが、これらに限定されない。エクセナチド及びエクセナチドＬＡＲは、アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）の唾液から得られる合成エキセンディン－４類似体である。リラグルチドは、皮下注射部位からの吸収を遅らせる七量体構造に自己会合するＧＬＰ－１のアシル化された類似体である。タスポグルチドは、天然ＧＬＰ－１と３％の相同性を共有し、ＤＰＰ－４分解に完全に耐性である。リキシセナチドは、ヒトＧＬＰ１Ｒアゴニストである。アルビグルチドは、ＤＰＰ－４分解に対して耐性である長時間作用型ＧＬＰ－１模倣体である。デュラグルチドは、長時間作用型ＧＬＰ１類似体である。セマグルチドは、Ｔ２Ｄの使用に承認されたＧＬＰ１Ｒアゴニストである。臨床的に利用可能なＧＬＰ１Ｒアゴニストには、例えば、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、リキシセナチド、セマグルチドが含まれる。

【0087】

本発明の方法及び組成物のいくつかの実施形態では、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、ＧＬＰ１（７－３６）、エクステンジン－４、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0088】

追加の好適なＧＬＰ１アゴニストには、二置換－７－アリール－５，５－ビス（トリフルオロメチル）－５，８－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン化合物及びその誘導体、例えば、７－（４－クロロフェニル）－１，３－ジメチル－５，５－ビス（トリフルオロメチル）－５，８－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｎａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ａｎｄ ＣＮＳ Ｐｅｎｅｔｒａｎｔ Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＬＰ－１Ｒ）Ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ａ １，３－Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ－７－ａｒｙｌ－５，５－ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－５，８－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ｄｉｏｎｅ Ｃｏｒｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６０：１６１１－１６１６ （２０１７）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0089】

さらなる好適なＧＬＰ１アゴニストには、ＧＬＰ１Ｒのポシティブアロステリック調節因子（「ＰＡＭＳ」）、例えば、（Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［ｌ，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｒ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（ｌ－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［ｌ，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、２－シクロペンチル－Ｎ－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－２－（（Ｓ）－テトラフドロフラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピラジノ［ｌ，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（（Ｒ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－２－（（Ｓ）－テトラフドロフラン－３－イル）－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｓ）－２－シクロペンチル－８－フルオロ－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｒ）－２－シクロペンチル－８－フルオロ－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｒ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｓ）－１０－クロロ－２－シクロペンチル－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｒ）－１０－クロロ－２－シクロペンチル－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｓ）－１０－ブロモ－２－シクロペンチル－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｒ）－１０－ブロモ－２－シクロペンチル－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（（ｌ－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－２－フェニル－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｓ）－１０－シアノ－２－シクロペンチル－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［ｌ，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－１０－ビニル－１，２－ジヒドロピラジノ［ｌ，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－ｌ，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、（Ｒ）－Ｎ－（（ｌ－イソプロピルピロリジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、Ｎ－（アゼチジン－２－イルメチル）－２－シクロペンチル－１０－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、及び２－シクロペンチル－Ｎ－（（１－イソプロピルアゼチジン－２－イル）メチル）－１０－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－４－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩が含まれる（ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／１１７５５６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

【0090】

好適なＤＤＰ４阻害剤には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、テネリグリプチン、及びアナグリプチンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0091】

一実施形態によれば、「膵臓ベータ細胞」は、初代ヒト膵臓ベータ細胞である。

【0092】

本発明の本方法及び他の方法を実施する一実施形態では、接触は、ベータ細胞死またはＤＮＡ損傷を誘導しない。さらに、接触は、ベータ細胞の分化を誘導し、グルコース刺激インスリン分泌を増加させ得る。

【0093】

別の実施形態では、方法は、細胞生存を増強するために実施される。例えば、方法は、未処理の細胞の集団と比較して、処理された細胞の集団の細胞生存を増強するために実施され得る。あるいは、方法は、未処理の細胞の集団と比較して、処理された細胞の集団の細胞死またはアポトーシスを減少させるために実施され得る。

【0094】

本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び担体を含む組成物に関する。

【0095】

組成物は、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤をさらに含み得る。

【0096】

別の実施形態では、組成物は、グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストまたはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＤＰ４）阻害剤をさらに含み得る。

【0097】

担体は、薬学的に許容される担体であり得る。

【0098】

式（Ｉ）の化合物が、未加工の化学物質として投与されることが可能であり得るが、それらは、薬学的組成物として投与されてもよい。本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、その１つ以上の薬学的担体、及び任意に１つ以上の他の治療成分と一緒に含む薬学的組成物が提供される。

【0099】

担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味において「許容され」なければならない。さらに、その「塩」もまた含む「化合物」という用語に関する本明細書の記述にも関わらず、「化合物」を引用する独立請求項は、独立請求項で化合物またはその薬学的に許容される塩に対して言及される場合、その塩も参照するとして理解されるように、従属請求項の塩に対して明示的な言及がされていなくても、そのような化合物を指すその独立請求項に従属する請求項はまた、化合物の薬学的に許容される塩を含むことが理解されるであろう。

【0100】

製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸、及び局所（皮膚、頬側、舌下、及び眼内を含む）投与に好適なものが含まれる。最も好適な経路は、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、好都合に単位剤形で提供することができ、薬学の分野において周知である方法のうちのいずれかによって調製することができる。そのような方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要な場合、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

【0101】

経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提供されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供されてもよい。

【0102】

錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の副成分とともに、作製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、滑沢剤、表面活性剤、または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することよって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、または切れ目を入れられてもよく、その中の活性成分の除法、遅延、または制御された放出を提供するように製剤化され得る。

【0103】

薬学的組成物は、「薬学的に許容される不活性担体」を含むことができ、この表現は、例えば、限定されないが、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む、１つ以上の不活性賦形剤を含むことが意図される。所望である場合、開示される組成物の錠剤投与量は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングされ得る。「薬学的に許容される担体」はまた、制御放出手段を包含する。

【0104】

薬学的組成物はまた、任意に、他の治療成分、固化防止剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香料、乾燥剤、可塑剤、染料などを含んでもよい。そのような任意の成分は、製剤の安定性を保証するために、式（Ｉ）の化合物と適合性でなければならない。組成物は、必要な場合、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなどを含む他の添加剤、及びその水和物、ならびにアミノ酸、例えば、アラニン、グリシン、及びベタイン、ならびにペプチド及びタンパク質、例えば、アルブメン（ａｌｂｕｍｅｎ）を含有し得る。

【0105】

薬学的に許容される担体及び薬学的に許容される不活性担体及び前述の追加の成分として使用するための賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗細菌剤、及びコーティング剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0106】

成人の用量範囲は様々であるが、一般的には経口で約０．００５ｍｇ～１０ｇ／日であり得る。個別の単位で提供される錠剤または他の形態の提示は、そのような投与量またはその複数として、例えば、５ｍｇ～５００ｍｇ、または約１０ｍｇ～２００ｍｇを含有する単位で有効である式（Ｉ）の化合物の量を好都合に含有し得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任である。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢及び性別、治療されている正確な障害、及びその重症度を含むいくつかの要因に依存するであろう。

【0107】

投与量単位（例えば、経口投与量単位）は、例えば、１～３０ｍｇ、１～４０ｍｇ、１～１００ｍｇ、１～３００ｍｇ、１～５００ｍｇ、２～５００ｍｇ、３～１００ｍｇ、５～２０ｍｇ、５～１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）の本明細書に記載される化合物を含み得る。

【0108】

薬学的組成物及びそれらの製剤についてのさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0109】

薬剤は、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節中）、皮内、頬側、眼（眼内を含む）、鼻腔内（カニューレの使用を含む）で、または他の経路によって投与することができる。薬剤は、例えば、所定量の活性成分、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、粉末、顆粒を含有する錠剤またはカシェ剤として、水性液体または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として、ミセル製剤を介して（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／１１６８２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）、リポソーム製剤を介して（例えば、欧州特許第７３６２９９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／５９５５０号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ９７／１３５００号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい）、ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０９４８８６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている製剤を介して、またはいくつかの他の形態で、経口で投与することができる。薬剤はまた、経皮的に投与することもできる（すなわち、リザーバー型またはマトリックス型パッチ、マイクロニードル、サーマルポレーション、皮下注射針、イオントフォレシス、電気穿孔法、超音波、もしくは他の形態のソノフォレシス、ジェット注射、または前述の方法のうちのいずれかの組み合わせ（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ３：１１５ （２００４）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を介する）。薬剤は、局所的に投与することができる。

【0110】

薬剤は、坐剤の形態で、または他の膣手段もしくは直腸手段によって投与することができる。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ９０／０７９２３号に記載されているように、膜貫通製剤で投与することができる。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，４８５，７０６号に記載されている脱水粒子を介して非侵襲的に投与することができる。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／４９６２１号に記載されているように、腸溶性コーティング薬物製剤で投与することができる。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，１７９，０７９号に記載されている製剤を使用して、鼻腔内投与することができる。非経口注射に好適な製剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ００／６２７５９号に記載されている。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００３／０２０６９３９号及びＰＣＴ公開第ＷＯ００／０６１０８号に記載されているカゼイン製剤を使用して投与することができる。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００２／００３４５３６号に記載されている粒子状製剤を使用して投与することができる。

【0111】

薬剤は、単独で、または他の好適な成分と組み合わせて、気管内滴下（シリンジによる肺への溶液の送達）、リポソームの気管内送達、充填（シリンジによる粉末製剤または任意の他の同様の装置の肺への投与）、及びエアロゾル吸入を含むがこれらに限定されないいくつかの技法を利用して、肺経路によって投与することができる。エアロゾル（例えば、ジェットまたは超音波ネブライザ、定用量吸入器（「ＭＤＩ」）、及び乾燥粉末吸入器（「ＤＰＩ」））は、鼻腔内用途でも使用することができる。エアロゾル製剤は、気体媒体中の固体材料及び液滴の安定した分散液または懸濁液であり、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、すなわち、ＨＦＡ－１３４ａ及びＨＦＡ－２２７、またはそれらの混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または、推進剤１１、１２、及び／または１１４の混合物などの他のクロロフルオロカーボン推進剤）、プロパン、窒素などの加圧された許容される推進剤に投入され得る。肺製剤には、脂肪酸、及び糖類、キレート剤、酵素阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、アジュバント（例えば、グリココール酸塩、サーファクチン、スパン８５、及びナファモスタット）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）、及びエタノール（通常は、最大５重量％であるが、おそらく最大２０重量％）などの透過増強剤が含まれ得る。エタノールは、計量バルブの機能を改善することができ、場合によっては分散体の安定性も改善することができるため、エアロゾル組成物に一般的に含まれる。

【0112】

肺製剤はまた、胆汁酸塩、ならびに参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５２４，５５７号及びその中の参考文献に記載されているものを含むがこれらに限定されない、界面活性剤も含み得る。米国特許第６，５２４，５５７号に記載の界面活性剤、例えば、Ｃ_８－Ｃ_１６脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質、またはアルキル糖類は、それらのうちのいくつかがまた、製剤中の化合物の吸収を増強することが報告されている点で有利である。

【0113】

本発明ではまた、適切な担体とブレンドされ、乾燥粉末吸入器と関連して使用するように適合された治療有効量の活性化合物を含む乾燥粉末製剤も好適である。乾燥粉末製剤に添加され得る吸収促進剤には、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６３２，４５６号に記載されているものが含まれる。参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０８０８８４号は、粉末の表面改質のための新しい方法を記載している。エアロゾル製剤には、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２３０，８８４号及び同第５，２９２，４９９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１７／８６９４号及び同第０１／７８６９６号、ならびに米国特許出願公開第２，００３／０１９４３７号、同第２００３／０１６５４３６号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ９６／４００８９号（植物油を含む）に記載されているものが含まれ得る。吸入に好適な徐放性製剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００１／００３６４８１号、同第２００３／０２３２０１９号、及び同第２００４／００１８２４３号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ０１／１３８９１号、同第０２／０６７９０２号、同第０３／０７２０８０号、及び同第０３／０７９８８５号に記載されている。

【0114】

微粒子を含有する肺用製剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０１５７５０号、特許出願公開第２００３／０００８０１３号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ００／００１７６号に記載されている。安定したガラス状の粉末を含有する肺製剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００２／０１４１９４５号及び米国特許第６，３０９，６７１号に記載されている。他のエアロゾル製剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、欧州特許第１３３８２７２号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９０／０９７８１号、米国特許第５，３４８，７３０号及び同第６，４３６，３６７号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０４０１１号、ならびに米国特許第６，２９４，１５３号及び同第６，２９０，９８７号に記載されており、それらはエアロゾルまたは他の手段を介して投与することができるリポソームベースの製剤を記載している。

【0115】

吸入用の粉末製剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００３／００５３９６０号及びＰＣＴ公開第ＷＯ０１／６０３４１号に記載されている。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００１／００３８８２４号に記載されているように、鼻腔内投与することができる。

【0116】

緩衝食塩水及び類似のビヒクル中の医薬溶液は、ネブライザでエアロゾルを生成するために一般的に用いられている。簡単なネブライザは、ベルヌーイの原理に基づいて動作し、空気または酸素の流れを用いて噴霧粒子を生成する。より複雑なネブライザは、超音波を用いて噴霧粒子を作成する。両方のタイプが当該技術分野で周知であり、Ｓｐｒｏｗｌｓ’Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙなどの標準的な薬学の教科書に記載されている。

【0117】

エアロゾルを生成するための他の装置は、圧縮ガス、通常はハイドロフルオロカーボン及びクロロフルオロカーボンを用い、これらは、加圧容器内で医薬及び任意の必要な賦形剤と混合される。これらの装置も同様に、ＳｐｒｏｗｌｓやＲｅｍｉｎｇｔｏｎなどの標準的な教科書に記載されている。

【0118】

薬剤は、リポソームに組み込まれて、半減期を改善することができる。薬剤はまた、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）鎖にコンジュゲートすることができる。ペグ化の方法及びＰＥＧコンジュゲート（ＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）を含有する追加の製剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｃｈｅｓｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２：２１４－２２１、及びその中の参考文献に見出され得る。薬剤は、ナノ渦巻状または渦巻状の送達ビヒクル（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を介して投与することができる。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２０４，１０８号に記載されているような製剤を使用して、経粘膜的に（すなわち、膣、眼、または鼻などの粘膜表面にわたって）送達することができる。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ８８／０１１６５に記載されているように、マイクロカプセルに製剤化することができる。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００２／００５５４９６号、ＰＣＴ公開第ＷＯ００／４７２０３号、及び米国特許第６，４９５，１２０号に記載されている製剤を使用して口腔内投与することができる。薬剤は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ０１／９１７２８号に記載されているナノ乳剤製剤を使用して送達することができる。

【0119】

本発明の別の態様は、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態について対象を治療する方法に関する。この方法は、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態の治療を必要とする対象に、本発明の化合物または組成物を投与することを含む。

【0120】

一実施形態では、本発明の治療方法は、不十分なレベルのインスリン分泌について対象を治療するために、対象における膵臓ベータ細胞質量を増加させるのに有効な条件下で実施される。

【0121】

一実施形態では、化合物または組成物は、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤と一緒にまたは同時に投与され得る。好適な形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）スーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、上に詳細に記載されている。

【0122】

別の実施形態では、化合物または組成物は、グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストまたはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＤＰ４）阻害剤と一緒にまたは同時に投与され得る。好適なグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニストまたはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＤＰ４）阻害剤は、上に詳細に記載されている。この実施形態によれば、投与は、不十分なレベルのインスリン分泌について対象を治療するために、対象における膵臓ベータ細胞質量の相乗的増加を引き起こすのに有効な条件下で実施される。

【0123】

本明細書で使用される場合、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態とは、対象が、血液中の正常なグルコースレベルを維持するのに必要とされるよりも低い血漿レベルのインスリンを生成し、その結果、不十分なインスリン分泌に関連する状態を有する対象が高血糖になる状態を意味する。そのような状態では、罹患した対象の膵臓ベータ細胞は、血液中のグルコースの正常な濃度の存在を維持するのに不十分なレベルのインスリンを分泌する（すなわち、正常血糖）。

【0124】

一実施形態によれば、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態のうちの１つは、インスリン抵抗性である。インスリン抵抗性は、対象の細胞がインスリンのグルコース低下作用に対して感受性がより低くなる状態である。筋肉及び脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、グルコースの取り込み（したがって、グリコーゲン及びトリグリセリドとしてのグルコースの局所的貯蔵）を低減するが、肝細胞におけるインスリン抵抗性は、グリコーゲンの合成及び貯蔵を低減させ、グルコース生成の抑制及び血液中の放出の失敗をもたらす。インスリン抵抗性は、通常、インスリンのグルコース低下作用の低減を指す。しかしながら、インスリンの他の機能も影響され得る。例えば、脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は、脂質に対するインスリンの正常な影響を低減し、循環する脂質の取り込みの低減、及び貯蔵されたトリグリセリドの加水分解の増加をもたらす。これらの細胞において貯蔵された脂質の動員が増加すると、血漿中の遊離脂肪酸が上昇する。血中脂肪酸濃度の上昇、筋肉のグルコース取り込みの低減、及び肝臓のグルコース生成の増加は全て、血中グルコースレベルの上昇に寄与する。インスリン抵抗性が存在する場合、より多くのインスリンが膵臓から分泌される必要がある。この賠償的な増加が起こらない場合、血中グルコース濃度が増加し、ＩＩ型糖尿病が発生する。

【0125】

別の実施形態によれば、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態のうちの１つは、糖尿病である。糖尿病は、大きく２種類の疾患：Ｉ型（Ｔ１Ｄ）及びＩＩ型（Ｔ２Ｄ）に分類することができる。「糖尿病」という用語は、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、成人発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、嚢胞性線維症関連糖尿病、ヘモクロマトーシス関連糖尿病、薬物誘発性糖尿病（例えば、ステロイド糖尿病）、及び単一遺伝子糖尿病のうちのいくつかの形態を含む高血中グルコースレベルを患者が有する一群の代謝疾患を本明細書で指す。

【0126】

したがって、一実施形態では、対象は、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、成人発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、嚢胞性線維症関連糖尿病、ヘモクロマトーシス関連糖尿病、薬物誘発性糖尿病、または単一遺伝子糖尿病のうちの１つ以上を有すると診断されている。

【0127】

別の実施形態によれば、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態は、代謝症候群である。代謝症候群は、概して、ＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症の発症のリスクの増加に関連する異常群を定義するために使用される。関連する状態及び症状には、空腹時高血糖症（ＩＩ型真性糖尿病もしくは空腹時グルコース障害、耐糖能障害、またはインスリン抵抗性）、高血圧；主に腰周りの脂肪沈着を伴う過体重を意味する、中心性肥満（内臓、男性型、またはリンゴ型肥満としても知られている）；ＨＤＬコレステロールの減少；及びトリグリセリドの上昇が挙げられるが、これらに限定されない。

【0128】

一実施形態では、対象は、代謝症候群またはインスリン抵抗性を有すると診断されている。

【0129】

不十分なレベルのインスリン分泌に関連し得る他の状態には、高尿酸血症、非アルコール性脂肪肝疾患に進行する脂肪肝（特に同時肥満の場合）、多嚢胞性卵巣症候群（女性における）、及び黒色表皮腫が挙げられるが、これらに限定されない。

【0130】

正常範囲外の血中または血漿グルコースレベル、好ましくは高血糖症に関連する任意の疾患を含むがこれらに限定されない、関連する障害も、本発明の治療方法に従って治療され得る。したがって、「関連障害」という用語には、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、代謝症候群、食後高血糖、及び過体重／肥満が含まれる。そのような関連疾患はまた、異常な血中及び／または血漿インスリンレベルによって特徴付けることができる。

【0131】

本明細書に記載される方法は、ベータ細胞不全または欠乏に関連する状態を有する対象を治療するために実施され得る。そのような状態には、Ｉ型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、成人発症糖尿病（ＭＯＤＹ）、嚢胞性線維症関連糖尿病、ヘモクロマトーシス関連糖尿病、薬物誘発性糖尿病、または単一遺伝子糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。薬物誘発性糖尿病は、ベータ細胞に毒性のある薬物（例えば、ステロイド、抗うつ剤、第２世代抗精神病剤、及び免疫抑制剤）の使用によって引き起こされる状態に関する。例示的な免疫抑制薬には、コルチゾンファミリーのメンバー（例えば、プレドニゾン及びデキサメタソーム）、ラパマイシン／シロリムス、エベロリムス、及びカルシニューリン阻害剤（例えば、ＦＫ－５０６／タクロリムス）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0132】

ベータ細胞欠乏に関連する追加の状態には、膵切除、部分膵切除、膵移植、及び膵島移植が挙げられるが、これらに限定されない。

【0133】

本明細書に記載される方法は、ＩＩ型糖尿病を発症するリスクのある対象を治療するために実施され得る。例えば、ＩＩ型糖尿病を発症するリスクのある患者は、前糖尿病／代謝症候群を有する。ＩＩ型糖尿病を発症するリスクのある患者は、うつ病、強迫性障害（「ＯＣＤ」）などに対する選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）を含むがこれらに限定されない向精神薬で治療されている場合がある。

【0134】

治療方法の実施において、式（Ｉ）の化合物またはそのような化合物を含有する組成物、及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、不十分なレベルのインスリン分泌に関連する状態について対象を治療するために、対象における膵臓ベータ細胞質量を増加させるのに有効な条件下で投与される。

【0135】

本明細書に記載される化合物もしくは組成物、及び／またはＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、対象における膵臓ベータ細胞質量を増加させるために投与され得、これにより対象におけるインスリン分泌レベルの増加がもたらされる。

【0136】

化合物及び／または組成物ならびにＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤は、式（Ｉ）の化合物及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤の両方を含む別個の薬学的組成物または単一の薬学的組成物として製剤化され得る。そのような薬学的組成物（複数可）は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物及び／またはＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤を含み得る。

【0137】

したがって、式（Ｉ）の化合物及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤の組み合わせまたは併用療法もしくは併用治療が投与され得る。「組み合わせ」または「併用療法」または「併用治療」という用語は、少なくとも２つの化合物が、対象に同時投与され、生物学的効果、この場合は相乗効果を引き起こす治療を意味する。併用療法では、少なくとも２つの薬物は、一緒にまたは別個に、同時にまたは逐次的に投与され得る。薬物が対象において相乗効果を生成し、対象の状態を改善する限り、同時投与は必須ではない。また、少なくとも２つの薬物は、異なる経路及びプロトコルを介して投与され得る。結果として、それらは一緒に製剤化されてもよいが、組み合わせの薬物はまた、別個に製剤化されてもよい。

【0138】

さらなる態様は、神経障害について対象を治療する方法に関する。この方法は、神経障害の治療を必要とする対象に、状態について対象を治療するのに有効な条件下で、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0139】

対象は、糖尿病を有し得るか、及び／またはダウン症候群及び神経変性疾患のうちの１つ以上を有すると診断されている。

【0140】

治療方法の実施において、対象への化合物の投与は、化合物（複数可）（すなわち、式（Ｉ）のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤及びＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤）を含有する薬学的組成物を、対象における示された状態及び／または障害を治療するのに有効な化合物の量を意味する治療有効量で投与することを含み得る。そのような量は、概して、十分に当業者の対応範囲内でのいくつかの要因に従って変化する。これらには、特定の対象、ならびにその年齢、体重、身長、一般的な健康状態、及び病歴、使用される特定の化合物、ならびにそれが製剤化される担体及びそのために選択された投与経路、治療の長さまたは期間、ならびに治療されている状態の性質及び重症度が挙げられるが、これらに限定されない。

【0141】

投与は、典型的には、本明細書に記載される化合物の剤形を意味し、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル、シロップ、懸濁液、噴霧、吸入剤錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液を含む液体製剤、顆粒、カプセル、及び坐剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用の液体製剤を含む薬学的に許容される剤形を投与することを含む。技術及び製剤は、一般に、参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎに見出され得る。

【0142】

治療方法を実施することにおいて、薬物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、及び任意に、ＴＧＦβスーパーファミリーシグナル伝達経路阻害剤）は、任意の適切な量で、任意の好適な担体物質に含有され得る。薬物は、組成物の総重量の最大９９重量％の量で存在し得る。組成物は、経口、非経口（例えば、皮下、静脈内）、直腸、皮膚、鼻腔、膣、吸入、皮膚（パッチ）、または眼の投与経路に好適な剤形で提供され得る。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、懸濁液、乳剤、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、水薬、浸透圧送達デバイス、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、噴霧、またはエアロゾルの形態であり得る。

【0143】

薬学的組成物は、投与直後に、または投与後の任意の所定時間もしくは期間に活性薬物を実質的に放出するように製剤化され得る。

【0144】

徐放性製剤には、（ｉ）長期間にわたって体内で薬物（複数可）の実質的に一定の濃度を作り出す製剤、（ｉｉ）所定のラグタイム後、長期間にわたって体内で薬物（複数可）の実質的に一定の濃度を作り出す製剤、（ｉｉｉ）活性原薬の血漿中レベルの変動に関連する望ましくない副作用を同時に最小化しながら体内で比較的一定の有効な薬物レベルを維持することにより、所定期間の間、薬物（複数可）作用を持続する製剤、（ｉｖ）例えば、疾患組織もしくは器官に隣接するかまたはその中にある徐放性組成物の空間配置によって、薬物（複数可）作用を局在化する製剤、及び（ｖ）特定の標的細胞型に薬物を送達するために担体または化学誘導体を使用することによって、薬物（複数可）作用を標的とする製剤が挙げられる。

【0145】

徐放性製剤の形態での薬物の投与は、薬物が、（ｉ）狭い治療指数（すなわち、有害な副作用または毒性反応をもたらす血漿濃度と、治療効果をもたらす血漿濃度との差が小さい；一般に、治療指数（「ＴＩ」）は、中央値の致死量（ＬＤ_５０）と中央値の有効量（ＥＤ_５０）の比として定義される）、（ｉｉ）胃腸管の狭い吸収ウィンドウ、または（ｉｉｉ）血漿レベルを治療レベルに維持するために日中の頻繁な投与が必要とされるような非常に短い生物学的半減期、を有する場合に特に好ましい。

【0146】

制御放出を得る、すなわち、対象薬物の放出速度が代謝速度を超えるために、いくつかの戦略のうちのいずれかを遂行することができる。制御放出は、例えば、様々な種類の制御放出組成物及びコーティングを含む、様々な製剤パラメータ及び成分の適切な選択によって得ることができる。したがって、薬物は、投与されると薬物を制御された様式で放出する薬学的組成物に適切な賦形剤とともに、製剤化される（単一もしくは複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油性溶液、懸濁液、乳剤、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、及びリポソーム）。

【0147】

したがって、投与は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内注入によって、腔内もしくは膀胱内注入によって、眼内、動脈内、病変内、または粘膜への適用によって実施され得る。化合物は、単独で、または好適な薬学的担体とともに投与することができ、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、または乳剤などの固体または液体形態であり得る。

【0148】

対象は、哺乳動物対象であり得る。一実施形態では、対象は、ヒト対象である。好適なヒト対象には、ベータ細胞及び／インスリン欠乏を有する小児、成人、及び高齢者対象が挙げられるが、これらに限定されない。

【0149】

対象は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、ウマ、ネズミ、イヌ、ウサギなどであり得る。

【0150】

投与ステップは、対象における増殖性膵臓ベータ細胞の数を少なくとも約５％、６％、７％、またはそれ以上増加させ得る。

【0151】

投与は、対象の膵臓ベータ細胞におけるグルコース刺激インスリン分泌を増加させ得る。

【0152】

化合物の指定は、化合物自体、ならびにその任意の薬学的に許容される塩、水和物、異性体、ラセミ体、エステル、またはエーテルを指定することを意味する。化合物の指定は、それ自体具体的に指定された化合物、ならびにその任意の薬学的に許容される塩を指定することを意味する。

【0153】

本開示の文脈内で、「治療する」とは、予防的または治癒的治療を意味する。

【0154】

治療は、特に、グルコース恒常性障害の修正、変化率の低減、または低減を指定し得る。血液中のグルコースのレベルは、１日を通して変動する。グルコースレベルは、通常、朝、１日の最初の食事の前はより低く、食後に数時間上昇する。その結果、治療という用語は、正常なグルコースレベルに到達するために、対象の状態に応じて及び昼間に血中グルコースレベルを増加または減少させることによる血中グルコースレベルの制御を含む。より具体的には、治療という用語は、糖尿病または関連障害を有する対象における血中グルコースレベルの一時的または持続的な低減を含む。「治療」または「治療する」という用語はまた、インスリン放出の改善（例えば、膵臓ベータ細胞による）を指定する。

【0155】

本明細書で使用される場合、「血中グルコースレベルの制御」という語句は、異常なレベル（すなわち、正常なグルコース恒常性を有する対応する対象の既知の基準値、中央値、または平均値より下または上にあるレベル）を有する対象における血中または血漿グルコースレベルの正常化または調節を指す。

【0156】

実施例において本明細書で言及される化合物は、名称及び番号（例えば、１ａ）によっても参照される。数字に対応する構造を図１～６に特定する。例えば、化合物（１ａ）を図１に示す。

【実施例】

【0157】

実施例１ ピリジン系ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤の合成
一般的な実験条件。空気感受性試薬を伴う全ての反応は、特に明記しない限り、磁気撹拌を用いて、かつアルゴン下でゴム隔壁を有するオーブン乾燥ガラス器具中で実施した。全て市販の化学物質及び試薬グレードの溶媒は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ＵＶ光（２５４及び３６５ｎｍ）検出または視覚化剤（ニンヒドリンまたはホスホモリブジン酸染色）を使用して、Ｂａｋｅｒ－ｆｌｅｘ（登録商標）シリカゲルプレート（ＩＢ２－Ｆ）上で実施し、フラッシュクロマトグラフィーを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆを使用してシリカゲル（２３０～４００メッシュ）上で実施した。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ－６００分光計を使用して、^１Ｈについては６００ＭＨｚ、及び^１３Ｃについては１５０ＭＨｚにて室温で取得した。化学シフト（δ）は、溶媒シグナル

への言及とともに百万分率で示す。シグナルパターンは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎ（クインテット）、ｓｅｘ（セクステット）、ｓｅｐ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、及びｔｔ（トリプレットのトリプレット）として報告する。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで示す。ＬＣＭＳ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ ＨＰＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ１９６９Ａ高分解能ＡＰＩ－ＴＯＦ質量分析計で行った。試料は、正イオンモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）によりイオン化し、分子イオン［Ｍ］についてｍ／ｚ（相対強度）として報告した。

【0158】

実施例２ Ｎ－ベンジルハロピリジンアミンの調製の一般的な手順－方法Ａ
Ｎ－ベンジル－５－ヨードピリジン－２－アミン（３ａ）

無水１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）中の５－ヨードピリジン－２－アミン（１ａ）（２００．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（２ａ）（０．０９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０．５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．１６ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた混合物を６０℃で６．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５から３０：７０）により精製して、３ａ（１０３．８ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。

【0159】

Ｎ－（４－フルオロベンジル－５－ヨードピリジン－２－アミン（３ｂ）

上記化合物（３ｂ）を、方法Ａに従って１ａ及び２ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５から３０：７０）により精製して、３ｂ（４３％）を黄色の固体として得た。

【0160】

６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）ピリジン－３－アミン（３ｃ）

上記化合物（３ｃ）を、方法Ａに従って１ｂ及び２ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５から３０：７０）により精製して、３ｃ（３６％）を褐色の油として得た。

【0161】

実施例３ Ｎ－ベンジルハロピリミジン－アミンの調製の一般的な手順－方法Ｂ
Ｎ－ベンジル－５－ブロモピリジン－３－アミン（５ａ）

無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－３－アミン（４ａ）（３３０．０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（２ａ）（０．１９ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．６２ｍＬ、１０．１１ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（０．８２ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた混合物を１６時間還流した。飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）でクエンチした後、水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０）により精製して、５ａ（３７７．５ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。

【0162】

５－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）ピリジン－３－アミン（５ｂ）

上記化合物（５ｂ）を、方法Ｂに従って４ａ及び２ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０）により精製して、淡黄色の固体として５ｂ（９２％）を得た。

【0163】

Ｎ－ベンジル－５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（５ｃ）

上記化合物（５ｃ）を、方法Ｂに従って４ｂ及び２ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、５ｃ（４５％）を黄色の油として得た。

【0164】

５－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－メチルピリジン－３－アミン（５ｄ）

上記化合物（５ｄ）を、方法Ｂに従って４ｂ及び２ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、５ｄ（３４％）を黄色の油として得た。

【0165】

前述の中間体３ａ～ｂ及び５ａ～ｄの合成スキームを図１に示す。

【0166】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（７）

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５：７５）により精製して、７（０．９５ｇ、９８％）を白色の固体として得た。

【0167】

５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（８ａ）

１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレート（７）（０．９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＫＯＡｃ（０．６５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、セライトパッドを通して濾過した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。層を分離した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０：９０）により精製して、中間体ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１，３（２Ｈ）－ジカルボキシレートを白色の固体として得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の中間体の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物（８ａ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0168】

実施例４ フェニルボロン酸ピナコールエステルの調製の一般的な手順－方法Ｃ
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（１０ａ）。

９ａ（１５０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２９１．４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２２５．２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６５．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、無水１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を窒素下で添加した。反応物を予熱した油浴（８０℃）に入れ、１６時間撹拌した。水を添加することによってクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５）により精製して、１０ａ（１４９．４ｍｇ、８０％）を黄色の固体として得た。

【0169】

６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（１０ｂ）

上記化合物（１０ｂ）を、方法Ｃに従って９ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５）により精製して、１０ｂ（７２％）を白色の固体として得た。

【0170】

１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１０ｃ）

上記化合物（１０ｃ）を、方法Ｃに従って９ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０）により精製して、１０ｃ（６４％）を淡褐色の固体として得た。

【0171】

１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１０ｄ）

上記化合物（１０ｄ）を、方法Ｃに従って９ｄから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０）により精製して、１０ｄ（７５％）を白色の固体として得た。

【0172】

５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（１０ｅ）

上記化合物（１０ｅ）を、方法Ｃに従って９ｅから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０）により精製して、１０ｅ（９４％）を褐色の固体として得た。

【0173】

前述の中間体７、８ａ、及び１０ａ～ｅの合成スキームを図２に示す。

【0174】

実施例５ ベンジミダゾロニル／インドリルベンジル複素環式アミンの調製の一般的な手順－方法Ｄ
５－（６－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１１ａ）

８ａ（２６．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３ａ（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物に、無水アセトニトリル（１ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を窒素下で添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで１ＭのＮａ_２ＣＯ_３（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を予熱した油浴（９０℃）に入れ、１６時間撹拌した。水を添加することによってクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から１０：９０）により精製して、１１ａ（５．６ｍｇ、２５％）を黄色の固体として得た。

【0175】

５－（６－（（４－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１１ｂ）

上記化合物（１１ｂ）を、方法Ｄに従って８ａ及び３ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から１０：９０）により精製して、１１ｂ（４８％）を白色の固体として得た。

【0176】

５－（５－（（４－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１１ｃ）

上記化合物（１１ｃ）を、方法Ｄに従って８ａ及び３ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、１１ｃ（３８％）を黄色の固体として得た。

【0177】

Ｎ－（４－フルオロベンジル）－５－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－アミン（１１ｄ）

上記化合物（１１ｄ）を、方法Ｄに従って１０ａ及び３ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から８０：２０）により精製して、１１ｄ（３９％）を白色の固体として得た。

【0178】

Ｎ－（４－フルオロベンジル）－５－（１Ｈ－インドール－６－イル）ピリジン－２－アミン（１１ｅ）

上記化合物（１１ｅ）を、方法Ｄに従って１０ｂ及び３ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から５０：５０）により精製して、１１ｅ（４６％）を白色の固体として得た。

【0179】

実施例６ ベンジミダゾロニル／インドリルベンジル複素環式アミンの調製の一般的な手順－方法Ｅ
５－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）ピリジン－２－アミン（１２ａ）

マイクロ波反応バイアル中の１０ｆ（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３ｂ（４０．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水アセトニトリル（１ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（１ｍＬ）、ならびに１ＭのＮａ_２ＣＯ_３（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物をマイクロ波条件下、１６０℃で１０分間照射した。水の添加によってクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、１２ａ（８．３ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。

【0180】

６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１２ｂ）

上記化合物（１２ｂ）を、方法Ｅに従って１０ｄ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、１２ｂ（８２％）を白色の固体として得た。

【0181】

５－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１２ｃ）

上記化合物（１２ｃ）を、方法Ｅに従って１０ｃ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、１２ｃ（７０％）を白色の固体として得た。

【0182】

５－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１３ａ）

上記化合物（１３ａ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、１３ａ（２４％）を黄色の固体として得た。

【0183】

５－（５－（（４－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１３ｂ）

上記化合物（１３ｂ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、１３ｂ（２６％）を黄色の固体として得た。

【0184】

５－（５－（ベンジルアミノ）－６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１３ｃ）

上記化合物（１３ｃ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、１３ｃ（２８％）を黄色の固体として得た。

【0185】

５－（５－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１３ｄ）

上記化合物（１３ｄ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５ｄから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、１３ｄ（２９％）を黄色の固体として得た。

【0186】

５－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）インドリン－２－オン（１３ｅ）

上記化合物（１３ｅ）を、方法Ｅに従って１０ｅ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、１３ｅ（６９％）を淡黄色の固体として得た。

^＊２つのプロトンピークは、メタノール－ｄ_４ピークに隠されている。

【0187】

前述の化合物１１ａ～ｅ、１２ａ～ｃ、及び１３ａ～ｅの合成スキームを図３に示す。

【0188】

５－ブロモ－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）ピリジン－３－アミン（１５ａ）

上記化合物（１５ａ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１４ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０から６０：４０）により精製して、１５ａ（７０％）を黄色の油として得た。

【0189】

５－ブロモ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ピリジン－３－アミン（１５ｂ）

上記化合物（１５ｂ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１４ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０から６０：４０）により精製して、１５ｂ（７８％）を黄色の固体として得た。

【0190】

５－ブロモ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）ピリジン－３－アミン（１５ｃ）

上記化合物（１５ｃ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１４ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、１５ｃ（２９％）を黄色の油として得た。

【0191】

５－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロベンジル）ピリジン－３－アミン（１７ａ）

上記化合物（１７ａ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、１７ａ（９８％）を黄色の油として得た。

【0192】

５－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロベンジル）ピリジン－３－アミン（１７ｂ）

上記化合物（ １７ｂ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、１７ｂ（８２％）を黄色の油として得た。

【0193】

５－ブロモ－Ｎ－（２－クロロベンジル）ピリジン－３－アミン（１７ｃ）

上記化合物（１７ｃ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、１７ｃ（９６％）を黄色の固体として得た。

【0194】

５－ブロモ－Ｎ－（３－クロロベンジル）ピリジン－３－アミン（１７ｄ）

上記化合物（１７ｄ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｄから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、１７ｄ（９４％）を黄色の油として得た。

【0195】

５－ブロモ－Ｎ－（４－クロロベンジル）ピリジン－３－アミン（１７ｅ）

上記化合物（１７ｅ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｅから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、１７ｅ（８８％）を淡黄色の固体として得た。

【0196】

３－（（（５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（１７ｆ）

上記化合物（１７ｆ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｆから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から５０：５０）により精製して、１７ｆ（８８％）を黄色の油として得た。

【0197】

４－（（（５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（１７ｇ）

上記化合物（１７ｇ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｇから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から５０：５０）により精製して、１７ｇ（８９％）を黄色の固体として得た。

【0198】

Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－５－ブロモピリジン－３－アミン（１７ｈ）

上記化合物（１７ｈ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｈから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から５０：５０）により精製して、１７ｈ（８４％）を黄色の固体として得た。

【0199】

５－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリジン－３－アミン（１７ｉ）

上記化合物（１７ｉ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｉから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から５０：５０）により精製して、１７ｉ（７１％）を淡黄色の固体として得た。

【0200】

３－（（（５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）メチル）フェノール（１７ｊ）

上記化合物（１７ｊ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｊから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から４０：６０）により精製して、１７ｊ（７９％）を淡黄色の固体として得た。

【0201】

５－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシベンジル）ピリジン－３－アミン（１７ｋ）

上記化合物（１７ｋ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｋから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から４０：６０）により精製して、１７ｋ（９５％）を黄色の油として得た。

【0202】

５－ブロモ－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン－３－アミン（１７ｌ）

上記化合物（１７ｌ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１６ｌから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から４０：６０）により精製して、１７ｌ（９９％）を黄色の油として得た。

【0203】

５－ブロモ－Ｎ－（ナフタレン－１－イルメチル）ピリジン－３－アミン（１９ａ）

上記化合物（１９ａ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１８ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から５０：５０）により精製して、１９ａ（８９％）を白色の固体として得た。

【0204】

５－ブロモ－Ｎ－（ナフタレン－２－イルメチル）ピリジン－３－アミン（１９ｂ）

上記化合物（１９ｂ）を、方法Ｂに従って４ａ及び１８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、１９ｂ（７８％）を黄色の固体として得た。

【0205】

実施例７ Ｎ－ナフチルヨードピリミジン－アミンの調製の一般的な手順－方法Ｆ
５－ヨード－Ｎ－（ナフタレン－１－イルメチル）ピリジン－２－アミン（２１ａ）

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５－ヨードピリジン－２－アミン（２０ａ）（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１－ナフタルアルデヒド（１８ａ）（０．１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び酢酸（４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、次いでＮａＢＨ_３ＣＮ（０．１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ．）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０）により精製して、２１ａを固体（８０ｍｇ、３４％）として得た。

【0206】

６－ヨード－Ｎ－（ナフタレン－１－イルメチル）ピリジン－３－アミン（２１ｂ）

上記化合物（２１ｂ）を、方法Ｆに従って２０ｂ及び１８ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０）により精製して、２１ｂ（４４％）を固体として得た。

【0207】

５－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－３－アミン（２３）

化合物４ａ（１００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２）（７７．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び酢酸銅（ＩＩ）（１０．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、無水１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）中に溶解した。反応物を室温で１時間撹拌し、開放バイアル中で１６時間、次いで、追加量のフェニルボロン酸（２２）（７７．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。水を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、２３（６４．４ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。

【0208】

５－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルエチル）ピリジン－３－アミン（２５）

無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４ａ（１００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％のＮａＨ（３０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で添加し、３０分間撹拌した。２４（０．０９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で撹拌し、ゆっくりと室温に上昇させ、次いで５０℃で１６時間加熱した。水を添加することによってクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）より精製して、２５（８７．５ｍｇ、５５％）を黄色の油として得た。

【0209】

実施例８ Ｎ－フェニルベンズアミド；Ｎ－（３－ブロモフェニル）ベンズアミド（２７）の調製の一般的な手順－方法Ｇ
Ｎ－（３－ブロモフェニル）ベンズアミド（２７）

無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４ａ（１５０．０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１０．０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、及び安息香酸（２６）（７０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで１ＭのＮａ_２ＣＯ_３（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水を添加することによってクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から４０：６０）により精製して、２７（１０４．８ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。

【0210】

５－ブロモ－Ｎ－フェネチルピリジン－３－アミン（２９ａ）

上記化合物（２９ａ）を、方法Ｂに従って４ａ及び２８から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、２９ａ（２４％）を黄色の固体として得た。

【0211】

５－ブロモ－Ｎ－（３－フェニルプロピル）ピリジン－３－アミン（２９ｂ）

上記化合物（２９ｂ）を、方法Ｂに従って４ａ及び２８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、２９ｂ（４４％）を黄色の固体として得た。

【0212】

前述の中間体１５ａ～ｃ、１７ａ～ｌ、及び１９ａ～ｂ、２１ａ～ｂ、２３、２５、２７、及び２９ａ～ｂの合成スキームを図４に示す。

【0213】

５－（５－（（２－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ａ）

上記化合物（３０ａ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１７ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ａ（１９％）を黄色の固体として得た。

【0214】

５－（５－（（３－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｂ）

上記化合物（３０ｂ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１７ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｂ（２９％）を黄色の固体として得た。

【0215】

５－（５－（（２－クロロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｃ）

上記化合物（３０ｃ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１７ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｃ（１７％）を黄色の固体として得た。

【0216】

５－（５－（（３－クロロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｄ）

上記化合物（３０ｄ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１７ｄから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｃ（２６％）を黄色の固体として得た。

【0217】

５－（５－（（４－クロロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｅ）

上記化合物（３０ｅ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１７ｅから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｄ（２９％）を黄色の固体として得た。

【0218】

３－（（（５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（３０ｆ）

上記化合物（３０ｆ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１７ｆから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｆ（２９％）を黄色の固体として得た。

【0219】

４－（（（５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（３０ｇ）

上記化合物（３０ｇ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１７ｉから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｇ（３３％）を黄色の固体として得た。

【0220】

５－（５－（（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｈ）

上記化合物（３０ｈ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１７ｊから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｈ（１８％）を黄色の固体として得た。

【0221】

５－（５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｉ）

上記化合物（３０ｉ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１７ｋから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｉ（２２％）を淡黄色の固体として得た。

【0222】

５－（５－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｊ）

上記化合物（３０ｊ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び２５から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｊ（３０％）淡黄色の固体として得た。

【0223】

５－（５－（フェネチルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｋ）

上記化合物（３０ｋ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び２９から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｋ（３６％）を黄色の固体として得た。

【0224】

Ｎ－（５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド（３０ｌ）

上記化合物（３０ｌ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び２７から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：９０）により精製して、３０ｌ（３６％）を黄色の固体として得た。

【0225】

５－（５－（フェニルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｍ）

上記化合物（３０ｍ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び２３から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：９０）により精製して、３０ｍ（２７％）を褐色の固体として得た。

【0226】

１－メチル－６－（５－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｎ）

上記化合物（３０ｎ）を、方法Ｅに従って１０ｄ及び２５から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、３０ｎ（６８％）を淡黄色の固体として得た。

【0227】

１－メチル－６－（５－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｏ）

上記化合物（３０ｏ）を、方法Ｅに従って１０ｅ及び２５から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、３０ｏ（５８％）を淡褐色の固体として得た。

【0228】

５－（５－（（３－フェニルプロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｐ）

上記化合物（３０ｐ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び２９ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３０ｐ（２８％）を淡褐色の固体として得た。

【0229】

６－（５－（（２－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｑ）

上記化合物（３０ｑ）を、方法Ｅに従って１０ｅ及び１７ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、３０ｑ（８４％）を白色の固体として得た。

【0230】

６－（５－（（２－クロロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３０ｒ）

上記化合物（３０ｒ）を、方法Ｅに従って１０ｅ及び１７ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、３０ｒ（５８％）を黄色の固体として得た。

【0231】

５－（５－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３１ａ）

上記化合物（３１ａ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：９０）により精製して、３１ａ（１２％）を黄色の固体として得た。

【0232】

５－（５－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３１ｂ）

上記化合物（３１ｂ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１５ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：９０：１５：８５）により精製して、３１ｂ（５％）を黄色の固体として得た。

【0233】

５－（５－（（ピリジン－４－イルメチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３１ｃ）

上記化合物（３１ｃ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１５ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：９０）により精製して、３１ｃ（８％）を黄色の固体として得た。

【0234】

５－（５－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３１ｄ）

上記化合物（３１ｄ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１９ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、３１ｄ（２４％）を黄色の固体として得た。

【0235】

５－（５－（（ナフタレン－２－イルメチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３１ｅ）

上記化合物（３１ｅ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び１９ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、３１ｅ（２２％）を黄色の固体として得た。

【0236】

５－（５－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３１ｆ）

上記化合物（３１ｆ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び４ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：９０から１５：８５）により精製して、３１ｆ（７％）を褐色の固体として得た。

【0237】

実施例９ ５－（（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）ピリジニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの調製の一般的な手順－方法Ｈ
５－（６－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３２ａ）

ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２１ａ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、８ｂ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２０：８０）により精製して、３２ａを得た。

【0238】

５－（５－（（ナフタレン－１－イルメチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３２ｂ）

上記化合物（３２ｂ）を、方法Ｈに従って８ｂ及び１９ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：９０）により精製して、３２ｂを淡黄色の固体として得た。

【0239】

前述の化合物３０ａ～ｒ、３１ａ～ｆ、及び３２ａ～ｂの合成スキームを図５に示す。

【0240】

実施例１０ （（（５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）ベンズアミドの調製の一般的な手順－方法Ｉ
３－（（（５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（３３ａ）

無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の３０ｆ（８．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物に、５０％の過酸化水素（０．０１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を０℃から室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をエーテル及びヘキサンで洗浄して、３３ａ（８．３ｍｇ、定量収率）を褐色の固体として得た。

【0241】

４－（（（５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（３３ｂ）

上記化合物（３３ｂ）を、方法Ｉに従って３０ｇから調製し、３３ｂ（９９％）を黄色の固体として得た。

【0242】

前述の化合物３３ａ～ｂの合成スキームを図６に示す。

【0243】

Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）アニリン（３６）

上記化合物（３６）を、方法Ｂに従って３４及び３５から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０）により精製して、３６（８６％）を黄色の油として得た。

【0244】

５－ブロモ－Ｎ－フェニルニコチンアミド（３８）

上記化合物（３８）を、方法Ｇに従って３７及び３５から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、３８（９５％）を淡黄色の固体として得た。

【0245】

前述の中間体３６及び３８の合成スキームを、図７に示す。

【0246】

実施例１１ ベンズイミダゾロニルベンジル複素環式アミンの調製の一般的な手順－方法Ｊ
５－（５－（（フェニルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（３９ａ）

マイクロ波反応バイアル中の８ｂ（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３６（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）、無水アセトニトリル（１ｍＬ）、及び１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物をマイクロ波条件下、１６０℃で１５分間照射した。水の添加によってクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３９ａ（１４．５ｍｇ、３４％）を淡黄色の固体として得た。

【0247】

５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ－フェニルニコチンアミド（３９ｂ）

上記化合物（３９ｂ）を、方法Ｊに従って８ｂ及び３８から調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、３９ｂ（３７％）を黄色の固体として得た。

【0248】

前述の化合物３９ａ～ｂの合成スキームを図８に示す。

【0249】

３－ブロモ－２－メチル－６－ニトロアニリン（４１）

酢酸（２５ｍＬ）中の４０（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５８５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流した。水を添加することによってクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０：９０から１５：８５）により精製し、４１（６６１．１ｍｇ、８７％）をオレンジ色の固体として得た。

【0250】

４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（４２ａ）

４１（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、鉄（７２５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（７３６ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間還流した。冷却後、反応物を、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０）により精製して、４２ａ（４４９．２ｍｇ、８６％）を褐色の油として得た。

【0251】

実施例１２ ベンズイミダゾロンの調製の一般的な手順－方法Ｋ
５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４３ａ）

無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４２ａ（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、氷浴中で撹拌した。トリホスゲン（１４８ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ ）を窒素下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの添加によってクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン及びエーテルで洗浄して、４３ａ（１６８．２ｍｇ、７４％）を淡褐色の固体として得た。

【0252】

５－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４３ｂ）

上記化合物（４３ｂ）を、方法Ｋに従って４２ｂから調製して、４３ｂ（７６％）を淡褐色の固体として得た。

【0253】

４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４４ａ）

上記化合物（４４ａ）を、方法Ｃに従って４３ａから調製した。１，４－ジオキサン及びＤＭＦ（４：１）の混合物を溶媒として使用し、混合物を８０℃で６７時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から５：９５）により精製して、４４ａ（３６％）を淡褐色の固体として得た。

【0254】

５－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４４ｂ）

上記化合物（４４ｂ）を、方法Ｃに従って４３ｂから調製した。１，４－ジオキサン及びＤＭＦ（４：１）の混合物を溶媒として使用し、混合物を８０℃で６７時間撹拌した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から５：９５）により精製して、４４ｂ（３０％）を褐色の固体として得た。

【0255】

５－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４５ａ）

上記化合物（４５ａ）を、方法Ｊに従って４４ａ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、４５ａ（５１％）を淡黄色の固体として得た。

【0256】

５－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４５ｂ）

上記化合物（４５ｂ）を、方法Ｊに従って４４ｂ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、４５ｂ（６９％）を淡褐色の固体として得た。

【0257】

前述の化合物４５ａ～ｂの合成スキームを図９に示す。

【0258】

５－（５－（（３－ヒドロキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４６ａ）

上記化合物（４６ａ）を、方法Ｊに従って８ｂ及び１７ｊから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：９０）により精製して、４６ａ（３０％）を黄色の固体として得た。

【0259】

５－（５－（（３－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４６ｂ）

上記化合物（４６ｂ）を、方法Ｊに従って８ｂ及び１７ｋから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、４６ｂ（３８％）を黄色の固体として得た。

【0260】

５－（５－（（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４６ｃ）

上記化合物（４６ｃ）を、方法Ｊに従って８ｂ及び１７ｌから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、４６ｃ（４０％）を黄色の固体として得た。

【0261】

前述の化合物４６ａ～ｃの合成スキームを図１０に示す。

【0262】

５－ブロモ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）ピリジン－３－アミン（４８ａ）

上記化合物（４８ａ）を、方法Ｂに従って４ａ及び４７ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、４８ａ（５６％）を褐色の固体として得た。

【0263】

５－ブロモ－Ｎ－（チオフェン－２－イルメチル）ピリジン－３－アミン（４８ｂ）

上記化合物（４８ｂ）を、方法Ｂに従って４ａ及び４７ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、４８ｂ（６８％）を黄色の固体として得た。

【0264】

Ｎ－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－５－ブロモピリジン－３－アミン（４８ｃ）

上記化合物（４８ｃ）を、方法Ｂに従って４ａ及び４７ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、５：９５から１０：９０）により精製して、４８ｃ（３７％）を褐色の固体として得た。

【0265】

Ｎ－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－５－ブロモピリジン－３－アミン（４８ｄ）

上記化合物（４８ｄ）を、方法Ｂに従って４ａ及び４７ｄから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、１０：９０～１５：９５）により精製して、４８ｄ（８７％）を淡黄色の固体として得た。

【0266】

Ｎ－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－５－ブロモピリジン－３－アミン（４８ｅ）

上記化合物（４８ｅ）を、方法Ｂに従って４ａ及び４７ｅから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、５：９５から１０：９０）により精製して、４８ｅ（６３％）を淡黄色の固体として得た。

【0267】

５－ブロモ－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチル）ピリジン－３－アミン（４８ｆ）

上記化合物（４８ｆ）を、方法Ｂに従って４ａ及び４７ｆから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、３０：７０から９０：１０）により精製して、４８ｆ（８４％）を淡黄色の固体として得た。

【0268】

５－（５－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４９ａ）

上記化合物（４９ａ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び４８ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、４９ａ（３０％）を淡褐色の固体として得た。

【0269】

５－（５－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４９ｂ）

上記化合物（４９ｂ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び４８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、４９ｂ（２７％）を淡褐色の固体として得た。

【0270】

５－（５－（（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４９ｃ）

上記化合物（４９ｃ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び４８ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から２０：８０）により精製して、４９ｃ（４０％）を淡褐色の固体として得た。

【0271】

５－（５－（（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４９ｄ）

上記化合物（４９ｄ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び４８ｄから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１５：８５から２０：８０）により精製して、４９ｄ（１５％）を淡褐色の固体として得た。

【0272】

５－（５－（（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４９ｅ）

上記化合物（４９ｅ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び４８ｅから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、４９ｅ（１７％）を淡褐色の固体として得た。

【0273】

５－（５－（（オキサゾール－２－イルメチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（４９ｆ）

上記化合物（４９ｆ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び４８ｆから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、４９ｆ（１２％）を淡褐色の固体として得た。

【0274】

前述の化合物４９ａ～ｆの合成スキームを図１１に示す。

【0275】

Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロアニリン（５１ａ）

上記化合物（５１ａ）を、方法Ｂに従って３４及び５０ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、２０：８０）により精製して、５１ａ（９１％）を黄色の油として得た。

【0276】

Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－３－フルオロアニリン（５１ｂ）

上記化合物（５１ｂ）を、方法Ｂに従って３４及び５０ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、１５：８５）により精製して、５１ｂ（８８％）を黄色の油として得た。

【0277】

Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロアニリン（５１ｃ）

上記化合物（５１ｃ）を、方法Ｂに従って３４及び５０ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、１５：８５）により精製して、５１ｃ（８９％）を黄色の油として得た。

【0278】

Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－２－クロロアニリン（５１ｄ）

上記化合物（５１ｄ）を、方法Ｂに従って３４及び５０ｄから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、２０：８０）により精製して、５１ｄ（９７％）を黄色の油として得た。

【0279】

Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－３－クロロアニリン（５１ｅ）

上記化合物（５１ｅ）を、方法Ｂに従って３４及び５０ｅから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、５１ｅ（２１％）を黄色の油として得た。

【0280】

Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－４－クロロアニリン（５１ｆ）

上記化合物（５１ｆ）を、方法Ｂに従って３４及び５０ｆから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、５１ｆ（８２％）を黄色の固体として得た。

【0281】

実施例１３ Ｎ－ブロモピリジニルメチルアニリンの調製の一般的な手順－方法Ｌ
Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－２－メトキシアニリン（５１ｇ）

無水１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）中の２－メトキシアニリン（５０ｇ）（０．０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモニコチンアルデヒド（３４）（２００．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ素化ナトリウム（２５６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を室温で１７時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、５１ｇ（１２１．５ｍｇ、９３％）を黄色の油として得た。

【0282】

Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシアニリン（５１ｈ）

上記化合物（５１ｈ）を、方法Ｌに従って３４及び５０ｈから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、３０：７０から４５：５５）により精製して、５１ｈ（８２％）を褐色の油として得た。

【0283】

Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－４－メトキシアニリン（５１ｉ）

上記化合物（５１ｉ）を、方法Ｌに従って３４及び５０ｉから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、４０：６０から５０：５０）により精製して、５１ｉ（７２％）を黄色の油として得た。

【0284】

５－（５－（（（２－フルオロフェニル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５２ａ）

上記化合物（５２ａ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５１ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、５２ａ（３５％）を黄色の固体として得た。

【0285】

５－（５－（（（３－フルオロフェニル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５２ｂ）

上記化合物（５２ｂ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５１ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、５２ｂ（３７％）を淡黄色の固体として得た。

【0286】

５－（５－（（（４－フルオロフェニル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５２ｃ）

上記化合物（５２ｃ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５１ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、５２ｃ（３５％）を黄色の固体として得た。

【0287】

５－（５－（（（２－クロロフェニル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５２ｄ）

上記化合物（５２ｄ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５１ｄから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、５２ｄ（３８％）を黄色の固体として得た。

【0288】

５－（５－（（（３－クロロフェニル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５２ｅ）

上記化合物（５２ｅ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５１ｅから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、５２ｅ（２６％）を淡褐色の固体として得た。

【0289】

５－（５－（（（４－クロロフェニル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５２ｆ）

上記化合物（５２ｆ）を、方法Ｄに従って８ｂ及び５１ｆから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、５２ｆ（６６％）を白色の固体として得た。

【0290】

５－（５－（（（２－メトキシフェニル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５２ｇ）

上記化合物（５２ｇ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５１ｇから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、５２ｇ（３４％）を黄色の固体として得た。

【0291】

５－（５－（（（３－メトキシフェニル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５２ｈ）

上記化合物（５２ｈ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５１ｈから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、５２ｈ（３９％）を黄色の固体として得た。

【0292】

５－（５－（（（４－メトキシフェニル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５２ｉ）

上記化合物（５２ｉ）を、方法Ｅに従って８ｂ及び５１ｉから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、５２ｉ（４０％）を黄色の固体として得た。

【0293】

前述の化合物５２ａ～ｉの合成スキームを図１２に示す。

【0294】

実施例１４ ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－ニトロフェノキシ）アルキル）カルバメートの調製の一般的な手順－方法Ｍ
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－ニトロフェノキシ）エチル）カルバメート（５４ａ）

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ニトロフェノール（５３）（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７３５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（４５２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で添加した。ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．５５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、２１時間かけてゆっくりと室温に上昇させた。水（５ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０：９０から１５：８５）により精製して、５４ａ（５６７．２ｍｇ、９３％）を黄色の油として得た。

【0295】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－ニトロフェノキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（５４ｂ）

上記化合物（５４ｂ）を、方法Ｍに従って５３及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメートから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から４０：６０）により精製して、５４ｂ（９４％）を黄色の油として得た。

【0296】

実施例１５ ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－アミノフェノキシ）アルキル）カルバメートの調製の一般的な手順－方法Ｎ
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－アミノフェノキシ）エチル）カルバメート（５５ａ）

無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５４ａ（５４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（５４ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素でパージし、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、５５ａ（３６５．９ｍｇ、７６％）を褐色の油として得た。

【0297】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－アミノフェノキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（５５ｂ）

上記化合物（５５ｂ）を、方法Ｎに従って５４ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、５４ｂ（８１％）を褐色の油として得た。

【0298】

実施例１６ ５－ブロモ－Ｎ－アルキル－２－ニトロアニリンの調製の一般的な手順－方法Ｏ
５－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ニトロアニリン（５７ａ）

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（５６）（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６２８ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２．３ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）中の２Ｍのエタンアミンを添加した。得られた混合物を８０℃で２２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５から１０：９０）により精製して、５７ａ（５２０．０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。

【0299】

５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－ニトロアニリン（５７ｂ）

上記化合物（５７ｂ）を、方法Ｏに従って５６及びイソプロピルアミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５から１０：９０）により精製して、５７ｂ（９９％）をオレンジ色の固体として得た。

【0300】

５－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン（５７ｃ）

上記化合物（５７ｃ）を、方法Ｏに従って５６及びシクロプロピルアミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５から１０：９０）により精製して、５７ｃ（９９％）を黄色の固体として得た。

【0301】

５－ブロモ－Ｎ－シクロペンチル－２－ニトロアニリン（５７ｄ）

上記化合物（５７ｄ）を、方法Ｏに従って５６及びシクロペンチルアミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５から１０：９０）により精製して、５７ｄ（９７％）を黄色の固体として得た。

【0302】

５－ブロモ－２－ニトロ－Ｎ－フェニルアニリン（５７ｅ）

上記化合物（５７ｅ）を、方法Ｏに従って５６及びアニリンから調製した。反応物を８０℃で１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５から１０：９０）により精製して、５７ｅ（７０％）をオレンジ色の固体として得た。

【0303】

実施例１７ ５－ブロモ－Ｎ－フェニル－２－ニトロアニリンの調製の一般的な手順－方法Ｐ
Ｎ－（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）ピリジン－２－アミン（５７ｆ）

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピリジン－２－アミン（２５７．０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（４０８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を窒素でパージし、０℃で１時間撹拌した。４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（５６）（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５：９５から１０：９０）により精製して、５７ｆ（４１８．３ｍｇ、７８％）をオレンジ色の固体として得た。

【0304】

Ｎ－（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）ピリジン－３－アミン（５７ｇ）

上記化合物（５７ｇ）を、方法Ｐに従って５６及びピリジン－３－アミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０）により精製して、５７ｇ（６３％）をオレンジ色の固体として得た。

【0305】

Ｎ－（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）ピリジン－４－アミン（５７ｈ）

上記化合物（５７ｈ）を、方法Ｐに従って５６及びピリジン－４－アミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、５７ｈ（６０％）を褐色の固体として得た。

【0306】

５－ブロモ－Ｎ－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－２－ニトロアニリン（５７ｉ）

上記化合物（５７ｉ）を、方法Ｐに従って５６及び２－（２－メトキシエトキシ）アニリンから調製した。反応物を０℃から室温で２時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０：９０から２０：８０）により精製して、５７ｈ（４０％）をオレンジ色の液体として得た。

【0307】

５－ブロモ－Ｎ－（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－２－ニトロアニリン（５７ｊ）

上記化合物（５７ｊ）を、方法Ｐに従って５６及び３－（２－メトキシエトキシ）アニリンから調製した。反応物を０℃から室温で４時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０：９０から２０：８０）により精製して、５７ｊ（４２％）をオレンジ色の固体として得た。

【0308】

５－ブロモ－Ｎ－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－２－ニトロアニリン（５７ｋ）

上記化合物（５７ｋ）を、方法Ｐに従って５６及び４－（２－メトキシエトキシ）アニリンから調製した。反応物を０℃から室温で４時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０：９０から２０：８０）により精製して、５７ｋ（３０％）をオレンジ色の液体として得た。

【0309】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）フェノキシ）エチル）カルバメート（５７ｌ）

上記化合物（５７ｌ）を、方法Ｏに従って５６及び５５ａから調製した。反応物を８０℃で１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、５７ｅ（３２％）をオレンジ色の油として得た。

【0310】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）フェノキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（５７ｍ）

上記化合物（５７ｍ）を、方法Ｏに従って５６及び５５ｂから調製した。反応物を８０℃で１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から６０：４０）により精製して、５７ｅ（３５％）をオレンジ色の油として得た。

【0311】

実施例１８ ５－ブロモ－Ｎ^１－アルキルベンゼン－１，２－ジアミンの調製の一般的な手順－方法Ｑ
５－ブロモ－Ｎ^１－エチルベンゼン－１，２－ジアミン（５８ａ）

エタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５７ａ（４３８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（５０７ｍｇ、９．４７ｍｍｏｌ）及び鉄（４９９ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間還流した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５から２０：８０）により精製して、５８ａ（３４３．１ｍｇ、８９％）を褐色の液体として得た。

【0312】

５－ブロモ－Ｎ^１－イソプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（５８ｂ）

上記化合物（５８ｂ）を、方法Ｑに従って５７ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）により精製して、５８ｂ（９０％）を淡褐色の液体として得た。

【0313】

実施例１９ ５－ブロモ－Ｎ^１－アルキルベンゼン－１，２－ジアミンの調製の一般的な手順－方法Ｒ
５－ブロモ－Ｎ^１－シクロペンチルベンゼン－１，２－ジアミン（５８ｄ）

エタノール（１０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の５７ｃ（１７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジチオナイトナトリウム（８５０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は４時間室温であった。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５）により精製して、５８ｄ（１０６．５ｍｇ、６８％）を褐色の液体として得た。

【0314】

５－ブロモ－Ｎ^１－フェニルベンゼン－１，２－ジアミン（５８ｅ）

上記化合物（５８ｅ）を、方法Ｑに従って５７ｅから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、５８ｅ（８８％）を淡紫色の固体として得た。

【0315】

５－ブロモ－Ｎ^１－（ピリジン－２－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５８ｆ）

上記化合物（５８ｆ）を、方法Ｒに従って５７ｆから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から４０：６０）により精製して、５８ｆ（４５％）を褐色の液体として得た。

【0316】

５－ブロモ－Ｎ^１－（ピリジン－３－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５８ｇ）

上記化合物（５８ｇ）を、方法Ｒに従って５７ｇから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、５８ｇ（４２％）を黄色の固体として得た。

【0317】

実施例２０ ６－ブロモ－１－アルキル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの調製の一般的な手順－方法Ｓ
６－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ａ）

無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の５８ａ（１０３．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（７１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を窒素でパージし、次いで、０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から４０：６０）により精製して、５９ａ（９５．８ｍｇ、８３％）をオフソリッドの固体として得た。

【0318】

６－ブロモ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ｂ）

上記化合物（５９ｂ）を、方法Ｓに従って５８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から４０：６０）により精製して、５９ｂ（５４％）を淡ピンク色の固体として得た。

【0319】

６－ブロモ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ｃ）

上記化合物（５９ｃ）を、方法Ｑ及びＳに従って５７ｃから調製した。第１のステップからの粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から６０：４０）により精製して、５９ｃ（２ステップにわたって４４％）を淡褐色の固体として得た。

【0320】

６－ブロモ－１－シクロペンチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ｄ）

上記化合物（５９ｄ）を、方法Ｓに従って５８ｄから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から４０：６０）により精製して、５９ｄ（５３％）を白色の固体として得た。

【0321】

６－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ｅ）

上記化合物（５９ｅ）を、方法Ｓに従って５８ｅから調製した。反応物を０℃から室温で１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、５９ｅ（７８％）をオフホワイトの固体として得た。

【0322】

６－ブロモ－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ｆ）

上記化合物（５９ｆ）を、方法Ｓに従って５８ｆから調製した。反応物を０℃から室温で１．５時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５：６５から７０：３０）により精製して、５９ｆ（４４％）を白色の固体として得た。

【0323】

６－ブロモ－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ｇ）

上記化合物（５９ｇ）を、方法Ｓに従って５８ｇから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、５９ｇ（５９％）を褐色の固体として得た。

【0324】

６－ブロモ－１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ｈ）

上記化合物（５９ｈ）を、方法Ｒ及びＳに従って５７ｈから調製した。第１のステップからの粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、５９ｈ（２ステップにわたって２０％）を淡黄色の固体として得た。

【0325】

６－ブロモ－１－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ｉ）

上記化合物（５９ｉ）を、方法Ｓに従って５８ｉから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０から６０：４０）により精製して、５９ｉ（６１％）を白色の固体として得た。

【0326】

６－ブロモ－１－（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ｊ）

上記化合物（５９ｊ）を、方法Ｓに従って５８ｊから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０）により精製して、５９ｊ（６８％）を白色の固体として得た。

【0327】

６－ブロモ－１－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（５９ｋ）

上記化合物（５９ｋ）を、方法Ｓに従って５８ｋから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０から６０：４０）により精製して、淡黄色の固体として５９ｋ（３７％）を得た。

【0328】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（５９ｌ）

上記化合物（５９ｌ）を、方法Ｓに従って５８ｌから調製した。反応物を０℃から室温で１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０から６０：４０）により精製して、５９ｌ（８５％）を淡褐色の固体として得た。

【0329】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（５９ｍ）

上記化合物（５９ｍ）を、方法Ｓに従って５８ｌから調製した。反応物を０℃から室温で１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０から６０：４０）により精製して、５９ｌ（５２％）を黄色の固体として得た。

【0330】

１－エチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６０ａ）

上記化合物（６０ａ）を、方法Ｃに従って５９ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から５：９５）により精製して、６０ａ（８６％）を淡ピンク色の固体として得た。

【0331】

１－イソプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６０ｂ）

上記化合物（６０ｂ）を、方法Ｃに従って５９ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から４０：６０）により精製して、６０ｂ（９９％）を淡褐色の固体として得た。

【0332】

１－シクロプロピル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６０ｃ）

上記化合物（６０ｃ）を、方法Ｃに従って５９ｃから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０から６０：４０）により精製して、６０ｃ（８８％）を黄色の固体として得た。

【0333】

１－シクロペンチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６０ｄ）

上記化合物（６０ｄ）を、方法Ｃに従って５９ｄから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０から６０：４０）により精製して、６０ｄ（９９％）を白色の固体として得た。

【0334】

１－フェニル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６０ｅ）

上記化合物（６０ｅ）を、方法Ｃに従って５９ｅから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から４０：６０）により精製して、６０ｅ（８４％）を淡褐色の固体として得た。

【0335】

１－（ピリジン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６０ｆ）

上記化合物（６０ｆ）を、方法Ｃに従って５９ｆから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から３５：７５）により精製して、６０ｆ（５７％）を白色の固体として得た。

【0336】

１－（ピリジン－４－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６０ｈ）

上記化合物（６０ｈ）を、方法Ｃに従って５９ｈから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から３５：７５）により精製して、６０ｈ（９０％）を黄色の固体として得た。

【0337】

１－（２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６０ｉ）

上記の化合物（６０ｉ）を、方法Ｃに従って５９ｉから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５：７５から７０：３０）により精製して、６０ｉ（７２％）を淡黄色の固体として得た。

【0338】

１－（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６０ｊ）

上記化合物（６０ｊ）を、方法Ｃに従って５９ｊから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０～３５：６５）により精製して、６０ｊ（７０％）を黄色の固体として得た。

【0339】

１－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６０ｋ）

上記化合物（６０ｋ）を、方法Ｃに従って５９ｋから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０から７０：３０）により精製して、６０ｋ（６０％）を淡黄色の固体として得た。

【0340】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（６０ｌ）

上記化合物（６０ｌ）を、方法Ｃに従って５９ｌから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７０：３０）により精製して、６０ｌ（９２％）を黄色の油として得た。

【0341】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（６０ｍ）

上記化合物（６０ｍ）を、方法Ｃに従って５９ｍから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７０：３０）により精製して、６０ｍ（８４％）を黄色の油として得た。

【0342】

６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６１ａ）

上記化合物（６１ａ）を、方法Ｅに従って６０ａ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、６１ａ（７７％）を淡褐色の固体として得た。

【0343】

６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６１ｂ）

上記化合物（６１ｂ）を、方法Ｅに従って６０ｂ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から５：９５）により精製して、６１ｂ（７１％）を淡黄色の固体として得た。

【0344】

６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６１ｃ）

上記化合物（６１ｃ）を、方法Ｅに従って６０ｃ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から５：９５）により精製して、６１ｃ（７２％）を黄色の固体として得た。

【0345】

６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－シクロペンチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６１ｄ）

上記化合物（６１ｄ）を、方法Ｅに従って６０ｄ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０から８０：２０）により精製して、６１ｄ（４７％）を黄色の固体として得た。

【0346】

６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６１ｅ）

上記化合物（６１ｅ）を、方法Ｅに従って６０ｅ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から５：９５）により精製して、６１ｅ（７０％）をオフホワイトの固体として得た。

【0347】

６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６１ｆ）

上記化合物（６１ｆ）を、方法Ｅに従って６０ｆ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５）により精製して、６１ｆ（８７％）を白色の固体として得た。

【0348】

６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６１ｇ）

上記化合物（６１ｇ）を、方法Ｃに従って５９ｇから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から３５：７５）により精製して、中間体６０ｇの混合物を褐色の固体として得た。混合物を、次のステップ、方法Ｅで使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から５：９５）により精製して、６１ｇ（３４％）を灰色の固体として得た。

【0349】

６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６１ｊ）

上記化合物（６１ｊ）を、方法Ｅに従って６０ｊ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から５：９５）により精製して、６１ｊ（６５％）を淡黄色の固体として得た。

【0350】

６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６１ｋ）

上記化合物（６１ｋ）を、方法Ｅに従って６０ｋ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２．５：９７．５から５：９５）により精製して、６１ｊ（８９％）を淡黄色の固体として得た。

【0351】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェノキシ）エチル）カルバメート（６１ｌ）

上記化合物（６１ｌ）を、方法Ｅに従って６０ｌ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、６１ｌ（６２％）を黄色の固体として得た。

【0352】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（６１ｍ）

上記化合物（６１ｍ）を、方法Ｅに従って６０ｍ及び５ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、６１ｍ（５３％）を褐色の固体として得た。

【0353】

実施例２１ １－（３－（２－アミノアルコキシ）フェニル）－６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩の調製の一般的な手順－方法Ｔ
１－（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）－６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩（６１ｎ）

１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の６１ｌ（１４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。トルエン（２ｍＬ）を添加し、真空中で除去した。粗生成物をＥｔ_２Ｏで洗浄して、６１ｎ（１２．６ｍｇ、９１％）を淡黄色の固体として得た。

【0354】

１－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）フェニル）－６－（５－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン塩酸塩（６１ｏ）

上記化合物（６１ｏ）を、方法Ｔに従って６０ｍから調製して、６１ｏ（９９％）を淡褐色の固体として得た。

【0355】

前述の化合物６１ａ～ｏの合成スキームを図１３に示す。

【0356】

（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６２ａ）

無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３４（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンエトキシド（０．５６ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、次いで（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（７８．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）でパージした。反応物を室温で５時間撹拌した。ブライン（２ｍＬ）を混合物に添加し、１０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（１４５．０ｍｇ、９３％）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。

【0357】

（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６２ｂ）

無水１，２－ジクロロエタン（４．０ｍＬ）中の３４（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１４３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（３４３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、５０℃で４２時間撹拌した。反応物を、セライトパッドを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン_２、３０：７０）により精製して、６２ｂ（８４％）を淡黄色の固体として得た。

【0358】

実施例２２ Ｎ－（１－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－フェニルエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製の一般的な手順－方法Ｕ
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－フェニルエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６３ａ）

無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の６２ａ（１４５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、－４０℃で、２Ｍの塩化ベンジルマグネシウム（０．４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を－４０℃で５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０から８０：２０）により精製し、６３ａ（６３％）を黄色の固体として得た。

【0359】

（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－フェニルエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６３ｂ）

上記化合物（６３ｂ）を、方法Ｕに従って６２ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０から８０：２０）により精製して、６３ｂ（７７％）を黄色の固体として得た。

【0360】

実施例２３ １－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－フェニルエタンアミンの調製の一般的な手順－方法Ｖ
（Ｓ）－１－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－フェニルエタンアミン（６４ｂ）

無水ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の６３ｂ（６４．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（０．２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、６４ｂ（３９．６ｍｇ、８５％）を透明な油として得た。

【0361】

（Ｒ）－１－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－フェニルエタンアミン（６４ａ）

上記化合物（６４ａ）を、方法Ｖに従って６３ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、６４ａ（９８％）を黄色の油として得た。

【0362】

（Ｒ）－５－（５－（１－アミノ－２－フェニルエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６５ａ）

上記化合物（６５ａ）を、方法Ｅに従って６４ａ及び８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：９０から１５：８５）により精製して、６５ａ（２７％）を淡褐色の固体として得た。

【0363】

（Ｓ）－５－（５－（１－アミノ－２－フェニルエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６５ｂ）

上記化合物（６５ｂ）を、方法Ｅに従って６４ｂ及び８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、６５ｂ（２３％）を淡黄色の固体として得た。

【0364】

前述の化合物６５ａ～ｂの合成スキームを図１４に示す。

【0365】

実施例２４ ５－クロロ－Ｎ－（１－フェニルエチル）ピリジン－３－アミンの調製の一般的な手順－方法Ｗ
（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（１－フェニルエチル）ピリジン－３－アミン（６７ａ）

無水トルエン（５．０ｍＬ）中の６６（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．２７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、９５℃で２０時間撹拌した。水（５ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０から４０：６０）により精製し、６７ａ（６１．６ｍｇ、２０％）をオレンジ色の固体として得た。

【0366】

（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（１－フェニルエチル）ピリジン－３－アミン（６７ｂ）

上記化合物（６７ｂ）を、方法Ｗに従って６６及び（Ｓ）－（－）－１－フェニルエチルアミンから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０から３０：７０）により精製して、６７ｂ（４６％）を淡褐色の固体として得た。

【0367】

（Ｒ）－５－（５－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６８ａ）

上記化合物（６８ａ）を、方法Ｅに従って６７ａ及び８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、６８ａ（１８％）を黄色の固体として得た。

【0368】

（Ｓ）－５－（５－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６８ｂ）

上記化合物（６８ｂ）を、方法Ｅに従って６７ｂ及び８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、６８ｂ（１６％）を黄色の固体として得た。

【0369】

（Ｓ）－１－メチル－６－（５－（（１－フェニルエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（６８ｃ）

上記化合物（６８ｃ）を、方法Ｅに従って６７ｂ及び１０ｅから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、６８ｃ（１５％）を淡黄色の固体として得た。

【0370】

前述の化合物６８ａ～ｃの合成スキームを図１５に示す。

【0371】

実施例２５ ３－（ベンジルアミノ）－５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン１－オキシドの調製の一般的な手順－方法Ｘ
３－（ベンジルアミノ）－５－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン１－オキシド（６９ａ）

１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の１２ｃ（８．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで８０℃で２０時間撹拌した。飽和ＮａＳ_２Ｏ_３（１ｍＬ）でクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１０：９０から１５：８５）により精製して、６９ａ（３．２ｍｇ、３７％）を黄色の固体として得た。

【0372】

３－（ベンジルアミノ）－５－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ピリジン１－オキシド（６９ｂ）

上記化合物（６９ｂ）を、方法Ｘに従って１３ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、６９ｂ（３１％）を黄色の固体として得た。

【0373】

前述の化合物６９ａ～ｂの合成スキームを図１６に示す。

【0374】

Ｎ－ベンジル－５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－アミン（７１ａ）

上記化合物（７１ａ）を、方法Ｂに従って７０ａ及び２ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、７１ａ（２４％）を淡黄色の固体として得た。

【0375】

Ｎ－ベンジル－４－ブロモピリジン－３－アミン（７１ｂ）

上記化合物（７１ｂ）を、方法Ｂに従って７０ｂ及び２ａから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５）により精製して、７１ｂ（４４％）を淡黄色の固体として得た。

【0376】

Ｎ－ベンジル－３－ブロモピリジン－４－アミン（７３）

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７２（２００．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％のＮａＨ（４６．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で添加し、３０分間撹拌した。臭化ベンジル（０．１４ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で撹拌し、３時間かけてゆっくりと室温に上昇させた。水を添加することによってクエンチした後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０から３０：７０）により精製して、７３（７６．６ｍｇ、２５％）を黄色の油として得た。

【0377】

５－（５－（ベンジルアミノ）－２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（７４ａ）

上記化合物（７４ａ）を、方法Ｅに従って７１ａ及び８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、７４ａ（４１％）を褐色の固体として得た。

【0378】

５－（３－（ベンジルアミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（７４ｂ）

上記化合物（７４ｂ）を、方法Ｅに従って７１ｂ及び８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５：９５から１０：９０）により精製して、７４ｂ（４２％）を褐色の固体として得た。

【0379】

５－（４－（ベンジルアミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（７４ｃ）

上記化合物（７４ｃ）を、方法Ｅに従って７３及び８ｂから調製し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１ＮのＮＨ_３、１５：８５）により精製して、７４ｃ（３６％）を褐色の固体として得た。

【0380】

前述の化合物７４ａ～ｃの合成スキームを図１７に示す。

【0381】

実施例２６ ＤＹＲＫ１Ａ結合アッセイ／ＩＣ５０アッセイ
化合物を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸにおいてＤＹＲＫ１Ａ結合活性について試験した。ＤｉｓｃｏｖｅｒＸは、独自のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイを使用する（Ｆａｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．，”Ａ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ－ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｍａｐ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３（３）：３２９－３３６（２００５））。化合物を、２つ組で、３μＭの単一濃度でＤＹＲＫ１Ａ活性についてスクリーニングした。同様に、初期スクリーニングからのヒット化合物の解離定数Ｋ_ｄを、それらの独自のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイを使用して、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸにおいて測定した。Ｋ_ｄ値を、最高濃度６０μＭの１１回連続３倍希釈を使用して測定した。結合アッセイの結果を表１に示す。

【0382】

いくつかの化合物を、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ．が提供するＤＹＲＫ１／ＤＹＲＫ１Ａアッセイを使用してＩＣ５０（ｎＭ）活性についても試験し、その結果も表１に示す。

【0383】

（表１）ＤＹＲＫ１Ａ結合活性

ＴＢＤ：未決定

【0384】

本明細書では好ましい実施形態を示し、詳細に説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなく様々な修正、追加、置換などを行うことができ、したがってこれらが添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内であることが考慮されることは当業者には明らかであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【国際調査報告】