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特表2022-515989ガリウム６８を生成および／または精製するプロセスおよびシステム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-24
(54)【発明の名称】ガリウム６８を生成および／または精製するプロセスおよびシステム
(51)【国際特許分類】
G21G 4/08 20060101AFI20220216BHJP
C07K 7/52 20060101ALI20220216BHJP
A61K 51/08 20060101ALI20220216BHJP
【ＦＩ】
G21G4/08 G
C07K7/52
A61K51/08 200
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021532410
(86)(22)【出願日】2019-12-10
(85)【翻訳文提出日】2021-07-30
(86)【国際出願番号】 CA2019051777
(87)【国際公開番号】W WO2020118426
(87)【国際公開日】2020-06-18
(31)【優先権主張番号】62/777,994
(32)【優先日】2018-12-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521246138
【氏名又は名称】ソシエテ ドゥ コメシャリザシオン デ プロデュイ ドゥ ラ ルシェルシェ アプリケー ソクプラー シャーンス エ ジェニ エス．ウー．セー．
【氏名又は名称原語表記】ＳＯＣＩＥＴＥ ＤＥ ＣＯＭＭＥＲＣＩＡＬＩＳＡＴＩＯＮ ＤＥＳ ＰＲＯＤＵＩＴＳ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＡＰＰＬＩＱＵＥＥ ＳＯＣＰＲＡ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＥＴ ＧＥＮＩＥ Ｓ．Ｅ．Ｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107870
【弁理士】
【氏名又は名称】野村 健一
(74)【代理人】
【識別番号】100098121
【弁理士】
【氏名又は名称】間山 世津子
(72)【発明者】
【氏名】ゲリン、ブリジット
(72)【発明者】
【氏名】トレンブレイ、セバスチャン
(72)【発明者】
【氏名】アイトモハンド、サミア
(72)【発明者】
【氏名】アルナウィ、アイマン エイチ
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085HH03
4C085KA29
4C085KB82
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045BA15
4H045BA34
4H045BA51
4H045BA71
4H045EA50
4H045EA51
4H045GA01
(57)【要約】
本開示は、照射された６８Ｚｎの基板から６８Ｇａを生成および／または精製するプロセスおよびシステムに関する。いくつかの実施形態では、プロセスは、２種の陽イオン交換クロマトグラフィカラムを使用して、６８Ｇａを、６８Ｚｎおよび他の放射性核種および金属不純物と分離することに依拠する。プロセスは、６８Ｇａの高い全体収率および高い有効モル放射能を実現すると同時に、６８Ｇａの短い半減期に適合する時間で実施可能である。別の実施形態では、プロセスは、自動システムによって実行される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
サイクロトロンで生成した６８Ｇａを精製するプロセスであって、（ａ）６８Ｚｎと６８Ｇａとの混合物を含む溶液を用意するステップと、
（ｂ）溶液を、ヒドロキサマート樹脂を含む第１のキレート陽イオン交換カラムと接触させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の後に得られた第１のキレート陽イオン交換カラムを洗浄して、洗浄済みの第１のキレート陽イオン交換カラムを得るステップと、
（ｄ）洗浄済みの第１のキレート陽イオン交換カラムから６８Ｇａを溶離させて、第１の溶離液を得るステップと、
（ｅ）第１の溶離液を、樹脂を含む第２のコポリマー陽イオン交換カラムと接触させるステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の後に第２のコポリマー陽イオン交換カラムを洗浄して、洗浄済みの第２のコポリマー陽イオン交換カラムを得るステップと、
（ｇ）洗浄済みの第２のコポリマー陽イオン交換カラムから６８Ｇａを溶離させて、精製済み６８Ｇａを含む第２の溶離液を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項2】
第１のキレート陽イオン交換カラムを洗浄するステップが、第１の酸溶液を第１のキレート陽イオン交換カラムと接触させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
第１の酸溶液が、０．０１ＮのＨＣｌ溶液である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項4】
洗浄済みの第１のキレート陽イオン交換カラムから６８Ｇａを溶離させるステップが、第２の酸溶液を洗浄済みの第１のキレート陽イオン交換カラムと接触させることを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項5】
第２の酸溶液が、第１の酸溶液を超える規定度を有する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項6】
第２の酸溶液が、０．７５ＮのＨＣｌ溶液である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項7】
第１の溶離液を第２のコポリマー陽イオン交換カラムと接触させる前に、第１の溶離液を第３の酸溶液で希釈するステップをさらに含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
第３の酸溶液が、第１の溶液と実質的に同様の規定度を有する、請求項７に記載のプロセス。
【請求項9】
第３の酸溶液が、０．０１ＮのＨＣｌ溶液である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項10】
第２のコポリマー陽イオン交換カラムを洗浄するステップが、第４の酸溶液を第２のコポリマー陽イオン交換カラムと接触させることを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項11】
第４の酸溶液が、第１の酸溶液または第３の酸溶液と実質的に同様の規定度を有する、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項12】
第４の酸溶液が、０．０１ＮのＨＣｌ溶液である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項13】
洗浄済みの第２のコポリマー陽イオン交換カラムから６８Ｇａを溶離させるステップが、塩を含む第５の酸溶液を第２のコポリマー陽イオン交換カラムと接触させることを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項14】
塩を含む第５の酸溶液が、第１の酸溶液を超える規定度を有する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項15】
第５の酸溶液が、５．５ＮのＨＣｌである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項16】
第５の酸溶液が、５ＭのＮａＣｌ溶液である、請求項１４または１５に記載のプロセス。
【請求項17】
コポリマー樹脂が、２種の官能基に結合されたシリカ骨格を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項18】
官能基が、Ｃ８基およびベンゼンスルホン酸である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項19】
樹脂が、ＣＵＢＣＸ１２３樹脂である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項20】
ステップ（ａ）の前に、Ｚｎを含むターゲットに加速粒子ビームを照射するステップをさらに含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項21】
加速粒子ビームが、サイクロトロンで生成される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項22】
Ｚｎを含むターゲットが、液体ターゲットであり、照射済み液体ターゲットが、６８Ｚｎと６８Ｇａとの混合物を含む溶液である、請求項２０または２１に記載のプロセス。
【請求項23】
Ｚｎを含むターゲットが、固体ターゲットである、請求項２０または２１に記載のプロセス。
【請求項24】
照射済み固体ターゲットを溶解酸に溶解して、６８Ｚｎと６８Ｇａとの混合物を含む溶液を形成するステップをさらに含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項25】
照射済み固体ターゲットを溶解するステップが、照射済み固体ターゲットを第６の酸溶液と接触させることを含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項26】
第６の酸溶液が、第１の酸溶液または第３の酸溶液を超える規定度を有する、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項27】
第６の酸溶液が、７ＮのＨＮＯ３溶液である、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項28】
第６の酸溶液が、少なくとも１．５のｐＨを有する、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項29】
ステップ（ｂ）の前に、６８Ｚｎと６８Ｇａとの混合物を含む溶液のｐＨを調整するステップをさらに含む、請求項２５から２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項30】
ｐＨを１～３の間に調整する、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項31】
ｐＨを約２に調整する、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項32】
ｐＨを第７の酸溶液で調整する、請求項２９から３１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項33】
第６の酸溶液が、２．５ＭのＮＨ４ＨＣＯ２溶液である、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項34】
第２の溶離液中の６８Ｇａの全体の回収収率が、少なくとも８０％である、請求項１から３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項35】
第２の溶離液は、６８Ｇａの有効モル放射能が少なくとも２０ＧＢｑ／μｍｏｌである、請求項１から３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項36】
６８Ｇａを精製するシステムであって、・ヒドロキサマート樹脂を含む第１のカラムと、
・コポリマー強陽イオン交換樹脂を含む第２のカラムと、
・請求項１から３５のいずれか一項に記載のプロセスに従って６８Ｇａを精製するための制御器とを含む、システム。
【請求項37】
陽イオン交換樹脂が、２種の官能基に結合されたシリカ骨格を含む、請求項３６に記載のシステム。
【請求項38】
官能基が、Ｃ８基およびベンゼンスルホン酸である、請求項３７に記載のシステム。
【請求項39】
陽イオン交換樹脂が、ＣＵＢＣＸ１２３樹脂である、請求項３８に記載のシステム。
【請求項40】
２％未満の６７Ｇａおよび６６Ｇａを有する、６８Ｇａを含む組成物。
【請求項41】
請求項１から３５のいずれか一項に記載のプロセスによって、または請求項３６から３９のいずれか一項に記載のシステムを使用することによって得られる、請求項４０に記載の組成物。
【請求項42】
１０ｐｐｍ未満の金属不純物および２０ｐｐｍ未満の重金属を有する、請求項４１または４２に記載の組成物。
【請求項43】
担体分子をさらに含み、担体分子が６８Ｇａで放射性標識されている、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項44】
担体分子が、ペプチド、ペプトイド、またはペプチド模倣薬である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項45】
ペプチド、ペプトイド、またはペプチド模倣薬が、ポジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングのための放射性医薬である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項46】
ペプチドが、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸－Ｔｙｒ（３）－Ｔｙｒ（８）－オクトレオチド（ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項47】
６８ＧａによるＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの放射性標識効率が、少なくとも９２％である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項48】
担体分子が、ヒト組織を標的とする、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項49】
ヒト組織が、甲状腺、脳、胃腸、膵臓、脾臓、腎臓、神経内分泌腫瘍、腎細胞癌、小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、および悪性リンパ腫からなる群から選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項50】
ポジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングのための、請求項４０から４９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項51】
ポジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングをそれを必要とする対象に行う方法であって、対象にＰＥＴを施す前に、イメージング量の請求項４０から４９のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０１８年１２月１１日出願の米国仮特許出願第６２／７７７，９９４号の優先権を主張し、その全体を本明細書に援用する。
【0002】
本開示は、一般に、照射された亜鉛６８（６８Ｚｎ）の基板からガリウム６８（６８Ｇａ）を生成および／または精製すること、特に、６８Ｇａを生成および／または精製する方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【0003】
近年、６８Ｇａベースの放射性医薬の臨床応用の拡大により、６８Ｇａへの関心が高まっている。６８Ｇａは、ポジトロンを放出する放射性同位元素であり、半減期が短い（ｔ１／２＝６８分）。このように半減期が短いことから、大規模で時間のかかる精製ステップの必要性を最小限または全面的に軽減するために６８Ｇａを高収率および高純度で生成することが重要である。
【0004】
６８Ｇａは、一般に、６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレータで生成される（Ｖｅｌｉｋｙａｎ、２０１５年）。生成方法は、添加された６８Ｇｅの放射能量（最大１．８５ＧＢｑ）によって制限されている。また、６８Ｇｅの半減期（ｔ１／２＝２７１日）は６８Ｇａに比べて長いため、人体に望ましくない副作用を有し、使用前に６８Ｇａと完全に分離すべきである。６８Ｇｅを６８Ｇａと分離する既知の方法では、一般に、完全な分離または６８Ｇａ生成の十分な収率が得られず、ジェネレータベースの手法では、１回の溶出あたりの放射能が制限され（２５～１００ｍＣｉ）、溶出間の待ち時間が制限される（Ａｌｖｅｓら、２０１７年；Ｖｅｌｉｋｙａｎ、２０１５年）。
【0005】
６８Ｇａを生成するための６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレータの代替法には、サイクロトロンが挙げられる。サイクロトロンベースの方法では、６８Ｚｎの液体または固体ターゲットに陽子ビームを照射すると、６８Ｚｎ、６８Ｇａ、ならびに他の放射性核種および金属汚染物が生成される。後続の精製工程は、複雑であり、金属イオン（Ｆｅ３＋、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋など）による汚染で損なわれることから、生成される６８Ｇａの量および純度が限られることおよび精製プロセスに時間がかかることを考慮すると、サイクロトロンベースの方法は現在、ジェネレータベースの方法の実行可能な代替法にはなっていない（Ｂｌａｓｅｒら、１９５０年；Ｈｅｒｍａｎｎｅ、１９９７年；Ｈｏｗｅ、１９５８年；Ｓｚｅｌｅｃｓｅｎｙｉら、１９９８年）。
【0006】
液体ターゲットの使用は、取り扱い、精製、および標識化中の放射線被曝が少ないという利点があるが、６８Ｇａの限られた放射能および低い生成収率も示す（Ａｌｖｅｓら、２０１７年；Ｐａｎｄｅｙら、２０１４年）。逆に、固体ターゲットを使用すると、高い生成収率が得られるが、調製、溶解、および精製に時間がかかる（Ｎｏｒｔｉｅｒら、１９９５年；Ａｌｖｅｓら、２０１７年；Ｌｉら、２０１８年）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
ポジトロン電子断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングのための核医学における６８Ｇａの需要の増加に伴い、上記の欠点に対処し、６８Ｇａを、高収率、高純度（すなわち、汚染物がないもしくは実質的にない）、および／または高有効モル放射能（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍｏｌａｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）（ＥＭＡ）で、大量に、かつ６８Ｇａの短い半減期に適合する時間で生成できるサイクロトロンベースのプロセスおよびシステムが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本開示は、サイクロトロンで生成した６８Ｇａを精製するプロセスに関する。
【0009】
第１の態様によれば、本開示は、サイクロトロンで生成した６８Ｇａを精製するプロセスであって、（ａ）６８Ｚｎと６８Ｇａとの混合物を含む溶液を用意するステップと；（ｂ）溶液を、ヒドロキサマート樹脂を含む第１のキレート陽イオン交換カラムと接触させるステップと；（ｃ）ステップ（ｂ）の後に得られた第１のキレート陽イオン交換カラムを洗浄して、洗浄済みの第１のキレート陽イオン交換カラムを得るステップと；（ｄ）洗浄済みの第１のキレート陽イオン交換カラムから６８Ｇａを溶離させて、第１の溶離液を得るステップと；（ｅ）第１の溶離液（任意選択で希釈してよい）を、樹脂を含む第２のコポリマー陽イオン交換カラムと接触させるステップと；（ｆ）ステップ（ｅ）の後に第２のコポリマー陽イオン交換カラムを洗浄して、洗浄済みの第２のコポリマー陽イオン交換カラムを得るステップと；（ｇ）洗浄済みの第２のコポリマー陽イオン交換カラムから６８Ｇａを溶離させて、精製済み６８Ｇａを含む第２の溶離液を得るステップとを含む、プロセスを提供する。一実施形態では、第１のキレート陽イオン交換カラムを洗浄するステップは、第１の酸溶液を第１のキレート陽イオン交換カラムと接触させることを含む。別の一実施形態では、第１の酸溶液は、０．０１ＮのＨＣｌ溶液である。さらに別の一実施形態では、洗浄済みの第１のキレート陽イオン交換カラムから６８Ｇａを溶離させるステップは、第２の酸溶液を洗浄済みの第１のキレート陽イオン交換カラムと接触させることを含む。さらに別の一実施形態では、第２の酸溶液は、第１の酸溶液を超える規定度を有する。一実施形態では、第２の酸溶液は、０．７５ＮのＨＣｌ溶液である。さらに別の一実施形態では、プロセスは、第１の溶離液を第２のコポリマー陽イオン交換カラムと接触させる前に、第１の溶離液を第３の酸溶液で希釈するステップをさらに含む。さらに別の一実施形態では、第３の酸溶液は、第１の溶液と実質的に同様の規定度を有する。さらに別の一実施形態では、第３の酸溶液は、０．０１ＮのＨＣｌ溶液である。さらに別の一実施形態では、第２のコポリマー陽イオン交換カラムを洗浄するステップは、第４の酸溶液を第２のコポリマー陽イオン交換カラムと接触させることを含む。さらに別の一実施形態では、第４の酸溶液は、第１の酸溶液または第３の酸溶液と実質的に同様の規定度を有する。さらに別の一実施形態では、第４の酸溶液は、０．０１ＮのＨＣｌ溶液である。さらに別の一実施形態では、洗浄済みの第２のコポリマー陽イオン交換カラムから６８Ｇａを溶離させるステップは、塩を含む第５の酸溶液を第２のコポリマー陽イオン交換カラムと接触させることを含む。さらに別の一実施形態では、塩を含む第５の酸溶液は、第１の酸溶液を超える規定度を有する。一実施形態では、第５の酸溶液は、５．５ＮのＨＣｌである。さらに別の一実施形態では、第５の酸溶液は、５ＭのＮａＣｌ溶液である。さらに別の一実施形態では、コポリマー樹脂は、２種の官能基に結合されたシリカ骨格を含む。さらに別の一実施形態では、官能基は、Ｃ８基およびベンゼンスルホン酸である。一実施形態では、樹脂は、ＣＵＢＣＸ１２３樹脂である。さらに別の一実施形態では、プロセスは、ステップ（ａ）の前に、Ｚｎを含むターゲットに加速粒子ビームを照射するステップをさらに含む。さらに別の一実施形態では、加速粒子ビームは、サイクロトロンで生成される。さらに別の一実施形態では、Ｚｎを含むターゲットは液体ターゲットであり、照射済み液体ターゲットは、６８Ｚｎと６８Ｇａとの混合物を含む溶液である。さらに別の一実施形態では、６８Ｚｎを含むターゲットは、固体ターゲットである。さらに別の一実施形態では、プロセスは、照射済み固体ターゲットを溶解酸に溶解して、６８Ｚｎと６８Ｇａとの混合物を含む溶液を形成するステップをさらに含む。さらに別の一実施形態では、照射済み固体ターゲットを溶解するステップは、照射済み固体ターゲットを第６の酸溶液と接触させることを含む。さらに別の一実施形態では、第６の酸溶液は、第１の酸溶液または第３の酸溶液を超える規定度を有する。さらに別の一実施形態では、第６の酸溶液は、７ＮのＨＮＯ３溶液である。さらに別の一実施形態では、第６の酸溶液は、少なくとも１．５のｐＨを有する。さらに別の一実施形態では、プロセスは、ステップ（ｂ）の前に、６８Ｚｎと６８Ｇａとの混合物を含む溶液のｐＨを調整するステップをさらに含む。さらに別の一実施形態では、ｐＨを１～３の間に調整する。一実施形態では、ｐＨを約２に調整する。一実施形態では、ｐＨを第７の酸溶液で調整する。さらに別の一実施形態では、第６の酸溶液は、２．５ＭのＮＨ４ＨＣＯ２溶液である。さらに別の一実施形態では、プロセスは、第２の溶離液中の６８Ｇａの全体回収収率が少なくとも８０％である。さらに別の一実施形態では、第２の溶離液は、６８Ｇａの有効モル放射能が少なくとも２０ＧＢｑ／μｍｏｌである。
【0010】
第２の態様によれば、本開示は、６８Ｇａを精製するシステムであって、ヒドロキサマート樹脂を含む第１のカラムと；コポリマー強陽イオン交換樹脂を含む第２のカラムと；第１の態様のプロセスに従って６８Ｇａを精製するための制御器とを含む、システムを提供する。一実施形態では、陽イオン交換樹脂は、２種の官能基に結合されたシリカ骨格を含む。別の一実施形態では、官能基は、Ｃ８基およびベンゼンスルホン酸である。さらに別の一実施形態では、陽イオン交換樹脂は、ＣＵＢＣＸ１２３樹脂である。
【0011】
第３の態様によれば、本開示は、第１の態様のプロセスによって、または第２の態様のシステムを使用することによって得られる組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、２％未満の６７Ｇａおよび６６Ｇａを有する。別の一実施形態では、組成物は、１０ｐｐｍ未満の金属不純物および２０ｐｐｍ未満の重金属を有する。さらに別の一実施形態では、組成物は担体分子をさらに含み、担体分子は６８Ｇａで放射性標識されている。さらに別の一実施形態では、担体分子は、ペプチド、ペプトイド、またはペプチド模倣薬である。さらに別の一実施形態では、ペプチド、ペプトイド、またはペプチド模倣薬は、ポジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングのための放射性医薬である。さらに別の一実施形態では、ペプチドは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸－Ｔｙｒ（３）－Ｔｙｒ（８）－オクトレオチド（ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）である。さらに別の一実施形態では、６８ＧａによるＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの放射性標識効率は、少なくとも９２％である。さらに別の一実施形態では、担体分子は、ヒト組織を標的とする。さらに別の一実施形態では、ヒト組織は、甲状腺、脳、胃腸、膵臓、脾臓、腎臓、神経内分泌腫瘍、腎細胞癌、小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、および悪性リンパ腫からなる群から選択される。
【0012】
第４の態様によれば、本開示は、ポジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングのための第３の態様の組成物の使用を提供する。
【0013】
第５の態様によれば、本開示は、ポジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングをそれを必要とする対象に行う方法であって、対象にＰＥＴを施す前に、イメージング量の第３の態様の組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0014】
このように本発明の本質を説明してきたが、次に、添付の図面を参照する。
【図1】照射された６８Ｚｎの基板から６８Ｇａを生成および／または精製するプロセスの一実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0015】
６８Ｇａは、核医学において放射性同位体として広く使用され、６８Ｚｎターゲットのサイクロトロン照射から６８Ｇａを回収することにより得ることができる。６８Ｇａは様々なイオン交換クロマトグラフィ方策を使用して回収されてきたが、その回収収率を向上させる必要性が依然としてある。
【0016】
本開示は、照射されたターゲットから６８Ｇａを生成および／または精製するプロセスを提供する。プロセスは、特に、６８Ｇａを、６８Ｚｎを照射することで得られた他の放射性核種、ならびに他の汚染物質（例えば、金属不純物）と分離するのに使用することができる。プロセスは、特定の樹脂、特に２種の陽イオン交換樹脂の組合せ、および特定の試薬を使用することにより、６８Ｇａの短い半減期に適合する時間枠内で、照射済みターゲットからの６８Ｇａの回収収率を向上させることに依拠する。
【0017】
６８Ｚｎの照射生成物の生成
非限定的な一実施形態による６８Ｇａの生成および／または精製に使用することができるプロセス１００のフローチャートを図１に示す。最初に、６８Ｚｎを含むターゲットに加速陽子ビームを照射する。ターゲットは、液体形態でも固体形態でもよい。固体形態の場合、６８Ｚｎを含む固体ターゲットを適切な支持体に圧縮し、次いで、当業者に既知の方法に従って、ステップ１０２で陽子ビームを照射してよい（固体の照射済みターゲットが形成される）。照射することができる６８Ｚｎの量（質量）は、５０ｍｇ～２５００ｍｇの間、好ましくは１００ｍｇ～２５０ｍｇの間であり得る。液体形態の場合、６８Ｚｎを含む液体ターゲット（すなわち、溶液）に、当業者に既知の方法に従って、ステップ１０３で粒子ビームを直接照射してよい（照射済み液体ターゲットが形成される）。液体ターゲットは、特に、６８Ｚｎ塩を含み得る。適切なＺｎ塩はＺｎ（ＮＯ３）２であるが、他の実施形態では他の適切な塩を使用してもよい。任意の適切な体積の液体ターゲットに照射してもよい。一実施形態では、照射される液体ターゲットの体積は、１ｍＬ～７ｍＬの間、好ましくは１．５ｍＬ～２ｍＬの間を含み得る。照射の結果、さらに後述するように、６８Ｇａならびに他の放射性核種（例えば、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６７Ｚｎ、および６６Ｚｎ）が生成される。
非限定的な一実施形態による６８Ｇａの生成および／または精製に使用することができるプロセス１００のフローチャートを図１に示す。最初に、６８Ｚｎを含むターゲットに加速陽子ビームを照射する。ターゲットは、液体形態でも固体形態でもよい。固体形態の場合、６８Ｚｎを含む固体ターゲットを適切な支持体に圧縮し、次いで、当業者に既知の方法に従って、ステップ１０２で陽子ビームを照射してよい（固体の照射済みターゲットが形成される）。照射することができる６８Ｚｎの量（質量）は、５０ｍｇ～２５００ｍｇの間、好ましくは１００ｍｇ～２５０ｍｇの間であり得る。液体形態の場合、６８Ｚｎを含む液体ターゲット（すなわち、溶液）に、当業者に既知の方法に従って、ステップ１０３で粒子ビームを直接照射してよい（照射済み液体ターゲットが形成される）。液体ターゲットは、特に、６８Ｚｎ塩を含み得る。適切なＺｎ塩はＺｎ（ＮＯ３）２であるが、他の実施形態では他の適切な塩を使用してもよい。任意の適切な体積の液体ターゲットに照射してもよい。一実施形態では、照射される液体ターゲットの体積は、１ｍＬ～７ｍＬの間、好ましくは１．５ｍＬ～２ｍＬの間を含み得る。照射の結果、さらに後述するように、６８Ｇａならびに他の放射性核種（例えば、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６７Ｚｎ、および６６Ｚｎ）が生成される。
【0018】
この実施形態では、加速粒子ビームは陽子ビームであり、陽子ビームはサイクロトロンによって生成される。サイクロトロンは、１２～１５ＭｅＶの範囲の陽子ビームを生成する低または中エネルギーのサイクロトロンなど、任意の適切なサイクロトロンであり得るが、それだけに限らない。
【0019】
固体ターゲットに特有のステップ１０４では、固体の照射済みターゲット（特に、６８Ｚｎ、６８Ｇａ、および他の放射性核種を含む）を、照射済みターゲットを溶解することができる適切な溶媒（溶液）に溶解する。一実施形態では、溶媒は、微量金属ベースの酸溶液でもよい（すなわち、酸溶液は、０．１％（重量）以下の微量金属を含む）。好ましい一実施形態では、溶媒は、強酸を含む酸溶液でもよい。用語「強酸」は、本明細書で使用する場合、水溶液中で完全にイオン化する約－２未満のｐＫａを有する酸を意味する。強酸の例として、ＨＣｌおよびＨＮＯ３が挙げられるが、それらだけに限らない。ＨＣｌを使用する場合、照射済み固体ターゲットを溶解するのに、少なくとも５Ｎ、少なくとも６Ｎ、少なくとも７Ｎ、少なくとも８Ｎ、少なくとも９Ｎ、少なくとも１０Ｎ、少なくとも１１Ｎまたは１２Ｎの溶液を使用することができる。ＨＮＯ３を使用する場合、照射済み固体ターゲットを溶解するのに、少なくとも１Ｎ、少なくとも２Ｎ、少なくとも３Ｎ、少なくとも４Ｎ、少なくとも５Ｎ、少なくとも６Ｎ、少なくとも７Ｎ、少なくとも８Ｎ、少なくとも９Ｎ、またはそれを超える溶液を使用することができる。一実施形態では、照射済み固体ターゲットは、以下でさらに説明するように、溶解用の溶媒の溶液が入っているバイアルに直接加えられる。溶解に使用する溶媒の体積は、照射済み固体ターゲットを溶解するのに適した任意の体積であり得、当業者なら認識されるように、溶解させる照射済みターゲットの量に応じて適合させる必要があり得る。好ましい一実施形態では、溶解に使用する溶媒の体積は、０．５～２．５ｍＬである。いくつかの実施形態では、溶解に使用する溶媒の体積は、約１ｍＬである。
【0020】
すべての照射済み固体ターゲット、または実質的にすべての照射済み固体ターゲットが溶解するまでの時間は、６８Ｇａの短い半減期に適合すべきであることが認識されよう。一実施形態では、照射済み固体ターゲットのすべてまたは実質的にすべての溶解は、５分以下、４分以下、３分以下、２分以下、１分以下、またはそれ以下で達成される。
【0021】
さらにこの実施形態では、ステップ１０４で照射済み固体ターゲットを適切な溶媒に溶解した後、ステップ１０６で、得られた６８Ｚｎの照射生成物の溶液のｐＨを、１～３の間、好ましくは１．５～２．５の間、より好ましくは約２に調整する。ｐＨを所望の値に調整するために、任意の適切な塩基性溶液を使用することができる。非限定的な一実施形態では、溶液は、塩の形で直接またはアンモニアとして添加することができるアンモニウム陽イオン（塩基として）でもよい。塩の形で供給する場合、塩基は、ＮＨ４ＯＨ、ＮＨ４ＨＣＯ２、ＮＨ４Ｆ、ＮＨ４ＣＨ３ＣＯ２、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＳｉＯ３、（ＮＨ４）３ＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｃ４Ｈ１２Ｎ２Ｏ４、Ｃ４Ｈ１２Ｎ２Ｏ６、Ｃ６Ｈ１７Ｎ３Ｏ７、（ＮＨ４）２ＣｒＯ４、（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４、（ＮＨ４）１０Ｈ２（Ｗ２Ｏ７）６、ＮＨ４ＶＯ３、またはＮＨ４ＳＣＮであり得るが、それらだけに限らない。この実施形態では、ｐＨの調整に使用する塩基性溶液は、少なくとも１Ｎ、少なくとも１．５Ｎ、少なくとも２．０Ｎ、少なくとも２．５Ｎ、およびさらにそれを超える濃度を有していてよい。好ましい一実施形態では、溶解すると容易に蒸発してさらなる下流の処理ステップを促進するアンモニウム塩が使用される。ｐＨを前述の値に調整するステップが固体ターゲットに特有のものではなく、図１に示すように、照射ステップ１０３の後のステップ１０５で、照射済み液体ターゲットのｐＨを同様に調整することもできることを認識されよう。
【0022】
６８Ｇａを他の照射生成物および不純物と分離するプロセス
さらに図１に関して、ｐＨ調整ステップ１０５または１０６の後に、６８Ｚｎの照射生成物の溶液を用意する。溶液は、特に、６８Ｚｎおよび６８Ｇａ（ならびに任意選択で他の放射性核種および金属不純物）を含む。次いで、６８Ｚｎの照射生成物の溶液を、ステップ１０８で第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムに添加する。具体的には、６８Ｚｎの照射生成物の溶液を、ポリマー（通常、樹脂の形態）と接触させる。任意の理論に拘泥するものではないが、６８Ｇａならびに６８Ｚｎはポリマーに吸着されるが、それぞれの吸着の度合い（すなわち、６８Ｇａ、６８Ｚｎとカラムとの間のイオン相互作用の強さ）は異なる。さらに後述するように、洗浄液および溶離液を慎重に選択することによって、６８Ｇａを実質的に溶離させることなく、６８Ｚｎを最初にクロマトグラフィから溶離させることができる。したがって、これにより、６８Ｇａを６８Ｚｎと分離し、最終的には回収することができる。別の言い方をすれば、ステップ１０８は、６８Ｚｎとは対照的に、６８Ｇａがポリマーと会合するのに有利な条件下で行われる。
さらに図１に関して、ｐＨ調整ステップ１０５または１０６の後に、６８Ｚｎの照射生成物の溶液を用意する。溶液は、特に、６８Ｚｎおよび６８Ｇａ（ならびに任意選択で他の放射性核種および金属不純物）を含む。次いで、６８Ｚｎの照射生成物の溶液を、ステップ１０８で第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムに添加する。具体的には、６８Ｚｎの照射生成物の溶液を、ポリマー（通常、樹脂の形態）と接触させる。任意の理論に拘泥するものではないが、６８Ｇａならびに６８Ｚｎはポリマーに吸着されるが、それぞれの吸着の度合い（すなわち、６８Ｇａ、６８Ｚｎとカラムとの間のイオン相互作用の強さ）は異なる。さらに後述するように、洗浄液および溶離液を慎重に選択することによって、６８Ｇａを実質的に溶離させることなく、６８Ｚｎを最初にクロマトグラフィから溶離させることができる。したがって、これにより、６８Ｇａを６８Ｚｎと分離し、最終的には回収することができる。別の言い方をすれば、ステップ１０８は、６８Ｚｎとは対照的に、６８Ｇａがポリマーと会合するのに有利な条件下で行われる。
【0023】
ヒドロキサマートは、ステップ１０８で第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムの樹脂として使用することができる。樹脂は、シリカまたは低架橋ポリスチレンと３０００～４０００ＭＷのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との複合体でもよい。任意の適切な量のヒドロキサマートをカラムに使用することができる。好ましい一実施形態では、第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム中のヒドロキサマートの量は、２００～３５０ｍｇの間でもよく、好ましくは、カラム中のヒドロキサマートの量は、使用する６８Ｚｎの量（１００～２５０ｍｇ）に応じて調整する。非限定的な一例では、約２００ｍｇのヒドロキサマートを約１００ｍｇの６８Ｚｎに使用する。一実施形態では、ヒドロキサマート樹脂は、シリカ、ポリマー被覆シリカ、ポリアクリラート、ポリスチレン、およびＰＥＧ被覆ポリスチレンからなる群から選択される材料を含む骨格に結合したヒドロキサマート基を含む。別の一実施形態では、ヒドロキサマート樹脂は、狭いサイズ分布および優れた膨潤性を有するアクリル酸／アクリルアミド被覆シリカまたはＰＥＧ被覆ポリスチレンを含む骨格に結合したヒドロキサマート基を含む。ヒドロキサマート樹脂は、１０μｍ～２００μｍの範囲、好ましくは５０μｍ～１５０μｍの範囲の粒子サイズを有してよい。いくつかの実施形態では、ヒドロキサマート樹脂は、粒子サイズ５０μｍを有する。他の実施形態では、任意の他の適切なヒドロキサマート樹脂を使用することができる。
【0024】
当業者に既知の方法およびプロトコルに従って、ステップ１０８の前に第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムをプレコンディショニングしてもよいことが認識されよう。
【0025】
ステップ１０８で第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムに添加した後、ステップ１１０でカラムを第１の微量金属ベース強酸溶液で洗浄する。洗浄ステップ１１０は、特に、ポリマーに緩く会合している可能性のある照射生成物（６８Ｚｎ）などの未結合または吸着されにくい汚染物を除去する。第１の強酸溶液は、ＨＣｌまたはＨＮＯ３などの任意の適切な強酸を含んでいてよいが、それらだけに限らない。好ましい一実施形態では、第１の強酸溶液はＨＣｌ溶液であり、第１の強酸溶液は低い規定度を有し、すなわち、Ｎは０．０１未満、および場合によってはさらに小さくてもよい。したがって、この実施形態では、洗浄ステップ１１０は、（６８Ｚｎの照射生成物の溶液の体積と比較して）大量の溶液、例えば、最大４０ｍＬ、最大５０ｍＬ、最大６０ｍＬ、および場合によってはさらに多くの溶液を用いて実施することができる。任意の理論に拘泥するものではないが、ステップ１１０は、ステップ１０８で第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムに結合していたすべてまたは実質的にすべてのＺｎ（すなわち、６８Ｚｎおよび他の同位体）を排除し、その後、それは容器に溶出される。すべてまたは実質的にすべての６８Ｇａは、さらに後述するように、第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムに結合したままである（６６Ｇａおよび６７Ｇａなどの他の放射性核種も同様）。したがって、ステップ１１０の終了時、６８Ｚｎを含有する溶液が得られ、これをリサイクルまたは廃棄してもよい。
【0026】
次いで、ステップ１１２で、６８Ｇａを第２の強酸溶液でカラムから溶離させる。第２の強酸溶液は、ＨＣｌなど、任意の適切な微量金属ベースの強酸を含んでもよいが、それだけに限らない。好ましい一実施形態では、第２の強酸溶液はＨＣｌ溶液であり、第２の強酸溶液は低い規定度を有し、すなわち、Ｎは、少なくとも０．５５、少なくとも０．６５、少なくとも０．７５、少なくとも０．８５、および場合によってはそれより大きくてもよい。したがって、この実施形態では、溶離ステップ１１２は、（６８Ｚｎの照射生成物の溶液の体積と比較して）より少ない体積の溶液で、例えば、３ｍＬ未満、２ｍＬ未満、および場合によってはさらに少ない体積で実施することができる。任意の理論に拘泥するものではないが、ステップ１１２は、ステップ１０８で第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムに結合していたすべてまたは実質的にすべての６８Ｇａを溶離する（６７Ｇａおよび６６Ｇａなどの他の放射性核種も同様）。したがって、ステップ１１２の終了時、６８Ｚｎを実質的に含まない６８Ｇａ富化溶離液が得られる。
【0027】
この実施形態では、溶離ステップ１１２の後の第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムに保持された６８Ｇａの量は、（ステップ１０５／１０６の後に得られた）６８Ｚｎの照射生成物の溶液中に存在する６８Ｇａの放射能および全放射能（％）の測定から判断すると、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、およびさらにそれより小さい。すなわち、溶離ステップ１１２の後の第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムからの６８Ｇａの移動の有効性は、（ステップ１０５／１０６の後に得られた）６８Ｚｎの照射生成物の溶液中に存在する６８Ｇａの放射能および全放射能（％）の測定から判断すると、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、およびさらにそれより大きい。
【0028】
当技術分野で既知なように、放射能の測定は、当業者に既知の方法に従って、イオン化室においてならびにγ線分光分析によって任意選択で行うことができる。
【0029】
ステップ１１４では、ステップ１１２で第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムから溶離させた６８Ｇａを第３の微量金属ベース強酸溶液に溶解して、６８Ｇａの希釈済み溶離液を形成する。この実施形態では、第３の強酸溶液は、第１の強酸溶液と同一でも、または第１の強酸溶液と実質的に類似していてもよい（すなわち、第３の強酸溶液は、第１の強酸溶液の規定度の±５％内にある規定度を有してよい）。第３の微量金属ベース強酸溶液は、限定しないがＨＣｌなどの任意の適切な強酸を含んでもよく、好ましくは、第３の強酸溶液は、規定度が低い、すなわち、Ｎが０．０１未満、および場合によってはさらに低いＨＣｌ溶液である。ＨＣｌの使用は、ＧａＣｌ３を得ることが望まれる場合に有利であり得る。第３の強酸溶液は、他の実施形態では、任意の他の適切な溶液でもよい。この実施形態では、ステップ１１４で、第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムから溶離させた６８Ｇａを、１：４の希釈率、または他の実施形態では任意の他の適切な希釈率で希釈することができる。
【0030】
次いで、ステップ１１４からの希釈済み溶離液を、ステップ１１６で第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラムに添加する。この実施形態では、ステップ１１６の第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラムは、ステップ１０８の第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムとは異なる。具体的には、溶離液を、ステップ１０８の第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラムのポリマーとは異なる樹脂の形態の別のポリマーと接触させる。樹脂はまた、２タイプの官能鎖で架橋されていてもよい。任意の適切な量の樹脂をカラムに使用することができる。非限定的な一実施形態では、第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラムの樹脂の量は、１００～３００ｍｇの間、好ましくは、カラムの樹脂の量は約２００ｍｇである。第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラムの樹脂は、陰イオン交換体または極性鎖および疎水性炭素鎖を付随する２タイプの官能鎖が結合したシリカ骨格を含んでいてもよい。好ましくは、官能性陰イオン交換基はベンゼンスルホン酸でもよく、疎水性鎖はオクチル鎖（Ｃ８）でもよく、このような樹脂はＣＵＢＣＸ１２３カラムとして市販されている。他の実施形態では、任意の他の適切な（市販）カラムまたは官能基を使用することができる。
【0031】
当業者に既知のプロトコルに従って、第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラムをプレコンディショニングしてもよいことが認識されよう。
【0032】
ステップ１１６で第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラムに添加した後、ステップ１１８でカラムを第４の強酸溶液で洗浄する。洗浄ステップ１１８は、ステップ１１４での６８Ｇａの希釈済み溶離液中に存在する可能性のある金属および陽イオン汚染物を除去し、いくつかの実施形態では、枯渇させる、もしくは実質的に枯渇させる。この実施形態では、第４の微量金属ベース強酸溶液は、第１の強酸溶液と同一でも、または第１の微量金属ベース強酸溶液と実質的に類似していてもよい（すなわち、第４の微量金属ベース強酸溶液は、第１の強酸溶液の規定度の±５％内にある規定度を有してよい）。第４の微量金属ベース強酸溶液は、限定しないがＨＣｌ、ＨＮＯ３、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ３、ＨＣｌＯ４、およびＨ２ＳＯ４などの任意の適切な強酸を含んでもよく、好ましくは、第４の強酸溶液は、規定度が低い、すなわち、Ｎが０．０１未満、および場合によってはさらに低いＨＣｌ溶液である。したがって、洗浄ステップ１１８は、（ステップ１１４での溶離および希釈された６８Ｇａの体積と比較して）大量の溶液、例えば、少なくとも２０ｍＬ、少なくとも３０ｍＬ、少なくとも４０ｍＬ、および場合によってはさらに多くの溶液を用いて実施することができる。
【0033】
次いで、ステップ１２０で、６８Ｇａを第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラムから塩／微量金属ベース強酸溶液で溶離させる。塩／微量金属ベース強酸溶液は、限定しないがＨＣｌなどの任意の適切な強酸を含んでもよい。好ましい一実施形態では、塩／強酸溶液は、規定度が高い、すなわち、Ｎが少なくとも５、少なくとも５．５、および場合によってはそれを超えるＨＣｌを含む。塩／強酸溶液はまた、限定しないがＮａＣｌなどの塩を含む。塩は、少なくとも５Ｍ、およびさらにはそれを超える濃度で存在してよい。この実施形態では、溶離ステップ１２０は、（ステップ１１４の終了時に得られた溶離および希釈された６８Ｇａ溶液の体積と比較して）より大きな体積の溶液を用いて、例えば、１０μＬ超、１５μＬ超、２０μＬ超、２５μＬ超、および場合によってはさらに多くの溶液を用いて実施することができる。任意の理論に拘泥するものではないが、ステップ１２０は、ステップ１１６で第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラムに結合していたすべてまたは実質的にすべての６８Ｇａを溶離する（６６Ｇａおよび６７Ｇａなどの他の放射性核種も同様）。特に、塩／微量金属ベース強酸溶液中のＮａＣｌの存在により、ステップ１２０で６８Ｇａが［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３の形で溶離されることが認識されよう。したがって、ステップ１２０の終了時、６８Ｚｎおよび他の金属不純物を実質的に含まない６８Ｇａ富化溶離液が得られる。
【0034】
この実施形態では、溶離ステップ１２０の後の第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラムに保持された６８Ｇａの量は、（ステップ１０５／１０６の後に得られた）６８Ｚｎの照射生成物の溶液中に存在する６８Ｇａの放射能および全放射能（％）の測定から判断すると、０．５５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、およびさらにそれより小さい。すなわち、精製プロセスの全体の回収収率、すなわち、（ステップ１０５／１０６の後に得られた）６８Ｚｎの照射生成物の溶液中に存在する６８Ｇａの全放射能と比較した、ステップ１２０で［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３の形で溶離した６８Ｇａの放射能の割合は、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、またはそれより大きい。さらにこの実施形態では、固体または液体ターゲットに関して、プロセス１００に従って単離した［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３のＥＭＡは、少なくとも２４ＧＢｑ／μｍｏｌ、少なくとも２５ＧＢｑ／μｍｏｌ、および場合によってはさらに大きい。
【0035】
ステップ１２０の終了時に得られた６８Ｇａ富化溶離液中の放射性核種不純物（６７Ｇａおよび６６Ｇａを含む）は、照射後６時間では６７Ｇａが２％未満の濃度で存在する可能性があるが、６６Ｇａの濃度は、照射後６時間では無視できる（すなわち、ステップ１０２／１０３の完了後６時間）。このような放射性核種不純物の存在は、６７Ｇａ（Ｔ１／２＝３．２６日）および６６Ｇａ（Ｔ１／２＝９．４５時間）のより長い半減期を考慮して測定すべきであることが認識されよう。
【0036】
さらにこの実施形態では、ステップ１２０の終了時に得られる６８Ｇａ富化溶離液中の金属不純物（重金属を含む）は、１０ｐｐｍ未満、および場合によってはさらに少ない濃度で存在する可能性がある。同様に、この実施形態では、アルミニウム、鉄、マグネシウム、モリブデン、亜鉛、銅を含む不純物は、ステップ１２０の終了時に得られる６８Ｇａ富化溶離液中に、５ｐｐｍ未満、４ｐｐｍ未満、３ｐｐｍ未満、２ｐｐｍ未満、およびさらにより小さい濃度で存在する可能性がある。アンチモン、バリウム、ベリリウム、ビスマス、カドミウム、クロム、コバルト、鉛、リチウム、モリブデン、セレン、銀、チタン、およびバナジウムは、ステップ１２０の終了時に得られる６８Ｇａ富化溶離液中に、０．０５ｐｐｍ未満、０．０４ｐｐｍ未満、０．０３ｐｐｍ未満、０．０２ｐｐｍ未満、およびさらにより小さい濃度で存在する可能性がある。金属不純物の濃度の測定は、当業者に既知の方法およびプロトコルに従って、誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ－ＭＳ）によって行うことができる。
【0037】
プロセス１００、またはプロセス１００の任意のサブセットを自動化してよいことが認識されよう。すなわち、さらに図２を参照して、非限定的な一実施形態において、６８Ｇａの自動精製用システム２００を実施することができる。示したシステム２００は固体ターゲット用に設計されていることが分かるが、液体ターゲットに適する任意の他のシステムを他の実施形態で提供することができる。また、システム２００は、６８Ｇａの精製にしか関係していないが（したがって、ターゲットの照射のためのプロセス１００のステップ１０２／１０３を網羅していない）、システム２００はまた、ステップ１０２でのターゲットの照射（および移動）もシステム２００の状況内で自動化することができるように、他の実施形態において６８Ｇａの（６８Ｚｎのターゲットからの）分離および６８Ｇａの精製の両方を自動化することができる。以下でさらに説明するように、図２のシステム２００は、プロセス１００のステップ１０４、１０５／１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、および１２０を自動化するように構成されている。
【0038】
非限定的な一実施形態では、さらに図２に関して、固体の照射済みターゲットを溶解するステップ１０４は、溶解に必要な溶媒が入っており、固体の照射済みターゲットが添加されるバイアル２０４内で行われる。ｐＨを調整するステップ１０６は、溶液（塩基性または酸性）が入っているシリンジ２０２を介して行われる。第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８に添加するステップ１０８は、第１のバルブ２０７１に接続した真空ポンプでシステム２００内に負圧を生じさせることによって実現される。添加した後、第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８を洗浄するステップ１１０、および第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８を溶離させるステップ１１２が、関連する第１のおよび第２の微量金属ベース強酸溶液を添加するシリンジ２０６を介して実現される。これは特に、低規定度の微量金属ベースＨＣｌ溶液が入っているバイアル２１１を介して、および低規定度のＨＣｌ溶液が入っているバイアル２０９を介して溶離させることで実現でき、溶液はシリンジ２０６に装入され、第１のバルブ２０７１に接続した真空ポンプによって生じる負圧を使用して、第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８に通される。ステップ１１０の終了時に得られた６８Ｚｎを含有する溶液はバイアル２１０に集められ、一方、ステップ１１２の終了時に得られた６８Ｚｎを実質的に含まない６８Ｇａ富化溶離液はバイアル２１２に集められ、バイアル２１１を介して第３の低規定度微量金属ベース強酸溶液で希釈するステップ１１４もシリンジ２０６を介して行われる。次いで、ステップ１１６では、希釈済み６８Ｇａ富化溶離液を、第２のバルブ２０７２に接続した真空ポンプでシステム２００内に負圧を再び生じさせることによって第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラム２１４に添加する。添加した後、第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラム２１４を洗浄するステップ１１８、および第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラム２１４を溶離させるステップ１２０が、関連する第４の強酸溶液および塩／強酸溶液を添加するシリンジ２０６を介して実現される。これは特に、低規定度のＨＣｌ溶液が入っているバイアル２１１を介して洗浄し、塩／微量金属ベース強酸溶液が入っているバイアル２１３を介して溶離させることで実現でき、溶液はシリンジ２０６に装入され、第２のバルブ２０７２に接続された真空ポンプによって生じる負圧を使用して、第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラム２１４に通される。ステップ１１８の終了時に得られた溶液はバイアル２１６に集められ、一方、ステップ１２０の終了時に得られた６８Ｚｎを実質的に含まない６８Ｇａ富化溶離液は生成物バイアル２１８に集められる。図２に示すように、これらの様々な要素が、液体および気体の接続部ならびにスイッチを介して、コンピュータ援用カセット式モジュールという状況ですべて相互に接続されていることが認識されよう。図１に示したプロセスを実現するために、他の実施形態では、任意の他の適切な構成が可能である。
【0039】
この実施形態では、プロセス１００の様々なステップを実施するために、様々なシリンジ２０２、２０６、真空ポンプ２０７１、２０７２、液体および気体の接続部、ならびにスイッチをすべて、ソフトウェアを介して完全に自動的に操作することができるように、システム２００は、ソフトウェア（図示せず）で制御されるカセット式モジュールによって操作される。この実施形態では、システム２００によって実行されるプロセス１００は、１５分未満、および場合によってはさらに短い時間で完全に実施することができる。
【0040】
非限定的な一実施形態では、プロセス１００に従って生成した６８Ｇａを担体分子に付着させて、放射性トレーサを形成することができ、これは特にＰＥＴスキャンに施用される。サイクロトロンで生成した６８ＧａＣｌ３は、医薬部分に付着させた場合、放射性医薬としても有用である。
【0041】
一般に、サイクロトロンで生成し、かつプロセス１００に従って精製した６８ＧａＣｌ３は、担体分子を、事前に決定した濃度で、精製済み６８ＧａＣｌ３を含む溶液中に温置することによって、担体分子に付着させることができ、以下でさらに説明するように、この溶液は、事前に決定したｐＨ（すなわち、非限定的な一実施形態では、２～４の間）であり、温置は、高温（すなわち、非限定的な一実施形態では、８０℃超）である。
【0042】
担体分子という用語は、本明細書で使用する場合、注射、嚥下、または吸入により身体内に導入すると、興味の対象である１種または複数種の臓器または組織に蓄積する薬物、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、ペプチドフラグメント、アミノ酸、または粒子を意味する。蓄積が起こる臓器または組織は、担体分子の標的臓器または標的組織と呼ばれる。担体分子の例として、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）；ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）；１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）；２－ヒドロキシ－１１，１６，２０－トリス（４－（ヒドロキシ（メチル）アミノ）－４－オキソブタノイル）－３，６－ジオキソ－２，７，１１，１６，２０－ペンタアザドコサン－２２－酸（４ＨＳＭＡ）、デスフェリオキサミン（Ｄｆｏ）、ＤＯＴＡ－ＰＳＭＡ、ＤＯＴＡ－Ｔｙｒ（３）－オクトレオチド（ＤＯＴＡＴＯＣ）、ＤＯＴＡ－Ｔｙｒ（３）－Ｔｙｒ（８）－オクトレオチド（ＤＯＴＡＴＡＴＥ）；ＤＯＴＡ－１－ナフチル－アラニン（ＤＯＴＡＮＯＣ）；ＤＯＴＡ－ベンゾチエニル－アラニン（ＤＯＴＡ－ＢＯＣ）；ＤＯＴＡ－ボンベシン；ＤＯＴＡ－アルギニン－グリシン－アスパラギン酸－ボンベシン（ＤＯＴＡ－ＲＧＤ－ボンベシン）；１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸－ＲＧＤ（ＮＯＴＡ－ＲＧＤ）；３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９－三酢酸－ＲＧＤ（ＰＣＴＡ－ＲＧＤ）；ＤＯＴＡ－アルブミン；ＤＯＴＡ－ヒト上皮成長因子；１，４，７－トリアザシクロノナン－１－メチル［（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］－４，７－ビス［メチル（２－ヒドロキシメチル）ホスフィン酸－インテグリンα（ＩＩｂ）β（３）－特異的環状ヘキサペプチド（ＮＯＰＯ－ＲＧＤｆＫ）；１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ビス（酢酸）－７－（２－グルタル酸）（ＮＯＤＡＧＡ）；ＮＯＰＯ－ＮａＩ（３）－オクトレオチド共役体（ＮＯＰＯＮＯＣ）；および１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［（２－カルボキシエチル）メチレンホスフィン酸］（ＴＲＡＰ（ＲＧＤ）３）；４ＨＳＭＡ－ＰＳＭＡ；４ＨＳＭＡ－ＴＯＣ；４ＨＳＭＡ－ＴＡＴＥ；４ＨＳＭＡ－ＮＯＣ；４ＨＳＭＡ－ベンゾチエニル－アラニン；４ＨＳＭＡ－ボンベシン；４ＨＳＭＡ－ＲＧＤ（単量体、二量体、三量体、および四量体）；４ＨＳＭＡ－アルブミン；４ＨＳＭＡ－ヒト上皮成長因子が挙げられるが、それらだけに限らない。標的の例として、甲状腺、脳、胃腸、膵臓、脾臓、腎臓、神経内分泌腫瘍、腎細胞癌、小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、および悪性リンパ腫が挙げられるが、それらだけに限らない。
【0043】
非限定的な一実施形態では、方法１００により精製した６８ＧａをＤＯＴＡ－ＴＡＴＥなどの担体に付着させるために、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥペプチドを、６８Ｇａを含有する高純度水に溶解させることがある。具体的には、ステップ１２２の終了時に得られた６８Ｚｎおよび他の金属不純物を実質的に含まない６８Ｇａ富化溶離液の溶液のｐＨを、酸の溶液を使用して、２．５～３．５の間、好ましくは３．０～３．２の間のｐＨに調整することができる。任意の適切な酸を使用することができる。この実施形態では、酸は、好ましくは、１Ｍの濃度のＮＨ４ＯＡｃである。２０ｎｍｏｌの濃度のＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを、方法１００により精製した６８Ｇａを含有する高純度水に溶解し、得られた溶液を、アスコルビン酸、エタノール、またはゲンチジン酸の存在下で１００℃の温度で１２分間温置することができる。この実施形態では、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥペプチドの放射性標識効率は、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、およびさらにそれより大きい。
【0044】
本開示の組成物は、ポジトロン放射断層撮影法（ＰＥＴ）を、それを必要とする対象に行うために使用することができる。そのような実施形態では、組成物は、ＰＥＴの実施に適する担体で希釈することができる。組成物は、ＰＥＴの実施を可能にするように、イメージング量で対象に提供することができる。
【0045】
本開示は、本発明の範囲を限定するためではなく、本発明を説明するために示す以下の実施例を参照することで、より容易に理解されるであろう。
【実施例】
【0046】
化学物質および装置。すべての化学物質および溶媒は、別段の指定がない限り、高純度物を購入し、直接使用した。富化６８Ｚｎ粉末（９９．２６％）は、ＩＳＯＦＬＥＸ ＵＳＡ（サンフランシスコ、カリフォルニア州）から購入した。微量金属ベース塩酸（ＨＣｌ、９９．９９９％）、７０％硝酸（ＨＮＯ３、≧９９．９９９％）、炭酸アンモニウム（Ｎａ２ＣＯ３、９９．９９９％）、ギ酸アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ２、≧９９．９９５％）、およびｎａｔＺｎ（９９．９９５％）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ミズーリ州、米国）から購入した。高純度水（Ｏｐｔｉｍａ ＬＣ／ＭＳ、超高速液体クロマトグラフィ紫外線グレード，０．０３ｍｍフィルタ濾過）、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード、９９．９％）、メタノール（ＨＰＬＣグレード、≧９９．９％）、および塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を，Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（オタワ、オンタリオ州、カナダ国）から購入した。ヒドロキサマート樹脂を、Ｖｅｒｅｌら（２００３年）が報告した手順に従って調製し、１ｍＬカートリッジに充填して２枚のフリット（２０ミクロン、Ｕｎｉｔｅｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ブリストル、ペンシルベニア州、米国）で挟んだ。プロピルスルホン酸樹脂（ＣＵＢＣＸ１２３、２００ｍｇ）を、ＵＣＴ社（ブリストル、ペンシルベニア州、米国）から購入した。ＩＧＧ１００６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレータは、Ｅｃｋｅｒｔ ａｎｄ Ｚｉｅｇｌｅｒ ＥＵＲＯＴＯＰＥ ＧｍｂＨ（ベルリン、ドイツ国）から入手した。インスタント薄層クロマトグラフィシリカゲル（ＩＴＬＣ－ＳＧ）、およびシリカゲルを含浸させたガラスマイクロ繊維クロマトグラフィ紙は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（サンタクララ、カリフォルニア州、米国）から入手した。
【0047】
すべてのガラス製バイアルは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手したクロム酸－硫酸溶液で洗浄し、高純度水で濯いだ。６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの標識効率は、移動相として１ＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５０：５０、体積：体積）を用いたラジオＩＴＬＣ－ＳＧを使用して測定した。ラジオＩＴＬＣプレートは、インスタントイメージャースキャナ（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ、オーストリア国）を使用してスキャンした。放射能の測定は、プロセス効率を制御するように６８Ｇａ設定したイオン化室（ＣＲＣ－２５ＰＥＴ；Ｃａｐｉｎｔｅｃ）において、分析的定量用に校正した高純度ゲルマニウム検出器（ＧＭＸ ＨＰＧｅ；ＯＲＴＥＣ）を用いたγ線分光分析によって行った。実験試料は、１～２０００ｋｅＶの動的エネルギーウィンドウを使用して、５～１０分間カウントした。すべての放射線検出装置は、既知の制御手順に従って校正し、維持した。
【0048】
ヒドロキサマート樹脂における６８Ｇａ精製プロセスの最適化。６８Ｇａ精製条件を、天然Ｚｎ（ｎａｔＺｎ）の圧縮されたターゲットと、ジェネレータで生成した［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３を使用して、最適化した。この非限定的な例では、以下でさらに説明するように、ターゲットは、６８Ｚｎ／６８Ｇａの固体／圧縮ターゲットであり、精製に関しては、第１のステップではヒドロキサマート樹脂（Ｖｅｒｅｌら、２００３年）および第２のステップの精製ではＣＵＢＣＸ１２３樹脂（Ｍｕｅｌｌｅｒら、２０１２年）を含む２種の陽イオン交換樹脂を使用する。
【0049】
図２のシステム２００に従って、６８ＧａＣｌ３の自動精製に、Ｔｒａｓｉｓ（アンス、ベルギー国）のＭｉｎｉＡＩＯカセット式モジュールを使用した。精製を行う前に、２個の６ポジションカセットおよび溶液バイアルを設置し、７ＮのＨＮＯ３および０．０１ＮのＨＣｌを使用して、ユニットを洗浄した。ＥＭＡに影響を及ぼし得る金属への接触を減らすため、液体および気体の接続部はすべて、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製チューブおよびシリコン製コネクタを使用して組み立てた。溶解後のｐＨを調整するために、溶解バイアル２０４に直接接続したシリンジ２０２に、塩基（１ＮのＮＨ４ＯＨまたは２．５ＮのＮＨ４ＨＣＯ２）の溶液を入れた。洗浄および濯ぎステップに使用した溶離液（バイアル２０９、２１１、および２１３に在中）は、シリンジ２０６を介して移動させた。溶媒の漏れを回避するために、バルブ２０７１および２０７２に接続した真空ポンプで発生させた負圧（８００ｍｂａｒ）を使用して、他の溶液をシステム内に移動させた。ヒドロキサマート樹脂を含む第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８を、アセトニトリル１０ｍＬ、高純度水２０ｍＬ、２ＮのＨＣｌ２ｍＬでプレコンディショニングし、最後に、水２０ｍＬで濯ぐか、または代わりに少なくともｐＨが４になるようにした。ＣＵＢＣＸ１２３樹脂（２００ｍｇ）を含む第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラム２１４を、６ＮのＨＣｌ２ｍＬおよび高純度水５ｍＬでプレコンディショニングした。精製プロセスは、Ｔｒａｓｉｓ－ＭｉｎｉＡＩＯ Ｓｏｆｔｗａｒｅ－Ｖｅｒｓｉｏｎ２．０ Ｒｅｖ２２を実行するラップトップコンピュータによって制御した。
【0050】
ターゲットの溶解。様々な濃度のＨＣｌおよびＨＮＯ３の溶液を、ｎａｔＺｎ固体（圧縮）ターゲット１００～２５０ｍｇを使用して、室温でターゲットの溶解試験を行った。溶解に使用する全体積を１ｍＬに設定した。溶解およびｐＨ調整中に溶解バイアル２０４に磁気撹拌棒を設置して、溶液を均質化した。６８Ｇａは半減期が短く、少量の溶媒にターゲットを迅速に溶解させることが必須である。この目的のために２種の異なる酸を使用した。結果を表１に示す。溶解に関しては、エントリー１～６ではｎａｔＺｎ圧縮ターゲット１００ｍｇを溶液１ｍＬに溶解し、エントリー７ではｎａｔＺｎ圧縮ターゲット１６５ｍｇを溶液１ｍＬに溶解し、エントリー８ではｎａｔＺｎ圧縮ターゲット２５０ｍｇを溶液１ｍＬに溶解した。
【0051】
【表1】
【0052】
１２ＮのＨＣｌおよび７ＮのＨＮＯ３を使用すると、ｎａｔＺｎ圧縮ターゲット約１００ｍｇの最速溶解時間は、それぞれ１．５分および１分であった（表１、エントリー３および６）。７ＮのＨＮＯ３の体積を１．５および２ｍＬに増加すると、ｎａｔＺｎ圧縮ターゲット１６５ｍｇおよび２５０ｍｇがそれぞれ約１分で完全に溶解した（表１、エントリー７～８）。
【0053】
ヒドロキサマート樹脂における６８Ｇａ移動および溶離のためのｐＨ調整。ｎａｔＺｎターゲット（９５～２５０ｍｇ）の溶解後、ジェネレータで生成した６８Ｇａ（０．１ＮのＨＣｌ、４．５ｍＬに含まれている）を溶解バイアル２０４に添加した。シリンジ２０２中の塩基（１ＮのＮＨ４ＯＨまたはＮＨ４ＨＣＯ２）の溶液を、溶解バイアル２０４に添加して、ｐＨを０．５～３．５に調整し、その後、得られた粗溶液をヒドロキサマート樹脂（ヒドロキサマート１００～２５０ｍｇを含む樹脂）を含む第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８に移動させた。次いで、得られた粗溶液をヒドロキサマート樹脂に添加し、通過させ、真空ポンプ２０７１で発生させた負圧を使用して、バイアル２１０に回収した。ヒドロキサマート樹脂上でイオン交換が起こるため、以下でさらに説明するように、この段階では、すべてのまたは実質的にすべての６８Ｇａが第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８に残っており、一方、バイアル２１０には、６８Ｇａを含まないまたは実質的に含まない溶液が入っている。追加の５×１０ｍＬの高純度水または０．０１ＮのＨＣｌ（ｐＨ２）を第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８に溶出させ、バイアル２１０に回収した。次いで、様々な濃度（０．５～２Ｎ）のＨＣｌ溶液を、バイアル２１２中の６８Ｇａの溶離について試験した。各改変の後、溶解バイアル２０４、第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８、バイアル２１０および２１２において、ドーズキャリブレータにより６８Ｇａ放射能を測定した。
【0054】
サイクロトロンで生成した［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３のための６８Ｇａ精製プロセスの最適化。非限定的な一例では、６８Ｚｎ／６８Ｇａ圧縮ターゲット（９５～２５０ｍｇ）を、７ＭのＨＮＯ３が１～２ｍＬ入っている溶解バイアル２０４に投入した。次いで、ＮＨ４ＨＣＯ２（２～２．５ｍＬ、２．５Ｍ）の溶液を溶解バイアル２０４に添加して、ｐＨを約２に調整した。次いで、得られた粗溶液を、ヒドロキサマート樹脂（２００～３３０ｍｇ）を含む第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８に添加し、通過させ、第１のバルブ２０７１に接続した真空ポンプで発生させた負圧を使用して、バイアル２１０に入れた。次いで、第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８を０．０１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄して、６８Ｚｎを除去した。次いで、６８Ｇａを、０．７５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を用いて第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８から［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３としてバイアル２１２に溶離させた。バイアル２１２中の溶液を０．０１ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）を使用して希釈し、ＣＵＢＣＸ１２３樹脂を含む第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラム２１４に添加した。第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラム２１４を０．０１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄して、それをバイアル２１６に入れた。最後に、バイアル２１３からの５ＭのＮａＣｌ（５００μＬ）／５．５ＮのＨＣｌ（１２．５μＬ）を使用して、第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラム２１４から［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３を生成物バイアル２１８に溶離させた（Ｍｕｅｌｌｅｒら、２０１２）。
【0055】
溶解バイアル２０４中の溶解ターゲット溶液から、ヒドロキサマート樹脂を含む第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８への６８Ｇａの移動の有効性を評価するために、様々なｐＨ値を試験した。このプロセスに続いて、溶解バイアル２０４および第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８に残っている６８Ｇａの放射能のパーセンテージを記録した。結果を表２に要約する。ｎａｔＺｎ（６０ｍｇ）をＨＮＯ３（７Ｎ）１ｍＬに溶解した後、ＮＨ４ＯＨ（１Ｍ）を使用して、ｐＨを調整した。
【0056】
【表2】
【0057】
ｐＨが０．５～３では、６８Ｇａの放射能は、溶解バイアル２０４から第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８に効率よく移動した（表２、エントリー１～５）。しかし、低いｐＨ（０．５～１．５）では、６８Ｇａは、第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８に効率よく保持されなかった（表２、エントリー１～３）。ｐＨが３を超える場合、６８Ｇａは溶解バイアル２０４に残った（表２、エントリー５～６）。ｐＨ３．５では、溶解バイアル２０４から溶解ターゲット溶液を移動させるのに長い時間が必要である。
【0058】
最初に、高純度水（４０ｍＬ）を使用して、第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８から６８Ｚｎおよび他の金属不純物の微量残留物をバイアル２１０に濯ぎ出した。この溶離液を使用すると、ｐＨが２から７に上昇し、不溶性の金属種が形成されるリスクがあった。このステップの間、ｐＨを２に維持するために濯ぎ液として０．０１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を使用した。溶解バイアル２０４中の６８Ｇａの放射能を最小化し、第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８に６８Ｇａを保持するために、ｐＨを好ましくは２～３の間に維持すべきである（表２、エントリー４～５）。
【0059】
第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム２０８からの６８Ｇａの溶離に関して様々なＨＣｌ濃度を比較した。その結果を表３に示す。初めに、溶出時間を最小限にするために、１００ｍｇのヒドロキサマート樹脂２０８を２ｍＬのＨＣｌ溶液と組み合わせて使用した。
【0060】
【表3】
【0061】
０．５Ｎおよび０．７５ＮのＨＣｌでは、６８Ｇａ放射能の８０％および８９％が、それぞれバイアル２１２に移動した（表３、エントリー１～２）。最も高い移動収率が１Ｎおよび２ＮのＨＣｌ溶液で見られた（表３、エントリー３～４）。
【0062】
全体の回収収率の決定。さらに図３を参照すると、全体の回収収率は８８．７±１．４％であり、主に、ヒドロキサマート樹脂（７．４±０．１％）、溶解バイアル（１．４±１．１％）、バイアル１（０．９±０．２％）、およびバイアル３（１．１±０．６％）で最小の損失が見られた。この非限定的な一例では、ターゲットの溶解から［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３の形成までの完全な手順に約１０分かかる。
【0063】
放射性核種および金属不純物の決定。１．５ｍＬマイクロ遠心分離管において１４８～２２２ｋＢｑの精製済み６８ＧａＣｌ３を包含する試料を高純度水で希釈して、最終体積を０．５ｍＬにした。放射性核種の純度は、１～２０００ＫｅＶのズームエネルギーウィンドウを用いて高純度ゲルマニウム（ＨＰＧｅ）検出器でのγ線分光法によって決定した。この量の放射能を使用した場合、不感時間は５秒未満であった。合成終了後、試料を５～１０分のみカウントした。さらに、６７Ｇａ（Ｔ１／２＝３．２６日）などの半減期の長い放射性核種の不純物を確認するため、２日後に試験を繰り返した。半減期は、ドーズキャリブレータＣＲＣ－５５ＰＥＴを使用して評価した。［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３溶液中の微量金属分析は、ＵＳＰ＜２３３＞に準拠した誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ－ＭＳ）によって２６元素について実施した（Ｅｘｏｖａ、サン＝トーギュスタン＝ド＝デモール、カナダ国）。
【0064】
図４Ａおよび図４Ｂをさらに参照すると、精製後、６８Ｇａに対応する５１１および１０７９ＫｅＶに高強度の２つのピークが観察された。さらに、精製の７２時間後に測定を繰り返し、６７Ｇａ不純物に対応する３つのピークがγ線スペクトルにはっきりと観察された。観察された主な放射性核種不純物は、６７Ｇａ（Ｔ１／２＝３．２６日）および６６Ｇａ（Ｔ１／２＝９．４５時間）であったが、量は、ＥＯＢで＜０．０１％または照射７時間後で＜２％に制限された。具体的には、不純物の量は、１３ＭｅＶの励起では、ＥＯＢで６７Ｇａ：０．０１０６±０．００３９％および６６Ｇａ：０．００９３±０．００４５％であった。
【0065】
精製済み［６８Ｇａ］－ＧａＣｌ３溶液中の金属不純物をＩＣＰ－ＭＳで同定し、ジェネレータで生成したものと比較し、結果を表４に示した。
【0066】
【表4】
【0067】
試験したすべてのバッチにおいて、金属不純物は、米国および欧州での重金属の一般的な制限である１０ｐｐｍおよび２０ｐｐｍを下回った。アルミニウム、鉄、マグネシウム、モリブデン、亜鉛、銅の不純物濃度は＜５ｐｐｍ、アンチモン、バリウム、ベリリウム、ビスマス、カドミウム、クロム、コバルト、鉛、リチウム、モリブデン、セレン、銀、スズ、チタン、バナジウムの不純物濃度は＜０．０２ｐｐｍであった。
【0068】
有効モル放射能の計算。６８ＧａのＥＭＡ（ＧＢｑ／μｍｏｌ）は、ＤＯＴＡおよび精製済み［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３を用いた滴定によって計算した。様々な濃度（１．８～３．５×１０－３ｎｍｏｌ）のＤＯＴＡの溶液（４ｍＬポリプロピレンチューブに１４５μＬ）を段階希釈によって調製した。［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３溶液をＮＨ４ＯＡｃ緩衝液（１Ｍ、ｐＨ＝４．５）で最終ｐＨを３．０～３．２に調整し、各チューブに添加（１０～２０μＬ、約３．７ＭＢｑ）して、全量を１６０～１７０μＬにした。混合（ボルテックス）し、１００℃で１２分間温置した後、１ＮのＮＨ４ＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５０：５０、体積：体積）を移動相としたＴＬＣによって各チューブのＤＯＴＡ標識効率を測定して、ＥＭＡを決定した。ＩＴＬＣ－ＳＧを使用した場合、［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３は原点に残り、複合体［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡは溶媒先端と共に移動する。ＴＬＣプレートは、ラジオＴＬＣスキャナを使用して分析した。複合体化のパーセンテージをキレート剤の量（ｎｍｏｌ）の関数としてプロットし、＞９５％の複合体化が実現したとき、ＥＭＡを決定した。
【0069】
図４をさらに参照すると、固体（圧縮）ターゲットの［６８Ｇａ］－ＧａＣｌ３のＥＭＡは、２５±０．１８ＧＢｑ／μｍｏｌであった。この値は、ジェネレータで生成した［６８Ｇａ］－ＧａＣｌ３について得られた３４±０．１８ＧＢｑ／μｍｏｌと同程度である。
【0070】
６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの放射性標識。ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥペプチドを、我々の研究室で最適化した条件に従って、サイクロトロンで生成した［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３で標識した。簡単に述べると、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（２１ｎｍｏｌ）を、［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３（約５５５ＭＢｑ、ｐＨ３．１、２５０μＬ）を含む高純度水（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１００℃で１２分間温置した。１ＭのＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ４．５）を使用して、［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３（５００μＬ）のｐＨをｐＨ３．０～３．２に調整した。温置時間後、１ＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５０：５０、体積：体積）を移動相として使用したｉＴＬＣによって、標識効率を決定した。ＩＴＬＣ－ＳＧを使用した場合、［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３は原点に残り、複合体［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥは溶媒先端と共に移動する。７．５分間にわたる勾配０～１００％のアセトニトリル（０．４％ＡｃＯＨ）を含む高純度水を用いたＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍカラム（２．１μｍ×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ａｃｑｕｉｔｙ）を使用して、ラジオＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）によって、標識効率も決定した。
【0071】
図５をさらに参照すると、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥペプチドの放射性標識効率は、ＵＰＬＣで９５±１．６％であった。
【0072】
本発明を、その特定の実施形態に関して説明してきたが、特許請求の範囲は、実施例に記載した好ましい実施形態によって限定されるべきではなく、全体としての説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきであることが理解されよう。
【0073】
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Verel, I., Visser, G.W.M., Boellaard, R., Marijke, ;, Walsum, S.-V., Snow, G.B., Van Dongen, G.A.M.S., 2003. 89 Zr Immuno-PET: Comprehensive Procedures for the Production of 89 Zr-Labeled Monoclonal Antibodies. J Nucl Med 44, 1271-1281.
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Velikyan, I., 2015. 68Ga-based radiopharmaceuticals: Production and application relationship, Molecules. https://doi.org/10.3390/molecules200712913
Verel, I., Visser, G.W.M., Boellaard, R., Marijke, ;, Walsum, S.-V., Snow, G.B., Van Dongen, G.A.M.S., 2003. 89 Zr Immuno-PET: Comprehensive Procedures for the Production of 89 Zr-Labeled Monoclonal Antibodies. J Nucl Med 44, 1271-1281.
【符号の説明】
【0074】
２００ ６８Ｇａの自動精製用システム
２０２ シリンジ
２０４ 溶解バイアル
２０６ シリンジ
２０７１ 第１のバルブ
２０７２ 第２のバルブ
２０８ 第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム
２０９ バイアル
２１０ バイアル
２１１ バイアル
２１２ バイアル
２１３ バイアル
２１４ 第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラム
２１６ バイアル
２１８ 生成物バイアル
２０２ シリンジ
２０４ 溶解バイアル
２０６ シリンジ
２０７１ 第１のバルブ
２０７２ 第２のバルブ
２０８ 第１のキレート陽イオン交換クロマトグラフィカラム
２０９ バイアル
２１０ バイアル
２１１ バイアル
２１２ バイアル
２１３ バイアル
２１４ 第２のコポリマー陽イオン交換クロマトグラフィカラム
２１６ バイアル
２１８ 生成物バイアル
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】