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特表2022-516024グルココルチコイド受容体モジュレーターの投与によるクッシング症候群における凝固亢進症の治療
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-24
(54)【発明の名称】グルココルチコイド受容体モジュレーターの投与によるクッシング症候群における凝固亢進症の治療
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20220216BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20220216BHJP
A61P 5/46 20060101ALI20220216BHJP
A61K 31/567 20060101ALI20220216BHJP
A61K 31/4738 20060101ALI20220216BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P7/02
A61P5/46
A61K31/567
A61K31/4738
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021536300
(86)(22)【出願日】2019-12-20
(85)【翻訳文提出日】2021-08-23
(86)【国際出願番号】 US2019067894
(87)【国際公開番号】W WO2020132469
(87)【国際公開日】2020-06-25
(31)【優先権主張番号】62/784,270
(32)【優先日】2018-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503345477
【氏名又は名称】コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】特許業務法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】モライティス、アンドレアス ジー．
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084AA19
4C084AA20
4C084MA52
4C084NA14
4C084ZA541
4C084ZA542
4C084ZC081
4C084ZC082
4C084ZC411
4C084ZC412
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086DA11
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA54
4C086ZC08
4C086ZC41
(57)【要約】
凝固亢進症を発症する上昇したリスクを有するクッシング症候群の患者における凝固亢進症を、予防する、発症リスクを減少させる、及び治療するための新規方法を開示する。前記方法は、さらに、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、及び静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を、予防すること、発症リスクを減少させること、及び治療すること、並びに炎症状態を治療することに有用である。
前記方法は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＨＫＧＲＭ）を、凝固亢進症を発症するリスクのあるクッシング症候群の患者に投与し、それによって凝固亢進症を治療することを含む。クッシング症候群の患者におけるＤＶＴ、ＰＲ、又はＶＴＥを予防する、発症のリスクを減少させる、及び治療する方法は、ＨＫＧＲＭを前記患者に投与することを含む。炎症状態を顕在化してその後減少させる方法は、有効量のＨＫＧＲＭをクッシング症候群の患者に投与することを含み、最初に炎症症状を増加させ、その後患者における前記炎症症状を減少させるのに有効である。
前記方法は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＨＫＧＲＭ）を、凝固亢進症を発症するリスクのあるクッシング症候群の患者に投与し、それによって凝固亢進症を治療することを含む。クッシング症候群の患者におけるＤＶＴ、ＰＲ、又はＶＴＥを予防する、発症のリスクを減少させる、及び治療する方法は、ＨＫＧＲＭを前記患者に投与することを含む。炎症状態を顕在化してその後減少させる方法は、有効量のＨＫＧＲＭをクッシング症候群の患者に投与することを含み、最初に炎症症状を増加させ、その後患者における前記炎症症状を減少させるのに有効である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
クッシング症候群の患者における凝固亢進症のリスクを減少させる方法であって、前記患者が、他のクッシング症候群の患者と比べて、凝固亢進症に罹患する上昇したリスクを有すると判定すること、及び
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、ここで、前記ＧＲＭの投与は第１の抗凝固療法を構成する、
を含み、
それにより前記第１の抗凝固療法を受けていないクッシング症候群の患者における凝固亢進症を発症するリスクと比べて、前記凝固亢進症を発症するリスクが減少する、方法。
【請求項2】
前記患者が凝固亢進症に罹患する上昇したリスクを有すると判定することは、前記患者における血液凝固マーカーを測定すること又は血栓を確認すること、及び
前記測定した血液凝固マーカーを前記血液凝固マーカーの正常値と比較すること、
を含み、
減少した血液凝固時間、上昇した血小板数、上昇したフィブロネクチン若しくはＤダイマーのレベル、又は血栓の存在により、前記患者は凝固亢進症の上昇したリスクを有すると判定する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＧＲＭは経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記クッシング症候群の患者は、クッシング病に罹患する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記ＧＲＭはミフェプリストンである、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記ＧＲＭは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する非ステロイド系ＧＲＭである、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記ＧＲＭは、レラコリラント、ＣＯＲＴ１２２９２８、及びＣＯＲＴ１１３１７６から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
前記ＧＲＭはレラコリラントである、請求項５に記載の方法。
【請求項9】
第２の抗凝固療法を実施することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
クッシング症候群の患者における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、又は静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を発症するリスクを減少させる方法であって、前記患者が、他のクッシング症候群の患者と比べて、ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスク罹患する上昇したリスクを有すると判定すること、及び
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記患者に投与することであって、前記ＧＲＭの投与は、第１の抗凝固療法を構成すること、
を含み、
それにより前記第１の抗凝固療法を受けていないクッシング症候群の患者におけるＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクと比べて、前記ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクが減少する、方法。
【請求項11】
前記患者が凝固亢進症に罹患する上昇したリスクを有すると判定することは、前記患者における血液凝固マーカーを測定すること又は血栓を確認すること、及び
前記測定した血液凝固マーカーを前記血液凝固マーカーの正常値と比較すること、
を含み、
減少した血液凝固時間、上昇した血小板数、上昇したフィブロネクチン若しくはＤダイマーのレベル、又は血栓の存在により、前記患者はＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症する上昇したリスクを有すると判定する、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記ＧＲＭは経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
前記患者は、クッシング症候群に罹患する、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
前記ＧＲＭはグルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
前記ＧＲＭはミフェプリストンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記ＧＲＭは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する非ステロイド系ＧＲＭである、請求項１４に記載の方法。
【請求項17】
前記ＧＲＭは、レラコリラント、ＣＯＲＴ１２２９２８、及びＣＯＲＴ１１３１７６から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記ＧＲＭはレラコリラントである、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
第２の抗凝固療法を実施することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項20】
前記ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクは、薬物療法１か月の時点において、クッシング症候群のための外科的処置を受けたクッシング症候群の患者における手術１か月後においてＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクと比べて減少する、請求項１１に記載の方法。
【請求項21】
前記凝固亢進症を発症するリスクは、薬物療法１か月の時点において、クッシング症候群のための外科的処置を受けたクッシング症候群の患者における手術１か月後において凝固亢進症を発症するリスクと比べて、減少する、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１８年１２月２１日に出願された米国特許出願第６２／７８４，２７０号からの利益及び優先権を主張し、該米国特許出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年１２月２１日に出願された米国特許出願第６２／７８４，２７０号からの利益及び優先権を主張し、該米国特許出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
血液の凝固は、健康に必要である極めて重要な能力であり、創傷の修復、出血の回避、及びその他の理由において極めて重要である。血液凝固を担う１又は複数の因子の不足又は欠如は、深刻な遺伝性疾患である血友病の原因である。しかしながら、血液の凝固亢進（血液が過度に凝固する傾向）は、重大な、時には生命を脅かす状態を引き起こす可能性があり、そのような状態としては、塞栓症及び脳卒中（脳卒中は、塞栓症が脳血管系に留まり、凝血塊の下流の脳領域への血液供給が遮断されると発生する）を引き起こし得る静脈内及び動脈内の凝血塊（血栓）が挙げられる。深部静脈における血栓の形成又は存在は深部静脈血栓症（ＤＶＴ）と称され、このような血栓の形成又は存在は典型的には下肢におけるものであるが、そのような血栓は上肢にも形成され得る。肺塞栓症（ＰＥ）は、肺動脈又はその分枝の閉塞によって引き起こされ、このような塞栓は、元々は深部静脈に形成された血栓によって引き起こされることが多い。ＤＶＴ及びＰＥの組み合わせは静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）と呼ばれ、深刻な状態である。クッシング症候群（Ｃｕｓｈｉｎｇ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、過度の血液凝固を呈し得る疾病である。
【0003】
しばしばクッシング症候群と称される副腎皮質機能亢進症は、ストレスホルモンであるコルチゾールの過剰な活性によって引き起こされる。クッシング症候群がグルココルチコイド（ＧＣ）薬の投与によって引き起こされる場合、それは「外因性クッシング症候群」と称される。患者によって過剰なコルチゾールが産生される場合は、「内因性クッシング症候群」と称される。内因性クッシング症候群は、下垂体腫瘍（典型的には腺腫）によって引き起こされることが多く、クッシング病（Ｃｕｓｈｉｎｇ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）と称される。下垂体以外のコルチゾール源によって引き起こされる内因性クッシング症候群の場合は、「異所性クッシング症候群」と称される。内因性クッシング症候群は、２０～５０歳の成人に最も多く影響を与える希少疾患である。米国内では、推定２０，０００人の患者がクッシング症候群に罹患しており、毎年約３，０００人の新規患者が診断されている。症状は様々であるが、ほとんどの人は以下の症状の１又は複数を経験する：高血糖（高血糖症）、糖尿病、高血圧、上半身肥満、円形顔貌、首周りの脂肪増加、四肢の痩せ、痣のできやすさ、顔面多血症、ざ瘡、身体に紫紅色の線条、極度の倦怠感、及び筋力低下。過敏性、不安、認知障害、及び抑うつも一般的である。クッシング症候群は、身体の全ての臓器系に影響を与える可能性があり、効果的に治療されないと死に至る可能性がある。クッシング症候群の患者の死因の１つは、当該症候群に関連する凝固亢進症（ｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙ）による塞栓によるものである。凝固亢進症は、肺塞栓症及び深部静脈血栓症などの動脈血栓症又は静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）に関連する塞栓症に関連しており、それらを引き起こす可能性がある。このような塞栓は、発生する可能性があり、しばしば致命的である。脳卒中は、凝固亢進症による塞栓のある別の結果としてよく認められる。
【0004】
クッシング症候群の患者は、過剰なコルチゾールの産生源を可能な限り多く取り除くために、外科的に、及び他の手段によって治療することができる。クッシング症候群の患者は、過剰なコルチゾールの影響を軽減又は遮断するために、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）などのグルココルチコイド受容体モジュレーターの投与などによる薬物療法を受けることが可能である（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第９，９４３，５２６号及び米国特許第９，９５６，２１６号を参照）。しかしながら、クッシング症候群の患者が経験する凝固亢進症は、クッシング症候群の手術後も続くことがよくある。凝固第ＶＩＩＩ因子及びフォン・ヴィレブランド因子（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ）は、術後１か月で「上昇」し、術前に確認されたレベルよりも低下するのに６か月以上を要した（Ｃａｓｏｎａｔｏ， ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ １０（３）：１４５－１５１（１９９９））。
【0005】
したがって、凝固亢進症、ＤＶＴ、ＰＥ、ＶＴＥ、又は他の塞栓性疾患を発症するリスクを減少させるためにクッシング症候群の患者を治療する方法は、当技術分野では不足しており、必要とされている。
【発明の概要】
【0006】
出願人は、凝固亢進症を予防又は治療するための新規な方法を提供する。ある実施形態では、これらの新規な方法は、凝固亢進症を発症する上昇したリスクに関連する疾患若しくは状態、又は深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、及び静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を発症する上昇したリスクに関連する疾患若しくは状態、のリスクがある又は罹患している、クッシング症候群の患者における凝固亢進症を予防又は治療するのに効果的である。ある実施形態では、これらの新規方法は、凝固亢進症を発症する上昇したリスクに関連する疾患若しくは状態、又はＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥを発症する上昇したリスクに関連する疾患若しくは状態、に罹患しているクッシング症候群の患者における炎症状態を治療するのに効果的である。ある実施形態では、これらの新規方法は、凝固亢進症、ＤＶＴ、ＰＥ、若しくはＶＴＥに罹患している又は発症するリスクのあるクッシング症候群の患者における炎症状態を顕在化するのに効果的である。
【0007】
ある実施形態では、これらの方法は、クッシング症候群の患者における凝固亢進症の発症リスクを減少させるのに適切で効果的な予防方法を含む。ある実施形態では、これらの方法は、クッシング症候群の患者におけるＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥの発症リスクを減少させるのに適切で効果的な予防方法を含む。
【0008】
ある実施形態では、出願人は、クッシング症候群に罹患している患者における凝固亢進症を治療する方法を本明細書に開示し、前記方法は、有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記患者に投与することを含み、これにより、前記凝固亢進症が治療される。ある実施形態では、クッシング症候群に罹患している患者における凝固亢進症を治療する前記方法は、クッシング症候群の患者が凝固亢進症に罹患している、又は発症する上昇したリスクを有すると判定することをさらに含む。ある実施形態では、ＧＲＭはグルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）である。ある実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）である。ある実施形態では、ＧＲＭ又はＧＲＡは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンＧＲＭ（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ－ｋｅｔｏｎｅ ｆｕｓｅｄ ａｚａｄｅｃａｌｉｎ ＧＲＭ）（ＨＫＧＲＭ）である。ある実施形態では、ＨＫＧＲＭはレラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）である。
【0009】
ある実施形態では、出願人は、クッシング症候群に罹患している患者におけるＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクを減少させる方法を本明細書に開示し、前記方法は、有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記患者に投与することを含む、クッシング症候群のための薬物療法を実施することを含み、それにより、クッシング症候群のための前記薬物療法を事前に受けていないクッシング症候群の患者におけるＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクと比べて、ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクが減少する。ある実施形態では、クッシング症候群の患者におけるＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクは、薬物療法１か月の時点において、クッシング症候群のための外科的処置を受けたクッシング症候群の患者における手術１か月後におけるＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクと比べて減少する。ある実施形態では、クッシング症候群に罹患している患者におけるＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクを減少させる前記方法は、クッシング症候群の患者が、凝固亢進症に罹患している、又は発症する上昇したリスクを有すると判定することをさらに含む。
【0010】
ある実施形態では、出願人は、クッシング症候群に罹患している患者における炎症状態を顕在化した後に軽減する方法を本明細書に開示し、前記方法は、前記患者に有効量のＧＲＭを投与することを含み、前記有効量は前記投与を開始してから約４週間以内に前記患者における炎症症状を増加させるのに効果的であり、かつ、その後、前記投与を開始してから約３～４か月までに前記患者における前記炎症症状を減少させるのに効果的であり、前記投与によりクッシング症候群における前記炎症状態が軽減される。クッシング症候群に罹患している患者における炎症状態を顕在化した後に軽減する前記方法のある実施形態では、炎症症状は、正常のＣ反応性タンパク質レベルよりも高いＣ反応性タンパク質レベルを含む。ある実施形態では、クッシング症候群に罹患している患者における炎症状態を顕在化した後に軽減する前記方法は、クッシング症候群の患者が凝固亢進症に罹患している、又は発症する上昇したリスクを有すると判定することをさらに含む。
【0011】
本明細書に開示される方法のある実施形態では、ＧＲＭは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンＧＲＭであり、レラコリラントであってもよい。本明細書に開示される方法のある実施形態では、ＧＲＭはステロイド系ＧＲＭであり、ミフェプリストンであってもよい。
【0012】
出願人は、レラコリラントで処置されたクッシング症候群の患者の凝固プロファイルは、ベースラインと比べて改善されたことを本明細書に開示する。外科的に処置されたクッシング症候群の患者について以前に観察された内容とは対照的に、レラコリラント投与は、第ＶＩＩＩ因子又はフォン・ヴィレブランド因子のいずれの増加ももたらさず、わずか数か月のレラコリラント処置で減少した。ＡＰＴＴ測定値はレラコリラントを投与されたクッシング症候群の患者において増加し、これは凝固のリスク及びＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥのリスクが減少したことを示す。これらの結果は、レラコリラント処置がクッシング患者の凝固プロファイルを改善することを示す。これらの結果はさらに、クッシング患者のレラコリラント処置が、処置後のより早い段階で、手術が与える凝固因子プロファイルよりも、より良好な凝固因子プロファイルを与えることを示唆する。
【0013】
したがって、出願人は、本明細書において、クッシング症候群の患者に見られる凝固亢進症を、手術よりもはるかに安全なやり方で治療するための方法を提供する。クッシング症候群の成功した手術に伴うコルチゾール活性又はコルチゾールレベルの急激な低下は、過剰なコルチゾールによって抑制され成功した手術により再燃する潜在的な炎症の影響により、術後期間（約４か月以下）において凝固亢進症を悪化させるリスクをもたらす。本明細書に開示される方法によって提供される慢性コルチゾール過剰の段階的治療は、潜在性炎症の急性増悪を予防し、ＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥのリスクが高い患者の凝固プロファイルを改善する。
【0014】
クッシング症候群の手術が成功した後の凝固因子の変化を、ＧＲＭで薬物処置された患者における凝固因子の変化と比較すると、ステロイド誘発性凝固亢進症に関連する２つの主要な凝固因子（第ＶＩＩＩ因子及びＶＷＦ）は、薬物療法により徐々に減少するが、一方で、手術を受けた患者では、これらの因子の両方が術後に増加し、術後１か月間以上上昇したままであることが明らかになる（Ｃａｓｏｎａｔｏ， ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ １０（３）：１４５－１５１（１９９９））。これは、クッシング症候群の治療が成功した後にＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥのリスク増加が観察されること、及び手術が成功した後３か月間以上抗凝固薬の使用を推奨するクッシング症候群の治療ガイドラインとも一致する。それゆえ、本ＧＲＭ処置は、外科的治療に比しての利点を提供する。
【0015】
凝固亢進症の唯一の治療として使用される、又はＤＶＴ、ＰＥ、若しくはＶＴＥの治療用として使用される、又は炎症状態を顕在化して治療するために使用される場合、本方法は、凝固亢進症の基底となる状態、ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥのリスク、及び炎症状態に対して、従来の外科的又は薬物療法と比べてより良い治療を提供すると考えられる。他の治療と組み合わせて使用する場合、本方法は、そのような他の治療と相乗的に作用して、凝固亢進症、ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥのリスク、及び炎症状態に対して、他の治療単独で提供されるよりもより効果的な治療を提供すると考えられる。本明細書に開示される方法は、クッシング症候群の患者における凝固亢進症、ＤＶＴ、ＰＥ、ＶＴＥ、及び炎症状態を治療する利点を提供するが、これは、ＧＲＭの単独投与することによるものでも、又は、第２の抗凝固療法と併用して投与する場合には、当該先の治療に対して追加して当該先の治療を改善することによるものでもよい。本明細書に開示される方法は、外科的処置から生じるアウトカムと少なくとも同等に好ましい又はそれよりも良好なアウトカムをもたらす治療でありながらも、外科手術を必要とせず、そしてまた、手術を受けることができない若しくは受けたくない患者、又は手術が不完全に成功した若しくは成功しなかったことが判明した患者に対して利用可能である治療を提供すると考えられる。
【0016】
本明細書に開示される方法の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図から当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1A】図１Ａは、レラコリラントで処置されたクッシング症候群の患者における凝固因子である第ＶＩＩＩ因子及びフォン・ヴィレブランド因子の経時的なレベルを示した図である。（縦軸は正常な対象のレベルを１００とした場合の割合（％）を示す。）レラコリラント投与前のベースライン（左端の列の対）、４週間のレラコリラント処置後（中央の列の対）、及び３又は４か月のレラコリラント処置後（右端の列の対）の、第ＶＩＩＩ因子（列の各対の中で左側にある濃色の棒）及びフォン・ヴィレブランド因子（列の各対の中で右側にある薄色の棒）を示す。第ＶＩＩＩ因子レベルは、ベースラインと比べて、４週目及び３又は４か月のレラコリラント処置後に低減される。フォン・ヴィレブランド因子レベルは、最初はある程度上昇し（４週目）、その後３又は４か月のレラコリラント処置後にベースラインレベルに戻る。
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【発明を実施するための形態】
【0023】
序論
本明細書で提供されるのは、凝固亢進症又は凝固亢進症に関連する症状及び有害事象のリスクがある患者を治療するための方法である。ある実施形態では、凝固亢進症のリスクがある患者は、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、又は静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を発症するリスクがある。ある実施形態では、凝固亢進症のリスクがある患者は、炎症状態に罹患するか、又は炎症状態を発症するリスクがある。ある実施形態では、そのような凝固亢進症のリスクがある、ＤＶＴ、ＰＥ、若しくはＶＴＥを発症するリスクがある、又は炎症状態に罹患している若しくは炎症状態を発症するリスクがある患者は、クッシング症候群に罹患している患者である。ある実施形態では、そのようなクッシング症候群の患者は、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群などの内因性のクッシング症候群に罹患している患者でもよく、また、クッシング症候群は下垂体クッシング症候群（すなわち、クッシング病）であってもよく、ＡＣＴＨ非依存性クッシング症候群であってもよい。
本明細書で提供されるのは、凝固亢進症又は凝固亢進症に関連する症状及び有害事象のリスクがある患者を治療するための方法である。ある実施形態では、凝固亢進症のリスクがある患者は、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、又は静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を発症するリスクがある。ある実施形態では、凝固亢進症のリスクがある患者は、炎症状態に罹患するか、又は炎症状態を発症するリスクがある。ある実施形態では、そのような凝固亢進症のリスクがある、ＤＶＴ、ＰＥ、若しくはＶＴＥを発症するリスクがある、又は炎症状態に罹患している若しくは炎症状態を発症するリスクがある患者は、クッシング症候群に罹患している患者である。ある実施形態では、そのようなクッシング症候群の患者は、ＡＣＴＨ依存性クッシング症候群などの内因性のクッシング症候群に罹患している患者でもよく、また、クッシング症候群は下垂体クッシング症候群（すなわち、クッシング病）であってもよく、ＡＣＴＨ非依存性クッシング症候群であってもよい。
【0024】
凝固亢進症、ＤＶＴ、ＰＥ、若しくはＶＴＥ、又は炎症状態を治療するための方法は、グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）の投与を含む。ある実施形態では、ＧＲＭの投与は、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＧＲＡはグルココルチコイド受容体の選択的阻害剤である。ある実施形態では、ＧＲＭは非ステロイド系ＧＲＭ化合物である。ある実施形態では、ＧＲＭは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンＧＲＭ（ＨＫＧＲＭ）である。ある実施形態では、ＨＫＧＲＭはレラコリラントである。ある実施形態では、ＧＲＭはステロイド系化合物である。ある実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
【0025】
ある実施形態では、出願人は、凝固亢進症に罹患しているクッシング症候群の患者における凝固亢進症を治療する方法を開示し、前記方法は、
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、ここで、前記ＧＲＭの投与は第１の抗凝固療法を構成する、
を含み、それにより前記凝固亢進症が治療される。ある実施形態では、第１の抗凝固療法は、レラコリラント投与を含む。さらなる実施形態では、第２の抗凝固療法が患者に実施され、前記第２の抗凝固療法は、前記第１の抗凝固療法の実施前に、実施と並行して、実施後に、又はそれらの組み合わせで実施されてもよい。
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、ここで、前記ＧＲＭの投与は第１の抗凝固療法を構成する、
を含み、それにより前記凝固亢進症が治療される。ある実施形態では、第１の抗凝固療法は、レラコリラント投与を含む。さらなる実施形態では、第２の抗凝固療法が患者に実施され、前記第２の抗凝固療法は、前記第１の抗凝固療法の実施前に、実施と並行して、実施後に、又はそれらの組み合わせで実施されてもよい。
【0026】
ある実施形態では、出願人は、凝固亢進症の上昇したリスクを有するクッシング症候群の患者における凝固亢進症を治療する方法を開示し、前記方法は、
クッシング症候群の患者が凝固亢進症を発症する上昇したリスクを有すると判定すること、及び
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、ここで、前記ＧＲＭの投与は第１の抗凝固療法を構成する、
を含み、それにより前記凝固亢進症が治療される。ある実施形態では、第１の抗凝固療法は、レラコリラント投与を含む。さらなる実施形態では、第２の抗凝固療法が患者に実施され、前記第２の抗凝固療法は、前記第１の抗凝固療法の実施前に、実施と並行して、実施後に、又はそれらの組み合わせで実施されてもよい。ある実施形態では、前記上昇したリスクは、以下の１又は複数によって判定される：凝固時間（凝固時間の短さは、凝固亢進症の上昇したリスクを示す）；血液凝固因子のレベル（凝固因子の上昇したレベル（例えば、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、フォン・ヴィレブランド因子、及びその他の凝固因子）は、凝固亢進症の上昇したリスクを示す）；血小板レベル（血小板の上昇したレベルは凝固亢進症の上昇したリスクを示す）；フィブリン、フィブロネクチン、Ｄダイマーの上昇したレベル、及び他のフィブリン関連分子の上昇したレベルは、凝固亢進症の上昇したリスクを示す；並びに患者における凝血の存在は、凝固亢進症の上昇したリスクを示す。
クッシング症候群の患者が凝固亢進症を発症する上昇したリスクを有すると判定すること、及び
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記患者に投与すること、ここで、前記ＧＲＭの投与は第１の抗凝固療法を構成する、
を含み、それにより前記凝固亢進症が治療される。ある実施形態では、第１の抗凝固療法は、レラコリラント投与を含む。さらなる実施形態では、第２の抗凝固療法が患者に実施され、前記第２の抗凝固療法は、前記第１の抗凝固療法の実施前に、実施と並行して、実施後に、又はそれらの組み合わせで実施されてもよい。ある実施形態では、前記上昇したリスクは、以下の１又は複数によって判定される：凝固時間（凝固時間の短さは、凝固亢進症の上昇したリスクを示す）；血液凝固因子のレベル（凝固因子の上昇したレベル（例えば、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、フォン・ヴィレブランド因子、及びその他の凝固因子）は、凝固亢進症の上昇したリスクを示す）；血小板レベル（血小板の上昇したレベルは凝固亢進症の上昇したリスクを示す）；フィブリン、フィブロネクチン、Ｄダイマーの上昇したレベル、及び他のフィブリン関連分子の上昇したレベルは、凝固亢進症の上昇したリスクを示す；並びに患者における凝血の存在は、凝固亢進症の上昇したリスクを示す。
【0027】
そのような方法のある実施形態では、患者はクッシング症候群に罹患し、前記方法は、前記第１の抗凝固療法を受けていないクッシング症候群の患者における凝固亢進症を発症するリスクと比べて、凝固亢進症を発症するリスクを減少させた。ある実施形態では、患者はクッシング病に罹患している。ある実施形態では、患者はＡＣＴＨ依存性クッシング症候群又はＡＣＴＨ非依存性クッシング症候群に罹患している。ある実施形態では、患者は異所性クッシング症候群に罹患している。
【0028】
クッシング症候群の患者において凝固亢進症を発症するリスクを減少させる方法のある実施形態では、凝固亢進症を発症するリスクは、薬物療法１か月の時点において、クッシング症候群の外科的処置を受けたクッシング症候群の患者における手術１か月後において凝固亢進症を発症するリスクと比べて減少する。
【0029】
ある実施形態では、出願人は、ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクのある患者において、ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクを減少させる方法を開示し、前記方法は、
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記クッシング症候群の患者に投与すること、ここで、前記ＧＲＭの投与は第１の抗凝固療法を構成する、
を含み、
それにより前記ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクが減少する。ある実施形態では、第１の抗凝固療法は、レラコリラント投与を含む。さらなる実施形態において、第２の抗凝固療法が患者に実施され、前記第２の抗凝固療法は、前記第１の抗凝固療法の実施前に、実施と並行して、実施後に、又はそれらの組み合わせで実施されてもよい。
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記クッシング症候群の患者に投与すること、ここで、前記ＧＲＭの投与は第１の抗凝固療法を構成する、
を含み、
それにより前記ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクが減少する。ある実施形態では、第１の抗凝固療法は、レラコリラント投与を含む。さらなる実施形態において、第２の抗凝固療法が患者に実施され、前記第２の抗凝固療法は、前記第１の抗凝固療法の実施前に、実施と並行して、実施後に、又はそれらの組み合わせで実施されてもよい。
【0030】
ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクのある患者におけるＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクを減少させる方法のある実施形態において、患者はクッシング症候群に罹患しており、そして前記第１の抗凝固療法を受けていないクッシング症候群の患者におけるＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクと比べて、ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクは減少する。ある実施形態では、患者はクッシング病に罹患している。ある実施形態では、患者はＡＣＴＨ依存性クッシング症候群又はＡＣＴＨ非依存性クッシング症候群に罹患している。ある実施形態では、患者は異所性クッシング症候群に罹患している。
【0031】
ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクのある患者におけるＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥのリスクを減少させる方法のある実施形態において、ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクは、薬物療法１か月の時点において、クッシング症候群の外科的処置を受けたクッシング症候群の患者における手術１か月後においてＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクと比べて減少する。
【0032】
ある実施形態では、出願人は、クッシング症候群に罹患している患者における炎症状態を顕在化した後に軽減する方法を本明細書に開示し、前記方法は、
前記患者に有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を投与することを含み、
ここで、前記有効量のＧＲＭは、前記ＧＲＭの投与を開始してから約４週間以内に、前記患者における炎症症状を増加させるのに効果的であり、かつ、前記ＧＲＭの投与を開始後約３～約４ヶ月までに前記患者における前記炎症症状を減少させるのに効果的であり、
それにより前記クッシング症候群の患者における前記炎症状態が軽減される。ある実施形態では、ＧＲＭはレラコリラントである。
前記患者に有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を投与することを含み、
ここで、前記有効量のＧＲＭは、前記ＧＲＭの投与を開始してから約４週間以内に、前記患者における炎症症状を増加させるのに効果的であり、かつ、前記ＧＲＭの投与を開始後約３～約４ヶ月までに前記患者における前記炎症症状を減少させるのに効果的であり、
それにより前記クッシング症候群の患者における前記炎症状態が軽減される。ある実施形態では、ＧＲＭはレラコリラントである。
【0033】
クッシング症候群に罹患している患者における炎症状態を顕在化した後に軽減する方法のある実施形態では、前記炎症状態の症状は、正常な対象において典型的に見られるＣ反応性タンパク質レベルよりも高い、前記クッシング症候群の患者におけるＣ反応性タンパク質レベルを含む。
【0034】
本明細書に開示される方法のある実施形態では、患者は、クッシング症候群の手術を受ける前に、ＧＲＭ（例えば、レラコリラント）で処置され、そのような手術後の凝固亢進症のリスクを減少させるのに有効である。本明細書に開示される方法によるＧＲＭ（例えば、レラコリラント）の投与は、例えば手術中のクッシング症候群において、凝固亢進症の術後リスクを減少させるのに効果的であると考えられる。したがって、本明細書に開示される方法は、クッシング症候群における凝固亢進症の予防を提供すると考えられ、特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、手術を計画している又は準備しているクッシング症候群における凝固亢進症のため、手術中のクッシング症候群における凝固亢進症のため、及び手術直後（例えば、術後数日以内）のクッシング症候群の患者における凝固亢進症のための予防法を提供すると考えられる。
【0035】
本明細書に開示されるいずれかの方法のある実施形態において、患者は、血液凝固時間が短く、血液凝固因子（例えば、フォン・ヴィレブランド因子、第ＶＩＩＩ因子、異常な血小板レベル、又は、凝固障害の増加したリスクを示す異常な血液凝固のその他の兆候）のレベルが過剰であると特定されることにより、前記治療方法から利益を得る可能性が高い患者として特定される。
【0036】
本明細書に開示される方法のある実施形態では、ＧＲＭはＧＲＡである。ある実施形態では、ＧＲＭは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリンＧＲＭ化合物（ＨＫＧＲＭ）である。ある実施形態では、ＨＫＧＲＭはレラコリラントである。ある実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。
【0037】
ある実施形態では、ＧＲＭは、患者に経口投与される。ある実施形態では、ＧＲＭは１日１回投与される。ある実施形態では、ＧＲＭは１日２回投与される。ある実施形態では、ＧＲＭは１日３回投与される。ある実施形態では、ＧＲＭは１日おきに投与される。ある実施形態では、ＧＲＭは３日に１回投与される。
【0038】
本明細書に開示される方法での使用に適したＨＫＧＲＭ化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
下記構造を有する、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（「レラコリラント」と称される；「ＣＯＲＴ１２５１３４」とも称される）。
下記構造を有する、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（「レラコリラント」と称される；「ＣＯＲＴ１２５１３４」とも称される）。
【0039】
【化1】
【0040】
；下記構造を有する、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，－７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１２２９２８」と称される）。
【0041】
【化2】
【0042】
；及び
下記構造を有する、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロ Ｐ，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）。
下記構造を有する、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロ Ｐ，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）。
【0043】
【化3】
【0044】
ある実施形態では、ＧＲＭは、レラコリラント、ＣＯＲＴ１２２９２８、及びＣＯＲＴ１１３１７６から選択されるヘテロアリールケトン縮合アザデカリン化合物である。ある実施形態では、ＨＫＧＲＭの用量は、患者に経口投与される。ある実施形態では、ＨＫＧＲＭの用量は、５０ミリグラム（ｍｇ）、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、及び７００ｍｇから選択される。ある実施形態では、ＨＫＧＲＭ用量は、１日用量である。ある実施形態では、ＨＫＧＲＭ用量は１日１回投与される。ある実施形態では、ＨＫＧＲＭはレラコリラントである。
【0045】
ある実施形態では、ＧＲＭはステロイド系化合物である。ある実施形態では、ＧＲＭはグルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）である。ある実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。ある実施形態では、ミフェプリストンの用量は、患者に経口投与される。ある実施形態では、ミフェプリストンの用量は、３００ミリグラム（ｍｇ）、６００ｍｇ、９００ｍｇ、及び１２００ｍｇから選択される。ある実施形態では、ミフェプリストンの用量は、１日用量である。ある実施形態では、ミフェプリストンの用量は１日１回投与される。
【0046】
ある実施形態では、患者は、ＧＲＭ抗凝固療法に加えて第２の抗凝固療法を受ける。ある実施形態では、第２の抗凝固療法は、例えば、血栓溶解剤の投与、抗凝固剤の投与、抗血小板剤（血小板凝集を阻害する薬剤）の投与、又は他の薬剤を含んでもよい。ある実施形態では、第２の抗凝固療法は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼから選択される血栓溶解剤の投与を含む。ある実施形態では、第２の抗凝固療法は、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）、及びアブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）から選択される抗血小板剤の投与を含む。ある実施形態では、第２の抗凝固療法は、低分子量ヘパリンなどのヘパリンの投与を含む。ある実施形態では、第２の抗凝固療法は、ヘパリン（ｈｅｐａｒｉｎ）、ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）（クマジン（ｃｏｕｍａｄｉｎ））、フォンダパリヌクス（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ）（Ａｒｉｘｔｒａ）、リバーロキサバン（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）（Ｘａｒｅｌｔｏ）、ダビガトラン（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）（Ｐｒａｄａｘａ）、アピキサバン（ａｐｉｘａｂａｎ）（Ｅｌｉｑｕｉｓ）、エドキサバン（ｅｄｏｘａｂａｎ）（Ｓａｖａｙｓａ）、及びエノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）（Ｌｏｖｅｎｏｘ）から選択される薬剤の投与を含む。ある実施形態では、第２の抗凝固療法は、ＧＲＭ抗凝固療法の実施と同時に、又は時間的に近接して実施される。ある実施形態では、第２の抗凝固療法は、ＧＲＭ抗凝固療法の実施のある時間後に実施される。ある実施形態では、ＧＲＭ抗凝固療法の前記実施後の時間は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１２時間、１日、２日、３日、１週間、及び２週間から選択される時間である。ある実施形態では、第２の抗凝固療法は、ＧＲＭ抗凝固療法の実施のある時間前に実施される。ある実施形態では、ＧＲＭ抗凝固療法の前記実施前の時間は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１２時間、１日、２日、３日、１週間、及び２週間から選択される時間である。
【0047】
ある実施形態では、本明細書に開示される方法は、他の点ではＧＲＭ又はＧＲＡによる処置を特に必要としない患者の治療に指向されてもよい。このような「他の点ではＧＲＭ又はＧＲＡによる処置を特に必要としない」患者は、ＧＲＭ又はＧＲＡで効果的に治療可能であることが当技術分野で知られている状態に罹患していない患者である。ＧＲＭ又はＧＲＡで効果的に治療可能であることが当技術分野で知られている状態としては、薬物離脱、精神病、認知症、ストレス障害、及び精神病性大うつ病が挙げられ得るが、これらに限定されない。したがって、ある実施形態では、本発明の方法は、他の点ではＧＲＭ又はＧＲＡによる処置を特に必要としない、又は受けていない患者に対して指向される。
【0048】
出願人は、クッシング症候群の患者における凝固亢進症の改善に関して、レラコリラント処置が手術（過剰なコルチゾールレベルを引き起こす１つ又は複数の腫瘍を除去するため）と少なくとも同じくらいは効果的であることを本明細書で開示する。手術で処置したクッシング症候群の患者における第ＶＩＩＩ因子レベルの変化に関する研究では、第ＶＩＩＩ因子レベルは術後に最初は上昇し、外科的処置後１か月で第ＶＩＩＩ因子のレベルが悪化することを示した（Ｃａｓｏｎａｔｏ， ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ １０（３）：１４５－１５１（１９９９））。図１に示されるように、レラコリラントで処置されたクッシング症候群の患者における第ＶＩＩＩ因子レベルは、手術なしで正常範囲の第ＶＩＩＩ因子レベルに徐々に低下することを示した。これらの結果は、手術後の第ＶＩＩＩ因子レベルの変化（外科的処置後１か月での悪化レベル）と比べて、薬物療法（レラコリラント投与）による第ＶＩＩＩ因子レベルのより好ましい変化を示す。したがって、レラコリラントで処置されたクッシング症候群の患者で観察された凝固プロファイルは、手術で処置されたクッシング症候群の患者で観察された凝固プロファイルよりも良好であった。レラコリラントには、コルチゾールを上昇させず、低カリウム血症のリスクを増加させないという利点もある（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１８年１２月２０日出願の米国特許出願第６２／７８３，０１５号を参照）。
【0049】
手術で処置されたクッシング症候群の患者で観察されたＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥのアウトカムと比べて、レラコリラントで処置されたクッシング症候群の患者で観察されたＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥのアウトカムは、凝固因子について図１に示された結果と一致している。血栓塞栓症のイベントは、レラコリラントで処置された３５人のクッシング症候群の患者の臨床試験では観察されなかったが、公開された外科事例では、抗凝固剤で処置されていない患者でＶＴＥ率が高かった。
【0050】
上記のように、第ＶＩＩＩ因子レベルは、レラコリラントで処置された患者において、４週目に改善し、試験終了時（３又は４か月目）に正常化した。出願人は、レラコリラントで処置されたクッシング症候群の患者で観察されたフォン・ヴィレブランド因子のレベルの変化（図１を参照）は、手術で処置されたクッシング症候群の患者で観察されてきた変化と類似していたことに注目する。したがって、フォン・ヴィレブランド因子レベルは、手術が成功した患者で観察されたものと同じ傾向に従った：すなわち、フォン・ヴィレブランド因子レベルは、手術直後に増加し、手術後３か月で低下し始めた。
【0051】
理論に拘束されることなく、出願人は、フォン・ヴィレブランド因子が炎症状態を有する患者で上昇することに注目し、グルココルチコイドがフォン・ヴィレブランド因子レベルを低下させることにさらに注目する。Ｃ反応性タンパク質（炎症マーカー）の時間的トレンドは、レラコリラントで処置されたクッシング患者におけるフォン・ヴィレブランド因子レベルの時間的トレンドと類似している。したがって、ＧＲＭ処置は潜在的炎症状態を顕在化するように思われ、そうした潜在的な炎症状態は、クッシング症候群の患者におけるコルチゾール過剰によって慢性的に抑制されていた。ＧＲＭ（例えば、レラコリラント）処置は、そのようなコルチゾール過剰の影響を緩和し、それによって潜在的な炎症状態を顕在化し、経時的に、その炎症を軽減する（ＧＲＭ処置開始後３又は４か月までにＣ反応性タンパク質が後に減少することに見られる）。したがって、Ｃ反応性タンパク質レベルの変化は、フォン・ヴィレブランド因子レベルにおいて我々が観察した変化と密接に関連する。加えて、これらの変化は、レラコリラント処置のＧＲアンタゴニスト作用のさらなる追加の薬力学的エビデンスを提供する。
【0052】
Ｉ．定義
本明細書で使用される用語「１（つ）」（「ａ」）、「１（つ）」（「ａｎ」）、又は「前記」（「ｔｈｅ」）は、１つのものを伴う態様を含むだけでなく、２つ以上のものを伴う態様も含む。例えば、単数形である「１（つ）」（「ａ」）、「１（つ）」（「ａｎ」）、及び「前記」（「ｔｈｅ」）は、文脈が別途の規定を明確に指示していない限り、複数の指示対象物をも包含する。したがって、例えば、「１つの細胞（ａ ｃｅｌｌ）」なる記載は、複数のそのような細胞をも包含し、「前記薬剤（ｔｈｅ ａｇｅｎｔ）」なる記載は、当業者に知られている１つ又は複数の薬剤の記載を包含する、等々である。
本明細書で使用される用語「１（つ）」（「ａ」）、「１（つ）」（「ａｎ」）、又は「前記」（「ｔｈｅ」）は、１つのものを伴う態様を含むだけでなく、２つ以上のものを伴う態様も含む。例えば、単数形である「１（つ）」（「ａ」）、「１（つ）」（「ａｎ」）、及び「前記」（「ｔｈｅ」）は、文脈が別途の規定を明確に指示していない限り、複数の指示対象物をも包含する。したがって、例えば、「１つの細胞（ａ ｃｅｌｌ）」なる記載は、複数のそのような細胞をも包含し、「前記薬剤（ｔｈｅ ａｇｅｎｔ）」なる記載は、当業者に知られている１つ又は複数の薬剤の記載を包含する、等々である。
【0053】
本明細書で使用される用語「下垂体腫瘍（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｔｕｍｏｒ）」は、プロラクチン産生腺腫（ｌａｃｔｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｄｅｎｏｍａ）又はプロラクチノーマ（ｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａ）、ＡＣＴＨ分泌腺腫（ＡＣＴＨ－ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ａｄｅｎｏｍａ）、成長ホルモン分泌腺腫（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｄｅｎｏｍａｓ）、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｄｅｎｏｍａ）、性腺刺激ホルモン分泌腺腫（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｄｅｎｏｍａ）、甲状腺刺激ホルモン分泌腺腫（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｄｅｎｏｍａｓ）、及びヌル細胞腺腫（ｎｕｌｌ ｃｅｌｌ ａｄｅｎｏｍａ）を含むがこれらに限定されない。ＡＣＴＨ分泌下垂体腫瘍は、下垂体の前葉に見られ得、通常は直径約５ｍｍ未満である。ほとんどのＡＣＴＨ分泌下垂体腺腫（約９０％）はサイズが小さい（すなわち、微小腺腫）。
【0054】
「クッシング症候群」という用語は、内因性又は外因性のグルココルチコイドへの長期暴露によって引き起こされる疾患を指す。クッシング症候群の患者は、副腎皮質機能亢進症に続発する高血糖症にしばしば罹患する。クッシング症候群の症状は、以下の１又は複数を含むが、これらに限定されない：高血糖症、高血圧、体重増加、短期記憶の低下、集中力の低下、過敏性、過剰な発毛、免疫機能不全、赤ら顔、頚部の過剰な脂肪、円形顔貌、倦怠感、赤色皮膚線条、月経不順、又はそれらの組み合わせ。クッシング症候群の症状は、追加的又は代替的に、以下の１又は複数を含みうるが、これらに限定されない：不眠症、再発性感染症、薄い皮膚、痣のできやすさ、弱い骨、ざ瘡、禿頭症、抑うつ、腰部又は肩部の機能低下、四肢の腫脹、糖尿病、白血球数の上昇、低カリウム血症の代謝性アルカローシス、又はそれらの組み合わせ。
【0055】
「内因性クッシング症候群」という用語は、クッシング症候群のうち、患者によるコルチゾールの内因性過剰産生によって引き起こされる種類のものを指し、典型的には下垂体ＡＣＴＨ分泌腫瘍（クッシング病）、非下垂体ＡＣＴＨ分泌腫瘍、又はコルチゾール分泌腫瘍（副腎又は副腎外）が原因である。ＡＣＴＨ分泌腫瘍は、例えば、下垂体腺腫、下垂体腺癌、カルチノイド腫瘍、神経内分泌腫瘍、又は他の腫瘍であり得る。コルチゾール分泌腫瘍は、コルチゾール産生副腎腺腫、副腎皮質癌、原発性色素性小結節性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）、ＡＣＴＨ非依存性大結節性副腎皮質過形成（ＡＩＭＡＨ）、及び副腎外コルチゾール分泌腫瘍（例えば、卵巣癌）を含むがこれらに限定されない。
【0056】
「患者」及び「対象」は、クッシング症候群の治療を必要とする可能性のあるヒト対象を指すために互換的に使用される。場合によっては、患者はクッシング病の治療を必要とする者でもよい。
【0057】
「投与（する）」という用語は、経口投与、局所接触、坐剤としての投与、静脈内、腹腔内、筋肉内、病変内、髄腔内、鼻腔内若しくは皮下の投与、又は徐放性デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプ、の対象への移植を含む。投与は、非経口及び経粘膜など（例えば、頬、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、又は経皮）の任意の経路による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮膚上、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内の投与を含む。他の送達様式は、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどを含むが、これらに限定されない。
【0058】
「試料」という用語は、ヒト対象から得られた生体試料を指す。このような試料は、典型的には、対象から取り出され、そして、取得される際に、対象から完全に分離される（すなわち、インビトロ試料である）。試料は、ヒト対象から得られる任意の細胞、組織、又は液体試料であり得る。試料は、例えば、患者から得られる血液試料、唾液試料、尿試料、又は他の試料であってもよい。試料は、本明細書に記載される方法に従って分析される前に、様々な処置、保管、又は処理手順を受けてもよい。通常、「試料（ｓａｍｐｌｅ）」又は「複数の試料（ｓａｍｐｌｅｓ）」という用語は、その供給源、由来、調達方法、処置、処理、保管若しくは分析、又は任意の改変によって制限されることを意図しない。したがって、ある実施形態では、試料はインビトロ試料であり、インビトロ法を使用して分析されてもよい。本明細書に開示される方法は、ヒト対象から得られる試料及びヒト対象から取り出される試料を用いた場合はインビトロ法である。
【0059】
「副腎皮質刺激ホルモン」又は「ＡＣＴＨ」という用語は、通常は下垂体前葉によって産生及び分泌されるポリペプチドベースのホルモンを指す。ＡＣＴＨは、副腎皮質の特殊化細胞によるコルチゾール及びその他のグルココルチコイド（ＧＣｓ）の分泌を刺激する。健康な哺乳類では、ＡＣＴＨの分泌は厳密に制御される。ＡＣＴＨの分泌は、視床下部によって放出される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）によって正に制御される。ＡＣＴＨの分泌は、コルチゾール及びその他のグルココルチコイドによって負に制御される。厳密に制御される視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸に対する破壊は、低いレベルのＡＣＴＨ及びコルチゾールをもたらし得、これはさらには、二次性副腎機能不全をもたらし得る。
【0060】
「グルココルチコイド」（「ＧＣ」）という用語は、グルココルチコイド受容体アゴニスト、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、コルチコイド、コルチコステロイド、又はグルココルチコイド受容体に結合してこれを活性化するステロイド、として称される、当技術分野で知られている任意の化合物を含む。「グルココルチコステロイド」は、グルココルチコイド受容体に結合するステロイドホルモン又はステロイド分子を指す。グルココルチコステロイドはＧＣである。グルココルチコステロイドは、典型的には、２１個の炭素原子を有し、Ａ環にα，β－不飽和ケトンを有し、及びＤ環に結合したα－ケトール基を有することを特徴とする。それらグルココルチコステロイド同士は、Ｃ－１１、Ｃ－１７、及びＣ－１９での酸素化度又はヒドロキシル化度が異なる（Ｒａｗｎ， “Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｌｉｐｉｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，” ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｄａｉｓｙ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）， １９８９， ｐｇ． ５６７）。
【0061】
本明細書で使用されるように、「コルチゾール」という用語は、以下の構造を有する天然に存在するグルココルチコイドホルモン（ヒドロコルチゾンとしても知られる）を指す。
【0062】
【化4】
【0063】
コルチゾールは、副腎の束状帯によって生成されるグルココルチコイドホルモンである。「総コルチゾール」という用語は、コルチゾール結合グロブリン（ＣＢＧ又はトランスコルチン）に結合されているコルチゾール及び遊離コルチゾール（ＣＢＧに結合されていないコルチゾール）を意味する。「遊離コルチゾール」という用語は、コルチゾール結合グロブリン（ＣＢＧ又はトランスコルチン）に結合されていないコルチゾールを意味する。本明細書で使用する場合、「コルチゾール」という用語は、総コルチゾール、遊離コルチゾール、及び／又はＣＢＧに結合されたコルチゾールを指す。
【0064】
「グルココルチコイド受容体」（「ＧＲ」）は、コルチゾール及び／又はデキサメタゾンなどのコルチゾール類似体に特異的に結合するＩＩ型ＧＲを指す（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ ＆ Ｍｕｌｌｅｒ， Ｊ Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， ２００５ ３５ ２８３－２９２を参照）。ＧＲは、コルチゾール受容体とも称される。この用語は、ＧＲのアイソフォーム（イソ型）、組換えＧＲ、及び変異ＧＲを含む。ヒトＧＲ受容体ＩＩ型（Ｇｅｎｂａｎｋ：Ｐ０４１５０）に対する阻害定数（Ｋｉ）は、０．０００１ｎＭ～１，０００ｎＭｎの間であり、好ましくは０．０００５ｎＭ～１０ｎＭの間であり、最も好ましくは０．００１ｎＭ～１ｎＭの間である。
【0065】
「グルココルチコイド受容体モジュレーター」又は「ＧＲＭ」という用語は、合成若しくは天然のコルチゾール又はコルチゾール類似体などのグルココルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニストのＧＲへの結合を変化させる（「調節する」）、又はＧＲアゴニスト結合に起因するＧＲの活性を変化させる（「調節する」）、任意の組成物又は化合物を指す。したがって、ＧＲＭは、ＧＲＭの非存在下で起こるＧＲアゴニスト結合の効果に対する変化を与える。
【0066】
「グルココルチコイド受容体アンタゴニスト」又は「ＧＲＡ」という用語は、合成若しくは天然のコルチゾール又はコルチゾール類似体などのグルココルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニストのＧＲへの結合を部分的又は完全に阻害する（拮抗する）ＧＲＭを指す。ＧＲＡは、ＧＲＡの非存在下で起こるＧＲアゴニスト結合の効果に対する拮抗的な調節を提供するＧＲＭである。「特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニスト」は、ＧＲのアゴニストへの結合に関連する生物学的応答を阻害する任意の組成物又は化合物を指す。「特異的」であることによって、薬剤は鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、又はプロゲステロン受容体（ＰＲ）などの他の核内受容体よりもＧＲに優先的に結合する。特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲ、若しくはＰＲ、ＭＲ及びＰＲの両方、ＭＲ及びＡＲの両方、ＡＲ及びＰＲの両方、又はＭＲ、ＡＲ、及びＰＲ、に対する親和性よりも１０倍大きい（１／１０倍のＫｄ値）親和性でＧＲに結合することが好ましい。より好ましい実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲ、若しくはＰＲ、ＭＲ及びＰＲの両方、ＭＲ及びＡＲの両方、ＡＲ及びＰＲの両方、又はＭＲ、ＡＲ、及びＰＲ、に対する親和性よりも１００倍大きい（１／１００倍のＫｄ値）親和性でＧＲに結合する。
【0067】
グルココルチコイド受容体の文脈における「選択的阻害剤」という用語は、特異的グルココルチコイド受容体アゴニストとグルココルチコイド受容体との結合を選択的に妨害する化学化合物を指す。
【0068】
ステロイド骨格を含むグルココルチコイド受容体アンタゴニストの文脈における「ステロイド骨格」という用語は、内因性ステロイド系グルココルチコイド受容体リガンドであるコルチゾールの基本構造の修飾を含むグルココルチコイド受容体アンタゴニストを指す。ステロイド骨格の基本構造は、式Ｉとして提供される。
【0069】
【化5】
【0070】
グルココルチコイドアンタゴニストを作るためのコルチゾールのステロイド骨格の構造修飾の２つの最も一般的に知られているクラスは、１１－βヒドロキシ基の修飾及び１７－β側鎖の修飾を含む（例えば、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ（１９８９）Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３３：５５７－５６３を参照）。
【0071】
本明細書で使用される場合の「ミフェプリストン」という用語は、１１β－（４－ジメチルアミノフェニル）－１７β－ヒドロキシ－１７α－（１－プロピニル）－エストラ－４，９－ジエン－３－オン）を指し、ＲＵ４８６若しくはＲＵ３８．４８６、又は１７－β－ヒドロキシ－１１－β－（４－ジメチル－アミノフェニル）－１７－α－（１－プロピニル）－エストラ－４，９－ジエン－３－オン）とも称される。ミフェプリストンは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）に通常は高い親和性で結合し、任意のコルチゾール又はコルチゾール類似体のＧＲ受容体への結合によって開始／媒介される生物学的効果を阻害する。ミフェプリストンの塩、水和物、及びプロドラッグは全て、本明細書で使用される用語「ミフェプリストン」に包含される。したがって、本明細書で使用される「ミフェプリストン」は、以下の構造を有する分子、並びにその塩、水和物、及びプロドラッグ、並びにそれらの医薬組成物を指す。
【0072】
【化6】
【0073】
本明細書で使用される場合、非ステロイド骨格を含むグルココルチコイド受容体アンタゴニストの文脈における「非ステロイド骨格」という語句は、コルチゾールと構造的相同性を共有しない、又はコルチゾールの改変体（modifications）ではない、グルココルチコイド受容体アンタゴニストを指す。そのような化合物としては、部分的にペプチド性、偽ペプチド性、及び非ペプチド性の分子的存在などの、タンパク質の合成模倣物及び類似体が挙げられる。
【0074】
非ステロイド系ＧＲＭ化合物としては、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するグルココルチコイド受容体アンタゴニストも挙げられる。例示的なヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＭとして、米国特許第８，８５９，７７４号、第９，２７３，０４７号、及び第９，７０７，２２３号に記載されたものが挙げられる。上記及び下記の、本明細書に引用される全ての特許、特許公開、及び刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれ、それには本明細書に引用される特許、特許公開、及び刊行物に開示される全ての化合物及び組成物が含まれる。
【0075】
本明細書で使用される場合、「レラコリラント（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）」という用語は、以下の構造を有するヘテロアリールケトン縮合アザデカリン化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（米国特許第８，８５９，７７４号の実施例１８）を指す。
【0076】
【化7】
【0077】
本明細書で使用される場合、「ＣＯＲＴ１２２９２８」という用語は、以下の構造を有するヘテロアリールケトン縮合アザデカリン化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，－７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（米国特許第８，８５９，７７４号の実施例１Ｃ）を指す。
【0078】
【化8】
【0079】
本明細書で使用される場合、「ＣＯＲＴ１１３１７６」という用語は、以下の構造を有するヘテロアリールケトン縮合アザデカリン化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロ Ｐ，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（米国特許第８，８５９，７７４号の実施例１）を指す。
【0080】
【化9】
【0081】
「医薬的に許容される非薬効成分（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」及び「医薬的に許容される担体」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を助ける物質を指し、患者に重大で有害な毒性効果を引き起こすことなく、本発明の組成物に含ませることができる。医薬的に許容される非薬効成分の非限定的な例としては、水、塩化ナトリウム、生理食塩水、乳酸リンゲル液、通常のスクロース（normal sucrose）、通常のグルコース（normal glucose）、結合剤、増量剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香味料、及び着色料などが挙げられる。当業者は、他の医薬的非薬効成分（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）が本発明において有用であることを認識するであろう。
【0082】
診断方法及び治療方法
クッシング症候群は、該症候群を特徴づける過剰なコルチゾール又はＧＣ作用の源が不明であっても診断され得る。したがって、処置（例えば、ミフェプリストンなどのＧＲＭの投与）を開始することは出来ても、患者の状態に最適な治療を患者に提供するために、さらなる診断情報を取得することが必要となり得る。本方法は、クッシング症候群のＧＲＭ処置を提供し、それと同時に、該処置は、凝固亢進症、ＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥ、並びに患者における炎症状態などのクッシング症候群に関連する状態の治療に効果的である。
クッシング症候群は、該症候群を特徴づける過剰なコルチゾール又はＧＣ作用の源が不明であっても診断され得る。したがって、処置（例えば、ミフェプリストンなどのＧＲＭの投与）を開始することは出来ても、患者の状態に最適な治療を患者に提供するために、さらなる診断情報を取得することが必要となり得る。本方法は、クッシング症候群のＧＲＭ処置を提供し、それと同時に、該処置は、凝固亢進症、ＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥ、並びに患者における炎症状態などのクッシング症候群に関連する状態の治療に効果的である。
【0083】
前記方法は、クッシング症候群に罹患している患者から生体試料を得ることを含んでもよい。生体試料は、患者からの唾液、尿、全血、血漿、血清、又は別の生体試料であり得る。いくつかの実施形態では、生体試料は血液試料である。ある実施形態では、血液凝固の内因的経路の因子の検出又は測定は、そのような試料を用いて行われる。ある実施形態では、血液凝固の外因的経路（組織因子経路とも称される）の因子の検出又は測定は、そのような試料を用いて行われる。ある実施形態では、凝固パラメーター（例えば、凝固時間など）若しくは血小板、又は凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子、フォン・ヴィレブランド因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子（ハーゲマン（Ｈａｇｅｍａｎ）因子）、第ＸＩＩＩ因子、フィブリン、フィブリノーゲン、トロンビン、プロトロンビン、血漿トロンボラスチン前駆物質、スチュアート（Ｓｔｕａｒｔ）因子など）のレベルは、患者から得られた血液試料から決定される。ある実施形態では、患者における炎症を示すマーカー又は因子及び炎症状態の有無又は程度を示すマーカー又は因子（例えば、赤血球沈降速度、及びＣ反応性タンパク質のレベル、プロカルシトニン、好酸球数、血小板数、サイトカインレベル（例えば、インターロイキン－６、腫瘍壊死因子、アディポネクチン、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、ＣＤ４０リガンド、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ－ＰＬＡ（２））、フィブリノーゲン、フェリチンなどのレベル）は、患者から得られた血液試料から決定される。
【0084】
このような凝固因子及び炎症マーカーの一部のものについての正常範囲としては、以下が挙げられる：ＡＰＴＴ：２２～３４秒；フォン・ヴィレブランド因子：５０～２１７％；第ＶＩＩＩ因子：５０～１８０％；第ＩＸ因子：６０～１６０％；第Ｘ因子：７０～１５０％；Ｄダイマー：０．４９９９μｇ／ｍＬ以下；血漿フィブリノーゲン：２～４ｇ／Ｌ；トロンビン－アンチトロンビン：３．９９μｇ／Ｌ以下；オステオカルシン：８～３７ＵＧ／Ｌ；Ｃ反応性タンパク質：３．０９９μｇ／Ｌ以下；血小板数：１３０，０００～４００，０００細胞／ｍｍ３；好酸球：０．０５～０．５５×１０３／μＬ（又は、パーセントとしては、好酸球：白血球の０～７％）。
【0085】
凝固亢進症は、血液凝固時間、フィブリン分解産物（例えば、Ｄダイマー試験）、赤血球沈降速度（又は他の血液粘度試験）、及び凝固パラメーター（例えば、血小板の測定、ＡＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）としても知られる活性化プロトロンビン時間）の測定、又はその他の適切な試験による）の測定などの血液検査によって；血栓を検出するための患者の身体検査によって；血栓を検出するためのイメージング（例えば、超音波又は他の適切なイメージング）によって、又はその他の手段によって、診断されてもよい。血液検査を使用して測定及び追跡され得る凝固マーカーとしては、例えば、第ＶＩＩＩ因子、フォン・ヴィレブランド因子、血小板数、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、第Ｖ因子、第Ｘ因子、トロンビン－アンチトロンビン、及びその他の因子が挙げられる。血液凝固時間は、例えば、ＡＰＴＴ又はその他の試験によって測定されてもよい。
【0086】
深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、及びその他のそのような血栓性疾患は、患者の身体検査によって；血液検査（例えば、フィブリン分解産物の存在についてのＤダイマー検査、又はその他の適切な検査による）、血小板数、及びその他の血液検査によって；イメージング（例えば、超音波ＣＴスキャン、ＭＲＩ、又はその他の適切なイメージング）によって；又はその他の適切な手段によって、診断されてもよい。
【0087】
炎症状態の存在は、患者の身体検査によって；単球、肥満細胞、Ｔ細胞、又はその他の血液細胞の蓄積の観察によって；例えば、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン、ヒスタミン、プロスタグランジン、Ｃ反応性タンパク質、腫瘍壊死因子などの炎症性因子レベルについての血液検査によって、診断されてもよい。
【0088】
グルココルチコイド受容体アンタゴニスト
本発明の方法は、一般に、グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を投与することを提供し、前記ＧＲＭはグルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）であってもよい。場合によっては、ＧＲＭは特異的ＧＲＭである。本明細書で使用される場合、特異的ＧＲＭは、他の核内受容体（ＮＲ）よりもＧＲに優先的に結合することによりグルココルチコイド受容体（ＧＲ）のアゴニストへの結合に関連する何らかの生物学的応答を調節する組成物又は化合物を指す。いくつかの場合には、ＧＲＡは特異的ＧＲＡである。本明細書で使用される場合、特異的ＧＲＡは、別の核内受容体（ＮＲ）よりもＧＲに優先的に結合することにより、ＧＲのアゴニストへの結合に関連する何らかの生物学的応答を阻害する組成物又は化合物を指す。いくつかの実施形態では、特異的ＧＲＭは、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、又はプロゲステロン受容体（ＰＲ）よりもＧＲに優先的に結合する。ある例示的な実施形態では、特異的ＧＲＭは、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）よりもグルココルチコイド受容体に優先的に結合する。別のある例示的な実施形態では、特異的ＧＲＭは、プロゲステロン受容体（ＰＲ）よりもむしろＧＲに優先的に結合する。別のある例示的な実施形態では、特異的ＧＲＭは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）よりもむしろグルココルチコイド受容体に優先的に結合する。さらに別のある例示的な実施形態では、特異的ＧＲＭは、ＭＲ及びＰＲ、ＭＲ及びＡＲ、ＰＲ及びＡＲ、又はＭＲ、ＰＲ、及びＡＲと比べて、グルココルチコイド受容体に優先的に結合する。
本発明の方法は、一般に、グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を投与することを提供し、前記ＧＲＭはグルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）であってもよい。場合によっては、ＧＲＭは特異的ＧＲＭである。本明細書で使用される場合、特異的ＧＲＭは、他の核内受容体（ＮＲ）よりもＧＲに優先的に結合することによりグルココルチコイド受容体（ＧＲ）のアゴニストへの結合に関連する何らかの生物学的応答を調節する組成物又は化合物を指す。いくつかの場合には、ＧＲＡは特異的ＧＲＡである。本明細書で使用される場合、特異的ＧＲＡは、別の核内受容体（ＮＲ）よりもＧＲに優先的に結合することにより、ＧＲのアゴニストへの結合に関連する何らかの生物学的応答を阻害する組成物又は化合物を指す。いくつかの実施形態では、特異的ＧＲＭは、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、又はプロゲステロン受容体（ＰＲ）よりもＧＲに優先的に結合する。ある例示的な実施形態では、特異的ＧＲＭは、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）よりもグルココルチコイド受容体に優先的に結合する。別のある例示的な実施形態では、特異的ＧＲＭは、プロゲステロン受容体（ＰＲ）よりもむしろＧＲに優先的に結合する。別のある例示的な実施形態では、特異的ＧＲＭは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）よりもむしろグルココルチコイド受容体に優先的に結合する。さらに別のある例示的な実施形態では、特異的ＧＲＭは、ＭＲ及びＰＲ、ＭＲ及びＡＲ、ＰＲ及びＡＲ、又はＭＲ、ＰＲ、及びＡＲと比べて、グルココルチコイド受容体に優先的に結合する。
【0089】
合成１１－β－フェニル－アミノジメチルステロイドとしては、ＲＵ４８６としても知られるミフェプリストン、又は１７－β－ヒドロキシ－１１－β－（４－ジメチル－アミノフェニル）１７－α－（１－プロピニル）エストラ－４，９－ジエン－３－オン）が挙げられる。ミフェプリストンは、プロゲステロン受容体及びグルココルチコイド（ＧＲ）受容体の両者の強力なアンタゴニストであることが示されている。したがって、いくつかの実施形態では、ＧＲＭはミフェプリストンである。このような処置は、クッシング症候群に関連する凝固亢進症、ＶＴＥ、及び炎症状態の治療に有用であり得る。
【0090】
グルココルチコイド受容体モジュレーターとしての非ステロイド系抗グルココルチコイド
非ステロイド系ＧＲＭも、対象における凝固亢進症、ＶＴＥ、及び炎症状態を治療するために本発明の方法で使用される。いくつかの実施形態では、凝固亢進症、ＶＴＥ、及び炎症状態は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する有効量の非ステロイド系ＧＲＭで処置されてもよい。例えば、凝固亢進症、ＶＴＥ、及び炎症状態は、上述のＧＲＭのうちの１種の有効量で治療することができる。ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＭとして、米国特許第８，８５９，７７４号に記載されたものが挙げられる。
非ステロイド系ＧＲＭも、対象における凝固亢進症、ＶＴＥ、及び炎症状態を治療するために本発明の方法で使用される。いくつかの実施形態では、凝固亢進症、ＶＴＥ、及び炎症状態は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する有効量の非ステロイド系ＧＲＭで処置されてもよい。例えば、凝固亢進症、ＶＴＥ、及び炎症状態は、上述のＧＲＭのうちの１種の有効量で治療することができる。ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する例示的なＧＲＭとして、米国特許第８，８５９，７７４号に記載されたものが挙げられる。
【0091】
グルココルチコイド受容体モジュレーターの医薬組成物
本明細書に開示される方法の実施において投与されるＧＲＭは、多種多様な経口、非経口、及び局所の剤形などの任意の適切な形態で調製され得る。いずれかの経口製剤としては、患者による摂取に適した錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液剤、トローチ、オブラート剤（ｃａｃｈｅｔ）、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明のＧＲＡ組成物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与されてもよい。また、本明細書に記載されたＧＲＭ組成物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与されてもよい。加えて、本発明のＧＲＭ組成物は経皮投与されてもよい。本発明のＧＲＭ組成物は、坐剤、インサフレーション（吹送）、粉末、及びエアロゾル製剤（例えば、ステロイド吸入剤、Ｒｏｈａｔａｇｉ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３５：１１８７－１１９３， １９９５； Ｔｊｗａ， Ａｎｎ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ７５：１０７－１１１， １９９５を参照）などの、眼内、膣内、及び直腸内の経路によって投与されてもよい。したがって、本発明は、医薬的に許容される担体又は非薬効成分（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）及び本明細書に開示されるＧＲＭ化合物を含むＧＲＭの医薬的組成物を提供する。
本明細書に開示される方法の実施において投与されるＧＲＭは、多種多様な経口、非経口、及び局所の剤形などの任意の適切な形態で調製され得る。いずれかの経口製剤としては、患者による摂取に適した錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液剤、トローチ、オブラート剤（ｃａｃｈｅｔ）、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明のＧＲＡ組成物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与されてもよい。また、本明細書に記載されたＧＲＭ組成物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与されてもよい。加えて、本発明のＧＲＭ組成物は経皮投与されてもよい。本発明のＧＲＭ組成物は、坐剤、インサフレーション（吹送）、粉末、及びエアロゾル製剤（例えば、ステロイド吸入剤、Ｒｏｈａｔａｇｉ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３５：１１８７－１１９３， １９９５； Ｔｊｗａ， Ａｎｎ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ７５：１０７－１１１， １９９５を参照）などの、眼内、膣内、及び直腸内の経路によって投与されてもよい。したがって、本発明は、医薬的に許容される担体又は非薬効成分（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）及び本明細書に開示されるＧＲＭ化合物を含むＧＲＭの医薬的組成物を提供する。
【0092】
本明細書に開示されるＧＲＭ化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に許容される担体は、固体又は液体のどちらでもよい。固形製剤として、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、オブラート剤（ｃａｃｈｅｔ）、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても機能し得る１又は複数の物質とすることもできる。製剤化及び投与の技術に関する詳細は、科学文献及び特許文献に充分に説明されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照されたい。
【0093】
粉末では、担体は微細に分割された固体であり、微細に分割された活性成分と混合されている。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、望ましい形状及びサイズに圧縮される。粉末及び錠剤は、好ましくは、本発明の化合物を５又は１０％～７０％含有する。
【0094】
適切な固形の非薬効成分（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）としては、これらに限定されないが、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；低融点ワックス；ココアバター；炭水化物；糖類（乳糖、スクロース、マンニトール、又はソルビトールが挙げられるがこれらに限定されない）、コーンスターチ、小麦、米、ジャガイモ又はその他の植物；セルロース（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；及びアラビアガム及びトラガカントガムなどのガム；並びにタンパク質（ゼラチン及びコラーゲンが挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられる。必要であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤又は可溶化剤が添加されてもよい。
【0095】
糖衣錠のコアは、濃縮糖液などの適切なコーティングを備えており、該コーティングは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでいてもよい。製品の識別又は活性化合物の量（すなわち、用量）について特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに染料又は顔料が添加されてもよい。本発明の医薬製剤は、例えば、ゼラチン製の押し込み式カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどのコーティングから構成されるシールされた軟カプセルを使用して、経口的に使用することができる。押し込み式カプセルは、ラクトース又はデンプンなどの充填剤又は結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び所望により（optionally）安定剤と混合された本発明の化合物を含み得る。軟カプセルにおいて、本発明の化合物は、安定剤を含む又は含まない、脂肪油、流動パラフィン、若しくは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁されてもよい。
【0096】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ワックスを最初に融解させ、本発明の化合物を撹拌などによりその中に均一に分散させる。次に、溶融された均質混合物は簡便な大きさの型に注がれ、冷えて（allowed to cool）凝固する。
【0097】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液、及び乳濁液が挙げられ、例えば水又は水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射の場合、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液状態で製剤化することができる。
【0098】
経口使用に適した水溶液は、本発明の１又は複数の化合物を水に溶解し、必要に応じて適切な着色料、香味料、安定剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの粘性物質、並びに天然のホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤又は湿潤剤を含む水に、細かく分割された有効成分を分散させることで製造することができる。水性懸濁液は、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピルなどの１又は複数の保存料、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤、及びスクロース、アスパルテーム、又はサッカリンなどの１又は複数の甘味剤も含んでもよい。製剤は、浸透圧を調整してもよい。
【0099】
使用の直前に、経口投与用の液体製剤に変換されることが意図された固形製剤も挙げられる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、及び乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【0100】
油性懸濁液は、本発明の化合物を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物に懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。グリセロール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤を加えて、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの例としては、Ｍｉｎｔｏ， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２８１：９３－１０２， １９９７を参照されたい。本発明の医薬製剤は、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、上記の植物油若しくは鉱油、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤として、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然ガム、大豆レシチンなどの天然リン脂質、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、並びにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）が挙げられる。乳剤は、シロップ及びエリキシルの製剤中のように、甘味剤及び香味剤をも含んでいてもよい。そのような製剤は、粘滑剤、保存料、又は着色剤をも含んでいてもよい。
【0101】
本明細書で提供されるＧＲＭ組成物は、体内で徐放するためのマイクロスフェアとして送達され得る。例えば、マイクロスフェアは、皮下で徐放する薬物含有マイクロスフェアの皮内注射による投与用に（Ｒａｏ， Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍ． Ｅｄ． ７：６２３－６４５， １９９５を参照）；生分解可能及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １２：８５７－８６３， １９９５を参照）；又は経口投与用マイクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４９：６６９－６７４， １９９７を参照）、製剤化することができる。経皮経路と皮内経路の両方で、数週間又は数か月間一定の送達が可能である。
【0102】
別のある実施形態では、本発明のＧＲＭ組成物は、静脈内（ＩＶ）投与又は体腔若しくは器官の管腔（lumen）への投与などの非経口投与用に製剤化することができる。投与用の製剤は、通常、医薬的に許容される担体に溶解された本発明の組成物の溶液を含むであろう。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、及び等張塩化ナトリウムであるリンゲル液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用され得る。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無菌の固定油を使用し得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に同様に使用し得る。これらの溶液は無菌であり、通常、望ましくない物質を含まない。これらのＧＲＭ製剤は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌されてもよい。製剤は、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤（例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）などの、生理学的状態に近づけるために必要な医薬的に許容される補助物質を含んでもよい。これらの製剤中の本発明の組成物の濃度は大きく変動してもよく、選択された特定の投与様式及び患者の必要性に従って、主に体液量、粘度、体重などに基づいて選択されることになる。ＩＶ投与の場合、ＧＲＭ製剤は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液などの無菌の注射用製剤であってもよい。この懸濁液は、それら適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射用製剤は、１，３－ブタンジオールの溶液など、非経口的に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。
【0103】
別のある実施形態では、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合する又はエンドサイトーシスされるリポソームを使用することで、すなわち、リポソームに結合した又はオリゴヌクレオチドに直接結合したリガンドであって細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスを引き起こすリガンドを使用することで、送達することができる。リポソームを使用することにより、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを有するか又はそれ以外の様式で特定の器官に優先的に指向されている場合、本発明の組成物の送達をインビボで標的細胞に集中させることができる（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ， Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ． １３：２９３－３０６， １９９６； Ｃｈｏｎｎ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ６：６９８－７０８， １９９５； Ｏｓｔｒｏ， Ａｍ． Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ． ４６：１５７６－１５８７， １９８９を参照）。
【0104】
脂質ベースの薬物送達システムとしては、脂質溶液、脂質乳濁液、脂質分散液、自己乳化薬物送達システム（Ｓｅｌｆ－Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＳＥＤＤＳ）、及び自己マイクロ乳化薬物送達システム（Ｓｅｌｆ－Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＳＭＥＤＤＳ）が挙げられる。特に、ＳＥＤＤＳ及びＳＭＥＤＤＳは、脂質、界面活性剤、及び共界面活性剤の等方性混合物であり、水性媒体に自発的に分散して、微細エマルション（ＳＥＤＤＳ）又はマイクロエマルション（ＳＭＥＤＤＳ）を形成し得る。本発明の製剤に有用な脂質としては、任意の天然又は合成の脂質が挙げられ、ごま油、オリーブ油、ひまし油、落花生油、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）、及びＰｅｃｅｏｌ（登録商標）が挙げられるがこれらに限定されない。
【0105】
ＧＲＭ組成物は、他の共存可能な（compabitle）治療薬を含むこともできる。本明細書に記載された化合物は、２種以上を互いに組み合わせて、グルココルチコイド受容体に拮抗するのに有用であることが公知である他の活性剤と組み合わせて、又は単独では有効ではないかもしれないものの活性剤の有効性に寄与し得るアジュバントと組み合わせて、使用することができる。
【0106】
グルココルチコイド受容体モジュレーターの投与
ＧＲＭは、グルココルチコイド受容体の選択的阻害剤であり得るＧＲＡであってもよい。ＧＲＭはステロイド骨格を有してもよく、例えばミフェプリストンであってもよい。ＧＲＭは非ステロイド骨格を有していてもよい。場合によっては、ＧＲＭの骨格はヘテロアリールケトン縮合アザデカリンである。本明細書で提供される方法で使用することができるＧＲＭの追加の詳細を以下に記載する。ＧＲＭは、１日に１回、２回、又はそれ以上投与されてもよい。ＧＲＭは、１日間、２日間、３日間、又はそれ以上の日数投与されてもよい。
ＧＲＭは、グルココルチコイド受容体の選択的阻害剤であり得るＧＲＡであってもよい。ＧＲＭはステロイド骨格を有してもよく、例えばミフェプリストンであってもよい。ＧＲＭは非ステロイド骨格を有していてもよい。場合によっては、ＧＲＭの骨格はヘテロアリールケトン縮合アザデカリンである。本明細書で提供される方法で使用することができるＧＲＭの追加の詳細を以下に記載する。ＧＲＭは、１日に１回、２回、又はそれ以上投与されてもよい。ＧＲＭは、１日間、２日間、３日間、又はそれ以上の日数投与されてもよい。
【0107】
本明細書に開示される方法において有用なＧＲＭ化合物又は組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内注射又は筋肉内注射）及び局所的方法などの任意の適切な手段によって送達することができる。局所経路による経皮投与方法は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳濁液（エマルション）、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布薬、粉末、及びエアロゾルとして処方することができる。
【0108】
ＧＲＭの用量は、昼間又は夜間の任意の時間に投与されてもよい。本明細書で提供される方法の実施形態では、ＧＲＭは朝（morning）に投与され、朝（morning）朝食前に投与されてもよく（「空腹時」投与）、又は朝（morning）患者が朝食を食べるのを開始してから約３０分以内若しくは約１時間以内に投与されてもよい（「食後」投与）。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１回分用量のＧＲＭが午後１１時頃に投与され（例えば、２３：００）、総コルチゾールまたは遊離コルチゾール（例えば、朝の血漿総コルチゾール、朝の血清総コルチゾール、朝の唾液コルチゾール、血清遊離コルチゾール、血漿遊離コルチゾール、又は尿遊離コルチゾール）のレベルは、翌朝午前８時頃又はＧＲＭの投与後１０時間以内に測定される。
【0109】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形形態である。このような形態では、製剤は、本発明の化合物及び組成物の適切な量を含む単位用量にさらに分割される（subdivided）。単位剤形は、包装された製剤とすることもでき、該包装は、バイアル又はアンプル中に包装された錠剤、カプセル、及び粉末などの、個別の量の製剤を含む。また、単位剤形は、一つの（a）カプセル、錠剤、オブラート剤（ｃａｃｈｅｔ）、又はトローチのそれ自体とすることもでき、又は、包装された形態の、適切な数量のこれらのうち任意のものとすることもできる。
【0110】
ＧＲＭは経口投与してもよい。例えば、ＧＲＭは、本明細書に記載された丸剤、カプセル剤、又は液体製剤として投与することができる。あるいは、ＧＲＭは非経口投与によって提供することができる。例えば、ＧＲＭは（例えば、注射又は注入（infusion）によって）静脈内に投与することができる。本明細書に記載された化合物及びその医薬組成物又は製剤のさらなる投与方法は、本明細書に記載されている。
【0111】
いくつかの実施形態では、ＧＲＭは１回用量で投与される。他の実施形態では、ＧＲＭは、２回以上の用量、例えば、２回用量、３回用量、４回用量、５回用量、６回用量、７回用量、又はそれより多い回数の用量で投与される。いくつかの場合においては、これらの用量は互いに同量である。他の場合には、これらの用量は互いに異なる量である。用量は、投与期間中に増加又は漸減させることができる。量は、例えば、ＧＲＭの特性及び患者の特性によって異なることになる。
【0112】
本明細書に開示される方法では、任意の適切なＧＲＭ用量を使用してもよい。投与されるＧＲＭの用量は、１日あたり約５０ミリグラム（ｍｇ）以上、約１００ｍｇ／日以上、約１５０ｍｇ／日以上、約２００ｍｇ／日以上、約２５０ｍｇ／日以上、約３００ｍｇ／日以上、約３５０ｍｇ／日以上、約４００ｍｇ／日以上、約４５０ｍｇ／日以上、約５００ｍｇ／日以上、約５５０ｍｇ／日以上、約６００ｍｇ／日以上、又はそれより多い用量とすることができる。例えば、ＧＲＡがＨＫＧＲＭレラコリラントである場合、ＨＫＧＲＭ用量は、例えば、１日あたり５０ミリグラム（ｍｇ）、１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、又は６００ｍｇ／日であってもよい。例えば、ＧＲＡがミフェプリストンである場合、ＧＲＭ用量は、例えば、３００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、９００ｍｇ／日、又は１２００ｍｇ／日のミフェプリストンであってもよい。ある実施形態では、ＧＲＭは経口投与される。いくつかの実施形態では、ＧＲＭは一回用量以上で投与される。換言すれば、ＧＲＭは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回用量又はそれより多い用量で投与され得る。ある実施形態では、ＧＲＭは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回用量又はそれより多い用量で経口投与される。
【0113】
患者は、例えば、２～４８時間にわたり、１回又は複数回用量以上のうちの、少なくとも１回用量のＧＲＭを投与されてもよい。ＧＲＭは経口投与されてもよい。患者は、１週間、２週間、３週間、４週間、２か月間、３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、９か月間、１年間、１年半の間、２年間、又はそれより長い期間、毎日ＧＲＭを投与されてもよい。いくつかの実施形態では、ＧＲＭは単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＲＭは、１日１回用量で投与される。他の実施形態では、ＧＲＭは１日あたり２回用量以上、例えば、２回用量、３回用量、４回用量、５回用量、又はそれより多い用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＲＭは、２～４８時間、２～３６時間、２～２４時間、２～１２時間、２～８時間、８～１２時間、８～２４時間、８～３６時間、８～４８時間、９～３６時間、９～２４時間、９～２０時間、９～１２時間、１２～４８時間、１２～３６時間、１２～２４時間、１８～４８時間、１８～３６時間、１８～２４時間、２４～３６時間、２４～４８時間、３６～４８時間、又は４２～４８時間にわたり投与される。
【実施例】
【0114】
以下の実施例は、クレームされた発明を例示するためのものであって、限定するためのものではない。
【0115】
レラコリラントによる処置は、高血糖及び高血圧の改善をもたらし、該改善は、一般に、レラコリラントの治療用量を達成してから２週間以内に観察された。さらに、以下の表１に見られるように、他の多くのコルチゾール関連併存疾患でも有意な改善が観察された。
表１ レラコリラント処置はクッシング症候群の患者の改善につながる
表１ レラコリラント処置はクッシング症候群の患者の改善につながる
【0116】
【表1】
【0117】
上記表１では、Ｐ値はウィルコクソンの符号順位（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ Ｓｉｇｎｅｄ Ｒａｎｋ）のＰ値であり、ベースラインからの平均変化は初期（ベースライン）値から最後に観察された値までの平均変化を示し、第ＶＩＩＩ因子値は、正常値の百分率（％）として表し、血小板数及び好酸球数は１リットルあたりの細胞数として表し、ＡＰＴＴは活性化部分トロンボプラスチン時間を秒単位で示し、並びに血清オステオカルシンはビタミンＫ関連ホルモンのオステオカルシンの骨外でのレベルの測定値である。
【0118】
図１Ａは、レラコリラントで処置されたクッシング症候群の患者における凝固因子の経時的なレベルを示す。レラコリラントは、１日１回、４か月間患者に投与された。２つの群のクッシング症候群の患者は、レラコリラントを投与された。第１群は、１日あたり１００ミリグラム（ｍｇ／日）投与され、耐容性を示した場合、１６週間の試験期間中において２００ｍｇ／日に増量された。第２群は、以下のスケジュールに従ってレラコリラントの用量が投与された：開始用量として１日あたり２５０ミリグラム（ｍｇ）のレラコリラントを４週間、続いて３００ｍｇ／日のレラコリラントを次の４週間、続いて３５０ｍｇ／日のレラコリラントをさらに４週間、そして４００ｍｇのレラコリラントをさらなる４週間投与された。（一部の患者は高用量を耐容せず、試験期間中は低用量を継続したか、又は１６週間より前に試験を終了した。）
【0119】
図１Ａには、第ＶＩＩＩ因子（列の各対の中で左側にある濃色の棒）及びフォン・ヴィレブランド因子（列の各対の中で右側にある薄色の棒（Ｖｗｆ））の正規化されたレベルが示されている（正常な対象におけるレベルに対する割合（％））。レラコリラント投与前のベースライン時（左端の列の対）、４週間のレラコリラント処置後（中央の列の対）、及び３又は４か月のレラコリラント処置後（右端の列の対）の、第ＶＩＩＩ因子及びフォン・ヴィレブランド因子である。第ＶＩＩＩ因子レベルは、ベースラインと比べて、４週目及び３又は４か月のレラコリラント処置後に低減する。フォン・ヴィレブランド因子レベルは、最初はある程度上昇し（４週目）、その後３又は４か月のレラコリラント処置後にベースラインレベルに戻る。
【0120】
図２Ａは、レラコリラント投与前後の１２人のクッシング症候群の患者で測定された活性化プロトロンビン時間（ＡＰＴＴ）を示す。レラコリラントを投与された第２群の患者におけるＡＰＴＴは、ベースライン時（レラコリラント投与前）及び１６週間後（又は１６週間のレラコリラント投与を完了した患者の最終レラコリラント投与の後）に測定された。図２Ａに示されるように、ＡＰＴＴは、レラコリラント投与後、この群で有意に増加した（ｐ値：０．０１４）。増加したＡＰＴＴは、血液凝固にかかる時間の増加、すなわち、凝固亢進の低下を示す。したがって、これらの結果は、最初は凝固亢進症に罹患していた患者（すなわち、これらのクッシング症候群の患者におけるもののような凝固亢進症）では、該凝固亢進症が軽減し、ＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥなどの凝固亢進症に関連する凝固障害のリスクが減少することを示す。
【0121】
過剰なコルチゾール活性によって引き起こされる異常に上昇した凝固因子の改善／正常化は、レラコリラントによる処置の１か月後というほど早くに観察された。これは、凝固因子が手術後３か月で減少し始め、手術後６か月間以上上昇したままであることが多い、下垂体クッシング症候群の症例のための治癒的手術後に観察される経過とは対照的である（Ｔｒｅｍｅｎｔｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９２ Ｓｕｐｐｌ １：５５－５９（２０１０））。活動性のクッシング症候群を有し、かつ治癒的手術後の患者における血栓性イベントのリスクが高いことを考慮すると、レラコリラントは、周術期及び術後の血栓性イベントのリスクが高い患者における術前凝固制御のための選択肢でさえある可能性がある。
【0122】
図２Ｂは、凝固因子（トロンビン－アンチトロンビン）に対するレラコリラントの効果を示す。レラコリラントで処置されたクッシング患者の凝固プロファイルは、ベースラインと比べて改善された。凝固因子、並びにＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥなどの障害のリスクは、クッシング症候群のための外科的処置後（例えば、クッシング病に罹患している患者の下垂体腫瘍の切除後）に変化する。手術を受けるクッシング患者における第ＶＩＩＩ因子レベル及びフォン・ヴィレブランド因子レベルは、術前に上昇し（正常の約１５０％～２００％）、術後１か月時点で増加した。これらのレベルが術前に得られたレベルに低下するまでに最大６か月以上を要した。第ＶＩＩＩ因子及びフォン・ヴィレブランド因子のレベルは、術後１２か月で改善され、通常の約１２５％未満のレベルとなった（Ｃａｓｏｎａｔｏ， ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ １０（３）：１４５－１５１（１９９９））。
【0123】
対照的に、図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃに示されるように、第ＶＩＩＩ因子及びフォン・ヴィレブランド因子のいずれも、レラコリラントの投与によって大幅に増加しなかった。さらに、第ＶＩＩＩ因子レベルは、わずか３又は４か月のレラコリラント処置後に低下した。さらに、図２に示されるように、ＡＰＴＴ測定値は、レラコリラントを投与されたクッシング症候群の患者で増加したが、このことは、凝固のリスクが低下し、並びにＤＶＴ、ＰＥ、及びＶＴＥのリスクが低下したことを示している。これらの結果は、レラコリラント処置がクッシング患者の凝固プロファイルを改善することを示す。これらの結果はさらに、クッシング患者のレラコリラント処置が、処置後のより早い段階で、手術よりも良好な凝固因子プロファイルを提供することを示唆する。
【0124】
図３は、レラコリラントで処置されたクッシング症候群の患者におけるＣ反応性タンパク質の経時的なレベルを示す。Ｃ反応性タンパク質のレベルは、患者における炎症のレベルと相関している。Ｃ反応性タンパク質レベルは、最初はある程度上昇し（４週目）、その後３又は４か月のレラコリラント処置後にベースラインレベルに戻る。Ｃ反応性タンパク質レベルにおけるこれらの変化は、フォン・ヴィレブランド因子レベルで観察された変化とやはり同様である。したがって、炎症マーカーＣ反応性タンパク質の変化は、凝固因子で見られる変化と類似している。
【0125】
上述の発明は、理解の明瞭性を目的として例示及び実例によりある程度詳細に説明してきたが、当業者は、ある程度の変更及び修正が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることを理解するであろう。さらに、本明細書で引用される各特許、特許公開、及び参考文献は、各特許、特許公開、及び参考文献が参照により個別に組み込まれる場合と同程度に、その全体が参照により組み込まれる。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【手続補正書】
【提出日】2021-10-18
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0042】
；及び
下記構造を有する、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）。
下記構造を有する、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0079】
本明細書で使用される場合、「ＣＯＲＴ１１３１７６」という用語は、以下の構造を有するヘテロアリールケトン縮合アザデカリン化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（米国特許第８，８５９，７７４号の実施例１）を指す。
【手続補正3】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
クッシング症候群の患者における凝固亢進症のリスクを減少させるための、有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を含む医薬であって、前記患者は、他のクッシング症候群の患者と比べて、凝固亢進症に罹患する上昇したリスクを有すると判定されている、医薬。
【請求項2】
前記患者が凝固亢進症に罹患する上昇したリスクを有すると判定することは、前記患者における血液凝固マーカーを測定すること又は血栓を確認すること、及び
前記測定した血液凝固マーカーを前記血液凝固マーカーの正常値と比較すること、
を含み、
減少した血液凝固時間、上昇した血小板数、上昇したフィブロネクチン若しくはＤダイマーのレベル、又は血栓の存在により、前記患者は凝固亢進症の上昇したリスクを有すると判定される、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
経口投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項4】
前記クッシング症候群の患者は、クッシング病に罹患する、請求項１に記載の医薬。
【請求項5】
前記ＧＲＭはミフェプリストンである、請求項１に記載の医薬。
【請求項6】
前記ＧＲＭは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する非ステロイド系ＧＲＭである、請求項１に記載の医薬。
【請求項7】
前記ＧＲＭは、レラコリラント、ＣＯＲＴ１２２９２８、及びＣＯＲＴ１１３１７６から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項8】
前記ＧＲＭはレラコリラントである、請求項１に記載の医薬。
【請求項9】
前記患者は第２の抗凝固療法をさらに受ける、請求項１に記載の医薬。
【請求項10】
前記患者における前記凝固亢進症を発症するリスクは、薬物療法１か月の時点において、クッシング症候群のための外科的処置を受けたクッシング症候群の患者における手術１か月後において凝固亢進症を発症するリスクと比べて減少する、請求項２に記載の医薬。
【請求項11】
クッシング症候群の患者における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、又は静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を発症するリスクを減少させるための、有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を含む医薬であって、前記患者は、他のクッシング症候群の患者と比べて、ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症する上昇したリスクを有すると判定されている、医薬。
【請求項12】
前記患者が深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）、又は静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を発症する上昇したリスクを有すると判定することは、前記患者における血液凝固マーカーを測定すること又は血栓を確認すること、及び
前記測定した血液凝固マーカーを前記血液凝固マーカーの正常値と比較すること、
を含み、
減少した血液凝固時間、上昇した血小板数、上昇したフィブロネクチン若しくはＤダイマーのレベル、又は血栓の存在により、前記患者はＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症する上昇したリスクを有すると判定される、請求項１１に記載の医薬。
【請求項13】
経口投与される、請求項１２に記載の医薬。
【請求項14】
前記患者は、クッシング症候群に罹患する、請求項１２に記載の医薬。
【請求項15】
前記ＧＲＭはグルココルチコイド受容体アンタゴニスト（ＧＲＡ）である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項16】
前記ＧＲＭはミフェプリストンである、請求項１５に記載の医薬。
【請求項17】
前記ＧＲＭは、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有する非ステロイド系ＧＲＭである、請求項１５に記載の医薬。
【請求項18】
前記ＧＲＭは、レラコリラント、ＣＯＲＴ１２２９２８、及びＣＯＲＴ１１３１７６から選択される、請求項１７に記載の医薬。
【請求項19】
前記ＧＲＭはレラコリラントである、請求項１８に記載の医薬。
【請求項20】
前記患者は第２の抗凝固療法をさらに受ける、請求項１２に記載の医薬。
【請求項21】
前記患者における前記ＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクは、薬物療法１か月の時点において、クッシング症候群のための外科的処置を受けたクッシング症候群の患者における手術１か月後においてＤＶＴ、ＰＥ、又はＶＴＥを発症するリスクと比べて減少する、請求項１２に記載の医薬。
【国際調査報告】