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2022-516362（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-25
(54)【発明の名称】（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態
(51)【国際特許分類】
C07D 235/04 20060101AFI20220217BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20220217BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220217BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20220217BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220217BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20220217BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220217BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20220217BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220217BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20220217BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220217BHJP
【ＦＩ】
C07D235/04
A61K31/4184
A61P3/10
A61P3/04
A61P29/00
A61P19/02
A61P25/00
A61P1/04
A61P11/00
A61P13/10
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2021539457
(86)(22)【出願日】2020-01-07
(85)【翻訳文提出日】2021-08-05
(86)【国際出願番号】 CA2020050016
(87)【国際公開番号】W WO2020142842
(87)【国際公開日】2020-07-16
(31)【優先権主張番号】62/789,740
(32)【優先日】2019-01-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521295228
【氏名又は名称】ネオメド インスティテュート－インスティテュート ネオメド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ジアン，ジーロン
(72)【発明者】
【氏名】ツェ，アラン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC39
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA23
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA52
4C086ZA08
4C086ZA20
4C086ZA59
4C086ZA68
4C086ZA70
4C086ZA81
4C086ZA96
4C086ZB11
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
【課題】化合物の結晶形態に関する。
【解決手段】式Ｉの化合物の結晶形態が提供される。
【化１】
結晶形態Ａは、同定された結晶形態の１つである。形態Ａは、３．０７、５．９６、１１．８９、および１７．８５に
【数１】
で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約１６８．９℃のピーク温度を有する吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。結晶形態Ａは薬学的組成物として有用であり、ＶＲ１のアンタゴニストとして使用することができる。結晶形態Ａは、侵害受容性疼痛障害の治療に使用され得る。
【選択図】図２０
【解決手段】式Ｉの化合物の結晶形態が提供される。
【化１】
結晶形態Ａは、同定された結晶形態の１つである。形態Ａは、３．０７、５．９６、１１．８９、および１７．８５に
【数１】
で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに約１６８．９℃のピーク温度を有する吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。結晶形態Ａは薬学的組成物として有用であり、ＶＲ１のアンタゴニストとして使用することができる。結晶形態Ａは、侵害受容性疼痛障害の治療に使用され得る。
【選択図】図２０
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物であって、【化1】
結晶性であり、３．０７、５．９６、１１．８９、および１７．８５に
【数1】
で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、化合物。
【請求項2】
前記ＸＲＰＤパターンがさらに、２３．８６および２４．６３に【数2】
で表される特徴的なピークを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記ＸＲＰＤパターンがさらに、１３．３５、１４．９０、１６．６７、２０．０８、２０．８３、および２６．８８に【数3】
で表される特徴的なピークを有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
前記ＸＲＰＤパターンがさらに、８．９２、１３．７５、２２．１５および３９．２０に【数4】
で表される特徴的なピークを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
式Ｉの化合物であって、【化2】
結晶性であり、約１６８．９℃のピーク温度を有する吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、化合物。
【請求項6】
式Ｉの化合物であって、【化3】
図１に示すものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、化合物。
【請求項7】
９５％以上の純度で１つの結晶形態を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
前記純度が９９％以上である、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
前記純度が９９．８％以上である、請求項７に記載の化合物。
【請求項10】
実質的に純粋である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
侵害受容性疼痛障害の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項12】
慢性侵害受容性疼痛障害の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項13】
変形性関節症の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項14】
腱炎の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項15】
慢性腱炎の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項16】
骨盤痛の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項17】
神経因性疼痛の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
末梢神経障害の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項20】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項21】
糖尿病の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項22】
肥満の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項23】
慢性咳嗽の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項24】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項25】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項26】
過活動膀胱の治療のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項27】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）を阻害するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項28】
侵害受容性疼痛障害の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項29】
慢性侵害受容性疼痛障害の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項30】
変形性関節症の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項31】
腱炎の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項32】
慢性腱炎の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項33】
骨盤痛の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項34】
神経因性疼痛の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項35】
末梢神経障害の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項36】
帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に与することを含む、方法。
【請求項37】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項38】
糖尿病の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項39】
肥満の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項40】
慢性咳嗽の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項41】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項42】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項43】
過活動膀胱の治療のための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項44】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）を阻害するための方法であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項45】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項46】
経口剤形として製剤される、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項47】
前記経口剤形が、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチまたは顆粒である、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項48】
経口懸濁液として製剤される、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項49】
侵害受容性疼痛障害の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項50】
慢性侵害受容性疼痛障害の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項51】
変形性関節症の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項52】
腱炎の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項53】
慢性腱炎の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項54】
骨盤痛の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項55】
神経因性疼痛の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項56】
末梢神経障害の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項57】
ＰＨＮの治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項58】
ＧＥＲＤの治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項59】
糖尿病の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項60】
肥満の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項61】
慢性咳嗽の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項62】
ＣＯＰＤの治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項63】
ＩＢＳの治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項64】
過活動膀胱の治療のための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項65】
ＶＲ１を阻害するための、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項66】
侵害受容性疼痛障害の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項67】
慢性侵害受容性疼痛障害の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項68】
変形性関節症の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項69】
腱炎の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項70】
慢性腱炎の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項71】
骨盤痛の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項72】
神経因性疼痛の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項73】
末梢神経障害の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項74】
ＰＨＮの治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項75】
ＧＥＲＤの治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項76】
糖尿病の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項77】
肥満の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項78】
慢性咳嗽の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項79】
ＣＯＰＤの治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項80】
ＩＢＳの治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項81】
過活動膀胱の治療のための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項82】
ＶＲ１を阻害するための方法であって、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項83】
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの塩を塩基で処理し、遊離塩基化合物を得ることと、
前記遊離塩基化合物を結晶化して、前記式Ｉの化合物を得ることと、を含む、プロセス。
【請求項84】
前記塩が（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミド塩酸塩である、請求項８３に記載のプロセス。
【請求項85】
前記塩基が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される、請求項８３または８４に記載のプロセス。
【請求項86】
前記塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項８５に記載のプロセス。
【請求項87】
前記塩基が水に可溶化される、請求項８３～８６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項88】
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの前記塩が、メタノール、エタノール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に可溶化される、請求項８３～８７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項89】
前記溶媒がメタノールと水の混合物である、請求項８８に記載のプロセス。
【請求項90】
前記溶媒がメタノールである、請求項８８に記載のプロセス。
【請求項91】
遊離塩基化合物を結晶化することが加熱により前記遊離塩基化合物を可溶化して、遊離塩基溶液を得ることと、
前記遊離塩基溶液を室温に冷却して、遊離塩基スラリーを得るここと、
前記遊離塩基スラリーを濾過して、前記式Ｉの化合物を得ることと、を含む、請求項８３～９０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項92】
前記遊離塩基が、水とメタノールの混合物に可溶化される、請求項９１に記載のプロセス。
【請求項93】
前記遊離塩基スラリーを濾過することが、前記遊離塩基のフィルターケーキを得ることと、
前記フィルターケーキを乾燥させて、前記式Ｉの化合物を得ることと、を含む、請求項９１または９２に記載のプロセス。
【請求項94】
前記フィルターケーキを乾燥させることが、約４０℃～４５℃の温度の真空下で前記フィルターケーキを乾燥させることを含む、請求項９３に記載のプロセス。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０１９年１月８日に提出された米国仮出願第６２／７８９，７４０号の優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１月８日に提出された米国仮出願第６２／７８９，７４０号の優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本技術分野は、化合物（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態、ならびに薬学的組成物、その治療的使用および製造プロセスに関する。
【背景技術】
【0003】
哺乳類の痛みの感覚は、侵害受容器として知られている感覚ニューロンの特殊な集団の末梢末端の活性化によるものである。唐辛子の有効成分であるカプサイシンは、侵害受容器の持続的な活性化を引き起こし、また、ヒトに用量依存的な痛みの感覚をもたらす。バニロイド受容体１（ＶＲ１またはＴＲＰＶ１）のクローニングは、ＶＲ１がカプサイシンおよびその類似体の分子標的であることを示した。（Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ（１９９７）ｖ．３８９ ｐ ８１６～８２４）。ＶＲ１を使用した機能研究は、ＶＲ１が有害な熱、組織の酸性化、およびその他の炎症性メディエーターによっても活性化されることを示している（Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．，Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ（１９９８）ｖ．２１，ｐ．５３１－５４３）．ＶＲ１の発現は、神経因性疼痛を引き起こすタイプの末梢神経損傷後にも調節される。ＶＲ１のこれらの特性により、ＶＲ１は、痛みや炎症を伴う疾患の非常に関連性の高いターゲットになる。ＶＲ１受容体のアゴニストは侵害受容器の破壊を通じて鎮痛剤として作用できるが、カプサイシンやその類似体などのアゴニストの使用は、その辛味、神経毒性、低体温の誘発のために制限されている。代わりに、ＶＲ１の活性をブロックする薬剤の方がより便利である。アンタゴニストは鎮痛作用を維持するが、辛味と神経毒性の副作用を回避する。
【0004】
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミド（本明細書では化合物１とも呼ばれる）は、ＶＲ１受容体での活性を阻害することが見出された（ＷＯ２００８／０１８８２７）。化合物１は、ＷＯ２００８／０１８８２７の１１７～１１８ページに記載されている全細胞における薬物誘発性細胞内Ｃａ２＋レベルをモニターする３８４プレートベースのイメージングアッセイを使用して、４１～４９ｎＭのＩＣ５０を有するカプサイシン応答のアンタゴニストであることが見出された。
【0005】
治療的使用に適している可能性がある、この化合物の安定した結晶形態を特定することが望ましい。
【発明の概要】
【0006】
一態様において、式Ｉの化合物が提供され、
本化合物は結晶性であり、３．０７、５．９６、１１．８９、および１７．８５に
で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【化1】
本化合物は結晶性であり、３．０７、５．９６、１１．８９、および１７．８５に
【数1】
で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【0007】
いくつかの実施形態において、ＸＲＰＤパターンがさらに、２３．８６および２４．６３に
で表される特徴的なピークを有する。
【数2】
で表される特徴的なピークを有する。
【0008】
いくつかの実施形態において、ＸＲＰＤパターンがさらに、１３．３５、１４．９０、１６．６７、２０．０８、２０．８３、および２６．８８に
で表される特徴的なピークを有する。
【数3】
で表される特徴的なピークを有する。
【0009】
いくつかの実施形態において、ＸＲＰＤパターンがさらに、８．９２、１３．７５、２２．１５および３９．２０に
で表される特徴的なピークを有する。
【数4】
で表される特徴的なピークを有する。
【0010】
一態様において、式Ｉの化合物が提供され、
本化合物は結晶性であり、約１６８．９℃のピーク温度を有する吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
【化2】
本化合物は結晶性であり、約１６８．９℃のピーク温度を有する吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。
【0011】
【0012】
一態様において、式Ｉの化合物が提供され、
これは結晶性である。
【化4】
これは結晶性である。
【0013】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、９５％以上、９９％以上、または９９．８％以上の純度で１つの結晶形態を含む。
【0014】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、実質的に純粋である。
【0015】
一態様において、式Ｉの化合物が提供され、
これは、
３．０７、５．９６、１１．８９、１７．８５、２３．８６、および２４．６３に
で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す第１の結晶形態、および
第２の結晶形態、を含む固体である。
【化5】
これは、
３．０７、５．９６、１１．８９、１７．８５、２３．８６、および２４．６３に
【数5】
で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す第１の結晶形態、および
第２の結晶形態、を含む固体である。
【0016】
いくつかの実施形態において、第２の結晶形態は、４．７７、１２．６１、１４．０５、１４．４１、１６．６８および１７．０６に
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
【数6】
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
【0017】
いくつかの実施形態において、第２の結晶形態は、３．８６、４．５２、６．９７、１２．４４、１３．５０および１３．８１に
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
【数7】
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
【0018】
いくつかの実施形態において、第２の結晶形態は、４．３８、７．７８、８．７３、１０．４７、１２．２６、２１．０８および２３．２１に
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
【数8】
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
【0019】
いくつかの実施形態において、第２の結晶形態は、４．２４、４．９２、８．１５、８．４４、８．７３、１１．９８および１５．３１に
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
【数9】
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
【0020】
いくつかの実施形態において、第２の結晶形態は、１１．６７、１３．０９、１３．４８、１４．０６、１４．７０および１５．５６に
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
【数10】
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す。
【0021】
いくつかの実施形態において、第１の結晶形態は、固体の少なくとも８０重量％を構成する。
【0022】
いくつかの実施形態において、第１の結晶形態は、固体の少なくとも９５重量％を構成する。
【0023】
いくつかの実施形態において、第１の結晶形態は、固体の少なくとも９９重量％を構成する。
【0024】
いくつかの実施形態において、侵害受容性疼痛障害の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0025】
いくつかの実施形態において、慢性侵害受容性疼痛障害の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0026】
いくつかの実施形態において、変形性関節症の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0027】
いくつかの実施形態において、腱炎の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0028】
いくつかの実施形態において、慢性腱炎の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0029】
いくつかの実施形態において、骨盤痛の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0030】
いくつかの実施形態において、神経因性疼痛の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0031】
いくつかの実施形態において、末梢神経障害の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0032】
いくつかの実施形態において、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0033】
いくつかの実施形態において、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0034】
いくつかの実施形態において、糖尿病の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0035】
いくつかの実施形態において、肥満の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0036】
いくつかの実施形態において、慢性咳嗽の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0037】
いくつかの実施形態において、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0038】
いくつかの実施形態において、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0039】
いくつかの実施形態において、過活動膀胱の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0040】
いくつかの実施形態において、バニロイド受容体１（ＶＲ１）を阻害するための、本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
【0041】
いくつかの実施形態において、侵害受容性疼痛障害の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0042】
いくつかの実施形態において、慢性侵害受容性疼痛障害の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0043】
いくつかの実施形態において、変形性関節症の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0044】
いくつかの実施形態において、腱炎の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0045】
いくつかの実施形態において、慢性腱炎の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0046】
いくつかの実施形態において、骨盤痛の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0047】
いくつかの実施形態において、神経因性疼痛の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0048】
いくつかの実施形態において、末梢神経障害の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0049】
いくつかの実施形態において、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0050】
いくつかの実施形態において、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0051】
いくつかの実施形態において、糖尿病の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0052】
いくつかの実施形態において、肥満の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0053】
いくつかの実施形態において、慢性咳嗽の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0054】
いくつかの実施形態において、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0055】
いくつかの実施形態において、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0056】
いくつかの実施形態において、過活動膀胱の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0057】
いくつかの実施形態において、バニロイド受容体１（ＶＲ１）を阻害するための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0058】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
【0059】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口剤形として製剤される。
【0060】
いくつかの実施形態において、経口剤形は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチまたは顆粒である。
【0061】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口懸濁液として製剤される。
【0062】
いくつかの実施形態において、侵害受容性疼痛障害の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0063】
いくつかの実施形態において、慢性侵害受容性疼痛障害の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0064】
いくつかの実施形態において、変形性関節症の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0065】
いくつかの実施形態において、腱炎の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0066】
いくつかの実施形態において、慢性腱炎の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0067】
いくつかの実施形態において、骨盤痛の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0068】
いくつかの実施形態において、神経因性疼痛の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0069】
いくつかの実施形態において、末梢神経障害の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0070】
いくつかの実施形態において、ＰＨＮの治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0071】
いくつかの実施形態において、ＧＥＲＤの治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0072】
いくつかの実施形態において、糖尿病の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0073】
いくつかの実施形態において、肥満の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0074】
いくつかの実施形態において、慢性咳嗽の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0075】
いくつかの実施形態において、ＣＯＰＤの治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0076】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳの治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0077】
いくつかの実施形態において、過活動膀胱の治療のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0078】
いくつかの実施形態において、ＶＲ１を阻害するための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用が提供される。
【0079】
いくつかの実施形態において、侵害受容性疼痛障害の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0080】
いくつかの実施形態において、慢性侵害受容性疼痛障害の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0081】
いくつかの実施形態において、変形性関節症の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0082】
いくつかの実施形態において、腱炎の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0083】
いくつかの実施形態において、慢性腱炎の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0084】
いくつかの実施形態において、骨盤痛の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0085】
いくつかの実施形態において、神経因性疼痛の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0086】
いくつかの実施形態において、末梢神経障害の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0087】
いくつかの実施形態において、ＰＨＮの治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0088】
いくつかの実施形態において、ＧＥＲＤの治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0089】
いくつかの実施形態において、糖尿病の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0090】
いくつかの実施形態において、肥満の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0091】
いくつかの実施形態において、慢性咳嗽の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0092】
いくつかの実施形態において、ＣＯＰＤの治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0093】
いくつかの実施形態において、ＩＢＳの治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0094】
いくつかの実施形態において、過活動膀胱の治療のための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0095】
いくつかの実施形態において、ＶＲ１を阻害するための方法が提供され、方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【0096】
一態様において、
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの塩を塩基で処理して、遊離塩基化合物を得ることと、
遊離塩基化合物を結晶化して、式Ｉの化合物を得ることと、を含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの塩を塩基で処理して、遊離塩基化合物を得ることと、
遊離塩基化合物を結晶化して、式Ｉの化合物を得ることと、を含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0097】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミド塩酸塩である。
【0098】
いくつかの実施形態において、塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される。
【0099】
いくつかの実施形態において、塩基は重炭酸ナトリウムである。
【0100】
いくつかの実施形態において、塩基は水に可溶化される。
【0101】
いくつかの実施形態において、（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの塩は、メタノール、エタノール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に可溶化される。
【0102】
いくつかの実施形態において、溶媒は、メタノールと水の混合物である。
【0103】
いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。
【0104】
いくつかの実施形態において、遊離塩基化合物を結晶化することは、
加熱により遊離塩基化合物を可溶化して、遊離塩基溶液を得ることと、
遊離塩基溶液を室温に冷却して、遊離塩基スラリーを得ることと、
遊離塩基スラリーを濾過して、式Ｉの化合物を得ることと、を含む。
加熱により遊離塩基化合物を可溶化して、遊離塩基溶液を得ることと、
遊離塩基溶液を室温に冷却して、遊離塩基スラリーを得ることと、
遊離塩基スラリーを濾過して、式Ｉの化合物を得ることと、を含む。
【0105】
いくつかの実施形態において、遊離塩基は、水とメタノールの混合物に可溶化される。
【0106】
いくつかの実施形態において、遊離塩基スラリーを濾過することは、
遊離塩基のフィルターケーキを得ることと、
フィルターケーキを乾燥させて、式Ｉの化合物を得ることと、を含む。
遊離塩基のフィルターケーキを得ることと、
フィルターケーキを乾燥させて、式Ｉの化合物を得ることと、を含む。
【0107】
いくつかの実施形態において、フィルターケーキを乾燥させることは、約４０℃～４５℃の温度の真空下でフィルターケーキを乾燥させることを含む。
【0108】
一態様において、（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドを、水、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびトルエンからなる群から選択される溶媒の固気拡散に供することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0109】
一態様において、ＩＰＡまたはＩＰＡｃ中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの溶液にＭＴＢＥを蒸気拡散させ、続いて溶液を冷却または蒸発させることを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0110】
一態様において、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの溶液にｎ－ヘプタンを蒸気拡散させることを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0111】
一態様において、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、トルエン、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、ＭＩＢＫ／ｎ－ヘプタン、ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ、ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥおよび２－ＭｅＴＨＦ／トルエンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドのスラリーを室温で撹拌することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0112】
一態様において、Ｈ２Ｏ、ＩＰＡ、トルエン、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、ＭＩＢＫ／ｎ－ヘプタン、ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ、ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥおよび２－ＭｅＴＨＦ／トルエンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドのスラリーを５０℃で撹拌することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0113】
一態様において、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡおよびアセトンからなる群から選択される溶媒中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの溶液を蒸発させることを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0114】
一態様において、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドをメタノールまたはエタノールに可溶化することと、
溶液に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）およびメチルセルロース（ＭＣ）を含むポリマーブレンドを添加することと、を含む。
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドをメタノールまたはエタノールに可溶化することと、
溶液に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）およびメチルセルロース（ＭＣ）を含むポリマーブレンドを添加することと、を含む。
【0115】
一態様において、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドをメタノールまたはエタノールに可溶化することと、
溶液に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、およびメチルセルロース（ＭＣ）からなるポリマーブレンドを添加することと、を含む。
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドをメタノールまたはエタノールに可溶化することと、
溶液に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、およびメチルセルロース（ＭＣ）からなるポリマーブレンドを添加することと、を含む。
【0116】
いくつかの実施形態において、ポリマーブレンドの重量比は１：１：１：１：１：１である。
【0117】
一態様において、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドをＩＰＡまたはエタノールに可溶化することと、
溶液に、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）、およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含むポリマーブレンドを添加することと、を含む。
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドをＩＰＡまたはエタノールに可溶化することと、
溶液に、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）、およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含むポリマーブレンドを添加することと、を含む。
【0118】
一態様において、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドをＩＰＡまたはエタノールに可溶化することと、
溶液に、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）、およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）からなるポリマーブレンドを添加することと、を含む。
（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドをＩＰＡまたはエタノールに可溶化することと、
溶液に、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）、およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）からなるポリマーブレンドを添加することと、を含む。
【0119】
いくつかの実施形態において、ポリマーブレンドの重量比は１：１：１：１：１である。
【0120】
一態様において、ＩＰＡ、トルエン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＨ／ｎ－ヘプタン、およびＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの溶液を冷却することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0121】
一態様において、アセトニトリル中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの溶液に水を添加することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0122】
一態様において、エタノールまたは２－ＭｅＴＨＦ中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの溶液にＭＴＢＥを添加することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0123】
一態様において、エタノール、ＭＩＢＫ、またはＥｔＯＡｃ中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの溶液にｎ－ヘプタンを添加することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0124】
一態様において、２－ＭｅＴＨＦ中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの溶液にトルエンを添加することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0125】
一態様において、ＤＭＳＯ中の（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの溶液に水を添加することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0126】
一態様において、４．７７、１２．６１、１４．０５、１４．４１、１６．６８、および１７．０６に
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態を加熱することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【数11】
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態を加熱することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0127】
一態様において、約１３５．１℃および１６３．２℃にそれぞれのピーク温度を有する２つの吸熱と、約１３７．１℃にピーク温度を有する発熱を示すＤＳＣサーモグラムを有する、（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態を加熱することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0128】
いくつかの実施形態において、加熱は、窒素下で、少なくとも１４０℃まで実施される。
【0129】
一態様において、窒素下で、３．８６、４．５２、６．９７、１２．４４、１３．５０および１３．８１に
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態を少なくとも１５５℃に加熱することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【数12】
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態を少なくとも１５５℃に加熱することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0130】
一態様において、窒素下で、それぞれ約１３１．４℃、１５２．７℃、および１６４．３℃にピーク温度を有する３つの吸熱を示すＤＳＣサーモグラムを有する、（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態を少なくとも１５５℃に加熱することを含む、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【0131】
一態様において、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、
ＩＰＡ中の、４．２４、４．９２、８．１５、８．４４、８．７３、１１．９８および１５．３１に
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態のスラリーを準備することと、
室温でスラリーを撹拌することと、を含む。
ＩＰＡ中の、４．２４、４．９２、８．１５、８．４４、８．７３、１１．９８および１５．３１に
【数13】
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態のスラリーを準備することと、
室温でスラリーを撹拌することと、を含む。
【0132】
一態様において、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、
ＩＰＡ中の、約１０７．５℃、１２２．６℃、１４７．６℃および１６５．５℃にそれぞれのピーク温度を有する４つの吸熱と、約１２４．７℃および１５１．４℃に２つのピーク温度を有する発熱を示すＤＳＣサーモグラムを有する、（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態のスラリーを準備することと、
室温でスラリーを撹拌することと、を含む。
ＩＰＡ中の、約１０７．５℃、１２２．６℃、１４７．６℃および１６５．５℃にそれぞれのピーク温度を有する４つの吸熱と、約１２４．７℃および１５１．４℃に２つのピーク温度を有する発熱を示すＤＳＣサーモグラムを有する、（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態のスラリーを準備することと、
室温でスラリーを撹拌することと、を含む。
【0133】
一態様において、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、
ＩＰＡ中の、１１．６７、１３．０９、１３．４８、１４．０６、１４．７０、および１５．５６に
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態のスラリーを準備することと、
室温でスラリーを撹拌することと、を含む。
ＩＰＡ中の、１１．６７、１３．０９、１３．４８、１４．０６、１４．７０、および１５．５６に
【数14】
で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを示す（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態のスラリーを準備することと、
室温でスラリーを撹拌することと、を含む。
【0134】
一態様において、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、
ＩＰＡ中の、約１５３．０℃にピーク温度を有する第１の吸熱と、約１６２．６℃にピーク温度を有する第２の吸熱と、を示すＤＳＣサーモグラムを有する、（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態のスラリーを準備することと、
室温でスラリーを撹拌することと、を含む。
ＩＰＡ中の、約１５３．０℃にピーク温度を有する第１の吸熱と、約１６２．６℃にピーク温度を有する第２の吸熱と、を示すＤＳＣサーモグラムを有する、（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１－メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミドの結晶形態のスラリーを準備することと、
室温でスラリーを撹拌することと、を含む。
【図面の簡単な説明】
【0135】
【図1】形態ＡのＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）。
【図2】形態ＢのＸＲＰＤ。
【図3】形態ＣのＸＲＰＤ。
【図4】形態ＤのＸＲＰＤ。
【図5】形態ＥのＸＲＰＤ。
【図6】形態ＦのＸＲＰＤ。
【図7】窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での密閉されたパン内の形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析、および窒素パージ下で１０℃／分のスキャン速度での形態Ａの熱重量（ＴＧＡ）分析を含む。
【図8】窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での密閉されたパン内の形態ＢのＤＳＣ分析、および窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での形態ＢのＴＧＡ分析を含む。
【図9】窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での密閉されたパン内の形態ＣのＤＳＣ分析、および窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での形態ＣのＴＧＡ分析を含む。
【図10】窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での密閉されたパン内の形態ＤのＤＳＣ分析、および窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での形態ＤのＴＧＡ分析を含む。
【図11】窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での密閉されたパン内の形態ＥのＤＳＣ分析、および窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での形態ＥのＴＧＡ分析を含む。
【図12】窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での密閉されたパン内の形態ＦのＤＳＣ分析、および窒素パージ下１０℃／分のスキャン速度での形態ＦのＴＧＡ分析を含む。
【図13】加熱時に形態Ｂから形態Ａに変化する一連の可変温度ＸＲＰＤである。
【図14】形態Ｃの一連の可変温度ＸＲＰＤである。
【図15】加熱時に形態Ａと形態Ｆの混合物に変化する、形態Ｃと形態Ｆの混合物の一連の可変温度ＸＲＰＤである。
【図16】真空乾燥前後の形態ＤのＸＲＰＤの比較である。
【図17】８０℃に加熱時に形態Ｄから形態Ｅに変化する一連の可変温度ＸＲＰＤである。
【図18】１１０℃に加熱時に形態Ｄからアモルファス形態に変化し、１２４℃に加熱時にさらに形態Ｆに変換する一連の可変温度ＸＲＰＤである。
【図19】室温で４８時間撹拌した後、形態Ａと形態Ｅまたは形態Ｆの混合物が形態Ａにスラリー変換することを示す一連のＸＲＰＤである。
【図20】結晶形態間の相互変換関係を示すチャートである。
【図21】様々な温度、相対湿度、および圧縮条件で記録された形態Ａの一連のＸＲＰＤである。
【発明を実施するための形態】
【0136】
定義
本明細書で使用される「安定」という用語は、化学的安定性および／または固体安定性を含む。化合物は、通常の貯蔵条件下で、いずれの顕著な程度の化学的劣化または分解もなく、化合物が単離された固体形態、または薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントと混合して提供され得る固体製剤の形態で保存できるときに、化学的に安定であると考えられる。
本明細書で使用される「安定」という用語は、化学的安定性および／または固体安定性を含む。化合物は、通常の貯蔵条件下で、いずれの顕著な程度の化学的劣化または分解もなく、化合物が単離された固体形態、または薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントと混合して提供され得る固体製剤の形態で保存できるときに、化学的に安定であると考えられる。
【0137】
化合物は、通常の貯蔵下で、いずれの顕著な程度の固体状態変換（例えば、結晶化、再結晶化、結晶化度の喪失、固相相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒和）もない条件下で、単離された固体形態で、または薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントと混合して提供され得る固体製剤の形態で貯蔵され得る場合、固体安定性を有するとみなされる。
【0138】
固体化合物の結晶形態は、それらの溶解挙動（すなわち、生物学的利用能）だけでなく、それらの固体安定性にも影響を及ぼす。結晶形態の固体安定性を比較する１つの方法は、結晶形態の相対的な「熱力学的安定性」を評価することである。結晶形態の熱力学的安定性を評価するための典型的な技術には、スラリー化、ゆっくりとした蒸発、ゆっくりとした冷却、ゆっくりとした逆溶媒の添加、またはこれらの方法の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。熱量測定技術（例えば、示差走査熱量測定）を使用して、広い温度範囲にわたる熱イベントおよび相転移を測定することもでき、結晶形態間の比較により、それらの相対的な熱力学的安定性に関する指標を与えることもできる。
【0139】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体または賦形剤」という表現は、ヒトまたは家畜における医薬の使用に許容されることが知られている、任意のアジュバント、担体、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むがこれらに限定されない。
【0140】
本明細書で使用される「薬学的組成物」という表現は、化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤の製剤を指す。
【0141】
本明細書で使用される「約」という用語は、一般に、当業者によって考慮される場合、平均の許容可能な標準誤差内を意味する。例えば、考慮される値または範囲に応じて、「約」という用語は、値または範囲の１０％以内、５％以内、または１％以内を意味する場合を有する。
【0142】
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、結晶格子構造に組み込まれた水の分子をさらに含む分子の結晶形態を指す。水和物中の水分子は、規則的な配置および／または無秩序な配置で存在し得る。水和物は、化学量論的または非化学量論的量の水分子を含み得る。例えば、非化学量論的な量の水分子を含む水和物は、水和物からの水の部分的な損失から生じる可能性がある。
【0143】
本明細書で使用される場合、「無水物」または「無水」という用語は、結晶格子構造に組み込まれた水の分子をさらに含まない、分子自体の結晶形態を指す。
【0144】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、結晶格子構造に組み込まれた１種以上の溶媒の分子をさらに含む分子の結晶形態を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または無秩序な配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論的な量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的な喪失から生じる可能性がある。溶媒は、様々な有機溶媒を含むことができる。「溶媒和物」は、単一の溶媒、溶媒の混合物、または溶媒（または複数の溶媒）と水の混合物を含み得ることも理解されたい。
【0145】
Ｘ線回折パターンを説明するために本明細書において使用される「実質的に同じ」という用語は、ピークが、
の標準偏差、または参照パターンと共通の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６のピークを含むＸ線回折パターン内にあるパターンを含むことを意味する。さらに、当業者は、相対的なピーク強度が、結晶化度、優先配向、調製された試料表面、および他の要因による変動性と同様に、装置間の変動性を示すことを理解するであろう。そのため、相対的なピーク強度を定性的な尺度として使用するべきである。
【数15】
の標準偏差、または参照パターンと共通の少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６のピークを含むＸ線回折パターン内にあるパターンを含むことを意味する。さらに、当業者は、相対的なピーク強度が、結晶化度、優先配向、調製された試料表面、および他の要因による変動性と同様に、装置間の変動性を示すことを理解するであろう。そのため、相対的なピーク強度を定性的な尺度として使用するべきである。
【0146】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関して使用される場合、「実質的に純粋な」という用語は、約９０％を超える純度を有する結晶形態を含むことを意味する。これは、結晶形態が約１０％を超える他の化合物を含んではならず、特に、式（Ｉ）の化合物の他の結晶形態を約１０％を超えて含まないことを意味する。好ましくは、「実質的に純粋な」という用語は、約９５％を超える純度を有する結晶形態を意味する。これは、結晶形態が他の化合物の約５％を超えて含んではならず、特に、式（Ｉ）の化合物の他の結晶形態を約５％を超えて含まないことを意味する。より好ましくは、「実質的に純粋な」という用語は、約９９％を超える純度を有する結晶形態を意味する。これは、結晶形態が他の化合物の約１％を超えて含んではならず、特に、式（Ｉ）の化合物の他の結晶形態を約１％を超えて含まないことを意味する。
【0147】
式（Ｉ）の化合物に関して使用される場合の「固体」または「固体混合物」という用語は、結晶形態の混合物を指す。例えば、固体または固体混合物は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも２つの異なる結晶形態を含むことができる。例えば、固体混合物は、結晶形態Ａと、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅおよび／または形態Ｆなどの１以上の追加の結晶形態を含むことができる。
【0148】
ＸＲＰＤデータは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ線粉末回折計を反射モードで使用して取得された。使用した放射線はＣｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）であった。本明細書に記載されている
値は、使用される放射線のタイプに依存し、当業者は、異なる放射線が使用された場合（例えば、モリブデン放射線）、所与の結晶形態のＸＲＰＤが異なる
値を示すことを理解するであろう。
【数16】
値は、使用される放射線のタイプに依存し、当業者は、異なる放射線が使用された場合（例えば、モリブデン放射線）、所与の結晶形態のＸＲＰＤが異なる
【数17】
値を示すことを理解するであろう。
【0149】
本明細書で使用される「光学的に純粋な」という用語は、他のエナンチオマーの比率よりも大きい所望のエナンチオマーの比率を含む化合物を指す。光学的に純粋な化合物は、一般に、化合物の総重量の１００重量％に基づいて、所望のエナンチオマーの少なくとも約９０％、９５％、または９９％から構成される。
【0150】
本明細書で使用される場合、「結晶形態」または「多形」という用語は、同じ化学組成を有するが、結晶構造を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なる空間配置を有する化合物の結晶構造を指す。
【0151】
３つの無水物（形態Ａ、形態Ｅおよび形態Ｆ）、および３つの溶媒和物または水和物（形態Ｂ、形態Ｃおよび形態Ｄ）を含む、６つの結晶形態が化合物１の多形スクリーニングから得られる。本明細書で詳細に説明するように、様々な結晶形態を他の結晶形態に変換することができる。
【0152】
形態Ａ
化合物１の結晶形態Ａは無水物であり、室温で安定している。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によると、形態Ａには、融解に対応する単一の吸熱があり、約１６７．９℃で開始し、約１６８．９℃にピークを有する。熱重量（ＴＧＡ）分析は、形態Ａが無水物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、約２５０℃で分解を開始する前に実質的な重量損失は見られない。形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を図７に示す。
化合物１の結晶形態Ａは無水物であり、室温で安定している。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によると、形態Ａには、融解に対応する単一の吸熱があり、約１６７．９℃で開始し、約１６８．９℃にピークを有する。熱重量（ＴＧＡ）分析は、形態Ａが無水物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、約２５０℃で分解を開始する前に実質的な重量損失は見られない。形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を図７に示す。
【0153】
【0154】
形態Ａは、水、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびトルエンからなる群から選択される溶媒の固気拡散によって調製することができる。
【0155】
形態Ａは、溶媒としてＩＰＡを使用し、逆溶媒としてＭＴＢＥを使用する気液拡散によっても調製することができる。ＭＴＢＥを化合物１のＩＰＡ溶液に蒸気拡散させた後に得られた透明な溶液を、５℃に冷却するか、または室温で蒸発させて、形態Ａの結晶を得た。
【0156】
形態Ａは、溶媒としてＩＰＡｃを使用し、逆溶媒としてＭＴＢＥを使用する気液拡散によっても調製することができる。ＭＴＢＥを化合物１のＩＰＡｃ溶液に蒸気拡散させた後に得られた透明な溶液を、５℃に冷却するか、または室温で蒸発させて、形態Ａの結晶を得た。
【0157】
形態Ａは、溶媒としてメチルエチルケトン（ＭＥＫ）を使用し、逆溶媒としてｎ－ヘプタンを使用する気液拡散によっても調製することができる。
【0158】
形態Ａはまた、室温でＨ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、トルエン、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、ＭＩＢＫ／ｎ－ヘプタン、ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ、ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥおよび２－ＭｅＴＨＦ／トルエンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で、化合物１のスラリーを調製および撹拌することによって調製することができる。例えば、溶媒混合物は、以下の比率（体積：体積）を有することができる：ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７０４：２９６）、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：１）、ＭＩＢＫ／ｎ－ヘプタン（１：１）、ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１：４）、ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ（１：４）および２－ＭｅＴＨＦ／トルエン（１：４）。
【0159】
形態Ａは、５０℃で、Ｈ２Ｏ、ＩＰＡ、トルエン、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン、ＭＩＢＫ／ｎ－ヘプタン、ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ、ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥおよび２－ＭｅＴＨＦ／トルエンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で、化合物１のスラリーを調製および撹拌することによって調製することもできる。例えば、溶媒混合物は、以下の比率（体積：体積）を有することができる：ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：５）、ＭＩＢＫ／ｎ－ヘプタン（１：５）、ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（１：９）、ＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ（１：９）および２－ＭｅＴＨＦ／トルエン（１：９）。
【0160】
形態Ａはまた、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡおよびアセトンからなる群から選択される溶媒中における化合物１の溶液のゆっくりとした蒸発によって調製することができる。
【0161】
形態Ａはまた、多相ポリマー系でのポリマー誘起結晶化によって調製することができる。一例において、形態Ａは、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨからなる群から選択される溶媒に化合物１を可溶化し、その溶液にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ヒドロメロース（ＨＰＭＣ）、およびメチルセルロース（ＭＣ）（重量比が１：１：１：１：１：１）からなるポリマーブレンドを添加することによって得ることができる。別の例において、形態Ａは、ＩＰＡおよびＥｔＯＨからなる群から選択される溶媒に化合物１を可溶化し、その溶液にポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）、およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（重量比は１：１：１：１：１である）からなるポリマーブレンドを添加することによって得ることができる。
【0162】
形態Ａは、ＩＰＡ、トルエン、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＨ／ｎ－ヘプタンおよびＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中の化合物１の溶液をゆっくりと冷却することによっても調製することができる。例えば、溶媒混合物は次の比率（体積：体積）を有することができる：ＥｔＯＨ／ｎ－ヘプタン（１：４）およびＣＨＣｌ３／ＭＴＢＥ（１：４）。
【0163】
形態Ａは、溶媒中の化合物１の溶液に逆溶媒を添加することによっても調製することができる。一例において、形態Ａは、化合物１のアセトニトリル溶液に水を添加することによって調製することができる。別の例において、形態Ａは、化合物１のＥｔＯＨ溶液にＭＴＢＥを添加することによって調製することができる。さらに別の例において、形態Ａは、化合物１のＥｔＯＨ溶液にｎ－ヘプタンを添加することによって調製することができる。さらに別の例において、形態Ａは、化合物１のＭＩＢＫ溶液にｎ－ヘプタンを添加することによって調製することができる。さらに別の例において、形態Ａは、化合物１の２－ＭｅＴＨＦ溶液にＭＴＢＥを添加することによって調製することができる。さらに別の例において、形態Ａは、化合物１の２－ＭｅＴＨＦ溶液にトルエンを添加することによって調製することができる。さらに別の例において、形態Ａは、化合物１のＥｔＯＡｃ溶液にｎ－ヘプタンを添加することによって調製することができる。さらに別の例において、形態Ａは、化合物１のＤＭＳＯ溶液に水を添加することによって調製することができる。
【0164】
形態Ａを調製するための別の方法は、化合物１の塩を塩基で処理して、遊離塩基化合物を得ることを含む。遊離塩基化合物を結晶化して、形態Ａの結晶を得ることができる。化合物１の塩は、例えば、塩酸塩であり得る。塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択することができる。好ましくは、塩基は重炭酸ナトリウムであり、水に可溶化される。塩基で処理する前に、化合物１の塩を、メタノール、エタノール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に可溶化することができる。好ましくは、溶媒は、メタノールまたはメタノールと水の混合物である。いくつかのシナリオにおいて、遊離塩基化合物を結晶化することは、加熱によって遊離塩基化合物を可溶化して遊離塩基溶液を得ること、遊離塩基溶液を室温に冷却して遊離塩基スラリーを得ること、および遊離塩基スラリーを濾過して、形態Ａの結晶を得ることを含む。例えば、遊離塩基は、水とメタノールの混合物に可溶化することができる。遊離塩基スラリーの濾過は、遊離塩基のフィルターケーキを得ること、およびフィルターケーキを乾燥させて形態Ａの結晶を得ることを含み得る。フィルターケーキの乾燥は、約４０℃～４５℃の温度の真空下で実施することができる。好ましくは、形態Ａの結晶は、メタノールに可溶化された化合物１の塩酸塩を重炭酸ナトリウム水溶液で処理して、ｉｎ ｓｉｔｕで結晶化することができる化合物１を生成することによって形態Ａの結晶を完成させることにより調製することができる。
【0165】
前述の方法によって得られた結晶は、例えば、濾過などの当技術分野で知られている技術によって回収することができる。
【0166】
形態Ｂ
化合物１の結晶形態Ｂは溶媒和物または水和物である。ＤＳＣによれば、形態Ｂは、約１３５．１℃にピークを有する第１の吸熱、約１３７．１℃にピークを有する発熱、および約１６３．２℃にピークを有する第２の吸熱を有する。ＴＧＡ分析は、３１．５℃～１２０．０℃の間で約６．４％の重量損失を示し、１２０．０℃～１７０．０℃の間でさらに約４．６％の重量損失を示し、形態Ｂが溶媒和物または水和物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、約２５０℃で開始する分解の前に実質的な重量損失は見られない。形態ＢのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を図８に示す。
化合物１の結晶形態Ｂは溶媒和物または水和物である。ＤＳＣによれば、形態Ｂは、約１３５．１℃にピークを有する第１の吸熱、約１３７．１℃にピークを有する発熱、および約１６３．２℃にピークを有する第２の吸熱を有する。ＴＧＡ分析は、３１．５℃～１２０．０℃の間で約６．４％の重量損失を示し、１２０．０℃～１７０．０℃の間でさらに約４．６％の重量損失を示し、形態Ｂが溶媒和物または水和物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、約２５０℃で開始する分解の前に実質的な重量損失は見られない。形態ＢのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を図８に示す。
【0167】
【0168】
形態Ｂは、溶媒としてＥｔＯＨを使用し、逆溶媒としてトルエンを使用する気液拡散によって調製することができる。トルエンを化合物１のＥｔＯＨ溶液に蒸気拡散させた後に得られた透明な溶液を５℃に冷却するか、または室温で蒸発させて、形態Ｂの結晶を得た。
【0169】
形態Ｂは、溶媒としてジクロロメタン（ＤＣＭ）を使用し、逆溶媒としてＭＴＢＥを使用する気液拡散によっても調製することができる。
【0170】
形態Ｂはまた、化合物１のスラリーを、室温でアニソールおよびアセトニトリル／トルエンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で調製および撹拌することによって調製することができる。例えば、溶媒混合物は次の比率（体積：体積）を有することができる：アセトニトリル／トルエン（１：４）。
【0171】
形態Ｂはまた、化合物１のスラリーを、５０℃でアニソールおよびアセトニトリル／トルエンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で調製および撹拌することによって調製することができる。例えば、溶媒混合物は次の比率（体積：体積）を有することができる：アセトニトリル／トルエン（１：９）。
【0172】
形態Ｂはまた、ＤＣＭおよびＣＨＣｌ３からなる群から選択される溶媒中の化合物１の溶液のゆっくりとした蒸発によって調製することができる。
【0173】
形態Ｂは、多相ポリマー系でのポリマー誘起結晶化によっても調製することができる。一例において、形態Ｂは、化合物１をＤＣＭに可溶化し、この溶液にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、およびメチルセルロース（ＭＣ）（重量比１：１：１：１：１：１）からなるポリマーブレンドを添加することによって得ることができる。別の例において、形態Ｂは、化合物１をＣＨＣｌ３に可溶化し、この溶液にポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）、およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（重量比１：１：１：１：１）からなるポリマーブレンドを添加することによって得ることができる。
【0174】
形態Ｂはまた、溶媒中の化合物１の溶液に逆溶媒を添加することによって調製することができる。一例において、形態Ｂは、化合物１のＤＣＭ溶液にＭＴＢＥを添加することによって調製することができる。
【0175】
前述の方法によって得られた結晶は、例えば、濾過などの当技術分野で知られている技術によって回収することができる。
【0176】
形態Ｃ
化合物１の結晶形態Ｃは溶媒和物または水和物である。ＤＳＣによると、形態Ｃには、約１３１．４℃、１５２．７℃、および１６４．３℃にピークを有する３つの主要な吸熱を有する。ＴＧＡ分析は、形態Ｃが溶媒和物または水和物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、約２５０℃で分解を開始する前に実質的な重量損失は見られない。図９に形態ＣのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を示し、分析は形態Ｃの結晶を真空乾燥した後に実施した。
化合物１の結晶形態Ｃは溶媒和物または水和物である。ＤＳＣによると、形態Ｃには、約１３１．４℃、１５２．７℃、および１６４．３℃にピークを有する３つの主要な吸熱を有する。ＴＧＡ分析は、形態Ｃが溶媒和物または水和物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、約２５０℃で分解を開始する前に実質的な重量損失は見られない。図９に形態ＣのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を示し、分析は形態Ｃの結晶を真空乾燥した後に実施した。
【0177】
【0178】
形態Ｃは、アセトン、ＤＣＭおよびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒の固気拡散によって調製することができる。
【0179】
形態Ｃはまた、溶媒としてＥｔＯＡｃおよび逆溶媒としてｎ－ヘプタンを使用する気液拡散によって調製することができる。
【0180】
形態Ｃはまた、ＥｔＯＡｃ、ＩＡＰｃ、ＴＨＦおよびアセトニトリルからなる群から選択される溶媒中の化合物１の溶液のゆっくりとした蒸発によって調製することができる。図３（ａ）は、化合物１のＥｔＯＡｃ溶液のゆっくりとした蒸発によって得られた、再調製された形態ＣのＸＲＰＤを示している。
【0181】
形態Ｃは、多相ポリマー系でのポリマー誘起結晶化によっても調製することができる。一例において、形態Ｃは、アセトン、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃからなる群から選択される溶媒に化合物１を可溶化し、この溶液にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルクロリド（ＰＶＣ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡＣ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、およびメチルセルロース（ＭＣ）（重量比は１：１：１：１：１：１である）からなるポリマーブレンドを添加することによって得ることができる。別の例において、形態Ｃは、ＭＥＫおよびＩＰＡｃからなる群から選択される溶媒に化合物１を可溶化し、この溶液にポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、アルギン酸ナトリウム（ＳＡ）、およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（重量比は１：１：１：１：１である）からなるポリマーブレンドを添加することによって得ることができる。
【0182】
形態Ｃはまた、ＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃおよびＭＥＫ／トルエンからなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中の化合物１の溶液のゆっくりとした冷却によって調製することができる。例えば、溶媒混合物は次の比率（体積：体積）を有することができる：ＭＥＫ／トルエン（１：４）。溶媒または溶媒混合物がＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃおよびＭＥＫ／トルエンである場合など、場合によっては、冷却後に最初にゲルが得られ、次に室温でゆっくりと蒸発させた後、ゲルが形態Ｃに変換する。
【0183】
形態Ｄ
化合物１の結晶形態Ｄは、溶媒和物または水和物である。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によると、形態Ｄは、１０１．５℃、１２０．８℃、１４５．５℃、および１６４．０℃にピークを有する４つの吸熱と、１２３．２℃および１４９．７℃にピークを有する発熱と、を含む複数の熱イベントを有する。最初のＴＧＡ分析は、形態Ｄが４０℃～９０．０℃の間で３．１％の重量損失を示し、真空下での乾燥後に実施された２番目のＴＧＡ分析は２９．６℃～９０．０℃の間で約１．９７％の重量損失を示した。これは、形態Ｄが溶媒和物または水和物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、約２５０℃で分解を開始する前に実質的な重量損失は見られない。形態ＤのＤＳＣおよび最初のＴＧＡ分析（つまり、真空下での乾燥なし）を図１０に示す。
化合物１の結晶形態Ｄは、溶媒和物または水和物である。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によると、形態Ｄは、１０１．５℃、１２０．８℃、１４５．５℃、および１６４．０℃にピークを有する４つの吸熱と、１２３．２℃および１４９．７℃にピークを有する発熱と、を含む複数の熱イベントを有する。最初のＴＧＡ分析は、形態Ｄが４０℃～９０．０℃の間で３．１％の重量損失を示し、真空下での乾燥後に実施された２番目のＴＧＡ分析は２９．６℃～９０．０℃の間で約１．９７％の重量損失を示した。これは、形態Ｄが溶媒和物または水和物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、約２５０℃で分解を開始する前に実質的な重量損失は見られない。形態ＤのＤＳＣおよび最初のＴＧＡ分析（つまり、真空下での乾燥なし）を図１０に示す。
【0184】
【0185】
形態Ｄは、化合物１のＤＣＭ溶液にｎ－ヘプタンを添加する逆溶媒添加によって調製することができる。図４（ａ）は、化合物１のＤＣＭ溶液へのｎ－ヘプタンの逆溶媒添加によって再調製された形態ＤのＸＲＰＤを示す。
【0186】
形態Ｄと形態Ａの混合物は、化合物１の２－ＭｅＴＨＦ溶液にｎ－ヘプタンを添加する逆溶媒添加により調製することができる。
【0187】
形態Ｄと形態Ａの混合物は、ＭＴＢＥ中、室温で化合物１のスラリーを調製および撹拌することによって調製することもできる。
【0188】
形態Ｅ
化合物１の結晶形態Ｅは、無水物である。ＤＳＣによると、形態Ｅは、約１０７．５℃、１２２．６℃、１４７．６℃、および１６５．５℃にピークを有する４つの吸熱と、約１２４．７℃および１５１．４℃にピークを有する２つの発熱と、を含む複数の熱イベントを特徴としている。ＴＧＡ分析は、形態Ｅが無水物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、９０．０℃までに３．２％の重量損失が見られ、約２５０℃で分解を開始する前に実質的な重量損失は見られなかった。形態ＥのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を図１１に示す。
化合物１の結晶形態Ｅは、無水物である。ＤＳＣによると、形態Ｅは、約１０７．５℃、１２２．６℃、１４７．６℃、および１６５．５℃にピークを有する４つの吸熱と、約１２４．７℃および１５１．４℃にピークを有する２つの発熱と、を含む複数の熱イベントを特徴としている。ＴＧＡ分析は、形態Ｅが無水物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、９０．０℃までに３．２％の重量損失が見られ、約２５０℃で分解を開始する前に実質的な重量損失は見られなかった。形態ＥのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を図１１に示す。
【0189】
【0190】
形態Ｅは、化合物１のＭＥＫ溶液のゆっくりとした蒸発によって調製することができる。
【0191】
前述の方法によって得られた結晶は、例えば、濾過などの当技術分野で知られている技術によって回収することができる。
【0192】
形態Ｆ
化合物１の結晶形態Ｆは、無水物である。ＤＳＣ分析によれば、形態Ｆは、約１５３．０℃にピークを有する第１の鋭い吸熱と、約１６２．６℃にピークを有する第２のより小さな吸熱と、を有する。ＴＧＡは１３０．０℃までに２．４％の重量損失を示し、形態Ｆが無水物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、約２５０℃で分解を開始する前に実質的な重量損失は見られない。形態ＦのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を図１２に示す。
化合物１の結晶形態Ｆは、無水物である。ＤＳＣ分析によれば、形態Ｆは、約１５３．０℃にピークを有する第１の鋭い吸熱と、約１６２．６℃にピークを有する第２のより小さな吸熱と、を有する。ＴＧＡは１３０．０℃までに２．４％の重量損失を示し、形態Ｆが無水物であることを示唆している。ＴＧＡ分析では、約２５０℃で分解を開始する前に実質的な重量損失は見られない。形態ＦのＤＳＣおよびＴＧＡ分析を図１２に示す。
【0193】
【0194】
形態Ｆは、以下に説明するように、形態Ａまたは形態Ｄから開始して調製することができる。
【0195】
結晶形態の相互変換
ここで図２０を参照すると、化合物１の結晶形態間の相互変換関係を示す図が示されている。
ここで図２０を参照すると、化合物１の結晶形態間の相互変換関係を示す図が示されている。
【0196】
形態Ｂの結晶は、形態Ａの結晶に変換する（１）ことができる。例えば、形態Ｂの結晶は、窒素下で形態Ｂの結晶を１４０℃に加熱することにより、形態Ａの結晶に変換される。加熱時に形態Ｂから形態Ａに変化する一連の可変温度ＸＲＰＤを図１３に示す。
【0197】
形態Ａの結晶は、形態Ｂの結晶に変換する（２）ことができる。例えば、形態Ａの結晶は、アニソール中で形態Ａの結晶のスラリーを調製し、室温で撹拌することによって、またはアセトニトリル／トルエンの混合物中の形態Ａの結晶のスラリーを調製し、５０℃で撹拌することによって、形態Ｂの結晶に変換される。図２（ｂ）は、５０℃でアニソール中の形態Ａのスラリーから得られた再調製された形態ＢのＸＲＰＤを示す。
【0198】
形態Ｃの結晶は、形態Ａの結晶に変換する（３）ことができる。例えば、形態Ｃの結晶は、窒素下で形態Ｃの結晶を１５５℃に加熱することにより、形態Ａの結晶に変換される。さらに、形態Ｃの結晶は、形態Ｆの結晶に変換する（５）ことができる。例えば、形態Ｃの結晶は、窒素下で１３６℃に加熱することにより、形態Ｆの結晶に変換される。形態Ｃの一連の可変温度ＸＲＰＤを図１４に示し、これは、形態Ｃが少なくとも１２０℃まで安定していることを示している。図１５に示すように、一連の可変温度ＸＲＰＤは、形態Ｃの結晶を１３６℃に加熱した後、形態Ｃと形態Ｆの結晶の混合物が得られることを示している。この試料をさらに加熱すると、形態Ａと形態Ｆの結晶の混合物が生成される。
【0199】
形態Ａの結晶は、形態Ｃの結晶に変換する（４）ことができる。例えば、形態Ａの結晶は、アセトン／ＤＣＭ／アセトニトリル溶媒混合物を使用する固気拡散によって形態Ｃの結晶に変換される。
【0200】
形態Ｄの結晶は、形態Ｆの結晶に変換する（７）ことができる。例えば、形態Ｄの結晶は、窒素下で形態Ｄの結晶を１２４℃に加熱することによって形態Ｆの結晶に変換される。図１８に示すように、形態Ｄは１１０℃に加熱するとアモルファス固体に変化する。この試料をさらに１２４℃に加熱すると、形態Ｆが生成される。可変温度ＸＲＰＤ分析では、結晶化度が温度とともに増加することも示されている。
【0201】
形態Ｄの結晶は、形態Ｅの結晶に変換する（８）ことができる。例えば、形態Ｄの結晶は、図１７に示すように、窒素下で形態Ｄの結晶を８０℃に加熱することによって形態Ｅの結晶に変換される。図５（ａ）は、形態Ｄを窒素下で８０℃に加熱して得られた、再調製された形態ＥのＸＲＰＤも示している。
【0202】
形態Ｆの結晶は、形態Ａの結晶に変換する（６）ことができる。同様に、形態Ｅの結晶は形態Ａの結晶に変換する（９）ことができる。例えば、形態Ｅと形態Ａの結晶の混合物は、室温でのＩＰＡ中の混合物のスラリー変換により形態Ａの結晶に変換される。同様に、形態Ｆと形態Ａの結晶の混合物は、ＩＰＡ中の混合物の室温でのスラリー変換により形態Ａの結晶に変換される。これは、形態Ａが３つの無水物の中で、室温で熱力学的に安定な形態であることを示唆している。図１９は、形態Ａ、形態Ａと形態Ｅの混合物、および形態Ａと形態Ｆの混合物のＸＲＰＤの比較を示している。
【0203】
アモルファス形態、ゲルおよび低結晶化度形態
非結晶形態（アモルファス固体、ゲル様材料）および低結晶性材料も調製することができる。
非結晶形態（アモルファス固体、ゲル様材料）および低結晶性材料も調製することができる。
【0204】
一例において、ゲル様材料は、溶媒としてＭＩＢＫを使用し、逆溶媒としてトルエンを使用する気液拡散によって調製することができる。
【0205】
別の例において、ゲル様材料は、化合物１のアニソール溶液のゆっくりとした冷却によって調製することができる。
【0206】
別の例において、ゲル様材料は、化合物１の２－ＭｅＴＨＦ溶液のゆっくりとした蒸発によって調製することができる。
【0207】
別の例において、ゲル様材料は、化合物１のＩＰＡ溶液中に逆溶媒としてＭＴＢＥを添加することによって調製することができる。
【0208】
別の例において、アモルファス固体は、化合物１のアセトニトリル溶液中に、逆溶媒としてトルエンを添加することによって調製することができる。アモルファス固体は、化合物１のエタノール溶液中に、逆溶媒としてトルエンを添加することによっても調製することができる。アモルファス固体は、化合物１のＭＩＢＫ溶液中に、逆溶媒としてＭＴＢＥを添加することによっても調製することができる。アモルファス固体は、化合物１のＥｔＯＡｃ溶液中に、逆溶媒としてトルエンを添加することによっても調製することができる。
【0209】
別の例において、低結晶性材料は、化合物１のＭＩＢＫ溶液中に、逆溶媒としてトルエンを添加することによって調製することができる。低結晶性材料は、化合物１のＤＣＭ溶液中に、逆溶媒としてトルエンを添加することによっても調製することができる。低結晶性材料は、化合物１のＥｔＯＡｃ溶液中に、逆溶媒としてＭＴＢＥを添加することによっても調製することができる。
【0210】
別の例において、アモルファス形態は、形態Ａの結晶を溶融温度より上であるが分解温度（例えば、２００℃）より下で加熱し、続いて溶融物を例えばＮ２保護下で約１０℃／分の速度で室温に冷却することによって得ることができる。
【0211】
形態Ｄは、１１０℃に加熱することによってアモルファス形態に変換することができる。
【0212】
結晶形態の固体安定性
化合物１は、約２５０℃の分解温度まで化学的に安定しているようである。しかしながら、一部の結晶形態は、他の結晶形態と比較して、より高い固体安定性を示す。結晶形態の固体安定性は、結晶形態の相対的な「熱力学的安定性」および加熱時またはスラリー化時の結晶形態間の相互変換を評価することによって比較される。
化合物１は、約２５０℃の分解温度まで化学的に安定しているようである。しかしながら、一部の結晶形態は、他の結晶形態と比較して、より高い固体安定性を示す。結晶形態の固体安定性は、結晶形態の相対的な「熱力学的安定性」および加熱時またはスラリー化時の結晶形態間の相互変換を評価することによって比較される。
【0213】
形態ＢのＴＧＡ分析は、１２０℃で開始する部分的な重量損失を示している。これは、形態Ｂが加熱時に水または溶媒分子の少なくとも部分的な損失を特徴とすることを示唆している。形態Ｂは加熱時に形態Ａに変換されることも示され、形態Ａは形態Ｂよりも熱力学的に安定していることが示唆される。
【0214】
ＤＳＣによると、形態Ｃは溶融前にいくつかの吸熱を示す。形態Ｃは、窒素下で１３６℃に加熱すると形態Ｆに変換され、窒素下で１５５℃に加熱すると形態Ａに変換される。これは、形態Ａおよび形態Ｆが形態Ｃよりも熱力学的に安定していることを示唆している。
【0215】
ＤＳＣによると、形態Ｄは溶融前にいくつかの熱イベントを示す。形態Ｄは、窒素下で８０℃に加熱すると形態Ｅに変換され、窒素下で１２４℃に加熱すると形態Ｆに変換される。これは、形態Ｅおよび形態Ｆが形態Ｄよりも熱力学的に安定していることを示唆している。
【0216】
ＤＳＣによると、形態Ｅは溶融前にいくつかの熱イベントを示し、形態Ｆは約１５３．０℃で最初の鋭い吸熱を示し、約１６２．６℃にピークを有する２番目の小さい吸熱を示す。形態Ｅおよび形態Ｆは、スラリー変換によって形態Ａに変換することができる。ＤＳＣ分析およびスラリー観察は、形態Ａが形態Ｅおよび形態Ｆよりも熱力学的に安定していることを示唆している。
【0217】
形態Ａは、約１６７．９℃の融点まで安定している無水物である。形態Ａは、化合物１の塩酸塩を重炭酸ナトリウムで処理して遊離塩基化合物を得て、遊離塩基化合物を直接結晶化することによって調製することができる。形態Ａは、他のいくつかの結晶形態、つまり形態Ｂ、Ｃ、Ｅ、およびＦから直接得ることもできる。形態Ａは、他のすべての結晶形態と比較して、ほとんどのルートで得ることができるように思われる結晶形態でもある。
【0218】
したがって、上記から、形態Ａは、本明細書で同定された他のすべての結晶形態、すなわち形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦよりも熱力学的に安定であるように思われる。
【0219】
化合物１の調製
化合物１は、例えば、以下に示すステップ１～３に従って調製することができる。ステップ３の実験手順は、実施例１に記載されている。以下の反応スキームに示される試薬は、当業者に知られているように、そして反応が依然として計画通りに進行する範囲で、同様の反応性の他の試薬で置き換えることができることを理解されたい。
化合物１は、例えば、以下に示すステップ１～３に従って調製することができる。ステップ３の実験手順は、実施例１に記載されている。以下の反応スキームに示される試薬は、当業者に知られているように、そして反応が依然として計画通りに進行する範囲で、同様の反応性の他の試薬で置き換えることができることを理解されたい。
【0220】
前駆体（Ｓ）－２－［４－（１－アミノエチル）フェニル）フェニル］－２－メチルプロピオニトリル（Ｓ）－マンデル酸塩１１および（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾ－１－イル）酢酸１３はそれぞれ、以下に示すステップ１およびステップ２を使用して調製することができる。
【化6】
【0221】
ステップ１において、塩交換によるキラル分割を使用して、対応する塩酸塩１０から１１を調製することができる。この塩交換操作の目的は、アミンの化学的純度および光学的純度の両方を向上させることである。１０のアミン部分は、１０と炭酸カリウムの水溶液との反応によって遊離し、ＭＴＢＥ中に抽出することができる。続いて、還流中の２－プロパノール中で遊離アミンを（Ｓ）－（＋）－マンデル酸に曝露すると、対応するマンデル酸塩が得られる。
【0222】
他の条件および／または他の反応物を使用して、塩交換によるキラル分割を実施することができることを理解されたい。例えば、塩１０は、臭化水素酸塩、フマル酸塩、または塩交換によるキラル分割が起こることを可能にする他の任意の好適な塩であり得る。塩基は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または塩１０を脱プロトン化することができる他の任意の塩基からなる群から選択することができる。１０のアミン部分を抽出するために使用される溶媒は、遊離アミンが十分な溶解度を有する任意の有機溶媒であり得ることも理解されたい。溶媒の非限定的な例には、ジクロロメタンおよびクロロホルムが含まれる。最後に、他のタイプのキラル分割剤を使用できることも理解されたい。キラル分割剤の非限定的な例には、光学的に純粋な酒石酸、カンファー－１０－スルホン酸、ジベンゾイル酒石酸およびジトルイル酒石酸が含まれる。
【化7】
【0223】
ステップ２において、１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボニトリル１２は、連続して起こる２つの酸化を介して（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾ－１－イル）酢酸１３に変換することができる。１２のヒドロキシル基は、最初に対応するアルデヒドに変換することができ、これは次にさらに反応してカルボン酸１３を形成することができる。アルコール１２をカルボン酸１３に変換するために他の酸化試薬を使用できることを理解されたい。
【化8】
【0224】
化合物１（または１５）の合成は、ステップ３に示すように、（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾ－１－イル）酢酸１３および（Ｓ）－２－［４－（１－アミノエチル）フェニル）フェニル］－２－メチルプロピオニトリル（Ｓ）－マンデル酸塩１１から誘導されたアミンから実施することができる。
【0225】
マンデル酸塩１１を最初に水酸化ナトリウムで処理して対応する遊離アミンを生成し、次にこれを、Ｔ３Ｐをカップリング剤として使用してカルボン酸１３と縮合させて、粗生成物として１５を得ることができる。１１を処理し、遊離アミンを生成するために他の塩基を使用することができることを理解されたい。例えば、水酸化カリウムは、遊離アミンを生成するために使用することができる。１１の遊離アミンをカルボン酸１３と縮合させるために、Ｔ３Ｐの代わりに他のカップリング剤を使用することもできる。例えば、ＥＤＣまたはＤＣＣをカップリング剤として使用することができる。
【0226】
粗生成物１５は、対応するベンズイミダゾリウム塩の形成およびその後の塩の中和を介して精製することができる。例えば、対応するベンズイミダゾリウム塩酸塩１４は、イソプロパノール中の粗生成物１５の混合物に塩酸を添加することによって得ることができる。その後、メタノール中のベンズイミダゾリウム塩酸塩１４を重炭酸ナトリウム水溶液で処理すると、次いで精製された生成物として１５を再生成することができる。
【0227】
いくつかのシナリオにおいて、精製された１５は、その後、ｉｎ ｓｉｔｕで結晶化して、形態Ａの多形を与えることができる。他の条件は、本明細書に記載されるように、形態Ａの多形を得ることを可能にする。
【0228】
方法、使用、製剤および投与
方法および使用
式（Ｉ）の化合物は、バニロイド受容体１（ＶＲ－１）のアンタゴニストである。
方法および使用
式（Ｉ）の化合物は、バニロイド受容体１（ＶＲ－１）のアンタゴニストである。
【0229】
式（Ｉ）の化合物は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、急性侵害受容性疼痛、慢性侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、急性神経因性疼痛、慢性神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性炎症性疼痛および／または慢性炎症性疼痛の治療に使用することができる。
【0230】
式（Ｉ）の化合物は、変形性関節症（膝など）、慢性腱炎、骨盤痛、神経障害性疼痛および末梢神経障害（帯状疱疹後神経痛－ＰＨＮなど）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、糖尿病、肥満、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および過活動性膀胱の治療にも使用することができる。
【0231】
式（Ｉ）の化合物はまた、温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける上記の障害の治療のための薬剤の調製に使用することができる。
【0232】
そのような障害の治療は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与することを含み得る。
【0233】
製剤
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
【0234】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるように、疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の発症を逆転、緩和、遅延、もしくはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発生した後に施され得る。他の実施形態において、治療は、症状がない状態で施され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）感受性の高い個体に施され得る。症状が解消した後、例えば再発を予防または遅延させるために、治療を継続することもできる。
【0235】
本明細書で使用される「患者または対象」という用語は、哺乳動物を指す。したがって、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象は患者または健康なヒトのいずれかであり得る。
【0236】
いくつかの実施形態において、本明細書で定義される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、患者に単独で投与するか、または薬学的に許容される担体と混合することができる。
【0237】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それが製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本開示の組成物に使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂肪が含まれるが、これらに限定されない。
【0238】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与時に、直接的または間接的に、本明細書の化合物または阻害活性代謝物またはその残余物を提供することができる、本明細書の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【0239】
本明細書に記載の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、鼻腔的に、頬側に、膣内に、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【0240】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにそれらの混合物の当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【0241】
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオールの溶液のように、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射液の調製に使用される。
【0242】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【0243】
提供された化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、したがって、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで化合物のマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比率および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。
【0244】
他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによっても調製される。
【0245】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本記載の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶けて活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【0246】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【0247】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、ロゼンジ、カプセル、トローチ、丸薬、および顆粒の固形剤形は、腸溶コーティングおよび薬学製剤技術でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含み得、それらが腸管の特定の部分のみにおいて、または特定の部分で優先的に、任意選択で遅延して、有効成分を放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
【0248】
提供される化合物はまた、上記のような１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、ロゼンジ、カプセル、トローチ、丸薬、および顆粒の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学製剤技術でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。それらは、任意選択で乳白剤を含み得、また、それらが腸管の特定の部分のみにおいて、または特定の部分で優先的に、任意選択で遅延して、有効成分を放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【0249】
本明細書の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて必要であり得る防腐剤または緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬もまた、本記載の範囲内であると企図される。さらに、説明は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図している。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流束を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【0250】
本明細書で提供される薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、薬学的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【0251】
本明細書で提供される薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤され得る。そのような製剤は、食物の有無にかかわらず投与することができる。いくつかの実施形態において、この開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、この開示の薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
【0252】
単一の剤形で組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる提供される化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて変化するであろう。提供される組成物は、これらの組成物を投与されている患者に、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投与量を投与できるように製剤することができる。
【0253】
特定の患者に対する特定の投与量および治療レジメンは、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、および治療されている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することも理解されるべきである。組成物中に提供される化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
【0254】
本明細書に記載の化合物または組成物は、本明細書で企図される障害または疾患の重症度を治療または軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、障害または疾患の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに異なる。提供される化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、好ましくは単位剤形で製剤される。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、治療される患者に適切な物理的に別個の薬剤の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物および組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。特定の患者または生物の特定の実効用量レベルは、治療中の障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路、ならびに使用した特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医学技術でよく知られている同様の要因など、様々な要因によって異なる。
【0255】
本開示の薬学的に許容される組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または滴剤による）、頬側、経口または鼻スプレーなどとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。特定の実施形態において、望ましい治療効果を得るために、提供される化合物は、１日あたり、対象の体重あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで１日に１回以上、経口または非経口的に投与され得る。
【0256】
組み合わせ
治療される特定の状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療薬もまた、本開示の組成物中に存在するか、または投与レジメンの一部として別々に投与され得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療される疾患または状態に適切である」として知られている。
治療される特定の状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療薬もまた、本開示の組成物中に存在するか、または投与レジメンの一部として別々に投与され得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療される疾患または状態に適切である」として知られている。
【0257】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の１種または複数の化合物の組成物は、追加の治療剤と組み合わせることができる。
【0258】
しかしながら、本明細書の化合物および組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。特定の患者に対する特定の抑制用量は、治療される障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路、ならびに使用した特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医療分野でよく知られている同様の要因を含む様々な要因に依存する。
【0259】
単回または分割用量で対象に投与される本明細書の化合物の総日用量は、例えば、０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはより通例では０．１～２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。単回用量組成物は、そのような量またはその約倍数を含み、１日用量を構成し得る。一実施形態において、本明細書による治療レジメンは、そのような治療を必要とする患者への、本記載の化合物の１日あたり約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの単回または複数回用量を含む。
【0260】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わせられた」という用語、および関連する用語は、本明細書による治療剤の同時または連続投与を指す。例えば、提供される化合物は、別の治療薬とともに、別々の単位剤形で同時にまたは連続して、または単一の単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本説明の実施形態は、本明細書の方法で使用するための、提供される化合物、追加の治療薬、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【0261】
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる、提供される化合物および追加の治療薬（上記のような追加の治療薬を含む組成物中）の両方の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて変化する。好ましくは、組成物は、提供された化合物の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量を投与できるように製剤されるべきである。
【0262】
追加の治療薬を含むこれらの組成物において、その追加の治療薬および提供される化合物は相乗的に作用し得る。したがって、そのような組成物中の追加の治療薬の量は、その治療薬のみを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少ないであろう。そのような組成物では、０．０１～１，０００ｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療薬の投与量を投与することができる。
【0263】
本開示の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与される量を超えないであろう。好ましくは、現在開示されている組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲であろう。
【0264】
式（Ｉ）の化合物は、別の１種または複数の化合物と同時に、同時に、連続して、または別々に投与することができる。組み合わせ製品の非限定的な例は、以下から選択することができる：
（ｉ）例えば、ガバペンチン、リドダーム、プレガブリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および薬学的に活性な異性体および代謝産物を含むがこれらに限定されない同等物を含む神経因性疼痛治療剤。
（ｉｉ）例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および薬学的に活性な異性体および代謝産物を含むがこれらに限定されない同等物を含む侵害受容性疼痛治療剤。
（ｉｉｉ）例えば、ダリフェナシン、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、チスピウム、トルテロジン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および薬学的に活性な異性体および代謝産物を含むがこれらに限定されない同等物を含む尿失禁治療剤。
（ｉ）例えば、ガバペンチン、リドダーム、プレガブリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および薬学的に活性な異性体および代謝産物を含むがこれらに限定されない同等物を含む神経因性疼痛治療剤。
（ｉｉ）例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および薬学的に活性な異性体および代謝産物を含むがこれらに限定されない同等物を含む侵害受容性疼痛治療剤。
（ｉｉｉ）例えば、ダリフェナシン、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、チスピウム、トルテロジン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および薬学的に活性な異性体および代謝産物を含むがこれらに限定されない同等物を含む尿失禁治療剤。
【0265】
実験および実施例
実施例１：化合物１の形態Ａの合成－ステップ３の実験手順
式（Ｉ）の化合物（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミド（本明細書では１５とも呼ばれる）の結晶形態Ａを調製するためのプロセスを実施した。
実施例１：化合物１の形態Ａの合成－ステップ３の実験手順
式（Ｉ）の化合物（Ｓ）－２－（７－シアノ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛１－［４－（１－シアノ－１メチルエチル）フェニル］エチル｝アセトアミド（本明細書では１５とも呼ばれる）の結晶形態Ａを調製するためのプロセスを実施した。
【化9】
【0266】
温度計、機械式撹拌機、凝縮器、窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２０．７１ｇの１１（６０．８ｍｍｏｌ、１３に対して１．０２当量）および６０．８５ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ（１３に対して２．０４当量）溶液を入れた。得られた黄色のスラリーを２０～２５℃で１５分間撹拌した。１２０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１３に対して１０部）を一度に添加し、得られた混合物を最低１５分間撹拌して、二相性の黄色の溶液を得た。分液漏斗を使用して二相性の黄色の溶液を分離し、上部の有機層を取り置いた。水層（ｐＨ＞１０を有する）を６０ｍＬのＭＴＢＥ（１３に対して５部）で抽出した。下の水層を除去し、上の有機層を先に得られた有機層と合わせた。
【0267】
合わせた有機相（約１８０ｍＬ）を、温度計、機械式撹拌機、添加漏斗、および窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに移した。１８０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１３に対して１５部）を添加し、得られた溶液を窒素下で１時間加熱還流した。大気圧下で蒸留ブリッジを介して約１０８ｍＬ（１３に対して９部）まで蒸留することにより溶媒を除去し、続いて遊離アミンの溶液を２０～２５℃に冷却した。
【0268】
温度計、機械式撹拌機、および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、１２．０ｇの１３（５９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１２０ｍＬのＥｔＯＡｃ（１３に対して５部）を入れた。得られたスラリーを２０～２５℃で１５分間撹拌した。先に得られた遊離アミンの溶液を１３のスラリーに移し、フラスコを２４ｍＬのＥｔＯＡｃ（１３に対して２部）ですすいで懸濁液を得た。
【0269】
懸濁液に、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物、１３に対して１．２５当量）のＥｔＯＡｃ溶液２３．７ｇを入れ、２４ｍＬのＥｔＯＡｃ（１３に対して２部）ですすいだ。１２．６ｍＬのトリエチルアミン（１３に対して１．５当量）を懸濁液に添加し、２４ｍＬのＥｔＯＡｃ（１３に対して２部）ですすいだ。次に、得られた黄色のスラリーを、窒素下で、適度に撹拌しながら２，５時間、５５～６０℃に加熱した。次に、反応混合物を２０～２５℃に冷却し、次に１２０ｍＬの水（１３に対して１０部）を添加した。得られた二相混合物を最低１時間撹拌し、次に分液漏斗に移して下部の水層を除去した。
【0270】
上部の有機層を、温度計、機械式撹拌機、および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに戻した。１２０ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１３に対して１０部）を添加し、得られた混合物を最低１時間適度に撹拌した。二相混合物を分液漏斗に移し、下部の水層を除去した。有機層を、温度計、機械式撹拌機、および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに戻した。１２０ｍＬの水（１３に対して１０部）をフラスコに添加し、混合物を最低３０分間撹拌した。二相混合物を分液漏斗に移し、下部の水層を除去した。有機層を、温度計、機械式撹拌機、および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに戻した。１２０ｍＬの水（１３に対して１０部）をフラスコに添加し、得られた混合物を３５～４０℃に温め、最低３０分間撹拌した。二相混合物を、まだ温かいうちに分液漏斗で分離した。有機層を、温度計、機械式撹拌機、および窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに移した。
【0271】
適度に撹拌しながら、６０ｍＬのＥｔＯＡｃ（１３に対して５部）を添加し、得られた溶液を５５～６０℃に加熱した。３．８Ｍ ＨＣｌの溶液（イソプロピルアルコール中）（１．１３に対して１当量）１７．３ｍＬを添加し、得られた混合物を加熱還流させた。約２４０ｍＬの目標容量に達するまで、溶媒を大気圧下で蒸留除去した。適度に撹拌しながら温度を２０～２５℃に下げ、次にさらに０～５℃に下げ、０～５℃で最低１時間撹拌した。スラリーを、Ｗｈａｔｍａｎ（商標）濾紙を使用してブフナー漏斗を通して吸引濾過した。フィルターケーキを３６ｍＬのＥｔＯＡｃ（２回）（１３に対して３部（２回））で洗浄し、吸引下で乾燥した。フィルターケーキをペトリ皿に移し、さらに真空オーブン内で４０～４℃で１８時間乾燥させて、ベンズイミダゾリウム塩酸塩１４を白色から淡ベージュ色の固体として得た。
【0272】
１０．０ｇの１４（２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および６０ｍＬのＭｅＯＨ（１４に対して６部）を、温度計、機械式撹拌機、凝縮器、および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加した。スラリーを２０～２５℃で１０分間撹拌して溶液を形成した。１５ｍＬのＭｅＯＨ（１４に対して１．５部）に懸濁した１．０ｇの活性炭ＤＡＲＣＯ（商標）ＫＢ－Ｇ（１４に対して０．１部（重量／重量））を添加した。添加装置を１５ｍＬのＭｅＯＨですすぎ、得られた懸濁液を２０～２５℃で最低１時間撹拌した。次に、懸濁液に、１５ｍＬのＭｅＯＨに懸濁した１．０ｇのＣｅｌｉｔｅ（商標）（１４に対して０．１部（重量／重量））を入れ、添加装置を１５ｍＬのＭｅＯＨですすいだ。得られた混合物を２０～２５℃で最低１５分間撹拌した。次に、懸濁液を、Ｗｈａｔｍａｎ濾紙を使用してブフナー漏斗を通して吸引濾過した。フィルターケーキを２０ｍＬのＭｅＯＨ（２回）（１４に対して２部（２回））で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて、温度計、機械式撹拌機、添加漏斗、および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに移した。溶液の体積を、蒸留ブリッジを介した大気圧蒸留により、６５～６７℃で約６０～６５ｍＬ（１４に対して６～６．５部）に減らした。
【0273】
得られた溶液を２～２５℃に冷却し、次に３５ｍＬの水（１４に対して３．５部）に溶解した２．０５ｇの重炭酸ナトリウム（１４に対して１当量）を含む溶液を３０分かけて入れた。反応混合物を４０～４５℃に加熱し、１５ｍＬの水（１４に対して１．５部）を入れて、白色の懸濁液を生成した。懸濁液に、４０～４５℃でさらに１５ｍＬの水（１４に対して１．５部）を入れた。混合物を適度な撹拌下で加熱還流して透明な溶液を形成し、５～１０分間保持した。溶液を１時間かけて２０～２５℃に冷却し、２０～２５℃で最低１時間撹拌した。吸引下でＷｈａｔｍａｎ濾紙を使用して、スラリーをブフナー漏斗を通して濾過した。フィルターケーキを３０ｍＬのＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏの混合物（２回）（２：３、体積／体積、１４に対して３部、２回）で洗浄した。ケーキを４０ｍＬの水（１４に対して４部）で洗浄し、次に窒素流で吸引下に維持した。フィルターケーキをペトリ皿に移し、真空オーブン内で４０～４５℃で１８時間さらに乾燥させて、棒状構造を有する形態Ａの結晶としてｉｎ－ｓｉｔｕで結晶化した生成物１５を得た。ステップ３の全体としての収率は７７％であり、形態Ａの結晶の純度は、ＨＰＬＣによって９９．８９％と評価された。
【0274】
実施例２：形態Ａの結晶の溶解度実験
形態Ａの結晶の室温（２５℃±２℃）での溶解度を評価するために実験を行った。約２ｍｇの固形物を３ｍＬのガラスバイアルに添加した。次に、表７に記載されている溶媒を、固形物が溶解するか、総量が１ｍＬに達するまで、バイアルに段階的に添加した。結果は表７に要約されており、多形スクリーニングでの溶媒選択の指針として使用された。
形態Ａの結晶の室温（２５℃±２℃）での溶解度を評価するために実験を行った。約２ｍｇの固形物を３ｍＬのガラスバイアルに添加した。次に、表７に記載されている溶媒を、固形物が溶解するか、総量が１ｍＬに達するまで、バイアルに段階的に添加した。結果は表７に要約されており、多形スクリーニングでの溶媒選択の指針として使用された。
【表7】
【0275】
実施例３：固気拡散
固気拡散実験は、１２種の異なる溶媒を使用して行われた。各実験では、形態Ａの結晶約１５ｍｇを秤量し、３ｍＬバイアルに入れた。３ｍＬバイアルを、約２ｍＬの揮発性溶媒を含む２０ｍＬバイアルに入れた。２０ｍＬバイアルをキャップで密封し、室温で２～７日間保持して、溶媒の蒸気が試料と相互作用できるようにした。固体をＸＲＰＤによって試験し、表８に要約された結果は、形態Ａまたは形態Ｃの結晶が得られたことを示した。
固気拡散実験は、１２種の異なる溶媒を使用して行われた。各実験では、形態Ａの結晶約１５ｍｇを秤量し、３ｍＬバイアルに入れた。３ｍＬバイアルを、約２ｍＬの揮発性溶媒を含む２０ｍＬバイアルに入れた。２０ｍＬバイアルをキャップで密封し、室温で２～７日間保持して、溶媒の蒸気が試料と相互作用できるようにした。固体をＸＲＰＤによって試験し、表８に要約された結果は、形態Ａまたは形態Ｃの結晶が得られたことを示した。
【表8】
【0276】
実施例４：気液拡散
７回の気液拡散実験を行った。各実験では、形態Ａの結晶約１５ｍｇを秤量し、３ｍＬバイアルに入れた。結晶を溶媒に溶解して、３ｍＬバイアルに透明な溶液を得た。次に、透明な溶液が入った３ｍＬバイアルを、３ｍＬの逆溶媒を含む２０ｍＬバイアルに入れた。２０ｍＬバイアルをキャップで密閉し、室温に保つことにより、有機蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間が与えられた。２～１２日後、ＸＲＰＤ分析のために沈殿物を分離した。透明な溶液を５℃に移すか、室温でさらに蒸発させた。ＸＲＰＤ分析のために固形物を収集した。表９に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｂまたは形態Ｃの結晶、ならびにゲル様材料が得られたことを示した。
７回の気液拡散実験を行った。各実験では、形態Ａの結晶約１５ｍｇを秤量し、３ｍＬバイアルに入れた。結晶を溶媒に溶解して、３ｍＬバイアルに透明な溶液を得た。次に、透明な溶液が入った３ｍＬバイアルを、３ｍＬの逆溶媒を含む２０ｍＬバイアルに入れた。２０ｍＬバイアルをキャップで密閉し、室温に保つことにより、有機蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間が与えられた。２～１２日後、ＸＲＰＤ分析のために沈殿物を分離した。透明な溶液を５℃に移すか、室温でさらに蒸発させた。ＸＲＰＤ分析のために固形物を収集した。表９に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｂまたは形態Ｃの結晶、ならびにゲル様材料が得られたことを示した。
【表9】
【0277】
実施例５：室温でのスラリー実験
スラリー変換実験を、異なる溶媒システムで室温で行った。形態Ａの結晶約１５ｍｇを、ＨＰＬＣバイアル内の０．２５～０．３ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を７５０ｒｐｍの速度で室温で６日間磁気的に撹拌した後、残った固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表１０に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｂまたは形態Ｄの結晶が生成されたことを示す。
スラリー変換実験を、異なる溶媒システムで室温で行った。形態Ａの結晶約１５ｍｇを、ＨＰＬＣバイアル内の０．２５～０．３ｍＬの溶媒に懸濁した。懸濁液を７５０ｒｐｍの速度で室温で６日間磁気的に撹拌した後、残った固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表１０に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｂまたは形態Ｄの結晶が生成されたことを示す。
【表10】
【0278】
実施例６：５０℃でのスラリー実験
スラリー変換実験を、様々な溶媒システムで５０℃で行った。形態Ａの結晶約２０ｍｇを、ＨＰＬＣバイアル内の０．２５の溶媒に懸濁した。懸濁液を７５０ｒｐｍの速度で５０℃で６日間磁気的に撹拌した後、残った固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表１１に要約された結果は、形態Ａまたは形態Ｂの結晶が生成されたことを示す。
スラリー変換実験を、様々な溶媒システムで５０℃で行った。形態Ａの結晶約２０ｍｇを、ＨＰＬＣバイアル内の０．２５の溶媒に懸濁した。懸濁液を７５０ｒｐｍの速度で５０℃で６日間磁気的に撹拌した後、残った固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表１１に要約された結果は、形態Ａまたは形態Ｂの結晶が生成されたことを示す。
【表11】
【0279】
実施例７：ゆっくりとした蒸発の実験
ゆっくりとした蒸発の実験は、様々な条件下で実施された。各実験では、約１５ｍｇの形態Ａの結晶を３ｍＬのガラスバイアル内の０．５～１．５ｍＬの溶媒に溶解した。固形物が完全に溶解しなかった場合、懸濁液をＰＴＦＥ膜（孔径０．４５μｍ）を使用して濾過し、濾液を後続のステップに使用した。視覚的に透明な溶液をＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）（３～５ピンホール）によって封止されたバイアルを用いて室温で蒸発させた。固形物はＸＲＰＤ分析のために単離され、表１２に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｅおよびゲル様材料の結晶が得られたことを示した。
ゆっくりとした蒸発の実験は、様々な条件下で実施された。各実験では、約１５ｍｇの形態Ａの結晶を３ｍＬのガラスバイアル内の０．５～１．５ｍＬの溶媒に溶解した。固形物が完全に溶解しなかった場合、懸濁液をＰＴＦＥ膜（孔径０．４５μｍ）を使用して濾過し、濾液を後続のステップに使用した。視覚的に透明な溶液をＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）（３～５ピンホール）によって封止されたバイアルを用いて室温で蒸発させた。固形物はＸＲＰＤ分析のために単離され、表１２に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｅおよびゲル様材料の結晶が得られたことを示した。
【表12】
【0280】
実施例８：ポリマー誘起結晶化実験
ポリマー誘起結晶化実験は、それぞれ６種の溶媒中の２セットのポリマー混合物を使用して実施された。各実験では、約１５ｍｇの形態Ａの結晶を溶媒に溶解し、３ｍＬバイアルに透明な溶液を得た。約２ｍｇのポリマー混合物を３ｍＬガラスバイアルに添加した。すべての試料を室温で蒸発させて結晶化を誘起した。ＸＲＰＤ分析のために固形物を単離した。表１３に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃおよびゲル様材料の結晶が生成されたことを示した。
ポリマー誘起結晶化実験は、それぞれ６種の溶媒中の２セットのポリマー混合物を使用して実施された。各実験では、約１５ｍｇの形態Ａの結晶を溶媒に溶解し、３ｍＬバイアルに透明な溶液を得た。約２ｍｇのポリマー混合物を３ｍＬガラスバイアルに添加した。すべての試料を室温で蒸発させて結晶化を誘起した。ＸＲＰＤ分析のために固形物を単離した。表１３に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃおよびゲル様材料の結晶が生成されたことを示した。
【表13】
【0281】
実施例９：徐冷実験
徐冷実験は、１０種の溶媒系で行われた。各実験では、形態Ａの結晶約２０ｍｇを、室温で３ｍＬのガラスバイアル内の０．５～１ｍＬの溶媒に懸濁した。次に、懸濁液を撹拌しながら５０℃に加熱し、約２時間平衡化し、ＰＴＦＥ膜（孔径０．４５μｍ）を使用して濾過した。濾液を０．１℃／分の速度で５℃までゆっくりと冷却した。得られた固形物は、ＸＲＰＤ分析のために分離する前に５℃で等温に保たれた。透明な溶液を室温で蒸発させた。表１４に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｃおよびゲル様材料の結晶が生成されたことを示す。
徐冷実験は、１０種の溶媒系で行われた。各実験では、形態Ａの結晶約２０ｍｇを、室温で３ｍＬのガラスバイアル内の０．５～１ｍＬの溶媒に懸濁した。次に、懸濁液を撹拌しながら５０℃に加熱し、約２時間平衡化し、ＰＴＦＥ膜（孔径０．４５μｍ）を使用して濾過した。濾液を０．１℃／分の速度で５℃までゆっくりと冷却した。得られた固形物は、ＸＲＰＤ分析のために分離する前に５℃で等温に保たれた。透明な溶液を室温で蒸発させた。表１４に要約された結果は、形態Ａ、形態Ｃおよびゲル様材料の結晶が生成されたことを示す。
【表14】
【0282】
実施例１０：逆溶媒添加実験
合計２０回の逆溶媒添加実験を行った。約１５ｍｇの出発物質（８１３９０８－０５－Ａ）を０．３～１．０ｍＬの溶媒に溶解して透明な溶液を得、溶液を磁気的に撹拌した後、沈殿物が現れるまで、または逆溶媒の合計量が１５ｍＬに達するまで、０．２ｍＬの逆溶媒を段階的に添加した。得られた沈殿物をＸＲＰＤ分析のために単離した。表１５の結果は、タイプＡ／Ｂ／Ｄ、ゲル、およびアモルファス／低結晶化度の試料が得られたことを示している。
合計２０回の逆溶媒添加実験を行った。約１５ｍｇの出発物質（８１３９０８－０５－Ａ）を０．３～１．０ｍＬの溶媒に溶解して透明な溶液を得、溶液を磁気的に撹拌した後、沈殿物が現れるまで、または逆溶媒の合計量が１５ｍＬに達するまで、０．２ｍＬの逆溶媒を段階的に添加した。得られた沈殿物をＸＲＰＤ分析のために単離した。表１５の結果は、タイプＡ／Ｂ／Ｄ、ゲル、およびアモルファス／低結晶化度の試料が得られたことを示している。
【表15】
【0283】
実施例１１：形態Ｅおよび形態Ｆから形態Ａへのスラリー変換
過剰量の形態Ａの結晶を２ｍＬのＩＰＡに添加した。混合物を７５０ｒｐｍの速度で室温で一晩磁気的に撹拌して、飽和溶液を得た。飽和溶液をＰＴＦＥ膜（０．４５μｍ）で濾過し、過剰な固形物を除去した。
過剰量の形態Ａの結晶を２ｍＬのＩＰＡに添加した。混合物を７５０ｒｐｍの速度で室温で一晩磁気的に撹拌して、飽和溶液を得た。飽和溶液をＰＴＦＥ膜（０．４５μｍ）で濾過し、過剰な固形物を除去した。
【0284】
形態Ａと形態Ｅの結晶の等質量の物理的混合物（各形態６ｍｇ）を０．５ｍＬの予め飽和させたＩＰＡ溶液に添加し、７５０ｒｐｍの速度で４８時間磁気的に撹拌した。遠心分離により懸濁液から固形物を分離し、ＸＲＰＤ試験を実施した（図１９（ｂ）に示す）。
【0285】
同様に、形態Ａと形態Ｆの結晶の等質量物理混合物（各形態６ｍｇ）を０．５ｍＬの予め飽和させた飽和ＩＰＡ溶液に添加し、７５０ｒｐｍの速度で４８時間磁気的に撹拌した。遠心分離により懸濁液から固形物を分離し、ＸＲＰＤ試験を実施した（図１９（ｃ）に示す）。
【0286】
両方の混合物の場合、４８時間撹拌した後、形態Ａの結晶のみが単離された。スラリー変換の結果に基づいて、形態Ａは、３つの無水物形態（形態Ａ、形態Ｅおよび形態Ｆ）の中で、室温で熱力学的に安定な形態であると考えられた。
【0287】
実施例１２：示差走査熱量測定
示差走査熱量測定は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製ＴＡ Ｑ２００／Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して各結晶形態に対して行われた。各分析では、ＤＳＣセル／試料チャンバーを超高純度窒素ガスでパージした。試料結晶を圧着されたアルミニウムパンの底に置き、空の参照パンに対して測定した。各サーモグラムに見られるように、室温と目的の温度の間の温度範囲で加熱速度は１０℃／分であった。熱流は、測定された試料温度に対してプロットされた。データはワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で報告された。プロットは、吸熱ピークが下を向くように作成された。形態ＡからＦのＤＳＣサーモグラムが取得され、図７～１２に示す。
示差走査熱量測定は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製ＴＡ Ｑ２００／Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して各結晶形態に対して行われた。各分析では、ＤＳＣセル／試料チャンバーを超高純度窒素ガスでパージした。試料結晶を圧着されたアルミニウムパンの底に置き、空の参照パンに対して測定した。各サーモグラムに見られるように、室温と目的の温度の間の温度範囲で加熱速度は１０℃／分であった。熱流は、測定された試料温度に対してプロットされた。データはワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で報告された。プロットは、吸熱ピークが下を向くように作成された。形態ＡからＦのＤＳＣサーモグラムが取得され、図７～１２に示す。
【0288】
実施例１３：熱重量分析
ＴＧＡは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製ＴＡ Ｑ５００／Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して、各結晶形態に対して行われた。各分析では、ＴＧＡセル／試料チャンバーを超高純度窒素ガスでパージした。試料結晶は、開いたアルミニウムパンの底に置かれた。各サーモグラムに見られるように、室温と目的の温度との間の温度範囲で加熱速度は１０℃／分であった。重量は、測定された試料温度に対してプロットされた。データは初期重量の％で報告された。形態ＡからＦのＴＧＡサーモグラムが取得され、図７～１２に示す。
ＴＧＡは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製ＴＡ Ｑ５００／Ｑ５０００ ＴＧＡを使用して、各結晶形態に対して行われた。各分析では、ＴＧＡセル／試料チャンバーを超高純度窒素ガスでパージした。試料結晶は、開いたアルミニウムパンの底に置かれた。各サーモグラムに見られるように、室温と目的の温度との間の温度範囲で加熱速度は１０℃／分であった。重量は、測定された試料温度に対してプロットされた。データは初期重量の％で報告された。形態ＡからＦのＴＧＡサーモグラムが取得され、図７～１２に示す。
【0289】
実施例１４：形態Ａの安定性試験
様々な温度、相対湿度、および圧縮条件下での形態Ａの安定性を評価するために実験が行われた。図２１は、様々な温度、相対湿度、および圧縮条件下で記録された形態ＡのＸＲＰＤを示している。
様々な温度、相対湿度、および圧縮条件下での形態Ａの安定性を評価するために実験が行われた。図２１は、様々な温度、相対湿度、および圧縮条件下で記録された形態ＡのＸＲＰＤを示している。
【0290】
結晶構造は、合成された形態Ａと比較して、応力がかかった試料で概ね類似したままであることが示され、結晶構造の安定性が示唆された。２分間の積極的な粉砕により、おそらく試料の微量がアモルファス化したために、ピークの相対強度がわずかに低下した。
【0291】
実施例１５：溶融物からの凝固
形態Ａの溶融物を冷却することによって得られる潜在的な結晶形態を評価するために実験を行った。形態Ａの結晶を２００℃に加熱し、次に窒素保護下で１０℃／分の速度で室温に冷却した。冷却後に得られた固形物はアモルファス形態であった。次に、こうして得られたアモルファス形態を加熱し、１１０℃に加熱した後もアモルファスのままであった。さらに１３０℃に加熱すると、形態Ｆの結晶が生成された。アモルファス形態のＤＳＣサーモグラムは、１２５．７℃と１５４．３℃にピーク温度を持つ２つの吸熱と、１３１．１℃にピーク温度を持つ１つの発熱を示した。
形態Ａの溶融物を冷却することによって得られる潜在的な結晶形態を評価するために実験を行った。形態Ａの結晶を２００℃に加熱し、次に窒素保護下で１０℃／分の速度で室温に冷却した。冷却後に得られた固形物はアモルファス形態であった。次に、こうして得られたアモルファス形態を加熱し、１１０℃に加熱した後もアモルファスのままであった。さらに１３０℃に加熱すると、形態Ｆの結晶が生成された。アモルファス形態のＤＳＣサーモグラムは、１２５．７℃と１５４．３℃にピーク温度を持つ２つの吸熱と、１３１．１℃にピーク温度を持つ１つの発熱を示した。
【0292】
Ｘ線回折計およびパラメータ
ＸＲＰＤ測定は、反射モードが使用され、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ線粉末回折計を使用して実施された。使用されたＸＲＰＤパラメータを表１６に示す。
ＸＲＰＤ測定は、反射モードが使用され、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ線粉末回折計を使用して実施された。使用されたＸＲＰＤパラメータを表１６に示す。
【表16】
【0293】
本発明は、１つ以上の実装に関して図示および説明されてきたが、本明細書を読んで理解すると、当業者には同等の変更および修正が想到されるであろう。さらに、本発明の特定の特徴は、いくつかの実装のうちの１つのみに関して開示され得るが、そのような特徴は、任意の所与のまたは特定の用途にとって望ましくかつ有利であり得る他の実装の１つ以上の他の特徴と組み合わせることができる。
【0294】
したがって、本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示のみを目的としており、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願および範囲の精神および添付のクレームの範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で言及されている刊行物、文書、特許、特許出願、または刊行物は、すべての目的のために、それぞれ全体が参照により組み込まれていると解釈されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【国際調査報告】