特表 2022-518029 水性媒質中、１，４－ソルビタンを調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-11

(54)【発明の名称】水性媒質中、１，４－ソルビタンを調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 307/20 20060101AFI20220304BHJP

【ＦＩ】

C07D307/20

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021541299

(86)(22)【出願日】2020-01-16

(85)【翻訳文提出日】2021-09-07

(86)【国際出願番号】 EP2020051059

(87)【国際公開番号】W WO2020148404

(87)【国際公開日】2020-07-23

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/071900

(32)【優先日】2019-01-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】19154950.0

(32)【優先日】2019-02-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】62/799,821

(32)【優先日】2019-02-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】19157025.8

(32)【優先日】2019-02-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】19157027.4

(32)【優先日】2019-02-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521313854

【氏名又は名称】ロンザ・グワンジョウ・ファーマシューティカル・リミテッド

(71)【出願人】

【識別番号】502336151

【氏名又は名称】ロンザ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，ジエピン

(72)【発明者】

【氏名】パラディース，ゲザ

(72)【発明者】

【氏名】ワイラー，ベンジャミン

(72)【発明者】

【氏名】シェラー，ディーター

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，ヤンリン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，シャオロン

(72)【発明者】

【氏名】ジアン，ウェイチュン

(72)【発明者】

【氏名】ジュウ，レタ

【テーマコード（参考）】

4C037

【Ｆターム（参考）】

4C037DA07

(57)【要約】

本発明は、水性媒質中、Ｄ－ソルビトールの脱水により１，４－ソルビタンを調製する方法であって、１当量の水を除去して環化を生じさせ、続いて、エタノールとイソプロパノールで処理する方法を開示するものである。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

３つの連続したステップＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、およびＳＴＥＰ３を用いて、１，４－ソルビタンを調製する方法であって、
ＳＴＥＰ１において、Ｄ－ソルビトールが、ｐ－トルエンスルホン酸およびテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、脱水反応ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ中に脱水されて、ＳＴＥＰ１が混合物ＭＩＸ１を与え；
ＳＴＥＰ２において、エタノールがＭＩＸ１と混合されて、ＳＴＥＰ２が混合物ＭＩＸ２を与え；
ＳＴＥＰ３において、イソプロパノールがＭＩＸ２と混合されて、ＳＴＥＰ３が混合物ＭＩＸ３を与え；
Ｄ－ソルビトールが、Ｄ－ソルビトールと水との混合物の形態でＳＴＥＰ１に使用される方法。

【請求項2】

ＴＢＡＢが、水とＴＢＡＢとの混合物としてＳＴＥＰ１に使用される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＳＴＥＰ１が、３つのステップＳＴＥＰ１Ａ、ＳＴＥＰ１Ｂ、およびＳＴＥＰ１Ｃを含み；
ＳＴＥＰ１Ａにおいて、Ｄ－ソルビトールと水との混合物、ＴＢＡＢ、およびｐ－トルエンスルホン酸が投入されて、混合物ＭＩＸＴ１Ａが得られ；
ＳＴＥＰ１Ｂにおいて、水が、蒸留ＤＩＳＴ１ＡにおいてＭＩＸ１Ａから蒸留除去されて、混合物ＭＩＸ１Ｂが得られ；
ＳＴＥＰ１Ｃにおいて、ＭＩＸ１Ｂが撹拌されて、ＭＩＸ１が得られる、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ＳＴＥＰ１Ａにおいて、すべての水がＭＩＸ１Ａから蒸留除去される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

ＳＴＥＰ１Ｃにおいて、ＭＩＸ１Ｂの撹拌が温度ＴＥＭＰ１Ｃで行われ；
ＴＥＭＰ１Ｃが、８０℃から１２０℃である、請求項３または４に記載の方法。

【請求項6】

有機溶媒が、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣに存在しない、またはＤＥＨＹＤＲＥＡＣに使用されない、請求項１から５のいずれか一項以上に記載の方法。

【請求項7】

ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ中のｐ－トルエンスルホン酸のモル当量が、Ｄ－ソルビトールのモル当量の０．２から１．６％である、請求項１から６のいずれか一項以上に記載の方法。

【請求項8】

ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ中のテトラブチルアンモニウムブロミドのモル当量が、Ｄ－ソルビトールのモル当量の１から３％である、請求項１から７のいずれか一項以上に記載の方法。

【請求項9】

ＳＴＥＰ２において混合されるエタノールの重量が、Ｄ－ソルビトールの重量の０．２倍から５倍である、請求項１から８のいずれか一項以上に記載の方法。

【請求項10】

ＳＴＥＰ２において混合されるイソプロパノールの重量が、Ｄ－ソルビトールの重量の０．２倍から５倍である、請求項１から９のいずれか一項以上に記載の方法。

【請求項11】

ＳＴＥＰ２が、６０℃から９０℃の温度ＴＥＭＰ２で行われる、請求項１から１０のいずれか一項以上に記載の方法。

【請求項12】

ＭＩＸ２が透明な溶液である、請求項１から１１のいずれか一項以上に記載の方法。

【請求項13】

１，４－ソルビタンの種結晶がＭＩＸ２に加えられる、請求項１から１２のいずれか一項以上に記載の方法。

【請求項14】

ＳＴＥＰ３におけるイソプロパノールとＭＩＸ２との混合が、２０℃から７０℃の温度ＴＥＭＰ３－１で行われる、請求項１から１３のいずれか一項以上に記載の方法。

【請求項15】

イソプロパノールとＭＩＸ２との混合後、ＳＴＥＰ３が、－５℃から１０℃の温度ＴＥＭＰ３－２でのＭＩＸ３の撹拌ＳＴＩＲＲ３を含む、請求項１から１４のいずれか一項以上に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、水性媒質中、Ｄ－ソルビトールの脱水により１，４－ソルビタンを調製する方法であって、１当量の水を除去して環化を生じさせ、続いて、エタノールとイソプロパノールで処理する方法を開示するものである。

【背景技術】

【0002】

１，４－ソルビタンは、医薬品、例えばある種のプロスタグランジン類似体の製造や、医薬品、例えばポリソルベート８０の製剤化に使用される賦形剤の製造に使用されている。

【0003】

Ｓ．Ｓｔｏｌｚｂｅｒｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，９１９－９２１には，濃硫酸と水の存在下、約１４０℃で３０分間、ソルビトール１００ｇを脱水することにより、１，４－ソルビタンを調製する方法が開示されており、この方法は、最終ステップとしてイソプロパノールからの再結晶化ステップを有し、報告された収量は３３ｇ；計算されたモル収率は３６．６％である。

【0004】

中国特許第ＣＮ１０１９４８４５１Ａ号には、高純度の１，４－ソルビタンを調製する方法が開示されており、この方法は、ソルビトールを原料として、２回の脱水と３回の結晶化に通すことを特徴としている。２回目の脱水の後にはすでに、中和させるために反応混合物に塩基が加えられ、次いで反応混合物がろ過されて、２回目の脱水反応中に使用された酸触媒が除去され、活性炭を加えることにより脱色が行われるが、これには、活性炭を除去するために再びろ過が必要である。結晶化はメタノールを用いて行われ、各結晶化ステップの後には、ろ過が行われる。１，４－ソルビタンの含有量は、脱色後に７３．７％、１回目の結晶化後に８７％、２回目の結晶化後に９４％、そして３回目の結晶化後に９９．２％である。脱色後の収率は７０％、３回の結晶化後の収率は１９％であったので、全体としての収率は１３％であった。

【0005】

医薬用途向け、または医薬用途における化合物のいかなる使用にも、定められた純度、そして通常は高純度も要求される。

【0006】

高収率、高純度で、イソソルビドまたはＤ－ソルビトールの含有量が少ない１，４－ソルビタンを調製する方法への要望が存在していたが、その方法は、可能な限り経済的であること、例えばろ過などのステップ数が少ない、または使用される異なる化学物質の数が少ないのが望ましく、またその方法は、「ワンポットで」行うのに適していることが望ましく、これは、１つの反応器のみが使用できることを意味している。

【0007】

意外なことに、高収率、高純度で、イソソルビドの含有量が少なく、Ｄ－ソルビトールの含有量が少ない方法が見いだされており、この方法は、経済的で、ろ過などのステップ数が少なく、使用する異なる化学物質の数も少ないものである。この方法は、１つの反応器で行うことができる。

【0008】

略語
ｅｑｕｉｖ，ｅｑ 当量
イソソルビド 化学式（３）の化合物、ＭＷ １４６，１ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号 ６５２－６７－５

【化1】

１，４－ソルビタン 化学式（１）の化合物、ＭＷ １６４，２ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号 ２７２９９－１２－３

【化2】

Ｄ－ソルビトール 化学式（２）の化合物、ＭＷ １８２．２ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ登録番号 ５０－７０－４

【化3】

ＭＷ 分子量
ＴＢＡＢ テトラブチルアンモニウムブロミド
％ パーセントは、特に記載がない場合、重量パーセント（ｗｔ％）である

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】中国特許第１０１９４８４５１号明細書

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｓ．Ｓｔｏｌｚｂｅｒｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，９１９－９２１

【発明の概要】

【0011】

本発明の対象は、３つの連続したステップＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、およびＳＴＥＰ３を用いて、１，４－ソルビタンを調製する方法であり、
ＳＴＥＰ１において、Ｄ－ソルビトールが、ｐ－トルエンスルホン酸およびテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下、脱水反応ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ中に脱水されて、ＳＴＥＰ１が混合物ＭＩＸ１を与え；
ＳＴＥＰ２において、エタノールがＭＩＸ１と混合されて、ＳＴＥＰ２が混合物ＭＩＸ２を与え；
ＳＴＥＰ３において、イソプロパノールがＭＩＸ２と混合されて、ＳＴＥＰ３が混合物ＭＩＸ３を与え；
Ｄ－ソルビトールが、Ｄ－ソルビトールと水との混合物の形態でＳＴＥＰ１に使用される。

【発明を実施するための形態】

【0012】

好ましくは、Ｄ－ソルビトールは、Ｄ－ソルビトールと水との混合物の形態で、ＳＴＥＰ１に使用され投入される。

【0013】

ＳＴＥＰ１に使用されるＤ－ソルビトールと水との混合物は、水中、Ｄ－ソルビトールの溶液または懸濁物とすることができる。

【0014】

好ましくは、Ｄ－ソルビトールは、Ｄ－ソルビトールと水との混合物としてＳＴＥＰ１に使用され、Ｄ－ソルビトールの含有量は、２０から８０ｗｔ％の、より好ましくは４０から８０ｗｔ％の、さらに好ましくは６０から８０ｗｔ％の、特に６５から７５ｗｔ％の、具体的には７０ｗｔ％のＤ－ソルビトールであり、ｗｔ％は、Ｄ－ソルビトールと水との混合物の全重量を基準とする。

【0015】

好ましくは、ＴＢＡＢは、ＴＢＡＢと水との混合物としてＳＴＥＰ１に使用される。より好ましくは、ＴＢＡＢは、ＴＢＡＢと水との混合物としてＳＴＥＰ１に使用され、そしてそのステップにおいて投入される。

【0016】

ＴＢＡＢと水との混合物は、水中、ＴＢＡＢの溶液または懸濁物とすることができる。

【0017】

より好ましくは、ＴＢＡＢは、ＴＢＡＢと水との混合物としてＳＴＥＰ１に使用され、ＴＢＡＢの含有量は、２０から８０ｗｔ％の、さらに好ましくは４０から８０ｗｔ％の、特に６０から８０ｗｔ％の、さらには特に６０から７５ｗｔ％の、さらには特に６０から７０ｗｔ％の、具体的には６５ｗｔ％のＴＢＡＢであり、ｗｔ％は、ＴＢＡＢと水との混合物の全重量を基準とする。

【0018】

好ましくは、ＳＴＥＰ１は、３つのステップＳＴＥＰ１Ａ、ＳＴＥＰ１Ｂ、およびＳＴＥＰ１Ｃを含む。
ＳＴＥＰ１Ａにおいて、Ｄ－ソルビトールと水との混合物、ＴＢＡＢ、およびｐ－トルエンスルホン酸が混合され、混合物ＭＩＸＴ１Ａが得られ；
ＳＴＥＰ１Ｂにおいて、水が、蒸留ＤＩＳＴ１Ａ中にＭＩＸ１Ａから蒸留除去されて、混合物ＭＩＸ１Ｂが得られ；
ＳＴＥＰ１Ｃにおいて、ＭＩＸ１Ｂが撹拌されて、ＭＩＸ１が得られる。

【0019】

ＭＩＸ１Ａは、Ｄ－ソルビトール、ＴＢＡＢ、および水を含む。

【0020】

好ましくは、ＤＩＳＴ１Ａは、４０℃から１００℃の、より好ましくは５０℃から９０℃の、さらに好ましくは５５℃から８５℃の、具体的には６０℃から８０℃の温度ＴＥＭＰ１Ａで行われる。

【0021】

好ましくは、ＤＩＳＴ１Ａは、減圧ＰＲＥＳＳ１Ａで行われ；ＰＲＥＳＳ１Ａは、ＤＩＳＴ１ＡがＴＥＭＰ１Ａで行われるようにして調整される。

【0022】

好ましくは、ＳＴＥＰ１Ａにおいては、すべての水がＭＩＸ１Ａから蒸留除去される。

【0023】

好ましくは、ＤＩＳＴ１Ａは、すべての水がＭＩＸ１Ａから蒸留除去されるまで、そのような時間の間、行われる。

【0024】

好ましくは、ＳＴＥＰ１Ｃにおいては、ＭＩＸ１Ｂの撹拌が温度ＴＥＭＰ１Ｃで行われ；ＴＥＭＰ１Ｃは、８０℃から１２０℃である。

【0025】

好ましくは、ＴＥＭＰ１Ｃは、９０℃から１１０℃であり、より好ましくは１００℃から１１０℃であり、具体的には１０５℃である。

【0026】

好ましくは、ＳＴＥＰ１Ｃにおいては、ＭＩＸ１Ｂの撹拌は、ＭＩＸ１を与える時間ＴＩＭＥ１Ｃの間、行われ、ＴＩＭＥ１Ｃは、２から１０時間である。

【0027】

好ましくは、ＴＩＭＥ１Ｃは、４から８時間、より好ましくは５から７時間、具体的には６時間である。

【0028】

好ましくは、ＴＩＭＥ１Ｃの間の撹拌は、減圧ＰＲＥＳＳ１Ｃ下で行われ；一実施形態では、ＰＲＥＳＳ１Ｃは、選択されたＴＥＭＰ１Ｃで還流条件のもと撹拌されて撹拌が行われるように調整され、別の実施形態では、ＰＲＥＳＳ１Ｃは、４０から１００ミリバール、より好ましくは４０から６０ミリバール、具体的には５０ミリバールである。

【0029】

好ましくは、ＴＩＭＥ１Ｃの後、圧力は、窒素の挿入によってＰＲＥＳＳ１Ｃから大気圧に戻される。

【0030】

好ましくは、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３、およびＳＴＥＰ４は、大気圧で行われる。

【0031】

好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸は、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物の形態で使用され；したがって、ｐ－トルエンスルホン酸に言及のあるいずれの実施形態においても、好ましい実施形態は、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物である。

【0032】

ＤＥＨＹＤＲＥＡＣは、ＳＴＥＰ１Ｂにおいて、ＳＴＥＰ１Ｃにおいて、またはその両方において行われ；
好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣは、ＳＴＥＰ１Ｂにおいて行われるが、ＳＴＥＰ１Ｃにまで及ぶものとすることもできる。

【0033】

好ましくは、いかなる有機溶媒も、より好ましくは水を除くいかなる溶媒も、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ中には存在しない、またはＤＥＨＹＤＲＥＡＣに使用されない。

【0034】

好ましくは、いかなる有機溶媒も、より好ましくは水を除くいかなる溶媒も、ＳＴＥＰ１においては存在しない、またはＳＴＥＰ１に使用されない。

【0035】

好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ中には、Ｄ－ソルビトール、ｐ－トルエンスルホン酸、およびテトラブチルアンモニウムブロミドである３つの構成成分のみがＤＥＨＹＤＲＥＡＣに使用され投入され、Ｄ－ソルビトールは、Ｄ－ソルビトールと水との混合物の形態で使用され投入され、より好ましくはＴＢＡＢもまた、ＴＢＡＢと水との混合物の形態で使用され投入される。

【0036】

好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ酸中のｐ－トルエンスルホン酸のモル当量は、Ｄ－ソルビトールのモル当量の、０．２から１．６％、より好ましくは０．４から１．４％、さらに好ましくは０．６から１．２％、特に０．６から１．０％、さらには特に０．８から１．０％、具体的には０．９％である。

【0037】

好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ酸中のテトラブチルアンモニウムブロミドのモル当量は、Ｄ－ソルビトールのモル当量の、１から３％、より好ましくは１．２から２．５％、さらに好ましくは１．４から２％、特に１．６から１．８％、具体的には１．７％である。

【0038】

好ましくは、ＳＴＥＰ２において混合されるエタノールの重量は、Ｄ－ソルビトールの重量の、０．２から５倍、より好ましくは０．２から２倍、さらに好ましくは０．２から１倍、特に０．２から０．８倍、さらには特に０．２から０．６倍、さらは特に０．３から０．５倍、具体的には０．４倍である。

【0039】

好ましくは、ＳＴＥＰ２において混合されるイソプロパノールの重量は、Ｄ－ソルビトールの重量の、０．２から５倍、より好ましくは０．２から２倍、さらに好ましくは０．２から１倍、特に０．２から０．８倍、さらには特に０．２から０．６倍、さらには特に０．３から０．５倍、具体的には０．４倍である。

【0040】

好ましくは、ＳＴＥＰ２は、６０℃から９０℃の、より好ましくは６０℃から８５℃の、さらに好ましくは６５℃から８０℃の、具体的には７０℃から７５℃の温度ＴＥＭＰ２で行われる。

【0041】

好ましくは、ＳＴＥＰ１は、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣの後、好ましくはＳＴＥＰ１Ｃの後の冷却ＣＯＯＬ１を含み、ＭＩＸ１がＴＥＭＰ１ＣからＴＥＭＰ２まで冷却される。

【0042】

好ましくは、ＣＯＯＬ１は、時間ＴＩＭＥ１－２をかけて行われ、ＴＩＭＥ１－２は、１０分から１０時間、より好ましくは１５分から５時間、さらに好ましくは１５分から２時間、特に２０分から１．５時間、さらには特に３０分から６０分、具体的には４５分である。

【0043】

ＳＴＥＰ１がＣＯＯＬ１を含み、ＳＥＴＰ１ＣがＰＲＥＳＳ１Ｃで行われた場合には、ＣＯＯＬ１の前、間、または後に、圧力をＰＲＥＳＳ１Ｃから大気圧に戻すことができる。

【0044】

好ましくは、エタノールとＭＩＸ１との混合後、ＳＴＥＰ２が、時間ＴＩＭＥ２－１の間のＭＩＸ２の撹拌ＳＴＩＲＲ２を含み、ＴＩＭＥ２－１は、３０分から１０時間、より好ましくは１から８時間、さらに好ましくは１から６時間、特に１から４時間、さらには特に１．５から３時間、具体的には２時間である。

【0045】

好ましくは、ＳＴＩＲＲ２はＴＥＭＰ２で行われる。

【0046】

好ましくは、ＭＩＸ２には１，４－ソルビタンの種結晶が加えられ；
好ましくは、０．１から２ｗｔ％、より好ましくは０．２から１．５ｗｔ％、さらに好ましくは０．３から１ｗｔ％、特に０．４から０．７ｗｔ％、具体的には０．５ｗｔ％の１，４－ソルビタンの種結晶が加えられ、ｗｔ％はＤ－ソルビトールの重量を基準にしており；
好ましくは、１，４－ソルビタンの種結晶は、ＳＴＩＲＲ２の後にＭＩＸ２に加えられる。

【0047】

好ましくは、ＭＩＸ２は、透明な溶液であり；
より好ましくは、ＭＩＸ２は、１，４－ソルビタンの種結晶を加える前には透明な溶液であり；
より好ましくは、ＳＴＩＲＲ２の後のＭＩＸ２は、透明な溶液であり；
さらに好ましくは、ＳＴＩＲＲ２後、ＭＩＸ２に１，４－ソルビタンの種結晶を加える前のＭＩＸ２は、透明な溶液である。

【0048】

好ましくは、ＳＴＥＰ３におけるイソプロパノールとＭＩＸ２との混合は、２０℃から７０℃の、より好ましくは３０℃から６０℃の、さらに好ましくは４０℃から５５℃の、具体的には４５℃から５０℃の温度ＴＥＭＰ３－１で行われる。

【0049】

好ましくは、エタノールとＭＩＸ１との混合の後、ＳＴＥＰ２は、冷却ＣＯＯＬ２を含み、ＭＩＸ２がＴＥＭＰ１ＣまたはＴＥＭＰ２からＴＥＭＰ３－１まで冷却される。

【0050】

好ましくは、ＣＯＯＬ２は、ＳＴＩＲＲ２の後に行われる。

【0051】

より好ましくは、ＣＯＯＬ２は、ＭＩＸ２に１，４－ソルビタンの種結晶を加えた後に行われる。

【0052】

好ましくは、ＣＯＯＬ２は、ＴＥＭＰ２からＴＥＭＰ３－１まで行われる。

【0053】

好ましくは、ＳＴＥＰ２は、ＳＴＩＲＲ２と、ＭＩＸ２に１，４－ソルビタンの種結晶を加えることと、ＣＯＯＬ２とを含み、ＣＯＯＬ２は、ＭＩＸ２に１，４－ソルビタンの種結晶を加えた後に行われる。

【0054】

好ましくは、ＣＯＯＬ２は、時間ＴＩＭＥ２－２をかけて行われ、ＴＩＭＥ２－２は１から１０時間、より好ましくは１から８時間、さらに好ましくは１から６時間、特に１から４時間、さらには特に１から３時間、具体的には２時間である。

【0055】

好ましくは、１，４－ソルビタンの種結晶は、ＳＴＩＲＲ２の後、ＣＯＯＬ２の前にＭＩＸ２に加えられる。

【0056】

好ましくは、ＳＴＥＰ２において使用されるエタノールの量は、ＭＩＸ１とのエタノールの混合後に、エタノール中、１，４－ソルビタンの透明な溶液が、好ましくはＴＥＭＰ２で得られるような量であり；
好ましくは、エタノールの量は、前記透明な溶液が、ＴＥＭＰ２でエタノール中、１，４－ソルビタンの透明な溶液であるような、そしてＴＥＭＰ２を下回る温度、好ましくは例えばＴＥＭＰ３－２、より好ましくは例えばＴＥＭＰ３－１でエタノール中、１，４－ソルビタンの過飽和溶液であるような量であり；
より好ましくは、エタノールの量は、前記透明な溶液が、ＴＥＭＰ２でエタノール中、１，４－ソルビタンの過飽和溶液であるような量である。

【0057】

好ましくは、前記透明な溶液は、ＳＴＩＲＲ２の後に得られ；より好ましくは、ＳＴＩＲＲ２の後、且つＭＩＸ２に１，４－ソルビタンの種結晶を加える前に得られる。

【0058】

好ましくは、エタノールの量は、ＣＯＯＬ２の間に結晶化が開始するような量であり；
より好ましくは、エタノールの量は、
●エタノールとＭＩＸ１との混合の後、エタノール中、１，４－ソルビタンの透明な溶液が、好ましくはＴＥＭＰ２で得られるような；且つ
●結晶化がＣＯＯＬ２の間に始まるような；
量であり、
さらに好ましくは、エタノールの量は、
●エタノールとＭＩＸ１との混合の後、エタノール中、１，４－ソルビタンの透明な溶液が、好ましくはＴＥＭＰ２で得られるような；且つ
●前記透明な溶液が、ＴＥＭＰ２でエタノール中、１，４－ソルビタンの透明な溶液であるような、そしてＴＥＭＰ２を下回る温度、好ましくは例えばＴＥＭＰ３－２、より好ましくは例えばＴＥＭＰ３－１でエタノール中、１，４－ソルビタンの過飽和溶液であるような；且つ
●結晶化がＣＯＯＬ２の間に始まるような、
量である。

【0059】

好ましくは、ＣＯＯＬ２後のＭＩＸ２は、懸濁物である。

【0060】

好ましくは、イソプロパノールとＭＩＸ２との混合後、ＳＴＥＰ３は、－５℃から１０℃の、より好ましくは－２．５℃から７．５℃の、さらに好ましくは－１℃から６℃の、具体的には０℃から５℃の温度ＴＥＭＰ３－２へのＭＩＸ３の冷却ＣＯＯＬ３を含む。

【0061】

好ましくは、ＣＯＯＬ３は、時間ＴＩＭＥ３－１をかけて行われ、ＴＩＭＥ３－１は、１から１０時間、より好ましくは１から８時間、さらに好ましくは１から６時間、特に２から６時間、さらには特に２から４時間、具体的には３時間である。

【0062】

好ましくは、イソプロパノールとＭＩＸ２との混合の後、ＳＴＥＰ３は、ＭＩＸ３の撹拌ＳＴＩＲＲ３を含む。

【0063】

好ましくは、ＳＴＩＲＲ３はＴＥＭＰ３－２で行われる。

【0064】

好ましくは、ＳＴＩＲＲ３は、時間ＴＩＭＥ３－２の間行われ、ＴＩＭＥ３－２は、１から１２時間、より好ましくは１から１０時間、さらに好ましくは１から８時間、特に２から６時間、さらには特に３から５時間、具体的には４時間である。

【0065】

好ましくは、ＳＴＩＲＲ３はＣＯＯＬ３の後に行われる。

【0066】

より好ましくは、ＳＴＩＲＲ３はＣＯＯＬ３の後に行われ、ＳＴＩＲＲ３はＴＥＭＰ３－２の間、行われる。

【0067】

好ましくは、ＭＩＸ３は懸濁物である。

【0068】

好ましくは、本方法はＳＴＥＰ４を含み、ＳＴＥＰ４はＳＴＥＰ３の後に行われ、ＳＴＥＰ４において１，４－ソルビタンがＭＩＸ３から単離される。

【0069】

ＳＴＥＰ４におけるＭＩＸ３からの１，４－ソルビタンの単離は、当業者に公知のいずれかの手段、例えば、ＭＩＸ３中のいずれかの液体の蒸発、ろ過、遠心分離、乾燥、またはそれらの組み合わせによって行うことができ、好ましくは、単離は、ろ過によって行われる。

【0070】

好ましくは、１，４－ソルビタンは、ＳＴＥＰ４において、ろ過によってＭＩＸ３から単離されてプレスケーキが得られ、好ましくはその後、プレスケーキをイソプロパノールで洗浄し、好ましくはその後、洗浄されたプレスケーキを乾燥させ、好ましくは、乾燥は、３０℃から７０℃の温度、より好ましくは３５℃から６５℃の温度、さらに好ましくは４０℃から６０℃の温度、具体的には４５℃から５５℃の温度で行う。

【0071】

一実施形態では、
ＳＴＥＰ１は、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣおよびＣＯＯＬ１を順次含み；
ＳＴＥＰ２は、エタノールの混合後、ＳＴＩＲＲ２およびＣＯＯＬ２を順次含み；
ＳＴＥＰ３は、イソプロパノールの混合後、ＣＯＯＬ３およびＳＴＩＲＲ３を順次含み；
好ましくは、
ＳＴＥＰ１は、ＳＴＥＰ１Ａ、ＳＴＥＰ１Ｂ、ＳＴＥＰ１ＣおよびＣＯＯＬ１を順次含み；
ＳＴＥＰ２は、エタノールの混合後、ＳＴＩＲＲ２およびＣＯＯＬ２を順次含み；
ＳＴＥＰ３は、イソプロパノールの混合後、ＣＯＯＬ３およびＳＴＩＲＲ３を順次含む。
より好ましくは、
ＳＴＥＰ１は、ＳＴＥＰ１Ａ、ＳＴＥＰ１Ｂ、ＳＴＥＰ１Ｃ、およびＣＯＯＬ１を順次含み；
ＳＴＥＰ２は、エタノールの混合の後、ＳＴＩＲＲ２と、ＭＩＸ２に１，４－ソルビタンの種結晶を加えることと、ＣＯＯＬ２とを順次含み；
ＳＴＥＰ３は、イソプロパノールの混合の後、ＣＯＯＬ３およびＳＴＩＲＲ３を順次含む。

【0072】

好ましくは、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２およびＳＴＥＰ３は、同一反応器で順次行われる。

【実施例】

【0073】

材料
材料は、別途記載がない場合、以下の品質のものを使用した。
ＴｓＯＨ－Ｈ_２Ｏ ９９ｗｔ％
エタノール ９９ｗｔ％
イソプロパノール ９９ｗｔ％

【0074】

ＧＣ法
機器パラメータ
カラム ＤＢ－１ ＨＴ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．１μｍ） アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、サンタクララ、米国
温度プログラム：
初期；時間 １００℃；０分
レート１；ファイナル１；時間１ ８℃／分；３５０℃；保持 １０分
ランタイム ４１．２５分
平衡化時間 ０．５分
モード 一定流量
キャリアガス Ｈ_２
流量 １．５ｍｌ／分
スプリット比 １０：１
入口温度 ３５０℃
注入体積 １マイクロリットル
検出器温度 ３５０℃

【0075】

試料の調製
試料ストック溶液
試料２ｇを、スクリューキャップボトル（２５ｍＬ）中、ピリジン５ｍｌと無水酢酸１０ｍｌに加え、撹拌下で１２０℃まで２時間、加熱する。

【0076】

試料溶液
試料ストック溶液０．５ｍｌを、ジクロロメタン１ｍｌの入ったオートサンプラー・バイアル（ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ ｖｉａｌ）に加えて混合する。
１，４－ソルビタンが約１２．３分で検出される。

【0077】

実施例１
７０ｗｔ％のＤ－ソルビトールを含む水溶液５００ｇを反応器Ａに投入し、次いでｐ－トルエンスルホン酸一水和物３．１７ｇを投入し、次いで６５ｗｔ％のＴＢＡＢを含む水溶液１６．５２ｇを投入した。次いで、減圧下６０から８０℃で、真空度を徐々に上げることにより、水がすべて蒸留除去されるまで、水を蒸留除去した。この反応混合物を、５０ミリバールの減圧下、１０５℃、３００ｒｐｍで６時間、撹拌した。次いで、Ｎ_２を１バールまで挿入して真空を破った。

【0078】

混合物を約４５分かけて、７０℃から７５℃の温度に冷却した。１４１．６１ｇのＥｔＯＨを投入した。混合物を７０℃から７５℃で２時間、撹拌した。透明な溶液が得られた。１，４－ソルビタンの種結晶１．５８ｇを投入した。混合物を２時間以内に４５℃から５０℃の温度に冷却した。４５℃から５０℃の温度に冷却するこの時間の間に結晶化が始まった。１４１．４４ｇのｉ－ＰｒＯＨを投入した。混合物を３時間以内に０℃から５℃の温度に冷却した。混合物を０℃から５℃で４時間、撹拌した。混合物をろ過した。プレスケーキを１４１．４４ｇのｉ－ＰｒＯＨで洗浄した。このプレスケーキを真空下、４５℃から５５℃で２０時間、乾燥させた。１４１．９５ｇの１，４－ソルビタンが得られた。収率は４５％であった。

【0079】

ＧＣ面積－％：
１，４－ソルビタン ９７．９％
イソソルビド ０．０９％
Ｄ－ソルビトール ０．１０％

【国際調査報告】