特表 2022-518348 微小血管障害の抑制に使用されるＬ－トリヨードサイロニン（Ｔ３）

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-15

(54)【発明の名称】微小血管障害の抑制に使用されるＬ－トリヨードサイロニン（Ｔ３）

(51)【国際特許分類】

   C07C 229/36 20060101AFI20220308BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20220308BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220308BHJP

【ＦＩ】

C07C229/36

A61K31/198

A61P9/10 103

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2021534313

(86)(22)【出願日】2019-12-27

(85)【翻訳文提出日】2021-06-11

(86)【国際出願番号】 EP2019087056

(87)【国際公開番号】W WO2020144073

(87)【国際公開日】2020-07-16

(31)【優先権主張番号】19151064.3

(32)【優先日】2019-01-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】19386057.4

(32)【優先日】2019-12-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521258429

【氏名又は名称】ユニファーマ クレオン ツェティス ファーマスーティカル ラボラトリーズ エス エー

(71)【出願人】

【識別番号】520386992

【氏名又は名称】ツェティ，ユリア

(74)【代理人】

【識別番号】100102532

【弁理士】

【氏名又は名称】好宮 幹夫

(74)【代理人】

【識別番号】100194881

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 俊弘

(72)【発明者】

【氏名】パントス，コンスタンチノス

(72)【発明者】

【氏名】ムロウジス，ヨルダニス

【テーマコード（参考）】

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206FA53

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA86

4C206NA14

4C206ZA40

4H006AA01

4H006AB23

4H006BJ50

4H006BM74

4H006BP60

4H006BS10

4H006BU40

(57)【要約】

微小血管障害を抑制するために使用されるＬ－トリヨードサイロニン（Ｔ３）。本発明は、微小血管障害（ＭＶＯ）の発症を抑制又は防止するための、急性ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）に対する良好な一次経皮的冠動脈インターベンション（ＰＰＣＩ）後の新規の治療におけるＬ－トリヨードサイロニン（Ｔ３）の使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

微小血管障害（ＭＶＯ）治療用Ｌ－トリヨードサイロニン（Ｔ３）であって、
前記ＭＶＯ治療は一次経皮的冠動脈インターベンション（ＰＰＣＩ）後に開始されるものであることを特徴とするＬ－トリヨードサイロニン。

【請求項2】

前記ＰＰＣＩはＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）患者に対して行われるものであることを特徴とする請求項１に記載の用途に用いられるＬ－トリヨードサイロニン。

【請求項3】

Ｔ３濃度の範囲が５～２０μｇ／ｍｌである溶液としてＴ３を静脈内投与するものであることを特徴とする請求項１又は２に記載の用途に用いられるＬ－トリヨードサイロニン。

【請求項4】

初期のボーラス量として、患者の体重１ｋｇ当たりＴ３を０．７～０．９μｇ与えるものであることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の用途に用いられるＬ－トリヨードサイロニン。

【請求項5】

前記ボーラス投与後の患者に、０．１～０．２μｇ／ｋｇ／ｈの量で連続注射されるものであることを特徴とする請求項４に記載の用途に用いられるＬ－トリヨードサイロニン。

【請求項6】

患者に約４８時間かけてＴ３を合計３５０～６００μｇ与えることが可能なものであることを特徴とする請求項４及び５に記載の用途に用いられるＬ－トリヨードサイロニン。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、微小血管障害（Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ：ＭＶＯ）の発症を抑制又は防止するための、急性ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）に対する良好な一次経皮的冠動脈インターベンション（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ：ＰＰＣＩ）後の新規の治療および治療計画に関する。

【0002】

ＳＴＥＭＩは、アテローム硬化性疾患によって太い心外膜冠動脈が閉塞することにより惹起される。良好なＰＰＣＩにより閉塞していた冠動脈内の血流は回復する。しかしながら、再灌流の間、小血管において閉塞、すなわちＭＶＯとして知られる症状が発生することがあり、この結果、大血管に対して良好なＰＰＣＩが行われたとしても全ての心筋層において血流が回復するわけではない。ＭＶＯは、ＳＴＥＭＩ患者に対するＰＰＣＩ後によく見られる一般的な合併症であり、これと関連して、梗塞部が肥大化し、心室機能回復が遅延し、生存率が低下する。

【0003】

急性心筋梗塞は患者の死亡率および罹患率を高める一般的な原因となる。急性ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）後の閉塞した心外膜冠動脈の血流を一次経皮的冠動脈インターベンション（ＰＰＣＩ）によって迅速に回復することが、心筋梗塞部のサイズを縮小させ、且つ左心室収縮機能を維持するための現在で最も効果的な治療法である。しかしながら、死亡率および罹患率は依然として顕著である。現在点でのエビデンスによれば、このことは主に微小血管障害（ＭＶＯ）の発症に依るものであり、不利な左心室リモデリングおよび臨床結果の悪化と関連していると示唆されている。ＭＶＯ診断のゴールドスタンダードは、ＳＴＥＭＩ後１４日以内の造影剤増強心臓磁気共鳴である。閉塞していた太い冠動脈の血流を回復させたにもかかわらず、適切に灌流されていない左心室（ＬＶ）心筋層の割合から、各患者のＭＶＯを定量化できる。ＭＶＯは、動画－冠動脈血管造影法によって（ｃｉｎｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）、心電図記録において測定されるＳＴ上昇部分の不完全な解消部分に基づいて（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴ ｓｅｇｍｅｎｔ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ）、及び心筋コントラスト心臓エコー検査（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ）によって評価することもできる。現時点では、ＭＶＯの負担を防止又は最小限に抑制する効果的な療法はなく、現在不可逆的であると考えられている。

【0004】

ＭＶＯの症状として、開通した心外膜冠動脈が存在し虚血前の心筋層に対して再灌流が不可能であると言われている。ＭＶＯは、ＰＰＣＩ後のＳＴＥＭＩ患者のほぼ半数に発症し、梗塞部のサイズとは無関係に、さらに症状を悪化させている（Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｄｉｓ．２０１８ Ｍａｒ；１０（３）：１３４３－１３４６）。ＰＰＣＩによって再灌流され最初の１週間以内にＣＭＲが行われた１０２５例のＳＴＥＭＩ患者のメタアナリシスによれば、ＭＶＯは心臓死、うっ血心不全および心筋層の再梗塞が複合して発症するといった関連性を示し、ハザード比が３．７４であったが、交絡要因（ｃｏｎｆｏｕｎｄｅｒｓ）に対する調整後の多変量Ｃｏｘ回帰分析においてこのような関連性は心筋梗塞（ＭＩ）サイズからは見い出されなかった。７つの無作為一次ＰＣＩ治験（患者数ｎ＝１６８８人）からの個々の患者データを使用したより近年のメタアナリシスにおいて、遅延ガドリニウム造影画像法を利用したＣＭＲによって、再灌流後７日間以内のＭＶＯが評価されている（Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１７ Ｄｅｃ １４；３８（４７）：３５０２－３５１０）。患者を分析する際に、ＭＶＯに対するカットオフポイントとして、メジアン値（患者の５０％はこれより下であり、５０％はこの値より上）である０．４７％という値を用いている。ＭＶＯの程度が大きい（メジアンの０．４７％を上回る）患者において、全ての原因による死亡率又は心不全入院期間の１年後の複合的な評価項目（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔ）に対するハザード比が増加していることが見つかった。この効果は、梗塞部のサイズ、年齢、性別、喫煙状況、ならびに高血圧症、高脂血症や糖尿病の存在から独立したものであった。

【0005】

ＰＰＣＩ後に開通した心外膜冠動脈を有しているにもかかわらず、ＭＶＯに罹患した患者には、微小循環レベルでは進行する灌流が停滞している領域がある。微小循環を開通させてＭＶＯを理論的には減少し得る治療アプローチは失敗に終わっている。意外なことに、ＰＣＩ技術（吸引による血栓摘出又は遅延ステント術など）に関する重要な開発がされても、ＭＶＯ発生率および関連症状に対してのインパクトは限定的であった［Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｄｉｓ ２０１８；１０（３）：１３４３－１３４６］。近年、高用量の冠動脈内アデノシン及びナトリウムニトロプルシドによっても、２４７人の再灌流したＳＴＥＭＩ患者のコホート集団においてＭＶＯ及びＭＩサイズを減少させることができなかった［Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１６；３７：１９１０－１９１９］。複数の実験を伴う研究では、基部が閉塞していた冠動脈での流れを回復させた数分後に低体温療法を開始するとｎｏ－ｒｅｆｌｏｗ現象の発生率を顕著に減少させることが実証されているが、梗塞部サイズに影響をあたえるものではなかった。

【0006】

以上のように、ＳＴＥＭＩ患者に対する効果的なＭＶＯ治療はない。従って、この分野での新規な治療を確立する研究が一刻も早く必要とされている。この点に関して、本発明では、ＳＴＥＭＩ患者におけるＰＰＣＩ後の微小血管障害を抑制するＬ－トリヨードサイロニン（Ｔ３）による新規の効果が言及されている。

【0007】

しかしながら、現時点では、急性心筋梗塞と関わり得る全ての状況において甲状腺ホルモン（ＴＨ）を投与することは回避されている。これは、ＴＨが虚血性心筋層に対して有害であると長い間信じられているためである。急性心筋梗塞を発症している甲状腺機能低下症の患者におけるＴＨレベルを通常に回復させることでさえ考えるべきだという強い偏見が臨床医の間で存在している。このような状況におけるＴＨの使用は、心拍数を上昇させることにより、酸素消費およびエネルギー消耗が増大してしまうため、心筋層の損傷および梗塞部のサイズを悪化させる結果になり得るという現在の既成観念が事実としてある。さらにまた、高いＴＨレベルは、不整脈発生率の増加と関係していた。不整脈はこれらの患者の早期死亡の原因の一つである。これに関連して、１９７０年代の冠動脈薬剤プロジェクト（ｔｈｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｊｅｃｔ）のような早期臨床研究によれば、急性心筋梗塞後の患者に高用量のＤ－チロキシンを長期投与した結果、死亡率が上昇したことが示されている。これらのデータの結果として、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を有する患者に対してＴＨは極めて慎重に使用されることが一般的となった。しかし、ストレスによって誘発される低濃度のＴ３がＣＡＤ患者の症状悪化と関連していることを示す強い疫学的データによって、この分野における調査関心を復活させた。このエビデンスによると、いくつかの実験研究が行われ、実験用に心筋梗塞に罹患した動物の心臓機能を回復させるための長期ＴＨ置換療法の有効性が調査された。生理的用量に近いＴＨを用いた治療により、虚血後の心筋層は良好に再構築され、ミオシン重鎖（ＭＨＣ）発現パターンが良好に変化し（β－ＭＨＣは減少し、α－ＭＨＣは増加した）、楕円状の再構成、左心室駆出率改善を伴うことができた。興味深いことに、心筋梗塞のマウスモデルにおいて、ＴＨ置換療法により機能回復が復元されたが、高用量のＴＨによる長期治療の結果、死亡率は増加した（Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１８ Ｊｕｎ；６（１２）：２５４）。

【0008】

文献ＵＳ２０１１／０１４２９４７Ａ１及びＵＳ２００５／００５９５７４Ａ１には、心停止、心臓の電気的停止を伴う心停止、心臓ショックおよび急性心不全の場合における使用に適したＴ３組成物が言及されている。これらの病理学的な実体は、心筋梗塞又は心筋層虚血および再灌流とは異なる。事実、心停止、心臓ショックおよび急性心不全に罹患し得るＳＴＥＭＩ患者は少数である（５－１０％）。

【0009】

文献ＷＯ ９５／００１３５及びＤｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．（２０１３）３：３０９－３１７のＭｄｚｉｎａｒｉｓｈｖｉｌｉ Ａ．によって、中枢神経系虚血および虚血性脳卒中におけるＴ３の使用が言及されている。これらの病理学的実体は、ＭＩ又は心筋層虚血および再灌流とは全く異なり、この文脈において完全に本発明の範囲外のものである。

【0010】

文献ＷＯ ０２／０５１４０３には、バイオマーカーとして血中Ｔ３レベルを測定することの有用性が言及され、心筋梗塞患者の予後が評価されている（死亡率の指標）。しかしながら、特に、実施例１には、Ｔ３とは相違する分子であるリバースＴ３（ｒＴ３）が言及されている。ｒＴ３ではチロキシン分子の内側の環から脱ヨウ素化されるヨウ素が失われているのに対して、Ｔ３では外側の環からである点で特に相違している。この事実から、リバースＴ３は不活性である。

【0011】

急性心筋梗塞（ＡＭＩ）患者に対するＴＨ置換療法の潜在適用性は、近年のフェーズＩＩ臨床治験によって試験されている（ＴＨＩＲＳＴ Ｓｔｕｄｙ－ＥｕｄｒａＣＴ：２００９－０１０８６９－２３）。この無作為対照付き治験では、血清ＦＴ３レベルの低い３７人のＳＴＥＭＩ患者に対してＴ３を経口投与しており、６ヶ月間のＴ３置換療法は、局所的（ｒｅｇｉｏｎａｌ）心臓機能不全を減少される点で効果的かつ安全であることが示されている。心臓ＭＲＩによる評価によれば、左心室駆出率および心筋梗塞部のサイズに関していかなる利点も示されなかった。この治験において、ＳＴＥＭＩの発症後７２時間でＴ３は開始され、この調製剤は一日３回投与された（最大投与量：１５μｇ／ｍ^２／日）。急性イベント発症後数日以内にＴ３療法が開始されれば、循環Ｔ３レベルが低いＳＴＥＭＩ患者に対して血清Ｔ３レベルの正常化を行っても安全であるというエビデンスがこの小規模治験によって提供されている。

【0012】

指標となるイベント後に高用量ＴＨを早期投与（急性治療）することによる潜在的な効果は、単離したラット心臓調製物を用いた虚血－再灌流（Ｉ／Ｒ）実験モデルによっても調査されている。これによると、再灌流開始時に高用量のＴ３（トリヨードサイロニン）を投与した結果、虚血後の機能回復が向上し、アポトーシスによって示されるような心筋層損傷が少なくなった。この生体外実験設定において、Ｔ４（Ｌ－チロキシン）は心筋層損傷に対して効果がないことが示されている（Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ Ｒｅｖ．２０１５ Ｍａｙ；２０（３）：２７３－８２．）。このエビデンスに基づいて、これらの結果を臨床実務において再現するようにフェーズＩＩ研究（Ｔｈｙ－ＲＥＰＡＩＲ－ＥｕｄｒａＣＴ：２０１６－０００６３１－４０）が設計された。Ｔｈｙ－ＲＥＰＡＩＲでは、一次ＰＣＩを受ける前方又は前外側ＳＴＥＭＩ患者に対する、再灌流直後に開始され４８時間継続する静脈内への高用量Ｔ３治療の効果を探求している。これは二重盲検無作為治験である。この研究の主な評価項目は、指標となるイベントの６ヵ月後の心筋層機能の回復であり、これは退院時および急性心筋梗塞後６ヵ月目に心臓磁気共鳴（ＣＭＲ）によって評価される。この研究では、ＬＶの体積および形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）の変化を評価することによって、梗塞部のサイズおよび心臓リモデリングに対するＴ３治療の潜在的な効果も探求されている。

【発明の概要】

【0013】

この研究の過程で、ある所見が得られ、本発明に至った。

【0014】

本発明は特に、添付の特許請求の範囲に記載されていような治療用のＬ－トリヨードサイロニンに関する。より広い意味では、本発明は、微小血管障害を治療するために用いられるＬ－トリヨードサイロニンに関する。ここで、ＭＶＯの治療とは、Ｔ３を供給されていない患者と比べた場合の、微小血管障害の緩和に関するものである。ＭＶＯを、一次経皮的冠動脈インターベンション（ＰＰＣＩ）後７～１２日に行われる心臓磁気共鳴（ＣＭＲ）画像法と、心電図（ＥＣＧ）に再現されるＳＴ上昇の両方に基づいて決定してもよい。梗塞部のサイズおよび駆出率はＣＭＲによって測定されている。また、梗塞部のサイズは、血中トロポニンレベルを測定し、酵素を用いて評価されている。

【0015】

本発明は特に、一次経皮的冠動脈インターベンション（ＰＰＣＩ）を受けるＳＴ上昇心筋梗塞患者に投与されるトリヨードサイロニン（Ｔ３）を含む薬剤に関する。

【0016】

本発明は特に、Ｔ３濃度の範囲が５～２０μｇ／ｍｌ、特に１０μｇ／ｍｌ、である溶液として静脈内投与されるＴ３溶液の使用に関する。

【0017】

典型的には、上記治療は、再灌流後に比較的高用量の投与により開始される。このボーラス量は、０．７μｇ／ｋｇ～０．９μｇ／ｋｇの範囲内にすることができる。従って、１ｍｌの溶液中１０μｇのＬ－トリヨードサイロニンを含むＴ３溶液を用いて、患者に２～３分のうちに４．０～８．０ｍｌのボーラス量を投与することもできる。

【0018】

このボーラス量で静脈内投与されてもよい。

【0019】

高用量のボーラス投与の後、患者は２４～７２時間かけて連続注入（ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ ｉｎｆｕｓｉｏｎ）を受ける。典型的には、患者にＴ３が０．１～０．２μｇ／ｋｇ／ｈの範囲内で連続注射（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）される。

【0020】

これらの用量は、不十分な甲状腺機能を有する患者（例えば、甲状腺機能低下症又は粘液水腫に罹患した患者）に対する通常の治療よりも非常に多い用量であると考えられる。それゆえ、約４８時間を超える治療の過程で、体重が６０ｋｇ～１００ｋｇの範囲内の患者には、Ｔ３を合計３５０～６００μｇ与えることが可能である。この用量は、Ｔ３レベルを通常の範囲に回復させるためにＴｈｉｒｓｔ治験において用いられる用量と比べて８～１２倍多い。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】急性心筋梗塞後にプラセボ及びＴ３によってそれぞれ措置された患者群の、入院期間中の血清中トリヨードサイロニンレベル。

【図2】プラセボ及びＴ３によってそれぞれ措置されたＳＴＥＭＩ患者群の入院期間中に評価された心拍数。

【図3】プラセボ及びＴ３によってそれぞれ措置されたＳＴＥＭＩ患者群の退院時に心臓磁気共鳴によって評価された左心室（ＬＶ）における割合として示した瘢痕の程度。

【図4】プラセボ及びＴ３によってそれぞれ措置されたＳＴＥＭＩ患者群の退院時に心臓磁気共鳴によって評価されたＭＶＯ平均値。

【図5】プラセボ及びＴ３措置群のそれぞれにおけるＭＶＯの程度が大きい患者の割合。Ｔ３によってＭＶＯの程度が大きい患者の割合が顕著に減少している。

【図6】ＳＴＥＭＩ患者の心電図：入院時（Ａ）、良好なＰＰＣＩ後（Ｂ）。なお、Ａ（青矢印）では心筋層虚血の存在を示すＳＴ上昇があり、ＢではＳＴ上昇の解消（赤矢印）により血流の回復を示している。ＭＶＯの程度が大きい患者では、ＰＰＣＩ後のＥＣＧ中のＳＴ上昇は未回復であり、心筋層虚血が持続していることが示されている。

【図7】プラセボ群及びＴ３群に対して入院時及びＰＰＣＩ後に行われた心電図におけるＳＴ上昇の解消（％）。

【図8】プラセボ及びＴ３によってそれぞれ措置されたＳＴＥＭＩ患者群の経時トロポニンレベル。

【図9】プラセボ群の、ＣＭＲによって測定された心臓機能（６ヵ月目の駆出率）と梗塞部のサイズとの相関関係。前述の研究と同様な強い負の関係がある。

【図10】Ｔ３措置群の、ＣＭＲによって測定された心臓機能（６ヵ月目の駆出率）と梗塞部のサイズとの相関関係。心臓機能は、損傷の程度と関係するものではなく、異なる病態生理学的プロセスであることが示されている。

【図11】プラセボ群とＴ３群との間には梗塞部のサイズ（損傷の程度）について差がないことを示すＣＭＲ分析。

【図12】プラセボ及びＴ３によってそれぞれ措置されたＳＴＥＭＩ患者群の、心臓エコー検査によって評価された異なる時点の左心室駆出率。

【図13】プラセボ及びＴ３によってそれぞれ措置されたＳＴＥＭＩ患者群の退院時に心臓磁気共鳴によって評価された左心室駆出率と、左心室拡張末期（ＬＶＥＤＶｉ）容積と、左心室収縮末期（ＬＶＥＤＶｉ）容積。

【図14】プラセボ及びＴ３によってそれぞれ措置されたＳＴＥＭＩ患者群の６ヵ月目に心臓磁気共鳴によって評価された左心室駆出率と、左心室拡張末期（ＬＶＥＤＶｉ）容積と、左心室収縮末期（ＬＶＥＤＶｉ）容積。

【発明を実施するための形態】

【0022】

実施者は、Ｔ３が投与される患者の体重別の投与量計画を示す以下の表および説明を参照することができる。

【0023】

【表1】

【0024】

別例として、実施者は以下のことを考慮し得る。

【0025】

体重が７７Ｋｇの患者に対しては、一次ＰＣＩにおいて再灌流を始める際に２～３分でボーラス量として、１０μｇ／ｍｌ注射用Ｔ３溶液を６ｍｌの用量（Ｔ３総量６０μｇ）で静脈内投与する。その後、次の２４時間で、２２９ｍｌの０．９％ＮａＣｌ中に希釈されている１０μｇ／ｍｌ注射用Ｔ３溶液を２１ｍｌ（Ｔ３総量２１０μｇ）含む溶液を患者に与える。これらは、ポンプを介して１０．４ｍｌ／ｈの安定した流速で投与される。この最後の工程は別の２４時間のうちに繰り返される。従って、治療開始から患者に投与されるＴ３の合計量は４８０μｇである。表２に、治療開始から各患者に投与されるＴ３の合計量をまとめる。

【0026】

【表2】

【0027】

本発明で検討された投与量計画によれば（上記甲状腺置換療法を考慮した高用量のＴ３）、微小血管障害（ＭＶＯ）の程度が抑えられるという驚くべき所見に本発明が基づいていることは明らかである。現在、再灌流後のＭＶＯは、梗塞部のサイズとは独立した、これらの患者の生存率の重要な予後因子として認識されている。従って、ＭＶＯのいかなる減少も、ＰＣＩ治療を受けるＳＴＥＭＩ患者の死亡率を減少させ得る。

【0028】

本研究のトリヨードサイロニンは１０μｇ／ｍｌ注射用Ｔ３（登録商標）溶液の形態で使用され、この溶液は、１つのバイアルにつき総容積の１５ｍｌ中１５０μｇのＬ－トリヨードサイロニンを含有するものである。この薬剤は、活性物質としてリオチロニンナトリウムと、デキストラン７０、１ＮのＮａＯＨ及び注射用水を含むその他の成分とを含有する透明で無色の溶液である。リオチロニンナトリウムはインビトロで合成される。この薬剤を凍結乾燥した形態で供給し、使用直前に注射用水又は生理食塩水によって元に戻すこともできる。

【0029】

実施例１

【0030】

血行力学研究室（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｌａｂ）にて責任血管が成功裏に開口した直後に始める静脈内へボーラス投与の用量は０．８μｇ／ｋｇであり、その後の４８時間において静脈内に０．１１３μｇ／ｋｇ／ｈで注入される。薬剤投与によって血清中Ｔ３レベルは２４時間および４８時間の時点において有意に上昇する（それぞれ、５．５（０．５）ｎｇ／ｍｌおよび４．５（０．５）ｎｇ／ｍｌであるのに対して、プラセボ群では０．７９（０．０６）および０．７６（０．０６）ｎｇ／ｍｌ、ｐ＜０．０１）。この治療により血清中Ｔ３レベルが７２時間にわたって通常よりもはるかに高い範囲に上昇しており、退院時（７日目）には通常に戻ることができる（図１）。

【0031】

高用量のＴ３を投与した結果、始めの３日間の心拍数の上昇度は有意ではなかった（図２）。現在の既成観念に反して、酸素消費が増えたとしても、Ｔ３による梗塞部のサイズ（ＩＳ）の肥大化は見られていない（図３）。

【0032】

我々の予想を超えて、これらの患者の微小血管障害平均値および微小血管障害発生率の決定に関わる造影剤増強心臓磁気共鳴による通常の分析によって、本研究における重要で驚くべき知見が得られた。実際、ガドリニウムを用いる心臓磁気共鳴は、ＳＴＥＭＩ患者におけるＭＶＯを検出するためのゴールドスタンダード方法を代表するものである。閉塞していた太い冠動脈の血流を回復させたにもかかわらず、適切に灌流されていない左心室（ＬＶ）心筋層の割合から、各患者のＭＶＯを定量化できる。

【0033】

事実、退院時（イベント後７～１２日）のＣＭＲデータによると、Ｔ３で措置したＳＴＥＭＩ患者の微小血管障害平均値の程度は小さかった（図４）。

【0034】

先に述べたＭＶＯの程度が大小さまざまである患者群のＭＶＯ発生率を、０．４７％の値をカットオフポイントとして用いて評価した。この分析は新規に行われたものであり、ＭＶＯに対するＴ３効果について強いエビデンスが提供されている。プラセボ群（ｎ＝９）では、程度が大きいＭＶＯが５６％の患者から見出され、この結果は先の文献中で公表されたレポートと一致する。驚くべきことに、Ｔ３措置群（ｎ＝１２）では、程度の大きいＭＶＯは２５％の患者のみからしか見出されなかった、ｐ＝０．０５（図５）。

【0035】

これらのＭＶＯに関する予期し得なかった知見は他の測定によっても支持されている。ＳＴが回復した（％）として測定されたＰＰＣＩ前後の心電図におけるＳＴ上昇部分の変化は、ＭＶＯの程度と密接に相関している（図６）。事実、近年のエビデンスとして、ＳＴＥＭＩ患者のＰＰＣＩ後にＳＴ部分の上昇が不完全に解消されていることは、特に、左前下行動脈（ＬＡＤ）心筋梗塞に罹患した患者における微小循環障害及び左心室機能不全の存在を反映するものであると示唆されている。

【0036】

ＰＰＣＩ後のＳＴ解消平均値はプラセボ群よりもＴ３の方が多いことが見出された（図７）。ＳＴ解消平均値の測定値として、プラセボ群では３４％であったのに対し、Ｔ３措置群では５４％であった（ｐ＝０．０５）。これらの測定によって、Ｔ３はＭＶＯに対して効果を有するという強いエビデンスが提供されている。

【0037】

経時的血中トロポニンレベルは心筋層損傷の主な目安となる。本発明によれば、トロポニンレベルはＴ３群とプラセボ群との間で類似しており、ＣＭＲデータに基づく梗塞部のサイズが類似していることが示されている。従って、ＭＶＯに対するＴ３の効果は梗塞部のサイズとは無関係であると考えられる。（図８）。

【0038】

以上のように、Ｔ３措置は退院時および６ヵ月目における心臓機能改善と関連していた。我々のデータが示すように、この効果は梗塞部のサイズに起因するというよりもむしろＭＶＯに対するＴ３の効果に起因するものである。図９によれば、プラセボ群の６ヵ月目における機能回復は、梗塞部のサイズに大きく依存している。従って、梗塞部のサイズが大きければ、６ヵ月目の機能回復は低い。この結果は先行技術に一致している。

【0039】

驚くべきことに、Ｔ３群では（図１０）、その機能回復は心筋層損傷とは独立していたことが見出された。これは、虚血性心筋層に対するＴ３の新規の効果（即ち、ＭＶＯに対する効果）を示すものである。これまで実験又は臨床研究において、虚血／再灌流による損傷後の心筋層治癒（修復）に対するＴ３の上記のような特定の効果を説明したものはない。

【0040】

興味深いことに、ＣＭＲではプラセボ及びＴ３群の間で梗塞部のサイズは類似していることが明確に示されたが（図１１参照）、心臓エコー検査データによればＴ３で措置したＳＴＥＭＩ患者のＬＶ駆出率は指標となるイベント後の早期および後期に改善していることが示されていることが見出された（図１２参照）。

【0041】

Ｔ３治療によって心筋層機能が改善する追加のエビデンスが、左心室駆出率（ＥＦ％）と、左心室拡張末期（ＬＶＥＤＶｉ）および収縮末期（ＬＶＥＤＶｉ）容積とによって実証された。これらは、退院時のＴ３群およびプラセボ群に対するＣＭＲによって評価されたものである（図１３）。

【0042】

同様に、Ｔ３措置患者の心臓機能の改善は６ヵ月間持続していた（図１４）。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【手続補正書】

【提出日】2020-07-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

微小血管障害（ＭＶＯ）治療用Ｌ－トリヨードサイロニン（Ｔ３）であって、
前記ＭＶＯ治療は一次経皮的冠動脈インターベンション（ＰＰＣＩ）後に開始され、
前記ＰＰＣＩはＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）患者に対して行われるものであることを特徴とするＬ－トリヨードサイロニン。

【請求項2】

前記ＭＶＯは心臓磁気共鳴によって測定可能であるものであることを特徴とする請求項１に記載の用途に用いられるＬ－トリヨードサイロニン。

【請求項3】

Ｔ３濃度の範囲が５～２０μｇ／ｍｌである溶液としてＴ３を静脈内投与するものであることを特徴とする請求項１又は２に記載の用途に用いられるＬ－トリヨードサイロニン。

【請求項4】

初期のボーラス量として、患者の体重１ｋｇ当たりＴ３を０．７～０．９μｇ与えるものであることを特徴とする請求項３に記載の用途に用いられるＬ－トリヨードサイロニン。

【請求項5】

前記ボーラス投与後の患者に、０．１～０．２μｇ／ｋｇ／ｈの量で連続注射されるものであることを特徴とする請求項３又は４に記載の用途に用いられるＬ－トリヨードサイロニン。

【請求項6】

患者に約４８時間かけてＴ３を合計３５０～６００μｇ与えるものであることを特徴とする請求項３～５に記載の用途に用いられるＬ－トリヨードサイロニン。

【手続補正書】

【提出日】2021-07-15

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｌ－トリヨードサイロニン（Ｔ３）を含む微小血管障害（ＭＶＯ）治療用薬剤であって、
前記ＭＶＯ治療は一次経皮的冠動脈インターベンション（ＰＰＣＩ）後に開始され、
前記ＰＰＣＩはＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）患者に対して行われるものであることを特徴とする薬剤。

【請求項2】

前記ＭＶＯは心臓磁気共鳴によって測定可能であるものであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。

【請求項3】

Ｔ３濃度の範囲が５～２０μｇ／ｍｌである溶液としてＴ３を静脈内投与するものであることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項4】

初期のボーラス量として、患者の体重１ｋｇ当たりＴ３を０．７～０．９μｇ与えるものであることを特徴とする請求項３に記載の薬剤。

【請求項5】

前記ボーラス投与後の患者に、０．１～０．２μｇ／ｋｇ／ｈの量で連続注射されるものであることを特徴とする請求項３又は４に記載の薬剤。

【請求項6】

患者に約４８時間かけてＴ３を合計３５０～６００μｇ与えるものであることを特徴とする請求項３～５のいずれか一項に記載の薬剤。

【国際調査報告】